WO2022145443A1 - 慢性腎臓病の治療用医薬組成物 - Google Patents

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WO2022145443A1
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candesartan
kidney disease
omega
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眞弘 道下
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株式会社Cured
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition used for the treatment of chronic kidney disease such as Alport syndrome.
  • Alport syndrome is a hereditary disease in which progressive nephritis is inevitable from an early age due to a mutation in the type IV collagen gene, and is a rare disease sometimes accompanied by hearing impairment, eye lesions, and diffuse leiomyoma. It has been designated as an intractable disease by the national government because it leads to end-stage renal disease at an early age.
  • type IV collagen the ⁇ chain forms a triple helix, and this multimer forms a network structure.
  • collagen type IV collagen ⁇ 3, ⁇ 4, ⁇ 5 chain protein or all synthetic disorders cause collagen No mesh structure is formed.
  • the glomerular filter membrane is formed by vascular endothelial cells, basement membrane, and glomerular epithelial cell foot processes, but in glomerular syndrome of Alport syndrome, type IV collagen that constitutes the basement membrane is dysplasia or completely deficient. , Causes abnormal glomerular filtration function and associated chronic decline in renal function.
  • the homozygous deficient mouse (Col4a3-/-mouse) of type IV collagen ⁇ 3 chain gene is an autosomal recessive pathological model of Alport syndrome, but the average life expectancy is almost constant because the pathological variation is small. Specifically, individuals who develop tubular dilatation, inflammatory cell infiltration, crescent formation, and fibrosis from 6 weeks of age, rapidly increase serum creatinine concentration, and die from end-stage renal disease after 8 weeks of age. Appears, and most individuals die at 10 weeks of age. Due to these characteristics, it is widely used worldwide because it can evaluate the efficacy of drugs in a short period of time.
  • Non-Patent Document 1 In non-clinical studies using Col4a3-/-mice, the standard antihypertensive drug renin-angiotensin (RA) system inhibitor lamipril (angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor) or candesartan (angiotensin II) It has been reported that the survival time was significantly prolonged and the urinary protein amount and the serum urea concentration were significantly reduced in the administration group of the receptor antagonist) (Non-Patent Document 1). In a clinical study, Gross et al. Retrospectively analyzed the relationship between the presence or absence of oral renin-angiotensin inhibitor and renal dysfunction in 283 patients with Alport syndrome. The effect of significantly prolonging the median value was confirmed (Non-Patent Document 2). The Alport Syndrome Clinical Practice Guidelines 2017 (Japan Society for Pediatric Nephrology) also recommends the administration of renin-angiotensin system inhibitors to patients with Alport syndrome to suppress the progression of renal dysfunction.
  • RA antihypertens
  • renin-angiotensin system inhibitors are administered to patients with Alport syndrome, but it is desired to develop a drug that can treat Alport syndrome more effectively.
  • the present invention has been made under such a background, and an object of the present invention is to provide a means for treating chronic kidney disease such as Alport syndrome.
  • mice As a result of diligent studies to solve the above problems, the present inventor administers angiotensin II receptor blocker and omega 3 polyunsaturated fatty acid ethyl ester to Alport syndrome model mice. We have found that the survival rate of mice is significantly improved, and have completed the present invention.
  • the present invention provides the following (1) to (15). (1) a) Renin-angiotensin system inhibitor and b) At least one kind of omega-3 polyunsaturated fatty acid, its ester, its metabolite, its pharmaceutically acceptable salt, or its triglyceride. A pharmaceutical composition characterized by that.
  • a pharmaceutical composition for use in combination with a renin-angiotensin system inhibitor which is at least one type of omega-3 polyunsaturated fatty acid, an ester thereof, a metabolite thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition comprising the triglyceride compound.
  • a pharmaceutical composition for use in combination with an omega 3 polyunsaturated fatty acid, an ester thereof, a metabolite thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a triglyceride substance thereof, and a renin-angiotensin system inhibitor is characterized by containing.
  • composition according to any one of (1) to (8), wherein the renin-angiotensin system inhibitor is an angiotensin II receptor antagonist.
  • composition according to any one of (1) to (8), wherein the renin-angiotensin system inhibitor is candesartan cilexetil.
  • omega 3 polyunsaturated fatty acid is eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, or eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid.
  • the present invention provides a novel pharmaceutical composition.
  • This pharmaceutical composition can be used for the treatment of chronic kidney disease such as Alport syndrome.
  • WT indicates the wild type
  • PBS indicates the PBS group (untreated group)
  • CAND indicates the candesartan alone group
  • PFD indicates the pyrespa alone group
  • LOT indicates the Rotrigger alone group
  • CAND + PFD indicates the candesartan alone.
  • the Piresupa combination group is shown
  • CAND + LOT indicates the candesartan and Rotrigger combination group.
  • WT indicates the wild type
  • PBS indicates the PBS group (untreated group)
  • CAND indicates the candesartan alone group
  • PFD indicates the pyrespa alone group
  • LOT indicates the Rotrigger alone group
  • CAND + PFD indicates the candesartan alone.
  • CAND + LOT indicates the candesartan and Rotrigger combination group.
  • each bar graph shows wild type (WT), PBS group (PBS), candesartan alone group (CAND), pyrespa alone group (PFD), rotrigger alone group (LOT), candesartan and pyresartan combination group (CAND + PFD), and candesartan.
  • WT wild type
  • PBS group PBS
  • candesartan alone group CAND
  • PFD pyrespa alone group
  • LOT rotrigger alone group
  • CAND + PFD candesartan and pyresartan combination group
  • CAND + PFD candesartan.
  • the figure which shows the result of the blood biochemical examination (pancreas and liver related items) of each group of Alport syndrome model mice.
  • each bar graph shows wild type (WT), PBS group (PBS), candesartan alone group (CAND), pyrespa alone group (PFD), rotrigger alone group (LOT), candesartan and pyresartan combination group (CAND + PFD), and candesartan.
  • WT wild type
  • PBS group PBS
  • candesartan alone group CAND
  • PFD pyrespa alone group
  • LOT rotrigger alone group
  • CAND + PFD candesartan
  • WT indicates the wild type
  • PBS indicates the PBS group (untreated group)
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  • PFD indicates the pyrespa alone group
  • LOT indicates the Rotrigger alone group
  • CAND + PFD indicates the candesartan alone.
  • the Piresupa combination group is shown
  • CAND + LOT indicates the candesartan and Rotrigger combination group.
  • WT indicates the wild type
  • PBS indicates the PBS group (untreated group)
  • CAND indicates the candesartan alone group
  • PFD indicates the pyrespa alone group
  • LOT indicates the Rotrigger alone group
  • CAND + PFD indicates the candesartan alone.
  • the Piresupa combination group is shown
  • CAND + LOT indicates the candesartan and Rotrigger combination group.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a) a renin-angiotensin-based inhibitor and b) at least one omega-3 polyunsaturated fatty acid, an ester thereof, a metabolite thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a triglyceride thereof.
  • a pharmaceutical composition for administering to a patient with the body comprises a) a renin-angiotensin-based inhibitor and b) at least one omega-3 polyunsaturated fatty acid, an ester thereof, a metabolite thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a triglyceride thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be a pharmaceutical composition characterized by containing the above-mentioned a) and the above-mentioned b), for example, the above-mentioned a) and the above-mentioned b), as long as the above-mentioned a) and the above-mentioned b) can be administered to the patient.
  • a pharmaceutical composition which is characterized by containing the above b), and which is a pharmaceutical composition to be used in combination with the above b).
  • the renin-angiotensin system inhibitor to be used may be an angiotensin converting enzyme inhibitor, an angiotensin II receptor antagonist, or a renin inhibitor, but preferably angiotensin II receptor antagonist. It is a drug, more preferably candesartan cilexetil or balsartan, and even more preferably candesartan cilexetil.
  • the above-mentioned "renin-angiotensin system inhibitor", “angiotensin converting enzyme inhibitor”, “angiotensin II receptor antagonist”, and “renin inhibitor” include oxidation, reduction, or hydrolysis in vivo. It also contains substances (so-called prodrugs) that undergo the metabolism of renin-angiotensin system inhibitors, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, and renin inhibitors.
  • angiotensin converting enzyme inhibitors can be used, for example, captopril, sirazapril, enalapril, hoshinopril, ricinopril, quinapril, ramipril, zophenopril, imidapril, temocapril, perindopril, alacepril, derapril, benazepril, etc.
  • angiotensin II receptor blockers can also be used, such as candesartan, candesartan cilexetil, eprosartan, ilbesartan, losartan, tasosartan, thermisartan, balsartan, azilsartan, olmesartan, etc. Can be used.
  • omega-3 polyunsaturated fatty acids can also be used, and for example, eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, ⁇ -linolenic acid and the like can be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain only one kind of omega-3 polyunsaturated fatty acid, for example, eicosapentaenoic acid only, docosahexaenoic acid only, and two or more kinds of omega-3 polyunsaturated fatty acid.
  • it may contain eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid.
  • the ester may be used instead of the omega 3 polyunsaturated fatty acid.
  • Specific examples of the ester include methyl ester, ethyl ester, propyl ester, and an ester to which a phospholipid and a lysophospholipid are bound.
  • Suitable omega 3 polyunsaturated fatty acid esters include ethyl eicosapentaenoate, ethyl docosahexaenoate and the like. It may also contain metabolites of omega 3 polyunsaturated products, such as resolvins D1 to D4, resolvins E1 to E2, protectins D1, 17S-HDHA, and analogs of these metabolites. ..
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof or a derivative such as a triglyceride substance thereof may be contained.
  • Omega 3 polyunsaturated fatty acids, esters thereof, metabolites thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, or triglycerides thereof are preferably 1) docosahexaenoic acid, esters thereof, metabolites thereof, pharmaceutical production thereof.
  • the weight ratio of the angiotensin-converting enzyme inhibitor and the omega-3 polyunsaturated fatty acid in the pharmaceutical composition is not particularly limited, and the omega-3 polyunsaturated fatty acid is added to the angiotensin-converting enzyme inhibitor 1 in the pharmaceutical composition.
  • it can be 150 to 2000, preferably 150 to 1000, and more preferably 300 to 1000.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for the treatment of chronic kidney disease.
  • treatment means not only suppressing the progression of chronic kidney disease and eradicating chronic kidney disease, but also preventing chronic kidney disease.
  • chronic kidney disease is a state in which the function of the kidney is reduced as compared with a healthy person (for example, a state in which the glomerular filtration rate is reduced to less than 60 mL / min / 1.73 m 2 ) or. It means a condition in which kidney abnormalities such as proteinuria continue.
  • the following renal diseases are included in "chronic kidney disease” in the present invention: Alport syndrome, focal segmental glomerular sclerosis, microvariant nephrosis syndrome, membranous nephropathy, HIV-1-related nephropathy, diffuse.
  • RPGN rapidly progressive nephritis syndrome
  • Glomerular disorders are, for example, glomerular hardening, hemiplegia, bilayered basement membrane, etc.
  • tubular disorders are, for example, tubular dilation with a glass column, interstitial fibrosis, to the interstitial space. Infiltrative cell infiltration, tubular dilation with cellular columns.
  • the target of treatment may be chronic kidney disease, but is preferably glomerular disorder kidney disease, tubule kidney disease or interstitial disorder kidney disease, and more preferably podocyte disorder kidney disease. Alternatively, it is a glomerular basal membrane disorder renal disease, more preferably Alport syndrome.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is usually orally administered, but may be administered by other routes.
  • it may be administered via the sublingual, intradermal, subcutaneous, muscle, peripheral and central veins, arteries, lymphatic vessels, anus, nasal cavity, respiratory tract or abdominal cavity.
  • ingredients such as medicinal ingredients, nutritional supplements, and excipients can be added to the pharmaceutical composition of the present invention as needed.
  • dosage form of the pharmaceutical composition include tablets, capsules, fine granules, syrups, injections, infusions, promulgators, suppositories and the like. These can be formulated according to a conventional method by appropriately using a solvent, a dispersion medium, a bulking agent, an excipient and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention provides a patient with a) a renin-angiotensin system inhibitor and b) at least one omega-3 polyunsaturated fatty acid, an ester thereof, a metabolite thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • any form may be used as long as both of the triglyceride forms thereof can be administered.
  • both the above a) and the above b) may be formulated into one dosage form (combination), and the above a) and the above b) may be formulated into different dosage forms (combination). It may be a formulation).
  • these may be administered at the same time or may be administered at staggered times. In the case of staggered administration, the above a) may be administered first and the above b) may be administered later, or the above b) may be administered first and the above a) may be administered later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • the dose of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but the renin-angiotensin system inhibitor, which is one of the active ingredients, is preferably administered in an amount of 2 to 12 mg per adult per day, preferably 4 to 8 mg. Is more preferable.
  • Example 1 Outsourcing of tests The following tests were outsourced to an external facility.
  • Test material 4.1 Test substance (known compound) 4.1.1. Name Candesartan is an antihypertensive drug classified as an angiotensin II receptor blocker among renin-angiotensin system inhibitors. It is known to have a renal protective effect. Pirespa is a therapeutic agent for idiopathic pulmonary fibrosis, which has an antifibrotic effect and suppresses fibrosis of the pulmonary interstitium. Rotrigger is an omega-3 polyunsaturated fatty acid ethyl preparation, which is a therapeutic agent for hyperlipidemia and contains ethyl icosapentaenoate and ethyl docosahexaenoate as main components.
  • test substance was prepared every hour and minute of use on the day.
  • Candesartan was dissolved in phosphate buffered saline (PBS) at a dose of 4 mg / ml to prepare the administration solutions of groups Nos. 6 and 7 (10 mg / 2.5 ml / kg).
  • This administration solution diluted with an equal volume of PBS was designated as the administration solution of group No. 3 (10 mg / 5 ml / kg).
  • Pirespa was dissolved in PBS at a dose of 40 mg / mL and in Group No. 6 dose (50 mg / 1.25 ml / kg) PBS.
  • This administration solution diluted with an equal volume of PBS was designated as the administration solution of group number 4 (50 mg / 2.5 ml / kg).
  • Rotrigger was suspended in a 0.5% methylcellulose solution (MC) at a dose of 600 mg / mL to give Group No. 7 dose (1500 mg / 2.5 ml / kg).
  • This administration solution diluted with an equal volume of MC was designated as the administration solution of group No. 5 (1500 mg / 5 ml / kg).
  • mice male 129-Col4a3tm1Dec / J mice (hereinafter referred to as Homo mice) were introduced into the test facility at the age of 3 weeks, and no abnormalities were observed in the general condition during the acclimatization period of about 1 week. Healthy animals (4 weeks old) were subjected to the experiment.
  • Weight measurement Twice a week from the day of grouping and on the day of collection of each group, the body weight was measured using an animal balance.
  • Measurement of each item The measurement of blood biochemical items was carried out by outsourcing the frozen and stored serum to an external facility. Measurement items are total protein, albumin, urea nitrogen (BUN), creatinine (CRE), uric acid, sodium (Na), potassium (K), chlor (Cl), calcium, phosphorus, amylases, lipase, AST (GOT), ALT (GPT), ⁇ -GTP, LDH, neutral fat, total cholesterol, HDL cholesterol, total bilirubin, and glucose were used. As the measurement sample, the pool sample of each group was used.
  • the average body weight increased to the same level as the wild type until the 32nd day after administration. After that, it decreased slightly until the end of the experiment, but it was clearly larger than the other groups and the general condition was good. In the candesartan alone group, weight loss began 25 days after administration, and the weight loss was remarkable even in the surviving mice.
  • BUN and creatinine levels in the candesartan plus Rotrigger group (100% survival rate) and the candesartan plus Piresupa combination group (60% survival rate) were above the upper limit of normal but far higher than those in the untreated group and the candesartan alone group.
  • the Na, K, and Cl values were all within the normal range.
  • BUN and creatinine levels were as high as those in the untreated group (survival rate 0%), and hyperkalemia was exhibited. It is clear that the progression of renal failure was delayed in the candesartan and rotrigger combination group, but the progression of renal failure was as advanced as in the untreated group with candesartan alone.
  • amylase level in the candesartan and rotrigger combination group was much lower than that in the untreated group and the candesartan alone group, and the lipase level was normal. It is considered that the onset of secondary pancreatitis was suppressed by the change. Regarding the effect on liver function, both AST and ALT remained within the normal range in the candesartan and rotrigger combination group.
  • FIG. 7 shows HE-stained images of the kidneys of the wild type, the PBS group, the candesartan alone group, and the candesartan and rotrigger combination group.
  • FIG. 8 shows PAS-stained images of the kidneys of the wild type, the PBS group, the candesartan alone group, and the candesartan and Rotrigger combination group.
  • FIG. 9 shows MT-stained images of the kidneys of the wild type, the PBS group, the candesartan alone group, and the candesartan and Rotrigger combination group.
  • FIG. 10 shows PAM-stained images of the kidneys of the wild type, the PBS group, the candesartan alone group, and the candesartan and rotrigger combination group.
  • the arrow shows an example of a double hoof wall.
  • tubular disorders The degree of tubular disorders was evaluated in each group of Alport syndrome model mice.
  • the degree of tubular dilation with a vitreous column, stromal fibrosis, inflammatory cell infiltration into the stroma, and tubular dilation with a cellular column was quantified in 5 steps (0; No change, 1; Slight). , 2; Mild, 3; Moderate, 4; Severe, Reference "Guide to Pathological Diagnosis of Diabetic Nephropathy and Hypertensive Nephropathy", Tokyo Medical Co., Ltd.). The result is shown in FIG.
  • Example 2 Outsourcing of tests The following tests were outsourced to an external facility.
  • Test material 4.1 Test substance (known compound) 4.1.1. Name
  • test substance was prepared every hour and minute of use on the day.
  • Candesartan cilexetil (hereinafter, candesartan: Tokyo Chemical Industry) It was dissolved in phosphate buffered saline (PBS) at a dose of 1.12 mg / mL to prepare the administration solutions (2.8 mg / 2.5 mL / kg) of group numbers (8), (9) and (10).
  • This administration solution diluted with an equal volume of PBS was designated as the administration solution (2.8 mg / 5 mL / kg) of group number (7).
  • PBS phosphate buffered saline
  • PBS phosphate buffered saline
  • Enalapril maleate (hereinafter, enalapril: Tokyo Chemical Industry) It was dissolved in PBS at a dose of 3.28 mg / mL to prepare the administration solution (8.2 mg / 2.5 mL / kg) of group number (4). This administration solution diluted with an equal amount of PBS was designated as the administration solution (8.2 mg / 5 mL / kg) of group number (3).
  • Valsartan (Tokyo Chemical Industry) It was dissolved in PBS at a dose of 53.44 mg / mL to prepare the administration solution (133.6 mg / 2.5 mL / kg) of group number (6). This administration solution diluted with an equal amount of PBS was designated as the administration solution (133.6 mg / 5 mL / kg) of group number (5).
  • Omega-3 fatty acid ethyl (1) (hereinafter, Rotrigger: Takeda Pharmaceutical Company Limited) Suspended in 0.5% methylcellulose solution (hereinafter referred to as MC), the administration solution of group numbers (4) and (6) is 1671.4 mg / 2.5 mL / kg, and the administration solution of group number (8) is 501.0 mg / 2.5 mL / kg. Adjusted with.
  • Omega-3 Ethyl fatty acid (2) (hereinafter, DHA97E: Bizen Kasei) Suspended in 0.5% MC, the dose of group number (9) was adjusted to 421.0 mg / 2.5 mL / kg, and the dose of group number (11) was adjusted to 1503.6 mg / 2.5 mL / kg.
  • This administration solution diluted with an equal volume of PBS was designated as the administration solution (1503.6 mg / 5 mL / kg) of group number (13).
  • Omega-3 fatty acid ethyl (3) (hereinafter referred to as EPA97E: Bizen Kasei) Suspended in 0.5% MC, the dose of group number (10) was adjusted to 421.0 mg / 2.5 mL / kg, and the dose of group number (12) was adjusted to 1503.6 mg / 2.5 mL / kg.
  • Weight measurement Twice a week from the day of grouping and daily from the day of death of the first individual to the day of collection, weighed using an animal balance.
  • the left and right femurs were immersed in a 70% ethanol (Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) solution. Other than that, it was immersed in a 10% neutral buffered formalin solution (Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • the kidney was divided into two parts and immersed around the renal pelvis of the right kidney.
  • Rotrigger is also effective in combination with the active ARB, valsartan, and the survival rate of the valsartan (high dose) -rotrigger (high dose) combination group is that of the valsartan (high dose) alone group. Significantly exceeded the rate.
  • enalapril an ACE inhibitor, was not found to be effective in combination with Rotrigger.
  • FIG. 17 shows a test group and a control group having a candesartan dose of 10 mg / kg / d in Example 1 (marked with *) and Example 2.
  • the candesartan-DHA ethyl ester combination group had a survival rate of 100% and an average body weight change rate comparable to that of the wild type, confirming that DHA ethyl ester had an extremely excellent effect of suppressing the progression of chronic renal failure.
  • the present invention relates to pharmaceuticals, it can be used in industries such as pharmaceutical manufacturing.

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Abstract

アルポート症候群をはじめとした慢性腎臓病の治療手段の確立を目的として、a)レニン・アンジオテンシン系阻害剤とb)少なくとも１種類のオメガ3多価不飽和脂肪酸、そのエステル、その代謝産物、その製薬学上許容される塩、又はそのトリグリセリド体とを含有することを特徴とする医薬組成物を提供する。

Description

慢性腎臓病の治療用医薬組成物
　本発明は、アルポート症候群などの慢性腎臓病の治療のために用いられる医薬組成物に関する。
　アルポート症候群は、IV型コラーゲン遺伝子の変異により幼少時より進行性腎炎が必発する遺伝性疾患で、ときに聴力障害や眼病変やびまん性平滑筋腫を伴う希少疾患である。若くして末期腎不全に至るため国より難病に指定されている。
　IV型コラーゲンは、α鎖がtriple helixを形成し、この多量体がネットワーク構造を形成するが、アルポート症候群では、IV型コラーゲンα3、α4、α5鎖タンパク質のいずれかもしくは全ての合成障害によりコラーゲンのメッシュ構造が形成されない。糸球体の濾過膜は、血管内皮細胞・基底膜・糸球体上皮細胞足突起によって形成されているが、アルポート症候群の糸球体では、基底膜を構成するIV型コラーゲンが形成不全もしくは完全欠損するため、糸球体濾過機能の異常とそれに伴う慢性的な腎機能低下を引き起こす。
　IV型コラーゲンα3鎖遺伝子のホモ接合型欠損マウス（Col4a3 -/-マウス）は、アルポート症候群の常染色体劣性型の病態モデルであるが、病態のばらつきが小さいため平均寿命もほぼ一定である。具体的には、6週齢から尿細管拡張・炎症性細胞浸潤・半月体形成・線維化が出現し、血清クレアチニン濃度が急速に上昇し、８週齢以降には末期腎不全により死亡する個体が出現、10週齢で大半の個体が死亡する。このような特徴から、短期間で医薬品の薬効評価ができるため、世界的に広く使われている。
　Col4a3-/-マウスを用いた非臨床試験では、標準的な高血圧治療薬であるレニン・アンジオテンシン (RA) 系阻害剤の一種であるラミプリル (アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤)またはカンデサルタン（アンジオテンシンII受容体拮抗薬）の投与群では生存期間が有意に延長し、尿タンパク質量及び血清尿素濃度が顕著に低下した、との報告がある（非特許文献１）。臨床試験においてもGrossらが283人のアルポート症候群患者へのレニン・アンジオテンシン系阻害剤の内服有無と腎機能障害の関連性を後方視的に解析した研究において、内服群において腎代替療法の導入年齢中央値を有意に延長する効果を確認した（非特許文献２）。日本のアルポート症候群診療ガイドライン2017（日本小児腎臓病学会）においても、アルポート症候群の患者に対し、腎臓機能障害進行抑制のためにレニン・アンジオテンシン系阻害剤を投与することが推奨されている。
Oliver Gross et al., Nephrol Dial Transplant (2004) 1716-23 Oliver Gross et al., Kidney Int (2012) 81:494-501
　上述したように、アルポート症候群の患者にはレニン・アンジオテンシン系阻害剤が投与されているが、より効果的にアルポート症候群を治療できる薬剤の開発が望まれている。本発明は、このような背景の下になされたものであり、アルポート症候群をはじめとした慢性腎臓病の治療手段を提供することを目的とする。
　本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、アルポート症候群モデルマウスに、アンジオテンシンII受容体拮抗薬とオメガ3多価不飽和脂肪酸エチルエステルとを投与することにより、このモデルマウスの生存率が著しく向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、以下の（１）～（１５）を提供するものである。
（１）a)レニン・アンジオテンシン系阻害剤とb)少なくとも１種類のオメガ3多価不飽和脂肪酸、そのエステル、その代謝産物、その製薬学上許容される塩、又はそのトリグリセリド体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
（２）レニン・アンジオテンシン系阻害剤と併用するための医薬組成物であって、少なくとも１種類のオメガ3多価不飽和脂肪酸、そのエステル、その代謝産物、その製薬学上許容される塩、又はそのトリグリセリド体を含有することを特徴とする医薬組成物。
（３）オメガ3多価不飽和脂肪酸、そのエステル、その代謝産物、その製薬学上許容される塩、又はそのトリグリセリド体と併用するための医薬組成物であって、レニン・アンジオテンシン系阻害剤を含有することを特徴とする医薬組成物。
（４）慢性腎臓病の治療のために用いられることを特徴とする（１）乃至（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５）慢性腎臓病が、糸球体障害性腎疾患であることを特徴とする（４）に記載の医薬組成物。
（６）慢性腎臓病が、ポドサイト障害性腎疾患又は糸球体基底膜障害性腎疾患であることを特徴とする（４）に記載の医薬組成物。
（７）慢性腎臓病が、尿細管腎疾患又は間質性腎疾患であることを特徴とする（４）に記載の医薬組成物。
（８）慢性腎臓病が、アルポート症候群であることを特徴とする（４）に記載の医薬組成物。
（９）レニン・アンジオテンシン系阻害剤が、アンジオテンシンII受容体拮抗薬であることを特徴とする（１）乃至（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０）レニン・アンジオテンシン系阻害剤が、カンデサルタン シレキセチルであることを特徴とする（１）乃至（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１１）レニン・アンジオテンシン系阻害剤が、バルサルタンであることを特徴とする（１）乃至（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１２）少なくとも１種類のオメガ3多価不飽和脂肪酸が、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、又はエイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸であることを特徴とする（１）乃至（１１）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１３）少なくとも１種類のオメガ3多価不飽和脂肪酸が、エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸であることを特徴とする（１）乃至（１１）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１４）少なくとも１種類のオメガ3多価不飽和脂肪酸が、ドコサヘキサエン酸であることを特徴とする（１）乃至（１１）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１５）少なくとも１種類のオメガ3多価不飽和脂肪酸が、エイコサペンタエン酸であることを特徴とする（１）乃至（１１）のいずれかに記載の医薬組成物。
　本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願、特願2020-219397の明細書及び／又は図面に記載される内容を包含する。
　本発明は、新規な医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、アルポート症候群などの慢性腎臓病の治療のために用いることができる。
アルポート症候群モデルマウス各群の生存率の推移を表す図。図中のPBSはPBS群（未治療群）を示し、CANDはカンデサルタン単独群を示し、PFDはピレスパ単独群を示し、LOTはロトリガ単独群を示し、CAND＋PFDはカンデサルタンとピレスパ併用群を示し、CAND＋LOTはカンデサルタンとロトリガ併用群を示す。 アルポート症候群モデルマウス各群の平均体重の推移を表す図。図中のWTは野生型を示し、PBSはPBS群（未治療群）を示し、CANDはカンデサルタン単独群を示し、PFDはピレスパ単独群を示し、LOTはロトリガ単独群を示し、CAND＋PFDはカンデサルタンとピレスパ併用群を示し、CAND＋LOTはカンデサルタンとロトリガ併用群を示す。 アルポート症候群モデルマウス各群の体重総和の推移を表す図。図中のWTは野生型を示し、PBSはPBS群（未治療群）を示し、CANDはカンデサルタン単独群を示し、PFDはピレスパ単独群を示し、LOTはロトリガ単独群を示し、CAND＋PFDはカンデサルタンとピレスパ併用群を示し、CAND＋LOTはカンデサルタンとロトリガ併用群を示す。 アルポート症候群モデルマウス各群の血液生化学検査（腎臓関連項目）の結果を表す図。各棒グラフは左から、野生型（WT）、PBS群（PBS）、カンデサルタン単独群（CAND）、ピレスパ単独群（PFD）、ロトリガ単独群（LOT）、カンデサルタンとピレスパ併用群（CAND＋PFD）、カンデサルタンとロトリガ併用群（CAND＋LOT）を表す。 アルポート症候群モデルマウス各群の骨ミネラル代謝関連項目検査の結果を表す図。各棒グラフは左から、野生型（WT）、PBS群（PBS）、カンデサルタン単独群（CAND）、ピレスパ単独群（PFD）、ロトリガ単独群（LOT）、カンデサルタンとピレスパ併用群（CAND＋PFD）、カンデサルタンとロトリガ併用群（CAND＋LOT）を表す。 アルポート症候群モデルマウス各群の血液生化学検査（膵臓及び肝臓関連項目）の結果を表す図。各棒グラフは左から、野生型（WT）、PBS群（PBS）、カンデサルタン単独群（CAND）、ピレスパ単独群（PFD）、ロトリガ単独群（LOT）、カンデサルタンとピレスパ併用群（CAND＋PFD）、カンデサルタンとロトリガ併用群（CAND＋LOT）を表す。 野生型（WT）と、アルポート症候群モデルマウスのPBS（未治療）群、カンデサルタン単独群（CAND）、及びカンデサルタンとロトリガ併用群（CAND＋LOT）の腎臓のHE染色像。 野生型（WT）と、アルポート症候群モデルマウスのPBS（未治療）群、カンデサルタン単独群（CAND）、及びカンデサルタンとロトリガ併用群（CAND＋LOT）の腎臓のPAS染色像。 野生型（WT）と、アルポート症候群モデルマウスのPBS（未治療）群、カンデサルタン単独群（CAND）、及びカンデサルタンとロトリガ併用群（CAND＋LOT）の腎臓のMT染色像。 野生型（WT）と、アルポート症候群モデルマウスのPBS（未治療）群、カンデサルタン単独群（CAND）、及びカンデサルタンとロトリガ併用群（CAND＋LOT）の腎臓のPAM染色像。 アルポート症候群モデルマウス各群の腎臓病理像に基づく糸球体障害の程度を表す図。図中のWTは野生型を示し、PBSはPBS群（未治療群）を示し、CANDはカンデサルタン単独群を示し、PFDはピレスパ単独群を示し、LOTはロトリガ単独群を示し、CAND＋PFDはカンデサルタンとピレスパ併用群を示し、CAND＋LOTはカンデサルタンとロトリガ併用群を示す。 アルポート症候群モデルマウス各群の腎臓病理に基づく尿細管・間質性障害の程度を表す図。図中のWTは野生型を示し、PBSはPBS群（未治療群）を示し、CANDはカンデサルタン単独群を示し、PFDはピレスパ単独群を示し、LOTはロトリガ単独群を示し、CAND＋PFDはカンデサルタンとピレスパ併用群を示し、CAND＋LOTはカンデサルタンとロトリガ併用群を示す。 カンデサルタン単独群およびオメガ3多価不飽和脂肪酸併用群の生存率の推移を表す図。 カンデサルタンとドコサヘキサエン酸のエチルエステル又はエイコサペンタエン酸のエチルエステル併用群の生存率の推移を表す図。 カンデサルタンとドコサヘキサエン酸のエチルエステル又はエイコサペンタエン酸のエチルエステル併用群の平均体重の推移を表す図。** P<0.01：t検定による無治療群との有意差有り。平均体重算出時には、死亡したマウスの体重をゼロとはせず、死亡直前の測定体重を計算に用いている。 各試験群の平均体重の推移を表す図。** P<0.01：t検定による無治療群との有意差有り。 試験終了時における各群の平均体重変化率と生存率を表す図。 各試験群の生存率の推移を表す図。 試験終了時における各群の平均体重変化率と生存率を表す図。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明の医薬組成物は、a)レニン・アンジオテンシン系阻害剤とb)少なくとも１種類のオメガ3多価不飽和脂肪酸、そのエステル、その代謝産物、その製薬学上許容される塩、又はそのトリグリセリド体とを患者に投与するための医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、上記a)と上記b)を患者に投与できればよく、例えば、上記a)と上記b)を含有することを特徴とする医薬組成物であってもよく、上記a)と併用するための医薬組成物であって、上記b)を含有することを特徴とする医薬組成物であってもよく、上記b)と併用するための医薬組成物であって、上記a)を含有することを特徴とする医薬組成物であってもよい。
　使用するレニン・アンジオテンシン系阻害剤は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤であっても、アンジオテンシンII受容体拮抗薬であっても、レニン阻害薬であってもよいが、好適には、アンジオテンシンII受容体拮抗薬であり、より好適には、カンデサルタン シレキセチル又はバルサルタンであり、更に好適には、カンデサルタン シレキセチルである。なお、前記した「レニン・アンジオテンシン系阻害剤」、「アンジオテンシン変換酵素阻害剤」、「アンジオテンシンII受容体拮抗薬」、及び「レニン阻害薬」には、生体内で酸化、還元、又は加水分解などの代謝を受け、レニン・アンジオテンシン系阻害剤やアンジオテンシン変換酵素阻害剤やアンジオテンシンII受容体拮抗薬やレニン阻害薬としての働きを示すようになる物質（いわゆるプロドラッグ）も含まれる。
　アンジオテンシン変換酵素阻害剤は公知のものを使用することができ、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、ゾフェノプリル、イミダプリル、テモカプリル、ペリンドプリル、アラセプリル、デラプリル、ベナゼプリル、トランドラプリルなどを使用することができ、アンジオテンシンII受容体拮抗薬も公知のものを使用することができ、例えば、カンデサルタン、カンデサルタン シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アジルサルタン、オルメサルタンなどを使用することができる。
　オメガ3多価不飽和脂肪酸も公知のものを使用することができ、例えば、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、α-リノレン酸などを使用することができる。本発明の医薬組成物は、１種類のオメガ3多価不飽和脂肪酸、例えば、エイコサペンタエン酸のみ、ドコサヘキサエン酸のみを含んでいてもよく、また、２種類以上のオメガ3多価不飽和脂肪酸、例えば、エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸を含んでいてもよい。
　オメガ3多価不飽和脂肪酸の代わりに、そのエステルを使用してもよい。エステルの具体例としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステルや、リン脂質、リゾリン脂質が結合したエステルなどを挙げることができる。好適なオメガ3多価不飽和脂肪酸エステルとしては、エイコサペンタエン酸エチル、ドコサヘキサエン酸エチルなどを挙げることができる。また、オメガ3多価不飽和産物の代謝産物を含んでいてもよく、例えばレゾルビンD1～D4、レゾルビンE1～E2、プロテクチンD1、17S-HDHA、およびこれら代謝産物のアナログ等を含んでいてもよい。また、オメガ3多価不飽和脂肪酸の代わりに、その製薬学上許容される塩、あるいはそのトリグリセリド体などの誘導体も含んでいてもよい。
　オメガ3多価不飽和脂肪酸、そのエステル、その代謝産物、その製薬学上許容される塩、又はそのトリグリセリド体は、好適には、1)ドコサヘキサエン酸、そのエステル、その代謝産物、その製薬学上許容される塩、若しくはそのトリグリセリド体、又は2)エイコサペンタエン酸、そのエステル、その代謝産物、その製薬学上許容される塩、若しくはそのトリグリセリド体であり、より好適には、ドコサヘキサエン酸、そのエステル、その代謝産物、その製薬学上許容される塩、又はそのトリグリセリド体であり、更に好適には、ドコサヘキサエン酸のエステルであり、特に好適には、ドコサヘキサエン酸のエチルエステルである。
　医薬組成物中のアンジオテンシン変換酵素阻害剤とオメガ3多価不飽和脂肪酸の重量比は特に限定されず、医薬組成物中のアンジオテンシン変換酵素阻害剤1に対してオメガ3多価不飽和脂肪酸を、例えば、150～2000とすることができ、好適には、150～1000とすることができ、より好適には、300～1000とすることができる。
　本発明の医薬組成物は、慢性腎臓病の治療のために用いることができる。ここで、「治療」とは、慢性腎臓病の進行抑制、慢性腎臓病の根治だけでなく、慢性腎臓病の予防をも含む意味である。
　本発明において「慢性腎臓病」とは、腎臓の働きが健常者に比べ低下している状態（例えば、糸球体濾過量が60 mL/分/1.73m2未満に低下している状態）、又はタンパク尿が出るといった腎臓の異常が続く状態を意味する。以下の腎疾患は、本発明における「慢性腎臓病」に含まれる：アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、微小変化型ネフローゼ症候群、膜性腎症、HIV-1関連腎症、びまん性メサンギウム硬化症、フィンランド型先天性ネフローゼ症候群、ループス腎炎、虚脱性糸球体症、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、肥満関連腎症、IgA腎症、多発性嚢胞腎（ADPKD、ARPKD）、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、エプスタイン症候群、ネイル・パテラ症候群（爪膝蓋症候群）、フィブロネクチン腎症、リポタンパク糸球体症、慢性腎盂腎炎、家族性若年性高尿酸血症性腎炎、遺伝性ネフローゼ症候群、尿細管間質性腎炎。また以下の疾患は急速進行性腎炎症候群（RPGN）に分類されるが、治療後に腎機能低下が残存し慢性腎臓病へ移行することがしばしばあるため、本発明における「慢性腎臓病」に含まれる：半月体形成性腎炎、ANCA関連腎炎、抗GBM抗体型糸球体腎炎、紫斑病性腎炎、クリオグロブリン血症性腎炎。「慢性腎臓病の進行抑制」とは、例えば、糸球体障害や尿細管障害を抑制することである。糸球体障害とは、例えば、糸球体硬化、半月体形成、二層化基底膜などであり、尿細管障害とは、例えば、硝子円柱を伴う尿細管拡張、間質線維化、間質への炎症性細胞浸潤、細胞性円柱を伴う尿細管拡張である。
　治療の対象は、慢性腎臓病であればよいが、好適には、糸球体障害性腎疾患、又は尿細管腎疾患若しくは間質障害性腎疾患であり、より好適には、ポドサイト障害性腎疾患又は糸球体基底膜障害性腎疾患であり、更に好適には、アルポート症候群である。
　本発明の医薬組成物は、通常、経口投与するが、他の経路から投与してもよい。例えば、舌下、皮内、皮下、筋肉、末梢及び中心静脈、動脈、リンパ管、肛門、鼻腔、気道又は腹腔を経て投与してもよい。
　本発明の医薬組成物には、必要に応じて薬効成分、栄養剤、賦形剤等の他の成分を加えることができる。医薬組成物の剤型としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロップ剤、注射剤、点滴剤、発布剤、座薬等を例示することができる。これらは溶剤、分散媒、増量剤、賦形剤等を適宜用い、常法に従って製剤することができる。
　本発明の医薬組成物は、患者に、a)レニン・アンジオテンシン系阻害剤とb)少なくとも１種類のオメガ3多価不飽和脂肪酸、そのエステル、その代謝産物、その製薬学上許容される塩、又はそのトリグリセリド体の両者を投与可能な形態であれば、どのような形態であってもよい。例えば、上記a)と上記b)の両者を一つの剤型に製剤化した形態（合剤）としてもよく、上記a)と上記b)のそれぞれを別の剤型に製剤化した形態（組み合わせ製剤）としてもよい。別々の剤型に製剤化した場合には、これらを同時に投与してもよく、時間差的に投与してもよい。また、時間差的に投与する場合は上記a)を先に投与し、上記b)を後に投与してもよく、上記b)を先に投与し、上記a)を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
　本発明の医薬組成物の投与量は特に限定されないが、有効成分の一つであるレニン・アンジオテンシン系阻害剤が成人1人当たり1日に2～12mg投与されることが好ましく、4～8mg投与されることがより好ましい。
　以下に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕
1.試験委託
　以下の試験は、外部施設に委託して行った。
2.目的
　アルポート症候群モデル（129-Col4a3tm1Dec/J）マウスに各被験物質を10 週間反復経口投与し、その後血清中の生化学検査を行う。また、腎臓を病理組織学的に観察し各被験物質投与による腎臓への影響を確認する。
3.動物福祉
　本実施例で実施する全ての動物実験は、委託先の実験動物福祉規程に基づき計画し、実験動物福祉委員会の承認後、実施した。なお、実施する動物試験は「農林水産省の所管する研究機関等における動物実験等の実施に関する基本指針」 (平成18 年 農林水産技術会議事務局通知) 等を遵守した。
4.試験材料
4.1.被験物質(既知化合物)
4.1.1.名称
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　カンデサルタンは、レニン・アンジオテンシン系阻害剤のうち、アンジオテンシンII受容体拮抗薬に分類される高血圧治療薬である。腎保護効果が知られている。
　ピレスパは、抗線維化作用を有し肺間質の線維化を抑制する、特発性肺線維症の治療薬である。
　ロトリガは、オメガ3多価不飽和脂肪酸エチル製剤であり、主成分としてイコサペンタエン酸エチルとドコサヘキサエン酸エチルとを含有する、高脂血症治療薬である。
4.1.2.被験物質等の調製方法
　被験物質は、当日使用時分毎に調製した。カンデサルタンは、4 mg/ml の用量でリン酸緩衝生理食塩水 (以下、PBS) に溶解し、群番号6 および7 の投与液 (10 mg/2.5 ml/kg) とした。この投与液を等量のPBS で希釈したものを群番号3の投与液 (10 mg/5 ml/kg) とした。ピレスパは、40 mg/mL の用量でPBSに溶解し、群番号6 の投与液(50 mg/1.25 ml/kg)とするPBSに溶解した。この投与液を等量のPBS で希釈したものを群番号4 の投与液 (50 mg/2.5 ml/kg) とした。ロトリガは、600 mg/mL の用量で0.5 % メチルセルロース溶液 (以下、MC) に懸濁し、群番号7 の投与液 (1500 mg/2.5 ml/kg) とした。この投与液を等量のMC で希釈したものを群番号5の投与液 (1500 mg/5 ml/kg) とした。
4.2.動物実験
4.2.1.使用動物
　実験には、雄性129-Col4a3tm1Dec/Jマウス (以下、Homoマウス)を3週齢で試験施設へ導入し、約1 週間の馴化期間中の一般状態に異常が見られない健常な動物（4 週齢）を実験に供した。
4.2.2.飼育環境
　動物は、飼育ケージ（189 mm×298 mm×128 mm）で最大5匹飼いとし、温度：20 ～ 25 ℃、湿度：40 ～ 70 %、換気回数：10回以上／時間、照明時間：12 時間（7 ： 00～19 ： 00）の環境に調節された動物飼育室で飼育した。固型飼料CRF-1（オリエンタル酵母工業株式会社）を自由摂取させた。飲水はフィルター濾過水を自由に摂取させた。
5.実験方法
5.1.群構成
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
5.2.群分け
　遺伝子型検査によりHomo（表2中のAS）と同定された動物のうち、4 週齢の体重を基準にして群間の平均値が近似になるように群番号2 ～ 7 に群分けした。群番号1 はHomo動物群と体重が近似になるように4例抽出した。群分け後は、耳ピアスにより個体識別を行った。試験から除外された動物および、馴化期間中に異常が認められた動物は安楽死させた。
5.3.一般状態の観察
　一般状態の観察は、実験開始日 (群分け日) から実験終了日 (採材日) まで1 日1 回の頻度で行った。
5.4.体重測定
　群分け日から週に2 回の頻度および各群の採材日に動物用天秤を用いて測定した。
5.5.被験物質の投与
　動物を保定し、1 mL 注射筒とゾンデを用いて経口投与した。投薬は各動物の投与容量が約0.1 ｍｌとなるよう5.1. 項の条件に準じて実施した。投与容量は直近の体重を基に算出した。ピレスパについては、100 mg/kg を1 日分の投与量とし、2 回に分割して投与した。投与間隔は6 時間以上とした。
5.6.生体材料の採取
　Day45に動物の体重を測定し、イソフルラン麻酔下にて後大静脈から採血し、放血により安楽死させた。死亡の確認は心肺の停止（安楽死）を視診により確認した。その後、左右腎臓、左右大腿骨、左右眼球、禍牛、心臓および膵臓を採取し、トレミングを行い、左右腎臓、左右大腿骨及び心臓について湿重量を測定した。採取した生体組織のうち、左右大腿骨は70%エタノール溶液に浸漬した。それ以外は10%中性緩衝ホルマリン溶液に浸漬した。なお、腎臓は右腎臓の腎孟を中心に2分割して浸漬した。
5.7.血液生化学検査
5.7.1.血清の調整
　得られた血液を室温下に4時間以上静置したのち、遠心条件（4 ℃、12000 rpm、3 min）で血清を得た。血清は2 本のチューブに分取し冷凍保存した。
5.7.2.各項目の測定
　血液生化学項目の測定は、冷凍保存した血清を外部施設に委託して実施した。測定項目は、総タンパク質、アルブミン、尿素窒素（BUN）、クレアチニン(CRE)、尿酸、ナトリウム(Na)、カリウム(K)、クロール(Cl)、カルシウム、リン、アミラーゼ、リパーゼ、AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP、LDH、中性脂肪、総コレステロール、HDLコレステロール、総ビリルビン、グルコースとした。測定検体は各群のプール検体を用いた。
5.8.病理組織学的検査
　10 %中性緩衝ホルマリン溶液に浸漬した腎臓を外部施設に送付し、Hematoxylin-Eosin; HE 染色、Periodic Acid-Schiff; PAS 染色、Masson's Trichrome; MT染色、及びPeriodic Acid Methenamine silver; PAM染色を行い、病理評価した。
6.データの解析
　各試験群について、体重、腎臓、大腿骨の組織重量の平均値及び標準誤差値を算出した。
7.人道的エンドポイント
　群分けにより試験から除外された動物または、動物が下記のような状態悪化や回復困難な状態に陥った場合は、安楽死処置を施した。安楽死処置に関しては、炭酸ガス吸入法にてより安楽死を実施した。
・急激な体重減少：7日間で25%以上の減少
・苦痛症状：呼吸困難、立毛、うずくまり、極度のチアノーゼ
・回復の兆しがない長期の外見異常：体位交換不能、下痢、出血、外陰部の汚れ
8．実験結果
8.1.生存率の推移
　アルポート症候群モデルマウス各群の生存率の推移を図１に示す。
　PBS群(未治療群）の全死亡が確認された翌日の45日目に試験を終了した。ロトリガ単独群、ピレスパ単独群では全マウスが早期に死亡したにもかかわらずカンデサルタンとロトリガ併用群では全マウスが全身状態良好のまま生存した。カンデサルタンとピレスパ併用群の生存率は60%で、カンデサルタン単独群の生存率(40%)を上回った。
8.2.平均体重の推移
　アルポート症候群モデルマウス各群の平均体重の推移を図２に示す。なお、平均体重算出時には、死亡したマウスの体重をゼロとはせず、死亡直前に測定した時の体重を計算に使用した。
　カンデサルタンとロトリガ併用群では投与後32日目までは平均体重が野生型並みに増加した。以後実験終了まで微減したが、他の群と比べ明らかに大きく全身状態も良好であった。カンデサルタン単独群は投与後25日目より体重減少が始まり生存していたマウスにおいても体重減少が顕著であった。
8.3.体重総和の推移
　アルポート症候群モデルマウス各群の体重総和の推移を図３に示す。
　体重計測時に生存していたマウスのみの体重の和を経時的にプロットするとカンデサルタンとロトリガ併用群とカンデサルタン単独群の差がより明確となった。最終的にカンデサルタンとピレスパ併用群はカンデサルタン単独群を上回ったが、カンデサルタンとロトリガ併用群には及ばなかった。
8.4.血液生化学検査（腎臓関連項目）
　アルポート症候群モデルマウス各群の血液生化学検査（腎臓関連項目）の結果を図４に示す。
　カンデサルタンとロトリガ併用群(生存率100%)とカンデサルタンとピレスパ併用群(生存率60%)のBUN及びクレアチニン値は、正常上限を超えてはいたが、未治療群及びカンデサルタン単独群の値よりはるかに低く、Na、K、Cl値はいずれも正常範囲内であった。カンデサルタン単独群(生存率40%)ではBUN及びクレアチニン値が未治療群(生存率0%)並みに非常に高く、高カリウム血症を呈していた。カンデサルタンとロトリガ併用群では腎不全の進行が遅延していたことは明らかであるが、カンデサルタン単独では未治療群並みに腎不全が進行していた。
8.5.骨ミネラル代謝関連項目検査
　アルポート症候群モデルマウス各群の骨ミネラル代謝関連項目検査の結果を図５に示す。
　カンデサルタンとロトリガ併用群(生存率100%)では、血清カルシウム値及び無機リン値は正常範囲内にとどまり、大腿骨の重量は野生型並みに保たれていた。腎不全の進行が遷延化し、腎性骨異栄養症に至らず、血管や主要臓器への異所性石灰化が起きず、生存率向上に大きく寄与したと考えられる。
8.6.血液生化学検査（膵臓及び肝臓関連項目）
　アルポート症候群モデルマウス各群の血液生化学検査（膵臓及び肝臓関連項目）の結果を図６に示す。
　カンデサルタンとロトリガ併用群(生存率100%)におけるアミラーゼ値は未治療群、カンデサルタン単独群の値よりはるかに低く、リパーゼ値は正常であったことからカンデサルタンとロトリガの併用は、腎不全進行の遷延化により続発性膵炎の発症を抑えたと考えられる。肝機能への影響については、カンデサルタンとロトリガ併用群ではAST、ALTともに正常範囲内に留まっていた。
8.7.腎臓の病理組織学検査（HE染色）
　野生型、PBS群、カンデサルタン単独群、及びカンデサルタンとロトリガ併用群の腎臓のHE染色像を図７に示す。
　PBS群及びカンデサルタン単独群では糸球体硬化・半月体形成による糸球体との癒着、尿細管拡張と間質へのリンパ球浸潤が散見されたが、カンデサルタンとロトリガ併用群では糸球体硬化・半月体形成が殆ど認められず、尿細管・間質の変化は無かった。矢印は正常な糸球体の例を示す。
8.8.腎臓の病理組織学検査（PAS染色）
　野生型、PBS群、カンデサルタン単独群、及びカンデサルタンとロトリガ併用群の腎臓のPAS染色像を図８に示す。
　PBS群及びカンデサルタン単独群ではメサンギウム基質にPAS陽性物質が沈着した糸球体硬化と半月体の細胞増殖が認められ、PBS群では尿細管拡張部でPAS陽性の硝子円柱も確認された。カンデサルタンとロトリガ併用群では糸球体硬化・半月体形成が殆ど認められず、尿細管・間質の変化は無かった。矢印は正常な糸球体の例を示す。
8.9.腎臓の病理組織学検査（MT染色）
　野生型、PBS群、カンデサルタン単独群、及びカンデサルタンとロトリガ併用群の腎臓のMT染色像を図９に示す。
　PBS群及びカンデサルタン単独群では半月体増生部及び尿細管間質で線維化が認められたが、カンデサルタンとロトリガ併用群では線維化は認められなかった。
8.10.腎臓の病理組織学検査（PAM染色）
　野生型、PBS群、カンデサルタン単独群、及びカンデサルタンとロトリガ併用群の腎臓のPAM染色像を図１０に示す。
　係蹄壁の二重化はPBS群及びカンデサルタン単独群、並びにカンデサルタンとロトリガ併用群で認められた。矢印は係蹄壁が二重化した例を示す。
8.11.糸球体障害の評価
　アルポート症候群モデルマウス各群の糸球体障害の程度を評価した。具体的には、糸球体硬化、半月体形成、及び二層化基底膜の程度を、5段階で数値化した（0; No change, 1; Slight, 2; Mild, 3; Moderate, 4;Severe、参考「糖尿病性腎症と高血圧性腎硬化症の病理診断への手引き」東京医学社）。この結果を図１１に示す。
　野生型を除くと、カンデサルタンとロトリガ併用群の糸球体障害の程度が最も小さかった。
8.12.尿細管障害の評価
　アルポート症候群モデルマウス各群の尿細管障害の程度を評価した。具体的には、
硝子円柱を伴う尿細管拡張、間質線維化、間質への炎症性細胞浸潤、及び細胞性円柱を伴う尿細管拡張の程度を、5段階で数値化した（0; No change, 1; Slight, 2; Mild, 3; Moderate, 4;Severe、参考「糖尿病性腎症と高血圧性腎硬化症の病理診断への手引き」東京医学社）。この結果を図１２に示す。
　野生型を除くと、カンデサルタンとロトリガ併用群の尿細管障害の程度が最も小さかった。
〔実施例２〕
1.試験委託
　以下の試験は、外部施設に委託して行った。
2.目的
　アルポート症候群モデル(129-Col4a3tm1Dec/J) マウスにOmega-3脂肪酸エチルを単独あるいはレニン・アンジオテンシン系阻害剤と併用投与し、慢性腎不全の進行抑制効果を検証する。
3.動物福祉
　本委託試験で実施する全ての動物実験は、委託先の実験動物福祉規程に基づき計画し、実験動物福祉委員会の承認後、実施した。なお、実施する動物試験は「農林水産省の所管する研究機関等における動物実験等の実施に関する基本指針」 (平成18 年 農林水産技術会議事務局通知) 等を遵守した。
4.試験材料
4.1.被験物質 (既知化合物)
4.1.1.名称
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
4.1.2.被験物質等の調製方法
　被験物質は、当日使用時分毎に調製した。
カンデサルタン　シレキセチル (以下、カンデサルタン：東京化成工業) 
　1.12 mg/mL の用量でリン酸緩衝生理食塩水 (以下、PBS) に溶解し、群番号(8)、(9)ならびに(10)の投与液 (2.8 mg/2.5 mL/kg) とした。この投与液を等量のPBS で希釈したものを群番号(7)の投与液 (2.8 mg/5 mL/kg) とした。また、4 mg/mL の用量でPBS に溶解し、群番号(11)及び(12)の投与液 (10 mg/2.5 mL/kg) とした。
エナラプリルマレイン酸塩 (以下、エナラプリル：東京化成工業)
　3.28 mg/mL の用量でPBS に溶解し、群番号(4)の投与液 (8.2 mg/2.5 mL/kg) とした。この投与液を等量のPBS で希釈したものを群番号(3)の投与液 (8.2 mg/5 mL/kg) とした。
バルサルタン (東京化成工業)
　53.44 mg/mL の用量でPBS に溶解し、群番号(6)の投与液 (133.6 mg/2.5 mL/kg) とした。この投与液を等量のPBS で希釈したものを群番号(5)の投与液 (133.6 mg/5 mL/kg) とした。
Omega-3脂肪酸エチル (1)　(以下、ロトリガ： 武田薬品工業)
　0.5 % メチルセルロース溶液 (以下、MC) に懸濁し、群番号(4)及び(6)の投与液は 1671.4 mg/2.5 mL/kg、群番号(8)の投与液は501.0 mg/2.5 mL/kgで調整した。
Omega -3脂肪酸エチル　(2) (以下、DHA97E ： 備前化成)
　0.5 % MCに懸濁し、群番号(9)の投与液は 421.0 mg/2.5 mL/kg、群番号(11)の投与液は1503.6 mg/2.5 mL/kgで調整した。この投与液を等量のPBS で希釈したものを群番号(13)の投与液 (1503.6 mg/5 mL/kg) とした。
Omega-3脂肪酸エチル　(3) (以下、EPA97E ： 備前化成)
　0.5 % MCに懸濁し、群番号(10)の投与液は 421.0 mg/2.5 mL/kg、群番号(12)の投与液は 1503.6 mg/2.5 mL/kgで調整した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
4.2.動物実験
4.2.1.使用動物
　実験には、雄性129-Col4a3tm1Dec/Jマウス (以下、アルポート症候群；ASマウス) 及び、同系統の野生型（WTマウス） を3 週齢で試験施設へ導入し、馴化期間中の一般状態に異常が見られない健常な動物（4 週齢）を実験に供した。
4.2.2.飼育環境
　動物は、飼育ケージ (189 mm×298 mm×128 mm) で最大5匹飼いとし、温度：20 ～ 25 ℃、湿度：40 ～ 70 %、換気回数：10回以上／時間、照明時間：12 時間（7 : 00～19 : 00）の環境に調節された動物飼育室で飼育した。固型飼料CRF-1 (オリエンタル酵母工業株式会社)を自由摂取させた。飲水はフィルター濾過水  を自由に摂取させた。
5.実験方法
5.1.群構成
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
5.2.群分け
　遺伝子型検査によりHomo と同定されたASマウスのうち、4 週齢の体重を基準にして群間の平均値が近似になるように群番号(2)～(13)に群分けした。群番号(1)はASマウス群と体重が近似になるように5例抽出した。群分け後は耳ピアスにより個体識別を行った。試験から除外された動物及び馴化期間中に異常が認められた動物は安楽死とした。
5.3.一般状態の観察
　一般状態は、実感開始日 (群分け日) から実験終了日 (採材日) まで1 日1 回の頻度で行った。
5.4.体重測定
　群分け日から週に2 回の頻度および最初の個体が死亡した日から毎日採材日まで動物用天秤を用いて測定した。
5.5.被験物質の投与
　動物を保定し、1 mL 注射筒とゾンデ (（有）フチガミ機器、CAT No.5200) を用いて胃内へ直接投与した。投薬は各動物の投与容量が5 mL/kgとなるよう5.1. 項の条件に準じて実施した。投与容量は直近 (投与日より以前) の体重を基に算出した。
5.6.生体材料の採取
5.6.1.実施日
　群番号(2)の動物が全例安楽死または死亡した時点で試験委託者と協議し生体材料採取日を決定した。
5.6.2.採取方法
　死亡の確認は心肺の停止（安楽死）を視診により確認した。その後、左右腎臓、左右大腿骨、左右眼球、蝸牛、心臓、肝臓及び膵臓を採取しトリミングを行い、左右腎臓、左右大腿骨及び心臓については湿重量を測定した。
　採取した生体組織のうち、左右大腿骨は70 %エタノール(富士フィルム和光純薬（株）) 溶液に浸漬した。それ以外は10 % 中性緩衝ホルマリン溶液 (富士フィルム和光純薬（株）) に浸漬した。なお、腎臓は右腎臓の腎盂を中心に2 分割して浸漬した。
6.データの解析
　各試験群について、体重、各臓器湿重量の平均値及び標準誤差値を算出した。また、それぞれの測定値について、群番号(2)と各群間で(2)群間比較を行った。統計処理は統計解析アドインソフト「エクセル統計2015」(株式会社 社会情報サービス社製)を用い、危険率 (P 値) が0.05 未満で有意差有りと判定した。
7.人道的エンドポイント
　群分けにより試験から除外された動物または、動物が下記のような状態悪化や回復困難な状態に陥った場合は、安楽死処置を施す。安楽死処置に関しては、炭酸ガス吸入法にてより安楽死を実施した。
・急激な体重減少：7日間で25%以上の減少
・苦痛症状：呼吸困難、立毛、うずくまり、極度のチアノーゼ
・回復の兆しがない長期の外見異常：体位交換不能、下痢、出血、外陰部の汚れ
8.実験結果
8.1.生存率の推移
　各試験群の生存率の推移を図１３、１４、及び１８に示す。図１３に示すように、カンデサルタンとDHAエチルエステルの併用はロトリガとの併用よりも高い生存率を示し、DHAエチルエステルはアルポート症候群治療薬となりうることが示唆された。一方、EPAエチルエステルの併用はカンデサルタン単独投与と差が認められなかった。図１４に示すように、DHAエチルエステルは通常量でも、EPAエチルエステル高用量を上回る効果を発揮した。図１８に示すように、ロトリガは活性体ARBであるバルサルタンとの併用でも効果を発揮し、バルサルタン(高用量)-ロトリガ(高用量)併用群の生存率がバルサルタン(高用量)単独群の生存率を大幅に上回った。一方、ACE阻害剤であるエナラプリルではロトリガ併用による効果は確認されなかった。
8.2.平均体重の推移
　各試験群の平均体重の推移を図１５及び１６に示す。図１５に示すように、DHAエチルエステルとEPAエチルエステルはそれぞれカンデサルタンとの併用で体重減少抑制効果を示した。DHAエチルエステルの効果はEPAエチルエステルの効果を大きく上回り、特に高用量群では野生型と遜色のない体重推移であった。図１６に示すように、DHAエチルエステルを投与した群の平均体重だけが無治療群に対し有意に増加した。
8.3.生存率と平均体重の関係
　試験終了時における各群の平均体重変化率と生存率を図１７及び１９に示す。図１７は実施例1（＊印）と実施例２におけるカンデサルタン投与量10mg／kg／ｄの試験群と対照群を示している。図１７に示すように、カンデサルタン-DHAエチルエステル併用群は生存率100%で平均体重変化率も野生型に匹敵し、DHAエチルエステルの極めて優れた慢性腎不全進行抑制効果が確認された。また、EPAエチルエステルもカンデサルタンと併用投与することにより、カンデサルタン単独投与よりも生存率を大きく改善し、優れた慢性腎不全進行抑制効果が確認された。図１９に示すように、プロドラッグのカンデサルタンのみならず活性体のバルサルタンでもロトリガ併用によって生存率は向上し、体重変化率も高い数値を示した。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
　本発明は、医薬に関するものなので、医薬の製造などの産業において利用可能である。

Claims (15)

  1. 　a)レニン・アンジオテンシン系阻害剤とb)少なくとも１種類のオメガ3多価不飽和脂肪酸、そのエステル、その代謝産物、その製薬学上許容される塩、又はそのトリグリセリド体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
  2. 　レニン・アンジオテンシン系阻害剤と併用するための医薬組成物であって、少なくとも１種類のオメガ3多価不飽和脂肪酸、そのエステル、その代謝産物、その製薬学上許容される塩、又はそのトリグリセリド体を含有することを特徴とする医薬組成物。
  3. 　オメガ3多価不飽和脂肪酸、そのエステル、その代謝産物、その製薬学上許容される塩、又はそのトリグリセリド体と併用するための医薬組成物であって、レニン・アンジオテンシン系阻害剤を含有することを特徴とする医薬組成物。
  4. 　慢性腎臓病の治療のために用いられることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 　慢性腎臓病が、糸球体障害性腎疾患であることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 　慢性腎臓病が、ポドサイト障害性腎疾患又は糸球体基底膜障害性腎疾患であることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
  7. 　慢性腎臓病が、尿細管腎疾患又は間質性腎疾患であることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
  8. 　慢性腎臓病が、アルポート症候群であることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
  9. 　レニン・アンジオテンシン系阻害剤が、アンジオテンシンII受容体拮抗薬であることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 　レニン・アンジオテンシン系阻害剤が、カンデサルタン シレキセチルであることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 　レニン・アンジオテンシン系阻害剤が、バルサルタンであることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 　少なくとも１種類のオメガ3多価不飽和脂肪酸が、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、又はエイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸であることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 　少なくとも１種類のオメガ3多価不飽和脂肪酸が、エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸であることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 　少なくとも１種類のオメガ3多価不飽和脂肪酸が、ドコサヘキサエン酸であることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 　少なくとも１種類のオメガ3多価不飽和脂肪酸が、エイコサペンタエン酸であることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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