TW202404611A - 治療發炎之方法 - Google Patents

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艾米爾 Ｅ 哈森
約瑟夫 哈桑 艾瑪德 卡利里
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艾米爾 Ｅ 哈森
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Abstract

本發明係關於消炎藥劑，且特定言之係關於用於治療發炎及發炎相關病症，諸如關節炎的化合物、組合物及方法。

Description

治療發炎之方法
本發明係關於消炎藥劑，且特定言之係關於用於治療發炎及發炎相關病症，諸如關節炎的化合物、組合物及方法。
自20世紀80年代後期作為生物活性分子被發現以來，已發現氧化氮(nitric oxide；NO)作為信號分子在生物體之許多部分以及先天性免疫反應之細胞毒性或調節效應分子中起重要作用。藉由氧化氮合酶(nitric oxide synthase；NOS)合成的NO為最小已知生物活性分子，且可藉由多種細胞產生。NO在神經傳遞、血管功能、宿主防禦及免疫調節中起重要作用。
已鑑別三種NOS同功型：神經元氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase；nNOS)、誘導型氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase；iNOS)及內皮氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase；eNOS)。在組成性表現之內皮NO合酶(eNOS)或神經元NO合酶(nNOS)之酶活化之後，信號分子NO在較短時段(數秒至數分鐘)內按需合成。相反，誘導型NO合酶(iNOS)僅在細胞活化之後表現且接著在相對較長時段(數小時至數天)內產生NO。iNOS可在藉由細胞介素或其他刺激物誘導之後由多種細胞產生。因此，受調節的短脈衝合成與恆定的NO產生區分了NO之生理學及病理生理學作用。
NO為對免疫系統具有作用之重要促發炎介體。實際上，NO在免疫發炎過程中起雙重作用。在一方面，NO可殺死微生物且對身體具有保護作用，有助於對抗各種病毒，諸如單純疱疹病毒(HSV)。在另一方面，NO可損害正常組織細胞以產生病原效應，且廣泛地涉及各種疾病，諸如博爾納病(Borna disease)之顯現。根據現有研究，巨噬細胞及其他效應細胞，包括嗜中性球、單核球及內皮細胞為涉及NO之抗微生物作用的主要效應細胞。
iNOS基因係處於諸如細胞介素、脂多醣(LPS)及其他物之多種發炎介體的轉錄控制下。iNOS之異常表現在許多發炎疾病中起關鍵作用，該等發炎疾病諸如類風濕性關節炎(RA)、骨關節炎(OA)、大腸炎、哮喘、多發性硬化症、全身性硬化症、薛格倫氏症候群(Sjögren's syndrome)、支氣管擴張、特發性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、壞死性小腸結腸炎、腹腔病、絲球體腎炎、擴張型心肌病、皮膚紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、皮膚炎、根尖牙周炎及牛皮癬。舉例而言，iNOS產生之NO似乎關鍵地涉及OA之病理機制，且其藉由調節ECM內穩定及細胞介素表現而促成OA發病機制，從而引起氧化損害及軟骨細胞凋亡。使用免疫細胞化學、逆轉錄酶-聚合酶鏈反應(RT-PCR)及原位雜交，iNOS表現已描述於類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)及薛格倫氏症候群中。
許多研究表明iNOS活性在人類疾病中之類似作用。然而，仍必須展示在人類患者中抑制iNOS衍生之NO是否將保護免於OA、RA、MS 1型糖尿病及其類似者中之組織破壞性過程。因此，對多種發炎疾病之改良療法存在顯著未滿足的需求，該等發炎疾病包括類風濕性關節炎(RA)、骨關節炎(OA)、大腸炎、哮喘、全身性硬化症、薛格倫氏症候群、支氣管擴張、特發性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病及類似者。
在一個態樣中，本發明提供一種治療患有發炎疾病之個體的方法，該發炎疾病諸如類風濕性關節炎(RA)、骨關節炎(OA)、大腸炎、哮喘、全身性硬化症、薛格倫氏症候群、支氣管擴張、特發性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病及類似者，該方法包含投與治療有效量的下式之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含下式之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物中之化合物係呈治療發炎疾病之治療有效量，該發炎疾病諸如類風濕性關節炎(RA)、骨關節炎(OA)、大腸炎、哮喘、全身性硬化症、薛格倫氏症候群、支氣管擴張、特發性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病及類似者。
在另一態樣中，本發明提供下式之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療患有發炎疾病之個體的藥劑，該發炎疾病諸如類風濕性關節炎(RA)、骨關節炎(OA)、大腸炎、哮喘、全身性硬化症、薛格倫氏症候群、支氣管擴張、特發性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病及類似者。
本發明之其他實施例、特徵及優勢將由以下實施方式及經由實踐本發明而顯而易見。本發明之化合物、方法及組合物可作為任何如下所列舉條項中的實施例描述。應瞭解，本文所描述之任何實施例可與本文所描述之任何其他實施例以該等實施例彼此不相矛盾之程度結合使用。
1.一種治療患有發炎疾病之個體的方法，該發炎疾病諸如類風濕性關節炎(RA)、骨關節炎(OA)、大腸炎、哮喘、全身性硬化症、薛格倫氏症候群、支氣管擴張、特發性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病及類似者，該方法包含投與治療有效量的下式之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
2.如條項1之方法，其中該發炎疾病為類風濕性關節炎(RA)。
3.如條項1之方法，其中該發炎疾病為骨關節炎(OA)。
4.如條項1至3中任一項之方法，其中該治療有效量治療該發炎疾病之一或多種症狀。
5.如條項1至4中任一項之方法，其中該化合物係經靜脈內、經口、皮下、經頰、經皮或經鼻投與。
6.如條項1至5中任一項之方法，其中該化合物係經口投與。
7.如條項1至6中任一項之方法，其中該發炎疾病之該治療有效量在約1 mg至約1000 mg之範圍內。
8.如條項1至7中任一項之方法，其中每週一次、每週兩次、每日一次(QD)、一日兩次(BID)或一日三次(TID)投與該治療有效量之該化合物。
9.如條項1至8中任一項之方法，其中該治療有效量之該化合物抑制患者體內之NO產生。
10.如條項1至9中任一項之方法，其中該治療有效量之該化合物抑制該患者體內之iNOS基因表現。
11.如條項1至10中任一項之方法，其進一步包含向該患者投與一或多種額外治療劑。
12.如條項10之方法，其中該一或多種額外治療劑為皮質類固醇、水楊酸酯、乙酸衍生物、烯醇酸(昔康(oxicam))衍生物、丙酸衍生物、鄰胺基苯甲酸衍生物或Cox-2抑制劑。
13.如條項10之方法，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：阿司匹靈(aspirin)、二氟尼柳(diflunisal)、雙水楊酸酯(salsalate)、雙氯芬酸(diclofenac)、依託度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、萘丁美酮(nabumetone)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、美洛昔康(meloxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奧沙普嗪(oxoprozin)、甲芬那酸(mefenamic)、塞內昔布(celecoxib)、可體松(cortisone)、普賴松(prednisone)及甲基普賴松(methylprednisone)。
14.一種醫藥組合物，其包含下式之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，其中該化合物係呈治療發炎疾病之治療有效量，該發炎疾病諸如類風濕性關節炎(RA)、骨關節炎(OA)、大腸炎、哮喘、全身性硬化症、薛格倫氏症候群、支氣管擴張、特發性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病及類似者。
15.如條項14之醫藥組合物，其中該化合物在該組合物中之量為約1 mg至約1000 mg。
16.如條項14或15之醫藥組合物，其中該治療有效量之該化合物抑制患者體內之NO產生。
17.如條項14至16中任一項之醫藥組合物，其中該治療有效量之該化合物抑制該患者體內之iNOS基因表現。
18.如條項14至17中任一項之醫藥組合物，其中該組合物係經靜脈內、經口、皮下、經頰、經皮或經鼻投與。
19.如條項14至18中任一項之醫藥組合物，其中該組合物係經口投與。
20.一種下式之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療患有發炎疾病之個體的藥劑，該發炎疾病諸如類風濕性關節炎(RA)、骨關節炎(OA)、大腸炎、哮喘、全身性硬化症、薛格倫氏症候群、支氣管擴張、特發性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病及類似者。
21.如條項20之用途，其中該發炎疾病為類風濕性關節炎(RA)。
22.如條項20之用途，其中該發炎疾病為骨關節炎(OA)。
23.如條項20至22中任一項之用途，其中該治療有效量治療該發炎疾病之一或多種症狀。
24.如條項20至23中任一項之用途，其中該化合物係經靜脈內、經口、皮下、經頰、經皮或經鼻投與。
25.如條項20至24中任一項之用途，其中該化合物係經口投與。
26.如條項20至25中任一項之用途，其中該發炎疾病之該治療有效量在約1 mg至約1000 mg之範圍內。
27.如條項20至26中任一項之用途，其中每週一次、每週兩次、每日一次(QD)、一日兩次(BID)或一日三次(TID)投與該治療有效量之該化合物。
28.如條項20至27中任一項之用途，其中該治療有效量之該化合物抑制患者體內之NO產生。
29.如條項20至28中任一項之用途，其中該治療有效量之該化合物抑制該患者體內之iNOS基因表現。
30.如條項20至29中任一項之用途，該治療進一步包含向該患者投與一或多種額外治療劑。
31.如條項30之用途，其中該一或多種額外治療劑為皮質類固醇、水楊酸酯、乙酸衍生物、烯醇酸(昔康)衍生物、丙酸衍生物、鄰胺基苯甲酸衍生物或Cox-2抑制劑。
32.如條項30之用途，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：阿司匹靈、二氟尼柳、雙水楊酸酯、雙氯芬酸、依託度酸、吲哚美辛、酮咯酸、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、美洛昔康、吡羅昔康、布洛芬、萘普生、酮基布洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、奧沙普嗪、甲芬那酸、塞內昔布、可體松、普賴松及甲基普賴松。
33.一種下式之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療個體之發炎疾病的方法中，該發炎疾病諸如類風濕性關節炎(RA)、骨關節炎(OA)、大腸炎、哮喘、全身性硬化症、薛格倫氏症候群、支氣管擴張、特發性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病及類似者。
34.如條項33之化合物，其中該發炎疾病為類風濕性關節炎(RA)。
35.如條項33之化合物，其中該發炎疾病為骨關節炎(OA)。
36.如條項33至35中任一項之化合物，其中該治療有效量治療該發炎疾病之一或多種症狀。
37.如條項33至36中任一項之化合物，其中該化合物係經靜脈內、經口、皮下、經頰、經皮或經鼻投與。
38.如條項33至37中任一項之化合物，其中該化合物係經口投與。
39.如條項33至38中任一項之化合物，其中該發炎疾病之該治療有效量在約1 mg至約1000 mg之範圍內。
40.如條項33至39中任一項之化合物，其中該方法包含每週一次、每週兩次、每日一次(QD)、一日兩次(BID)或一日三次(TID)投與治療有效量之該化合物。
41.如條項33至40中任一項之化合物，其中該方法包含投與治療有效量之該化合物以抑制患者體內之NO產生。
42.如條項33至41中任一項之化合物，其中該方法包含投與治療有效量之該化合物以抑制該患者體內之iNOS基因表現。
43.如條項33至42中任一項之化合物，該方法進一步包含向該患者投與一或多種額外治療劑。
44.如條項43之化合物，其中該一或多種額外治療劑為皮質類固醇、水楊酸酯、乙酸衍生物、烯醇酸(昔康)衍生物、丙酸衍生物、鄰胺基苯甲酸衍生物或Cox-2抑制劑。
45.如條項43之化合物，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：阿司匹靈、二氟尼柳、雙水楊酸酯、雙氯芬酸、依託度酸、吲哚美辛、酮咯酸、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、美洛昔康、吡羅昔康、布洛芬、萘普生、酮基布洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、奧沙普嗪、甲芬那酸、塞內昔布、可體松、普賴松及甲基普賴松。
相關申請案之交叉參考
本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張2022年4月21日申請之美國臨時申請案第63/333,281號之優先權，其全部揭示內容以引用之方式併入本文中。 對以電子方式提交之序列表之參考
以全文引用之方式併入與此同時提交且鑑別如下的電腦可讀核苷酸/胺基酸序列表：16千位元組xml檔案，命名為「83864-388941_SL.xml」，創建於2023年4月17日。
在進一步描述本發明前，應瞭解，本發明並不限於所描述之特定實施例，因此當然可變化。亦應理解，本文所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的而並不意欲為限制性的，因為本發明之範疇將僅由所附申請專利範圍限制。
出於簡潔起見，本說明書中所列舉之公開案之揭示內容(包括專利)係以引用之方式併入本文中。除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解之相同含義。
除非上下文另外明確指示，否則如本文中及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包括複數個指示物。進一步應注意，申請專利範圍係擬定排除任何視情況存在之要素。因此，此陳述意欲與對所主張要素之敍述結合，作為使用諸如「僅僅(solely)」、「僅(only)」及其類似術語之此類排他性術語或使用「否定性」限制之前提基礎。
如本文所使用，術語「包括」、「含有」及「包含」以其開放、非限制性意義使用。
為提供更簡潔之描述，本文給出之一些定量表述並未用術語「約」限定。應理解，不論是否明確使用術語「約」，本文所給出之每一數量均意圖指實際給出值，且其亦意圖指基於一般技術者合理推斷之該給出值之近似值，包括由於該給出值之實驗及/或量測條件而獲得之等效值及近似值。
除非另外規定，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域的一般技術者通常所理解相同之含義。雖然任何與本文中所描述之方法及材料相似或等效的方法及材料亦可用於實施或測試本發明，但現描述較佳方法及材料。
應理解，出於清晰性在單獨實施例之上下文中所描述的本發明之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供。相反地，為簡潔起見在單個實施例之上下文中描述的本發明之各種特徵亦可分別或以任何適合子組合形式提供。 代表性實施例
在一些實施例中，本發明提供一種治療患有發炎疾病之個體的方法，其包含投與治療有效量的下式之化合物 。
在一些實施例中，本發明提供下式之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療患有發炎疾病之個體的藥劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含下式之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
如本文所使用，術語「個體」或「患者」係指人類，或在獸醫學應用之情況下，可為實驗室動物、農畜、家畜或野生動物。本文所描述之方法可應用於個體，包括但不限於人類、實驗室動物，諸如嚙齒動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠等)、兔、猴、黑猩猩；家畜，諸如狗、貓及兔；農業動物，諸如牛、馬、豬、綿羊、山羊。
如本文所使用，術語「治療有效量」係指誘發研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之個體(亦即，組織系統、動物或人類)之生物或醫學反應的藥物或藥劑之量，其包括但不限於緩解所治療之發炎疾病之症狀。在一些實施例中，治療有效量為可在適用於任何醫學治療之合理益處/風險比下治療或緩解發炎疾病或發炎疾病之症狀的活性劑之量。在一些實施例中，治療有效量為可充當所治療之發炎疾病之疾病調節藥物的活性劑之量。在一些實施例中，治療有效量為非活性前驅藥之量，其在經由正常代謝過程轉化時產生一定量的能夠在所尋求之個體中誘發生物學或醫學反應之活性藥物。在一些實施例中，治療有效量為可引起投與活性劑之個體中生物目標之活性變化的活性劑之量。在一些實施例中，治療有效量為可抑制患者體內之NO產生的活性劑之量。在一些實施例中，治療有效量為可抑制個體體內之iNOS基因表現的活性劑之量。
應瞭解，發炎及發炎過程可結合廣泛範圍之疾病及疾病狀態進行。應瞭解，存在兩種類型之發炎：急性及慢性。儘管急性發炎可為有益的，因為其可指示個體正對抗感染及/或可幫助加速來自損傷或疾病之治癒過程，但由發送驅動發炎過程持續較長時間量之化學信使的免疫系統造成之慢性發炎可引起致衰弱疼痛及疾病。應瞭解，慢性發炎與心臟病、糖尿病、癌症、關節炎及腸道疾病(諸如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)相關。在一些實施例中，與本發明相關的待治療之疾病可為任何疾病，其中促發炎介體氧化氮(NO)與個體之組織相互作用以產生病原效應及/或驅動疾病。在一些實施例中，促發炎介體氧化氮(NO)可起作用之疾病包括神經系統之許多疾病中之神經退化，包括帕金森氏病(Parkinson's disease；PD)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease；AD)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、亨丁頓氏症(Huntington's disease；HD)及缺血性腦損傷(中風)。在一些實施例中，與本發明相關的待治療之疾病可為任何疾病，其中iNOS基因之異常表現在疾病之發展中起作用。例示性疾病包括發炎疾病，諸如類風濕性關節炎(RA)、骨關節炎(OA)、大腸炎、哮喘、多發性硬化症、全身性硬化症、薛格倫氏症候群、支氣管擴張、特發性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、壞死性小腸結腸炎、腹腔病、絲球體腎炎、擴張型心肌病、皮膚型紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、皮膚炎、根尖牙周炎、牛皮癬及類似者。在一些實施例中，發炎疾病可為類風濕性關節炎(RA)、骨關節炎(OA)、大腸炎、哮喘、全身性硬化症、薛格倫氏症候群、支氣管擴張、特發性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病及類似者。
應瞭解，本文所描述之方法、用途、組合物或化合物可以此項技術中已知之任何投與模式進行投與。如本文所使用，「投與(administering/administered)」包括將本文中所描述之化合物及組合物引入個體之所有方式，包括但不限於經口(po)、靜脈內(iv)、肌肉內(im)、皮下(sc)、經皮、吸入、經頰、經眼、舌下、經陰道、經直腸及其類似方式。本文所描述之方法、用途、組合物或化合物可以含有習知無毒性醫藥學上可接受之載劑、佐劑及/或媒劑之單位劑型及/或調配物形式投與。
在一些實施例中，本文所描述之方法、用途、組合物或化合物可經口投與。適用於經口投與之調配物包括固體調配物，諸如錠劑、含有粒子、液體或散劑之膠囊、口含錠(包括填充液體)、咀嚼片、多粒子及奈米粒子、凝膠、固溶體、脂質體、膜、卵形栓劑、噴霧及液體調配物。
液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此等調配物可用作軟膠囊或硬膠囊中的填料且通常包含載劑，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合油，及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由將固體(例如來自藥囊的固體)復原來製備。
黏合劑一般用於向錠劑調配物賦予內聚品質。適合的黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然膠及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預凝膠化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥之單水合物、無水物及其類似者)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫鈣。
錠劑亦可視情況包含諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80之界面活性劑及諸如二氧化矽及滑石之滑動劑。在存在時，界面活性劑可佔錠劑之0.2重量%至5重量%，而滑動劑可佔錠劑之0.2重量%至1重量%。
錠劑一般亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑一般佔錠劑之0.25重量%至10重量%，較佳0.5重量%至3重量%。
其他可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及味道掩蔽劑。例示性錠劑含有至多約80%藥物、約10重量%至25約90重量%黏合劑、約0重量%至約85重量%稀釋劑、約2重量%至約10重量%崩解劑及約0.25重量%至約10重量%潤滑劑。
錠劑摻合物可直接或藉由滾筒壓縮以形成錠劑。錠劑摻合物或摻合物之部分可在製錠之前交替地進行濕式、乾式或熔融粒化、熔融聚結或擠出。最終調配物可包含一或多個層，且可經包覆包衣或未包覆包衣；其可甚至經囊封。錠劑之調配物論述於H. Lieberman及L. Lachman之Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets, 第1卷(Marcel Dekker, New York, 1980)中。
可將用於經口投與之固體調配物調配成立即釋放及/或調節釋放型調配物。調節釋放型調配物包括延遲、持續、脈衝、受控、靶向及程控釋放型調配物。
在一些實施例中，本文所描述之方法、用途、組合物或化合物可直接投與至血流中、肌肉中或內部器官中。適用於非經腸投與之方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內及皮下投與方式。
在一些實施例中，本文所描述之方法、用途、組合物或化合物可與一或多種額外治療劑共投與或共調配。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為皮質類固醇、水楊酸酯、乙酸衍生物、烯醇酸(昔康)衍生物、丙酸衍生物、鄰胺基苯甲酸衍生物或Cox-2抑制劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：阿司匹靈、二氟尼柳、雙水楊酸酯、雙氯芬酸、依託度酸、吲哚美辛、酮咯酸、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、美洛昔康、吡羅昔康、布洛芬、萘普生、酮基布洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、奧沙普嗪、甲芬那酸、塞內昔布、可體松、普賴松及甲基普賴松。
可使用用於投與本文所描述之化合物及組合物之任何有效方案。舉例而言，本文所描述之化合物及組合物可作為單次劑量投與，或劑量可經劃分且作為多次劑量每天方案投與。此外，例如每週一至五天之錯開方案可用作每日治療之替代方案。在一些實施例中，在本文所描述之方法、用途、化合物或組合物中投與個體多次劑量。在一些實施例中，例如以8至72小時間隔或以8至12小時間隔向個體投與多次劑量(較佳地約2至多約80次劑量)的如本文所描述之化合物或組合物。
可使用本文所描述之式(I)或(II)之化合物的任何適合療法過程。在一個實施例中，個別劑量及給藥方案經選擇以提供在給定日期間投與約1 mg至約1000 mg；或約200 mg至約1000 mg之總劑量。在一些實施例中，式(I)或(II)之化合物在本文所描述之方法或用途中以單次日劑量(QD)或以每日兩次劑量(BID)或每日三次劑量(TID)形式投與。在一些實施例中，式(I)或(II)之化合物在本文所描述之方法或用途中以每日兩次劑量(BID)形式以每劑約300 mg至約900 mg之劑量投與。在一些實施例中，式(I)或(II)之化合物在本文所描述之方法或用途中以每日兩次劑量(BID)形式以約600 mg至約800 mg之劑量投與。在一些實施例中，式(I)或(II)之化合物在本文所描述之方法或用途中以每日兩次劑量(BID)形式以約700 mg之劑量投與。在一些實施例中，式(I)或(II)之化合物在本文所描述之方法或用途中以持續數天、一週、2週、3週、4週、5週及其類似時間之週期投與。在一些實施例中，式(I)或(II)之化合物在本文所描述之方法或用途中每日投與持續10天與45天之間，或直至患者狀態指示治療停止，如由治療醫師所觀測。在一些實施例中，式(I)或(II)之化合物在本文所描述之方法或用途中每日投與持續10天與20天之間，或直至患者狀態指示治療停止，如由治療醫師所觀測。在一些實施例中，式(I)或(II)之化合物在本文中所描述之方法或用途中每日投與持續25天與35天之間，或直至患者狀態指示治療停止，如由治療醫師所觀測。在一些實施例中，式(I)或(II)之化合物在本文所描述之方法或用途中每日投與持續約30天，或直至患者狀態指示治療停止，如由治療醫師所觀測。
應瞭解，式(I)或式(II)之化合物之單位日劑量可視患者病狀、所治療之發炎疾病、式(I)或式(II)之化合物之投與途徑及額外治療劑之共投與可能性而顯著變化，如本文所描述。待向患者投與之有效量係基於體表面積、質量及醫師對患者病狀之評估。
下文所提供之實例及製劑進一步說明且舉例說明本發明之實施例之具體態樣。應理解，本發明之範疇不以任何方式受以下實例之範疇限制。式(I)及(II)之化合物(亦分別稱為NDX1及NDX2)可根據WO2022/051575中所描述之方法製備，其全部內容以引用之方式併入本文中。N-乙醯基葡糖胺(亦稱為NAG)可購自商業來源，諸如Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)。
實例1：確定人類軟骨細胞培養物之NDX之無毒劑量範圍
人類軟骨細胞之初級培養物：
正常軟骨組織.自股骨髁及脛骨坪採集關節軟骨，其係獲自UVA醫院之屍檢服務且經機構審查委員會(Institutional Review Board)批准。所有組織樣本根據修改的Mankin量表分級，並且僅使用沒有骨關節炎跡象之軟骨作為軟骨細胞之來源。死亡與在實驗室中自此等膝關節採集軟骨之時間之間的時間間隔為至少24 h且範圍為至多96 h。在操作室採集軟骨屑且置放於組織培養基(DMEM、10% FBS、青黴素、鏈黴素)中，且在4℃下運送至實驗室。採集後24小時內在實驗室中處理組織。
藉由膠原蛋白酶消化自軟骨分離軟骨細胞且維持於含有10% FBS之DMEM中之連續單層培養物中。藉由膠原蛋白酶消化正常軟骨分離軟骨細胞之後的細胞存活率為＞95%，藉由台盼藍染色(typan blue stain) (Sigma-Aldrich)測定。用原代或第一代細胞進行實驗。必要時，胰蛋白酶將用於細胞繼代。
細胞增殖分析
將人類軟骨細胞接種於96孔盤(5×104個/孔)中且與培養基一起培育隔夜。接著視需要處理細胞且藉由遵循由製造商提供之包封說明書，使用羅氏細胞增殖試劑WST-1 (Fisher Scientific Company, Nazareth, PA)進行細胞增殖分析。在未處理組(NT)中未添加IL-1β及其他藥物。各組中有六重複(n=6)。重複實驗兩次。結果展示於圖1中。
WST-1分析展示，在IL-1β (IL-1B)之存在下，NDX1對人類軟骨細胞具有劑量依賴性毒性。NDX1展示顯著細胞毒性。NDX2及NAG可阻止由IL-1β誘導之細胞增殖之抑制(n=6)。
資料分析：
所獲得之值呈現為平均值±SD，且使用單向ANOVA、隨後邦弗朗尼/鄧尼特氏測試(Bonferroni/Dunnet's test)分析。兩個組之間的統計顯著性水平設定為P＜0.05。
實例2：評定NDX對人類軟骨細胞培養物之IL-1β活化的預防性作用
細胞處理
將人類軟骨細胞之初級培養物接種於96孔盤(5×104個/孔)中且藉由不同藥物處理24 h。收集培養基及細胞兩者以用於以下分析。
IL-6含量之偵測
遵循由製造商提供之說明書，藉由商業ELISA套組(Sigma-Aldrich)量測培養基中IL-6之量。簡言之，將培養基逐步與不同分析試劑混合。在微量盤讀取器上在450 nm下讀取所得溶液。ELISA測試展示NDX2顯著抑制IL-1B刺激之人類軟骨細胞中IL-6之產生，其中其活性與NAG相當(n=6)。在未處理組(NT)中未添加IL-1β及其他藥物。重複實驗兩次。結果展示於圖2中。
西方墨點法分析
由生長於6孔盤(大約500,000個/孔)上之細胞製備蛋白質且使用布萊德福蛋白質分析套組(Bradford protein assay kit) (Bio-Rad, Hercules, CA, USA)測定蛋白質濃度。含有100 μg蛋白質之樣本在10% SDS-聚丙烯醯胺凝膠上以80 V之恆定電流運行且以10 V之恆定電壓電轉移至硝化纖維膜(Thermo Scientific)隔夜。將膜在室溫下用含5%脂肪酸游離牛血清白蛋白(BSA)級份V (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN, USA)之TBST溶液(50 mM Tris，pH 7.6、150 mM NaCl、0.05% Tween 20)阻斷1小時，經沖洗，且在4℃下在含有抗COX-2 (Santa Cruz Biotechnology)之特定初級抗體中之各者的含5% BSA之TBST溶液中培育隔夜。β-肌動蛋白用作內參考物(loading control)。接著將膜與對應辣根過氧化酶(HRP)結合之二級抗體(Cell Signaling)一起在室溫下培育1小時，隨後將HRP抗體之化學發光受質及增強劑溶液(Thermo Scientific)以1:1比率混合。將膜與自動放射攝影膠片(Genesee Scientific, San Diego, CA, USA)一起在黑暗中培育，且使膠片顯影以觀測頻帶。接著使用平板掃描儀掃描膠片上之灰階影像(300-400 dpi)。在Photoshop中進行密度測定。使用工具盤中之魔術棒工具，選擇各頻帶之區域，且記錄平均直方圖，且接著繪製圖表。在未處理組(NT)中未添加IL-1β及其他藥物。重複實驗兩次。
西方墨點法展示NDX2顯著抑制IL-1B刺激之人類軟骨細胞中之Cox-2表現，其中其活性與NAG相當。結果展示於圖3A及圖3B中。
基因表現分析
根據由製造商提供之方案，使用RNeasy套組(QIAGEN Sciences, Valencia, CA)自細胞提取且純化總RNA。在RNA純化期間，使用無RNA酶之DNA酶消化DNA。藉由分別使用iscript™ cDNA合成套組及iQ™ SYBR Green Supermix套組(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)進行由總RNA合成cDNA及定量PCR。目標基因包括COX-2及IL-6。18s核糖體RNA之基因用作內部對照。引子序列列出如下：對於18s rRNA，5'-GTGACCAGTTCACTCTTGGT-3' (正向) (SEQ ID NO: 1)、5'-CATTGGAAGTGAAGCGTTTCG-3' (反向) (SEQ ID NO: 2)；對於Cox-2，5'-TGCATTCTTTGCCCAGCACT-3' (正向) (SEQ ID NO: 3)、5'-AAAGGCGCAGTTTACGCTGT-3' (反向) (SEQ ID NO: 4)；及對於IL-6，5'-GGTACATCCTCGACGGCATCT-3' (正向) (SEQ ID NO: 5)、5'-GTGCCTCTTTGCTGCTTTCAC-3' (反向) (SEQ ID NO: 6)。自擴增曲線計算臨限循環(CT)值。使用2-ΔΔCT方法分析資料，其中18s rRNA充當參考。基因表現在各實驗中針對對照組標準化且表示為變化倍數。在未處理組(NT)中未添加IL-1β及其他藥物。各組中有四重複(n=4)。重複實驗兩次。
RT-PCR分析展示NDX2可抑制由IL-1β誘導之促發炎基因IL-6及COX-2之mRNA含量的增加(n=4)。結果展示於圖4及圖5中。
亞硝酸鹽產生之偵測
格里斯試劑(Griess reagent)系統係基於在酸性(磷酸)條件下使用對胺基苯磺醯胺及N-1-萘乙二胺二鹽酸鹽(NED)之化學反應。此系統偵測亞硝酸鹽產生。在本發明實驗中，將根據製造商之手冊，藉由商業套組(Promega Corporation, Madison, WI, USA)進行氧化氮偵測。簡言之，將含有亞硝酸鹽標準參考曲線之稀釋系列的所有實驗樣本(各組中之培養基)及標準物與50 μL對胺基苯磺醯胺溶液混合且在室溫下在無光之情況下在96孔盤中培育10分鐘。接著將50 μl NED溶液添加至各孔且在室溫下在無光之情況下培育10分鐘。在微量盤讀取器上在30分鐘內在530 nm下測定光學密度(OD)。在未處理組(NT)中未添加IL-1β及其他藥物。各組中有六重複(n=6)。重複實驗兩次。
使用格里斯試劑，發現NDX2劑量依賴性地抑制IL-1β刺激之人類軟骨細胞中氧化氮之產生(n=6)。結果展示於圖6中。
資料分析
所獲得之值呈現為平均值±SD，且使用單向ANOVA、隨後邦弗朗尼/鄧尼特氏測試分析。兩個組之間的統計顯著性水平設定為P＜0.05。
實例3：測定NDX對小鼠巨噬細胞RAW264.7細胞之無毒劑量範圍的小鼠巨噬細胞分析。
細胞培養及處理
將小鼠RAW264.7巨噬細胞細胞株(ATCC；Manassas, VA, USA)維持於含有10% FBS及1%抗生素混合物之DMEM培養基中。對於細胞處理，在添加100 ng/mL LPS (Sigma-Aldrich Co., St Louis, MO, USA)之前0.5 h將不同劑量之測試藥物添加至培養物中，且接著用LPS共處理細胞24小時。
細胞毒性分析
將對照組及處理組中之巨噬細胞接種於96孔盤上24小時，且使用WST-1套組(Fisher Scientific)對細胞數目進行計數。在移除上清液之後，將150 μL新鮮培養基添加至各孔中。接著添加15 μL細胞增殖試劑WST-1且與細胞一起在黑暗中在37℃下在5%二氧化碳之潮濕氛圍下培育3小時。在微量盤讀取器上在450 nm下測定各樣本。在未處理組(NT)中未添加藥物。各組中有八重複(n=8)。重複實驗兩次。
WST-1分析展示NDX1對小鼠巨噬細胞細胞株RAW264.7細胞具有劑量依賴性毒性；NDX2及NAG展示的毒性低於NDX1 (n=8)。結果展示於圖7中。
統計分析
資料表述為平均值±SD。藉由方差分析(ANOVA)使用SPSS 15.0軟體進行統計評估。進行司徒頓t-測試(student t-test) (雙尾)以比較兩個組之間的差異，且將p＜0.05視為顯著。
實例4：評定NDX對藉由LPS活化之小鼠巨噬細胞RAW264.7細胞的影響
IL-6含量之偵測
遵循由製造商提供之說明書，藉由商業ELISA套組(Sigma-Aldrich)量測來自不同處理的培養基中IL-6之量。簡言之，將細胞接種於96孔盤且進行各種處理。收集培養基且逐步與不同分析試劑混合。在微量盤讀取器上在450 nm下讀取所得溶液。各組中有八重複(n=8)。*P＜0.05相比於LPS組。重複實驗兩次。
ELISA測試展示所有三個藥物測試(NDX1、NDX2及NAG)均可顯著減少LPS活化之小鼠RAW264.7巨噬細胞中的IL-6產生，而NDX1處理在其中最有效(n=8)。結果示於圖8中。
西方墨點法分析
使用商業細胞裂解緩衝液(Thermo Scientific)由生長於6孔盤(大約500,000個/孔)之細胞製備細胞蛋白質。接著使用布萊德福蛋白質分析套組(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)測定蛋白質濃度。含有100 μg蛋白質之樣本在10% SDS-聚丙烯醯胺凝膠上，以80 V之恆定電流運行且以10 V之恆定電壓電轉移至硝化纖維膜(Thermo Scientific)隔夜。在室溫下用含5%脂肪酸游離牛血清白蛋白(BSA)級份V (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN, USA)之TBST溶液(50 mM Tris，pH 7.6、150 mM NaCl、0.05% Tween 20)阻斷該膜1小時，經沖洗，且在4℃下在含有對抗小鼠iNOS及Cox-2之各特定初級抗體(兩者均來自Novus Biologicals, LLC)的含5% BSA之TBST溶液中培育隔夜。β-肌動蛋白用作內參考物。接著將膜與對應辣根過氧化酶(HRP)結合之二級抗體(Cell Signaling)一起在室溫下培育1小時，隨後將HRP抗體之化學發光受質及增強劑溶液(Thermo Scientific)以1:1比率混合。將膜與自動放射攝影膠片(Genesee Scientific, San Diego, CA, USA)一起在黑暗中培育，且使膠片顯影以觀測頻帶。接著使用平板掃描儀掃描膠片上之灰階影像(300-400 dpi)。在Photoshop中進行密度測定。使用工具盤中之魔術棒工具，選擇各頻帶之區域，且記錄平均直方圖，且接著繪製圖表。一式兩份地進行所有西方墨點法。在未處理組(NT)中未添加LPS及其他藥物。
西方墨點法分析分別揭示，NAG＞NDX2＞NDX1用於抑制Cox-2表現，且NDX1＞NDX2＞NAG用於抑制iNOS表現。結果展示於圖9至圖10中。
基因表現分析
根據由製造商提供之方案使用RNeasy套組(QIAGEN Sciences, Valencia, CA)純化總RNA且儲存於-80℃下。藉由分別使用iscript™ cDNA合成套組及iQ™ SYBR Green Supermix套組(Bio‐Rad Laboratories, Hercules, CA)進行由總RNA合成cDNA及定量PCR。目標基因包括iNOS、IL-6及IL-1β。18s核糖體RNA之基因用作內部對照。自擴增曲線計算臨限循環(CT)值。使用2-ΔΔCT方法分析資料，其中18s rRNA充當參考。基因表現在各實驗中針對對照組標準化且表示為變化倍數。引子序列列出如下：對於18s rRNA，5' -GTGACCAGTTCACTCTTGGT-3' (正向) (SEQ ID NO: 1)、5'-CATTGGAAGTGAAGCGTTTCG-3' (反向) (SEQ ID NO: 2)；對於iNOS，5'-GAGGGATGCCTTCCGCAGCTG-3' (正向) (SEQ ID NO: 7)、5'-GAATCGAACCCTGATTCCCCGTC-3' (反向) (SEQ ID NO: 8)；對於IL-1β，5'-CAACCAACAAGTGATATTCTCCATG-3' (正向) (SEQ ID NO: 9)、5'-GATCCACACTCTCCAGCTGCA-3' (反向)(SEQ ID NO: 10)；及對於IL-6，5'-GAGTCCTTCAGAGAGATACAG-3' (正向) (SEQ ID NO: 11)、5'-TGGTCTTGGTCCTTAGCC-3' (反向) (SEQ ID NO: 12)。
RT-PCR展示NDX1 (0.1 mM及0.5 mM)可抑制iNOS及IL1β兩者之mRNA表現，而NAG (0.5 mM)可抑制IL1β而非iNOS mRNA表現。NDX2 (0.5 mM)不抑制iNOS或IL1β mRNA表現(n=4)。結果展示於圖11至圖12中。
亞硝酸鹽產生之偵測
格里斯試劑系統係基於在酸性(磷酸)條件下使用對胺基苯磺醯胺及N-1-萘乙二胺二鹽酸鹽(NED)之化學反應。此系統偵測亞硝酸鹽產生。在本發明實驗中，根據製造商之手冊，藉由商業套組(Promega Corporation, Madison, WI, USA)進行氧化氮偵測。簡言之，將含有亞硝酸鹽標準參考曲線之稀釋系列的所有實驗樣本及標準物與50 μL對胺基苯磺醯胺溶液混合且在室溫下在無光之情況下在96孔盤中培育10分鐘。接著將50 μL NED溶液添加至各孔且在室溫下在無光之情況下培育10分鐘。在微量盤讀取器上在30分鐘內在530 nm下測定光學密度(OD)。在未處理組(NT)中未添加LPS及其他藥物。重複實驗兩次。各組中有六重複(n=6)。重複實驗兩次。
亞硝酸鹽測試展示NDX1 (0.2 mM、1 mM及5 mM)及NDX2 (0.5 mM及5 mM)可顯著抑制氧化氮產生(n=6)，而NAG (0.5-5 mM)則不能。結果展示於圖13中。
實例5：測定NDX1及NDX2針對小鼠中LPS誘導之全身性發炎的消炎活性。
動物
此研究中使用購自Charles River的雄性C57BL6/J小鼠(8至10週齡，20-25 g)。將小鼠飼養在弗吉尼亞大學(UVa)醫學院之動物設施中。所有實驗程序均經UVa醫學院動物研究倫理委員會批准且符合國家動物實驗控制委員會(CONCEA)之指南。
動物模型
在靜脈內注射NAG或NDX1或NDX2或媒劑(鹽水)之後30 min，由LPS引起之中度內毒素血症係由單次劑量(10 mg/Kg，i.p.)之LPS (大腸桿菌0111:B4, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, United States)誘導。測試兩個劑量(200 mg/kg體重及300 mg/kg體重)之NAG、NDX1及NDX2。無任何處理之動物用於獲得基線資料。LPS處理之後六小時，如下文所描述進行發炎分析。總共40隻動物隨機分為5組(8隻小鼠/組)：未處理(NT)；10 mg/Kg LPS加鹽水(LPS)；10 mg/Kg LPS加NAG (LPS+NAG)；10 mg/Kg LPS加NDX1 (LPS+NDX1)；及10 mg/Kg LPS加NDX2 (LPS+NDX2)。重複實驗兩次。
至腹腔之白血球遷移
藉由用冰冷達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium；DMEM，Gibco BRL, Gaithersburg, MD)灌洗來收集腹膜細胞。使用兩種方法：1)將腹膜細胞在CO 2培育箱中在補充有10% FBS及抗生素之DMEM中培養24 h。接著進行WST-1分析以對細胞數目進行計數；2)將腹膜細胞在4℃下在70%乙醇中固定隔夜以供使用。接著將細胞懸浮液(100 μL)在4℃下以1,500 rpm在96孔盤之玻璃蓋上離心10分鐘，用展示細胞核之螢光DNA染料DAPI染色，藉由Cytation 5影像讀取器評定且藉由Gen5軟體分析。
髓過氧化酶活性分析
使用髓過氧化酶動力學比色分析評估至肺之白血球遷移。將組織樣本收集在含有13.72 mM十六烷基三甲基溴化銨(HTAB)之50 mM K 2HPO 4緩衝液(pH 6.0)中且儲存於-80℃下直至分析。使用Tissue-Tearor均質化樣本，且將勻漿離心(13.000 rpm，2 min，4℃)。以分光光度法分析上清液在450 nm下之髓過氧化酶活性。
至肺及腹腔之白血球遷移
自循環螯合白血球為可損害對感染之適當反應的事件。為比較NDX1及NDX2與NAG對肺中之白血球浸潤的影響，測定髓過氧化酶(MPO)活性。展示於圖14中之結果證實，在所測試之三種化合物中，NDX1在減少LPS小鼠之肺中的白血球螯合方面最有效。除減少肺部白血球螯合以外，WST-1測試或DAPI染色可指示相比於單獨LPS，NDX1連同LPS亦顯著減少至腹腔之白血球遷移，而NAG及NDX2則不能。結果指示螯合之白血球主要為嗜中性球(圖16A、圖16B、圖16C，白色箭頭)及尺寸大於嗜中性球之少量單核球(圖16A、圖16B、圖16C，紅色箭頭)。結果展示於圖15、圖16A、圖16B、圖16C及圖16D中。
細胞介素含量之測定
根據製造商之說明書，使用酶聯免疫吸附分析(ELISA)測定血清中之TNFα及IL-6濃度。簡言之，收集來自各動物之血清且逐步與不同分析試劑混合。在微量盤讀取器上在450 nm下讀取所得溶液。
活體內實驗展示，NDX1在減少小鼠中對LPS之發炎反應方面最有效。
發炎細胞介素之血清含量
發炎細胞介素之產生經由免疫細胞之活化及募集協調對感染劑之反應。為測定發炎介體之產生，定量IL-6及TNFα之血清濃度。LPS增加IL-6及TNFα之血清含量，且300 mg/kg之劑量的所有三種所測試化合物NDX1、NDX2及NAG能夠顯著降低LPS-小鼠中IL-6及TNFα之血清含量。結果展示於圖17、圖18、圖19及圖20中。在此劑量下之三種化合物當中，其作用無顯著差異。然而，相較於200 mg/kg之減少劑量下的NAG或NDX2，NDX1展示針對IL6及TNFα產生之顯著更高抑制活性。結果展示於圖21、圖22、圖23及圖24中。
實例6：評定NDX1及NDX2在LPS活化之原代小鼠腹膜巨噬細胞中的消炎活性
實驗組 1.未處理(NT) 2. LPS 100 ng/mL 3. LPS 100 ng/mL+NDX1劑量1* 4. LPS 100 ng/mL+NDX1劑量2* 5. LPS 100 ng/mL+NDX1劑量3* 6. LPS 100 ng/mL+NDX2劑量1 7. LPS 100 ng/mL+NDX2劑量2 8. LPS 100 ng/mL+NDX2劑量3 9. LPS 100 ng/mL+NAG劑量2 10. LPS 100 ng/mL+NAG劑量3
(*劑量1、2、3經選擇為低劑量、中間劑量及高劑量，自細胞毒性分析中無細胞毒性)
細胞培養及WST-1分析
將腹膜巨噬細胞自腹腔分離，且在37℃下在5%二氧化碳之潮濕氛圍中在補充有10%胎牛血清(FBS) (Hyclone Laboratories, Logan, VT)及100 IU/mL青黴素G及100 μg/mL鏈黴素之達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(DMEM，Gibco BRL, Gaithersburg, MD)中培養。細胞將在96孔盤上生長且在添加BNAG及NAG之後0.5小時用100 ng/ml LPS (Sigma-Aldrich)共處理。二十四小時後，藉由使用WST-1套組(Fisher Scientific)對細胞數目進行計數。在移除上清液之後，將150 μl新培養基添加至各細胞中。接著添加15 μl細胞增殖試劑WST-1且在37℃下在5%二氧化碳之潮濕氛圍下在黑暗中與細胞一起培育3小時。在微量盤讀取器上在450 nm下測定各樣本。
WST-1分析展示100 ng/mL下之LPS顯著增加小鼠原代腹膜巨噬細胞之細胞生長。與100 ng/mL LPS組合的呈至多1 mM之不同劑量下的三種測試化合物NDX1、NDX2或NAG中之各者與僅LPS相比對細胞數目無顯著影響。結果展示於圖21中。ELISA測試展示100 ng/mL下之LPS顯著增加小鼠原代腹膜巨噬細胞中之IL6及TNFα產生。所有三種藥物可顯著減少LPS活化之巨噬細胞中的IL-6及TNFα產生，且NDX1在其中最有效。結果展示於圖22及圖23中。
IL-6及TNFα含量之偵測
遵循由製造商提供之說明書，藉由商業ELISA套組(Sigma-Aldrich)量測IL-6及TNFα之量。簡言之，將細胞接種於96孔盤且進行各種處理。收集培養基且逐步與不同分析試劑混合。在微量盤讀取器上在450 nm下讀取所得溶液。
統計分析
所有資料報導為平均值±SD。進行單向ANOVA測試與多重比較。在各圖中，p值指示所選對照組相比於樣本之其餘部分之間的差異是否顯著[P值 ＜ 0.05 (*)]。使用GraphPad Prims程式以獲得結果。
活體外實驗展示NDX1在減少小鼠原代腹膜巨噬細胞中對LPS之發炎反應方面有效。
實例7
在實例5及6中，檢查作為獲自NAG之修改之分子的兩種化合物：NDX1及NDX2。其使用小鼠全身性發炎之活體內模型及小鼠原代腹膜之活體外發炎模型對親本分子之消炎特性均由LPS誘導。雖然300 mg/kg之測試劑量下的所有三種化合物顯示對由LPS引起之細胞介素IL-6及TNFα產生之升高血清含量的顯著抑制作用，但NDX1展示在200 mg/kg之劑量下三種化合物中的最高效能。NDX1亦展現針對由LPS誘導的至肺及腹腔之白血球遷移的最強抑制。活體外實驗揭示，NDX1、NDX2及NAG可顯著減少LPS活化之小鼠腹膜巨噬細胞中的IL-6及TNFα產生，且NDX1在其中最有效。不受任何理論束縛，使用該人類細胞/組織及特定動物疾病模型的其他研究可提供關於NDX1是否為靶向多種病理學中之發炎之可行策略的所需資訊，該等病理學包括但不限於骨關節炎、類風濕性關節炎、發炎性腸病及癌症。
圖1為展示化合物(I)及化合物(II)對原代人類軟骨細胞之細胞生長之不同影響的圖表。針對各藥物測試高達5 mM之濃度。IL-1β (IL-1B)：5 ng/mL。
圖2為展示NDX2及NAG在原代人類軟骨細胞中之IL-6產生中之比較的圖表。針對各藥物測試1.25 mM及2.5 mM之濃度。IL-1β (IL-1B)：5 ng/mL。
圖3A至圖3B展示藉由西方墨點法(western blot)測定的NDX2及NAG在原代人類軟骨細胞中之Cox-2表現上之比較。圖3A為展示NDX2及NAG對原代人類軟骨細胞中Cox-2表現之影響的凝膠(泳道1:NT；泳道2：IL-1β；泳道3：2 mM下之IL-1β+NDX2；泳道4：2 mM下之IL-1β+NAG)。圖3B為獲自凝膠影像之半定量分析的圖表。IL-1β：5 ng/mL。
圖4為展示NDX2對原代人類軟骨細胞中IL-6之mRNA含量之影響的圖表。IL-1β (IL-1B)：5 ng/mL。
圖5為展示NDX2對原代人類軟骨細胞中Cox-2之mRNA含量之影響的圖表。IL-1β (IL-1B)：5 ng/mL。
圖6為展示原代人類軟骨細胞中亞硝酸鹽產生之影響的圖表。IL-1β (IL-1B)：5 ng/mL。
圖7為展示NDX1及NDX2對小鼠巨噬細胞細胞株RAW264.7細胞之細胞生長之影響的圖表。針對各藥物測試高達5 mM之濃度。
圖8為展示NDX1、NDX2及NAG在RAW264.7細胞中之IL-6產生中之比較的圖表。針對各藥物測試高達5 mM之濃度。LPS：100 ng/mL。
圖9為展示藉由西方墨點法之NDX1、NDX2及NAG在小鼠RAW264.7巨噬細胞中之iNOS及表現中之比較的凝膠影像。LPS：100 ng/mL。泳道1：NT；泳道2：LPS；泳道3：0.1 mM下之LPS+NDX1；泳道4：1 mM下之LPS+NDX1；泳道5：0.5 mM下之LPS+NDX2；泳道6：5 mM下之LPS+NDX2；泳道7：0.5 mM下之LPS+NAG；泳道8：5 mM下之LPS+NAG。
圖10為展示藉由西方墨點法之NDX1、NDX2及NAG在小鼠RAW264.7巨噬細胞中之Cox-2表現中之比較的凝膠影像。LPS：100 ng/mL。泳道1：NT；泳道2：LPS；泳道3：0.1 mM下之LPS+NDX1；泳道4：1 mM下之LPS+NDX1；泳道5：0.5 mM下之LPS+NDX2；泳道6：5 mM下之LPS+NDX2；泳道7：0.5 mM下之LPS+NAG；泳道8：5 mM下之LPS+NAG。
圖11為展示藉由RT-PCR分析測定的NDX1、NDX2及NAG在小鼠RAW264.7巨噬細胞中之iNOS表現中之比較的圖表。LPS：100 ng/mL。
圖12為展示藉由RT-PCR分析測定的NDX1、NDX2及NAG在小鼠RAW264.7巨噬細胞中之IL1β (IL1B)表現中之比較的圖表。LPS：100 ng/mL。
圖13為展示NDX1、NDX2及NAG在LPS活化之小鼠RAW264.7巨噬細胞中之亞硝酸鹽產生中之比較的圖表。LPS：100 ng/mL。
圖14為展示來自使用各種處理之小鼠的肺組織之MPO活性之比較的圖表。LPS：10 mg/kg，I.P.；NDX1、NDX2及NAG：200 mg/kg，I.V.。N=8。
圖15為展示來自使用各種處理之小鼠的至腹腔之白血球遷移之比較的圖表。LPS：10 mg/kg，I.P.；NDX1、NDX2及NAG：300 mg/kg，I.V.。N=8。
圖16A至圖16D展示來自使用各種處理之小鼠的至腹腔之白血球遷移之比較。圖16A展示來自使用以下處理之小鼠的至腹腔之白血球遷移之影像：LPS：10 mg/kg，I.P.；NAG：200 mg/kg，I.V.。N=8。白色箭頭：嗜中性球；紅色箭頭：單核球。圖16B展示來自使用以下處理之小鼠的至腹腔之白血球遷移之影像：LPS：10 mg/kg，I.P.；NDX1：200 mg/kg，I.V.。N=8。白色箭頭：嗜中性球；紅色箭頭：單核球。圖16C展示來自使用以下處理之小鼠的至腹腔之白血球遷移之影像：LPS：10 mg/kg，I.P.；NDX2：200 mg/kg，I.V.。N=8。白色箭頭：嗜中性球；紅色箭頭：單核球。圖16D展示一圖表，其展示來自使用各種處理之小鼠的至腹腔之白血球遷移之比較。LPS：10 mg/kg，I.P.；NDX1、NDX2及NAG：200 mg/kg，I.V.。N=8。
圖17為展示使用各種處理之小鼠中血清IL6含量之比較的圖表。LPS：10 mg/kg，I.P.；NDX1、NDX2及NAG：300 mg/kg，I.V.。N=8。
圖18為展示使用各種處理之小鼠中血清TNFα含量之比較的圖表。LPS：10 mg/kg，I.P.；NDX1、NDX2及NAG：300 mg/kg，I.V.。N=8。
圖19為展示使用各種處理之小鼠中血清IL6含量之比較的圖表。LPS：10 mg/kg，I.P.；NDX1、NDX2及NAG：200 mg/kg，I.V.。N=8。
圖20為展示使用各種處理之小鼠中血清TNFα含量之比較的圖表。LPS：10 mg/kg，I.P.；NDX1、NDX2及NAG：200 mg/kg，I.V.。N=8。
圖21為展示NDX1、NDX2及NAG對原代小鼠腹膜巨噬細胞之細胞生長之影響之比較的圖表。針對各藥物測試高達1 mM之濃度。無藥物添加至未處理組(NT)。各組中有八重複(n=8)。*P＜0.05相比於LPS組。重複實驗兩次。
圖22為展示NDX1、NDX2及NAG在原代小鼠腹膜巨噬細胞中所產生IL-6之比較的圖表。針對NDX1及NDX2測試各種濃度(0.01 mM、0.1 mM及1 mM)，而使用0.1 mM及1 mM之NAG作為對照。LPS：100 ng/mL。各組中有八重複(n=8)。*P＜0.05相比於LPS組。重複實驗兩次。
圖23為展示NDX1、NDX2及NAG在原代小鼠腹膜巨噬細胞中所產生TNFα之比較的圖表。針對NDX1及NDX2測試各種濃度(0.01 mM、0.1 mM及1 mM)，而使用0.1 mM及1 mM之NAG作為對照。LPS：100 ng/mL。各組中有八重複(n=8)。*P＜0.05相比於LPS組。重複實驗兩次。
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Claims (45)

  1. 一種治療患有發炎疾病之個體的方法，該發炎疾病諸如類風濕性關節炎(RA)、骨關節炎(OA)、大腸炎、哮喘、全身性硬化症、薛格倫氏症候群(Sjögren's syndrome)、支氣管擴張、特發性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)及類似者，該方法包含投與治療有效量的下式之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中該發炎疾病為類風濕性關節炎(RA)。
  3. 如請求項1之方法，其中該發炎疾病為骨關節炎(OA)。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該治療有效量治療該發炎疾病之一或多種症狀。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該化合物係經靜脈內、經口、皮下、經頰、經皮或經鼻投與。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該化合物係經口投與。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該發炎疾病之該治療有效量在約1 mg至約1000 mg之範圍內。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中每週一次、每週兩次、每日一次(QD)、一日兩次(BID)或一日三次(TID)投與該治療有效量之該化合物。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該化合物之治療有效量抑制患者體內之NO產生。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該化合物之治療有效量抑制該患者體內之iNOS基因表現。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其進一步包含向該患者投與一或多種額外治療劑。
  12. 如請求項10之方法，其中該一或多種額外治療劑為皮質類固醇、水楊酸酯、乙酸衍生物、烯醇酸(昔康(oxicam))衍生物、丙酸衍生物、鄰胺基苯甲酸衍生物或Cox-2抑制劑。
  13. 如請求項10之方法，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：阿司匹靈(aspirin)、二氟尼柳(diflunisal)、雙水楊酸酯(salsalate)、雙氯芬酸(diclofenac)、依託度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、萘丁美酮(nabumetone)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、美洛昔康(meloxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奧沙普嗪(oxoprozin)、甲芬那酸(mefenamic)、塞內昔布(celecoxib)、可體松(cortisone)、普賴松(prednisone)及甲基普賴松(methylprednisone)。
  14. 一種醫藥組合物，其包含下式之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，其中該化合物係呈治療發炎疾病之治療有效量，該發炎疾病諸如類風濕性關節炎(RA)、骨關節炎(OA)、大腸炎、哮喘、全身性硬化症、薛格倫氏症候群、支氣管擴張、特發性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病及類似者。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其中該化合物在該組合物中之量為約1 mg至約1000 mg。
  16. 如請求項14或15之醫藥組合物，其中該化合物之治療有效量抑制患者體內之NO產生。
  17. 如請求項14至16中任一項之醫藥組合物，其中該化合物之治療有效量抑制該患者體內之iNOS基因表現。
  18. 如請求項14至17中任一項之醫藥組合物，其中該組合物係靜脈內、經口、皮下、經頰、經皮或經鼻投與。
  19. 如請求項14至18中任一項之醫藥組合物，其中該組合物係經口投與。
  20. 一種下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途， 其用於製備用於治療患有發炎疾病之個體的藥劑，該發炎疾病諸如類風濕性關節炎(RA)、骨關節炎(OA)、大腸炎、哮喘、全身性硬化症、薛格倫氏症候群、支氣管擴張、特發性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病及類似者。
  21. 如請求項20之用途，其中該發炎疾病為類風濕性關節炎(RA)。
  22. 如請求項20之用途，其中該發炎疾病為骨關節炎(OA)。
  23. 如請求項20至22中任一項之用途，其中該治療有效量治療該發炎疾病之一或多種症狀。
  24. 如請求項20至23中任一項之用途，其中該化合物係經靜脈內、經口、皮下、經頰、經皮或經鼻投與。
  25. 如請求項20至24中任一項之用途，其中該化合物係經口投與。
  26. 如請求項20至25中任一項之用途，其中該發炎疾病之該治療有效量在約1 mg至約1000 mg之範圍內。
  27. 如請求項20至26中任一項之用途，其中每週一次、每週兩次、每日一次(QD)、一日兩次(BID)或一日三次(TID)投與該化合物之治療有效量。
  28. 如請求項20至27中任一項之用途，其中該化合物之治療有效量抑制患者體內之NO產生。
  29. 如請求項20至28中任一項之用途，其中該化合物之治療有效量抑制該患者體內之iNOS基因表現。
  30. 如請求項20至29中任一項之用途，其進一步包含向該患者投與一或多種額外治療劑。
  31. 如請求項30之用途，其中該一或多種額外治療劑為皮質類固醇、水楊酸酯、乙酸衍生物、烯醇酸(昔康)衍生物、丙酸衍生物、鄰胺基苯甲酸衍生物或Cox-2抑制劑。
  32. 如請求項30之用途，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：阿司匹靈、二氟尼柳、雙水楊酸酯、雙氯芬酸、依託度酸、吲哚美辛、酮咯酸、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、美洛昔康、吡羅昔康、布洛芬、萘普生、酮基布洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、奧沙普嗪、甲芬那酸、塞內昔布、可體松、普賴松及甲基普賴松。
  33. 一種下式之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療個體之發炎疾病的方法中，該發炎疾病諸如類風濕性關節炎(RA)、骨關節炎(OA)、大腸炎、哮喘、全身性硬化症、薛格倫氏症候群、支氣管擴張、特發性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病及類似者。
  34. 如請求項33之化合物，其中該發炎疾病為類風濕性關節炎(RA)。
  35. 如請求項33之化合物，其中該發炎疾病為骨關節炎(OA)。
  36. 如請求項33至35中任一項之化合物，其中該治療有效量治療該發炎疾病之一或多種症狀。
  37. 如請求項33至36中任一項之化合物，其中該化合物係經靜脈內、經口、皮下、經頰、經皮或經鼻投與。
  38. 如請求項33至37中任一項之化合物，其中該化合物係經口投與。
  39. 如請求項33至38中任一項之化合物，其中該發炎疾病之該治療有效量在約1 mg至約1000 mg之範圍內。
  40. 如請求項33至39中任一項之化合物，其中該方法包含每週一次、每週兩次、每日一次(QD)、一日兩次(BID)或一日三次(TID)投與該化合物之治療有效量。
  41. 如請求項33至40中任一項之化合物，其中該方法包含投與該化合物之治療有效量，以抑制患者體內之NO產生。
  42. 如請求項33至41中任一項之化合物，其中該方法包含投與該化合物之治療有效量，以抑制該患者體內之iNOS基因表現。
  43. 如請求項33至42中任一項之化合物，該方法進一步包含向該患者投與一或多種額外治療劑。
  44. 如請求項43之化合物，其中該一或多種額外治療劑為皮質類固醇、水楊酸酯、乙酸衍生物、烯醇酸(昔康)衍生物、丙酸衍生物、鄰胺基苯甲酸衍生物或Cox-2抑制劑。
  45. 如請求項43之化合物，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：阿司匹靈、二氟尼柳、雙水楊酸酯、雙氯芬酸、依託度酸、吲哚美辛、酮咯酸、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、美洛昔康、吡羅昔康、布洛芬、萘普生、酮基布洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、奧沙普嗪、甲芬那酸、塞內昔布、可體松、普賴松及甲基普賴松。
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