WO2022071623A1 - 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 방법 및 시스템, 및 이를 포함하는 전기장 치료 방법 및 시스템 - Google Patents

체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 방법 및 시스템, 및 이를 포함하는 전기장 치료 방법 및 시스템 Download PDF

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오건
조윤희
김종현
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    • G16H20/30—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to physical therapies or activities, e.g. physiotherapy, acupressure or exercising

Definitions

  • the present application relates to a method and system for optimizing an electric field for tumor treatment based on body temperature control and absorbed energy, and an electric field treatment system including the same, and more particularly, to a method and system for optimizing an electric field for tumor treatment based on internal temperature control and absorbed energy.
  • a method and system for optimizing the electric field for tumor treatment based on body temperature control and absorbed energy which maximizes the therapeutic effect by the electric field delivered to the tumor while maintaining the temperature change to the extent that side effects such as burns do not occur in normal tissues by controlling the temperature rise; And it relates to an electric field treatment method and system comprising the same.
  • the first strength of electric field therapy is that it is known that the electric field has a great effect only on dividing cells, so it will intensively affect cancer cells that divide faster than normal cells. The point is that it becomes (refer to Non-Patent Document 2).
  • Non-Patent Document 3 the side effects of electric field treatment were significantly lower in 7 items out of a total of 9 comparison items of side effects between chemotherapy and electric field treatment, and in 2 items, anticancer Treatment and electric field treatment showed almost equal side effects.
  • the third strength is that when the electric field is applied extensively, including the treatment area, it is expected that it will have a therapeutic effect even on very fine tumors that are not visible on medical images such as CT.
  • an electric field is applied around the tumor, an electric field that cannot be ignored is transmitted not only to the tumor but also to the tumor area. Therefore, it is expected that the cancer metastasis probability can also be dramatically reduced (see Non-Patent Document 5).
  • Non-Patent Document 6 discloses a method for treating cancer diseases.
  • electric field cancer treatment has been approved by the US FDA for recurrent glioblastoma cancer in 2011 and for the first diagnosed glioblastoma in 2015. In Japan, it has been approved for treatment of patients with recurrent glioblastoma.
  • the number of treated patients is increasing rapidly every year, showing a 50-fold increase from 152 in 2014 to 8813 in 2018 (see Non-Patent Document 6).
  • the cell proliferation inhibitory effect of the electric field differs for each cancer type according to the strength of the electric field applied to the human body and the time of application of the electric field.
  • the inhibitory effect is large (refer to Non-Patent Documents 7 and 8). Therefore, it can be said that it is essential to increase the intensity of the electric field and the application time in order to achieve a desired therapeutic effect.
  • the currently commercialized electric field cancer treatment system has been developed so that it can be treated only with an electric field with a weak intensity of about 1 to 3 V/cm. Except for, there is the inconvenience of having to receive treatment almost all day (18-24 hours/day) (see Non-Patent Documents 7 and 9).
  • Non-Patent Document 1 Eilon D. Kirson et al, disruption of cancer cell replication by alternating electric fields, cancer research, 64, 3288-3295 (2004)
  • Non-Patent Document 2 Miklos Pless, Uri Weinberg, tumor treating fields: concept, evidence, future, Expert Opinion, 20(8), 1099-1106 (2011)
  • Non-Patent Document 3 Angela M. Davies et al, Tumor treating fields: a new frontier in cancer therapy, Annals of the New York academy of sciences, 1291, 86-95 (2013)
  • Non-Patent Document 4 Stupp et al, Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial, Journal of the American Medical Association, 318(23), 2306-2316 (2017)
  • Non-Patent Document 5 Eilon D. Kirson et al. Alternating electric fields (TTFields) inhibit metastatic spread of solid tumors to the lungs, Clin Exp Metastasis 26, 633-640 (2009)
  • Non-Patent Document 6 Novocure Corporate Presentation (https://3sj0u94bgxp33grbz1fkt62h-wpengine.netdna-ssl.com/wp-content/uploads/2019/2017201905_NVCR_Corporate_Presentation_vFF.pdf)
  • Non-Patent Document 7 Eilon D. Kirson et al, alternating electric fields arrest cell proliferation in animal tumor models and human brain tumors, PNAS, 104(24), 10152-10157 (2007)
  • Non-Patent Document 8 Yunhui Jo et al, Effectiveness of a Fractionated Therapy Scheme in Tumor Treating Fields Therapy, Technology in Cancer Research & Treatment, 18, 1-10 (2019)
  • Non-Patent Document 9 Denise Fabian et al, Treatment of Glioblastoma (GBM) with the Addition of Tumor-Treating Fields (TTF): A Review, Cancers, 11, 174 (2019)
  • Non-Patent Document 10 Harry H. Pennes, Analysis of Tissue and Arterial Blood Temperatures in the Resting Human Forearm, Journal of Applied Physiology, Vol.1 no.2, pp. 93-122, 1 August 1948.
  • an embodiment of the present invention provides a system for optimizing an electric field for tumor treatment based on body temperature control and absorbed energy.
  • the body temperature control and absorbed energy-based tumor treatment electric field optimization system includes: an image classification unit for classifying organs and tumors in a medical image of a patient including organs and tumors; a material property information setting unit configured to set material property information of each area classified by the image classification unit; a prescription information determining unit that determines a prescription dose in consideration of the input tumor type and tumor status information, and determines prescription information including a total number of electric field treatments, a total treatment time, a daily treatment time, and a treatment frequency;
  • the number of electrodes used for electric field treatment, the electrode position, and the voltage application time and voltage intensity for each electrode are initially set in consideration of the location, size, and physical property information of each region classified by the image classification unit, and based on the initial setting a dose and temperature calculation unit for calculating the body dose distribution and temperature distribution; and an optimization unit that optimizes body dose and temperature distribution by changing at least one of the number of electrodes, electrode positions, and voltage application time and voltage intensity for each electrode so that the dose and temperature of each region satisfy prese
  • another embodiment of the present invention provides a method for optimizing an electric field for tumor treatment based on body temperature control and absorbed energy.
  • the method for optimizing an electric field for oncology treatment based on internal temperature control and absorbed energy includes the steps of initially setting the number of electrodes, electrode positions, voltage application time and voltage intensity for each electrode based on previously inputted patient information; calculating a body absorbed dose and temperature distribution based on the initial setting; determining whether a predetermined standard is satisfied by evaluating the calculated body absorbed dose and temperature distribution; changing at least one of the number of electrodes, the positions of the electrodes, the voltage application time for each electrode, and the voltage intensity when the preset criteria are not satisfied; and deriving an optimized electric field treatment plan by performing an optimization process of repeating the calculating, determining, and changing steps until the body dose distribution and temperature distribution satisfy preset criteria.
  • Another embodiment of the present invention also provides an electric field therapy system.
  • the electric field treatment system may include: a treatment planning system for deriving an optimized treatment plan according to the above-described electric field optimization method for tumor treatment; electric field therapy device; and a heating device, wherein the heating device performs thermal treatment to maintain the temperature of the region of interest including the tumor in a preset temperature range for a preset time, wherein the electric field therapy device is performed simultaneously with the thermal treatment or the thermal treatment device After the treatment is performed, the electric field treatment may be performed according to the optimized treatment plan derived by the treatment plan system.
  • Another embodiment of the present invention also provides an electric field treatment method.
  • the electric field treatment method includes: segmenting a region of interest including a tumor and an organ in a medical image of a patient; determining a prescribed dose based on absorbed energy in consideration of the input tumor type and tumor status information; determining prescription information including a total number of treatments for electric field treatment, a total treatment time, a daily treatment time, and a treatment frequency; initially setting the number of electrodes, electrode positions, voltage application time and voltage intensity for each electrode in consideration of the tumor and organs; calculating a body dose distribution and a temperature distribution based on the initial setting; optimizing the treatment plan until the dose distribution and temperature distribution in the body satisfy preset dose criteria and temperature criteria; and calculating parameters from which the optimized treatment plan is derived and applying them to a treatment system.
  • side effects due to the temperature increase of normal tissues in the body occurring during electric field treatment by changing at least one of the number of electrodes, the positions of the electrodes, the electric field application time for each electrode, and the electric field strength for each electrode during electric field treatment
  • the electric field required for treatment is delivered to the tumor as much as possible, and at the same time Treatment can be performed to deliver minimal delivery to surrounding normal tissues.
  • the temperature of the tumor is adjusted for a certain period of time between 38 °C and 42 °C.
  • 1 is a view showing the cell proliferation inhibitory effect according to the electric field strength when an electric field is applied.
  • FIG. 2 is a view showing the cell proliferation inhibitory effect according to the power loss density and the electric field application time when the electric field is applied.
  • 3 is a view showing the cell proliferation inhibitory effect when different power loss densities and different electric field application times are applied when an electric field is applied.
  • OAR organ at risk
  • EA electrode array electrodes
  • OAR important organs
  • FIG. 6 is a diagram illustrating the importance of electric field application time within the human body phantom when an electric field is sequentially applied to each pair of array electrodes using three pairs of array electrodes EA to the same human body phantom as shown in FIG. It is a diagram showing the temperature distribution for each organ and the average temperature change according to time.
  • FIG. 7 is a flowchart of a method for optimizing an electric field for tumor treatment based on body temperature control and absorbed energy according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 8 is a view showing the result that the cell proliferation inhibitory effect is further increased when the temperature of the tumor cells is maintained in the 40.5°C section for a certain period of time and at the same time an electric field of 150 kHz is applied.
  • FIG. 9 is a view showing the result that the cell proliferation inhibitory effect is further increased when the temperature of the tumor cells is maintained for a certain period of time in a section of 39 °C to 42 °C and after that, when an electric field of 150 kHz is applied.
  • FIG. 10 is a schematic diagram of an electric field treatment system including a heating device according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 11 is a flowchart of an electric field treatment method based on body temperature control and absorbed energy according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 12 is a block diagram of a system for optimizing an electric field for tumor treatment based on body temperature control and absorbed energy according to an embodiment of the present invention.
  • the cell proliferation inhibitory effect is 30% compared to the control group in the experimental group.
  • FIG. 1 is a view showing the cell proliferation inhibitory effect according to the electric field strength when an electric field is applied, (a) shows the configuration of the experimental equipment for verifying the cell proliferation inhibitory effect by the 150 kHz alternating current electric field, (b) is the electric field strength ( Electric field intensity) is a graph showing the cell proliferation inhibitory effect.
  • FIG. 2 is a view showing the power loss density when an electric field is applied and the cell proliferation inhibitory effect according to the electric field application time
  • (a) is a diagram showing the relationship between the power loss density and the cell proliferation inhibitory effect by the 150 kHz alternating current electric field A graph
  • (b) is a graph showing the relationship between the electric field application time (Treatment duration) and the cell proliferation inhibitory effect when the power loss density is fixed to 11.5 mW/cm 3 .
  • the cell proliferation inhibitory effect upon application of an electric field is proportional to the power loss density (Power density).
  • the power loss density is defined as 1/2 sE 2 (s: electrical conductivity, E: electric field strength), and the curve shown in (a) is a result of fitting data to a first-order curve.
  • the cell proliferation inhibitory effect upon application of the electric field is proportional to the time of application of the electric field.
  • FIG. 3 is a view showing the cell proliferation inhibitory effect when different power loss densities and different electric field application times are applied when an electric field is applied, (a) is a power loss density of 6.5 mW/cm 3 and 11.5 mW/cm 3 , respectively In the case of , it is a graph showing the cell proliferation inhibitory effect according to the electric field application time, and (b) is a graph showing the cell proliferation inhibitory effect according to the absorbed energy (absorption specific energy, specific energy absorbed) per unit mass.
  • Absorption specific energy (power loss density ⁇ electric field application time) ⁇ (mass density)
  • the cell proliferation inhibitory effect upon application of an electric field is proportional to the absorption specific energy.
  • the absorbed specific energy delivered to the cell is a concept that includes the electric field application time (s) proportional to the cell proliferation inhibitory effect as well as the power loss density. It can be said to be a more practical and reasonable standard.
  • FIG. 4 is a diagram illustrating the results of dose optimization performed using absorbed energy-based dose units during electric field treatment assuming an important organ (OAR) composed of a virtual tumor and normal cells in a human body model phantom, (a) is a tumor and The human body model phantom including important organs is shown, (b) shows the dose distribution before dose optimization, and (c) shows the dose distribution after dose optimization.
  • OAR important organ
  • a spherical important organ composed of a virtual U-shaped tumor and normal cells was set in the phantom of the human body, and then a 200 kHz AC electric field was applied.
  • Figure 5 shows the absorption specific energy distribution and temperature distribution in the human body model phantom when an electric field is applied using a pair of array electrodes (EA) assuming a virtual tumor and three important organs (OAR) in the human body model phantom. And it is a diagram showing the distribution of absorption specific energy of the tumor according to the electric field application time and the average temperature change for each important organ.
  • EA array electrodes
  • OAR important organs
  • FIG. 6 is a diagram illustrating the importance of electric field application time within the human body phantom when an electric field is sequentially applied to each pair of array electrodes using three pairs of array electrodes EA to the same human body phantom as shown in FIG. It is a diagram showing the temperature distribution for each organ and the average temperature change according to time.
  • (a) shows the coronal plane and side of the human body phantom
  • (b) is the array electrode EA(1, 1) from 0 min to 5 min.
  • (c) applies voltage only to the array electrodes EA(2, 2') from 5 minutes to 10 minutes.
  • the temperature distribution on the same plane as (b) is shown at 10 minutes after
  • the temperature distribution on the same plane as (b) is shown, and (e) shows the average temperature change in important organs 1, 2, and 3 according to the passage of time from 0 min to 15 min.
  • the total absorption specific energy delivered to the tumor increases in proportion to time, as in FIG. It can be seen that the total absorption specific energy delivered to the tumor has a value of 330 J/g in the case of progression.
  • FIG. 7 is a flowchart of a method for optimizing an electric field for tumor treatment based on body temperature control and absorbed energy according to an embodiment of the present invention.
  • the absorbed dose and temperature distribution in the body can be calculated based on this (S71). There is (S72).
  • the optimization process may be performed by repeatedly performing steps S72 to S74.
  • FIG. 8 is a view showing the result that the cell proliferation inhibitory effect is further increased when the temperature of the tumor cells is maintained in the 40.5°C section for a certain period of time and at the same time an electric field of 150 kHz is applied.
  • the group that applied only an electric field with an intensity of ⁇ 1 V/cm and a frequency of 150 kHz to the malignant glioma cell line (U373) (TTF), and the group that applied only heat to maintain the temperature of the tumor cells at 40.5°C (40.5°C) C), and divided into groups (40.5 °C + TTF) to which both heat and electric field were applied the cell viability was compared with the control group through cell counting to show the cell proliferation inhibitory effect, (a) is the cell of the photomicrograph, (b) shows the cell proliferation inhibitory effect as a percentage compared to the control. In this case, the temperature of the tumor cells was maintained at 40.5 °C for 1 hour or 2 hours every day, and proceeded for a total of 3 days.
  • the cell proliferation inhibitory effect increased by about 15% when the temperature of the tumor was raised above body temperature and the electric field was applied together, compared to the case where only the electric field was applied.
  • FIG. 9 is a view showing the result that the cell proliferation inhibitory effect is further increased when the temperature of the tumor cells is maintained for a certain period of time in a section of 39 °C to 42 °C and after that, when an electric field of 150 kHz is applied.
  • the temperature of the tumor cells was set at 39 °C to 42 °C for 1 hour
  • the group that applied only heat (42°C, 40.5°C, and 39°C) to maintain the 42 °C, 40.5 °C, 39 °C + TTF) was compared with the control group through cell counting, and the cell proliferation inhibitory effect was expressed as a percentage compared to the control group.
  • the cell proliferation inhibitory effect increased by about 5 to 14% when the temperature of the tumor was raised from room temperature and maintained for a certain period of time and then the electric field was applied.
  • a fusion treatment system that uses a heating device to raise the temperature of the tumor and maintains the elevated temperature for a certain period of time or at the same time as performing electric field treatment can be considered. there is.
  • FIG. 10 is a schematic diagram of an electric field treatment system including a heating device according to an embodiment of the present invention.
  • an electric field treatment plan optimized according to the method for optimizing the electric field for tumor treatment described above with reference to FIG. 7 is derived through the treatment planning system 1000 , and the result is applied to the electric field treatment device 1050 to perform electric field treatment.
  • the temperature of the region of interest including the tumor is set to a certain level (eg, 39°C to 42°C section) through the heating device 1100 (eg, Hyperthermia Device, etc.). It can be kept for a certain period of time.
  • Such fusion therapy may be performed not only by performing thermal treatment and electric field treatment at the same time, but also by performing thermal treatment first to maintain the temperature of the region of interest at a certain level for a certain period of time and then proceeding with electric field treatment.
  • the embodiment of the present invention by applying an electric field while monitoring and controlling the temperature of the body tissue, side effects that may occur in normal tissues due to the temperature increase can be reduced, and the temperature of the tumor can be increased for a certain period of time.
  • the treatment effect by the electric field can also be maximized.
  • FIG. 11 is a flowchart of an electric field treatment method based on body temperature control and absorbed energy according to an embodiment of the present invention.
  • a medical image (eg, 3D medical image data) of a patient is imported into the treatment planning system (S101), and regions of interest such as a target tumor, electrodes, and important organs can be divided (S102). ).
  • the prescribed dose is determined based on absorbed energy (eg, absorbed specific energy) in consideration of the input tumor type and tumor status information (S103), and based on this, the total number of treatments of electric field treatment, total treatment time, and daily Prescription information including treatment time, treatment frequency, etc. may be determined (S104).
  • the frequency may be selected from a frequency band ranging from 10 kHz to 300 kHz.
  • the number of electrodes, electrode position, voltage application time and voltage intensity for each electrode are initially set in consideration of the tumor location and important organs around the tumor (S105), and dose standards and temperature standards of important organs, normal tissues, and tumors are set. can be set (S106).
  • the treatment plan optimization process may be performed as described above with reference to FIG. 7 based on the temperature and dose standards of each tissue in the body ( S107 ).
  • the parameters derived from the optimized treatment plan may be calculated (S108), and the calculated parameters may be applied to the treatment system to perform electric field treatment (S109).
  • FIG. 12 is a block diagram of a system for optimizing an electric field for tumor treatment based on body temperature control and absorbed energy according to an embodiment of the present invention.
  • a system 1200 for optimizing an electric field for tumor treatment based on internal temperature control and absorbed energy includes an image classification unit 1210 , a physical property information setting unit 1220 , and a prescription information determining unit. 1230 , it may be configured to include a dose and temperature calculation unit 1240 and an optimization unit 1250 .
  • the image classification unit 1210 may receive a medical image of a patient including organs and tumors, and classify organs and tumors included in the medical image.
  • the image classification unit 1210 classifies a tumor and each organ from a 3D medical image of a patient including a plurality of organs and tumors, and reconstructs a 3D image for each classified area to form a tumor and a plurality of tumors. It is possible to distinguish the positional relationship between organs.
  • the physical property information setting unit 1220 may set physical property information of each area classified by the image classifying unit 1210 (eg, a tumor, an organ, and other human tissues).
  • the physical property information may include electrical conductivity, thermal conductivity, specific heat, and mass density of each tissue in the human body.
  • the electrical conductivity may be set based on magnetic resonance imaging (MRI) or a previously established electrical conductivity DB for each human tissue.
  • the mass density may be set based on computed tomography (CT) or a pre-established mass density DB for each human tissue.
  • CT computed tomography
  • the thermal conductivity and specific heat may be set based on a previously established thermal conductivity and specific heat DB for each human tissue.
  • the prescription information determination unit 1230 determines the prescribed dose in consideration of the input tumor type and tumor status information, and based on this, a prescription including the total number of treatments, total treatment time, daily treatment time, treatment frequency, etc. of electric field treatment information can be determined.
  • the prescribed dose may be determined by the absorbed energy delivered to the tissue with respect to a preset reference frequency, and when the frequency used (ie, treatment frequency) is different from the reference frequency, the frequency weight to reflect the biological effect according to the frequency It can be applied to modify the prescribed dose.
  • the dose and temperature calculator 1240 is used for electric field treatment in consideration of the location, size, and physical property information of each region (eg, tumor, organ, and other human tissue) classified by the image classification unit 1210 .
  • the number of electrodes to be used, the electrode position, and the voltage application time and voltage intensity for each electrode are initially set, and the dose distribution and temperature distribution in the body can be calculated based on this.
  • the body dose distribution can be calculated according to Equation 2
  • the body temperature distribution can be calculated according to Equation 3 (see Non-Patent Document 10).
  • the optimization unit 1250 is configured so that the normal tissue and the tumor temperature satisfy the preset temperature standard, and the prescribed dose is given to the tumor as much as possible and the dose to the surrounding normal tissue is minimized below the preset standard (that is, in each area) It can be optimized by changing at least one of the number of electrodes provided in the electric field cancer treatment device, the electrode position, the voltage application time for each electrode, and the voltage intensity for each electrode (so that the given dose satisfies the preset dose standard).

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Abstract

본 발명의 일 실시예에 따른 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 시스템은, 장기와 종양이 포함된 환자의 의료영상에서 장기와 종양을 분류하는 영상 분류부; 상기 영상 분류부에 의해 분류된 각 영역의 물성 정보를 설정하는 물성 정보 설정부; 입력된 종양 종류 및 종양 상태 정보를 고려하여 처방 선량을 결정하고, 전기장 치료의 총 치료횟수, 총 치료시간, 일일 치료시간 및 치료 주파수를 포함하는 처방 정보를 결정하는 처방 정보 결정부; 상기 영상 분류부에 의해 분류된 각 영역의 위치 및 크기와 물성 정보를 고려하여 전기장 치료를 위해 사용되는 전극 개수, 전극 위치 및 전극별 전압 인가 시간 및 전압 세기를 초기 설정하고 상기 초기 설정을 기초로 체내 선량 분포와 온도 분포를 계산하는 선량 및 온도 산출부; 및 각 영역의 선량 및 온도가 기 설정된 선량 기준 및 온도 기준을 만족하도록 상기 전극 개수, 전극 위치 및 전극별 전압 인가 시간 및 전압 세기 중 적어도 하나를 변경하여 체내 선량 및 온도 분포를 최적화하는 최적화부를 포함할 수 있다.

Description

체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 방법 및 시스템, 및 이를 포함하는 전기장 치료 방법 및 시스템
본 출원은 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 방법 및 시스템, 및 이를 포함하는 전기장 치료 시스템에 관한 것으로, 보다 상세하게는 종양치료의 목적으로 인가된 전기장에 의해 발생하는 인체 내 각 조직의 온도 상승을 제어하여 정상 조직에는 화상 등의 부작용이 일어나지 않을 정도의 온도 변화를 유지하면서 종양에 전달되는 전기장에 의한 치료 효과는 최대화시키는, 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 방법 및 시스템, 및 이를 포함하는 전기장 치료 방법 및 시스템에 관한 것이다.
2000년대 초, 이스라엘 생물리학 교수인 Yoram Palti는 분열하는 암세포에 교류전기장을 걸어주면 분열이 지연되거나 사멸하는 현상을 처음으로 발견했으며, 2004년에는 Cancer Research 저널에 세계 최초로 전기장 암치료 효과에 대한 연구결과를 발표하였다(비특허문헌 1 참조). 그 후 전기장 암치료에 대한 여러 연구논문들이 발표되었으며 암치료 학계에서는 전기장 치료의 3가지 강점으로 인해 큰 주목을 하고 있다.
전기장 치료의 첫 번째 강점은 전기장은 분열하는 세포에만 큰 영향을 미치는 것으로 알려져 있기 때문에 정상세포에 비해 분열속도가 빠른 암세포에 집중적으로 영향을 미치게 되고, 부작용도 기존 치료법과 비교했을 때 매우 미미할 것으로 예상된다는 점이다(비특허문헌 2 참조). 실제로 2013년에 발표된 논문(비특허문헌 3 참조)에 의하면 항암치료와 전기장 치료의 부작용 비교 항목 총 9개 중 7개의 항목에서 전기장 치료의 부작용이 월등히 낮게 나타났으며, 2개의 항목에 대해서는 항암치료와 전기장 치료가 거의 동등한 수준의 부작용을 보였다.
두 번째로, 전기장을 이용한 암치료는 아직 초기 단계임에도 불구하고 치료효능 측면에서 기존의 치료법에 비해 더 좋은 결과를 보여주고 있다. 그 예로, 난치암 중 하나인 악성 교모세포종(glioblastoma multiforme, GBM) 환자가 항암치료만 받은 경우 Progression Free Survival(PFS)과 Overall Survival(OS) 및 2년 이상 생존확률이 각각 4.0개월, 16.0개월, 31%로 나타난 반면, 전기장 치료가 추가된 경우에는 6.7개월, 20.9개월, 43%로 나타나, 기존 치료법에 비해 약 1.7, 1.3, 1.4배 더 좋은 결과를 보여주었다(비특허문헌 4).
마지막으로 세 번째 강점은 전기장이 치료부위를 포함하여 광범위하게 적용될 경우 CT 등의 의료영상에서 보이지 않는 매우 미세한 종양에 대해서도 치료 효과가 있을 것으로 기대된다는 점이다. 종양을 중심으로 전기장을 걸어주게 되면 종양뿐만 아니라 종양주변에도 무시할 수 없는 전기장이 전달되기 때문에, 종양주변에 존재하나 육안으로 확인 불가능할 정도의 미세한 크기의 종양에도 전기장이 영향을 미쳐 암세포의 분열을 억제시킬 수 있으며 이에 따라 암 전이 확률도 획기적으로 낮출 수 있을 것으로 기대된다(비특허문헌 5 참조).
현재 전기장 암치료법은 2011년 재발한 교모세포종 암에 대해, 2015년에는 최초 진단된 교모세포종에 대해 미국 FDA 승인을 받았으며, 유럽에서는 CE 마크를 획득하여 미국, 독일, 스위스 등지에서 약 1000 여개의 병원을 통해 시행되고 있으며, 일본에서도 재발한 교모세포종 환자에 대하여 치료 허가를 받은 상태이다. 또한 치료 받은 환자 수는 매년 급격히 증가하고 있어 2014년에 152명에서 2018년에는 8813명으로 50배 이상의 증가율을 보여주고 있다(비특허문헌 6 참조).
하지만 현재의 전기장 암치료는 치료효과를 극대화하기 위해 몇 가지 해결해야 할 과제가 있다.
현재까지의 연구 결과에 따르면, 인체에 인가된 전기장의 세기와 전기장 인가 시간에 따라 암 종별로 전기장의 세포증식 억제효과는 차이를 나타내며, 전기장의 세기 및 인가 시간이 크면 클수록 암세포에 대한 사멸 및 분열억제 효과가 크다(비특허문헌 7 및 8 참조). 따라서, 원하는 치료 효과를 달성하기 위해서는 전기장의 세기 및 인가 시간의 증가가 필수적이라고 할 수 있다.
현재 상용화된 전기장 암치료 시스템은 1 내지 3 V/cm 정도의 약한 세기의 전기장으로만 치료가 가능하도록 개발되었으며, 이처럼 약한 세기의 전기장으로 가능한 한 최대의 치료효과를 확보하기 위해서는 환자의 수면시간을 제외하고 거의 하루 종일(18-24시간/일) 치료를 받아야 하는 불편함이 있다(비특허문헌 7 및 9 참조).
또한, 일일 치료시간을 늘리는 것은 이미 한계에 도달했으며 이러한 경우 치료효과를 확보하기 위해서는 충분한 크기의 전기장을 인가하는 것이 필수불가결한 요소라고 할 수 있다. 단순히 인가된 전압의 크기를 증가시켜서 체내에 전달되는 전기장의 세기를 증가시키는 것은 물리적으로는 가능하다. 그러나, 이러한 전기장의 상승은 피부와 체내 각 조직에 열을 전달하게 되고 이로 인해 피부를 포함한 인체의 각 조직 또는 중요 장기에 화상과 같은 심각한 부작용을 야기시킬 수 있다. 이러한 이유 때문에 인체의 각 조직에 전달되는 열에너지의 크기와 그로 인한 각 조직의 온도 상승이 전기장 치료에서 고려해야 할 중요한 요소라고 할 수 있다. 현재의 전기장 암치료에서는 전극에 의해 피부에 흐르는 전류를 제어함으로써 피부의 온도를 모니터링하고 있지만 정작 더 중요한 인체 내부 조직의 온도 변화를 제어하면서 치료를 진행하는 시스템은 없는 실정이다. (비특허문헌 7 참조).
따라서, 전기장 치료시 열에 의해 발생되는 부작용을 최소화함과 동시에 종양 치료효과를 극대화시키기 위해서는 전기장에 의해 체내 정상조직에 야기되는 온도 상승을 일정 수준 이하로 제어하면서도 종양에 전달되는 전기장의 세기는 최대화하기 위한 방안이 필요하다.
(비특허문헌 1) Eilon D. Kirson et al, disruption of cancer cell replication by alternating electric fields, cancer research, 64, 3288-3295 (2004)
(비특허문헌 2) Miklos Pless, Uri Weinberg, tumor treating fields: concept, evidence, future, Expert Opinion, 20(8), 1099-1106 (2011)
(비특허문헌 3) Angela M. Davies et al, Tumor treating fields: a new frontier in cancer therapy, Annals of the New York academy of sciences, 1291, 86-95 (2013)
(비특허문헌 4) Stupp et al, Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial, Journal of the American Medical Association, 318(23), 2306-2316 (2017)
(비특허문헌 5) Eilon D. Kirson et al. Alternating electric fields (TTFields) inhibit metastatic spread of solid tumors to the lungs, Clin Exp Metastasis 26, 633-640 (2009)
(비특허문헌 6) Novocure Corporate Presentation (https://3sj0u94bgxp33grbz1fkt62h-wpengine.netdna-ssl.com/wp-content/uploads/2019/05/201905_NVCR_Corporate_Presentation_vFF.pdf)
(비특허문헌 7) Eilon D. Kirson et al, alternating electric fields arrest cell proliferation in animal tumor models and human brain tumors, PNAS, 104(24), 10152-10157 (2007)
(비특허문헌 8) Yunhui Jo et al, Effectiveness of a Fractionated Therapy Scheme in Tumor Treating Fields Therapy, Technology in Cancer Research & Treatment,18, 1-10 (2019)
(비특허문헌 9) Denise Fabian et al, Treatment of Glioblastoma (GBM) with the Addition of Tumor-Treating Fields (TTF): A Review, Cancers, 11, 174 (2019)
(비특허문헌 10) Harry H.Pennes, Analysis of Tissue and Arterial Blood Temperatures in the Resting Human Forearm, Journal of Applied Physiology, Vol.1 no.2, pp. 93-122, 1 August 1948.
따라서, 당해 기술분야에서는 전기장 치료 시 인체 내부에 전달되는 열에너지를 제어하여 체내 정상조직의 온도가 임계치 이상으로 올라가는 것을 미연에 방지하고 이를 통해 화상 등의 부작용을 사전에 차단함과 동시에 종양에 전달되는 전기장의 세기는 최대화하여 전기장에 의한 암치료 효과를 극대화하는 방안이 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 통상의 지식을 가진 자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해서, 본 발명의 일 실시예는 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 시스템을 제공한다.
상기 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 시스템은, 장기와 종양이 포함된 환자의 의료영상에서 장기와 종양을 분류하는 영상 분류부; 상기 영상 분류부에 의해 분류된 각 영역의 물성 정보를 설정하는 물성 정보 설정부; 입력된 종양 종류 및 종양 상태 정보를 고려하여 처방 선량을 결정하고, 전기장 치료의 총 치료횟수, 총 치료시간, 일일 치료시간 및 치료 주파수를 포함하는 처방 정보를 결정하는 처방 정보 결정부; 상기 영상 분류부에 의해 분류된 각 영역의 위치 및 크기와 물성 정보를 고려하여 전기장 치료를 위해 사용되는 전극 개수, 전극 위치 및 전극별 전압 인가 시간 및 전압 세기를 초기 설정하고 상기 초기 설정을 기초로 체내 선량 분포와 온도 분포를 계산하는 선량 및 온도 산출부; 및 각 영역의 선량 및 온도가 기 설정된 선량 기준 및 온도 기준을 만족하도록 상기 전극 개수, 전극 위치 및 전극별 전압 인가 시간 및 전압 세기 중 적어도 하나를 변경하여 체내 선량 및 온도 분포를 최적화하는 최적화부를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 실시예는 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 방법을 제공한다.
상기 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 방법은, 기 입력된 환자 정보를 기초로 전극 개수, 전극 위치, 전극 별 전압 인가 시간 및 전압 세기를 초기 설정하는 단계; 상기 초기 설정을 기초로 체내 흡수 선량 및 온도 분포를 계산하는 단계; 계산된 체내 흡수 선량 및 온도 분포를 평가하여 기 설정된 기준을 만족하는지 여부를 판단하는 단계; 상기 기 설정된 기준을 만족하지 못하는 경우, 전극 개수, 전극 위치, 전극 별 전압 인가 시간 및 전압 세기 중 적어도 하나를 변경하는 단계; 및 상기 체내 선량 분포 및 온도 분포가 기 설정된 기준을 만족할 때까지 상기 계산하는 단계, 상기 판단하는 단계 및 상기 변경하는 단계를 반복하는 최적화 과정을 수행하여 최적화된 전기장 치료 계획을 도출하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 실시예는 전기장 치료 시스템을 제공한다.
상기 전기장 치료 시스템은, 상술한 종양치료 전기장 최적화 방법에 따라 최적화된 치료 계획을 도출하는 치료 계획 시스템; 전기장 치료기; 및 온열 기기를 포함하고, 상기 온열 기기에 의해 종양이 포함된 관심 영역의 온도를 기 설정된 온도 구간으로 기 설정된 시간 동안 유지하도록 온열 치료를 수행하며, 상기 전기장 치료기는 상기 온열 치료와 동시에 또는 상기 온열 치료를 진행한 이후에 상기 치료 계획 시스템에 의해 도출된 최적화된 치료 계획에 따라 전기장 치료를 수행할 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 실시예는 전기장 치료 방법을 제공한다.
상기 전기장 치료 방법은, 환자의 의료영상에서 종양 및 장기를 포함하는 관심 영역을 분할하는 단계; 입력된 종양 종류 및 종양 상태 정보를 고려하여 흡수에너지 기반으로 처방 선량을 결정하는 단계; 전기장 치료를 위한 총 치료횟수, 총 치료시간, 일일 치료시간 및 치료 주파수를 포함하는 처방 정보를 결정하는 단계; 상기 종양 및 장기를 고려하여 전극 개수, 전극 위치, 전극별 전압 인가 시간 및 전압 세기를 초기 설정하는 단계; 상기 초기 설정을 기초로 체내 선량 분포 및 온도 분포를 계산하는 단계; 상기 체내 선량 분포 및 온도 분포가 기 설정된 선량 기준 및 온도 기준을 만족할 때까지 치료 계획을 최적화하는 단계; 및 최적화된 치료 계획을 도출한 파라미터들을 산출하여 치료 시스템에 적용하는 단계를 포함할 수 있다.
덧붙여 상기한 과제의 해결수단은, 본 발명의 특징을 모두 열거한 것이 아니다. 본 발명의 다양한 특징과 그에 따른 장점과 효과는 아래의 구체적인 실시형태를 참조하여 보다 상세하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 전기장 치료 시 전극의 개수, 전극의 위치, 전극별 전기장 인가시간 및 전극별 전기장 세기 중 적어도 하나를 변경하여 전기장 치료 시 발생하는 체내 정상 조직의 온도 상승에 의한 부작용을 미연에 방지하고 더 나아가 치료에 필요한 전기장이 인체 내에서 최적화(Optimization)될 수 있도록 치료 계획을 수립하고 이를 통해 도출된 파라미터들을 전기장 치료기에 적용함으로써 치료에 필요한 전기장을 종양에 최대한 전달함과 동시에 주변 정상조직에는 최소한으로 전달하도록 치료를 수행할 수 있게 된다.
또한, 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 전극의 개수, 전극의 위치, 전극별 전기장 인가시간 및 전극별 전기장 세기 중 적어도 하나를 변경하여 종양의 온도를 38°C 내지 42°C 사이에 일정시간 유지시키고, 이와 동시에 또는 그 이후에 전기장을 인가함으로써 전기장 치료 시 종양세포의 증식억제를 극대화 할 수 있게 된다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 통상의 지식을 가진 자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 전기장 인가 시 전기장 세기에 따른 세포증식 억제효과를 도시하는 도면이다.
도 2는 전기장 인가 시 전력손실밀도와 전기장 인가 시간에 따른 세포증식 억제효과를 도시하는 도면이다.
도 3은 전기장 인가 시 서로 다른 전력손실밀도와 서로 다른 전기장 인가 시간을 적용한 경우 세포증식 억제효과를 도시하는 도면이다.
도 4는 인체 모형 팬텀에 가상의 종양(Tumor)과 정상세포로 이루어진 중요장기(organ at risk, OAR)를 가정하고 전기장 치료 시 흡수에너지 기반 선량 단위를 이용하여 진행된 선량 최적화 결과를 도시하는 도면이다.
도 5는 인체 모형 팬텀에 가상의 종양(Tumor)과 3개의 중요장기(OAR)를 가정하고 한 쌍의 배열전극(Electrode Array, EA)을 이용하여 전기장을 인가한 경우 인체 모형 팬텀 내에서의 흡수비에너지분포와 온도분포 그리고 전기장 인가 시간에 따른 종양의 흡수비에너지분포와 중요장기별 평균 온도변화를 도시하는 도면이다.
도 6은 도 5에 도시된 바와 동일한 인체 모형 팬텀에 세 쌍의 배열전극(EA)을 이용하여 각 쌍의 배열전극마다 순차적으로 전기장을 인가한 경우 인체 모형 팬텀 내에서의 전기장 인가 시간에 따른 중요장기별 온도분포 및 시간에 따른 평균 온도변화를 도시하는 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 방법의 흐름도이다.
도 8은 종양세포의 온도를 40.5°C 구간에 일정시간 유지시키고 이와 동시에 150kHz의 전기장 인가 시 세포증식 억제효과가 더 증대되는 결과를 도시하는 도면이다.
도 9는 종양세포의 온도를 39°C 내지 42°C 구간에 일정시간 동안 유지시키고 그 이후에 150kHz의 전기장 인가 시 세포증식 억제효과가 더 증대되는 결과를 도시하는 도면이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 온열 기기를 포함하는 전기장 치료 시스템의 모식도이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 전기장 치료 방법의 흐름도이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 시스템의 구성도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록 바람직한 실시예를 상세히 설명한다. 다만, 본 발명의 바람직한 실시예를 상세하게 설명함에 있어, 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략한다. 또한, 유사한 기능 및 작용을 하는 부분에 대해서는 도면 전체에 걸쳐 동일한 부호를 사용한다.
덧붙여, 명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 '연결'되어 있다고 할 때, 이는 '직접적으로 연결'되어 있는 경우뿐만 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고 '간접적으로 연결'되어 있는 경우도 포함한다. 또한, 어떤 구성요소를 '포함'한다는 것은, 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
도 1 내지 도 3에서는, 악성신경교종 세포주(U373)에 세기 ~1 V/cm, 주파수 150 kHz의 전기장을 인가한 후 세포의 생존능력(viability)을 세포 카운팅(cell counting)을 통해 대조군과 비교하여 전기장을 인가한 세포주(실험군)의 세포증식 억제효과(inhibitory effect of cell proliferation)를 대조군 대비 백분율로 나타내었다. 이 결과는 3회 실험을 진행한 후 평균값을 표시한 것으로, 세포증식 억제효과의 대조군 대비 백분율은 하기의 수학식 1에 의해 산출하였다.
[수학식 1]
세포증식 억제효과 (%) = (1 -실험군의 세포 수/대조군 세포 수) x 100
예를 들어, 전기장이 인가된 실험군의 생존한 세포 수가 대조군 대비 70% 라면 실험군의 대조군 대비 세포증식 억제효과는 30%가 되는 것이다.
도 1은 전기장 인가 시 전기장 세기에 따른 세포증식 억제효과를 도시하는 도면으로, (a)는 150kHz 교류 전기장에 의한 세포증식 억제효과 검증을 위한 실험 장비의 구성을 나타내고, (b)는 전기장 세기(Electric field intensity)에 따른 세포증식 억제효과를 나타내는 그래프이다.
도 1의 (b)를 참조하면, 전기장 인가 시 세포증식 억제효과는 전기장 세기와 비례 관계임을 알 수 있다. 그러나, 세포증식 억제효과와 전기장 세기는 단순 선형(linear) 관계라기 보다는 비선형적인 관계에 가까움을 알 수 있다. (b)에 도시된 곡선은 데이터를 2차 곡선에 피팅한 결과로서, 결정계수 R2 = 0.9916이다.
도 2는 전기장 인가 시 전력손실밀도와 전기장 인가 시간에 따른 세포증식 억제효과를 도시하는 도면으로, (a)는 150kHz 교류 전기장에 의한 전력손실밀도(power density)와 세포증식 억제효과의 관계를 나타내는 그래프이고, (b)는 전력손실밀도가 11.5mW/cm3로 고정된 경우의 전기장 인가 시간(Treatment duration)과 세포증식 억제효과의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 2의 (a)를 참조하면, 전기장 인가 시 세포증식 억제효과는 전력손실밀도(Power density)와 비례 관계임을 알 수 있다. 여기서, 전력손실밀도는 1/2 sE2 (s: 전기전도도, E: 전기장 세기)로 정의되며, (a)에 도시된 곡선은 데이터를 1차 곡선에 피팅한 결과이다.
도 1의 (b)와 도 2의 (a)를 종합적으로 고려하면, 전기장 인가 시 세포증식 억제효과는 전기장 세기보다는 전기장 세기의 제곱에 직접적으로 비례하고, 이에 따라 전력손실밀도에 좀 더 선형적으로 비례함을 알 수 있다(R2 = 0.9759).
또한, 도 2의 (b)를 참조하면, 전기장 인가 시 세포증식 억제효과는 전기장 인가 시간과 비례함을 알 수 있다.
도 3은 전기장 인가 시 서로 다른 전력손실밀도와 서로 다른 전기장 인가 시간을 적용한 경우 세포증식 억제효과를 도시하는 도면으로, (a)는 전력손실밀도가 각각 6.5mW/cm3 및 11.5mW/cm3인 경우 전기장 인가 시간에 따른 세포증식 억제효과를 나타내는 그래프이고, (b)는 단위질량당 흡수에너지(흡수비에너지, specific energy absorbed)에 따른 세포증식 억제효과를 나타내는 그래프이다.
도 3의 (a)를 참조하면, 전기장 인가 시간이 동일한 경우에 전력손실밀도가 큰 경우 보다 높은 세포증식 억제효과를 얻을 수 있음을 알 수 있다.
도 3의 (b)는 세포증식 억제효과와 흡수비에너지와의 관계를 나타내는 것으로, 여기서 흡수비에너지(단위질량당 흡수에너지)는 하기의 수학식 2에 따라 산출할 수 있다.
[수학식 2]
흡수비에너지 = (전력손실밀도 × 전기장 인가 시간) ÷ (질량밀도)
도 3의 (b)를 참조하면, 전기장 인가 시 세포증식 억제효과는 흡수비에너지와 비례함을 알 수 있다. 세포에 전달된 흡수비에너지는 전력손실밀도와 더불어 세포증식 억제효과와 비례하는 전기장 인가 시간(s)이 포함된 개념으로 전기장 인가 시간을 고려하지 않은 전력손실밀도에 비해 세포증식 억제효과를 정량화하는데 보다 실질적이고 합리적인 기준이라 할 수 있다.
도 4는 인체 모형 팬텀에 가상의 종양과 정상세포로 이루어진 중요장기(OAR)를 가정하고 전기장 치료 시 흡수에너지 기반 선량 단위를 이용하여 진행된 선량 최적화 결과를 도시하는 도면으로, (a)는 종양과 중요장기가 포함된 인체 모형 팬텀을 도시하고, (b)는 선량 최적화 이전의 선량분포를 도시하고, (c)는 선량 최적화 이후의 선량분포를 도시한다.
구체적으로, 도 4의 (a)에 도시된 바와 같이 인체 모형 팬텀 내에 가상의 ㄷ 자형의 종양과 정상세포로 이루어진 구 모양의 중요장기를 설정한 후, 200kHz 교류 전기장을 인가하였다.
도 4의 (b) 및 (c)는 각각 체내 선량 최적화 과정을 진행하기 전 및 진행한 후의 종양과 중요장기의 선량분포를 도시하는 것으로, 최적화 과정을 진행하기 전에는 종양과 중요장기에 인가되는 평균 흡수비에너지는 동일하게 ~ 20 J/g인 반면, 최적화 과정을 진행한 후에는 종양과 중요장기에 인가되는 흡수비에너지는 각각 20 J/g과 10~15 J/g으로, 최적화 과정을 통해 종양에 인가되는 흡수비에너지는 일정수준을 유지하면서 중요장기에 인가되는 흡수비에너지는 최소화할 수 있음을 확인할 수 있다.
도 5는 인체 모형 팬텀에 가상의 종양과 3개의 중요장기(OAR)를 가정하고 한 쌍의 배열전극(EA)을 이용하여 전기장을 인가한 경우 인체 모형 팬텀 내에서의 흡수비에너지분포와 온도분포 그리고 전기장 인가 시간에 따른 종양의 흡수비에너지분포와 중요장기별 평균 온도변화를 도시하는 도면으로, (a)는 인체 모형 팬텀의 관상면(coronal plane) 및 측면을 도시하고, (b)는 Z=0일 때 XY축면에서의 흡수비에너지(J/g) 분포를 나타내고, (c)는 전기장 치료를 15분간 지속적으로 진행한 후 Z=0일 때 XY축면에서의 온도 분포를 나타내며, (d)는 0분부터 15분까지 시간 흐름에 따라 종양에 전달된 흡수비에너지(J/g)(좌측 그래프)와 중요장기 1, 2, 3에서의 평균 온도 변화(우측 그래프)를 나타낸다.
도 5의 (b) 및 (d)의 좌측 그래프를 참조하면, 종양에 전달되는 총 흡수비에너지는 시간과 비례하여 증가함을 알 수 있고, 약 2분 30초 마다 약 55 J/g 의 흡수비에너지가 전달되어 15분간 치료를 진행한 경우 종양에 전달된 총 흡수비에너지는 330 J/g의 값을 가짐을 알 수 있다.
또한, 도 5의 (c) 및 (d)의 우측 그래프를 참조하면, 한 쌍의 배열전극(EA)으로 15분간 전기장 치료를 진행한 경우 전극이 부착되어 있는 부분의 온도가 부착되어 있지 않은 부분의 온도와는 확연히 다르게 상승하였고, 그로 인해 OAR(1)의 평균 온도가 약 49°C까지 상승하였음을 알 수 있다.
이를 토대로, 실제 환자를 치료할 때 한 쌍의 배열전극으로만 일정 시간 이상 전기장 치료를 진행하는 경우 환자 체내 정상조직 및 중요장기는 온도상승으로 인해 화상 및 장기 기능 상실 등의 부작용에 노출될 수 있으며, 이는 환자 체내 온도 제어를 통해 부작용을 미연에 방지할 수 있는 새로운 방식의 전기장 치료가 필요함을 시사한다.
도 6은 도 5에 도시된 바와 동일한 인체 모형 팬텀에 세 쌍의 배열전극(EA)을 이용하여 각 쌍의 배열전극마다 순차적으로 전기장을 인가한 경우 인체 모형 팬텀 내에서의 전기장 인가 시간에 따른 중요장기별 온도분포 및 시간에 따른 평균 온도변화를 도시하는 도면으로, (a)는 인체 모형 팬텀의 관상면 및 측면을 도시하고, (b)는 0분부터 5분까지 배열전극 EA(1, 1')에만 전압을 인가한 뒤 5분이 되는 시점에 Z=0일 때 XY축면에서의 온도분포를 나타내고, (c)는 5분부터 10분까지 배열전극 EA(2, 2')에만 전압을 인가한 뒤 10분이 되는 시점에 (b)와 동일한 면에서의 온도분포를 나타내며, (d)는 10분부터 15분까지 배열전극 EA(3, 3')에만 전압을 인가한 뒤 15분이 되는 시점에 (b)와 동일한 면에서의 온도분포를 나타내고, (e)는 0분부터 15분까지 시간 흐름에 따라 중요장기 1, 2, 3에서의 평균 온도 변화를 나타낸다.
시뮬레이션 계산 결과에 따르면, 종양에 전달되는 총 흡수비에너지는 도 5에서와 동일하게 시간과 비례하여 증가하며, 약 2분 30초마다 약 55 J/g의 흡수비에너지가 전달되어 15분간 치료를 진행한 경우 종양에 전달된 총 흡수비에너지는 330 J/g의 값을 가짐을 알 수 있다.
또한, 도 5의 (d)와 도 6의 (e)의 그래프를 참조하여 한 쌍의 배열전극에만 15분간 전압을 인가한 경우와 세 쌍의 배열전극에 순차적으로 5분씩 총 15분간 전압을 인가한 경우를 비교하면, 종양에 전달된 총 흡수비에너지는 거의 유사한 값을 가지며, 이를 통해 두 가지 방식이 종양에 전달하는 흡수비에너지 측면에서는 큰 차이가 없음을 알 수 있다.
반면, 한 쌍의 배열전극에만 15분간 전압을 인가한 경우 OAR(1)의 평균 온도가 약 49°C까지 상승하였지만, 세 쌍의 배열전극에 순차적으로 전압을 인가한 경우에는 3개의 OAR 모두 평균온도가 42°C를 초과하지 않음을 확인하였다. 또한, 도 6의 (e) 그래프를 참조하면, 배열전극 EA(2, 2') 쌍에 전기장이 인가되는 동안 앞서 5분 동안 온도가 상승한 OAR(1)의 평균 온도는 점점 내려가고, 배열전극 EA(3,3') 쌍에 전기장이 인가되는 동안 OAR(1) 및 OAR(2)의 평균 온도가 점점 내려가는 것을 알 수 있다.
중요장기(OAR)의 한계 온도를 42°C로 가정하고 도 5 및 도 6의 결과를 종합적으로 분석하면, 복수의 쌍의 배열전극과 각 배열전극에 인가되는 전압 인가 시간을 조절함으로써 종양에는 충분한 전기장을 부여하면서도 중요장기들의 온도가 정해진 한계 온도 이상으로 상승하여 발생하는 부작용을 해결할 수 있음을 알 수 있다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 방법의 흐름도이다.
도 7을 참조하면, 우선 기 입력된 환자 정보를 기초로 전극 개수, 전극 위치, 전극 별 전압 인가 시간 및 전압 세기를 초기 설정한 후(S71), 이를 기초로 체내 흡수 선량 및 온도 분포를 계산할 수 있다(S72).
이후, 계산된 체내 흡수 선량 및 온도 분포를 평가하여(S73) 체내 선량 분포 및 온도 분포가 기 설정된 기준을 만족하는지 여부를 판단할 수 있다(S74).
기 설정된 기준을 만족하지 못하는 경우, 전극 개수, 전극 위치, 전극 별 전압 인가 시간 및 전압 세기 중 적어도 하나를 변경한 후(S76), 체내 선량 분포 및 온도 분포가 기 설정된 기준을 만족할 때까지 상술한 S72 내지 S74 단계를 반복적으로 수행하여 최적화 과정을 수행할 수 있다.
이와 같은 최적화 과정을 수행함으로써 체내 선량 및 온도 분포 기반으로 최적화된 전기장 치료 계획을 도출할 수 있으며(S75), 이를 통해 정상조직의 온도 상승으로 인한 부작용이 없는 범위에서 최대한 큰 전기장을 종양에 부여할 수 있게 되어 전기장 치료효과를 극대화할 수 있다.
도 8은 종양세포의 온도를 40.5°C 구간에 일정시간 유지시키고 이와 동시에 150kHz의 전기장 인가 시 세포증식 억제효과가 더 증대되는 결과를 도시하는 도면이다.
구체적으로, 악성신경교종 세포주(U373)에 세기 ~1 V/cm, 주파수 150 kHz의 전기장만 인가한 그룹(TTF), 종양세포의 온도를 40.5°C로 유지하도록 온열만 인가한 그룹(40.5°C), 그리고 온열과 전기장을 함께 인가한 그룹(40.5°C + TTF)으로 나누어 세포의 생존능력을 세포 카운팅을 통해 대조군(Control)과 비교하여 세포증식 억제효과를 나타낸 것으로, (a)는 세포의 현미경 사진을, (b)는 세포증식 억제효과를 대조군 대비 백분율로 나타낸 것이다. 이 경우, 종양세포의 온도는 40.5°C 구간에 매일 1시간 또는 2시간 동안 유지시키고, 총 3일 동안 진행하였다.
도 8의 (b)를 참조하면, 단순히 전기장만 인가한 경우에 비해 종양의 온도를 체온보다 상승시키고 전기장을 함께 인가한 경우가 약 15% 정도 증대된 세포증식 억제효과를 보여줌을 알 수 있다.
도 9는 종양세포의 온도를 39°C 내지 42°C 구간에 일정시간 동안 유지시키고 그 이후에 150kHz의 전기장 인가 시 세포증식 억제효과가 더 증대되는 결과를 도시하는 도면이다.
구체적으로, 악성신경교종 세포주(U373)에 세기 ~1 V/cm, 주파수 150 kHz의 전기장만 3일 동안 인가한 그룹(TTF), 종양세포의 온도를 39°C 내지 42°C로 1시간 동안 유지하도록 온열만 인가한 그룹(42°C, 40.5°C, 39°C), 그리고 종양세포의 온도를 39°C 내지 42°C로 1시간 동안 유지시킨 후 전기장을 3일 동안 인가한 그룹(42°C, 40.5°C, 39°C + TTF)으로 나누어 세포의 생존능력을 세포 카운팅을 통해 대조군과 비교하여 세포증식 억제효과를 대조군 대비 백분율로 나타낸 것이다.
도 9의 (b)를 참조하면, 단순히 전기장만 인가한 경우에 비해 종양의 온도를 상온보다 상승시켜서 일정시간 유지시킨 후 전기장을 인가한 경우가 약 5~14% 정도 증대된 세포증식 억제효과를 보여줌을 알 수 있다.
도 8 및 도 9의 결과를 종합해 보면, 종양의 온도를 체온보다 상승시킨 후 상승된 온도를 유지하면서 이와 동시에 전기장을 인가하면 세포증식을 보다 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있다.
또한, 종양세포의 온도를 올려서 일정시간 유지하고 난 후에 전기장을 인가 하여도 전기장에 의한 세포증식 억제를 보다 효과적으로 할 수 있음을 알 수 있다. 다시 말해, 전기장을 이용한 종양치료에 있어서 종양의 온도를 일정수준으로 일정시간 올려서 치료할 경우 치료효과를 보다 향상시킬 수 있음을 알 수 있다.
이와 같은 결과를 기초로 도 10을 참조하여 후술하는 바와 같이 온열 기기를 이용하여 종양의 온도를 상승시키고 상승된 온도를 일정기간 유지함과 동시에 또는 유지한 후에 전기장 치료를 수행하는 융합 치료 시스템을 고려할 수 있다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 온열 기기를 포함하는 전기장 치료 시스템의 모식도이다.
도 10을 참조하면, 치료 계획 시스템(1000)을 통해 도 7을 참조하여 상술한 종양치료 전기장 최적화 방법에 따라 최적화된 전기장 치료 계획을 도출하고 그 결과를 전기장 치료기(1050)에 적용하여 전기장치료를 시행하며, 온열 기기(1100)(예를 들어, 고주파온열 치료기(Hyperthermia Device) 등)를 통해 종양이 포함된 관심 영역의 온도를 일정수준(예를 들어, 39°C 내지 42°C 구간)으로 일정시간 동안 유지시킬 수 있다.
이와 같은 융합 치료는 온열 치료와 전기장 치료를 동시에 진행하는 방법뿐만 아니라 온열 치료를 먼저 진행하여 관심 영역의 온도를 일정수준으로 일정시간 동안 유지시킨 후에 전기장 치료를 진행하는 방법으로 진행할 수도 있다.
상술한 바와 같은 본 발명의 실시예에 따르면, 체내 조직의 온도를 모니터링하고 제어하면서 전기장을 인가함으로써 온도 상승으로 인해 정상조직에 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라 종양의 온도를 일정시간 높여서 전기장 치료를 진행함으로써 전기장에 의한 치료효과도 극대화 시킬 수 있다. 다시 말해, 본 발명의 실시예에 따르면, 체내 조직 및 종양의 온도 제어 없이 행해지고 있는 기존의 전기장 치료 방법에 비해 보다 합리적이고 효율적인 치료를 환자에게 제공할 수 있으며, 더 나아가 기존 전기장 치료의 한계점 들을 극복할 수 있다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 전기장 치료 방법의 흐름도이다.
도 11을 참조하면, 우선 치료 계획 시스템에 환자의 의료영상(예를 들어, 3차원 의료영상 데이터)을 가져와서(S101) 대상 종양, 전극 및 중요장기 등의 관심 영역을 분할할 수 있다(S102).
이후, 입력된 종양 종류 및 종양 상태 정보를 고려하여 흡수에너지(예를 들어, 흡수비에너지) 기반으로 처방 선량을 결정하고(S103), 이를 기초로 전기장 치료의 총 치료횟수, 총 치료시간, 일일 치료시간, 치료 주파수 등을 포함하는 처방 정보를 결정할 수 있다(S104). 여기서, 주파수는 10kHz 내지 300kHz 범위의 주파수 대역에서 선택될 수 있다.
이후, 종양의 위치 및 종양 주변의 중요장기들을 고려하여 전극 개수, 전극 위치, 전극별 전압 인가 시간 및 전압 세기를 초기 설정하고(S105), 중요 장기, 정상 조직, 종양의 선량 기준 및 온도 기준을 설정할 수 있다(S106).
이후, 체내 각 조직의 온도 및 선량 기준을 기반으로 하여 도 7을 참조하여 상술한 바와 같이 치료계획 최적화 과정을 수행할 수 있다(S107).
이후, 최적화된 치료계획을 도출한 파라미터들을 산출하고(S108), 산출된 파라미터들을 치료 시스템에 적용하여 전기장 치료를 수행하도록 할 수 있다(S109).
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 시스템의 구성도이다.
도 12를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 시스템(1200)은, 영상 분류부(1210), 물성 정보 설정부(1220), 처방 정보 결정부(1230), 선량 및 온도 산출부(1240) 및 최적화부(1250)를 포함하여 구성될 수 있다.
영상 분류부(1210)는 장기와 종양이 포함된 환자의 의료영상을 입력받고 의료영상에 포함된 장기와 종양을 분류할 수 있다.
일 예에 따르면, 영상 분류부(1210)는 복수의 장기와 종양이 포함된 환자의 3차원 의료영상으로부터 종양과 각 장기들을 분류하고 분류된 각 영역에 대해 3차원 영상으로 재구성하여 종양과 복수의 장기들 간의 위치 관계를 구분하도록 할 수 있다.
물성 정보 설정부(1220)는 영상 분류부(1210)에 의해 분류된 각 영역(예를 들어, 종양, 장기 및 이 밖의 인체 조직)의 물성 정보를 설정할 수 있다.
여기서, 물성 정보는 인체 내 각 조직의 전기전도도, 열전도도, 비열 및 질량밀도를 포함할 수 있다. 전기전도도는 자기공명영상(MRI) 또는 기 구축된 인체 조직별 전기전도도 DB를 기반으로 설정될 수 있다. 또한, 질량밀도는 컴퓨터단층영상(CT) 또는 기 구축된 인체 조직별 질량밀도 DB를 기반으로 설정될 수 있다. 또한, 열전도도 및 비열은 기 구축된 인체 조직별 열전도도 및 비열 DB를 기반으로 설정될 수 있다.
처방 정보 결정부(1230)는 입력된 종양 종류 및 종양 상태 정보를 고려하여 처방 선량을 결정하고, 이를 기초로 전기장 치료의 총 치료횟수, 총 치료시간, 일일 치료시간, 치료 주파수 등을 포함하는 처방 정보를 결정할 수 있다. 여기서, 처방 선량은 기 설정된 기준 주파수에 대해 조직에 전달된 흡수에너지에 의해 결정될 수 있으며, 사용 주파수(즉, 치료 주파수)가 기준 주파수와 상이할 경우 주파수에 따른 생물학적 효과를 반영하기 위한 주파수 가중치를 적용하여 처방 선량을 수정할 수 있다.
선량 및 온도 산출부(1240)는 영상 분류부(1210)에 의해 분류된 각 영역(예를 들어, 종양, 장기 및 이 밖의 인체 조직)의 위치 및 크기와 물성 정보를 고려하여 전기장 치료를 위해 사용되는 전극 개수, 전극 위치 및 전극별 전압 인가 시간 및 전압 세기를 초기 설정하고 이를 기초로 체내 선량 분포와 온도 분포를 계산할 수 있다. 여기서, 체내 선량 분포는 상술한 수학식 2에 따라 계산될 수 있고, 체내 온도 분포는 수학식 3에 따라 계산이 가능하다(비특허문헌 10 참조).
[수학식 3]
Figure PCTKR2020015278-appb-I000001
최적화부(1250)는 정상조직과 종양의 온도가 기 설정된 온도 기준을 만족하고, 또한 처방선량이 종양에 최대한 부여되고 주변의 정상조직에는 선량이 기 설정된 기준 이하로 최소화되도록(즉, 각 영역에 부여된 선량이 기 설정된 선량 기준을 만족하도록) 전기장 암치료기에 구비되는 전극 개수, 전극 위치, 전극별 전압인가 시간 및 전극별 전압 세기 중 적어도 하나를 변경하여 최적화할 수 있다.
본 발명은 전술한 실시예 및 첨부된 도면에 의해 한정되는 것이 아니다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명에 따른 구성요소를 치환, 변형 및 변경할 수 있다는 것이 명백할 것이다.

Claims (9)

  1. 장기와 종양이 포함된 환자의 의료영상에서 장기와 종양을 분류하는 영상 분류부;
    상기 영상 분류부에 의해 분류된 각 영역의 물성 정보를 설정하는 물성 정보 설정부;
    입력된 종양 종류 및 종양 상태 정보를 고려하여 처방 선량을 결정하고, 전기장 치료의 총 치료횟수, 총 치료시간, 일일 치료시간 및 치료 주파수를 포함하는 처방 정보를 결정하는 처방 정보 결정부;
    상기 영상 분류부에 의해 분류된 각 영역의 위치 및 크기와 물성 정보를 고려하여 전기장 치료를 위해 사용되는 전극 개수, 전극 위치 및 전극별 전압 인가 시간 및 전압 세기를 초기 설정하고 상기 초기 설정을 기초로 체내 선량 분포와 온도 분포를 계산하는 선량 및 온도 산출부; 및
    각 영역의 선량 및 온도가 기 설정된 선량 기준 및 온도 기준을 만족하도록 상기 전극 개수, 전극 위치 및 전극별 전압 인가 시간 및 전압 세기 중 적어도 하나를 변경하여 체내 선량 및 온도 분포를 최적화하는 최적화부를 포함하는 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 물성 정보는 인체 내 각 조직의 전기전도도, 열전도도, 비열 및 질량밀도를 포함하는 것을 특징으로 하는 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 시스템.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 전기전도도는 자기공명영상(MRI) 또는 기 구축된 인체 조직별 전기전도도 DB를 기반으로 설정되는 것을 특징으로 하는 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 시스템.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 질량밀도는 컴퓨터단층영상(CT) 또는 기 구축된 인체 조직별 질량밀도 DB를 기반으로 설정되는 것을 특징으로 하는 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 시스템.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 열전도도 및 비열은 기 구축된 인체 조직별 열전도도 및 비열 DB를 기반으로 설정되는 것을 특징으로 하는 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 시스템.
  6. 기 입력된 환자 정보를 기초로 전극 개수, 전극 위치, 전극 별 전압 인가 시간 및 전압 세기를 초기 설정하는 단계;
    상기 초기 설정을 기초로 체내 흡수 선량 및 온도 분포를 계산하는 단계;
    계산된 체내 흡수 선량 및 온도 분포를 평가하여 기 설정된 기준을 만족하는지 여부를 판단하는 단계;
    상기 기 설정된 기준을 만족하지 못하는 경우, 전극 개수, 전극 위치, 전극 별 전압 인가 시간 및 전압 세기 중 적어도 하나를 변경하는 단계; 및
    상기 체내 선량 분포 및 온도 분포가 기 설정된 기준을 만족할 때까지 상기 계산하는 단계, 상기 판단하는 단계 및 상기 변경하는 단계를 반복하는 최적화 과정을 수행하여 최적화된 전기장 치료 계획을 도출하는 단계를 포함하는 체내 온도 제어 및 흡수에너지 기반 종양치료 전기장 최적화 방법.
  7. 제 6 항에 따른 종양치료 전기장 최적화 방법에 따라 최적화된 치료 계획을 도출하는 치료 계획 시스템;
    전기장 치료기; 및
    온열 기기를 포함하고,
    상기 온열 기기에 의해 종양이 포함된 관심 영역의 온도를 기 설정된 온도 구간으로 기 설정된 시간 동안 유지하도록 온열 치료를 수행하며,
    상기 전기장 치료기는 상기 온열 치료와 동시에 또는 상기 온열 치료를 진행한 이후에 상기 치료 계획 시스템에 의해 도출된 최적화된 치료 계획에 따라 전기장 치료를 수행하는 것을 특징으로 하는 전기장 치료 시스템.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 기 설정된 온도 구간은 39°C 내지 42°C 구간인 것을 특징으로 하는 전기장 치료 시스템.
  9. 환자의 의료영상에서 종양 및 장기를 포함하는 관심 영역을 분할하는 단계;
    입력된 종양 종류 및 종양 상태 정보를 고려하여 흡수에너지 기반으로 처방 선량을 결정하는 단계;
    전기장 치료를 위한 총 치료횟수, 총 치료시간, 일일 치료시간 및 치료 주파수를 포함하는 처방 정보를 결정하는 단계;
    상기 종양 및 장기를 고려하여 전극 개수, 전극 위치, 전극별 전압 인가 시간 및 전압 세기를 초기 설정하는 단계;
    상기 초기 설정을 기초로 체내 선량 분포 및 온도 분포를 계산하는 단계;
    상기 체내 선량 분포 및 온도 분포가 기 설정된 선량 기준 및 온도 기준을 만족할 때까지 치료 계획을 최적화하는 단계; 및
    최적화된 치료 계획을 도출한 파라미터들을 산출하여 치료 시스템에 적용하는 단계를 포함하는 전기장 치료 방법.
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