WO2022033615A1

WO2022033615A1 - Vorrichtung zum sterilen flüssigkeitstransfer

Info

Publication number: WO2022033615A1
Application number: PCT/DE2021/000129
Authority: WO
Inventors: Holger MORSCHETT; Niklas TENHAEF
Original assignee: Forschungszentrum Jülich GmbH
Priority date: 2020-08-14
Filing date: 2021-07-30
Publication date: 2022-02-17
Also published as: EP4196567A1; DE102020004956A1

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum sterilen Flüssigkeitstransfer sowie ein System enthaltend mehrere Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung. Umfasst sind auch eine Vorrichtung sowie ein System zur Kopplung von einem oder mehreren Bioreaktoren an automatisierte bzw. robotisierbare Flüssigkeitstransfer-Geräte. Die Erfindung betrifft auch ein Herstellverfahren der erfindungsgemäßen Vorrichtung sowie deren Verwendung.

Description

V o r r i c h t u n g z u m s t e r i l e n F l ü s s i g k e i t s t r a n s f e r

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum sterilen Flüssigkeitstransfer, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung.

In der Biotechnologie gehören Bioreaktoren zu den Standardgerätschaften der Produktion, Forschung und Entwicklung. Sie werden beispielsweise routinemäßig für die Entwicklung und Optimierung von Produktionsprozessen oder zur Phänotypisierung von Mikroorganismen, Hefen oder Pilzen eingesetzt. Insbesondere im Entwicklungsumfeld sind derartige Geräte unter stets wechselnden Fragestellungen oder Voraussetzungen im Einsatz. Dies erfordert eine vergleichsweise große Flexibilität, beispielsweise bezüglich der Prozessführung, der Größe der Bioreaktoren sowie unterschiedlicher Beprobung oder Analytik oder des Einsatzes weiterer unterschiedlichster Analysegeräte in der Peripherie der Bioreaktoren.

Im Betrieb solcher Reaktoren treten unter anderem zwei typische Operationen auf. Zum einen die Zugabe von Flüssigkeiten, die kontinuierlich oder auch pulsweise (diskontinuierlich) zu erfolgen hat, wie z. B. die Zugabe eines Inokulums oder eines Induktors, und zum anderen die Entnahme von Probevolumen für Analysezwecke, wie beispielsweise eine Biomassebestimmung oder eine Metabolitanalyse.

Klassisch werden Bioreaktoren, insbesondere kleinskalige Systeme im Labormaßstab, händisch, beispielsweise mit Spritzen, über Probenahme-Ports beprobt oder es werden entsprechend manuelle Zudosierungen vorgenommen. Es kommen auch pumpenbasierte Systeme zur Zugabe oder Entnahme von Proben zum Einsatz. Manche entnehmen entweder Kulturbrühe oder haben zusätzlich eine integrierte Zellabtrennung, wie beispielsweise eine Filtration. Alternativ gibt es gelegentlich auch automatisierte Bioreaktorsysteme, bei denen ein oder mehrere Bioreaktoren direkt in einen steril eingehausten Roboter integriert sind, der sowohl Proben entnehmen, als auch Flüssigkeiten zugeben kann, wie zum Beispiel Pipettierroboter oder auch sogenannte Liquid-Handling-Systeme. Solche Systemlösungen sind in ihrer Anordnung sehr komplex und folglich mit dem Nachteil behaftet, wenig flexibel, insbesondere wenig örtlich flexibel, einsetzbar oder umrüstbar zu sein. Ein gravierender Nachteil ist zusätzlich, dass sie in eine sterile Umgebung, wie z.B. eine sogenannte Sicherheitswerkbank (clean bench) oder ein Laminar-Flow- Modul, untergebracht sein müssen, um eine sterile Probenhandhabung zu gewährleisten. Ein weiterer Nachteil der bekannten Komplett-Systeme äußert sich zudem in der fehlenden Kompatibilität einzelner Elemente zu konventionellen Gerätschaften der klassischen Biotechnologie. Beispielsweise kann die Einheit zur sterilen Probenhandhabung nicht mit unterschiedlichen, konventionellen Laborreaktoren gängiger Bauart gekoppelt werden, sofern nicht alle Geräte in einer Sterilraum-Einheit untergebracht werden können. Auch eine einfache Nachrüstung gängiger Bioreaktoren mit einer, beispielsweise automatisierten/robotergesteuerten, Probenentnahme-Einheit von am Markt befindlichen Komplettsystemen ist nicht möglich, wenn für alles eine aufwendige Steril-Umgebung aufgebaut werden muss. Problematisch ist dies beispielsweise bei kleinskaligen Systemen im Labormaßstab oder dort wo verschiedenste Gerätschaften (Reaktoren und/oder Peripheriegeräte) für stets wechselnde Fragestellungen flexibel kombiniert werden müssen. Immer ist der zu betreibende Aufwand für die Bereitstellung eines viel Platz beanspruchenden und wartungsintensiven Reinraum-Moduls zur Gewährleistung einer sterilen Probennahme sehr groß und damit für viele Anwendungen in der Biotechnologie im Verhältnis zu teuer und somit nicht wirtschaftlich.

Darüber hinaus treten im klassischen Betrieb von Biotechnologie-Prozessen regelmäßig Operationen auf, die die persönliche Anwesenheit eines Operators erfordern, oftmals auch während der Nacht. Dann nämlich, wenn ein pulsweises Zudosieren von Flüssigkeiten oder die pulsweise Entnahme von Proben für Analysezwecke erforderlich ist. Neben dem nachteiligen Anwesenheitszwang zu unkonventionellen Tages-ZNachtzeiten weist ein manuelles Operieren potentiell höhere Schwankungen und Fehlerraten auf.

Auch pumpenbasierte Entnahmesysteme, sogenannte Autosampler, können die zuvor genannten Nachteile nicht vollständig beheben. Sie erlauben entweder nur eine Entnahme von Proben oder nur eine Zugabe von Flüssigkeiten. D. h. es ist nur eine unidirektionale Entnahme/Dosierung möglich, nicht jedoch ein Wechsel zwischen beiden Operationen. Somit ist die Flexibilität solcher Systeme deutlich eingeschränkt. Ferner können solche Autosampler in der Regel nur derart voreingestellt werden, dass die Proben in fest vorgegebenen Zeitabständen aus dem Reaktor abgezogen werden. Dies hat den Nachteil, dass nach festen Zeitraster auch dann Flüssigkeit aus dem Bioreaktor entnommen wird, wenn dies reaktionstechnisch unnötig ist. Dies stellt eine gewisse Verschwendung dar, da die Proben dann verworfen werden. Zudem stellen solche übermäßigen, z. T. unnötigen, Probennahmen ein invasives Vorgehen dar, welches den beprobten Prozess selbst beeinflusst.

Robotisierte Systemlösungen sind derzeit nur als Komplettsysteme verfügbar und weisen verschiedene der obengenannten Nachteile auf. Insbesondere sind sie aufgrund ihrer Komplexität sehr spezifisch und somit unflexibel im Einsatz. Außerdem sind sie räumlich an eine sterile Umgebung angewiesen und ihr Einsatz somit örtlich unflexibel. Es ist daher die Aufgabe der Erfindung eine Alternative zur Verfügung zu stellen, die die Nachteile aus dem Stand der Technik nicht mehr aufweist.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine einfache, preiswerte und nachhaltige Alternative für eine sterile Handhabung von Proben-Flüssigkeiten bereitzustellen, die sowohl zur Entnahme als auch Zudosierung von Flüssigkeiten gleichermaßen geeignet ist und zudem für einem automatisierten oder robotisierten Betrieb geeignet ist. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es eine Probenhandhabungs-Einheit für einen sterilen Flüssigkeitstransfer bereitzustellen, die entkoppelt, also unabhängig, von einer raumbeanspruchenden Sterilraum-Umgebung ist, also beispielsweise eine in sich sterile, entkoppelte, transportable Probenhandhabungs-Einheit. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine alternative Vorrichtung bzw. eine Systemlösung bereitzustellen, die eine Kompatibilität mit gängigen konventionellen Gerätschaften im Bereich biotechnologischer Prozesse erlaubt und damit eine örtlich hohe Flexibilität und Kompatibilität zu bestehenden Gerätschaften oder Systemen sicherstellt. Ferner ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Kompatibilität einer Probenhandhabungs-Einheit zu bestehenden Robotertypen, beispielsweise gängigen Pipettierrobotern, zu ermöglichen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es eine unkomplizierte Nachrüstung gängiger Bioreaktoren mit einer automatisierten/robotergesteuerten Probenentnahme-Einheit zu ermöglichen, die von einer aufwendigen Sterilraum-Umgebung unabhängig ist. Dabei ist es eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung Vorrichtungen oder Systeme und Varianten davon zur Probenhandhabung bereitzustellen, bei denen Fehler oder Messungenauigkeiten durch manuelle Handhabung weitestgehend ausgeschlossen werden und bei denen ein unnötiger Flüssigkeitsverlust aus dem Bioreaktor, beispielsweise durch ein zu großes Probenvolumen, ein zu großes Totvolumen bei der Probenentnahme oder unnötig viele Probenentnahmen, nicht auftritt.

Diese Aufgaben werden durch die vorliegende Erfindung, wie nachfolgend weiter ausgeführt, in vorteilhafter Weise gelöst.

Es folgt zunächst die kurze Beschreibung der vorliegenden Erfindung, ohne dass der Gegenstand der Erfindung dadurch limitiert wird.

Dabei ergeben sich vorteilhafte Ausgestaltungen durch die gesamte nachfolgende Offenbarung, also sowohl durch die kurze allgemeine sowie die nachfolgende spezielle Beschreibung, alle Ansprüche, Ausführungsbeispiele und weitere Varianten sowie die Abbildungen der vorliegenden Erfindung. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Vorrichtung zum sterilen Flüssigkeitstransfer mit einem ersten und einem zweiten Bauteil, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Bauteil einen Konus und das zweite Bauteil einen integrierten Kanal zur Verlängerung des Konus aufweist, wobei der Einlass des Konus über eine Sterilbarriere zugänglich ist, der Übergang vom Konus in den integrierten Kanal durch ein elastisches Element reversibel verjüngt und/oder verschlossen wird und der Auslass des integrierten Kanals ein Konnektorelement zur Anbindung an Peripheriegeräte der Biotechnologie aufweist.

Erfindungsgemäß umfasst ist auch eine Vorrichtung, bei der der Außendurchmesser eines in den integrierten Kanal eingeführten Transferkanals (ADTK) zum Innendurchmesser des integrierten Kanals (ID,K) im Verhältnis von ADTK : ID,K von wenigstens 1 :1 ,3 bis 1:2, bevorzugt von wenigstens 1 :1 ,3 bis 1 :1 ,75, besonders bevorzugt von 1 :1 ,4 bis 1 :1 ,6, insbesondere von 1 :1 ,5 steht.

Erfindungsgemäß umfasst ist auch eine Vorrichtung, bei der das zweite Bauteil eine Senke als Lagervorrichtung für das elastische Element aufweist.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner auch eine Vorrichtung, die einen unidirektionalen oder bidirektionalen sterilen Flüssigkeitstransfer ermöglicht.

Erfindungsgemäß umfasst ist auch eine Vorrichtung, die einen manuellen und/oder automatisierten bzw. robotisierbaren sterilen Flüssigkeitstransfer ermöglicht.

In einer Variante der vorliegenden Erfindung ist eine Vorrichtung umfasst, die aus Material gefertigt ist, welches sterilisierbar, bevorzugt autoklavierbar, und biologisch kompatibel ist.

In einer weiteren Variante der vorliegenden Erfindung ist eine Vorrichtung umfasst, die sich dadurch auszeichnet, dass sie örtlich flexibel und außerhalb eines Reinraum-Moduls einsetzbar ist.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein System aus mehreren erfindungsgemäßen Vorrichtungen, wobei die Vorrichtungen in beliebiger räumlicher Anordnung, bevorzugt in einer Flucht, angeordnet sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung oder eines erfindungsgemäßen Systems.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung oder eines erfindungsgemäßen Systems zur Kopplung an einen oder mehrere Bioreaktoren, Analysegeräte und/oder Peripheriegeräte der Biotechnologie. Erfindungsgemäß umfasst ist auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung oder eines erfindungsgemäßen Systems für einen manuellen und/oder automatisierten bzw. robotisierten sterilen Flüssigkeitstransfer mittels eines Pipettier-Roboters oder eines sogenannten Liquid-Handling-Systems.

Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung weiter ausgeführt, was sich jedoch nicht limitierend auf den Gegenstand der Erfindung auswirkt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Vorrichtung zum sterilen Flüssigkeitstransfer mit einem ersten und einem zweiten Bauteil, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Bauteil einen Konus und das zweite Bauteil einen integrierten Kanal zur Verlängerung des Konus aufweist, wobei der Einlass des Konus über eine Sterilbarriere zugänglich ist, der Übergang vom Konus in den integrierten Kanal durch ein elastisches Element reversibel verjüngt und/oder verschlossen wird und der Auslass des integrierten Kanals ein Konnektorelement aufweist.

Erfindungsgemäß kann der Konus verschiedene Ausgestaltungen aufweisen. „Konus“ im Sinne der Erfindung ist ein Trichter oder Kegel oder eine Kegelstumpf-ähnliche Form. Beispielsweise kann er eine Verlängerung, einen sogenannten „Hals“ aufweisen. Oder der erfindungsgemäße Konus weist keine Verlängerung bzw. keinen „Hals“ auf und schließt mit der Unterseite des ersten Bauteils ab.

Erfindungsgemäß dient das Konnektorelement insbesondere zur Anbindung der erfindungsgemäßen Vorrichtung an Peripheriegeräte der Biotechnologie. Unter „Konnektorelement“ ist erfindungsgemäß beispielsweise ein Anschlusselement oder Kopplungsstück oder ein Überbrückungselement zu verstehen, das die erfindungsgemäße Vorrichtung mit gängigen Peripheriegeräten der Biotechnologie, auch außerhalb eines Reinraumsystems, steril miteinander zu verbinden vermag. Dies kann beispielsweise ein Schlauch sein oder eine rohrförmige Anbindung mit oder ohne Schlauch. Dabei kann die rohrförmige Anbindung beispielsweise aus Stahl, Kunststoff oder Spritzguss sein. Die Anbindung an das zweite Bauteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann beispielsweise durch Stecken, Verschweißen, Verschmelzen, Verzapfen, Verschrauben oder andere gängige Verbindungsvarianten erfolgen, die dem Fachmann bekannt sind. Sofern eine rohrförmige Anbindung mit Schlauch verwendet wird, kann der Schlauch beispielsweise aufgestülpt, aufgesteckt, verschweißt oder verklemmt, verschraubt sein oder durch andere gängige Verbindungsvarianten erfolgen, die dem Fachmann bekannt sind. Sofern als Konnektorelement nur ein Schlauch verwendet wird, kann dieser in einer Aussparung des zweiten Bauteils fest eingepasst bzw. eingepresst werden oder mit dem zweiten Bauteil verschweißt werden. Peripheriegeräte können zum Beispiel sein ein Ventil, ein Bioreaktor, eine Pumpe, Geräte zur Probennahme oder -zugabe, Geräte zur Probenanalyse, ein Mikroskop, Massenspektrometer, eine HPLC (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie), ein Flow-Cytometer (Durchflusszytometer), ein Schlauch oder Schlauchset, bevorzugt vorsterilisiert und steril verschlossen, oder ein Erweiterungsanschluss mit Adaptern jeglicher Größe für alle gängigen Zu-/Abgänge (Ports) von Bioreaktoren oder Fermentern umfassen, wobei diese Aufzählung nicht abschließend ist. Erfindungsgemäß ist auch ein weiterer Pipettierrobotor bzw. ein weiteres Liquid-Handling-System als Peripheriegerät denkbar.

Eine Variante eines erfindungsgemäßen Konnektorelements ist ein Rohr oder Kanal, wozu im weitesten Sinne auch ein Schlauch zählt. In vorteilhafter Weise ist es im rückwärtigen Ausgangsbereich des integrierten Kanals des zweiten Bauteils eingeführt und fest verbaut. Bevorzugt bestehen das Konnektorelement und das zweite Bauteil aus dem gleichen Material. Dies kann Metall oder Kunststoff sein. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Edelstahl oder Titan bzw. Polyethylene, Polypropylene, Polystyrole und/oder wasserdichte Materialien bzw. wasserdichte Kunststoffe für die additive Fertigung (3D-Druck). Gleichermaßen vorteilhaft ist jedoch auch eine Kombination aus verschiedenen Materialien, die dann fest miteinander verbaut sind. Beispielsweise können dies Metall und Kunststoff sein. In einer weiteren Variante ist das Konnektorelement mit dem rückwärtigen Ausgang des zweiten Bauteils verschweißt. Dazu kann der Ausgangsbereich des integrierten Kanals des zweiten Bauteils in einer entsprechenden Größe ausgespart, beispielsweise ausgefräst sein, um das Konnektorelement teilweise aufnehmen zu können, sodass letzteres aus dem zweiten Bauteil herausragt.

In weiteren Varianten der vorliegenden Erfindung weist das Konnektorelement mit rohrförmiger Anbindung, bevorzugt der aus dem zweiten Bauteil herausragende Teil des Konnketorelements, einen Bereich mit einer aufgerauten Oberfläche auf, um eine erhöhte Haftung beispielsweise für den Anschluss an ein Peripheriegerät zu gewährleisten. Dies ist besonders vorteilhaft bei einem Konnektorelement aus Metall mit rohrförmiger Anbindung mit Schlauch. Erfindungsgemäß kann die rohrförmige Anbindung des Konnektorelements beispielsweise eine oder mehrere Nuten, Kerben, Kügelchen oder andere erhabene Ausgestaltungen aufweisen, die eine haftverstärkende, beispielsweise geriffelte, Oberfläche bewirken. Dies hat zum Vorteil, dass der Schlauch sich fest, sicher und dauerhaft steril mit der rohrförmigen Anbindung verbinden lässt.

Erfindungsgemäß dient das Konnektorelement dazu die erfindungsgemäße Vorrichtung mit einem beliebigen bzw. erforderlichen Peripheriegerät biotechnologischer Prozessführung kompatibel zu machen. Um zu gewährleisten, dass die erfindungsgemäße Vorrichtung ein in sich geschlossenes und damit steriles System darstellt und auch außerhalb eines Reinraumsystems den Zweck erfüllt steril mit einer beliebigen Peripherie der biotechnologischen Prozessführung verbunden zu werden, ist es erforderlich, dass das Konnektorelement des zweiten Bauteils, ähnlich wie die Sterilbarriere im ersten Bauteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung, das System der erfindungsgemäßen Vorrichtung steril abschließt.

Dazu kann in weiteren Varianten der vorliegenden Erfindung die erfindungsgemäße Vorrichtung an dem Konnektorelement ein Verbindungselement bzw. Verschlusselement aufweisen. Beispielsweise kann eine Sterilbarriere angebracht sein, analog zu einer Sterilbarriere wie sie am ersten Bauteil verbaut ist. Diese Variante bietet sich beispielsweise an, wenn das Konnektorelement eine Aussparung aufweist, in die ein Schlauch eingebracht werden kann. Ferner kann das Konnektorelement z. B. durch einen Schlauch, der steril verschlossen ist, abgeschlossen sein. Ein solcher Abschluss kann in einer weiteren Variante der vorliegenden Erfindung auch eine Verbindung zwischen dem Konnektorelement und dem Peripheriegerät darstellen und durch einen Schlauch oder ein Schlauchset, bevorzugt vorsterilisiert und steril verschlossen, mit Erweiterungsanschlüssen bzw. Zusatzadaptern jeglicher Größe für alle gängigen Zu-/Abgänge (Ports) von Bioreaktoren oder Fermentern realisiert sein. Die jeweilige Verbindung kann beispielsweise über Luer-Lock® erfolgen oder gesteckt, gebördelt, geschweißt, verschraubt oder verquetscht werden oder über weitere Adapter erfolgen.

In einer Variante der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann für einen einmaligen Gebrauch (single use) als Verschlusselement ein Kunststoffschlauch, auch als Set, verwendet werden. Dabei kann der Schlauch beispielsweise direkt mit dem Konnektorelement verschweißt werden. In einer weiteren Variante der erfindungsgemäßen Vorrichtung wird eine wiederverwendbare Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Vorrichtung und all ihrer Komponenten bevorzugt. In vorteilhafter Weise weist die erfindungsgemäße Vorrichtung dazu eine Möglichkeit zum reversiblen Anschluss des benutzten oder ggf. durch mehrfachen Gebrauch verschlissenen Schlauchs auf. Erfindungsgemäß umfasst sind Verbindungs- bzw. Verschlusselemente, die durch Bördeln oder Aufstecken auf das erfindungsgemäße Konnektorelement angebracht werden, da die meisten schraubbaren Adapter weiteres Totvolumen verursachen könnten. Dazu weist das erfindungsgemäße Konnektorelement, wie auch schon zuvor beschrieben, einen Bereich mit einer aufgerauten Oberfläche auf, die eine erhöhte Haftung für den Verbindungs- bzw. Verschluss-Schlauch gewährleistet. Die aufgeraute Oberfläche ist dabei durch eine oder mehrere Nuten, Kerben, Kügelchen oder andere erhabene Ausgestaltungen, die haftverstärkend wirken können, realisiert, wie unter anderem auch eine geriffelte Oberfläche. Weitere denkbare Verbindungs- oder Verschlussmaßnahmen sind beispielsweise Luer-Lock®, Bördeln, Schweißen, Verschrauben oder Verquetschen. Dem Fachmann sind solche Maßnahmen bekannt. Als Schlauchmaterial ist im Sinne der vorliegenden Erfindung beispielsweise ein thermoplastisches Elastomer (TPE), wie z.B. Bioprene oder Silikon geeignet, da dieses sterilisierbar bzw. autoklavierbar, robust und biologisch inert ist In allen Varianten der vorliegenden Erfindung sind Schläuche mit möglichst geringem Innendurchmesser sinnvoll. In vorteilhaften Varianten ist der Innendurchmesser des TPE z.B. 1 mm. So kann das Volumen der Schlauchstrecke und damit ein unerwünschtes Totvolumen in vorteilhafter Weise begrenzt werden. Kleinere Innendurchmesser der an das Konnektorelement angeschlossenen Schläuche können problematisch werden wegen einer möglichen Verstopfung, insbesondere bei viskosen Medien und/oder filamentösen Mikroorganismen in der Kulturbrühe. Dies ist je nach Geräteaufbau und Anforderungen an den biologischen Prozess zu berücksichtigen und anzupassen, was dem Fachmann bekannt ist.

In einer weiteren Ausführungsvariante der vorliegenden Erfindung kann ein erfindungsgemäßer Transferkanal über eine Sterilbarriere in den Konus eingebracht und weiter über ein elastisches Element in den integrierten Kanal des zweiten Bauteils eingebracht werden. Dazu kann die Sterilbarriere mit einem geeigneten Sterilikum, wie beispielsweise eine wässrige alkoholische Lösung odereine andere geeignete Lösung, überschichtet sein (manuell durch den Operator oder automatisiert bzw. robotisiert durch den Pipettier-Roboter). Dies unterstützt in vorteilhafter Weise einen sterilen Flüssigkeitstransfer durch den Transferkanal.

„Sterilbarriere“ ist erfindungsgemäß definiert als ein elastisches, nach Durchstoßen, z. B. mittels eines Transferkanals, sich wiederverschließendes Element. In einer Variante der vorliegenden Erfindung kann eine Sterilbarriere eine ebene Oberfläche oder eine erhabene oder eine teilweise erhabene Oberfläche aufweisen. Die erfindungsgemäße Sterilbarriere kann ausgewählt werden aus der Gruppe von Materialien, wie beispielsweise Silikon oder Kautschuk. Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Sterilbarrieren als single-use Lösungen denkbar. In bevorzugten Varianten handelt es sich jedoch um Sterilbarrieren, die wiederverwendbar sind. Erfindungsgemäß erfüllen solche Sterilbarrieren die Anforderung sterilisierbar bzw. autoklavierbar zu sein. Sterilisation kann mittels dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen, wie beispielsweise durch Spülen mit alkoholbasierten Desinfektionsmitteln, wie Ethanol, Isopropanol oder Gemischen davon, oder mittels Wasserstoffperoxid oder durch Autoklavieren oder mittels Gamma-Strahlung oder durch UV-Bestrahlung. Erfindungsgemäß umfasst sind Sterilbarrieren, wie beispielsweise ein Septum, besonders bevorzugt ein Silikon-Septum.

Erfindungsgemäß umfasst ist somit eine Variante der vorliegenden Vorrichtung, bei der die Sterilbarriere ein elastisches, nach Durchstoßen sich wiederverschließendes Element ist. In einer bevorzugten Variante der vorliegenden Erfindung ist die Sterilbarriere ein Septum, bevorzugt ein Silikon-Septum. Erfindungsgemäß umfasst ist auch eine Vorrichtung, bei der eine Sterilbarriere in einer Halterung angeordnet ist. Dabei kann die Sterilbarriere erfindungsgemäß durch einfaches Aufstecken auf oder Anpressen in die erfindungsgemäße Halterung eingebracht und gleichzeitig einfach ausgewechselt werden, beispielsweise wenn sie Verschleißerscheinungen aufweist und ihrer Funktion nicht mehr gerecht wird.

Der Sterilbarrieren-Halter selbst weist Strukturen auf, sodass er im Sinne der vorliegenden Erfindung fest mit dem ersten Bauteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung verbunden werden kann. In einer Variante kann der Sterilbarrieren-Halter aufgesteckt, in einer weiteren Variante aufgeschraubt werden. Das Aufstecken des Halters kann beispielsweise durch dem Fachmann bekannte Oberflächenstrukturen am Halter und der Innenwandung es ersten Bauteils vermittelt werden, wie beispielsweise Ausstülpungen oder Einkerbungen oder Nuten, die ein Ein- und Ausklicken ermöglichen. Auch ein sogenannter Bajonett-Verschluss ist denkbar. In einer bevorzugten Variante der erfindungsgemäßen Vorrichtung weisen der Sterilbarrieren-Halter sowie das erste Bauteil ein zu einander kompatibles Drehgewinde auf, sodass der Halter in das erste Bauteil eingeschraubt werden kann. In vorteilhafter Weise ist der erfindungsgemäße Sterilbarrieren-Halter leicht auswechselbar und gleichzeitig fest mit dem ersten Bauteil verbindbar.

Der Sterilbarrieren-Halter der vorliegenden Erfindung erfüllt damit erfindungsgemäß mehrere Funktionen. Zum einen sorgt er dafür, dass die Steril barriere bei der Montage in der erfindungsgemäßen Vorrichtung nicht verrutscht und die Vorrichtung so steril abdichtet; zum anderen gewährleistet er, dass die Sterilbarriere beim Durchstoßen und insbesondere beim Herausziehen eines Transferkanals nicht verrutscht, nicht mitgeschleppt und dabei ganz oder teilweise aus der Vorrichtung herausgezogen wird. Der erfindungsgemäße Sterilbarrieren-Halter sorgt somit in vorteilhafter Weise dafür, dass sowohl bei einem manuellen als auch automatisierten bzw. robotisierten Betrieb ein steriler Flüssigkeitstransfer gewährleistet ist.

Darüber hinaus zeichnen sich die erfindungsgemäße Vorrichtung und ihre Varianten dadurch aus, dass sie eine sterile Einheit bilden, die unabhängig von einem Reinraum-Modul oder einer Reinraum-Umgebung einen sterilen Flüssigkeitstransfer ermöglicht. Denn durch den steril abgedichteten Raum über dem Konus des ersten Bauteils, eine feste und dichte Verbindung der beiden Bauteile untereinander, ein reversibel verjüngtes bzw. verschlossenes elastisches Element sowie ein mit dem Ausgang des zweiten Bauteils verbundenes Konnektorelement, das seinerseits mit einem Sterilverschluss nach außen abgedichtet ist, entsteht eine für sich geschlossene sterile Einheit in Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Vorteilhafte Varianten der erfindungsgemäßen Vorrichtung sind aufgrund der erfindungsgemäßen Anordnung und Ausgestaltung integrierte Sterilbarrieren, die durch spezielle Halterungen oder Lagervorrichtungen im Inneren der Vorrichtung angelegt sind. Ein oder mehrere fest im Inneren der Vorrichtung befestigte Halterungen oder Konnektorelement(e) ermöglichen eine Verlagerung der peripheren Anschluss-, Probennahme-, Zudosierungs- oder Analyse-Elemente an die Ausgänge der beiden Bauteile und des/der konischen bzw. integrierten Kanals/Kanäle.

Unter einem „elastischen Element“ ist erfindungsgemäß ein elastischer Ring, bevorzugt ein O-Ring oder Dichtring, zu verstehen. Erfindungsgemäß umfasst sind alle elastischen Elemente im Sinne der Erfindung, die aus temperaturstabilen elastischen Materialien (thermoplastische Elastomere) bestehen. In verschiedenen Varianten der vorliegenden Erfindung ist Material des elastischen Elements ausgewählt aus der Gruppe von Silikon, Kautschuk, wie beispielsweise Perbunan, oder Gummi arabicum. Erfindungsgemäß vorteilhaft ist Kautschuk.

Erfindungsgemäß können sowohl für ein elastisches Element, ein Konnektorelement in Form eines Schlauches oder eine Sterilbarriere im Sinne der vorliegenden Erfindung ein weites Spektrum an Materialien eingesetzt werden. Vorteilhaft sind thermoplastische Elastomere, Polymere, Komposite oder faserartige Materialien oder Mischungen davon. Allgemein sollten für diese Elemente die Materialien ausreichend reversibel deformierbar sein, um eine verlässliche und sterile Verschlussfähigkeit und sichere Funktionalität zu gewährleisten. Dazu kann erfindungsgemäß als Konnektorelement auch ein Gewebeschlauch zählen.

Erfindungsgemäß umfasst ist auch eine Vorrichtung, bei der das zweite Bauteil eine Senke aufweist, die als Lagervorrichtung für das elastische Element dient. Bei einem Zusammenbau des ersten und zweiten Bauteils der erfindungsgemäßen Vorrichtung wird das in der Senke befindliche elastische Element verdichtet. Diese Senke gewährleistet, dass das elastische Element während des Zusammenbaus des ersten und zweiten Bauteils der erfindungsgemäßen Vorrichtung nicht verrutscht. Dies hätte zum Nachteil, dass die Vorrichtung undicht würde. Ferner wird durch die erfindungsgemäße Senke bewirkt, dass das elastische Element beim Zusammenbau der beiden erfindungsgemäßen Bauteile ausreichend, aber nicht zu stark verdichtet oder zusammengequetscht wird. Dabei weiß der Fachmann, welches Material in welche Größe für einen O-Ring auszuwählen ist, um die gewünschten Eigenschaften zu erzielen.

In vorteilhafter Weise wird so der Übergang des Konus in den integrierten Kanal erfindungsgemäß durch ein elastisches Element reversibel verjüngt und/oder verschlossen. Das erfindungsgemäße elastische Element erfüllt somit in vorteilhafter Weise mehrere Funktionen; es dichtet die Vorrichtung im Bereich der Verbindung des ersten und zweiten Bauteils ab, es verschießt den integrierten Kanal des zweiten Bauteils reversibel und es verjüngt den Konus des ersten Bauteils der erfindungsgemäßen Vorrichtung.

In vorteilhaften Varianten der vorliegenden Erfindung verhindert das erfindungsgemäße elastische Element einen unerwünschten Rückfluss von Flüssigkeiten, beispielsweise aus dem Bioreaktor oder anderen Peripheriegeräten, die über das erfindungsgemäße Konnektorelement an die erfindungsgemäße Vorrichtung angeschlossen sind. D.h. das elastische Element der vorliegenden Erfindung bewirkt in vorteilhafter Weise, dass kein Rückschlagventil o.ä. eingesetzt werden muss. Das erfindungsgemäß eingesetzte elastische Element hat weiter den Vorteil, dass es die mit dem Transferkanal gegebenenfalls aus dem Reaktorraum über den integrierten Kanal mitgeschleppte Flüssigkeit (beispielsweise bei einer Proben- bzw. Flüssigkeitsentnahme) am elastischen Element abgestreift wird und somit im zweiten Kanal verbleibt. Dies trägt in besonders vorteilhafter Weise dazu bei, dass das elastische Element der vorliegenden Erfindung die Ausbildung von Totvolumen beim Flüssigkeitstransfer optimal minimiert.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen elastischen Elements der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist, dass das elastische Element als eine stoßabfedernde Führungshilfe dient, für ein von der Ideallinie abweichendes Auftreffen eines in die erfindungsgemäße Vorrichtung eingeführten Transferkanals. Beim Einführen eines Transferkanals in die erfindungsgemäße Vorrichtung dient der Konus des ersten Bauteils sozusagen als Führungshilfe für den eingeführten Transferkanal, um letzteren für den Eintritt in den integrierten Kanal des zweiten Bauteils zu zentrieren. Das erfindungsgemäß vorliegende elastische Element puffert diese Zentrierung weiter ab, um in vorteilhafter Weise zu verhindern, dass ein beispielsweise sehr dünner Transferkanal beim manuellen, automatisierten bzw. robotisierten Eintritt in den integrierten Kanal beschädigt oder verbogen wird oder dass seine Spitze gar abbricht. Dadurch ermöglicht das erfindungsgemäße elastische Element, dass der integrierte Kanal so eng wie möglich bzw. nötig ausgestaltet sein kann, um so das Totvolumen beim Flüssigkeitstransfer maximal minimieren zu können.

In vorteilhafter Weise werden mittels der vorliegenden Erfindung somit auch Ressourcen sowie Zeit und Kosten gesenkt, da die Anzahl bzw. die Austauschrate von eingesetzten Transferkanälen beim Flüssigkeitstransfer in der biotechnologischen Prozessführung wesentlich reduziert werden kann.

Unter einem erfindungsgemäßen „Transferkanal“ kann im Sinne der vorliegenden Erfindung beispielsweise verstanden werden eine Sonde, eine Pipette, ein Hohlkörper, eine Hohlnadel, eine Kanüle, ein Dorn, ein Rohr ein schlauchförmiges Element oder ein Probenkanal für die Proben- Entnahme oder -Zugabe sein. Das Einbringen des Transferkanals kann erfindungsgemäß von Hand, also manuell, oder automatisiert bzw. robotisiert erfolgen. Umfasst ist auch eine weitere Variante der erfindungsgemäßen Vorrichtung, bei der der Innendurchmesser des erfindungsgemäßen integrierten Kanals (IDIK) wenigstens 30%, bevorzugt wenigstens 30% bis 100% (also doppelt so groß), besonders bevorzugt wenigstens 30% bis 75%, ganz besonders bevorzugt von 40% bis 60%, insbesondere wenigstens 50%, größer ist als der Außendurchmesser des erfindungsgemäßen Transferkanals (ADTK). Erfindungsgemäß umfasst sind alle Varianten mit allen denkbaren fortlaufenden bzw. Zwischenschritten von 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 und 100%.

In einer weiteren Variante der vorliegenden Erfindung ist auch ein Vorrichtung umfasst, bei der der Außendurchmesser eines in den integrierten Kanal eingeführten Transferkanals (ADTK) zum Innendurchmesser des integrierten Kanals (IDIK) im Verhältnis von ADTK : ID_iKvon wenigstens 1:1,3 steht. In einer weiteren Variante der vorliegenden Erfindung ist auch ein Vorrichtung umfasst, bei der der Außendurchmesser eines in den integrierten Kanal eingeführten Transferkanals (ADTK) zum Innendurchmesser des integrierten Kanals (IDIK) im Verhältnis von ADTK : IDiKvon 1:1,3 bis 1:2 steht. Eine erfindungsgemäße weitere Variante der vorliegenden Vorrichtung zeichnen sich dadurch aus, dass der Außendurchmesser eines in den integrierten Kanal eingeführten Transferkanals (ADTK) zum Innendurchmesser des integrierten Kanals (ID_iK) im Verhältnis von ADTK : IDiKvon wenigstens 1:1,3 bis 1:1,75 steht. Erfindungsgemäß umfasst ist auch eine Variante bei der das Verhältnis ADTK : IDIK wenigstens 1:1,4 bis 1:1,6 beträgt. Eine weitere vorteilhafte Variante der vorliegenden Erfindung weist ein Verhältnis ADTK : ID^ von wenigstens 1:1,5 auf. Die vorliegende Erfindung umfasst dabei auch alle Varianten von übergangslosen Zwischenbereichen der Verhältnisse ADTK : IDIK.. SO sind erfindungsgemäß umfasst auch alle Zwischenbereiche von wenigstens 1:1,30 bis 1:2, wie beispielsweise 1:1,31, 1:1,32, 1:1,33, 1:1,34, 1:1,35, 1:1,36, 1:1,37, 1:1,38, 1:1,39, 1:1,40, 1:1,42, 1:1,43, 1:1,441:1,45 1:1,461:1,471:1,481:1,49, 1:1,50, 1:1,51, 1:1,52, 1: 1,53, 1:1,54, 1: 1,55, 1:1,56, 1;1 ,57, 1 ;1 ,58 1;1 ,59,1:1 ,60, 1:1,61, 1:1,62, 1:1,63, 1:1,64, 1:1,65, 1:1,66, 1:1,67, 1:1,68, 1:1,69, 1:1,70, 1:1,71, 1:1,72, 1:1,73, 1:1,74, 1:1,75, 1:1,76, 1:1,77, 1:1,78, 1:1,79, 1:1,80, 1:1,81, 1:1,82, 1:1,83, 1:1,84, 1:1,85, 1:1,86, 1:1,87, 1:1,88, 1:1,89, 1:1,90, 1:1,91 1:1,921:1,931:1,941:1,951:1,961:1,97 1:1,981:1,99, 1:2.

In einer weiteren Variante der vorliegenden Erfindung ist eine Vorrichtung umfasst, bei der der Außendurchmesser des Transferkanals (ADTK) zwischen 0,25 - 5,0 mm aufweist, bevorzugt wenigstens 0,3 mm, besonders bevorzugt wenigstens 0,5 mm und insbesondere wenigstens 1,0 mm. Es versteht sich somit beispielhaft für das Verhältnis von ADTK : ID;« von wenigstens 1 :1 ,3 bis 1 :2, dass bei einem Außendurchmesser des Transferkanals von wenigstens 0,25 mm der Innendurchmesser des integrierten Kanals wenigstens 0,325 bis 0,5 mm beträgt. Bei einem Außendurchmesser des Transferkanals von 0,3 mm beträgt der Innendurchmesser des integrierten Kanals erfindungsgemäß wenigstens 0,39 bis 0,6 mm. Bei einem Außendurchmesser des Transferkanals von 0,5 mm beträgt der Innendurchmesser des integrierten Kanals erfindungsgemäß wenigstens 0,65 bis 1 ,0 mm. Bei einem Außendurchmesser des Transferkanals von 1 ,0 mm beträgt der Innendurchmesser des integrierten Kanals erfindungsgemäß wenigstens 1 ,3 bis 2,0 mm. Bei einem Außendurchmesser des Transferkanals von 1 ,5 mm beträgt der Innendurchmesser des integrierten Kanals erfindungsgemäß wenigstens 1 ,95 bis 3,0 mm. Erfindungsgemäß umfasst sind auch alle fortlaufenden Bereiche und alle Zwischenbereiche der Durchmesser des jeweiligen Transferkanals im Verhältnis zum integrierten Kanal. So beträgt beispielsweise bei einem Außendurchmesser des Transferkanals von 5,0 mm der Innendurchmesser des integrierten Kanals erfindungsgemäß wenigstens 6,5 bis 10,0 mm. Erfindungsgemäß umfasst sind alle Varianten mit allen denkbaren Zwischenschritten und fortlaufenden Schritten für Transferkanal-Außendurchmesser zwischen 0,25 - 5,0 mm und den sich daraus ergebenden Innendurchmessern für den integrierten Kanal. Somit bestimmt der beliebig wählbare Außendurchmesser des Transferkanals den erfindungsgemäßen Innendurchmesser des integrierten Kanals. Insbesondere beträgt der Außendurchmesser des Transferkanals in einer weiteren vorteilhaften Variante der vorliegenden Erfindung 1 ,0 mm bei einem Innendurchmesser des integrierten Kanals von 1 ,5 mm.

Durch das erfindungsgemäße Verhältnis von ADTK : IDiK Von wenigstens 1 :1 ,3 bis 1 :2 zeichnet sich die vorliegende Erfindung in vorteilhafter Weise dadurch aus, dass ein bei einer Probenentnahme mit konventionellen Vorrichtungen nachteiliges, großes Totvolumen optimal an die erforderlichen oder verfügbaren Kanal-Durchmesser angepasst und minimiert wird. Bestimmend für den Innendurchmesser des integrierten Kanals kann beispielsweise der bevorzugt zu verwendende Außendurchmesser eines Robotik-Transferkanals, also einer Robotik-Nadel, sein.

In einer Variante der vorliegenden Erfindung ist eine Vorrichtung umfasst, die aus Material gefertigt ist, welches sterilisierbar bzw. autoklavierbar und biologisch inert bzw. bio-kompatibel ist. In einer weiteren Variante der vorliegenden Erfindung ist eine Vorrichtung umfasst, die aus Material gefertigt ist, welches wiederverwertbar ist. Andere erfindungsgemäße Varianten umfassen eine Vorrichtung die überwiegend oder auch nur teilweise Materialien enthält, welche(s) nur einmalig, d.h. zum single-use, einsetzbar ist. Eine weitere Variante der vorliegenden Erfindung umfasst eine Vorrichtung, bei der die Bauteile aus Metall oder Kunststoff-Polymeren, bevorzugt Edelstahl, Titan, Polyethylene, Polypropyle, Polystyrole und/oder wasserdichten Materialien bzw. wasserdichten Kunststoffen für die additive Fertigung (3D-Druck), gefertigt sind.

Erfindungsgemäß umfasst sind als Material für ein erstes und zweites Bauteil, einen Sterilbarrieren-Halter, ein Konnektorelement oder einen Transferkanal beispielsweise Metalle oder Kunststoff-Polymere, bevorzugt Edelstahl, Titan, Polyethylene, Polypropylene, Polystyrole und/oder wasserdichte Materialien bzw. wasserdichte Kunststoffe für die additive Fertigung (3D-Druck).

Eine erfindungsgemäße Vorrichtung aus Metall lässt sich durch Fräsen oder Pulverspritzgießen herstellen. Eine erfindungsgemäße Variante der vorliegenden Vorrichtung aus Kunststoff lässt sich durch 3D-Druck, Spritzguss, Stereolithographie oder Powder Bed Fusion herstellen. Eine erfindungsgemäße Vorrichtung bei der mindestens deren erstes und zweites Bauteil, deren Sterilbarrieren-Halter und deren Konnektorelement aus einem einzigen durchgehenden Material besteht, zeichnet sich durch den besonderen Vorteil einer Risikominimierung von Bruchstellen auf, wodurch Leckagen einhergehend mit unerwünschter Kontamination nahezu vollkommen vermieden werden. Bei Bauteilen aus Metall können diese erfindungsgemäß verschraubt werden; bei Bauteilen aus Kunststoff können diese beispielsweise verschweißt werden.

Eine weitere Variante der vorliegenden Erfindung zeichnet sich dadurch aus, dass die komplett zusammengebaute Vorrichtung autoklavierbar bzw. sterilisierbar ist. Besonders vorteilhaft ist, dass die erfindungsgemäße Vorrichtung vormoniert und autoklaviert bzw. sterilisiert über lange Zeit lagerfähig und bei Bedarf zeitlich und örtlich sehr flexibel und schnell einsetzbar ist. Dies minimiert das Risiko einer Undichtigkeit oder Kontamination und erlaubt in weiterhin vorteilhafter Weise einen zeitlich und örtlich flexiblen Einsatz der erfindungsgemäßen Vorrichtung und des erfindungsgemäßen Systems enthaltend ein oder mehrere erfindungsgemäße Vorrichtungen, bei dem jederzeit ein steriler Flüssigkeitstransfer gewährleistet ist. Zudem trägt die Verwendung von wiederverwertbarem Material zu einer langen Haltbarkeit einer erfindungsgemäßen Vorrichtung oder eines erfindungsgemäßen Systems bei, wodurch nachhaltig Ressourcen geschont und Kosten gesenkt werden.

In einer weiteren Variante der vorliegenden Erfindung ist eine Vorrichtung umfasst, die sich dadurch auszeichnet, dass sie örtlich flexibel und außerhalb eines Reinraum-Moduls einsetzbar ist. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäße Vorrichtung und ihre Varianten dadurch aus, dass sie eine sterile Einheit bilden, die unabhängig von einem Reinraum-Modul oder einer Reinraum-Umgebung einen sterilen Flüssigkeitstransfer ermöglicht. Denn durch den steril abgedichteten Raum über dem Konus des ersten Bauteils, eine feste und dichte Verbindung der beiden Bauteile untereinander, ein reversibel verjüngtes bzw. verschlossenes elastisches Element sowie ein mit dem Ausgang des zweiten Bauteils verbundenes Konnektorelement, das seinerseits mit einem steilen Verschlusselement nach außen abgedichtet ist, entsteht eine für sich geschlossene Stehl-Einheit in Ausgestaltung jeder erfindungsgemäßen Vorrichtung und deren Varianten. Dabei kann das Konnektorelement ein Schlauch sein oder mit einem Schlauch verbunden sein, der beispielsweise mit Luer-Lock®-Anschluss steril abgedichtet ist und/oder mit einem Deckel verschlossen sein kann.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner eine Vorrichtung, die einen unidirektionalen und/oder bidirektionalen sterilen Flüssigkeitstransfer ermöglicht. Erfindungsgemäß sind damit Flüssigkeitsentnahmen und/oder Flüssigkeitszugaben gemeint. Probenentnahmen während eines biotechnologischen Prozesses verfolgen beispielsweise das Ziel der Analyse prozesstechnischer Parameter, wie z. B. pH-Wert, Sauerstoffkonzentration, Temperatur, optische Dichte der Kulturbrühe etc. oder die Analyse von Biomasse, Metaboliten und Produkten, wobei diese Liste nicht abschließend zu verstehen ist. Eine Zu-Dosierung von Flüssigkeiten meint im Sinne der Erfindung die während eines biotechnologischen Prozesses erforderliche Zugabe, wie z. B. von Inokulum, Induktor, Selektionsmedien, wie z.B. Antibiotika, oder auch Lösungsmitteln, wobei diese Liste nicht abschließend zu verstehen ist. Im Sinne der vorliegenden Erfindung ermöglichen die erfindungsgemäße Vorrichtung und deren Varianten sowohl einen kontinuierlichen als auch diskontinuierlichen, d. h. unzusammenhängenden, zeitlich definierten bzw. gepulsten Flüssigkeitstransfer. Erfindungsgemäß zeichnet sich die vorliegende Vorrichtung ferner dadurch aus, dass sie zusätzlich einen manuellen und/oder automatisierten bzw. robotisierten sterilen Flüssigkeitstransfer ermöglicht. Die vorliegende Erfindung ist für die automatisierte Probennahme vorteilhaft geeignet, die erfindungsgemäß Pumpen-unabhängig erfolgt. Somit unterscheidet sich die vorliegende Erfindung deutlich von einem über Pumpen gesteuerten Autosampler-Betrieb mit all seinen Nachteilen.

Erfindungsgemäß umfasst ist im Sinne der Erfindung auch eine Vorrichtung oder ein System der zuvor beschriebenen Art und deren Varianten zur Kopplung von einem oder mehreren Bioreaktoren an automatisierte bzw. robotisierte Flüssigkeitstransfer-Geräte, ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Pipettierroboter bzw. Liquid-Handling-Systeme, und/oder zur Kopplung an Peripheriegeräte der Biotechnologie.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein System aus einer Vielzahl mehrerer erfindungsgemäßer Vorrichtungen, wobei die Vorrichtungen in beliebiger räumlicher Anordnung angeordnet sind. Erfindungsgemäß bevorzugt sind mehrere Vorrichtungen, die in einer Flucht angeordnet sind. In erfindungsgemäßen Varianten sind auch Systeme umfasst, bei denen mehrere solcher Fluchten von Vorrichtungen nebeneinander angeordnet sind. Dabei sind die einzelnen Vorrichtungen nicht untereinander verbunden. In einer weiteren Variante sind auch andere geometrische Anordnungen realisierbar. Beispielsweise sind kreisrunde oder spiralförmige oder elliptische Anordnungen ebenfalls möglich. Aufgrund der vorteilhaft hohen Flexibilität beim Einsatz und der Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann die räumliche Anordnung der einzelnen erfindungsgemäßen Vorrichtungen oder Systeme in Abhängigkeit von einem konventionellen Pipettierroboter oder Liquid-Handling-System stets angepasst werden.

Beispielhaft, aber nicht limitierend, erfolgt die Fertigung einer wiederverwertbaren erfindungsgemäßen Vorrichtung aus Metall mittels zerspannender Verfahren, wie beispielsweise Drehen, Bohren und/oder Fräsen. Dabei wird das erste Bauteil auf das gewünschte Maß zugeschnitten und anschließend verschiedene Bohrungen gefräst. Es erfolgen Kernbohrungen für den Septum-Halter, wobei der entstandene „Boden“ plangefräst wird. Mittig im Boden des Septum-Halters wird eine durchgehende Bohrung angebracht, die zunächst einen Kanal bildet. Mittels eines Kegelsenkers wird dann in den zuvor gebohrten Kanal ein Konus gefräst. Dabei kann der Konus bis auf die Unterseite des ersten Bauteils gefräst werden (erfindungsgemäß als Variante ohne Hals bezeichnet) oder kurz vor der Unterseite des ersten Bauteils enden, so dass der Konus einen sogenannten Hals als Überrest des Kanals im unteren Bereich ersten Bauteils aufweist. Diese Varianten sind in den nachfolgenden Figuren weiter beschrieben. Anschließend werden ein Gewinde für den Septum-Halter in das Metall geschnitten und mehrere Bohrungen für die spätere Verschraubung der beiden Bauteile miteinander gefertigt. Der Septum-Halter wird z.B. aus Rundmaterial auf Maß gedreht und eine innere Bohrung derart angebracht, dass diese mittig über dem Konus liegt. Abschließend werden am Septum-Halter ein Außengewinde zur Verschraubung mit dem ersten Bauteil eingeschnitten.

Das zweite Bauteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung wird ebenfalls, passend zum ersten Bauteil, auf das gewünschte Maß zugeschnitten und gefräst. Anschließend wird eine durchgehende Bohrung in das zweite Bauteil gefertigt, die den erfindungsgemäßen integrierten Kanal bildet. Mittels eines Kegelsenkers wird dann in den zuvor gebohrten integrierten Kanal eine Senke gefräst, die den Sitz für das elastische Element bildet. Passend zu den Bohrungen des ersten Bauteils für die spätere Verschraubung der beiden Bauteile miteinander werden auf der Oberseite des zweiten Bauteils Bohrungen für die Verschraubung mit der oberen Hälfte angebracht und Gewinde eingeschnitten. Auf der Unterseite des zweiten Bauteils wird der integrierten Kanal von unten aufgebohrt, also etwas vergrößert, sodass dort das Konnektorelement angebracht bzw. aufgenommen werden kann. Dabei kann in einer Variante der vorliegenden erfindungsgemäßen Vorrichtung eine rohrförmige Anbindung des Konnektorelements in den aufgebohrten integrierten Kanals eingesetzt werden und fest mit dem zweiten Bauteil verbunden werden, beispielsweise durch verschweißen. In Varianten der vorliegenden Erfindung kann die von der Unterseite des zweiten Bauteils vorgenommene Aufbohrung des integrierten Kanals unterschiedlich tief in das zweite Bauteil vorgenommen werden. Dies wird in Abhängigkeit von dem verwendeten Konnektorelement gewählt. So bedingt eine rohrförmige Anbindung (mit/ohne Schlauch) eine tiefere Ausbohrung des integrierten Kanals von seiner Unterseite her, als eine Aussparung an der Unterseite des zweiten Bauteils, in die direkt ein Konnektor-Schlauch ohne rohrförmige Anbindung eingebracht werden kann.

In einer weiteren Variante der erfindungsgemäßen Vorrichtung können an der Unterseite des zweiten Bauteils Standfüße angebracht werden, die zur Montage auf Adapterplatten dienen. Diese Adapterplatten dienen zur Anpassung der erfindungsgemäßen Vorrichtung an eine eingesetzte, freiwählbare Einheit eines gängigen Pipettierroboters und haben die Funktion einer Positionierhilfe im Roboter.

Mehrere der zuvor genannten Vorrichtungen können in beliebiger räumlicher Anordnung auf einer Adapterplatte angebracht werden und ein erfindungsgemäßes System aus mehreren Vorrichtungen bilden. In einer anderen Variante der vorliegenden Erfindung werden die zuvor beschriebenen Schritte zu Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung auf einem einzigen ersten Bauteil mehrfach in einer Flucht angeordnet, bzw. mehrere solcher Fluchten nebeneinander angeordnet, um so ein System von erfindungsgemäßen Vorrichtungen zu bilden. Dabei sind die einzelnen Vorrichtungen nicht miteinander verbunden. Auch ein solches System kann auf einer Adapterplatte angeordnet und zur Positionierung in einen Pipettierroboter verwendet werden.

Für die Montage der beiden erfindungsgemäßen Bauteile zu einer erfindungsgemäßen Vorrichtung wird das elastische Element in die Senke des zweiten Bauteils eingesetzt und das erste Bauteil aufgesetzt und mittels Schrauben über die vorgesehenen Bohrungen miteinander verschraubt. Andere funktional ähnliche Verbindungsmittel wie z. B. Steck- oder Klick-Verbindungen sind erfindungsgemäß ebenfalls umfasst. Dann wird das Septum über dem Konus des ersten Bauteils eingesetzt und mittels des Septum-Halters, der in das erste Bauteil eingeschraubt wird, fixiert. Auch hier sind andere funktional ähnliche Verbindungsmittel wie z. B. Steck- oder Klick-Verbindungen erfindungsgemäß umfasst. Diese feste Fixierung des Septums ist wichtig, da die erfindungsgemäße Vorrichtung dadurch einerseits von oben steril verschlossen wird und andererseits beim Durchstechen des Transferkanals durch das Septum in den integrierten Kanal des zweiten Bauteils nicht verrutscht oder gar beim Herausziehen des Transferkanals das Septum mitgeführt wird und folglich die Vorrichtung dadurch nicht mehr steil betrieben werden kann. Weiter wird das erfindungsgemäße Konnektorelement an der Unterseite des zweiten Bauteils angebracht und fixiert und die erfindungsgemäße Vorrichtung dadurch von unter steril verschlossen. Abschließend kann die gesamte erfindungsgemäße Vorrichtung via Standfüßen an einer Adapterplatte angebracht werden.

Beispielhaft, aber nicht limitierend, erfolgt die Fertigung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung aus Einwegmaterial mittels Spritzgusstechnik oder additiver Verfahren bzw. 3D-Druck.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung aus Kunststoff via Spritzgusstechnik wird das erste Bauteil mittels einer zuvor angefertigten Negativform mit Spritzguss erstellt. Hierbei werden in der Form Negative für sämtliche Aussparungen, wie Aussparung für Septum-Halter, Konus, ggf. den kleinen Hals am Konus, vorgesehen, sodass diese nachher im Formteil direkt vorliegen. Gewinde für den Septum-Halter und die Bohrungen zum Verschrauben des ersten Bauteils mit dem zweiten Bauteil werden nicht benötigt und entfallen. Auch das zweite Bauteil wird im Spritzguss mittels Negativform hergestellt. Hierbei werden in der Form Negative für sämtliche Aussparungen, wie Aussparung für den integrierten Kanal, Senke für das elastische Element, Aussparung für den Sitz eines Konnektorelements, vorgesehen, sodass diese nachher im Formteil direkt vorliegen. Das Vorgehen dazu ist dem Fachmann geläufig und erfolgt nach dem Stand der Technik. Der Septum-Halter wird ebenfalls im Spritzguss mittels Negativform hergestellt. Hierbei werden in der Form Negative für sämtliche Aussparungen, wie Aussparung für die innere „Bohrung“ des Septum-Halters, vorgesehen, sodass diese nachher im Formteil direkt vorliegen. Anschließend wird das elastische Element in das zweite Bauteil eingesetzt und mit dem ersten Bauteil zusammengesetzt und anschließend verschweißt. Das Septum wird das erste Bauteil eingesetzt und anschließend der Septum-Halter eingesetzt, gefolgt von der Verschweißung des Septum-Halters. Anschließend wird das Konnektorelement in die vorgesehenen Aussparungen im zweiten Bauteil eingesetzt und ebenfalls verschweißt. Abschließend kann die gesamte Vorrichtung auf eine Adapterplatte montiert bzw. geschweißt werden.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung aus Kunststoff via additiver Verfahren (3D-Druck) wird für das erste Bauteil, im Gegensatz zur den obigen Verfahren bei denen Metall-Bohrungen etc. entweder nachträglich eingebracht werden oder wie beim Spritzguss durch Negative in der Form abgebildet werden, im 3D-Druck einfach kein Material an den entsprechenden Positionen aufgebracht. Gewinde für den Septum-Halter bzw. die Bohrungen zum Verschrauben der beiden Bauteile werden nicht benötigt und entfallen. Gleiches hat auch für das zweite Bauteil Bestand. Die rohrförmige Anbindung des Konnektorelements ist bei additiven Verfahren beispielsweise direkt fester Bestandteil des Bauteils und muss nicht separat hergestellt und anschließend befestigt werden. Insgesamt sollte der Fachmann Augenmerk auf die Wahl des Materials und die Fertigungstechnik legen, da die Bauteile wasserdicht sein müssen. Insbesondere bei Fused Depostion Modelling-basierten Techniken (FDM; Schmelzschichtung) ist die Verbindung zwischen den Schichten üblicherweise nicht schlüssig genug, um dies zu gewährleisten. Vorteilhafterweise wird deshalb ein Verfahren gewählt werden, welches in der Lage ist, wasserdichte Materialien herzustellen, wie beispielsweise Stereolithographie oder Multi-Jet-Modelling. Alternativ wird, wenn das Verfahren die Herstellung von wasserdichten Materialien nicht hergibt (wie bei FDM), ein Material ausgewählt, welches durch entsprechende Nachbehandlung wasserdicht gemacht wird. Beispielsweise wird hier als Material Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS) benutzt, welches nach der Fertigung mit Aceton bedampft wird, um die Vorrichtung wasserdicht zu machen. Die entsprechenden Vorgehensweisen sind dem Fachmann geläufig.

Der Septum-Halter wird ebenfalls durch ein additives Verfahren hergestellt, wobei auch hier, im Gegensatz zur den Verfahren, bei denen Bohrungen etc. entweder nachträglich eingebracht werden oder wie z. B. beim Spritzguss durch Negative in der Form abgebildet werden, im 3D-Druck einfach kein Material an den entsprechenden Positionen aufgebracht wird.

Das elastische Element wird sodann in das zweite Bauteil eingesetzt und erstes und zweites Bauteil zusammengefügt und mit geeigneter Technik, die dem Fachmann bekannt ist, verklebt oder verschweißt. Dann werden das Septum und der Septum-Halter eingesetzt und der Septum- Halter mit geeigneten Techniken, die dem Fachmann bekannt sind, verklebt oder verschweißt. Das Konnektorelement, ggf. mit rohrförmiger Anbindung, wird in die vorgesehenen Aussparungen im zweiten Bauteil eingesetzt und mit geeigneter Technik nach dem Stand der Technik verklebt oder verschweißt. Abschließend kann die gesamte Vorrichtung auf eine Adapterplatte verklebt oder geschweißt werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung oder eines erfindungsgemäßen Systems zur Kopplung an einen oder mehrere Bioreaktoren und/oder automatisierte zw. robotisierte Flüssigkeitstransfer-Automaten und/oder an Peripheriegeräte der Biotechnologie. Eine bevorzugte Variante umfasst die Kopplung der erfindungsgemäßen Vorrichtung oder des erfindungsgemäßen Systems an einen oder mehrere Bioreaktoren, ein oder mehrere Pipettierroboter und die in der biotechnologischen Prozessführung erforderlichen Peripheriegeräte. Unter Pipettierroboter im Sinne der vorliegenden Erfindung sind alle gängigen Flüssigkeitstransfer-Automaten zu verstehen. Beispielsweise können dies Pipettierroboter oder Liquid-Handling-System sein. Beispiele konventioneller Art sind bei Anbietern wie z. B. Tecan, Hamilton, Beckman Coulter oder Perkin Eimer oder anderen käuflich erwerbbar. Jegliche konventionelle oder zukünftig entwickelte Automaten können erfindungsgemäß über wechselbare Adapterplatten mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung oder dem erfindungsgemäßen System gekoppelt werden. Zu den Peripheriegeräten im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen beispielsweise ein oder mehrere Ventile, Bioreaktoren, Pumpen, Geräte zur Probenentnahme oder - zugabe, Geräte zur Probenanalyse, Mikroskop, Massenspektrometer, HPLC oder Flow- Cytometer, wobei dies eine nicht abschließende Auswahl darstellt und weitere konventionelle Geräte umfasst, die der Fachmann routinemäßig bei biotechnologischen Prozessen einsetzt.

Erfindungsgemäß umfasst ist auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung oder eines erfindungsgemäßen Systems unabhängig von einer Reinraum-Umgebung zum manuellen und/oder automatisierten bzw. robotisierten sterilen Flüssigkeitstransfer, bevorzugt mittels eines Pipettierroboters, besonders bevorzugt mittels eines Liquid-Handling-Systems. Dabei kann die erfindungsgemäße Vorrichtung oder ein erfindungsgemäßes System auf wechselbare Adapterplatten montiert werden, wodurch eine flexible Einsatzfähigkeit und Kompatibilität zu allen gängigen bestehenden oder in Zukunft entwickelten Systemen von Flüssigkeitstransfer- Automaten oder -Robotern möglich ist.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung und das erfindungsgemäße System mit der beschriebenen Vielzahl vorteilhafter Elemente zeichnen sich besonders dadurch aus, dass eine eigenständige Steril-Einheit bereitgestellt wird, die in sich abgeschlossen ist.

Aufgrund der Sterilisierbarkeit bzw. Autoklavierbarkeit der erfindungsgemäß in sich geschlossenen Einheit stellt die Vorrichtung bzw. das System der vorliegenden Erfindung eine Gerätschaft dar, die universell, auch außerhalb einer Reinraum-Umgebung, also unabhängig von sterilen Arbeitsbänken oder jeglichen integrierten Systemlösungen oder Einhausungen, mobil einsetzbar, austauschbar, örtlich veränderbar und flexibel, bei minimalem Platzbedarf, nichtstatisch und zur Um- bzw. Nachrüstung von bestehenden automatisierten bzw. robotisierbaren Flüssigkeitstransfer-Automaten über wechselbare Adapterplatten hochgradig kompatibel ist.

Weitere Vorteile der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen und aus der nachfolgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen der Erfindung, die in den Zeichnungen schematisch dargestellt sind. Für gleiche oder ähnliche Bauteile werden in den Zeichnungen einheitliche Bezugszeichen verwendet. Als Teil eines Ausführungsbeispiels beschriebene oder dargestellte Merkmale können ebenso in einem anderen Ausführungsbeispiel verwendet werden, um eine weitere Variante einer Ausführungsform der Erfindung zu erhalten.

Nachfolgend wird der Gegenstand der Erfindung anhand von Figuren näher erläutert, ohne dass der Gegenstand der Erfindung dadurch beschränkt wird. Es ist gezeigt:

Figur 1 : Schnitte durch Ausführungsformen der Vorrichtung zum sterilen Flüssigkeitstransfer

Figur 2: Schnitte durch weitere Ausführungsformen der Vorrichtung zum sterilen

Flüssigkeitstransfer mit einem Konus ohne Hals

Figur 3: Schnitte durch weitere Ausführungsformen der Vorrichtung zum sterilen

Flüssigkeitstransfer für ein Konnektorelement ohne rohrförmige Anbindung

Figur 4: Perspektivdarstellungen von Ausführungsformen der Vorrichtung zum sterilen Flüssigkeitstransfer

Figur 5: Perspektivdarstellungen bei der mehrere Vorrichtungen der Figur 4 zum sterilen Flüssigkeitstransfer in einem System arrangiert sind

Figur 6: Perspektivdarstellung der Figur 5 als Drahtgitterdarstellung

Figur 1 zeigt Schnitte der erfindungsgemäßen Vorrichtung in drei Varianten. Der erste Schnitt links zeigt ein Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Vorrichtung umfassend ein erstes Bauteil 1 und ein zweites Bauteil 2 zum sterilen Flüssigkeitstransfer mit Ansicht eines in die Vorrichtung eingeführten Transferkanals 9 sowie mit Ansicht des elastischen Elements 7. In der zweiten Variante (Mitte) der Figur 1 ist ein Schnitt gezeigt mit Ansicht des elastischen Elements 7, aber ohne Ansicht des Transferkanals 9. In der dritten Variante (rechts) ist ein Schnitt gezeigt ohne das elastische Element 7 und ohne Transferkanal 9. Die dritte Variante (rechts) in Figur 1 dient dabei lediglich zur besseren Anschauung der einzelnen Schnitte der erfindungsgemäßen Vorrichtung, wie z.B. die Ansicht der vorhandenen Senke 11 zur Aufnahme des elastischen Elements 7. In einer in Betrieb genommenen Vorrichtung ist das Vorhandensein des elastischen Elements 7 aus den oben genannten Gründen bevorzugt und essentiell.

Das erste Bauteil 1 und das zweite Bauteil 2 können aus Metall oder Kunststoff-Polymeren sein. Das Metall kann Edelstahl oder Titan sein. Die Kunststoff-Polymere können Polyethylene, Polypropylene, Polystyrole oder wasserdichte Materialien bzw. wasserdichte Kunststoffe für die additive Fertigung (3D-Druck) sein. Bevorzugt kann die Vorrichtung mit ersten und zweitem Bauteil (1 , 2) aus Edelstahl oder Polypropylen sein. In allen 3 Varianten der Figur 1 weist der Konus 3a im ersten Bauteil 1 einen sogenannten Hals 3b auf. Dieser Hals 3b kann eine weitere Führungsfunktion bei der Führung des Transferkanals 9 über den Konus 3a in den integrierten Kanal 4 des zweiten Bauteils aufweisen, ist aber nicht essentiell. Der Hals kann bei der Herstellung einer Vorrichtung aus Metall entstehen, wenn der Konus nicht bis zum unteren Ende des ersten Bauteils abgesenkt wird. Seine Anwesenheit/Abwesenheit hat keinen signifikanten Einfluss auf die Funktionalität der vorliegenden Vorrichtung.

Durch das elastische Element 7 wird der integrierte Kanal 4 an seinem Eingang reversibel verjüngt und/oder verschlossen. Das elastische Element 7 kann aus Silikon, Kautschuk, beispielsweise Perbunan, oder Gummi arabicum sein. Erfindungsgemäß vorteilhaft ist Kautschuk. Der Fachmann weiß zudem, welches Material in welcher Größe für einen O-Ring auszuwählen ist, um die gewünschten Eigenschaften zu erzielen. Korrelationen mit der Zuordnung des Durchmessers des O-Rings des elastischen Elements 7 und seiner reversiblen Kompressionseigenschaften sind aus dem Stand der Technik bekannt.

So kann vorzugsweise bei Einsatz eines Innendurchmessers des integrierten Kanals 4 mit IDIK von 1 ,5 mm ein elastisches Element 7 aus Kautschuk mit einem Außendurchmesser von 3 mm und einem Innendurchmesser von 1 mm sowie einer Schnurstärke von 1 mm in die 0,75 mm tiefe Senke 11 eingelegt werden, um den integrierten Kanal 4 zu verjüngen und gleichzeitig eine reversible Durchstoßung mit einem Transferkanal 9 mit einem Außendurchmesser mit ADTK von 1 ,0 mm zu ermöglichen.

Ferner ist das Konnektorelement 8 in Figur 1 als eine Variante der vorliegenden Erfindung gezeigt, nämlich als Konnektorelement mit rohrförmiger Anbindung, hier aus Gründen der Vereinfachung, ohne Verschlusselement. Das Konnektorelement 8 kann über ein einfaches Verschlusselement oder einen Schlauch oder ein Schlauchset verschlossen werden, wobei der Schlauch bzw. das Schlauchsystem seinerseits durch geeignete Element verschlossen ist.

Bevorzugt zum Verschießen des Schlauchs oder Schlauchsets sind Alufolie, Schlauchklemmen, Verschlusskappen, Luer-Lock®, Erweiterungsanschlüsse oder Zusatzadapter für alle gängigen Zu- und Abgänge (Ports) von Bioreaktoren oder Peripheriegeräten der Biotechnologie. Bevorzugt ist der Schlauch oder das Schlauchset mit einer Schlauchklemme verschlossen.

Bevorzugt ist der Schlauch oder das Schlauchset vorsterilisiert und steril verschlossen.

Neben einem Schlauch oder Schlauchset kann das zuvor genannte einfache Verschlusselement ein Kunststoff- oder Metall-Stopfen oder eine Kappe aus Kunststoff oder Metall sein. Dabei kann das Material für das Verschlusselement Edelstahl, Titan, Polyethylene, Polypropylene, Polystyrole oder wasserdichte Kunststoffe für die additive Fertigung (3D-Druck) sein. Das einfache Verschlusselement kann auch Silikon, Kautschuk, beispielsweise Perbunan, Gummi arabicum oder Bioprene sein.

Der Schlauch oder das Schlauchset kann aus gängigen Kunststoff-Polymeren sein. Bevorzugt kann dies aus Bioprene, Silikon, Kautschuk, beispielsweise Perbunan, oder Gummi arabicum sein. Vorzugsweise ist der Schlauch oder das Schlauchset aus Silikon.

Alle an der Vorrichtung eingesetzten Materialien können sterilisiert werden, damit die Vorrichtung im Ganzen als geschlossenes und steriles System mobil eingesetzt werden kann.

Bevorzugt kann das Konnektorelement 8 in einer aus Metall gefertigten Vorrichtung eine rohrförmige Anbindung aufweisen. Die Anbindung des Konnektorelements 8 an die Vorrichtung (zweites Bauteil 2) kann durch Stecken, Verschweißen, Verschmelzen, Verzapfen, Verschrauben oder andere gängige Verbindungsvarianten erfolgen.

Bevorzugt kann des Konnektorelement 8 an das zweite Bauteil 2 verschweißt sein.

Bevorzugt kann die rohrförmige Anbindung des Konnektorelements 8 eine oder mehrere Nuten, Kerben, Kügelchen oder andere erhabene Ausgestaltungen aufweisen, die eine haftverstärkende, geriffelte Oberfläche bewirken. Diese Varianten sind in Figur 1 aus Gründen der Übersichtlichkeit nicht im Detail skizziert. Verschiedene Varianten, wie sind aber in Figur 6 skizziert.

Bevorzugt kann an das Konnektorelement 8 mit rohrförmiger Anbindung ein Schlauch angebracht sein. Der Schlauch kann vorzugsweise aus Silikon sein.

Die Anbringung des Schlauchs oder Schlauchsets an das Konnektorelement 8 kann durch Stecken, Verschweißen, Verschmelzen, Verzapfen, Verschrauben oder andere gängige Verbindungsvarianten erfolgen. Bevorzugt kann der Schlauch oder das Schlauchset auf das Konnektorelement 8 mit seiner rohrförmigen Anbindung aufgesteckt sein.

Der Sterilbarrieren-Halter 10 fixiert die Sterilbarriere 6 im ersten Bauteil 1. Der Sterilbarrieren- Halter 10 kann aufgesteckt oder über ein Gewinde eingeschraubt sein. Das Aufstecken des Halters kann durch dem Fachmann bekannte Oberflächenstrukturen am Sterilbarrieren-Halter 10 und der Innenwandung es ersten Bauteils 1 vermittelt werden. Diese Oberflächenstruktur können Ausstülpungen oder Einkerbungen oder Nuten sein, die ein Ein- und Ausklicken ermöglichen. Auch ein Bajonett-Verschluss stellt eine bevorzugte Variante dar. In einer besonders bevorzugten Variante weisen der Sterilbarrieren-Halter sowie das erste Bauteil ein zu einander kompatibles Drehgewinde auf, sodass der Halter in das erste Bauteil eingeschraubt werden kann.

Die einzelnen Verbindungs-Varianten sind nicht skizziert. Sie sind dem Fachmann durch Benennung aber bekannt und können nach gängigem Fachwissen durch den Fachmann vorgesehen werden.

Die Sterilbarriere 6 kann eben (plan) oder erhaben sein und zeichnet sich aufgrund seines Materials durch eine Einstichmöglichkeit für den Transferkanal 9 aus.

Bevorzugt Sterilbarriere 6 ein Septum. Besonders bevorzugt kann die Sterilbarriere 6 eine Septum aus Silikon sein. Insbesondere ist die Sterilbarriere 6 ein erhabenes Silikon-Septum.

Der in allen drei Varianten der Figur 1 gezeigte Raum 5 über der Steril barriere 6 kann mit einem geeigneten Sterilikum, wie eine wässrige alkoholische Lösung oder eine andere geeignete Lösung, überschichtet sein. Dies unterstützt in vorteilhafter Weise einen sterilen Flüssigkeitstransfer durch den Transferkanal. Bevorzugt kann die Sterilbarriere 6 mit 70%igem Ethanol überschichtet werden.

Vorzugsweise kann die Vorrichtung der Figur 1 mit erstem und zweiten Bauteil (1 ,2) aus Edelstahl sein, wobei das Verhältnis ADTK : ID,K 1 :1 ,5 ist und der Außendurchmesser des Transferkanals 9 1 ,0 mm ist. Das erste Bauteil 1 weist einen Konus 3a mit Hals 3b auf. Das zweite Bauteil 2 weist eine Senke 11 auf. Das elastische Element 7 aus Kautschuk liegt in Form eines O-Rings in der Senke 11 und hat bei einem Außendurchmesser von 3 mm einen Innendurchmesser von 1 mm sowie eine Schnurstärke von 1 mm. Die Steril barriere 6 ist ein erhabenes Silikon-Septum, das mit einem Sterilbarrieren-Halter 10 am ersten Bauteil 1 über ein Gewinde fest verschraubt ist. Das Konnektorelement 8 weist eine rohrförmige Anbindung auf, die in den unteren Teil des zweiten Bauteils 2 eingesteckt und verschweißt ist. An die rohrförmige Anbindung wird ein Schlauch aus Silikon aufgesteckt, der durch eine Schlauchklemme steril verschlossen ist. Dabei weist das Konnektorelement 8 mit rohrförmiger Anbindung an deren Ende eine Riffelung auf.

Figur 2 zeigt weitere Varianten der Vorrichtung nach Figur 1 , bei der der Konus 3b am unteren Ende des ersten Bauteils 1 abschließt und somit keinen Hals aufweist. Alle anderen Elemente und Eigenschaften wie in Figur 1 beschrieben treffen auch auf die Varianten der Figur 2 zu.

Figur 3 zeigt Schnitte durch weitere Ausführungsformen der Vorrichtung zum sterilen Flüssigkeitstransfer für ein Konnektorelement 8 ohne rohrförmige Anbindung. Die nachfolgenden Variaten könne sowohl für Ausführungsformen der Figur 1 als auch der Figur 2 zutreffen und sind somit nicht limitierend für die Erfindung. Hier zeigt Figur 3 beispielhaft Varianten der Figur 2. Bevorzugt kann das Konnektorelement 8 alleine durch einen Schlauch, ein Schlauchset oder eine andere analoge funktionale Anbindung repräsentiert sein, die keine rohrförmige Anbindung wie in Figur 1 und 2 zeigt. Das Konnektorelement 8 kann in eine Aussparung/ Ausfräsung 8a am unteren Ende des Bauteils 2 eingeführt sein. Bevorzugt kann das Konnektorelement in der Aussparung 8a des zweiten Bauteils 2 fest eingepasst bzw. eingepresst sein. Sofern die Vorrichtung aus Metall ist, kann die Aussparung durch eine Ausfräsung hergestellt sein. Bevorzugt kann die Verbindung des Konnektorelements 8 an die Aussparung 8a durch Stecken, Einpressen, Verschweißen, Verschmelzen, Verzapfen, Verschrauben oder andere gängige Verbindungsvarianten erfolgen, die dem Fachmann bekannt sind. Bevorzugt kann das Konnektorelement 8 in die Aussparung 8a fest eingepresst und mit dem zweiten Bauteil 2 verschweißt sein.

Bevorzugt kann das Konnketorelement 8 ein Schlauch sein. Das Schlauchmaterial kann ein thermoplastisches Elastomer (TPE) sein. Bevorzugt kann das Material sterilisierbar bzw. autoklavierbar, robust und biologisch inert sein. Vorzugsweise kann der Schlauch einen möglichst geringen Innendurchmesser aufweisen. Besonders bevorzugt kann der Schlauch aus TPE sein und einen Innendurchmesser von 1 mm haben. So kann das Volumen der Schlauchstrecke und damit ein unerwünschtes Totvolumen in vorteilhafter Weise begrenzt werden. Bevorzugt kann der Schlauch aus Silikon oder Bioprene, besonders bevorzugt aus Silikon, sein.

Figur 4 zeigt Ausführungsformen der Vorrichtung zum sterilen Flüssigkeitstransfer aus den Figuren 1 und 2 in einer perspektivischen Darstellung. Bevorzugt ist hier eine Vorrichtung zum sterilen Flüssigkeitstransfer dargestellt und zwar in der Perspektive schräg von oben, von oben und von der Längsseite.

In Figur 4 ist das Bauteil 1 mit dem Bauteil 2 fest verbunden. Bevorzugt bei einer Vorrichtung aus Metall, können die beiden Bauteile bevorzugt durch Befestigungselemente 12 miteinander verbunden sein. Bevorzugt können die Befestigungselemente 12 Stifte, Bajonette oder Schrauben sein. Besonders bevorzugt können die Befestigungselemente 12 Schrauben sein. Bei einer Vorrichtung, die durch Spritzgusstechnik oder additive Verfahren (3D-Druck) hergestellt wird, können die Befestigungselemente 12 unnötig sein und fehlen.

Bevorzugt können die Bauteile durch 4 Befestigungselemente 12, besonders bevorzugt durch 4 Schrauben, miteinander verbunden sein. In der Ansicht von schräg oben und direkt von oben sind der Sterilbarrieren-Halter 10 sowie der Raum über der Steril barriere 5 zu sehen. In der Ansicht von der Längsseite ist lediglich der Sterilbarrieren-Halter 10 zu sehen. In dieser Ansicht ist auch das Konnektorelement 8 zu sehen. In der Perspektive von der Längsseite ist auch erkennbar, dass das Bauteil 2 Standfüße 14 haben kann, die zur Montage auf eine Adapterplatte dienen kann. Bevorzugt können die Standfüße 14 an die Adapterplatte (nicht gezeigt) angepasst werden, wobei letztere in Abhängigkeit von dem verwendeten Pipettierroboter (nicht gezeigt) ausgewählt werden kann. Bevorzugt können die Standfüße 14 auch zur einfacheren Handhabung der Vorrichtung dienen, beispielsweise bei der vorbereitenden Montage, wie z.B. dem Einlegen des elastischen Elements 7 in die Senke 11 oder die Montage des Konnektorelements 8.

In einer weiteren Variante der vorliegenden Erfindung kann das Bauteil 2 im Bereich der Standfüße 14 eine Führungshilfe 13 aufweisen. Bevorzugt kann die Führungshilfe 13 eine in den Standfuß 14 eingebrachte Aussparung (Loch, Schlitz) in beliebiger Form, wie beispielsweise rund, quadratisch, rechteckig oder viel-eckig sein. Die Aussparung kann auch nachträglich ausgefräst sein. Bevorzugt kann die Führungshilfe 13 ohne scharfe Kanten, besonders bevorzugt rund ausgestaltet sein.

Dabei kann die Führungshilfe 13 ein oder mehrere Konnektorelemente 8 aufnehmen. Bevorzugt kann für jedes Konnektorelement 8 eine eigene Führungshilfe 13 vorhanden sein.

Bevorzugt kann das Konnektorelement 8 durch die Führungshilfe 13 eingefädelt sein und im weiteren Verlauf der Montage an der Unterseite des Bauteils 2 mit dem Ausgang des integrierten Kanals 4 verbunden sein.

Die Führungshilfe 13 hat zum Vorteil, dass bei Verwendung mehrerer Konnektorelemente in Form eines Schlauchs oder bei Verwendung eins Schlauchsystems aus mehreren Schläuchen eine Sortierung der Schläuche erleichtert und die Zuordnung zu den jeweiligen Peripheriegeräten vereinfacht wird. Außerdem sind die Konnektorelemente 8 so durch eine weitere Führung stabiler an der Vorrichtung vormontiert.

Figur 5 zeigt Perspektivdarstellungen bei der mehrere Vorrichtungen der Figur 4 zum sterilen Flüssigkeitstransfer in einem System arrangiert sein können. Ein System kann aus mehreren Vorrichtungen der Figuren 1 , 2 oder 3 sowie allen denkbaren Kombinationen arrangiert sein.

Die konkrete Anordnung oder die konkrete Anzahl der einzelnen Vorrichtungen kann variieren und kann von der Auswahl des Pipettierrobotors abhängig sein.

Bevorzugt kann das System eine Anordnung von Vorrichtungen sein, die in einer Flucht ausgerichtet sind oder bei der mehrere Fluchten nebeneinander angeordnet sind. Die Anordnung der einzelnen Vorrichtungen kann aber auch kreis- oder spiral-förmig oder elliptisch angeordnet sein. Die Auswahl und Ausgestaltung der Pipettier-Nadeln (Transferkanal) des ausgewählten Robotermodells kann die Vorrichtung oderein System enthaltend mehrere Vorrichtungen in ihrem Design bestimmen. Bevorzugt kann ein System eine serielle Anordnung von mehreren Vorrichtungen sein. Der Abstand der einzelnen Vorrichtungen zu einander kann dabei abhängig von der Auswahl und Ausgestaltung der Pipettier-Nadeln (Transferkanal) des ausgewählten Robotermodells sein. Bevorzugt kann ein Abstand der einzelnen Vorrichtungen zueinander in einem System 9 mm betragen.

Figur 6 zeigt Ausführungsformen der Vorrichtung zum sterilen Flüssigkeitstransfer aus Figurö in einer perspektivischen Darstellung als Drahtgitterdarstellung. Bevorzugt ist hier ein System aus mehreren Vorrichtungen zum sterilen Flüssigkeitstransfer dargestellt und zwar in der Perspektive schräg von oben, von oben und von der Längsseite. Die Darstellung als Drahtgitter kann für die Herstellung der Vorrichtungen der Figuren 1-4 bzw. des Systems der Figur 5 mittels Spritzgusstechnik oder additiven Verfahren (3D-Druck) genutzt werden. Bevorzugt kann die Darstellung der Figur 6 für eine 3D-Druck-Herstellung dienen.

In der Ansicht von der Längsseite der Figur 6 kann die als System gezeigte Vorrichtung ein Konnektorelement 8 aufweisen, dass eine rohrförmige Anbindung mit einem hier explizit gezeigten Schlauch 15 ist. In den vorangegangenen Figuren wurde ein Schlauch, sofern verwendet, aus Gründen der Übersichtlichkeit nicht eingezeichnet.

In der Ansicht von der Längsseite der Figur 6 kann die als System gezeigte Vorrichtung ein Konnektorelement 8 aufweisen, dass bevorzugte Ausgestaltungen der rohrförmigen Anbindung des Konnektorelements 8 zeigt, die geriffelt, genutet oder erhaben (z. B. Schlauchtülle oder Schlauchnippel) sein können. einer wiederverwertbaren

aus Metall mittels zerspannender Verfahren, wie Drehen, Bohren oder Fräsen:

Hier nachfolgend konkrete Ausführungsform wird für 4 erfindungsgemäße Vorrichtungen angeordnet in einem erfindungsgemäßen System beschrieben, bei dem die integrierten Kanälen alle einen sogenannten Hals (s. Figur 1) aufweisen und so für den Flüssigkeitstransfer von 4 Bioreaktoren gleichzeitig geeignet ist. Diese Herstellung der konkreten Ausführung ist nicht limitierend für die vorliegende Erfindung, da sie analog für jede einzelne Vorrichtung zum Flüssigkeitstransfer für einen Bioreaktor gleichermaßen erfolgt.

Das erste Bauteil wird aus rostfreiem Edelstahl auf Maß (LxBxH 120x40x14 mm) zugeschnitten bzw. gefräst. In das erste Bauteil werden 4 Kernbohrungen für PG13.5 Gewinde (Durchmesser 19,1 mm) mit 12 mm Tiefe für den Septum-Halter gefertigt und der Boden plan gefräst. Die vier Bohrungen werden mittig entlang der Längsachse des 4er Systembauteils (serielle Anordnung) platziert. Der Abstand zum Rand und untereinander ist jeweils 24 mm. Anschließend wird mittig in jede der 4 Kernbohrungen (im Septum-Halter) jeweils eine durchgehende Bohrung mit einem Durchmesser von 1 ,5 mm gefertigt. Dann wird mittels eines 60° Kegelsenders die durchgehende Bohrung mit einer 1 mm tiefen Kegelsenkung versehen, wodurch der Konus, ggf. mit Hals, gebildet wird. In die Kernlochbohrungen wird mittels eines Gewindeschneiders ein PG13.5 Innengewinde geschnitten. Entlang der Längsachse des 4 Kernbohrungen enthaltenen Systembauteils werden in jeweils 5 mm Abstand zum Bauteilrand pro Seite 5 durchgehende Bohrungen (Durchmesser 3 mm) angebracht. Der Abstand Bohrung zu Bohrung beträgt in Längsrichtung jeweils 24 mm. Diese dienen später zur festen Verbindung des ersten und zweiten Bauteils. Die 4 Septum-Halter werden durch Ablängung von Rundstahl mit einem Durchmesser von 22 mm auf jeweils 20 mm gefertigt. Es wird jeweils eine durchgehende innere Bohrung mit einem Durchmesser von 12 mm angebracht. Auf halber Länge wird ein PG13.5 Außengewinde mittels Gewindeschneider angebracht. Falls gewünscht, können im Reststück Anformungen für einen Schraubenschlüssel (z. B. 19er Schlüssel) gefräst werden. Dies erleichtert die Verschraubung der Septum-Halter mit der oberen Hälfte. Die untere Hälfte wird aus rostfreiem Edelstahl auf Maß (LxBxH 120x40x8 mm) zugeschnitten/gefräst. Analog zum Muster des ersten Bauteils (als 4er Systembauteil) werden durchgehende Bohrungen (Durchmesser 1 ,5 mm) für die integrierten Kanäle gefertigt. Auf der Eintrittsseite der Bohrungen wird zentriert jeweils eine Senke als Sitz für das elastische Element ausgefräst (Durchmesser 2 mm, Tiefe 0,75 mm). Weiterhin werden insgesamt 10 Kernbohrungen (Durchmesser 2,5 mm) auf der gleichen Seite des Bauteils angelegt. Die Ausrichtung erfolgt in Flucht mit den entsprechenden Bohrungen des ersten Bauteils (4er Systembauteil). In jede der Bohrungen wird mittels Gewindebohrer ein M3 Gewinde geschnitten. Auf der gegenüberliegenden Seite des zweiten Bauteils (Austrittsseite der integrierten Kanäle) werden diese auf 3 mm Durchmesser aufgebohrt (5 mm Tiefe). Diese Ausbohrungen bilden die Aussparung zur Aufnahme der Konnektorelemente, hier mit rohrförmiger Anbindung. Pro Kanal wird eine rohrförmige Anbindung (Außendurchmesser 3 mm, Innendurchmesser 1 ,5 mm, Länge 15 mm) in die Bohrung eingesetzt und verschweißt. Daran kann später das Konnektorelement, z.B. ein Schlauch, angeschlossen werden. Abschließend werden die Standfüße auf der gleichen Seite wie die rohrförmige Anbindung der Konnektorelemente angebracht für die spätere Montage auf eine Adapterplatte (in Abhängigkeit von dem gewählten Pipettier-Robotermodell) angebracht, um das 4er Systembauteil im Roboter zu positionieren.

Nun können die elastischen Elemente in die gefertigten Senken im zweiten Bauteil eingesetzt werden. Anschließend werden erstes und zweites (4er System)-Bauteil mit 10x M3 Schrauben verschraubt. In jedes erste Bauteil wird ein Septum eingesetzt und dieses durch Einschrauben des jeweiligen Septum-Halters fixiert. Die Konnektorelemente zur Reaktoranbindung werden auf die rohrförmige Anbindung am der Unterseite des zweiten (4er System)-Bauteils befestigt und im Bedarfsfall zusätzlich fixiert. Die komplettierte 4er System-Baueinheit wird über ihre Standfüße an der Roboteradapterplatte befestigt. Abschließend wird das erfindungsgemäße System sterilisiert und kann gelagert werden oder direkt zum Einsatz kommen.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Vorrichtung zum sterilen Flüssigkeitstransfer mit einem ersten und einem zweiten Bauteil, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Bauteil einen Konus und das zweite Bauteil einen integrierten Kanal zur Verlängerung des Konus aufweist, wobei der Einlass des Konus über eine Sterilbarriere zugänglich ist, der Übergang vom Konus in den integrierten Kanal durch ein elastisches Element reversibel verjüngt und/oder verschlossen wird und der Auslass des integrierten Kanals ein Konnektorelement aufweist.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Außendurchmesser eines in den integrierten Kanal eingeführten Transferkanals (ADTK) zum Innendurchmesser des integrierten Kanals (IDIK) im Verhältnis von ADTK : IDiKVon wenigstens 1 :1 ,3, bevorzugt von wenigstens 1:1 ,3 bis 1 :2, besonders bevorzugt von wenigstens 1 :1 ,3 bis 1 :1 ,75, ganz besonders bevorzugt von 1 :1 ,4 bis 1 :1 ,6, insbesondere von 1 :1 ,5 steht.

3. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei der Außendurchmesser des Transferkanals (ADTK) wenigstens 0,25 - 5,0 mm aufweist, bevorzugt wenigstens 0,3 mm, besonders bevorzugt wenigstens 0,5 mm und insbesondere wenigstens 1 ,0 mm beträgt.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass das zweite Bauteil eine Senke als Lagervorrichtung für das elastische Element aufweist.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 -4, wobei das elastische Element aus temperaturstabilem, elastischem Material besteht, ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Silikon, Kautschuk oder Gummi arabicum.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 - 5, wobei die Sterilbarriere ein elastisches, nach Durchstoßen sich wiederverschließendes Element, bevorzugt ein Septum, ist.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 - 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Sterilbarriere in einer wechselbaren Halterung vorliegt.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen unidirektionalen und/oder bidirektionalen sterilen Flüssigkeitstransfer ermöglicht.

9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 - 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen manuellen und/oder automatisierten und/oder robotisierten sterilen Flüssigkeitstransfer ermöglicht.

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus Material gefertigt ist, welches sterilisierbar, bevorzugt autoklavierbar, und biologisch kompatibel ist.

11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 - 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie örtlich flexibel und außerhalb eines Reinraum-Moduls einsetzbar ist.

12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 - 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die Bauteile aus Metall oder Kunststoff-Polymeren, ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Edelstahl, Titan, Polyethylene, Polypropylene, Polystyrole und/oder wasserdichte Kunststoffe für die additive Fertigung, gefertigt sind.

13. Vorrichtung zur Kopplung von einem oder mehreren Bioreaktoren an automatisierte und/oder robotisierte Flüssigkeitstransfer-Geräte, ausgewählte aus der Gruppe enthaltend Pipettier-Roboter und Liquid-Handling-Systeme, und/oder Peripheriegeräte der Biotechnologie.

14. System aus mehreren Vorrichtungen gemäß einem der Ansprüche 1 - 13, wobei die Vorrichtungen in beliebiger räumlicher Anordnung, bevorzugt in einer Flucht, angeordnet sind.

15. Verwendung einer Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 - 13 oder eines Systems gemäß Anspruch 14 zur Kopplung an einen oder mehrere Bioreaktoren und/oder automatisierte und/oder robotisierte Flüssigkeitstransfer-Automaten und/oder an Peripheriegeräte der Biotechnologie.

16. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines Systems gemäß Anspruch 14, unabhängig von einer Reinraum-Umgebung zum manuellen und/oder automatisierten und/oder robotisierten sterilen Flüssigkeitstransfer, bevorzugt mittels eines Pipettier-Roboters, besonders bevorzugt mittels eines Liquid-Handling-Systems.