WO2022018875A1 - Arylamide derivative-containing pharmaceutical composition for treating or preventing cell proliferation diseases - Google Patents

Arylamide derivative-containing pharmaceutical composition for treating or preventing cell proliferation diseases Download PDF

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義明 一色
史郎 渡辺
正樹 富澤
樹人 羽田
一夫 服部
健一 川崎
郁美 兵藤
紀裕 青木
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中外製薬株式会社
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Definitions

  • the present disclosure is effective for arylamide derivatives having RAF / MEK complex stabilizing activity and / or MEK inhibitory activity and useful for the treatment or prevention of cell proliferative diseases, particularly cancer, and such arylamide derivatives.
  • the present invention relates to a RAF / MEK complex stabilizer or a MEK inhibitor contained as an ingredient.
  • the present disclosure also relates to pharmaceutical compositions for the treatment or prevention of cell proliferation diseases, particularly cancer, which contain such an arylamide derivative as an active ingredient.
  • MEK Mitogen-activated protein kinase kinase
  • MAPK MAPK signaling pathway
  • PD0325901, CH4987655, trametinib, cobimetinib, selumetinib and the like have been reported as MEK inhibitors (see Patent Document 1 and Non-Patent Document 2), and cancers having a RAF mutation alone or in combination with a RAF inhibitor. For example, it has been reported to have a clinical effect on malignant melanoma having a BRAF mutation (see Non-Patent Documents 3 and 4).
  • CH51267666 (see Patent Document 2 and Non-Patent Documents 7 and 8), which is known not only as a MEK inhibitor but also as a stabilizer for the RAF / MEK complex, is clinically used for non-small cell lung cancer having a RAS mutation. It has been reported to show the above effect (see Non-Patent Document 9). It has also been reported that CH5126766 stabilizes the RAF / MEK complex and suppresses the enhancement of MEK phosphorylation (feedback activation of the MAPK signal pathway) (see Non-Patent Document 10) (see Non-Patent Document 7). And 8). This feedback activation is also considered to be one of the reasons why the clinical effect of MEK inhibitors on cancers having RAS mutations is not always sufficient (see Non-Patent Document 10).
  • the present disclosure discloses a novel compound having RAF / MEK complex stabilizing activity and / or MEK inhibitory activity and useful for the treatment or prevention of cell proliferation diseases, particularly cancer, or cell proliferation diseases, in particular. It is an object of the present invention to provide a novel RAF / MEK complex stabilizer or MEK inhibitor useful for the treatment or prevention of diseases.
  • CH4987655 which is a known MEK inhibitor
  • CH51267666 which is a known RAF / MEK complex stabilizer
  • CH4987655 shows comparable MEK inhibitory activity in non-cellular lines but slower dissociation from MEK when compared to another MEK inhibitor, PD0325901. Then, in the cynomolgus monkey peripheral blood showed strong MEK inhibitory activity than PD0325901 (low IC 50 of), to realize a MEK inhibitor longer lasting. They are believed to be due to a characteristic substituent containing a 3-oxo- [1,2] oxadinane ring structure present at the 5'position of the benzamide skeleton of CH4987655 (Bioorg. Med. Chem. See Let.2011, vol.21, no.6, p.1795-1801).
  • CH5126766 forms a complex with MEK in a characteristic structure. That is, when CH51267666 binds to MEK, the MEK activation segment moves, and accordingly, Asn221 and Ser222 of MEK are placed in spatially different locations than when PD0325089 (enantiomer of PD0325901) binds.
  • the sulfamide group of CH5126766 has a hydrogen bond with Asn221 of MEK directly and with Ser222 via water. Since Ser222 is one of the two amino acids phosphorylated by RAF, the RAF / MEK complex stabilizing action of CH5126766 and the enhancing action of MEK phosphorylation (feedback activation of the MAPK signal pathway) are such. It is believed to be due to the complex structure (see Cancer Cell. 2014, vol. 25, no. 5, p. 697-710 (Non-Patent Document 8)).
  • CH4987655 when bound to MEK, results in a spatial arrangement of Asn221 and Ser222 similar to CH51267666. It is also similar to CH5126766 in that it interacts with Asn221. Although CH4987655 has a weak effect of suppressing the enhancement of MEK phosphorylation, it is considered that this is due to such a complex structure (Cancer Cell. 2014, vol. 25, no. 5,). See p. 679-710 (Non-Patent Document 8)).
  • CH4987655 differs from CH5126766 in that it is distant from Ser222 and does not interact with it, and its interaction with Asn221 is weak via the 3-oxo- [1,2] oxadinane ring structure. On the other hand, CH5126766 does not interact with Lys97, unlike MEK inhibitors such as CH4987655 and PD0325901.
  • Hypothesis 1 By introducing a chemical structure capable of hydrogen-bonding with Lys97 into CH5126766, the RAF / MEK complex stabilizing activity and MEK phosphorylation enhancement (feedback activation of MAPK signal pathway) inhibitory activity of CH51267666 are maintained. At the same time, MEK inhibitory activity equivalent to that of CH4987655 can be obtained.
  • Hypothesis 2 If a chemical structure capable of forming a strong hydrogen bond with Asn221 and Ser222 is introduced into CH4987655, the RAF / MEK complex stabilizing activity equivalent to that of CH5126766 and MEK phosphorus are maintained while maintaining the MEK inhibitory activity of CH4987665. It is possible to obtain the activity of suppressing the enhancement of oxidation (activation of feedback of the MAPK signal pathway).
  • HCT-116 and Colo-205 are human cancer cells having a RAS mutation and a BRAF mutation, respectively.
  • compound AA-2 did not acquire the expected profile.
  • compound AA-1 showed remarkable MEK1 inhibitory activity, BRAF inhibitory activity, HCT-116 growth inhibitory activity and Colo-205 proliferation inhibitory activity.
  • the present inventor has a specific arylamide derivative having RAF / MEK complex stabilizing activity and / or MEK inhibitory activity, and cell proliferation diseases, particularly It has been found to be useful for the treatment or prevention of cancer.
  • (A1) A compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
  • Ring A has the following general formulas (2), (3), (4) or (5) (where, the bonds with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CONH-, respectively. It is a group represented by -CH 2-bonded to-) and is represented by.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 8 and R 8 is substituted with a hydrogen atom and a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1 to 6 alkoxy group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C3 to 6 heterocycloalkyl group).
  • a monocyclic or bicyclic C3 to 6 cycloalkyl group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group or a C1 to 6 alkoxy group) or. It is a monocyclic or bicyclic C3-6 heterocycloalkyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, C1 ⁇ 6 alkyl group (said C1 ⁇ 6 alkyl group is a halogen atom may be substituted with a hydroxy group or a C1 ⁇ 6 alkoxy group.), C3 ⁇ 6 cycloalkyl group (said C3 The ⁇ 6 cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group) or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group).
  • R 5 is a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C2 to 7 alkenyl group, a C2 to 7 alkynyl group, and a C3 to 6 cycloalkyl group.
  • R 7 is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group.
  • R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group.
  • Ring A is a group represented by the general formula (2) or (4).
  • R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl. It is a group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
  • R 7 is a hydrogen atom or a methyl group, The compound, salt or solvate according to (A1).
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 8 and R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl. It is a group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
  • R 5 is a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group
  • R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 8 is a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl group (the C3 to 6).
  • the cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
  • R 5 is a halogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • R 8 is a C1 to 4 alkyl group (the C1 to 4 alkyl group may be substituted with a fluorine atom or a C1 to 4 alkoxy group) or a cyclopropyl group (the cyclopropyl group is a C1 to 4 alkyl group). It may be replaced.
  • R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 4 alkyl group, a cyclopropyl group or a C1 to 4 alkoxy group (the C1 to 4 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
  • R 5 is a fluorine atom
  • R 6 is a hydrogen atom and R 4 is an iodine atom or a cyclopropyl group.
  • R 2 is a fluorine atom
  • R 3 is a hydrogen atom or a cyclopropyl group and is
  • R 5 is a fluorine atom
  • R 6 is a hydrogen atom and
  • R 4 is an iodine atom or a cyclopropyl group.
  • the present disclosure also provides the agents according to (A7) to (A10) below.
  • the compound, salt or solvate described in (A7) below includes the compound, salt or solvate described in (A1) to (A6).
  • (A7) A stabilizer for a RAF / MEK complex containing a compound represented by the following general formula (11) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt as an active ingredient.
  • Ring A has the following general formulas (2), (3), (4) or (5) (where, the bonds with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CONH-, respectively. -X 7 -.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • X 7 is-(CH 2 ) m -or -O- and m is 1, 2 or 3.
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • C1 ⁇ 6 alkyl group (said C1 ⁇ 6 alkyl group is a halogen atom may be substituted with a hydroxy group or a C1 ⁇ 6 alkoxy group.)
  • C3 ⁇ 6 cycloalkyl group (said C3 The ⁇ 6 cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group) or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group).
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C2 to 7 alkenyl group, a C2 to 7 alkynyl group, and a C3 to 6 cycloalkyl group.
  • R 6 and R 4 forms a together with the carbon atom bonded unsaturated heterocyclic 5-membered ring
  • R 7 is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group
  • R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group.
  • Ring A is a group represented by the general formula (2) or (4).
  • X 7 is -CH 2-
  • R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl. It is a group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
  • R 5 is a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group
  • R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
  • R 7 is a hydrogen atom or a methyl group, The stabilizer for the RAF / MEK complex according to (A7).
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 8 and R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl. It is a group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
  • R 5 is a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group
  • R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 8 is a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl group (the C3 to 6).
  • the cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
  • R 5 is a halogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
  • the present disclosure also provides the compounds, salts or solvates described in (A11)-(A15) below.
  • the compound, salt or solvate described in (A7) includes the compounds, salts or solvates described in the following (A11) to (A15).
  • (A11) N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
  • Compound A-2 2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
  • Compound J-1 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-
  • the compounds, salts or solvates according to (A1) to (A15) have high RAF / MEK complex stabilizing activity and have cell proliferation diseases, especially cancer (more specifically, for example, RAS mutations). It can be used as an active ingredient of a therapeutic or prophylactic agent for cancer). That is, the present disclosure also provides a pharmaceutical composition containing the compound, salt or solvate according to any one of (A1) to (A15) as an active ingredient. Further, a pharmaceutical composition for treating or preventing a cell proliferation disease, particularly cancer, containing the compound, salt or solvate according to any one of (A1) to (A15) as an active ingredient is provided.
  • the present disclosure also provides the compounds, salts or solvates described in (B1)-(B3) below and the agents described in (B4) below.
  • (B1) A compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
  • Ring A has the following general formulas (2), (3) or (4) (where, the bonds with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CH 2-, respectively. It is a group represented by) and is bonded to.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 4 alkyl group
  • R 8 and R 8 may be substituted with a C1 to 4 alkyl group (the C1 to 4 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1 to 4 alkoxy group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C3 to 6 heterocycloalkyl group. ) Or a C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-4 alkyl group).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C3 ⁇ 6 cycloalkyl group or a C1 ⁇ 6 alkoxy group
  • R 5 is a halogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 4 is a halogen atom or a C3-6 cycloalkyl group
  • R 7 is a C1-4 alkyl group
  • R 9 is a hydrogen atom.
  • (B4) A MEK inhibitor containing the compound, salt or solvate according to any one of (B1) to (B3) as an active ingredient.
  • the compounds, salts or solvates according to (B1) to (B3) have high MEK inhibitory activity and treat cell proliferation diseases, particularly cancers (more specifically, cancers having a RAF mutation, for example). Alternatively, it can be used as an active ingredient of a preventive agent. That is, the present disclosure also provides a pharmaceutical composition containing the compound, salt or solvate according to any one of (B1) to (B3) as an active ingredient. Further, a pharmaceutical composition for treating or preventing a cell proliferation disease, particularly cancer, containing the compound, salt or solvate according to any one of (B1) to (B3) as an active ingredient is provided.
  • Novel RAF / MEK complex stabilizers or MEK inhibitors useful for treatment or prevention are provided.
  • the present disclosure also provides a novel pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cell proliferation diseases, particularly cancer, which contains a compound having RAF / MEK complex stabilizing activity and / or MEK inhibitory activity as an active ingredient.
  • FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of sample A-1a (FormI).
  • FIG. 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of sample A-1b.
  • FIG. 3 shows a powder X-ray diffraction pattern of sample A-1c.
  • FIG. 4 shows MEK1 added to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (ref-2, ref-3, ref-4, A-1, ref-1, ref-5 or B-1). It is a sensorgram showing the time course of the binding amount of.
  • FIG. 5 shows MEK1 added to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (A-2, A-25, J-1, E-1, M-1, N-1 or H-3).
  • FIG. 6 shows the amount of MEK1 bound to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (I-1, H-4, L-1, P-1, E-7 or A-27). It is a sensorgram showing the transition over time.
  • FIG. 7 shows MEK1 added to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (A-33, A-18, N-2, A-20, A-8, E-13 or H-1). It is a sensorgram showing the time course of the binding amount of.
  • FIG. 6 shows the amount of MEK1 bound to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (I-1, H-4, L-1, P-1, E-7 or A-27). It is a sensorgram showing the transition over time.
  • FIG. 7 shows MEK1 added to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (A-33, A-18, N-2, A-20, A-8, E-13 or H-1).
  • FIG. 8 shows MEK1 added to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (P-2, A-41, E-9, A-6, J-14, A-31 or A-34). It is a sensorgram showing the time course of the binding amount of.
  • FIG. 9 shows MEK1 added to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (A-35, A-30, D-4, A-15, J-8, J-5 or A-4). It is a sensorgram showing the time course of the binding amount of.
  • FIG. 10 is a sensorgram showing the time course of the binding amount of MEK1 added together with the test compound (A-13, E-23 or J-10) on the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized.
  • FIG. 9 shows MEK1 added to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (P-2, A-41, E-9, A-6, J-14, A-31 or A-34). It is
  • FIG. 11 is a sensorgram showing the change over time in the amount of MEK1 bound to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (ref-4, A-1, P-2 or A-6).
  • FIG. 12 shows the results of Western blotting of proteins (p-MEK, MEK, p-ERK, and ERK) extracted from A549 cells cultured in the presence of the test substance (ref-5 or compound A-1). It is an electrophoretic image.
  • FIG. 13 is a graph showing changes over time in tumor volume (mean ⁇ standard deviation) in nude mice subcutaneously transplanted with the human lung cancer cell line Calu-6.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the C1 to 6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the C2 to 7 alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms.
  • examples thereof include a vinyl group, an allyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, a pentanyl group, a pentadienyl group, a hexenyl group, a hexadienyl group, a heptenyl group, a heptadienyl group and a heptatrienyl group.
  • the C2-7 alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having 2 to 7 carbon atoms.
  • the group is mentioned.
  • the C1 to 6 alkoxy group means an alkyloxy group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, an n-pentoxy group and an n-hexoxy group.
  • the C1 to 6 alkylthio group means an alkylthio group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an isopropylthio group, an n-butylthio group, a sec-butylthio group, a tert-butylthio group, an n-pentylthio group and an n-hexylthio group.
  • the C3 to 6 cycloalkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 6 atoms constituting the ring. It may be monocyclic or bicyclic, but unless otherwise specified, it means monocyclic. Examples of the monocyclic type include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group. Examples of the bicyclic type include a bicyclo [1.1.1] pentanyl group and a bicyclo [2.1.1] hexyl group.
  • the C3 to 6 heterocycloalkyl group means a C3 to 6 cycloalkyl group in which at least one of the carbon atoms constituting the ring is replaced with a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom. It may be monocyclic or bicyclic, but unless otherwise specified, it means monocyclic. Examples of the monocyclic group include a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group and a morpholinyl group. Examples of the bicyclic type include an oxabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl group and an azabicyclo [2.1.1] hexanyl group.
  • the unsaturated hetero 5-membered ring means an unsaturated 5-membered ring containing at least one hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Examples include furan, thiophene, pyrrole, imidazole and thiazole.
  • pharmaceutically acceptable salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate; methanesulfonate, benzenesulfonic acid.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate; methanesulfonate, benzenesulfonic acid.
  • Toluene sulfonate and other sulfonates formate, acetate, oxalate, maleate, fumarate, citrate, malate, succinate, malonate, gluconate, mandel Carborates such as acid salts, benzoates, salicylates, fluoroacetates, trifluoroacetates, tartrates, propionates, glutarates; lithium salts, sodium salts, potassium salts, cesium salts, rubidium salts, etc.
  • Alkali metal salts such as magnesium salts, calcium salts; and ammonium salts such as ammonium salts, alkylammonium salts, dialkylammonium salts, trialkylammonium salts, tetraalkylammonium salts and the like.
  • alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt, potassium salt, cesium salt and rubidium salt are preferable, and sodium salt and potassium salt are more preferable.
  • the pharmaceutically acceptable solvate is, for example, a solvate with water, alcohol (eg, methanol, ethanol, 1-propanol or 2-propanol), acetone, dimethylformamide or dimethylacetamide. .. It may be a solvate with a single solvent or a solvate with a plurality of solvents. Preferred solvates include, for example, hydrates.
  • the first aspect of the present disclosure provides a compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
  • Ring A has the following general formulas (2), (3), (4) or (5) (where, the bonds with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CONH-, respectively. It is a group represented by -CH 2-bonded to-) and is represented by.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 8 and R 8 is substituted with a hydrogen atom and a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1 to 6 alkoxy group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C3 to 6 heterocycloalkyl group).
  • a monocyclic or bicyclic C3 to 6 cycloalkyl group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group or a C1 to 6 alkoxy group) or. It is a monocyclic or bicyclic C3-6 heterocycloalkyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, C1 ⁇ 6 alkyl group (said C1 ⁇ 6 alkyl group is a halogen atom may be substituted with a hydroxy group or a C1 ⁇ 6 alkoxy group.), C3 ⁇ 6 cycloalkyl group (said C3 The ⁇ 6 cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group) or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group).
  • R 5 is a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C2 to 7 alkenyl group, a C2 to 7 alkynyl group, and a C3 to 6 cycloalkyl group.
  • R 7 is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group.
  • R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group.
  • the compound, salt or solvate of the first embodiment has high RAF / MEK complex stabilizing activity and is used to treat cell proliferation diseases, especially cancers (more specifically, for example, cancers having RAS mutations). Or it can be used for prevention. In addition, many of them have high MEK inhibitory activity, for example, and such compounds, salts or solvates are also suitable for cancers having, for example, RAF mutations.
  • Ring A is preferably a group represented by the general formula (2) or (4), and more preferably a group represented by the general formula (2).
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably a hydrogen atom or a fluorine atom, more preferably a fluorine atom.
  • R 8 is preferably a hydrogen atom, C1 ⁇ 6 alkyl group (said C1 ⁇ 6 alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group or a C1 ⁇ 6 alkoxy group may be substituted.) Or C3 ⁇ monocyclic 6 It is a cycloalkyl group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group), more preferably a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group is a halogen atom or C1 to C1 to).
  • a C1-4 alkyl group (the C1-4 alkyl group may be substituted with a fluorine atom or a C1-4 alkoxy group) or a cyclopropyl group (the cyclopropyl group is substituted with a C1-4 alkyl group). It may be.), And more preferably it is a C1-4 alkyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, C1 ⁇ 6 alkyl group, C3 ⁇ 6 cycloalkyl group or a C1 ⁇ 6 alkoxy group (said C1 ⁇ 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group.), More It is preferably a hydrogen atom, a C1 to 4 alkyl group, a cyclopropyl group or a C1 to 4 alkoxy group (the C1 to 4 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group), and more preferably a hydrogen atom or a cyclopropyl group. It is a group.
  • R 5 is preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a halogen atom or a cyclopropyl group, more preferably an iodine atom or a cyclopropyl group.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • the compound represented by the general formula (1) is preferably, for example, a compound represented by the following general formula (6).
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 8 and R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl. It is a group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
  • R 5 is a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group
  • R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
  • Examples of the compound represented by the general formula (1) include, for example. N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide ( Compound A-2), 2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1), 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -1), N-Cyclo
  • N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide Compound A-2
  • Compound J-1 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-
  • the second aspect of the present disclosure is a RAF / containing a compound represented by the following general formula (11) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt as an active ingredient.
  • a stabilizer for the MEK complex is provided.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • X 7 is-(CH 2 ) m -or -O- and m is 1, 2 or 3.
  • a monocyclic or bicyclic C3 to 6 cycloalkyl group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group or a C1 to 6 alkoxy group) or. It is a monocyclic or bicyclic C3-6 heterocycloalkyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, C1 ⁇ 6 alkyl group (said C1 ⁇ 6 alkyl group is a halogen atom may be substituted with a hydroxy group or a C1 ⁇ 6 alkoxy group.), C3 ⁇ 6 cycloalkyl group (said C3 The ⁇ 6 cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group) or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group).
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C2 to 7 alkenyl group, a C2 to 7 alkynyl group, and a C3 to 6 cycloalkyl group.
  • R 6 and R 4 forms a together with the carbon atom bonded unsaturated heterocyclic 5-membered ring
  • R 7 is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group
  • R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group.
  • the compound, salt or solvate of the second embodiment has high RAF / MEK complex stabilizing activity and is used to treat cell proliferation diseases, especially cancers (more specifically, cancers having RAS mutations, for example). Or it can be used for prevention. In addition, many of them have high MEK inhibitory activity, for example, and such compounds, salts or solvates are also suitable for cancers having, for example, RAF mutations.
  • Ring A is preferably a group represented by the general formula (2) or (4), and more preferably a group represented by the general formula (2).
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably a hydrogen atom or a fluorine atom, more preferably a fluorine atom.
  • X 7 is preferably -CH 2- .
  • R 8 is preferably a hydrogen atom, C1 ⁇ 6 alkyl group (said C1 ⁇ 6 alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group or a C1 ⁇ 6 alkoxy group may be substituted.) Or C3 ⁇ monocyclic 6 It is a cycloalkyl group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group), more preferably a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group is a halogen atom or C1 to C1 to).
  • a C1-4 alkyl group (the C1-4 alkyl group may be substituted with a fluorine atom or a C1-4 alkoxy group) or a cyclopropyl group (the cyclopropyl group is substituted with a C1-4 alkyl group). It may be.), And more preferably it is a C1-4 alkyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, C1 ⁇ 6 alkyl group, C3 ⁇ 6 cycloalkyl group or a C1 ⁇ 6 alkoxy group (said C1 ⁇ 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group.), More It is preferably a hydrogen atom, a C1 to 4 alkyl group, a cyclopropyl group or a C1 to 4 alkoxy group (the C1 to 4 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group), and more preferably a hydrogen atom or a cyclopropyl group. It is a group.
  • R 5 is preferably a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group, more preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a halogen atom or a cyclopropyl group, more preferably an iodine atom or a cyclopropyl group.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • the compound represented by the general formula (11) is preferably, for example, a compound represented by the following general formula (6).
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 8 and R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl. It is a group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
  • R 5 is a halogen atom or a C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group
  • R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
  • Examples of the compound represented by the general formula (11) include, for example. N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide ( Compound A-2), 2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1), 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -1), N-Cy
  • N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide Compound A-2
  • Compound J-1 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-
  • a third aspect of the present disclosure provides a compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
  • a fourth aspect of the present disclosure provides a MEK inhibitor containing such a compound, salt or solvate as an active ingredient.
  • Ring A has the following general formulas (2), (3) or (4) (where, the bonds with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CH 2-, respectively. It is a group represented by) and is bonded to.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ⁇ 4 alkyl group
  • R 8 and R 8 may be substituted with a C1 to 4 alkyl group (the C1 to 4 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1 to 4 alkoxy group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C3 to 6 heterocycloalkyl group. ) Or a C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-4 alkyl group).
  • R 3 is a hydrogen atom, a C3 ⁇ 6 cycloalkyl group or a C1 ⁇ 6 alkoxy group
  • R 5 is a halogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 4 is a halogen atom or a C3-6 cycloalkyl group
  • R 7 is a C1-4 alkyl group
  • R 9 is a hydrogen atom.
  • the compound, salt or solvate of the third or fourth aspect has high MEK inhibitory activity and is used to treat or prevent cell proliferation diseases, especially cancers (more specifically, for example, cancers having RAF mutations). Can be used for.
  • Examples of the compound of the third or fourth aspect include, for example, in terms of MEK inhibitory activity and metabolic stability, for example.
  • 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -1), (+/-) -3,4-difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (2-hydroxypropylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-yl] Iodoanilino) Benzamide (Compound A-17), 3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (oxetane-3-ylmethylsulfamoylamino)
  • Boc tert-butoxycarbonyl COMU: (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy) dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate
  • DBU diazabicycloundecene
  • DCC N, N'- Dicyclohexylcarbodiimide
  • DCM dichloromethane
  • DIPEA N, N-diisopropylethylamine
  • DMA N, N-dimethylacetamide
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • EDC HCl 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • EtOH Ethanol HATU: O- (7-azabenzotrifluoride
  • R a represents, for example, 4-methylphenyl group or a 2-nitrophenyl group
  • R b represents an example Boc group or a 2,4-dimethoxybenzyl group.
  • Step 1-1 The presence of S N Ar reaction base with aniline derivatives 1b and fluorobenzene derivatives 1a, reacting the aniline derivative 1b fluorobenzene derivative 1a.
  • the base include an organic lithium reagent, and lithium bis (trimethylsilyl) amide and lithium diisopropylamide are preferable.
  • the solvent include polar aprotic solvents such as THF, 1,4-dioxane, and NMP, and THF is preferable.
  • Step 1-2 Methylation of the benzoic acid derivative 1c
  • the benzoic acid derivative 1c is reacted with the methylation reagent.
  • the methylation reagent include a diazomethane derivative, and diazomethyltrimethylsilane is preferable.
  • the solvent include alcohol, a non-polar solvent and a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of toluene and methanol and a mixed solvent of THF and methanol are preferable.
  • Step 1-3 Hydrazonization of the aldehyde derivative 1d
  • the aldehyde derivative 1d is reacted with arylsulfonyl hydrazide.
  • arylsulfonyl hydrazide include methylbenzenesulfonyl hydrazide and nitrobenzenesulfonyl hydrazide, with 4-methylbenzenesulfonyl hydrazide and 2-nitrobenzenesulfonyl hydrazide being preferred.
  • the solvent include polar solvents such as alcohol, and methanol and ethanol are preferable.
  • Step 1-4 Coupling of hydrazone derivative 1e and arylboronic acid derivative 1f
  • the hydrazone derivative 1e is reacted with the arylboronic acid derivative 1f in the presence of a base.
  • the base include carbonates and amines, and potassium carbonate and DIPEA are preferable.
  • the solvent include polar solvents such as 1,4-dioxane, DMF, NMP, and THF, and 1,4-dioxane is preferable.
  • the reaction temperature is preferably 80 ° C. or higher.
  • Step 1-5 Deprotection of 1 g of Methyl benzoate derivative
  • the protecting group R b is desorbed by placing 1 g of the methyl benzoate derivative under acidic conditions.
  • the acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid, and trifluoroacetic acid is preferable.
  • the solvent include alcohol and non-polar solvents such as DCM, and DCM is preferable.
  • Step 1-6 Hydrolysis of the ester derivative 1h
  • the ester derivative 1h is reacted with the hydroxide.
  • the hydroxide include lithium hydroxide, potassium hydroxide and sodium hydroxide, and lithium hydroxide is preferable.
  • the solvent include alcohol, a polar solvent such as THF, water, and a mixed solvent thereof, and an aqueous solution of THF is preferable.
  • Step 1-7 Amidation of Benzoic Acid Derivative 1i
  • the benzoic acid derivative 1i is reacted with the corresponding amine or amine hydrochloride.
  • the corresponding amine or amine hydrochloride may have a Boc group.
  • the condensing agent include DCC, EDC or EDC / HCl, HATU, COMU, and propylphosphonic acid anhydride (cyclic trimmer), and for example, HOOBt or HOAt may be further added as appropriate.
  • a combination of EDC or EDC / HCl and HOOBt, or HATU is used.
  • a base such as DIPEA or triethylamine may be used in addition to the condensing agent, and DIPEA is preferable as the base.
  • the solvent include polar solvents such as DMF, DMA, NMP, methanol and ethanol, and mixed solvents thereof, and DMF is preferable.
  • Step 1-8 Sulfamides or sulfonamides of amine derivatives 1j, 1ja or 1jb Sulfamides: In the presence of a base, the amine derivative 1j, 1ja or 1jb is reacted with the corresponding sulfamoyl chloride or sulfamic acid 4-nitrophenyl.
  • the corresponding sulfamoyl chloride or sulfamic acid 4-nitrophenyl may have a Boc group.
  • the base include amines, with pyridine, triethylamine, DIPEA and imidazole being preferred.
  • the solvent examples include polar solvents such as DMF, DMA, NMP, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile and pyridine, non-polar solvents such as dichloromethane and dichloroethane, and mixed solvents thereof. THF and dichloromethane are preferred.
  • the amine derivative 1j, 1ja or 1jb is reacted with the corresponding sulfonyl chloride.
  • the base include amines, with pyridine, triethylamine, DIPEA and imidazole being preferred.
  • the solvent include polar solvents such as DMF, DMA, NMP, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile and pyridine, non-polar solvents such as dichloromethane and dichloroethane, and mixed solvents thereof, and dichloromethane and pyridine are used. preferable.
  • Step 1-9-1 If R 1 or R 3 sulfamide or removal of Boc sulfamide or sulfonamide derivatives of sulfonamide derivatives 1k1 1k1 has a Boc group, desorbed the Boc group by placing the compound 1k1 acidic conditions.
  • the acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid.
  • de-Bocization may be performed by generating an acid in alcohol, for example, chlorotrimethylsilane (TMSCl).
  • TMSCl chlorotrimethylsilane
  • the solvent include alcohol and non-polar solvents such as DCM.
  • TMSCl chlorotrimethylsilane
  • the solvent include alcohol and non-polar solvents such as DCM.
  • the combination of the acid and the solvent for example, a combination of TMSCl and 2,2,2-trifluoroethanol or a combination of trifluoroacetic acid and DCM is preferable.
  • Step 1-9-2 Alkylation of sulfamide or sulfonamide derivatives 1k1, if alkenylation, is R 4 or R 5 alkynyl reduction or thioether sulfamide or sulfonamide derivatives 1k1 is a halogen, for example alkylation in the following way, alkenylation, alkynylation or Thioetherification can be performed.
  • Method 1 Alkylation or alkenylation by Suzuki-Miyaura cross-coupling: In the presence of Pd, compound 1k1 is reacted with the corresponding boronic acid, boronic acid ester or borate.
  • boronic acid boronic acid ester or borate.
  • the base include inorganic salts such as carbonate and hydroxide, and amines such as triethylamine and DIPEA, and sodium carbonate, potassium carbonate and triethylamine are preferable.
  • the solvent examples include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, methanol, ethanol, 2-propanol, and water, and mixed solvents thereof, which include THF and 2-propanol.
  • a mixed solvent and a mixed solvent of THF and water are preferable.
  • Pd and ligand include Chem. Rev. 1995, vol. 95, no. 7, p. 2457, ACC. Chem. Res. , Vol. 40, p. 275, and ACC. Chem. Res. , Vol. 41, p.
  • the ones described in 1461 are mentioned, and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (PPh 3 ) 4 , and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride are preferable.
  • the reaction temperature is preferably 80 ° C. or higher.
  • Method 2 Alkylation or alkenylation by Negishi cross-coupling: In the presence of Pd or Ni, compound 1k1 is reacted with the corresponding organozinc reagent.
  • organozinc reagent for example, Tetrahedron. 1992, vol. 48, no. 44, p. 9577 or Aldrichimica Acta. 2005, vol. 38, p. It can be carried out by the method described in 71.
  • the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, and NMP, and mixed solvents thereof, and THF is preferable.
  • Pd and Ni include Tetrahedron. 1992, vol. 48, no. 44, p. 9577 and Aldrichimica Acta. 2005, vol.
  • Method 3 Alkynylation by Sonogashira cross-coupling: In the presence of Pd and Cu, compound 1k1 is reacted with the corresponding alkyne.
  • the corresponding alkyne may have a silyl group and may be, for example, trimethylsilylacetylene.
  • the base include amines such as triethylamine, DIPEA, DBU and piperidine, and inorganic bases such as NaOAc, and triethylamine and DIPEA are preferable.
  • Examples of the Pd catalyst include PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (PPh 3 ) 4 , [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride, Pd (OAc) 2 , and Pd. 2 (dba) 3 is mentioned, with PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (PPh 3 ) 4 , and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride being preferred.
  • Examples of Cu include copper iodide, copper bromide and copper chloride, and copper iodide is preferable.
  • Examples of the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, methanol, ethanol and 2-propanol, and mixed solvents thereof, and THF is preferable.
  • Method 4 In the presence of Pd, compound 1k1 is reacted with the corresponding mercaptan or mercaptan salt.
  • the base include amines such as triethylamine, DIPEA, DBU and piperidine, and triethylamine and DIPEA are preferable.
  • the Pd catalyst include 0-valent Pd complexes typified by Pd (PPh 3 ) 4 , and [(4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene) -2- ( 2'-amino-1,1'biphenyl)] palladium (II) methanesulfonate is preferred.
  • solvent examples include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, methanol, ethanol and 2-propanol, and mixed solvents thereof, and 1,4-dioxane is preferable. ..
  • Step 1-10 Bromination or chlorination of the amine derivative 1j
  • R 4 or R 5 of the amine derivative 1j is halogen
  • bromination or chlorination can be performed by reacting compound 1j with copper bromide or copper chloride.
  • the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, and NMP, and DMF is preferable.
  • Step 1-11 TBS conversion of the amine derivative 1j
  • TBS conversion can be performed by reacting compound 1j with tert-butyldimethylchlorosilane (TBSCl) in the presence of a base.
  • the base include bases such as triethylamine, DIPEA, and imidazole, and triethylamine is preferable.
  • the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, and NMP, and DMF is preferable.
  • Step 1-12-1 If de-TBS sulfamide or where R 3 of the sulfonamide derivatives 1k2 sulfamide or sulfonamide derivatives 1k2 has a TBS group, desorbed the TBS group by reacting the compound 1k2 and tetrabutylammonium fluoride.
  • the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane and DMF, and THF is preferable.
  • Step 1-12-2 If R 4 or R 5 desilylation sulfamide or sulfonamide derivative 1k2 sulfamide or sulfonamide derivatives 1k2 has a silyl group, desorbed silyl group by reacting the compound 1k2 with a base.
  • the base include carbonate, and potassium carbonate is preferable.
  • the solvent include alcohols such as methanol and ethanol, and methanol is preferable.
  • Step 2-1 Sulfamide formation or sulfonamide formation of the amine derivative 1h is carried out in the same manner as in Step 1-8.
  • Step 2-2 Hydrolysis of the ester derivative 2a is carried out in the same manner as in Step 1-6.
  • Step 2-3 The amidation of the benzoic acid derivative 2b is carried out in the same manner as in Step 1-7. Prior to amidation, optionally, deBocification, alkylation, alkenylation, alkynylation, thioetherification, bromination or chlorination of the benzoic acid derivative 2b is performed in steps 1-9-1, 1-9-2 or It may be carried out in the same manner as 1-10.
  • Step 3-1 Hydrazonization of the aldehyde derivative 1c is carried out in the same manner as in Step 1-3.
  • Process 3-2 The amidation of the benzoic acid derivative 3a is carried out in the same manner as in Step 1-7.
  • Step 3-3 Coupling of the hydrazone derivative 3b with the arylboronic acid derivative 1f, desorption of the protecting group Rb , and sulfamide formation or sulfonamide formation of the amine derivative were carried out in this order in steps 1-4, 1-5 and 1-8, respectively. Do the same.
  • Step 4-1 Alkylation of compound 4a
  • compound 4a is reacted with compound 4b.
  • the base include phosphates and metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, with tripotassium phosphate being preferred.
  • potassium iodide or tetrabutylammonium iodide may be added in order to accelerate the reaction, and tetrabutylammonium iodide is preferable as such an additive.
  • the solvent include polar solvents such as NMP and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone is preferable.
  • the reaction temperature is preferably 40 ° C. or higher.
  • the starting compound or reagent may form a salt or solvate as long as the desired reaction is not inhibited.
  • the compound of the present disclosure When the compound of the present disclosure is obtained as a free form, it can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or solvate form according to a conventional method. Further, when the compound of the present disclosure is obtained in the form of a pharmaceutically acceptable salt or solvate, it can be converted into a free form according to a conventional method.
  • Isolation or purification of the compounds, salts or solvates of the present disclosure can be performed, for example, by distillation, recrystallization or chromatography. Also, if isomers (eg, enantiomers, diastereomers or constitutive isomers) are present, their isolation or purification may be, for example, recrystallization, diastereomeric salt method, enzymatic splitting method or chromatography (eg, eg). It can be performed using thin layer chromatography, column chromatography, high performance liquid chromatography or gas chromatography).
  • isomers eg, enantiomers, diastereomers or constitutive isomers
  • isolation or purification may be, for example, recrystallization, diastereomeric salt method, enzymatic splitting method or chromatography (eg, eg). It can be performed using thin layer chromatography, column chromatography, high performance liquid chromatography or gas chromatography).
  • the present disclosure provides a pharmaceutical composition containing the compound, salt or solvate of any one of the first to fourth aspects as an active ingredient.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure may consist of the compounds, salts or solvates of the present disclosure, as well as other pharmaceutically acceptable ingredients such as excipients, lubricants (coatings). Agents), binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, bases, dispersants, diluents, surfactants, and emulsifiers, even those containing at least one component selected from the group. good.
  • the present disclosure discloses a cell proliferation disease, particularly a drug for treating or preventing cancer, which contains the compound, salt or solvate of any one of the first to fourth aspects as an active ingredient.
  • the composition is provided.
  • the pharmaceutical compositions for the treatment or prevention of cell proliferative disorders of the present disclosure may consist of the compounds, salts or solvates of the present disclosure, as well as other pharmaceutically acceptable components such as, for example. At least one selected from the group consisting of excipients, lubricants (coatings), binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, bases, dispersants, diluents, surfactants, and emulsifiers. It may contain the component of.
  • excipients examples include starch (starch, potato starch, corn starch, etc.), lactose, crystalline cellulose, and calcium hydrogen phosphate.
  • lubricant examples include ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, shellac, talc, carnauba wax, and paraffin.
  • binder examples include polyvinylpyrrolidone and macrogol, as well as compounds similar to the above-mentioned excipients.
  • disintegrant examples include chemically modified starches and celluloses such as croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, and crosslinked polyvinylpyrrolidone, as well as compounds similar to the above-mentioned excipients.
  • the stabilizer examples include paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • flavoring agent examples include commonly used sweeteners, acidulants and flavors.
  • Examples of the base include fats such as pork fat; vegetable oils such as olive oil and sesame oil; higher alcohols such as stearyl alcohol and cetanol; animal oils; lanolinic acid; petrolatum; paraffin; bentonite; glycerin; and glycol oil. ..
  • Dispersants include, for example, cellulose derivatives (eg, gum arabic, tragant, and methylcellulose), polyester stearate, sorbitan sesquioleate, aluminum monostearate, sodium alginate, polysorbates, and sorbitan fatty acid esters. ..
  • solvent or diluent in the liquid preparation examples include phenol, chlorocresol, purified water, and distilled water.
  • surfactant or emulsifier examples include polysorbate 80, polyoxyl 40 stearate, and lauromacrogol.
  • the subject to which the compound, salt or solvate of the present disclosure is administered is an animal, preferably a mammal (eg, mouse, rat, rabbit, dog, monkey (eg, cynomolgus monkey) or human), particularly preferably a human.
  • a mammal eg, mouse, rat, rabbit, dog, monkey (eg, cynomolgus monkey) or human
  • Humans may be adults (18 years or older) or children (under 18 years). Children are preferably, for example, 6 months or older.
  • the dose and the administration interval depend on the degree of symptoms, the age and weight of the subject to be administered, the presence or absence of concomitant drugs, the administration method, and the like. It can be determined as appropriate.
  • the administration subject is a human
  • an amount of 0.00001 to 5000 mg, preferably 0.01 to 100 mg per 1 kg of body weight is usually administered once every 1 day to 3 weeks.
  • the above dose may be administered in 2 to 4 divided doses.
  • Examples of the administration method to the subject include systemic administration such as oral administration, rectal administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intracisional administration, intravaginal administration, intraperitoneal administration, intravesical administration, and inhalation administration. And topical administration with an ointment, gel or cream, but oral administration is preferred.
  • the compound, salt or solvate of the present disclosure is usually used by being formulated into a certain formulation (dosage form).
  • formulations include, for example, tablets, capsules, granules, powders, fine granules, pills, and aqueous or non-aqueous solutions and suspensions. Solutions and suspensions can be packed and stored in containers suitable for subdivision into individual doses.
  • the above-mentioned various formulations can be produced by a well-known method by mixing the compound, salt or solvate of the present disclosure with a pharmaceutically acceptable additive.
  • additives include, for example, the above-mentioned excipients, lubricants (coatings), binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, bases, dispersants, diluents, surfactants, etc. And emulsifiers.
  • the preferable content ratio of the compound, salt or solvate of the present disclosure in the pharmaceutical product varies depending on the dosage form, but is usually 0.01 to 100% by weight based on the total weight of the pharmaceutical product.
  • Cell proliferation diseases treated or prevented using the compounds, salts or solvates of the present disclosure include cancer, rheumatism and inflammation, which are preferred cancers.
  • cancer examples include leukemia (acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, etc.), malignant lymphoma (Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, etc.), multiple myeloma, and myelodystrophy.
  • Blood and lymph cancers such as plastic syndrome; cancers of the central nervous system such as brain tumors and gliomas; as well as head and neck cancers (pharyngeal cancer, laryngeal cancer, tongue cancer, etc.), esophageal cancer, gastric cancer, colon cancer (cementitis) Cancer, colon cancer, rectal cancer, etc.), lung cancer (small cell cancer, non-small cell cancer, etc.), thyroid cancer, breast cancer, cholecyst cancer, pancreatic cancer, liver cancer, prostate cancer, ovarian cancer, uterine cancer (endometrial cancer, Cervical cancer, etc.), testis cancer, renal cell cancer, bladder cancer, renal pelvis / urinary tract cancer, malignant melanoma, skin cancer (basal cell cancer, spinous cell cancer, extramammary Paget's disease, Mercel cell cancer, sweat adenocarcinoma)
  • solid cancers such as apocrine adenocarcinoma or ecculin adenocarcino
  • Cancer may have a gene mutation, no gene mutation, or it may be unknown whether it is either.
  • genes that cause mutations include EGFR, FGFR, ALK, ROS1, PI3K, BRAF, HRAS, KRAS and NRAS.
  • the cancer for example, a cancer having a RAS mutation is preferable, and for example, a solid cancer having a KRAS mutation (particularly non-small cell lung cancer) is particularly preferable. preferable. In one embodiment, it is also used for cancers having RAF mutations, particularly cancers having RAF mutations and RAS mutations.
  • a cancer having a RAF mutation is preferable, and for example, a solid cancer having a BRAF mutation (particularly malignant melanoma) is particularly preferable. ..
  • the mass spectrometric data includes a single quadrupole mass spectrometer (LCMS-2020) with ultra-high performance liquid chromatography (Nexera UC) manufactured by Shimadzu Corporation or an accuracy ultra-high performance liquid chromatography (UPLC or UPLC I-Class) manufactured by Waters. Obtained using a single quadrupole mass spectrometer (SQD or SQD2).
  • LCMS-2020 single quadrupole mass spectrometer
  • UPLC or UPLC I-Class ultra-high performance liquid chromatography
  • the microwave reaction was carried out using an Initiator manufactured by Biotage. A snap cap reaction vial was used for the microwave reaction.
  • room temperature means a temperature of about 20 ° C to about 25 ° C.
  • production example of compound A-1 means production example A-1-1
  • production example of compound a9 means production example a9-1.
  • Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (11.2 mg, 9.68 ⁇ mol) and 0.5 M cyclopropyl zinc bromide (1.94 mL, 0.969 mmol) were added to an anhydrous THF solution (1.9 mL) of 194 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours under a nitrogen atmosphere. Ethyl acetate (5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was filtered through Celite and washed with ethyl acetate (3 mL).
  • Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (14.9 g, 16.3 mmol) and toluene (540 mL) were added, and the mixture was further degassed under reduced pressure and replaced with nitrogen.
  • the mixture was heated to an outside temperature of 120 ° C. under a nitrogen atmosphere and stirred for 7 hours.
  • the outside temperature was cooled to room temperature, the reaction mixture was filtered and washed with toluene (450 mL).
  • Activated carbon (9.00 g, 749 mmol) was added to the filtrate, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • sample A-1b To compound A-1 (53.6 mg), a 20% sodium ethoxide ethanol solution (0.054 mL) and methyl isobutyl ketone (0.161 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Methyl isobutyl ketone (0.161 mL) was then added and stirred at 60 ° C. for 4 days. Then, DMSO (0.054 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours to obtain a sodium salt (25.6 mg) of compound A-1 as powdery crystals (Sample A-1b).
  • sample A-1c DMSO (4.26 mL) and 2M aqueous sodium hydroxide solution (1.07 mL) were added to compound A-1 (1.02 g). The solution was lyophilized at ⁇ 20 ° C. for 4 days and then vacuum dried at room temperature for 3 days. 1-Pentanol (10.0 mL) was added to the obtained solid, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 10 minutes. Then, the mixture was stirred at room temperature for 6 hours to obtain a sodium salt (0.966 g) of compound A-1 as powdery crystals (Sample A-1c).
  • Sample A-1a (FormI)
  • Sample A-1b and Sample A-1c were subjected to powder X-ray diffraction measurement under the following conditions.
  • Measuring device SmartLab, D / Tex Ultra detector (manufactured by Rigaku)
  • Anti-cathode Cu Tube voltage: 45kV Tube current: 200mA Sampling width: 0.02 °
  • FIGS. 1 to 3 The results of powder X-ray diffraction measurement are shown in FIGS. 1 to 3.
  • FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of sample A-1a (FormI).
  • FIG. 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of sample A-1b.
  • FIG. 3 shows a powder X-ray diffraction pattern of sample A-1c.
  • the horizontal axis (X-axis) represents the diffraction angle 2 ⁇ (°)
  • the vertical axis (Y-axis) represents the diffraction intensity.
  • Measuring device Dionex ICS-1600, AS-AP (manufactured by Thermo Fisher Scientific) Column: Dionex IonPac CG16 (5 x 50 mm) / CS16 (5 x 250 mm) (manufactured by Thermo Fisher Scientific) Eluent: 30 mmol / L methanesulfonic acid solution Suppressor: Dionex CERS-500 4 mm, 88 mA (manufactured by Thermo Fisher Scientific) Column temperature: 40 ° C Eluent flow rate: 1.00 mL / min Sample injection volume: 10 ⁇ L Detector: Electrical conductivity detector Sample treatment: Sample A-1a is suspended in a 20 mmol / L methanesulfonic acid solution at a concentration of 0.5 mg / mL, shaken for 17 hours and stirred to extract sodium ions, and the supernatant is obtained. Was measured.
  • Compound B-8 3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (propylsulfonylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-) under the same conditions as in the production examples of Compound A-25, Compound b2 and Compound a8.
  • the title compound was synthesized from methyl benzoate (compound a6) and the corresponding sulfonyl chloride.
  • Compound B-12 2- (2-Chloro-4-iodoanilino) -N-cyclopropyl-5-[[2- (cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluorobenzamide 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-chloro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production examples of Compound A-1, Compound b2 and Compound a8.
  • Compound B-13 2- (2-Chloro-4-iodoanilino) -5-[[2- (cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-N-[(2) -Methylpropane-2-yl) oxy] benzamide 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-chloro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production examples of Compound A-1, Compound b2 and Compound a8.
  • Compound B-16 5-[[2- (Ethylsulfonylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N-methoxybenzamide 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-) under the same conditions as in the production examples of Compound A-25, Compound b2 and Compound a12. The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound a6) and the corresponding sulfonyl chloride.
  • Lithium hydroxide monohydrate (7.9 mg, 0.19 mmol) was added to a mixed solution of THF (0.7 mL) and water (0.3 mL) of 038 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1 M hydrochloric acid (0.76 mL) was added, and the mixture was further concentrated under reduced pressure.
  • HOOBt (9.3 mg, 0.057 mmol) and EDC ⁇ HCl (10.9 mg, 0.057 mmol) were added to an anhydrous DMF solution (0.3 mL) of the obtained mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • reaction mixture was added to a THF solution (9.0 mL) of 2,3,4-trifluorobenzoic acid (1.50 g, 8.52 mmol) at ⁇ 78 ° C., stirred for 10 minutes, then anhydrous DMF (0.759 mL, 0.759 mL,). 9.80 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours.
  • a THF solution (30 mL) of benzo [b] thiophenone-5-amine (1.65 g, 11.1 mmol) was cooled to ⁇ 78 ° C.
  • reaction mixture was added to an anhydrous THF solution (15 mL) of 1,2,3-trifluoro-4-[(4-methoxyphenyl) methoxy] benzene (compound h9, 3.00 g, 11.2 mmol) at ⁇ 78 ° C.
  • the mixture was stirred for 3 hours and then for 30 minutes while injecting carbon dioxide gas.
  • 1M Hydrochloric acid 60 mL was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the title compound was synthesized from iodoanilino) -5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound p10). However, a 1M aqueous sodium hydroxide solution was used instead of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound b2, and the corresponding amine was used instead of the 7M ammonia MeOH solution used in the production example of compound K-10. .. LCMS m / z: 634 [M + H] + HPLC retention time: 0.67 minutes (analysis condition C)
  • reaction mixture was washed with 1M hydrochloric acid and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the desiccant by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.0 g, 33%) as a white solid.
  • RAF1 (Carna Biosciences) fused with GST tags was immobilized on the surface of Sensor Chip CM5 (GE Healthcare) using Anti-GST Antibody (GE Healthcare). Then, a running buffer (blank), a 40 nM MEK1 solution, or a mixed solution of 40 nM MEK1 and a 3 ⁇ M test compound was flowed on the surface of the sensor chip for 120 seconds, and then a running buffer was flowed. As MEK1, MEK1 Recombinant Humanprotein, Inactive (Thermo Fisher Scientific) was used.
  • the obtained sensorgram (a graph showing the change over time in the amount of MEK1 bound to the immobilized RAF1) was double-referenced (double-referencing) with Biacore Insight Software, and further, RAF1 was used with TIBCO Spotfire.
  • the sensorgram was normalized by the amount of immobilization. Normalized sensorgrams are shown in FIGS. 4-11. On each sensor gram, the experiment ID, the channel number in Viacore, and the compound number are written in order (however, "no compound” indicates that the test compound does not exist).
  • the horizontal axis (X-axis) represents the time (seconds) after the start of addition of the sample solution
  • the vertical axis (Y-axis) represents the normalized MEK1 binding amount.
  • A549 cells were seeded in 12-well plates so that the number of cells per well was 400,000, and in a 5% carbon dioxide incubator at 37 ° C., using Dulbecco's modified Eagle's medium supplemented with 10% fetal bovine serum (manufactured by Sigma). It was cultured. The next day, the test compound (0.3 ⁇ M ref-5 or 0.05 ⁇ M compound A-1) or DMSO was added to the medium, and after culturing for 30 minutes or 2 hours, the cells were collected with a cell scraper and solubilized. The extracted protein was separated by SDS-PAGE and transferred to a PVDF membrane.
  • FIG. 12 is an electrophoretic image showing the result of Western blotting.
  • Phospho-MEK1 / 2 Ser217 / 221
  • MEK1 / 2 antibody Phospho-ERK1 / 2 (Thr202 / Tyr204) antibody
  • ERK1 / 2 antibody all manufactured by Cell Signaling Technology.
  • HRP-labeled secondary antibody manufactured by Cell Signaling Technology
  • FIG. 12 is an electrophoretic image showing the result of Western blotting.
  • "p-MEK” and "p-ERK” represent phosphorylated MEK and phosphorylated ERK, respectively.
  • test compounds CRAF (Thermo Fisher), MEK1 (Thermo Fisher) and ERK2 (Carna Biosciences) were mixed in a buffer containing ATP and reacted at 30 ° C. for 60 minutes. Then, FAM-labeled Erktide (manufactured by Molecular Devices) was added and reacted at 30 ° C. for 45 minutes. Further, IMAP (registered trademark) Progressive Binding Reagent (manufactured by Molecular Devices) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 15 minutes. After the reaction, the fluorescent polarized light was measured with a fluorescent plate reader, and the 50% inhibition concentration (IC 50 ) was calculated based on the inhibition rate for the control group containing no test compound. The results are shown in Table 3.
  • test compounds BRAF (manufactured by Eurofin) and MEK1 (manufactured by Thermo Fisher) were mixed in a buffer containing ATP and reacted at 30 ° C. for 90 minutes. Then, LANCE® Eu-Phospho-MEK1 / 2 (Ser217 / 221) antibody (manufactured by PerkinElmer) was added and reacted at room temperature for 60 minutes. After the reaction, the fluorescence resonance energy transfer was measured with a fluorescent plate reader, and the 50% inhibition concentration (IC 50 ) was calculated based on the inhibition rate for the control group containing no test compound. The results are shown in Table 3.
  • test compound was serially diluted with DMSO, then diluted 25-fold with Ca 2+ , Mg 2+ -free phosphate buffered saline, and 5 ⁇ L per well was dispensed into a 96-well plate.
  • reaction solution 50 ⁇ L was added to acetonitrile (100 ⁇ L) to stop the metabolic reaction.
  • a 1 ⁇ M warfarin aqueous solution 50 ⁇ L was added as an internal standard to each reaction solution in which the metabolic reaction was stopped.
  • the reaction solution is filtered and LC / MS / MS (LC: NEXTERA manufactured by SHIMADZU; MS: 4000 Qtrap manufactured by ABSicex; column: Ascentis Express C18 HPLC column (5 cm ⁇ 2.1 mm, 2.7 ⁇ m); ionization method: electrospray ionization method. ) was used for analysis.
  • a human lung cancer cell line Calu-6 having a KRAS mutation was subcutaneously injected into a cell suspension on the ventral side of a nude mouse (CANN. Cg-Foxn1nu / CrlCrlj, female, 5 weeks old, Charles River) with a 26G injection needle. It was transplanted into mice by injection. At 17 days after transplantation when the tumor volume reached about 200 mm 3 , the mice were divided into 5 groups (8 animals in each group) according to the dose of the test compound, and the administration of the test compound was started.
  • mice in group 4 For mice in group 4 (A-1 administration group), 0.0625 mg / kg, 0.25 mg each time using 10% DMSO / 10% Cremophor EL / 15% PEG400 / 15% HPCD as a solvent (vehicle). / Kg, 1 mg / kg or 4 mg / kg of compound A-1 was orally administered. Only the above solvent was orally administered to the remaining 1 group (solvent control group) of mice. Administration of the test compound or solvent was performed once a day for 10 days.
  • Tumor volumes were measured 20 days, 24 days and 27 days after transplantation.
  • the tumor volume was calculated according to the following formula after measuring the major axis and the minor axis of the tumor using a caliper.
  • the results are shown in FIG.
  • FIG. 13 is a graph showing changes over time in tumor volume (mean ⁇ standard deviation).
  • the horizontal axis (X-axis) represents the number of days after transplantation, and the vertical axis (Y-axis) represents the tumor volume.
  • Tumor volume (mm 3 ) 1/2 x major axis (mm) x minor axis (mm) x minor axis (mm)
  • the compounds, salts or solvates of the present disclosure, RAF / MEK complex stabilizers, MEK inhibitors, pharmaceutical compositions, and pharmaceutical compositions for the treatment or prevention of cell proliferation disorders are described in cell proliferation disorders, in particular. It can be used for the treatment or prevention of illness.

Abstract

The present disclosure provides, e.g., a pharmaceutical composition for treating or preventing cell proliferation diseases, the pharmaceutical composition for treating or preventing cell proliferation diseases containing, as an active ingredient, a compound represented by the following general formula (6) [where X1, X2 , X3, and X4 are independently -CR2= or -N=, R2 is, e.g., a halogen atom, R1 is, e.g., -S(=O)2-NH-R8, R8 is, e.g., a C1-6 alkyl group, R3 is, e.g., a hydrogen atom, R5 is, e.g., a halogen atom, R6 is, e.g., a hydrogen atom, and R4 is, e.g., a cyclopropyl group] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical acceptable solvate of an aforementioned compound or salt.

Description

アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cell proliferation diseases containing an arylamide derivative.
　本開示は、ＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性及び／又はＭＥＫ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用なアリールアミド誘導体、及びそのようなアリールアミド誘導体を有効成分として含有するＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化剤又はＭＥＫ阻害剤に関する。また、本開示は、そのようなアリールアミド誘導体を有効成分として含有する細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物に関する。 The present disclosure is effective for arylamide derivatives having RAF / MEK complex stabilizing activity and / or MEK inhibitory activity and useful for the treatment or prevention of cell proliferative diseases, particularly cancer, and such arylamide derivatives. The present invention relates to a RAF / MEK complex stabilizer or a MEK inhibitor contained as an ingredient. The present disclosure also relates to pharmaceutical compositions for the treatment or prevention of cell proliferation diseases, particularly cancer, which contain such an arylamide derivative as an active ingredient.
　ＭＥＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ）はＭＡＰＫシグナル経路のセリン・スレオニンキナーゼであり、細胞内にシグナルを伝達し、細胞の増殖に深く関与していることが知られている（非特許文献１参照）。ＭＥＫ阻害剤としてはＰＤ０３２５９０１、ＣＨ４９８７６５５、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブなどが報告されており（特許文献１及び非特許文献２参照）、単剤で又はＲＡＦ阻害剤との併用により、ＲＡＦ変異を有するがん、例えばＢＲＡＦ変異を有する悪性黒色腫に対して臨床上の効果を示すことが報告されている（非特許文献３及び４参照）。 MEK (Mitogen-activated protein kinase kinase) is a serine-threonine kinase of the MAPK signaling pathway, and is known to transmit signals intracellularly and to be deeply involved in cell proliferation (see Non-Patent Document 1). ). PD0325901, CH4987655, trametinib, cobimetinib, selumetinib and the like have been reported as MEK inhibitors (see Patent Document 1 and Non-Patent Document 2), and cancers having a RAF mutation alone or in combination with a RAF inhibitor. For example, it has been reported to have a clinical effect on malignant melanoma having a BRAF mutation (see Non-Patent Documents 3 and 4).
　他方、ＭＥＫ阻害剤の中には、ＲＡＳ変異を有するがん、例えばＲＡＳ変異を有する非小細胞肺癌に対する臨床上の効果が必ずしも十分でないものがあることが知られている。実際、セルメチニブ及びトラメチニブはＫＲＡＳ変異を有する非小細胞肺癌の臨床試験において効果が乏しかったことが報告されている（非特許文献５及び６参照）。 On the other hand, it is known that some MEK inhibitors do not always have a sufficient clinical effect on cancers having a RAS mutation, for example, non-small cell lung cancer having a RAS mutation. In fact, it has been reported that selmethinib and trametinib were ineffective in clinical trials of non-small cell lung cancer with KRAS mutations (see Non-Patent Documents 5 and 6).
　ＭＥＫ阻害剤としてのみならずＲＡＦ／ＭＥＫ複合体の安定化剤としても知られているＣＨ５１２６７６６（特許文献２並びに非特許文献７及び８参照）は、ＲＡＳ変異を有する非小細胞肺癌に対して臨床上の効果を示すことが報告されている（非特許文献９参照）。また、ＣＨ５１２６７６６はＲＡＦ／ＭＥＫ複合体を安定化するとともに、ＭＥＫリン酸化の亢進（ＭＡＰＫシグナル経路のフィードバック活性化）（非特許文献１０参照）を抑制することも報告されている（非特許文献７及び８参照）。このフィードバック活性化は、ＲＡＳ変異を有するがんに対するＭＥＫ阻害剤の臨床上の効果が必ずしも十分でない理由の１つとも考えられている（非特許文献１０参照）。 CH51267666 (see Patent Document 2 and Non-Patent Documents 7 and 8), which is known not only as a MEK inhibitor but also as a stabilizer for the RAF / MEK complex, is clinically used for non-small cell lung cancer having a RAS mutation. It has been reported to show the above effect (see Non-Patent Document 9). It has also been reported that CH5126766 stabilizes the RAF / MEK complex and suppresses the enhancement of MEK phosphorylation (feedback activation of the MAPK signal pathway) (see Non-Patent Document 10) (see Non-Patent Document 7). And 8). This feedback activation is also considered to be one of the reasons why the clinical effect of MEK inhibitors on cancers having RAS mutations is not always sufficient (see Non-Patent Document 10).
国際公開第２００６／０１１４６６号International Publication No. 2006/101466 国際公開第２００７／０９１７３６号International Publication No. 2007/091736
　細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用なＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化剤又はＭＥＫ阻害剤はいくつか知られているものの、未だ、消費者の多様な需要を満たすのに十分な選択肢が存在するとは言えないのが実情である。 Although some RAF / MEK complex stabilizers or MEK inhibitors useful for the treatment or prevention of cell proliferation diseases, especially cancer, are known, they are still sufficient to meet the diverse needs of consumers. The reality is that there are no options.
　そこで、本開示は、ＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性及び／又はＭＥＫ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用な新規化合物、又は細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用な新規のＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化剤又はＭＥＫ阻害剤を提供することを目的とする。 Therefore, the present disclosure discloses a novel compound having RAF / MEK complex stabilizing activity and / or MEK inhibitory activity and useful for the treatment or prevention of cell proliferation diseases, particularly cancer, or cell proliferation diseases, in particular. It is an object of the present invention to provide a novel RAF / MEK complex stabilizer or MEK inhibitor useful for the treatment or prevention of diseases.
　本発明者は、上記のような新規化合物を創生するために、公知のＭＥＫ阻害剤である下記ＣＨ４９８７６５５と公知のＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化剤である下記ＣＨ５１２６７６６に着目した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 In order to create a novel compound as described above, the present inventor focused on the following CH4987655, which is a known MEK inhibitor, and the following CH51267666, which is a known RAF / MEK complex stabilizer.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　ＣＨ４９８７６５５は、別のＭＥＫ阻害剤であるＰＤ０３２５９０１と比較すると、非細胞系におけるＭＥＫ阻害活性は同等であるものの、ＭＥＫからのより遅い乖離を示す。そして、カニクイザル末梢血ではＰＤ０３２５９０１より強いＭＥＫ阻害活性を示し（ＩＣ５０が低く）、より長く持続するＭＥＫ阻害を実現する。それらは、ＣＨ４９８７６５５のベンズアミド骨格の５’位に存在する、３－オキソ－［１，２］オキサジナン環構造を含む特徴的な置換基に起因するものと考えられている（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１１，ｖｏｌ．２１，ｎｏ．６，ｐ．１７９５－１８０１参照）。 CH4987655 shows comparable MEK inhibitory activity in non-cellular lines but slower dissociation from MEK when compared to another MEK inhibitor, PD0325901. Then, in the cynomolgus monkey peripheral blood showed strong MEK inhibitory activity than PD0325901 (low IC 50 of), to realize a MEK inhibitor longer lasting. They are believed to be due to a characteristic substituent containing a 3-oxo- [1,2] oxadinane ring structure present at the 5'position of the benzamide skeleton of CH4987655 (Bioorg. Med. Chem. See Let.2011, vol.21, no.6, p.1795-1801).
　ＣＨ５１２６７６６はＭＥＫと特徴的な構造の複合体を形成する。すなわち、ＣＨ５１２６７６６がＭＥＫに結合すると、ＭＥＫ活性化セグメントが移動し、それに伴い、ＭＥＫのＡｓｎ２２１及びＳｅｒ２２２が、ＰＤ０３２５０８９（ＰＤ０３２５９０１のエナンチオマー）が結合する場合とは空間的に異なった場所に配置される。複合体において、ＣＨ５１２６７６６のスルファミド基はＭＥＫのＡｓｎ２２１とは直接に、Ｓｅｒ２２２とは水を介して水素結合をしている。Ｓｅｒ２２２はＲＡＦによりリン酸化される２つのアミノ酸の１つであることから、ＣＨ５１２６７６６のＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化作用とＭＥＫリン酸化の亢進（ＭＡＰＫシグナル経路のフィードバック活性化）抑制作用はそのような複合体構造に起因するものと考えられている（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ．２０１４，ｖｏｌ．２５，ｎｏ．５，ｐ．６９７－７１０（非特許文献８）参照）。 CH5126766 forms a complex with MEK in a characteristic structure. That is, when CH51267666 binds to MEK, the MEK activation segment moves, and accordingly, Asn221 and Ser222 of MEK are placed in spatially different locations than when PD0325089 (enantiomer of PD0325901) binds. In the complex, the sulfamide group of CH5126766 has a hydrogen bond with Asn221 of MEK directly and with Ser222 via water. Since Ser222 is one of the two amino acids phosphorylated by RAF, the RAF / MEK complex stabilizing action of CH5126766 and the enhancing action of MEK phosphorylation (feedback activation of the MAPK signal pathway) are such. It is believed to be due to the complex structure (see Cancer Cell. 2014, vol. 25, no. 5, p. 697-710 (Non-Patent Document 8)).
　ＣＨ４９８７６５５は、ＭＥＫに結合すると、ＣＨ５１２６７６６と類似したＡｓｎ２２１及びＳｅｒ２２２の空間的配置をもたらす。また、Ａｓｎ２２１と相互作用する点でもＣＨ５１２６７６６と類似している。ＣＨ４９８７６５５は弱いながらもＭＥＫリン酸化の亢進抑制作用を有しているが、これはそのような複合体構造に起因するものと考えられている（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ．２０１４，ｖｏｌ．２５，ｎｏ．５，ｐ．６９７－７１０（非特許文献８）参照）。 CH4987655, when bound to MEK, results in a spatial arrangement of Asn221 and Ser222 similar to CH51267666. It is also similar to CH5126766 in that it interacts with Asn221. Although CH4987655 has a weak effect of suppressing the enhancement of MEK phosphorylation, it is considered that this is due to such a complex structure (Cancer Cell. 2014, vol. 25, no. 5,). See p. 679-710 (Non-Patent Document 8)).
　ＣＨ４９８７６５５はＳｅｒ２２２とは距離があり相互作用せず、また、Ａｓｎ２２１との相互作用は３－オキソ－［１，２］オキサジナン環構造を介した弱いものである点でＣＨ５１２６７６６と異なる。他方、ＣＨ５１２６７６６は、ＣＨ４９８７６５５やＰＤ０３２５９０１などのＭＥＫ阻害剤とは異なりＬｙｓ９７と相互作用しない。 CH4987655 differs from CH5126766 in that it is distant from Ser222 and does not interact with it, and its interaction with Asn221 is weak via the 3-oxo- [1,2] oxadinane ring structure. On the other hand, CH5126766 does not interact with Lys97, unlike MEK inhibitors such as CH4987655 and PD0325901.
　本発明者は、以上のような分析に基づいて次の２つの仮説を立てた。
（仮説１）Ｌｙｓ９７と水素結合し得る化学構造をＣＨ５１２６７６６に導入すれば、ＣＨ５１２６７６６が有するＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性とＭＥＫリン酸化の亢進（ＭＡＰＫシグナル経路のフィードバック活性化）抑制活性を維持しつつ、ＣＨ４９８７６５５と同等のＭＥＫ阻害活性を獲得できる。
（仮説２）Ａｓｎ２２１及びＳｅｒ２２２と強い水素結合を形成し得る化学構造をＣＨ４９８７６５５に導入すれば、ＣＨ４９８７６５５が有するＭＥＫ阻害活性を維持しつつ、ＣＨ５１２６７６６と同等のＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性とＭＥＫリン酸化の亢進（ＭＡＰＫシグナル経路のフィードバック活性化）抑制活性を獲得できる。 The present inventor made the following two hypotheses based on the above analysis.
(Hypothesis 1) By introducing a chemical structure capable of hydrogen-bonding with Lys97 into CH5126766, the RAF / MEK complex stabilizing activity and MEK phosphorylation enhancement (feedback activation of MAPK signal pathway) inhibitory activity of CH51267666 are maintained. At the same time, MEK inhibitory activity equivalent to that of CH4987655 can be obtained.
(Hypothesis 2) If a chemical structure capable of forming a strong hydrogen bond with Asn221 and Ser222 is introduced into CH4987655, the RAF / MEK complex stabilizing activity equivalent to that of CH5126766 and MEK phosphorus are maintained while maintaining the MEK inhibitory activity of CH4987665. It is possible to obtain the activity of suppressing the enhancement of oxidation (activation of feedback of the MAPK signal pathway).
　ＣＨ４９８７６５５とＭＥＫの複合体では、ＣＨ４９８７６５５のヒドロキサマート構造がＭＥＫのＬｙｓ９７と相互作用している。そこで、仮説１に基づき、ヒドロキサマート構造を持つ置換基をＣＨ５１２６７６６の構造に導入した下記化合物ＡＡ－２を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 In the complex of CH4987655 and MEK, the hydroxamate structure of CH4987655 interacts with Lys97 of MEK. Therefore, based on Hypothesis 1, the following compound AA-2 was prepared by introducing a substituent having a hydroxamate structure into the structure of CH5126766.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　ＣＨ５１２６７６６とＭＥＫの複合体では、ＣＨ５１２６７６６のスルファミド構造がＭＥＫのＡｓｎ２２１及びＳｅｒ２２２と相互作用している。そこで、仮説２に基づき、スルファミド構造をＣＨ４９８７６５５の５’位側鎖相当構造の末端部位に導入した下記化合物ＡＡ－１を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 In the complex of CH5126766 and MEK, the sulfamide structure of CH5126766 interacts with Asn221 and Ser222 of MEK. Therefore, based on Hypothesis 2, the following compound AA-1 in which the sulfamide structure was introduced into the terminal site of the 5'-position side chain equivalent structure of CH4987655 was produced.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　化合物ＡＡ－２及び化合物ＡＡ－１について、ＭＥＫ１阻害活性（ＩＣ５０）、ＢＲＡＦ阻害活性（ＩＣ５０）、ＨＣＴ－１１６増殖阻害活性（ＩＣ５０）及び／又はＣｏｌｏ－２０５増殖阻害活性（ＩＣ５０）を後述の試験例３、４又は５と同様にして測定した（ＨＣＴ－１１６及びＣｏｌｏ－２０５はＡＴＣＣから入手）。結果を下記表１に示す。なお、ＨＣＴ－１１６及びＣｏｌｏ－２０５はそれぞれＲＡＳ変異及びＢＲＡＦ変異を有するヒトがん細胞である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
 For compound AA-2 and compound AA-1, MEK1 inhibitory activity (IC 50 ), BRAF inhibitory activity (IC 50 ), HCT-116 growth inhibitory activity (IC 50 ) and / or Color-205 growth inhibitory activity (IC 50 ). Was measured in the same manner as in Test Examples 3, 4 or 5 described later (HCT-116 and Colo-205 were obtained from ATCC). The results are shown in Table 1 below. HCT-116 and Color-205 are human cancer cells having a RAS mutation and a BRAF mutation, respectively.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表１から明らかなように、化合物ＡＡ－２は期待されたプロファイルを獲得しなかった。他方、化合物ＡＡ－１は、顕著なＭＥＫ１阻害活性、ＢＲＡＦ阻害活性、ＨＣＴ－１１６増殖阻害活性及びＣｏｌｏ－２０５増殖阻害活性を示した。 As is clear from Table 1, compound AA-2 did not acquire the expected profile. On the other hand, compound AA-1 showed remarkable MEK1 inhibitory activity, BRAF inhibitory activity, HCT-116 growth inhibitory activity and Colo-205 proliferation inhibitory activity.
　本発明者は、化合物ＡＡ－１をリード化合物として鋭意検討を重ねた結果、特定のアリールアミド誘導体がＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性及び／又はＭＥＫ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用であることを見出すに至った。 As a result of diligent studies using compound AA-1 as a lead compound, the present inventor has a specific arylamide derivative having RAF / MEK complex stabilizing activity and / or MEK inhibitory activity, and cell proliferation diseases, particularly It has been found to be useful for the treatment or prevention of cancer.
　本開示は、下記（Ａ１）～（Ａ６）に記載の化合物、塩又は溶媒和物を提供する。
（Ａ１）
　下記一般式（１）で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、
　環Ａは、下記一般式（２）、（３）、（４）又は（５）（ここで、＊、＊＊及び＊＊＊が付された結合手はそれぞれ－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－及び－ＣＨ２－に結合している。）で表される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
　Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
　Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ３～６ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。）、単環式若しくは二環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式若しくは二環式のＣ３～６ヘテロシクロアルキル基であり、
　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）、Ｃ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～７アルケニル基、Ｃ２～７アルキニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルキルチオ基であるか、又はＲ６及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ５員環を形成しており、
　Ｒ７は水素原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基である。］ The present disclosure provides the compounds, salts or solvates described in (A1) to (A6) below.
(A1)
A compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 [During the ceremony,
Ring A has the following general formulas (2), (3), (4) or (5) (where, the bonds with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CONH-, respectively. It is a group represented by -CH 2-bonded to-) and is represented by.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are independently -CR 2 = or -N =, respectively.
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
R 1 is -S (= O) 2- NH-R 8 or -S (= O) 2- R 8 and
R 8 is substituted with a hydrogen atom and a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1 to 6 alkoxy group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C3 to 6 heterocycloalkyl group). It may be), a monocyclic or bicyclic C3 to 6 cycloalkyl group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group or a C1 to 6 alkoxy group) or. It is a monocyclic or bicyclic C3-6 heterocycloalkyl group.
R 3 represents a hydrogen atom, C1 ~ 6 alkyl group (said C1 ~ 6 alkyl group is a halogen atom may be substituted with a hydroxy group or a C1 ~ 6 alkoxy group.), C3 ~ 6 cycloalkyl group (said C3 The ~ 6 cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group) or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group). It may have been done.)
R 5 is a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group, and R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C2 to 7 alkenyl group, a C2 to 7 alkynyl group, and a C3 to 6 cycloalkyl group. or is a C1 ~ 6 alkylthio group, or R 6 and R 4 forms a together with the carbon atom bonded unsaturated heterocyclic 5-membered ring,
R 7 is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group.
R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group. ]
（Ａ２）
　環Ａは一般式（２）又は（４）で表される基であり、
　Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、
　Ｒ７は水素原子又はメチル基である、
　（Ａ１）に記載の化合物、塩又は溶媒和物。 (A2)
Ring A is a group represented by the general formula (2) or (4).
R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl. It is a group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group).
R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
R 7 is a hydrogen atom or a methyl group,
The compound, salt or solvate according to (A1).
（Ａ３）
　一般式（１）で表される化合物は下記一般式（６）で表される化合物である、（Ａ１）に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、
　Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
　Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
　Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。］ (A3)
The compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (6), and is the compound, salt or solvate according to (A1).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 [During the ceremony,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently -CR 2 = or -N =, respectively.
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
R 1 is -S (= O) 2- NH-R 8 or -S (= O) 2- R 8 and
R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl. It is a group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group).
R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
R 5 is a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group. ]
（Ａ４）
　Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子であり、
　Ｒ８は、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ５はハロゲン原子であり、
　Ｒ６は水素原子であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基である、
　（Ａ１）～（Ａ３）のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。 (A4)
R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom, and is
R 8 is a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl group (the C3 to 6). The cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group).
R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
R 5 is a halogen atom
R 6 is a hydrogen atom and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
The compound, salt or solvate according to any one of (A1) to (A3).
（Ａ５）
　Ｒ２は水素原子又はフッ素原子であり、
　Ｒ８は、Ｃ１～４アルキル基（当該Ｃ１～４アルキル基はフッ素原子又はＣ１～４アルコキシ基で置換されていてもよい。）又はシクロプロピル基（当該シクロプロピル基はＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～４アルキル基、シクロプロピル基又はＣ１～４アルコキシ基（当該Ｃ１～４アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ５はフッ素原子であり、
　Ｒ６は水素原子であり、Ｒ４はヨウ素原子又はシクロプロピル基である、
　（Ａ１）～（Ａ３）のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。 (A5)
R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom.
R 8 is a C1 to 4 alkyl group (the C1 to 4 alkyl group may be substituted with a fluorine atom or a C1 to 4 alkoxy group) or a cyclopropyl group (the cyclopropyl group is a C1 to 4 alkyl group). It may be replaced.)
R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 4 alkyl group, a cyclopropyl group or a C1 to 4 alkoxy group (the C1 to 4 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
R 5 is a fluorine atom
R 6 is a hydrogen atom and R 4 is an iodine atom or a cyclopropyl group.
The compound, salt or solvate according to any one of (A1) to (A3).
（Ａ６）
　Ｒ２はフッ素原子であり、
　Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８であり、
　Ｒ８はＣ１～４アルキル基であり、
　Ｒ３は水素原子又はシクロプロピル基であり、
　Ｒ５はフッ素原子であり、
　Ｒ６は水素原子であり、Ｒ４はヨウ素原子又はシクロプロピル基である、
　（Ａ１）～（Ａ３）のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。 (A6)
R 2 is a fluorine atom
R 1 is -S (= O) 2- NH-R 8 and
R 8 is a C1-4 alkyl group
R 3 is a hydrogen atom or a cyclopropyl group and is
R 5 is a fluorine atom
R 6 is a hydrogen atom and R 4 is an iodine atom or a cyclopropyl group.
The compound, salt or solvate according to any one of (A1) to (A3).
　本開示はまた、下記（Ａ７）～（Ａ１０）に記載の剤を提供する。なお、下記（Ａ７）に記載の化合物、塩又は溶媒和物は（Ａ１）～（Ａ６）に記載の化合物、塩又は溶媒和物を含む。
（Ａ７）
　下記一般式（１１）で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有するＲＡＦ／ＭＥＫ複合体の安定化剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、
　環Ａは、下記一般式（２）、（３）、（４）又は（５）（ここで、＊、＊＊及び＊＊＊が付された結合手はそれぞれ－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－及び－Ｘ７－に結合している。）で表される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
　Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｘ７は－（ＣＨ２）ｍ－又は－Ｏ－であり、ｍは１、２又は３であり、
　Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
　Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ３～６ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。）、単環式若しくは二環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式若しくは二環式のＣ３～６ヘテロシクロアルキル基であり、
　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）、Ｃ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～７アルケニル基、Ｃ２～７アルキニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルキルチオ基であるか、又はＲ６及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ５員環を形成しており、
　Ｒ７は水素原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基である。］ The present disclosure also provides the agents according to (A7) to (A10) below. The compound, salt or solvate described in (A7) below includes the compound, salt or solvate described in (A1) to (A6).
(A7)
A stabilizer for a RAF / MEK complex containing a compound represented by the following general formula (11) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt as an active ingredient.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 [During the ceremony,
Ring A has the following general formulas (2), (3), (4) or (5) (where, the bonds with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CONH-, respectively. -X 7 -. attached to) at a group represented,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are independently -CR 2 = or -N =, respectively.
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
X 7 is-(CH 2 ) m -or -O- and m is 1, 2 or 3.
R 1 is -S (= O) 2- NH-R 8 or -S (= O) 2- R 8 and
R 8 is substituted with a hydrogen atom and a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1 to 6 alkoxy group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C3 to 6 heterocycloalkyl group). It may be), a monocyclic or bicyclic C3 to 6 cycloalkyl group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group or a C1 to 6 alkoxy group) or. It is a monocyclic or bicyclic C3-6 heterocycloalkyl group.
R 3 represents a hydrogen atom, C1 ~ 6 alkyl group (said C1 ~ 6 alkyl group is a halogen atom may be substituted with a hydroxy group or a C1 ~ 6 alkoxy group.), C3 ~ 6 cycloalkyl group (said C3 The ~ 6 cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group) or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group). It may have been done.)
R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group, and R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C2 to 7 alkenyl group, a C2 to 7 alkynyl group, and a C3 to 6 cycloalkyl group. or is a C1 ~ 6 alkylthio group, or R 6 and R 4 forms a together with the carbon atom bonded unsaturated heterocyclic 5-membered ring,
R 7 is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group.
R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group. ]
（Ａ８）
　環Ａは一般式（２）又は（４）で表される基であり、
　Ｘ７は－ＣＨ２－であり、
　Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、
　Ｒ７は水素原子又はメチル基である、
　（Ａ７）に記載のＲＡＦ／ＭＥＫ複合体の安定化剤。 (A8)
Ring A is a group represented by the general formula (2) or (4).
X 7 is -CH 2-
R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl. It is a group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group).
R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
R 5 is a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
R 7 is a hydrogen atom or a methyl group,
The stabilizer for the RAF / MEK complex according to (A7).
（Ａ９）
　一般式（１１）で表される化合物は下記一般式（６）で表される化合物である、（Ａ７）に記載のＲＡＦ／ＭＥＫ複合体の安定化剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、
　Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
　Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
　Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。］ (A9)
The stabilizer of the RAF / MEK complex according to (A7), wherein the compound represented by the general formula (11) is a compound represented by the following general formula (6).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 [During the ceremony,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently -CR 2 = or -N =, respectively.
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
R 1 is -S (= O) 2- NH-R 8 or -S (= O) 2- R 8 and
R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl. It is a group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group).
R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
R 5 is a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group. ]
（Ａ１０）
　Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子であり、
　Ｒ８は、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ５はハロゲン原子であり、
　Ｒ６は水素原子であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基である、
　（Ａ７）～（Ａ９）のいずれかに記載のＲＡＦ／ＭＥＫ複合体の安定化剤。 (A10)
R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom, and is
R 8 is a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl group (the C3 to 6). The cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group).
R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
R 5 is a halogen atom
R 6 is a hydrogen atom and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
The stabilizer for the RAF / MEK complex according to any one of (A7) to (A9).
　本開示はまた、下記（Ａ１１）～（Ａ１５）に記載の化合物、塩又は溶媒和物を提供する。なお、（Ａ７）に記載の化合物、塩又は溶媒和物は下記（Ａ１１）～（Ａ１５）に記載の化合物、塩又は溶媒和物を含む。
（Ａ１１）
　Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２）、
　２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１）、
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）、
　Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４）、
　Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－６）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド（化合物Ａ－８）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ａ－１３）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２５）、
　５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３０）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロパン－２－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３１）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メチルプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３４）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３５）、
　５－［［２－（シクロプロピルメチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３６）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－４１）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（化合物Ｂ－１）、
　５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ｄ－４）、
　５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｅ－１）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－７）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－１３）、
　４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｉ－１）、
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－４）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ａ－１５）、
　３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－メチルスルファニルアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－１８）、
　２－（４－エチニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２０）、
　２－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２７）、
　２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｅ－９）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（オキサン－４－イルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－２３）、
　２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｈ－１）、
　３，４－ジフルオロ－２－［（４－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｈ－３）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］オキシベンズアミド（化合物Ｈ－４）、
　Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－７）、
　２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１０）、
　５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１３）、
　５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－２－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ピリジン－４－カルボキサミド（化合物Ｌ－１）、
　５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（化合物Ｍ－１）、
　５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎ－１）、
　５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎ－２）、
　４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－１）、及び
　４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－３）
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。 The present disclosure also provides the compounds, salts or solvates described in (A11)-(A15) below. The compound, salt or solvate described in (A7) includes the compounds, salts or solvates described in the following (A11) to (A15).
(A11)
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide ( Compound A-2),
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1),
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -1),
N-Cyclopropyl-5-[[2- (ethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide ( Compound A-4),
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (2-fluoroethylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) Benzamide (Compound A-6),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-[(2- Methylpropan-2-yl) oxy] benzamide (Compound A-8),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-methoxybenzamide (compound) A-13),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-25) ,
5-[[2- (Cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound A-30) ),
3,4-Difluoro-2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (Propane-2-ylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] Benzamide (Compound A) -31),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (2-methylpropylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -34),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-35),
5-[[2- (Cyclopropylmethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound A- 36),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (propylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-41) ,
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N- (2-hydroxy) Ethoxy) benzamide (Compound B-1),
5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound D-4),
5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N-methoxybenzamide (Compound E-1),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methylsulfamoylamino) phenyl] methyl] benzamide (Compound E-7),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methanesulfonamide) phenyl] methyl] benzamide (Compound E-13),
4-Fluoro-2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound I-1),
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -5-[[2- (cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridine-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine -3-Carboxamide (Compound J-4),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl]- N-Methoxybenzamide (Compound A-15),
3,4-Difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -2- (2-Fluoro-4-methylsulfanylanilino) benzamide (Compound A) -18),
2- (4-Etinyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (propylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A- 20),
2- (4-Bromo-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A- 27),
2- (2-Chloro-4-iodoanilino) -5-[[3- (ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-N-methoxybenzamide (Compound E-9),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (oxane-4-ylsulfonylamino) phenyl] methyl] benzamide (Compound E-23),
2- [4- (Difluoromethylsulfanyl) -2-fluoroanilino] -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound H-1),
3,4-Difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzothiophen-5-yl) amino] -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] ] Benzamide (Compound H-3),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5- [3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] oxybenzamide (Compound H-4),
N-Cyclopropyl-2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (2-Methoxyethylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -1-Methyl- 6-oxopyridin-3-carboxamide (Compound J-7),
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-N-[(2-methylpropane) -2-yl) Oxy] -6-oxopyridin-3-carboxamide (Compound J-10),
5-[[2- (Cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iododanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3- Carboxamide (Compound J-13),
5- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -2-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] pyridine-4-carboxamide (Compound L-1),
5- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -8-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] imidazole [1,5-a] pyridin-6-carboxamide (Compound M-1),
5-Fluoro-4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound N-1),
5-Fluoro-4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (propylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound N-2),
4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound P-1) and 4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl ] -5-Methyl-6-oxopyridin-3-carboxamide (Compound P-3)
A compound selected from the above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
（Ａ１２）
　Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２）、
　２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１）、
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）、
　Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４）、
　Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－６）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド（化合物Ａ－８）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ａ－１３）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２５）、
　５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３０）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロパン－２－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３１）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メチルプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３４）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３５）、
　５－［［２－（シクロプロピルメチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３６）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－４１）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（化合物Ｂ－１）、
　５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ｄ－４）、
　５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｅ－１）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－７）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－１３）、
　４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｉ－１）、及び
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－４）
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。 (A12)
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide ( Compound A-2),
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1),
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -1),
N-Cyclopropyl-5-[[2- (ethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide ( Compound A-4),
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (2-fluoroethylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) Benzamide (Compound A-6),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-[(2- Methylpropan-2-yl) oxy] benzamide (Compound A-8),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-methoxybenzamide (compound) A-13),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-25) ,
5-[[2- (Cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound A-30) ),
3,4-Difluoro-2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (Propane-2-ylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] Benzamide (Compound A) -31),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (2-methylpropylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -34),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-35),
5-[[2- (Cyclopropylmethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound A- 36),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (propylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-41) ,
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N- (2-hydroxy) Ethoxy) benzamide (Compound B-1),
5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound D-4),
5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N-methoxybenzamide (Compound E-1),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methylsulfamoylamino) phenyl] methyl] benzamide (Compound E-7),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methanesulfonamide) phenyl] methyl] benzamide (Compound E-13),
4-Fluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound I-1), and 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -5-[[2- (cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridine-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine -3-Carboxamide (Compound J-4)
A compound selected from the above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
（Ａ１３）
　Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２）、
　２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１）、及び
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。 (A13)
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide ( Compound A-2),
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1) and 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-4- Il] Methyl] benzamide (Compound A-1)
A compound selected from the above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
（Ａ１４）
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。 (A14)
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvent product of the compound or salt.
（Ａ１５）
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）若しくはそのナトリウム塩若しくはカリウム塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。 (A15)
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -1) or its sodium salt or potassium salt or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
　（Ａ１）～（Ａ１５）に記載の化合物、塩又は溶媒和物は高いＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがん（より具体的には例えばＲＡＳ変異を有するがん）の治療又は予防剤の有効成分として用いることができる。すなわち、本開示によりまた、（Ａ１）～（Ａ１５）のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物が提供される。また、（Ａ１）～（Ａ１５）のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有する細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物が提供される。 The compounds, salts or solvates according to (A1) to (A15) have high RAF / MEK complex stabilizing activity and have cell proliferation diseases, especially cancer (more specifically, for example, RAS mutations). It can be used as an active ingredient of a therapeutic or prophylactic agent for cancer). That is, the present disclosure also provides a pharmaceutical composition containing the compound, salt or solvate according to any one of (A1) to (A15) as an active ingredient. Further, a pharmaceutical composition for treating or preventing a cell proliferation disease, particularly cancer, containing the compound, salt or solvate according to any one of (A1) to (A15) as an active ingredient is provided.
　本開示はまた、下記（Ｂ１）～（Ｂ３）に記載の化合物、塩又は溶媒和物並びに下記（Ｂ４）に記載の剤を提供する。
（Ｂ１）
　下記一般式（１）で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、
　環Ａは、下記一般式（２）、（３）又は（４）（ここで、＊、＊＊及び＊＊＊が付された結合手はそれぞれ－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－及び－ＣＨ２－に結合している。）で表される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
　Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～４アルキル基であり、
　Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
　Ｒ８は、Ｃ１～４アルキル基（当該Ｃ１～４アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１～４アルコキシ基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ３～６ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。）又はＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ３は、水素原子、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基であり、
　Ｒ５はハロゲン原子であり、
　Ｒ６は水素原子であり、Ｒ４はハロゲン原子又はＣ３～６シクロアルキル基であり、
　Ｒ７はＣ１～４アルキル基であり、
　Ｒ９は水素原子である。］ The present disclosure also provides the compounds, salts or solvates described in (B1)-(B3) below and the agents described in (B4) below.
(B1)
A compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 [During the ceremony,
Ring A has the following general formulas (2), (3) or (4) (where, the bonds with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CH 2-, respectively. It is a group represented by) and is bonded to.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are independently -CR 2 = or -N =, respectively.
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ~ 4 alkyl group,
R 1 is -S (= O) 2- NH-R 8 or -S (= O) 2- R 8 and
R 8 may be substituted with a C1 to 4 alkyl group (the C1 to 4 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1 to 4 alkoxy group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C3 to 6 heterocycloalkyl group. ) Or a C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-4 alkyl group).
R 3 is a hydrogen atom, a C3 ~ 6 cycloalkyl group or a C1 ~ 6 alkoxy group,
R 5 is a halogen atom
R 6 is a hydrogen atom and R 4 is a halogen atom or a C3-6 cycloalkyl group.
R 7 is a C1-4 alkyl group
R 9 is a hydrogen atom. ]
（Ｂ２）
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）、
　（＋／－）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－１７）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（オキセタン－３－イルメチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２１）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２５）、
　５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３０）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３３）、
　５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４０）、
　３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４２）、
　５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｂ－１６）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｃ－３）、
　２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１０）、
　５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－２－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ピリジン－４－カルボキサミド（化合物Ｌ－１）、
　５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎ－１）、
　４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－３）、
　１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシ－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－５）、及び
　Ｎ－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－６）
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。 (B2)
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -1),
(+/-) -3,4-difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (2-hydroxypropylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-yl] Iodoanilino) Benzamide (Compound A-17),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (oxetane-3-ylmethylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide ( Compound A-21),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-25) ,
5-[[2- (Cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound A-30) ),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (2-methoxyethylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -33),
5-[[2- (Ethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound A-40) ,
3,4-Difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (2-fluoroethylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound A) -42),
5-[[2- (Ethylsulfonylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N-methoxybenzamide (Compound B- 16),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound C-3),
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-N-[(2-methylpropane) -2-yl) Oxy] -6-oxopyridin-3-carboxamide (Compound J-10),
5- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -2-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] pyridine-4-carboxamide (Compound L-1),
5-Fluoro-4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound N-1),
4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl] -5-methyl-6- Oxopyridine-3-carboxamide (Compound P-3),
1-[[2- (Ethylsulfonylamino) -3-fluoropyridine-4-yl] methyl] -4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N-methoxy-5-methyl-6-oxopyridine-3 -Carboxamide (Compound P-5) and N-Cyclopropyl-4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] Methyl] -5-Methyl-6-oxopyridin-3-carboxamide (Compound P-6)
A compound selected from the above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
（Ｂ３）
　（＋／－）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－１７）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（オキセタン－３－イルメチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２１）、
　５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４０）、
　３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４２）、
　５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｂ－１６）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｃ－３）、
　１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシ－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－５）、及び
　Ｎ－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－６）
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。 (B3)
(+/-) -3,4-difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (2-hydroxypropylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-yl] Iodoanilino) Benzamide (Compound A-17),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (oxetane-3-ylmethylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide ( Compound A-21),
5-[[2- (Ethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound A-40) ,
3,4-Difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (2-fluoroethylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound A) -42),
5-[[2- (Ethylsulfonylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N-methoxybenzamide (Compound B- 16),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound C-3),
1-[[2- (Ethylsulfonylamino) -3-fluoropyridine-4-yl] methyl] -4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N-methoxy-5-methyl-6-oxopyridine-3 -Carboxamide (Compound P-5) and N-Cyclopropyl-4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] Methyl] -5-Methyl-6-oxopyridin-3-carboxamide (Compound P-6)
A compound selected from the above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
（Ｂ４）
　（Ｂ１）～（Ｂ３）のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有するＭＥＫ阻害剤。 (B4)
A MEK inhibitor containing the compound, salt or solvate according to any one of (B1) to (B3) as an active ingredient.
　（Ｂ１）～（Ｂ３）に記載の化合物、塩又は溶媒和物は高いＭＥＫ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがん（より具体的には例えばＲＡＦ変異を有するがん）の治療又は予防剤の有効成分として用いることができる。すなわち、本開示によりまた、（Ｂ１）～（Ｂ３）のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物が提供される。また、（Ｂ１）～（Ｂ３）のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有する細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物が提供される。 The compounds, salts or solvates according to (B1) to (B3) have high MEK inhibitory activity and treat cell proliferation diseases, particularly cancers (more specifically, cancers having a RAF mutation, for example). Alternatively, it can be used as an active ingredient of a preventive agent. That is, the present disclosure also provides a pharmaceutical composition containing the compound, salt or solvate according to any one of (B1) to (B3) as an active ingredient. Further, a pharmaceutical composition for treating or preventing a cell proliferation disease, particularly cancer, containing the compound, salt or solvate according to any one of (B1) to (B3) as an active ingredient is provided.
　本開示により、ＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性及び／又はＭＥＫ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用な新規化合物、又は細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用な新規のＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化剤又はＭＥＫ阻害剤が提供される。また、本開示により、ＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性及び／又はＭＥＫ阻害活性を有する化合物を有効成分として含有する新規の細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物が提供される。 According to the present disclosure, a novel compound having RAF / MEK complex stabilizing activity and / or MEK inhibitory activity and useful for the treatment or prevention of cell proliferation diseases, particularly cancer, or cell proliferation diseases, especially cancer. Novel RAF / MEK complex stabilizers or MEK inhibitors useful for treatment or prevention are provided. The present disclosure also provides a novel pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cell proliferation diseases, particularly cancer, which contains a compound having RAF / MEK complex stabilizing activity and / or MEK inhibitory activity as an active ingredient. Ru.
図１は、サンプルＡ－１ａ（ＦｏｒｍＩ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of sample A-1a (FormI). 図２は、サンプルＡ－１ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す。FIG. 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of sample A-1b. 図３は、サンプルＡ－１ｃの粉末Ｘ線回折パターンを示す。FIG. 3 shows a powder X-ray diffraction pattern of sample A-1c. 図４は、ＲＡＦ１が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物（ｒｅｆ－２、ｒｅｆ－３、ｒｅｆ－４、Ａ－１、ｒｅｆ－１、ｒｅｆ－５又はＢ－１）とともに添加されたＭＥＫ１の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。FIG. 4 shows MEK1 added to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (ref-2, ref-3, ref-4, A-1, ref-1, ref-5 or B-1). It is a sensorgram showing the time course of the binding amount of. 図５は、ＲＡＦ１が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物（Ａ－２、Ａ－２５、Ｊ－１、Ｅ－１、Ｍ－１、Ｎ－１又はＨ－３）とともに添加されたＭＥＫ１の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。FIG. 5 shows MEK1 added to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (A-2, A-25, J-1, E-1, M-1, N-1 or H-3). It is a sensorgram showing the time course of the binding amount of. 図６は、ＲＡＦ１が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物（Ｉ－１、Ｈ－４、Ｌ－１、Ｐ－１、Ｅ－７又はＡ－２７）とともに添加されたＭＥＫ１の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。FIG. 6 shows the amount of MEK1 bound to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (I-1, H-4, L-1, P-1, E-7 or A-27). It is a sensorgram showing the transition over time. 図７は、ＲＡＦ１が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物（Ａ－３３、Ａ－１８、Ｎ－２、Ａ－２０、Ａ－８、Ｅ－１３又はＨ－１）とともに添加されたＭＥＫ１の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。FIG. 7 shows MEK1 added to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (A-33, A-18, N-2, A-20, A-8, E-13 or H-1). It is a sensorgram showing the time course of the binding amount of. 図８は、ＲＡＦ１が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物（Ｐ－２、Ａ－４１、Ｅ－９、Ａ－６、Ｊ－１４、Ａ－３１又はＡ－３４）とともに添加されたＭＥＫ１の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。FIG. 8 shows MEK1 added to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (P-2, A-41, E-9, A-6, J-14, A-31 or A-34). It is a sensorgram showing the time course of the binding amount of. 図９は、ＲＡＦ１が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物（Ａ－３５、Ａ－３０、Ｄ－４、Ａ－１５、Ｊ－８、Ｊ－５又はＡ－４）とともに添加されたＭＥＫ１の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。FIG. 9 shows MEK1 added to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (A-35, A-30, D-4, A-15, J-8, J-5 or A-4). It is a sensorgram showing the time course of the binding amount of. 図１０は、ＲＡＦ１が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物（Ａ－１３、Ｅ－２３又はＪ－１０）とともに添加されたＭＥＫ１の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。FIG. 10 is a sensorgram showing the time course of the binding amount of MEK1 added together with the test compound (A-13, E-23 or J-10) on the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized. 図１１は、ＲＡＦ１が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物（ｒｅｆ－４、Ａ－１、Ｐ－２又はＡ－６）とともに添加されたＭＥＫ１の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。FIG. 11 is a sensorgram showing the change over time in the amount of MEK1 bound to the surface of the sensor chip on which RAF1 is immobilized together with the test compound (ref-4, A-1, P-2 or A-6). be. 図１２は、被験物質（ｒｅｆ－５又は化合物Ａ－１）の存在下で培養されたＡ５４９細胞から抽出したタンパク質（ｐ－ＭＥＫ、ＭＥＫ、ｐ－ＥＲＫ、及びＥＲＫ）のウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。FIG. 12 shows the results of Western blotting of proteins (p-MEK, MEK, p-ERK, and ERK) extracted from A549 cells cultured in the presence of the test substance (ref-5 or compound A-1). It is an electrophoretic image. 図１３は、ヒト肺癌細胞株Ｃａｌｕ－６を皮下移植されたヌードマウスにおける腫瘍体積（平均±標準偏差）の経時的変化を示すグラフである。FIG. 13 is a graph showing changes over time in tumor volume (mean ± standard deviation) in nude mice subcutaneously transplanted with the human lung cancer cell line Calu-6.
　以下、本開示の例示的な実施形態を説明する。 Hereinafter, exemplary embodiments of the present disclosure will be described.
　本開示において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。 In the present disclosure, the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
　本開示において、Ｃ１～６アルキル基とは炭素数１～６の直鎖状及び分岐鎖状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチルプロピル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１，１－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基及び２－エチルブチル基が挙げられる。 In the present disclosure, the C1 to 6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. For example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 1-methylpropyl group, n-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl. Group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, 1-methylpentyl group, 2- Methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2, Examples thereof include 3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group and 2-ethylbutyl group.
　本開示において、Ｃ２～７アルケニル基とは炭素数２～７の直鎖状及び分岐鎖状のアルケニル基を意味する。例えば、ビニル基、アリル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、ペンテニル基、ペンタジエニル基、ヘキセニル基、ヘキサジエニル基、ヘプテニル基、へプタジエニル基及びヘプタトリエニル基が挙げられる。 In the present disclosure, the C2 to 7 alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms. Examples thereof include a vinyl group, an allyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, a pentanyl group, a pentadienyl group, a hexenyl group, a hexadienyl group, a heptenyl group, a heptadienyl group and a heptatrienyl group.
　本開示において、Ｃ２～７アルキニル基とは炭素数２～７の直鎖状及び分岐鎖状のアルキニル基を意味する。例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、ペンチニル基、ペンタジイニル基、ヘキシニル基、ヘキサジイニル基、ヘプチニル基、へプタジイニル基及びヘプタトリイニル基が挙げられる。 In the present disclosure, the C2-7 alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having 2 to 7 carbon atoms. For example, ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, pentynyl group, pentadiynyl group, hexynyl group, hexadiynyl group, heptynyl group, heptadinyl group and heptatriynyl. The group is mentioned.
　本開示において、Ｃ１～６アルコキシ基とは、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペントキシ基及びｎ－ヘキソキシ基が挙げられる。 In the present disclosure, the C1 to 6 alkoxy group means an alkyloxy group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, an n-pentoxy group and an n-hexoxy group.
　本開示において、Ｃ１～６アルキルチオ基とは、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基を意味する。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ｎ－ペンチルチオ基及びｎ－ヘキシルチオ基が挙げられる。 In the present disclosure, the C1 to 6 alkylthio group means an alkylthio group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an isopropylthio group, an n-butylthio group, a sec-butylthio group, a tert-butylthio group, an n-pentylthio group and an n-hexylthio group.
　本開示において、Ｃ３～６シクロアルキル基とは、環を構成する原子数が３～６の環状アルキル基を意味する。単環式又は二環式であり得るが、特に断らない限り単環式のものを意味する。単環式のものとしては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。二環式のものとしては、例えばビシクロ［１．１．１］ペンタニル基及びビシクロ［２．１．１］ヘキシル基が挙げられる。 In the present disclosure, the C3 to 6 cycloalkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 6 atoms constituting the ring. It may be monocyclic or bicyclic, but unless otherwise specified, it means monocyclic. Examples of the monocyclic type include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group. Examples of the bicyclic type include a bicyclo [1.1.1] pentanyl group and a bicyclo [2.1.1] hexyl group.
　本開示において、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル基とは、環を構成する炭素原子のうちの少なくとも１つが窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えられているＣ３～６シクロアルキル基を意味する。単環式又は二環式であり得るが、特に断らない限り単環式のものを意味する。単環式のものとしては、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基が挙げられる。二環式のものとしては、例えばオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル基及びアザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル基が挙げられる。 In the present disclosure, the C3 to 6 heterocycloalkyl group means a C3 to 6 cycloalkyl group in which at least one of the carbon atoms constituting the ring is replaced with a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom. It may be monocyclic or bicyclic, but unless otherwise specified, it means monocyclic. Examples of the monocyclic group include a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group and a morpholinyl group. Examples of the bicyclic type include an oxabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl group and an azabicyclo [2.1.1] hexanyl group.
　本開示において、不飽和ヘテロ５員環とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む不飽和５員環を意味する。例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール及びチアゾールが挙げられる。 In the present disclosure, the unsaturated hetero 5-membered ring means an unsaturated 5-membered ring containing at least one hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Examples include furan, thiophene, pyrrole, imidazole and thiazole.
　本開示において、薬学上許容され得る塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、グルタル酸塩などのカルボン酸塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、ルビジウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；及びアンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩が挙げられる。中でも、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、ルビジウム塩などのアルカリ金属塩が好ましく、ナトリウム塩及びカリウム塩がより好ましい。 In the present disclosure, pharmaceutically acceptable salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate; methanesulfonate, benzenesulfonic acid. , Toluene sulfonate and other sulfonates; formate, acetate, oxalate, maleate, fumarate, citrate, malate, succinate, malonate, gluconate, mandel Carborates such as acid salts, benzoates, salicylates, fluoroacetates, trifluoroacetates, tartrates, propionates, glutarates; lithium salts, sodium salts, potassium salts, cesium salts, rubidium salts, etc. Alkali metal salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts, calcium salts; and ammonium salts such as ammonium salts, alkylammonium salts, dialkylammonium salts, trialkylammonium salts, tetraalkylammonium salts and the like. Among them, alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt, potassium salt, cesium salt and rubidium salt are preferable, and sodium salt and potassium salt are more preferable.
　本開示において、薬学上許容され得る溶媒和物とは、例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール又は２－プロパノール）、アセトン、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドとの溶媒和物である。単独の溶媒との溶媒和物であっても、複数の溶媒との溶媒和物であってもよい。好ましい溶媒和物としては例えば水和物が挙げられる。 In the present disclosure, the pharmaceutically acceptable solvate is, for example, a solvate with water, alcohol (eg, methanol, ethanol, 1-propanol or 2-propanol), acetone, dimethylformamide or dimethylacetamide. .. It may be a solvate with a single solvent or a solvate with a plurality of solvents. Preferred solvates include, for example, hydrates.
　本開示の第１の態様は、下記一般式（１）で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、
　環Ａは、下記一般式（２）、（３）、（４）又は（５）（ここで、＊、＊＊及び＊＊＊が付された結合手はそれぞれ－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－及び－ＣＨ２－に結合している。）で表される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
　Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
　Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ３～６ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。）、単環式若しくは二環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式若しくは二環式のＣ３～６ヘテロシクロアルキル基であり、
　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）、Ｃ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～７アルケニル基、Ｃ２～７アルキニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルキルチオ基であるか、又はＲ６及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ５員環を形成しており、
　Ｒ７は水素原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基である。］ The first aspect of the present disclosure provides a compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 [During the ceremony,
Ring A has the following general formulas (2), (3), (4) or (5) (where, the bonds with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CONH-, respectively. It is a group represented by -CH 2-bonded to-) and is represented by.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are independently -CR 2 = or -N =, respectively.
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
R 1 is -S (= O) 2- NH-R 8 or -S (= O) 2- R 8 and
R 8 is substituted with a hydrogen atom and a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1 to 6 alkoxy group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C3 to 6 heterocycloalkyl group). It may be), a monocyclic or bicyclic C3 to 6 cycloalkyl group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group or a C1 to 6 alkoxy group) or. It is a monocyclic or bicyclic C3-6 heterocycloalkyl group.
R 3 represents a hydrogen atom, C1 ~ 6 alkyl group (said C1 ~ 6 alkyl group is a halogen atom may be substituted with a hydroxy group or a C1 ~ 6 alkoxy group.), C3 ~ 6 cycloalkyl group (said C3 The ~ 6 cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group) or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group). It may have been done.)
R 5 is a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group, and R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C2 to 7 alkenyl group, a C2 to 7 alkynyl group, and a C3 to 6 cycloalkyl group. or is a C1 ~ 6 alkylthio group, or R 6 and R 4 forms a together with the carbon atom bonded unsaturated heterocyclic 5-membered ring,
R 7 is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group.
R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group. ]
　第１の態様の化合物、塩又は溶媒和物は高いＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがん（より具体的には例えばＲＡＳ変異を有するがん）の治療又は予防に用いることができる。また、例えば高いＭＥＫ阻害活性を有するものも多く、そのような化合物、塩又は溶媒和物は例えばＲＡＦ変異を有するがんにも好適である。 The compound, salt or solvate of the first embodiment has high RAF / MEK complex stabilizing activity and is used to treat cell proliferation diseases, especially cancers (more specifically, for example, cancers having RAS mutations). Or it can be used for prevention. In addition, many of them have high MEK inhibitory activity, for example, and such compounds, salts or solvates are also suitable for cancers having, for example, RAF mutations.
　環Ａは、好ましくは一般式（２）又は（４）で表される基であり、より好ましくは一般式（２）で表される基である。
　Ｒ２は、好ましくは水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子又はフッ素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
　Ｒ１は、好ましくは－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８である。
　Ｒ８は、好ましくは水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、より好ましくはＣ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、さらに好ましくはＣ１～４アルキル基（当該Ｃ１～４アルキル基はフッ素原子又はＣ１～４アルコキシ基で置換されていてもよい。）又はシクロプロピル基（当該シクロプロピル基はＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい。）であり、さらに好ましくはＣ１～４アルキル基である。
　Ｒ３は、好ましくは水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、より好ましくは水素原子、Ｃ１～４アルキル基、シクロプロピル基又はＣ１～４アルコキシ基（当該Ｃ１～４アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、さらに好ましくは水素原子又はシクロプロピル基である。
　Ｒ５は、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
　Ｒ６は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
　Ｒ４は、好ましくはハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、より好ましくはヨウ素原子又はシクロプロピル基である。
　Ｒ７は、好ましくは水素原子又はメチル基である。 Ring A is preferably a group represented by the general formula (2) or (4), and more preferably a group represented by the general formula (2).
R 2 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably a hydrogen atom or a fluorine atom, more preferably a fluorine atom.
R 1 is preferably −S (= O) 2- NH—R 8 .
R 8 is preferably a hydrogen atom, C1 ~ 6 alkyl group (said C1 ~ 6 alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group or a C1 ~ 6 alkoxy group may be substituted.) Or C3 ~ monocyclic 6 It is a cycloalkyl group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group), more preferably a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group is a halogen atom or C1 to C1 to). It may be substituted with a 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group), and further. Preferably, a C1-4 alkyl group (the C1-4 alkyl group may be substituted with a fluorine atom or a C1-4 alkoxy group) or a cyclopropyl group (the cyclopropyl group is substituted with a C1-4 alkyl group). It may be.), And more preferably it is a C1-4 alkyl group.
R 3 is preferably a hydrogen atom, C1 ~ 6 alkyl group, C3 ~ 6 cycloalkyl group or a C1 ~ 6 alkoxy group (said C1 ~ 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group.), More It is preferably a hydrogen atom, a C1 to 4 alkyl group, a cyclopropyl group or a C1 to 4 alkoxy group (the C1 to 4 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group), and more preferably a hydrogen atom or a cyclopropyl group. It is a group.
R 5 is preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom.
R 6 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
R 4 is preferably a halogen atom or a cyclopropyl group, more preferably an iodine atom or a cyclopropyl group.
R 7 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
　一般式（１）で表される化合物は、好ましくは例えば下記一般式（６）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、
　Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
　Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
　Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。］ The compound represented by the general formula (1) is preferably, for example, a compound represented by the following general formula (6).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 [During the ceremony,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently -CR 2 = or -N =, respectively.
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
R 1 is -S (= O) 2- NH-R 8 or -S (= O) 2- R 8 and
R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl. It is a group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group).
R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
R 5 is a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group. ]
　一般式（１）で表される化合物としては、例えば、
　Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２）、
　２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１）、
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）、
　Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４）、
　Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－６）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド（化合物Ａ－８）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ａ－１３）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２５）、
　５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３０）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロパン－２－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３１）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メチルプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３４）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３５）、
　５－［［２－（シクロプロピルメチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３６）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－４１）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（化合物Ｂ－１）、
　５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ｄ－４）、
　５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｅ－１）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－７）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－１３）、
　４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｉ－１）、
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－４）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ａ－１５）、
　３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－メチルスルファニルアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－１８）、
　２－（４－エチニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２０）、
　２－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２７）、
　２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｅ－９）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（オキサン－４－イルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－２３）、
　２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｈ－１）、
　３，４－ジフルオロ－２－［（４－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｈ－３）、
　Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－７）、
　２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１０）、
　５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１３）、
　５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－２－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ピリジン－４－カルボキサミド（化合物Ｌ－１）、
　５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（化合物Ｍ－１）、
　５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎ－１）、
　５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎ－２）、
　４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－１）、及び
　４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－３）
が挙げられる。 Examples of the compound represented by the general formula (1) include, for example.
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide ( Compound A-2),
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1),
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -1),
N-Cyclopropyl-5-[[2- (ethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide ( Compound A-4),
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (2-fluoroethylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) Benzamide (Compound A-6),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-[(2- Methylpropan-2-yl) oxy] benzamide (Compound A-8),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-methoxybenzamide (compound) A-13),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-25) ,
5-[[2- (Cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound A-30) ),
3,4-Difluoro-2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (Propane-2-ylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] Benzamide (Compound A) -31),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (2-methylpropylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -34),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-35),
5-[[2- (Cyclopropylmethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound A- 36),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (propylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-41) ,
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N- (2-hydroxy) Ethoxy) benzamide (Compound B-1),
5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound D-4),
5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N-methoxybenzamide (Compound E-1),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methylsulfamoylamino) phenyl] methyl] benzamide (Compound E-7),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methanesulfonamide) phenyl] methyl] benzamide (Compound E-13),
4-Fluoro-2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound I-1),
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -5-[[2- (cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridine-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine -3-Carboxamide (Compound J-4),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl]- N-Methoxybenzamide (Compound A-15),
3,4-Difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -2- (2-Fluoro-4-methylsulfanylanilino) benzamide (Compound A) -18),
2- (4-Etinyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (propylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A- 20),
2- (4-Bromo-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A- 27),
2- (2-Chloro-4-iodoanilino) -5-[[3- (ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-N-methoxybenzamide (Compound E-9),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (oxane-4-ylsulfonylamino) phenyl] methyl] benzamide (Compound E-23),
2- [4- (Difluoromethylsulfanyl) -2-fluoroanilino] -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound H-1),
3,4-Difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzothiophen-5-yl) amino] -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] ] Benzamide (Compound H-3),
N-Cyclopropyl-2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (2-Methoxyethylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -1-Methyl- 6-oxopyridin-3-carboxamide (Compound J-7),
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-N-[(2-methylpropane) -2-yl) Oxy] -6-oxopyridin-3-carboxamide (Compound J-10),
5-[[2- (Cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iododanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3- Carboxamide (Compound J-13),
5- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -2-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] pyridine-4-carboxamide (Compound L-1),
5- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -8-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] imidazole [1,5-a] pyridin-6-carboxamide (Compound M-1),
5-Fluoro-4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound N-1),
5-Fluoro-4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (propylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound N-2),
4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound P-1) and 4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl ] -5-Methyl-6-oxopyridin-3-carboxamide (Compound P-3)
Can be mentioned.
　それらの化合物の中では、例えばＭＥＫ阻害活性、ＲＡＦ阻害活性、細胞増殖阻害活性及び／又は代謝安定性の点で、例えば、
　Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２）、
　２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１）、
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）、
　Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４）、
　Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－６）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド（化合物Ａ－８）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ａ－１３）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２５）、
　５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３０）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロパン－２－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３１）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メチルプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３４）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３５）、
　５－［［２－（シクロプロピルメチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３６）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－４１）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（化合物Ｂ－１）、
　５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ｄ－４）、
　５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｅ－１）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－７）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－１３）、
　４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｉ－１）、及び
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－４）
が好ましく、
　Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２）、
　２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１）、及び
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）
がより好ましく、
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）
が特に好ましい。
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）の薬学上許容され得る塩としては例えばナトリウム塩又はカリウム塩が好ましい。 Among those compounds, for example, in terms of MEK inhibitory activity, RAF inhibitory activity, cell proliferation inhibitory activity and / or metabolic stability, for example,
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide ( Compound A-2),
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1),
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -1),
N-Cyclopropyl-5-[[2- (ethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide ( Compound A-4),
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (2-fluoroethylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) Benzamide (Compound A-6),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-[(2- Methylpropan-2-yl) oxy] benzamide (Compound A-8),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-methoxybenzamide (compound) A-13),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-25) ,
5-[[2- (Cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound A-30) ),
3,4-Difluoro-2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (Propane-2-ylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] Benzamide (Compound A) -31),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (2-methylpropylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -34),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-35),
5-[[2- (Cyclopropylmethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound A- 36),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (propylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-41) ,
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N- (2-hydroxy) Ethoxy) benzamide (Compound B-1),
5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound D-4),
5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N-methoxybenzamide (Compound E-1),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methylsulfamoylamino) phenyl] methyl] benzamide (Compound E-7),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methanesulfonamide) phenyl] methyl] benzamide (Compound E-13),
4-Fluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound I-1), and 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -5-[[2- (cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridine-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine -3-Carboxamide (Compound J-4)
Is preferable
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide ( Compound A-2),
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1) and 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-4- Il] Methyl] benzamide (Compound A-1)
Is more preferable
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -1)
Is particularly preferable.
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) As the pharmaceutically acceptable salt of -1), for example, a sodium salt or a potassium salt is preferable.
　本開示の第２の態様は、下記一般式（１１）で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有するＲＡＦ／ＭＥＫ複合体の安定化剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、
　環Ａは、下記一般式（２）、（３）、（４）又は（５）（ここで、＊、＊＊及び＊＊＊が付された結合手はそれぞれ－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－及び－Ｘ７－に結合している。）で表される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
　Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｘ７は－（ＣＨ２）ｍ－又は－Ｏ－であり、ｍは１、２又は３であり、
　Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
　Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ３～６ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。）、単環式若しくは二環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式若しくは二環式のＣ３～６ヘテロシクロアルキル基であり、
　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）、Ｃ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～７アルケニル基、Ｃ２～７アルキニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルキルチオ基であるか、又はＲ６及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ５員環を形成しており、
　Ｒ７は水素原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基である。］ The second aspect of the present disclosure is a RAF / containing a compound represented by the following general formula (11) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt as an active ingredient. A stabilizer for the MEK complex is provided.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 [During the ceremony,
Ring A has the following general formulas (2), (3), (4) or (5) (where, the bonds with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CONH-, respectively. -X 7 -. attached to) at a group represented,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are independently -CR 2 = or -N =, respectively.
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
X 7 is-(CH 2 ) m -or -O- and m is 1, 2 or 3.
R 1 is -S (= O) 2- NH-R 8 or -S (= O) 2- R 8 and
R 8 is substituted with a hydrogen atom and a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1 to 6 alkoxy group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C3 to 6 heterocycloalkyl group). It may be), a monocyclic or bicyclic C3 to 6 cycloalkyl group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group or a C1 to 6 alkoxy group) or. It is a monocyclic or bicyclic C3-6 heterocycloalkyl group.
R 3 represents a hydrogen atom, C1 ~ 6 alkyl group (said C1 ~ 6 alkyl group is a halogen atom may be substituted with a hydroxy group or a C1 ~ 6 alkoxy group.), C3 ~ 6 cycloalkyl group (said C3 The ~ 6 cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group) or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group). It may have been done.)
R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group, and R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C2 to 7 alkenyl group, a C2 to 7 alkynyl group, and a C3 to 6 cycloalkyl group. or is a C1 ~ 6 alkylthio group, or R 6 and R 4 forms a together with the carbon atom bonded unsaturated heterocyclic 5-membered ring,
R 7 is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group.
R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group. ]
　第２の態様の化合物、塩又は溶媒和物は高いＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがん（より具体的には例えばＲＡＳ変異を有するがん）の治療又は予防に用いることができる。また、例えば高いＭＥＫ阻害活性を有するものも多く、そのような化合物、塩又は溶媒和物は例えばＲＡＦ変異を有するがんにも好適である。 The compound, salt or solvate of the second embodiment has high RAF / MEK complex stabilizing activity and is used to treat cell proliferation diseases, especially cancers (more specifically, cancers having RAS mutations, for example). Or it can be used for prevention. In addition, many of them have high MEK inhibitory activity, for example, and such compounds, salts or solvates are also suitable for cancers having, for example, RAF mutations.
　環Ａは、好ましくは一般式（２）又は（４）で表される基であり、より好ましくは一般式（２）で表される基である。
　Ｒ２は、好ましくは水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子又はフッ素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
　Ｘ７は好ましくは－ＣＨ２－である。
　Ｒ１は、好ましくは－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８である。
　Ｒ８は、好ましくは水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、より好ましくはＣ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、さらに好ましくはＣ１～４アルキル基（当該Ｃ１～４アルキル基はフッ素原子又はＣ１～４アルコキシ基で置換されていてもよい。）又はシクロプロピル基（当該シクロプロピル基はＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい。）であり、さらに好ましくはＣ１～４アルキル基である。
　Ｒ３は、好ましくは水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、より好ましくは水素原子、Ｃ１～４アルキル基、シクロプロピル基又はＣ１～４アルコキシ基（当該Ｃ１～４アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、さらに好ましくは水素原子又はシクロプロピル基である。
　Ｒ５は、好ましくはハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、より好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
　Ｒ６は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
　Ｒ４は、好ましくはハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、より好ましくはヨウ素原子又はシクロプロピル基である。
　Ｒ７は、好ましくは水素原子又はメチル基である。 Ring A is preferably a group represented by the general formula (2) or (4), and more preferably a group represented by the general formula (2).
R 2 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably a hydrogen atom or a fluorine atom, more preferably a fluorine atom.
X 7 is preferably -CH 2- .
R 1 is preferably −S (= O) 2- NH—R 8 .
R 8 is preferably a hydrogen atom, C1 ~ 6 alkyl group (said C1 ~ 6 alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group or a C1 ~ 6 alkoxy group may be substituted.) Or C3 ~ monocyclic 6 It is a cycloalkyl group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group), more preferably a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group is a halogen atom or C1 to C1 to). It may be substituted with a 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group), and further. Preferably, a C1-4 alkyl group (the C1-4 alkyl group may be substituted with a fluorine atom or a C1-4 alkoxy group) or a cyclopropyl group (the cyclopropyl group is substituted with a C1-4 alkyl group). It may be.), And more preferably it is a C1-4 alkyl group.
R 3 is preferably a hydrogen atom, C1 ~ 6 alkyl group, C3 ~ 6 cycloalkyl group or a C1 ~ 6 alkoxy group (said C1 ~ 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group.), More It is preferably a hydrogen atom, a C1 to 4 alkyl group, a cyclopropyl group or a C1 to 4 alkoxy group (the C1 to 4 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group), and more preferably a hydrogen atom or a cyclopropyl group. It is a group.
R 5 is preferably a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group, more preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom.
R 6 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
R 4 is preferably a halogen atom or a cyclopropyl group, more preferably an iodine atom or a cyclopropyl group.
R 7 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
　一般式（１１）で表される化合物は、好ましくは例えば下記一般式（６）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、
　Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
　Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
　Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
　Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。］ The compound represented by the general formula (11) is preferably, for example, a compound represented by the following general formula (6).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 [During the ceremony,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently -CR 2 = or -N =, respectively.
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
R 1 is -S (= O) 2- NH-R 8 or -S (= O) 2- R 8 and
R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl. It is a group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group).
R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
R 5 is a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group. ]
　一般式（１１）で表される化合物としては、例えば、
　Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２）、
　２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１）、
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）、
　Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４）、
　Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－６）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド（化合物Ａ－８）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ａ－１３）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２５）、
　５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３０）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロパン－２－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３１）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メチルプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３４）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３５）、
　５－［［２－（シクロプロピルメチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３６）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－４１）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（化合物Ｂ－１）、
　５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ｄ－４）、
　５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｅ－１）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－７）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－１３）、
　４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｉ－１）、
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－４）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ａ－１５）、
　３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－メチルスルファニルアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－１８）、
　２－（４－エチニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２０）、
　２－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２７）、
　２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｅ－９）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（オキサン－４－イルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－２３）、
　２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｈ－１）、
　３，４－ジフルオロ－２－［（４－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｈ－３）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］オキシベンズアミド（化合物Ｈ－４）、
　Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－７）、
　２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１０）、
　５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１３）、
　５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－２－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ピリジン－４－カルボキサミド（化合物Ｌ－１）、
　５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（化合物Ｍ－１）、
　５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎ－１）、
　５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎ－２）、
　４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－１）、及び
　４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－３）
が挙げられる。 Examples of the compound represented by the general formula (11) include, for example.
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide ( Compound A-2),
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1),
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -1),
N-Cyclopropyl-5-[[2- (ethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide ( Compound A-4),
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (2-fluoroethylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) Benzamide (Compound A-6),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-[(2- Methylpropan-2-yl) oxy] benzamide (Compound A-8),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-methoxybenzamide (compound) A-13),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-25) ,
5-[[2- (Cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound A-30) ),
3,4-Difluoro-2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (Propane-2-ylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] Benzamide (Compound A) -31),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (2-methylpropylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -34),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-35),
5-[[2- (Cyclopropylmethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound A- 36),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (propylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-41) ,
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N- (2-hydroxy) Ethoxy) benzamide (Compound B-1),
5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound D-4),
5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N-methoxybenzamide (Compound E-1),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methylsulfamoylamino) phenyl] methyl] benzamide (Compound E-7),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methanesulfonamide) phenyl] methyl] benzamide (Compound E-13),
4-Fluoro-2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound I-1),
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -5-[[2- (cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridine-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine -3-Carboxamide (Compound J-4),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl]- N-Methoxybenzamide (Compound A-15),
3,4-Difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -2- (2-Fluoro-4-methylsulfanylanilino) benzamide (Compound A) -18),
2- (4-Etinyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (propylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A- 20),
2- (4-Bromo-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A- 27),
2- (2-Chloro-4-iodoanilino) -5-[[3- (ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-N-methoxybenzamide (Compound E-9),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (oxane-4-ylsulfonylamino) phenyl] methyl] benzamide (Compound E-23),
2- [4- (Difluoromethylsulfanyl) -2-fluoroanilino] -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound H-1),
3,4-Difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzothiophen-5-yl) amino] -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] ] Benzamide (Compound H-3),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5- [3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] oxybenzamide (Compound H-4),
N-Cyclopropyl-2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (2-Methoxyethylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -1-Methyl- 6-oxopyridin-3-carboxamide (Compound J-7),
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-N-[(2-methylpropane) -2-yl) Oxy] -6-oxopyridin-3-carboxamide (Compound J-10),
5-[[2- (Cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iododanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3- Carboxamide (Compound J-13),
5- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -2-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] pyridine-4-carboxamide (Compound L-1),
5- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -8-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] imidazole [1,5-a] pyridin-6-carboxamide (Compound M-1),
5-Fluoro-4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound N-1),
5-Fluoro-4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (propylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound N-2),
4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound P-1) and 4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl ] -5-Methyl-6-oxopyridin-3-carboxamide (Compound P-3)
Can be mentioned.
　それらの化合物の中では、例えばＭＥＫ阻害活性、ＲＡＦ阻害活性、細胞増殖阻害活性及び／又は代謝安定性の点で、例えば、
　Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２）、
　２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１）、
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）、
　Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４）、
　Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－６）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド（化合物Ａ－８）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ａ－１３）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２５）、
　５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３０）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロパン－２－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３１）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メチルプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３４）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３５）、
　５－［［２－（シクロプロピルメチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３６）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－４１）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（化合物Ｂ－１）、
　５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ｄ－４）、
　５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｅ－１）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－７）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｅ－１３）、
　４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｉ－１）、及び
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－４）
が好ましく、
　Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２）、
　２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１）、及び
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）
がより好ましく、
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）
が特に好ましい。
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）の薬学上許容され得る塩としては例えばナトリウム塩又はカリウム塩が好ましい。 Among those compounds, for example, in terms of MEK inhibitory activity, RAF inhibitory activity, cell proliferation inhibitory activity and / or metabolic stability, for example,
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide ( Compound A-2),
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1),
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -1),
N-Cyclopropyl-5-[[2- (ethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide ( Compound A-4),
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (2-fluoroethylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) Benzamide (Compound A-6),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-[(2- Methylpropan-2-yl) oxy] benzamide (Compound A-8),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-methoxybenzamide (compound) A-13),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-25) ,
5-[[2- (Cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound A-30) ),
3,4-Difluoro-2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (Propane-2-ylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] Benzamide (Compound A) -31),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (2-methylpropylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -34),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-35),
5-[[2- (Cyclopropylmethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound A- 36),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (propylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-41) ,
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N- (2-hydroxy) Ethoxy) benzamide (Compound B-1),
5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound D-4),
5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N-methoxybenzamide (Compound E-1),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methylsulfamoylamino) phenyl] methyl] benzamide (Compound E-7),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methanesulfonamide) phenyl] methyl] benzamide (Compound E-13),
4-Fluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound I-1), and 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -5-[[2- (cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridine-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine -3-Carboxamide (Compound J-4)
Is preferable
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide ( Compound A-2),
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1) and 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-4- Il] Methyl] benzamide (Compound A-1)
Is more preferable
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -1)
Is particularly preferable.
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) As the pharmaceutically acceptable salt of -1), for example, a sodium salt or a potassium salt is preferable.
　本開示の第３の態様は、下記一般式（１）で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を提供する。
　本開示の第４の態様は、そのような化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有するＭＥＫ阻害剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ［式中、
　環Ａは、下記一般式（２）、（３）又は（４）（ここで、＊、＊＊及び＊＊＊が付された結合手はそれぞれ－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－及び－ＣＨ２－に結合している。）で表される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
　Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～４アルキル基であり、
　Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
　Ｒ８は、Ｃ１～４アルキル基（当該Ｃ１～４アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１～４アルコキシ基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ３～６ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。）又はＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
　Ｒ３は、水素原子、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基であり、
　Ｒ５はハロゲン原子であり、
　Ｒ６は水素原子であり、Ｒ４はハロゲン原子又はＣ３～６シクロアルキル基であり、
　Ｒ７はＣ１～４アルキル基であり、
　Ｒ９は水素原子である。］ A third aspect of the present disclosure provides a compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
A fourth aspect of the present disclosure provides a MEK inhibitor containing such a compound, salt or solvate as an active ingredient.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 [During the ceremony,
Ring A has the following general formulas (2), (3) or (4) (where, the bonds with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CH 2-, respectively. It is a group represented by) and is bonded to.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are independently -CR 2 = or -N =, respectively.
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ~ 4 alkyl group,
R 1 is -S (= O) 2- NH-R 8 or -S (= O) 2- R 8 and
R 8 may be substituted with a C1 to 4 alkyl group (the C1 to 4 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1 to 4 alkoxy group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C3 to 6 heterocycloalkyl group. ) Or a C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-4 alkyl group).
R 3 is a hydrogen atom, a C3 ~ 6 cycloalkyl group or a C1 ~ 6 alkoxy group,
R 5 is a halogen atom
R 6 is a hydrogen atom and R 4 is a halogen atom or a C3-6 cycloalkyl group.
R 7 is a C1-4 alkyl group
R 9 is a hydrogen atom. ]
　第３又は第４の態様の化合物、塩又は溶媒和物は高いＭＥＫ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがん（より具体的には例えばＲＡＦ変異を有するがん）の治療又は予防に用いることができる。 The compound, salt or solvate of the third or fourth aspect has high MEK inhibitory activity and is used to treat or prevent cell proliferation diseases, especially cancers (more specifically, for example, cancers having RAF mutations). Can be used for.
　第３又は第４の態様の化合物としては、例えばＭＥＫ阻害活性及び代謝安定性の点で、例えば、
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１）、
　（＋／－）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－１７）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（オキセタン－３－イルメチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２１）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２５）、
　５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－３０）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－３３）、
　５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４０）、
　３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物Ａ－４２）、
　５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド（化合物Ｂ－１６）、
　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ｃ－３）、
　２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｊ－１０）、
　５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－２－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ピリジン－４－カルボキサミド（化合物Ｌ－１）、
　５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎ－１）、
　４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－３）、
　１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシ－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－５）、及び
　Ｎ－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｐ－６）
が好ましい。 Examples of the compound of the third or fourth aspect include, for example, in terms of MEK inhibitory activity and metabolic stability, for example.
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -1),
(+/-) -3,4-difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (2-hydroxypropylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-yl] Iodoanilino) Benzamide (Compound A-17),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (oxetane-3-ylmethylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide ( Compound A-21),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-25) ,
5-[[2- (Cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound A-30) ),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (2-methoxyethylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A) -33),
5-[[2- (Ethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound A-40) ,
3,4-Difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (2-fluoroethylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound A) -42),
5-[[2- (Ethylsulfonylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N-methoxybenzamide (Compound B- 16),
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound C-3),
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-N-[(2-methylpropane) -2-yl) Oxy] -6-oxopyridin-3-carboxamide (Compound J-10),
5- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -2-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] pyridine-4-carboxamide (Compound L-1),
5-Fluoro-4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound N-1),
4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl] -5-methyl-6- Oxopyridine-3-carboxamide (Compound P-3),
1-[[2- (Ethylsulfonylamino) -3-fluoropyridine-4-yl] methyl] -4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N-methoxy-5-methyl-6-oxopyridine-3 -Carboxamide (Compound P-5) and N-Cyclopropyl-4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] Methyl] -5-Methyl-6-oxopyridin-3-carboxamide (Compound P-6)
Is preferable.
　本明細書で用いられる略語の例をその意味とともに以下に挙げる。
　　Ｂｏｃ：　ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
　　ＣＯＭＵ：　（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩
　　ＤＢＵ：　ジアザビシクロウンデセン
　　ＤＣＣ：　Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
　　ＤＣＭ：　ジクロロメタン
　　ＤＩＰＥＡ：　Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
　　ＤＭＡ：　Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
　　ＤＭＦ：　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
　　ＤＭＳＯ：　ジメチルスルホキシド
　　ＥＤＣ：　１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
　　ＥＤＣ・ＨＣｌ：　１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
　　ＥｔＯＨ：　エタノール
　　ＨＡＴＵ：　Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
　　ＨＯＡｔ：　１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
　　ＨＯＯＢｔ：　３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン
　　ＬＤＡ：　リチウムジイソプロピルアミド
　　ＭｅＯＨ：　メタノール
　　ＮＭＰ：　Ｎ－メチル－２－ピロリドン
　　ＴＢＳ：　ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
　　ＴＦＡ：　トリフルオロ酢酸
　　ＴＨＦ：　テトラヒドロフラン
　　Ｘａｎｔｐｈｏｓ：　４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン Examples of abbreviations used herein are given below along with their meanings.
Boc: tert-butoxycarbonyl COMU: (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy) dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate DBU: diazabicycloundecene DCC: N, N'- Dicyclohexylcarbodiimide DCM: dichloromethane DIPEA: N, N-diisopropylethylamine DMA: N, N-dimethylacetamide DMF: N, N-dimethylformamide DMSO: dimethylsulfoxide EDC: 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide EDC HCl: 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride EtOH: Ethanol HATU: O- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyl Uronium hexafluorophosphate HOAt: 1-hydroxy-7-azabenzotriazole HOOBt: 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine LDA: lithium diisopropylamide MeOH: methanol NMP: N-Methyl-2-pyrrolidone TBS: tert-butyldimethylsilyl TFA: Trifluoroacetic acid THF: Tetrahydrofuran Xantphos: 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene
　次に、本開示の化合物の好ましい製造方法の例を説明する。以下において、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７の定義は、文脈上別異に解されない限り前述の通りである。また、Ｒａは例えば４－メチルフェニル基又は２-ニトロフェニル基を表し、Ｒｂは例えばＢｏｃ基又は２，４－ジメトキシベンジル基を表す。 Next, an example of a preferable production method of the compound of the present disclosure will be described. In the following, the definitions of X 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 7 are as described above unless they are understood differently in the context. Furthermore, R a represents, for example, 4-methylphenyl group or a 2-nitrophenyl group, R b represents an example Boc group or a 2,4-dimethoxybenzyl group.
（一般製法－１）
　一般製法－１は、一般式（６）で表される化合物のうち、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４（Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は同じであっても異なっていてもよい。）が－ＣＲ２＝であり、Ｒ６が水素原子である化合物の好ましい製造方法である。 (General manufacturing method-1)
In the general manufacturing method-1, among the compounds represented by the general formula (6), X 2 , X 3 and X 4 (X 2 , X 3 and X 4 may be the same or different) are used. -CR 2 =, which is a preferable method for producing a compound in which R 6 is a hydrogen atom.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
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工程１－１：
アニリン誘導体１ｂとフルオロベンゼン誘導体１ａとのＳＮＡｒ反応
　塩基の存在下、アニリン誘導体１ｂをフルオロベンゼン誘導体１ａと反応させる。塩基としては、例えば有機リチウム試薬が挙げられ、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及びリチウムジイソプロピルアミドが好ましい。溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＮＭＰなどの極性非プロトン溶媒が挙げられ、ＴＨＦが好ましい。 Step 1-1:
The presence of S N Ar reaction base with aniline derivatives 1b and fluorobenzene derivatives 1a, reacting the aniline derivative 1b fluorobenzene derivative 1a. Examples of the base include an organic lithium reagent, and lithium bis (trimethylsilyl) amide and lithium diisopropylamide are preferable. Examples of the solvent include polar aprotic solvents such as THF, 1,4-dioxane, and NMP, and THF is preferable.
工程１－２：
安息香酸誘導体１ｃのメチル化
　安息香酸誘導体１ｃをメチル化試薬と反応させる。メチル化試薬としては、例えばジアゾメタン誘導体が挙げられ、ジアゾメチルトリメチルシランが好ましい。溶媒としては、例えば、アルコール、非極性溶媒及びそれらの混合溶媒が挙げられ、トルエンとメタノールとの混合溶媒及びＴＨＦとメタノールとの混合溶媒が好ましい。 Step 1-2:
Methylation of the benzoic acid derivative 1c The benzoic acid derivative 1c is reacted with the methylation reagent. Examples of the methylation reagent include a diazomethane derivative, and diazomethyltrimethylsilane is preferable. Examples of the solvent include alcohol, a non-polar solvent and a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of toluene and methanol and a mixed solvent of THF and methanol are preferable.
工程１－３：
アルデヒド誘導体１ｄのヒドラゾン化
　アルデヒド誘導体１ｄをアリールスルホニルヒドラジドと反応させる。アリールスルホニルヒドラジドとしては、例えばメチルベンゼンスルホニルヒドラジド及びニトロベンゼンスルホニルヒドラジドが挙げられ、４－メチルベンゼンスルホニルヒドラジド及び２－ニトロベンゼンスルホニルヒドラジドが好ましい。溶媒としては、例えば、アルコールなどの極性溶媒が挙げられ、メタノール及びエタノールが好ましい。 Step 1-3:
Hydrazonization of the aldehyde derivative 1d The aldehyde derivative 1d is reacted with arylsulfonyl hydrazide. Examples of the arylsulfonyl hydrazide include methylbenzenesulfonyl hydrazide and nitrobenzenesulfonyl hydrazide, with 4-methylbenzenesulfonyl hydrazide and 2-nitrobenzenesulfonyl hydrazide being preferred. Examples of the solvent include polar solvents such as alcohol, and methanol and ethanol are preferable.
工程１－４：
ヒドラゾン誘導体１ｅとアリールボロン酸誘導体１ｆとのカップリング
　塩基の存在下、ヒドラゾン誘導体１ｅをアリールボロン酸誘導体１ｆと反応させる。塩基としては、例えば炭酸塩及びアミンが挙げられ、炭酸カリウム及びＤＩＰＥＡが好ましい。溶媒としては、例えば、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦなどの極性溶媒が挙げられ、１，４－ジオキサンが好ましい。反応温度は好ましくは８０℃以上である。 Step 1-4:
Coupling of hydrazone derivative 1e and arylboronic acid derivative 1f The hydrazone derivative 1e is reacted with the arylboronic acid derivative 1f in the presence of a base. Examples of the base include carbonates and amines, and potassium carbonate and DIPEA are preferable. Examples of the solvent include polar solvents such as 1,4-dioxane, DMF, NMP, and THF, and 1,4-dioxane is preferable. The reaction temperature is preferably 80 ° C. or higher.
工程１－５：
安息香酸メチル誘導体１ｇの脱保護
　安息香酸メチル誘導体１ｇを酸性条件下に置くことによって保護基Ｒｂを脱離させる。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられ、トリフルオロ酢酸が好ましい。溶媒としては、例えば、アルコール、及びＤＣＭなどの非極性溶媒が挙げられ、ＤＣＭが好ましい。 Step 1-5:
Deprotection of 1 g of Methyl benzoate derivative The protecting group R b is desorbed by placing 1 g of the methyl benzoate derivative under acidic conditions. Examples of the acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid, and trifluoroacetic acid is preferable. Examples of the solvent include alcohol and non-polar solvents such as DCM, and DCM is preferable.
工程１－６：
エステル誘導体１ｈの加水分解
　エステル誘導体１ｈを水酸化物と反応させる。水酸化物としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられ、水酸化リチウムが好ましい。溶媒としては、例えば、アルコール、ＴＨＦなどの極性溶媒、水、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、ＴＨＦ水溶液が好ましい。 Step 1-6:
Hydrolysis of the ester derivative 1h The ester derivative 1h is reacted with the hydroxide. Examples of the hydroxide include lithium hydroxide, potassium hydroxide and sodium hydroxide, and lithium hydroxide is preferable. Examples of the solvent include alcohol, a polar solvent such as THF, water, and a mixed solvent thereof, and an aqueous solution of THF is preferable.
工程１－７：
安息香酸誘導体１ｉのアミド化
　縮合剤の存在下、安息香酸誘導体１ｉを対応するアミン又はアミン塩酸塩と反応させる。対応するアミン又はアミン塩酸塩はＢｏｃ基を有していてもよい。縮合剤としては、例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ若しくはＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、及びプロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）が挙げられ、また、適宜、例えばＨＯＯＢｔ又はＨＯＡｔをさらに添加してもよい。好ましくは、例えば、ＥＤＣ若しくはＥＤＣ・ＨＣｌとＨＯＯＢｔとの組み合わせ、又はＨＡＴＵが用いられる。また、場合により、縮合剤に加えて、例えば、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミンなどの塩基を用いてもよく、塩基としてはＤＩＰＥＡが好ましい。溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、メタノール、エタノールなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、ＤＭＦが好ましい。 Step 1-7:
Amidation of Benzoic Acid Derivative 1i In the presence of a condensing agent, the benzoic acid derivative 1i is reacted with the corresponding amine or amine hydrochloride. The corresponding amine or amine hydrochloride may have a Boc group. Examples of the condensing agent include DCC, EDC or EDC / HCl, HATU, COMU, and propylphosphonic acid anhydride (cyclic trimmer), and for example, HOOBt or HOAt may be further added as appropriate. Preferably, for example, a combination of EDC or EDC / HCl and HOOBt, or HATU is used. Further, depending on the case, a base such as DIPEA or triethylamine may be used in addition to the condensing agent, and DIPEA is preferable as the base. Examples of the solvent include polar solvents such as DMF, DMA, NMP, methanol and ethanol, and mixed solvents thereof, and DMF is preferable.
工程１－８：
アミン誘導体１ｊ、１ｊａ又は１ｊｂのスルファミド化又はスルホンアミド化
　スルファミド化：
　塩基の存在下、アミン誘導体１ｊ、１ｊａ又は１ｊｂを対応するスルファモイルクロリド又はスルファミン酸　４－ニトロフェニルと反応させる。対応するスルファモイルクロリド又はスルファミン酸　４－ニトロフェニルはＢｏｃ基を有していてもよい。塩基としては、例えばアミンが挙げられ、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ及びイミダゾールが好ましい。溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ピリジンなどの極性溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの非極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ及びジクロロメタンが好ましい。 Step 1-8:
Sulfamides or sulfonamides of amine derivatives 1j, 1ja or 1jb Sulfamides:
In the presence of a base, the amine derivative 1j, 1ja or 1jb is reacted with the corresponding sulfamoyl chloride or sulfamic acid 4-nitrophenyl. The corresponding sulfamoyl chloride or sulfamic acid 4-nitrophenyl may have a Boc group. Examples of the base include amines, with pyridine, triethylamine, DIPEA and imidazole being preferred. Examples of the solvent include polar solvents such as DMF, DMA, NMP, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile and pyridine, non-polar solvents such as dichloromethane and dichloroethane, and mixed solvents thereof. THF and dichloromethane are preferred.
　スルホンアミド化：
　塩基の存在下、アミン誘導体１ｊ、１ｊａ又は１ｊｂを対応するスルホニルクロリドと反応させる。塩基としては、例えばアミンが挙げられ、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ及びイミダゾールが好ましい。溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ピリジンなどの極性溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの非極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、ジクロロメタン及びピリジンが好ましい。 Sulfonamide:
In the presence of a base, the amine derivative 1j, 1ja or 1jb is reacted with the corresponding sulfonyl chloride. Examples of the base include amines, with pyridine, triethylamine, DIPEA and imidazole being preferred. Examples of the solvent include polar solvents such as DMF, DMA, NMP, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile and pyridine, non-polar solvents such as dichloromethane and dichloroethane, and mixed solvents thereof, and dichloromethane and pyridine are used. preferable.
工程１－９－１：
スルファミド又はスルホンアミド誘導体１ｋ１の脱Ｂｏｃ化
　スルファミド又はスルホンアミド誘導体１ｋ１のＲ１又はＲ３がＢｏｃ基を有する場合、化合物１ｋ１を酸性条件下に置くことによってＢｏｃ基を脱離させる。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。また、アルコール中、例えばクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）で酸を生成させて脱Ｂｏｃ化を行ってもよい。溶媒としては、例えば、アルコール、及びＤＣＭなどの非極性溶媒が挙げられる。酸と溶媒の組み合わせとしては、例えば、ＴＭＳＣｌと２，２，２－トリフルオロエタノールの組み合わせ又はトリフルオロ酢酸とＤＣＭの組み合わせが好ましい。 Step 1-9-1:
If R 1 or R 3 sulfamide or removal of Boc sulfamide or sulfonamide derivatives of sulfonamide derivatives 1k1 1k1 has a Boc group, desorbed the Boc group by placing the compound 1k1 acidic conditions. Examples of the acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid. Further, de-Bocization may be performed by generating an acid in alcohol, for example, chlorotrimethylsilane (TMSCl). Examples of the solvent include alcohol and non-polar solvents such as DCM. As the combination of the acid and the solvent, for example, a combination of TMSCl and 2,2,2-trifluoroethanol or a combination of trifluoroacetic acid and DCM is preferable.
工程１－９－２：
スルファミド又はスルホンアミド誘導体１ｋ１のアルキル化、アルケニル化、アルキニル化又はチオエーテル化
　スルファミド又はスルホンアミド誘導体１ｋ１のＲ４又はＲ５がハロゲンである場合、例えば次の方法でアルキル化、アルケニル化、アルキニル化又はチオエーテル化を行うことができる。 Step 1-9-2:
Alkylation of sulfamide or sulfonamide derivatives 1k1, if alkenylation, is R 4 or R 5 alkynyl reduction or thioether sulfamide or sulfonamide derivatives 1k1 is a halogen, for example alkylation in the following way, alkenylation, alkynylation or Thioetherification can be performed.
　方法１（鈴木・宮浦クロスカップリングによるアルキル化又はアルケニル化）：
　Ｐｄの存在下、化合物１ｋ１を対応するボロン酸、ボロン酸エステル又はボラートと反応させる。例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，ｖｏｌ．９５，ｎｏ．７，ｐ．２４５７又はＡＣＣ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４０，ｐ．２７５に記載の方法で実施可能である。塩基としては、例えば、炭酸塩、水酸化物などの無機塩、及びトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡなどのアミンが挙げられ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及びトリエチルアミンが好ましい。溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、２－プロパノール、水などの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、ＴＨＦと２－プロパノールとの混合溶媒及びＴＨＦと水との混合溶媒が好ましい。Ｐｄ及びリガンドとしては、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，ｖｏｌ．９５，ｎｏ．７，ｐ．２４５７、ＡＣＣ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４０，ｐ．２７５、及びＡＣＣ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４１，ｐ．１４６１に記載されているものが挙げられ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドが好ましい。反応温度は好ましくは８０℃以上である。 Method 1 (Alkylation or alkenylation by Suzuki-Miyaura cross-coupling):
In the presence of Pd, compound 1k1 is reacted with the corresponding boronic acid, boronic acid ester or borate. For example, Chem. Rev. 1995, vol. 95, no. 7, p. 2457 or ACC. Chem. Res. , Vol. 40, p. It can be carried out by the method described in 275. Examples of the base include inorganic salts such as carbonate and hydroxide, and amines such as triethylamine and DIPEA, and sodium carbonate, potassium carbonate and triethylamine are preferable. Examples of the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, methanol, ethanol, 2-propanol, and water, and mixed solvents thereof, which include THF and 2-propanol. A mixed solvent and a mixed solvent of THF and water are preferable. Examples of Pd and ligand include Chem. Rev. 1995, vol. 95, no. 7, p. 2457, ACC. Chem. Res. , Vol. 40, p. 275, and ACC. Chem. Res. , Vol. 41, p. The ones described in 1461 are mentioned, and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (PPh 3 ) 4 , and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride are preferable. The reaction temperature is preferably 80 ° C. or higher.
　方法２（根岸クロスカップリングによるアルキル化又はアルケニル化）：
　Ｐｄ又はＮｉの存在下、化合物１ｋ１を対応する有機亜鉛試薬と反応させる。例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．１９９２，ｖｏｌ．４８，ｎｏ．４４，ｐ．９５７７又はＡｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ．２００５，ｖｏｌ．３８，ｐ．７１に記載の方法で実施可能である。溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、ＴＨＦが好ましい。Ｐｄ及びＮｉとしては、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．１９９２，ｖｏｌ．４８，ｎｏ．４４，ｐ．９５７７及びＡｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ．２００５，ｖｏｌ．３８，ｐ．７１に記載されているもの、並びにＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドが挙げられ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドが好ましい。 Method 2 (Alkylation or alkenylation by Negishi cross-coupling):
In the presence of Pd or Ni, compound 1k1 is reacted with the corresponding organozinc reagent. For example, Tetrahedron. 1992, vol. 48, no. 44, p. 9577 or Aldrichimica Acta. 2005, vol. 38, p. It can be carried out by the method described in 71. Examples of the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, and NMP, and mixed solvents thereof, and THF is preferable. Examples of Pd and Ni include Tetrahedron. 1992, vol. 48, no. 44, p. 9577 and Aldrichimica Acta. 2005, vol. 38, p. Those described in 71, and PdCl 2 (PPh 3) 2, Pd (PPh 3) 4, and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride can be mentioned, PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (PPh 3 ) 4 , and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride are preferred.
　方法３（薗頭クロスカップリングによるアルキニル化）：
　Ｐｄ及びＣｕの存在下、化合物１ｋ１を対応するアルキンと反応させる。例えば、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．２０１１，ｖｏｌ．４０，ｐ．５０４８に記載の方法で実施可能である。対応するアルキンはシリル基を有していてもよく、例えばトリメチルシリルアセチレンであり得る。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ピペリジンなどのアミン、及びＮａＯＡｃなどの無機塩基が挙げられ、トリエチルアミン及びＤＩＰＥＡが好ましい。Ｐｄ触媒としては、例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、及びＰｄ２（ｄｂａ）３が挙げられ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドが好ましい。Ｃｕとしては、例えば、ヨウ化銅、臭化銅及び塩化銅が挙げられ、ヨウ化銅が好ましい。溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、ＴＨＦが好ましい。 Method 3 (Alkynylation by Sonogashira cross-coupling):
In the presence of Pd and Cu, compound 1k1 is reacted with the corresponding alkyne. For example, Chem. Soc. Rev. 2011, vol. 40, p. It can be carried out by the method described in 5048. The corresponding alkyne may have a silyl group and may be, for example, trimethylsilylacetylene. Examples of the base include amines such as triethylamine, DIPEA, DBU and piperidine, and inorganic bases such as NaOAc, and triethylamine and DIPEA are preferable. Examples of the Pd catalyst include PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (PPh 3 ) 4 , [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride, Pd (OAc) 2 , and Pd. 2 (dba) 3 is mentioned, with PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (PPh 3 ) 4 , and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride being preferred. Examples of Cu include copper iodide, copper bromide and copper chloride, and copper iodide is preferable. Examples of the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, methanol, ethanol and 2-propanol, and mixed solvents thereof, and THF is preferable.
　方法４（チオエーテル化）：
　Ｐｄの存在下、化合物１ｋ１を対応するメルカプタン又はメルカプタン塩と反応させる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ピペリジンなどのアミンが挙げられ、トリエチルアミン及びＤＩＰＥＡが好ましい。Ｐｄ触媒としては、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４に代表される０価のＰｄ錯体が挙げられ、［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２’－アミノ－１，１’ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩が好ましい。溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、１，４－ジオキサンが好ましい。 Method 4 (thioetherification):
In the presence of Pd, compound 1k1 is reacted with the corresponding mercaptan or mercaptan salt. Examples of the base include amines such as triethylamine, DIPEA, DBU and piperidine, and triethylamine and DIPEA are preferable. Examples of the Pd catalyst include 0-valent Pd complexes typified by Pd (PPh 3 ) 4 , and [(4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene) -2- ( 2'-amino-1,1'biphenyl)] palladium (II) methanesulfonate is preferred. Examples of the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, methanol, ethanol and 2-propanol, and mixed solvents thereof, and 1,4-dioxane is preferable. ..
工程１－１０：
アミン誘導体１ｊの臭素化又は塩素化
　アミン誘導体１ｊのＲ４又はＲ５がハロゲンである場合、化合物１ｊを臭化銅又は塩化銅と反応させることによって臭素化又は塩素化を行うことができる。溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどの極性溶媒が挙げられ、ＤＭＦが好ましい。 Step 1-10:
Bromination or chlorination of the amine derivative 1j When R 4 or R 5 of the amine derivative 1j is halogen, bromination or chlorination can be performed by reacting compound 1j with copper bromide or copper chloride. Examples of the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, and NMP, and DMF is preferable.
工程１－１１：
アミン誘導体１ｊのＴＢＳ化
　アミン誘導体１ｊのＲ３がヒドロキシ基を有する場合、塩基の存在下、化合物１ｊをｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ）と反応させることによってＴＢＳ化を行うことができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、イミダゾールなどの塩基が挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどの極性溶媒が挙げられ、ＤＭＦが好ましい。 Step 1-11:
TBS conversion of the amine derivative 1j When R 3 of the amine derivative 1j has a hydroxy group, TBS conversion can be performed by reacting compound 1j with tert-butyldimethylchlorosilane (TBSCl) in the presence of a base. Examples of the base include bases such as triethylamine, DIPEA, and imidazole, and triethylamine is preferable. Examples of the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, and NMP, and DMF is preferable.
工程１－１２－１：
スルファミド又はスルホンアミド誘導体１ｋ２の脱ＴＢＳ化
　スルファミド又はスルホンアミド誘導体１ｋ２のＲ３がＴＢＳ基を有する場合、化合物１ｋ２をテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることによってＴＢＳ基を脱離させる。溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦなどの極性溶媒が挙げられ、ＴＨＦが好ましい。 Step 1-12-1:
If de-TBS sulfamide or where R 3 of the sulfonamide derivatives 1k2 sulfamide or sulfonamide derivatives 1k2 has a TBS group, desorbed the TBS group by reacting the compound 1k2 and tetrabutylammonium fluoride. Examples of the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane and DMF, and THF is preferable.
工程１－１２－２：
スルファミド又はスルホンアミド誘導体１ｋ２の脱シリル化
　スルファミド又はスルホンアミド誘導体１ｋ２のＲ４又はＲ５がシリル基を有する場合、化合物１ｋ２を塩基と反応させることによってシリル基を脱離させる。塩基としては、例えば炭酸塩が挙げられ、炭酸カリウムが好ましい。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコールが挙げられ、メタノールが好ましい。 Step 1-12-2:
If R 4 or R 5 desilylation sulfamide or sulfonamide derivative 1k2 sulfamide or sulfonamide derivatives 1k2 has a silyl group, desorbed silyl group by reacting the compound 1k2 with a base. Examples of the base include carbonate, and potassium carbonate is preferable. Examples of the solvent include alcohols such as methanol and ethanol, and methanol is preferable.
（一般製法－２）
　一般製法－２は、化合物１ｋ１を製造する別の好ましい方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 (General manufacturing method-2)
General production method-2 is another preferred method for producing compound 1k1.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
工程２－１：
　アミン誘導体１ｈのスルファミド化又はスルホンアミド化を工程１－８と同様にして行う。
工程２－２：
　エステル誘導体２ａの加水分解を工程１－６と同様にして行う。
工程２－３：
　安息香酸誘導体２ｂのアミド化を工程１－７と同様にして行う。アミド化を行う前に、場合により、安息香酸誘導体２ｂの脱Ｂｏｃ化、アルキル化、アルケニル化、アルキニル化、チオエーテル化、臭素化又は塩素化を工程１－９－１、１－９－２又は１－１０と同様にして行ってもよい。 Step 2-1:
Sulfamide formation or sulfonamide formation of the amine derivative 1h is carried out in the same manner as in Step 1-8.
Step 2-2:
Hydrolysis of the ester derivative 2a is carried out in the same manner as in Step 1-6.
Step 2-3:
The amidation of the benzoic acid derivative 2b is carried out in the same manner as in Step 1-7. Prior to amidation, optionally, deBocification, alkylation, alkenylation, alkynylation, thioetherification, bromination or chlorination of the benzoic acid derivative 2b is performed in steps 1-9-1, 1-9-2 or It may be carried out in the same manner as 1-10.
（一般製法－３）
　一般製法－３は、化合物１ｋ１を製造する別の好ましい方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 (General manufacturing method-3)
General Production Method-3 is another preferred method for producing compound 1k1.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
工程３－１： 
　アルデヒド誘導体１ｃのヒドラゾン化を工程１－３と同様にして行う。
工程３－２：
　安息香酸誘導体３ａのアミド化を工程１－７と同様にして行う。
工程３－３：
　ヒドラゾン誘導体３ｂとアリールボロン酸誘導体１ｆとのカップリング、保護基Ｒｂの脱離、及びアミン誘導体のスルファミド化若しくはスルホンアミド化を、この順にそれぞれ工程１－４、１－５及び１－８と同様にして行う。 Step 3-1:
Hydrazonization of the aldehyde derivative 1c is carried out in the same manner as in Step 1-3.
Process 3-2:
The amidation of the benzoic acid derivative 3a is carried out in the same manner as in Step 1-7.
Step 3-3:
Coupling of the hydrazone derivative 3b with the arylboronic acid derivative 1f, desorption of the protecting group Rb , and sulfamide formation or sulfonamide formation of the amine derivative were carried out in this order in steps 1-4, 1-5 and 1-8, respectively. Do the same.
（一般製法－４）
　一般製法－４は、一般式（１）で表される化合物のうち、環Ａが一般式（４）で表される基であり、Ｘ１が－Ｎ＝であり、Ｘ２が－ＣＦ＝であり、Ｒ６及びＲ９が水素原子である化合物の骨格を構築する好ましい方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 (General manufacturing method-4)
In the general manufacturing method-4, among the compounds represented by the general formula (1), the ring A is a group represented by the general formula (4), X 1 is −N =, and X 2 is −CF =. It is a preferable method for constructing the skeleton of a compound in which R 6 and R 9 are hydrogen atoms.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
工程４－１：
化合物４ａのアルキル化
　塩基の存在下、化合物４ａを化合物４ｂと反応させる。塩基としては、例えば、リン酸塩、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドが挙げられ、リン酸三カリウムが好ましい。また、反応を加速させるために例えばヨウ化カリウム又はテトラブチルアンモニウムヨージドを添加してもよく、そのような添加物としてはテトラブチルアンモニウムヨージドが好ましい。溶媒としては、例えば、ＮＭＰ、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンなどの極性溶媒が挙げられ、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンが好ましい。反応温度は好ましくは４０℃以上である。 Step 4-1:
Alkylation of compound 4a In the presence of a base, compound 4a is reacted with compound 4b. Examples of the base include phosphates and metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, with tripotassium phosphate being preferred. Further, for example, potassium iodide or tetrabutylammonium iodide may be added in order to accelerate the reaction, and tetrabutylammonium iodide is preferable as such an additive. Examples of the solvent include polar solvents such as NMP and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone is preferable. The reaction temperature is preferably 40 ° C. or higher.
　本開示の化合物の製造において、原料化合物又は試薬は、所望の反応が阻害されない限り塩又は溶媒和物を形成していてもよい。 In the production of the compounds of the present disclosure, the starting compound or reagent may form a salt or solvate as long as the desired reaction is not inhibited.
　本開示の化合物がフリー体として得られる場合、薬学上許容され得る塩又は溶媒和物の形態に常法に従って変換することができる。また、本開示の化合物が薬学上許容され得る塩又は溶媒和物の形態で得られる場合、フリー体に常法に従って変換することができる。 When the compound of the present disclosure is obtained as a free form, it can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or solvate form according to a conventional method. Further, when the compound of the present disclosure is obtained in the form of a pharmaceutically acceptable salt or solvate, it can be converted into a free form according to a conventional method.
　本開示の化合物、塩又は溶媒和物の単離又は精製は、例えば、蒸留、再結晶又はクロマトグラフィーを用いて行うことができる。また、異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー又は配座異性体）が存在する場合、その単離又は精製は、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法又はクロマトグラフィー（例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー又はガスクロマトグラフィー）を用いて行うことができる。 Isolation or purification of the compounds, salts or solvates of the present disclosure can be performed, for example, by distillation, recrystallization or chromatography. Also, if isomers (eg, enantiomers, diastereomers or constitutive isomers) are present, their isolation or purification may be, for example, recrystallization, diastereomeric salt method, enzymatic splitting method or chromatography (eg, eg). It can be performed using thin layer chromatography, column chromatography, high performance liquid chromatography or gas chromatography).
　一態様において、本開示は、第１～第４のいずれかの態様の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。本開示の医薬組成物は、本開示の化合物、塩又は溶媒和物からなるものであってもよいし、また、薬学上許容され得る他の成分、例えば、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、基剤、分散剤、希釈剤、界面活性剤、及び乳化剤からなる群より選択される少なくとも１種の成分を含むものであってもよい。 In one embodiment, the present disclosure provides a pharmaceutical composition containing the compound, salt or solvate of any one of the first to fourth aspects as an active ingredient. The pharmaceutical compositions of the present disclosure may consist of the compounds, salts or solvates of the present disclosure, as well as other pharmaceutically acceptable ingredients such as excipients, lubricants (coatings). Agents), binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, bases, dispersants, diluents, surfactants, and emulsifiers, even those containing at least one component selected from the group. good.
　また、別の一態様において、本開示は、第１～第４のいずれかの態様の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有する細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物を提供する。本開示の細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物は、本開示の化合物、塩又は溶媒和物からなるものであってもよいし、また、薬学上許容され得る他の成分、例えば、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、基剤、分散剤、希釈剤、界面活性剤、及び乳化剤からなる群より選択される少なくとも１種の成分を含むものであってもよい。 Further, in another aspect, the present disclosure discloses a cell proliferation disease, particularly a drug for treating or preventing cancer, which contains the compound, salt or solvate of any one of the first to fourth aspects as an active ingredient. The composition is provided. The pharmaceutical compositions for the treatment or prevention of cell proliferative disorders of the present disclosure may consist of the compounds, salts or solvates of the present disclosure, as well as other pharmaceutically acceptable components such as, for example. At least one selected from the group consisting of excipients, lubricants (coatings), binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, bases, dispersants, diluents, surfactants, and emulsifiers. It may contain the component of.
　賦形剤としては、例えば、デンプン（デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプンなど）、乳糖、結晶セルロース、及びリン酸水素カルシウムが挙げられる。 Examples of excipients include starch (starch, potato starch, corn starch, etc.), lactose, crystalline cellulose, and calcium hydrogen phosphate.
　滑沢剤（コーティング剤）としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、及びパラフィンが挙げられる。 Examples of the lubricant (coating agent) include ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, shellac, talc, carnauba wax, and paraffin.
　結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン及びマクロゴールの他、上記賦形剤と同様の化合物が挙げられる。 Examples of the binder include polyvinylpyrrolidone and macrogol, as well as compounds similar to the above-mentioned excipients.
　崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンなど、化学修飾されたデンプン類及びセルロース類の他、上記賦形剤と同様の化合物が挙げられる。 Examples of the disintegrant include chemically modified starches and celluloses such as croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, and crosslinked polyvinylpyrrolidone, as well as compounds similar to the above-mentioned excipients.
　安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンなどのパラオキシ安息香酸エステル類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールなどのフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸が挙げられる。 Examples of the stabilizer include paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
　矯味矯臭剤としては、例えば、通常使用される甘味料、酸味料及び香料が挙げられる。 Examples of the flavoring agent include commonly used sweeteners, acidulants and flavors.
　基剤としては、例えば、豚脂などの脂肪類；オリーブ油、ゴマ油などの植物油；ステアリルアルコール、セタノールなどの高級アルコール類；動物油；ラノリン酸；ワセリン；パラフィン；ベントナイト；グリセリン；及びグリコール油が挙げられる。 Examples of the base include fats such as pork fat; vegetable oils such as olive oil and sesame oil; higher alcohols such as stearyl alcohol and cetanol; animal oils; lanolinic acid; petrolatum; paraffin; bentonite; glycerin; and glycol oil. ..
　分散剤としては、例えば、セルロース誘導体（例えば、アラビアゴム、トラガント、及びメチルセルロース）、ステアリン酸ポリエステル類、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸アルミニウム、アルギン酸ナトリウム、ポリソルベート類、及びソルビタン脂肪酸エステル類が挙げられる。 Dispersants include, for example, cellulose derivatives (eg, gum arabic, tragant, and methylcellulose), polyester stearate, sorbitan sesquioleate, aluminum monostearate, sodium alginate, polysorbates, and sorbitan fatty acid esters. ..
　液剤における溶媒又は希釈剤としては、例えば、フェノール、クロロクレゾール、精製水、及び蒸留水が挙げられる。 Examples of the solvent or diluent in the liquid preparation include phenol, chlorocresol, purified water, and distilled water.
　界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、及びラウロマクロゴールが挙げられる。 Examples of the surfactant or emulsifier include polysorbate 80, polyoxyl 40 stearate, and lauromacrogol.
　本開示の化合物、塩又は溶媒和物が投与される対象は動物であり、好ましくは哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル（例えばカニクイザル）又はヒト）であり、特に好ましくはヒトである。ヒトは、成人（１８歳以上）であってもよいし、小児（１８歳未満）であってもよい。小児は、好ましくは例えば生後６か月以上である。 The subject to which the compound, salt or solvate of the present disclosure is administered is an animal, preferably a mammal (eg, mouse, rat, rabbit, dog, monkey (eg, cynomolgus monkey) or human), particularly preferably a human. Is. Humans may be adults (18 years or older) or children (under 18 years). Children are preferably, for example, 6 months or older.
　本開示の化合物、塩又は溶媒和物を細胞増殖性疾患の治療又は予防に用いる場合、投与量及び投与間隔は、症状の程度、投与対象の年齢・体重、併用薬物の存否、投与方法などに応じて適宜決定することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、通常、体重１ｋｇ当たり０．００００１～５０００ｍｇ、好ましくは０．０１～１００ｍｇの量が１日～３週間に１回投与される。毎日投与される場合、上記量を２～４回に分けて投与してもよい。 When the compound, salt or solvate of the present disclosure is used for the treatment or prevention of cell proliferation diseases, the dose and the administration interval depend on the degree of symptoms, the age and weight of the subject to be administered, the presence or absence of concomitant drugs, the administration method, and the like. It can be determined as appropriate. For example, when the administration subject is a human, an amount of 0.00001 to 5000 mg, preferably 0.01 to 100 mg per 1 kg of body weight is usually administered once every 1 day to 3 weeks. When administered daily, the above dose may be administered in 2 to 4 divided doses.
　対象への投与方法としては、例えば、経口投与、直腸投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、膀胱内投与、吸入投与などの全身投与、及び軟膏剤、ゲル剤又はクリーム剤による局所投与が挙げられるが、経口投与が好ましい。 Examples of the administration method to the subject include systemic administration such as oral administration, rectal administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intracisional administration, intravaginal administration, intraperitoneal administration, intravesical administration, and inhalation administration. And topical administration with an ointment, gel or cream, but oral administration is preferred.
　本開示の化合物、塩又は溶媒和物は、通常、一定の製剤（剤形）に製剤化して用いられる。そのような製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、並びに水性又は非水性の溶液及び懸濁液が挙げられる。溶液及び懸濁液は、個々の用量に小分けするのに適した容器に充填して保管することができる。 The compound, salt or solvate of the present disclosure is usually used by being formulated into a certain formulation (dosage form). Such formulations include, for example, tablets, capsules, granules, powders, fine granules, pills, and aqueous or non-aqueous solutions and suspensions. Solutions and suspensions can be packed and stored in containers suitable for subdivision into individual doses.
　上記の各種製剤は、本開示の化合物、塩又は溶媒和物と薬学上許容され得る添加剤とを混和して周知の方法で製造することができる。そのような添加剤としては、例えば、前述の賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、基剤、分散剤、希釈剤、界面活性剤、及び乳化剤が挙げられる。 The above-mentioned various formulations can be produced by a well-known method by mixing the compound, salt or solvate of the present disclosure with a pharmaceutically acceptable additive. Such additives include, for example, the above-mentioned excipients, lubricants (coatings), binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, bases, dispersants, diluents, surfactants, etc. And emulsifiers.
　製剤中の本開示の化合物、塩又は溶媒和物の好ましい含有割合は剤形に応じて異なるが、通常、製剤の全重量に対して０．０１～１００重量％である。 The preferable content ratio of the compound, salt or solvate of the present disclosure in the pharmaceutical product varies depending on the dosage form, but is usually 0.01 to 100% by weight based on the total weight of the pharmaceutical product.
　本開示の化合物、塩又は溶媒和物を用いて治療又は予防される細胞増殖性疾患としては、がん、リウマチ及び炎症が挙げられ、好ましくはがんである。 Cell proliferation diseases treated or prevented using the compounds, salts or solvates of the present disclosure include cancer, rheumatism and inflammation, which are preferred cancers.
　がんとしては、例えば、白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病など）、悪性リンパ腫（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫など）、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群などの血液及びリンパのがん；脳腫瘍、神経膠腫などの中枢神経系のがん；並びに頭頚部癌（咽頭癌、喉頭癌、舌癌など）、食道癌、胃癌、大腸癌（盲腸癌、結腸癌、直腸癌など）、肺癌（小細胞癌、非小細胞癌など）、甲状腺癌、乳癌、胆のう癌、膵癌、肝臓癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌（子宮内膜癌、子宮頸癌など）、精巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、腎盂・尿管癌、悪性黒色腫、皮膚癌（基底細胞癌、有棘細胞癌、乳房外パジェット病、メルケル細胞癌、汗腺癌（例えばアポクリン腺癌又はエクリン腺癌）、脂腺癌、毛包上皮腫など）などの固形癌が挙げられる。がんとしては、例えば、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル（例えばカニクイザル）又はヒト）のがん、特にヒトのがんが挙げられる。 Examples of cancer include leukemia (acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, etc.), malignant lymphoma (Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, etc.), multiple myeloma, and myelodystrophy. Blood and lymph cancers such as plastic syndrome; cancers of the central nervous system such as brain tumors and gliomas; as well as head and neck cancers (pharyngeal cancer, laryngeal cancer, tongue cancer, etc.), esophageal cancer, gastric cancer, colon cancer (cementitis) Cancer, colon cancer, rectal cancer, etc.), lung cancer (small cell cancer, non-small cell cancer, etc.), thyroid cancer, breast cancer, cholecyst cancer, pancreatic cancer, liver cancer, prostate cancer, ovarian cancer, uterine cancer (endometrial cancer, Cervical cancer, etc.), testis cancer, renal cell cancer, bladder cancer, renal pelvis / urinary tract cancer, malignant melanoma, skin cancer (basal cell cancer, spinous cell cancer, extramammary Paget's disease, Mercel cell cancer, sweat adenocarcinoma) For example, solid cancers such as apocrine adenocarcinoma or ecculin adenocarcinoma), sebaceous adenocarcinoma, hair follicle epithelioma, etc.) can be mentioned. Cancers include, for example, mammalian (eg, mouse, rat, rabbit, dog, monkey (eg, cynomolgus monkey) or human) cancers, especially human cancers.
　がんは、遺伝子変異を有していても、遺伝子変異を有していなくても、又はそのいずれであるかが不明であってもよい。変異が生じる遺伝子としては、例えば、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＰＩ３Ｋ、ＢＲＡＦ、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ及びＮＲＡＳが挙げられる。 Cancer may have a gene mutation, no gene mutation, or it may be unknown whether it is either. Examples of genes that cause mutations include EGFR, FGFR, ALK, ROS1, PI3K, BRAF, HRAS, KRAS and NRAS.
　第１又は第２の態様の化合物、塩又は溶媒和物を用いる場合、がんとしては、例えばＲＡＳ変異を有するがんが好ましく、例えばＫＲＡＳ変異を有する固形癌（特に非小細胞肺癌）が特に好ましい。また、一実施形態では、ＲＡＦ変異を有するがん、特にＲＡＦ変異とＲＡＳ変異を有するがんにも用いられる。
　第３又は第４の態様の化合物、塩又は溶媒和物を用いる場合、がんとしては、例えばＲＡＦ変異を有するがんが好ましく、例えばＢＲＡＦ変異を有する固形癌（特に悪性黒色腫）が特に好ましい。 When the compound, salt or solvate of the first or second aspect is used, as the cancer, for example, a cancer having a RAS mutation is preferable, and for example, a solid cancer having a KRAS mutation (particularly non-small cell lung cancer) is particularly preferable. preferable. In one embodiment, it is also used for cancers having RAF mutations, particularly cancers having RAF mutations and RAS mutations.
When the compound, salt or solvate of the third or fourth aspect is used, as the cancer, for example, a cancer having a RAF mutation is preferable, and for example, a solid cancer having a BRAF mutation (particularly malignant melanoma) is particularly preferable. ..
　以下、本開示を実施例（製造例及び試験例）に基づいてさらに詳しく説明するが、本開示は以下の実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present disclosure will be described in more detail based on Examples (manufacturing examples and test examples), but the present disclosure is not limited to the following Examples.
［製造例］
　ＮＭＲ解析は、ＢＲＵＫＥＲ社製ＡＶＡＮＣＥ　ＩＩＩ　ＨＤ４００（４００ＭＨｚ）を用いて行った。ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ　ｐｅｒ　ｍｉｌｌｉｏｎ）（δ）で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。 [Manufacturing example]
NMR analysis was performed using AVANCE III HD400 (400 MHz) manufactured by BRUKER. NMR data are shown in ppm (parts per million) (δ) and the deuterium lock signal from the sample solvent was referenced.
　質量スペクトルデータは、島津製作所社製超高速液体クロマトグラフィー（Ｎｅｘｅｒａ　ＵＣ）付きシングル四重極質量分析計（ＬＣＭＳ―２０２０）又はＷａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ又はＵＰＬＣ　Ｉ－Ｃｌａｓｓ）付きシングル四重極質量分析計（ＳＱＤ又はＳＱＤ２）を用いて得た。 The mass spectrometric data includes a single quadrupole mass spectrometer (LCMS-2020) with ultra-high performance liquid chromatography (Nexera UC) manufactured by Shimadzu Corporation or an accuracy ultra-high performance liquid chromatography (UPLC or UPLC I-Class) manufactured by Waters. Obtained using a single quadrupole mass spectrometer (SQD or SQD2).
　高速液体クロマトグラフィーは、下記表２に記載の分析条件Ａ～Ｇのいずれかを用いて行った。下記表２において、“ＴＦＡ”はトリフルオロ酢酸、“ＦＡ”はギ酸、“ＡＡ”は酢酸アンモニウムを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
 High performance liquid chromatography was performed using any of the analytical conditions A to G shown in Table 2 below. In Table 2 below, "TFA" means trifluoroacetic acid, "FA" means formic acid, and "AA" means ammonium acetate.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
　マイクロウェーブ反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて実施した。また、マイクロウェーブ反応にはスナップキャップ反応バイアルを用いた。 The microwave reaction was carried out using an Initiator manufactured by Biotage. A snap cap reaction vial was used for the microwave reaction.
　市販の試薬はさらに精製することなく用いた。
　すべての非水性反応は無水溶媒中で実施した。
　減圧濃縮又は溶媒留去はロータリーエバポレータを用いて行った。 Commercially available reagents were used without further purification.
All non-aqueous reactions were carried out in anhydrous solvent.
Concentration under reduced pressure or distilling off the solvent was carried out using a rotary evaporator.
　本明細書において「室温」とは約２０℃～約２５℃の温度を意味する。 In the present specification, "room temperature" means a temperature of about 20 ° C to about 25 ° C.
　以下の製造例において、「化合物Ａ－１の製造例」とは製造例Ａ－１－１を意味し、「化合物ａ９の製造例」とは製造例ａ９－１を意味する。 In the following production examples, "production example of compound A-1" means production example A-1-1 and "production example of compound a9" means production example a9-1.
化合物ａ１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－ホルミル安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－５－ホルミル安息香酸（５．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（４４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１１ｍＬ）混合懸濁液を０℃に冷却し、１０％ジアゾメチルトリメチルシランヘキサン溶液（２１．８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６４時間攪拌した。反応混合物に酢酸（０．７４８ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣をトリチュレーション（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（５．０１ｇ、８８％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．００分（分析条件Ｄ） Compound a1:
Methyl 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-formyl benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 3,4-Difluoro-2- ((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) -5-formylbenzoic acid (5.50 g, 13.1 mmol) in toluene (44 mL) and MeOH (11 mL) mixed suspension Was cooled to 0 ° C., a 10% diazomethyltrimethylsilanehexane solution (21.8 mL, 13.1 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 64 hours. Acetic acid (0.748 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by trituration (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (5.01 g, 88%) as a colorless solid.
LCMS m / z: 436 [M + H] +
HPLC retention time: 1.00 minutes (analysis condition D)
化合物ａ２：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－ホルミル安息香酸メチル（化合物ａ１、５．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）懸濁液に４－メチルベンゼンスルホニルヒドラジド（２．１４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えた。０℃に冷却し、ろ過後、ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（７．０５ｇ、ｑｕａｎｔ．）を固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．０６分（分析条件Ｄ） Compound a2:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[(E)-[(4-Methylphenyl) sulfonylhydrazinilidene] methyl] Methyl benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 4-Methylbenzenesulfonyl in an EtOH (100 mL) suspension of methyl 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-formylbenzoate (Compound a1, 5.00 g, 11.5 mmol) Hydrazide (2.14 g, 11.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, hexane (150 mL) was added. The mixture was cooled to 0 ° C., filtered, and washed with hexane (30 mL) to give the title compound (7.05 g, quant.) As a solid.
LCMS m / z: 604 [M + H] +
HPLC retention time: 1.06 minutes (analysis condition D)
化合物ａ３：
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　２，３－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（２．０９ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．６３ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）及び１－（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（３．２６ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１３％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（３．２０ｇ、９５％）を油状物質として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９４分（分析条件Ｃ） Compound a3:
N- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-fluoro-4-iodopyridine-2-amine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 Triethylamine (3.63 mL, 26.0 mmol) and 1- (2,4-dimethoxyphenyl) methaneamine (3) in a solution of 2,3-difluoro-4-iodopyridine (2.09 g, 8.67 mmol) in NMP (32 mL). .26 mL, 21.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 13% brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (3.20 g, 95%) as an oily substance.
LCMS m / z: 389 [M + H] +
HPLC retention time: 0.94 minutes (analysis condition C)
化合物ａ４：
［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（化合物ａ３、２．７０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５６８ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．０５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２．６５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（２７ｍＬ）を窒素雰囲気下、９０℃で５時間、次いで１１０℃で１９時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（２．０７ｇ、９７％）を油状物質として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．４４分（分析条件Ｃ） Compound a4:
[2-[(2,4-dimethoxyphenyl) methylamino] -3-fluoropyridin-4-yl] boronic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 N- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-fluoro-4-iodopyridine-2-amine (Compound a3, 2.70 g, 6.96 mmol), [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloro 1,4-Dioxane solution (27 mL) of palladium (II) dichloromethane adduct (568 mg, 0.696 mmol), potassium acetate (2.05 g, 20.9 mmol) and bis (pinacolato) diboron (2.65 g, 10.4 mmol) ) Was stirred at 90 ° C. for 5 hours and then at 110 ° C. for 19 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% for acetonitrile solution for formic acid), and the title compound (2.07 g, 97%) was oiled. Obtained as a substance.
LCMS m / z: 307 [M + H] +
HPLC retention time: 0.44 minutes (analysis condition C)
化合物ａ５：
５－［［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］安息香酸メチル（化合物ａ２、１．３０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４、１．９８ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン懸濁液（５９ｍＬ）を窒素雰囲気下、１００℃で２．５時間、次いで１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び１３％食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（５２４ｍｇ、３６％）を泡状物質として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６８２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．０３分（分析条件Ｄ） Compound a5:
5-[[2-[(2,4-dimethoxyphenyl) methylamino] -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoic acid Methyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[(E)-[(4-Methylphenyl) sulfonylhydrazinilidene] methyl] Methyl benzoate (Compound a2, 1.30 g, 2.16 mmol), [2-[(2,4-dimethoxyphenyl) methylamino] -3-fluoropyridin-4-yl] boronic acid (Compound a4, 1.98 g, 6.46 mmol) and potassium carbonate (357 mg, A 2.59 mmol) 1,4-dioxane suspension (59 mL) was stirred at 100 ° C. for 2.5 hours and then at 110 ° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with water and 13% brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (524 mg, 36%) as a foamy substance.
LCMS m / z: 682 [M + H] +
HPLC retention time: 1.03 minutes (analysis condition D)
化合物ａ６：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　５－［［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ５、５２３ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１６ｍＬ）を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１５．７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液／０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（３２１ｍｇ、７９％）を油状物質として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．５５分（分析条件Ｄ） Compound a6:
Methyl 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) methyl benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 5-[[2-[(2,4-dimethoxyphenyl) methylamino] -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoic acid A DCM solution (16 mL) of methyl (compound a5, 523 mg, 0.768 mmol) was cooled to 0 ° C., trifluoroacetic acid (15.7 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (0.05% aqueous trifluoroacetic acid solution / 0.05% aqueous trifluoroacetic acid acetonitrile solution) to purify the title compound (321 mg, 79%). Was obtained as an oily substance.
LCMS m / z: 532 [M + H] +
HPLC retention time: 0.55 minutes (analysis condition D)
化合物ａ７：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）安息香酸塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６、４．００ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６４ｍＬ）及び水（３２ｍＬ）混合溶液を０℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物（９４８ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。０℃に冷却後、反応混合物に５Ｍ塩酸（１５．１ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を水及びＴＢＭＥで洗浄して、表題化合物（４．２０ｇ、ｑｕａｎｔ．）を紫色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６８分（分析条件Ｃ） Compound a7:
5-((2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl) -3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) benzoate salt salt
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) Methyl benzoate (Compound a6, 4.00 g, 7. The mixed solution of THF (64 mL) and water (32 mL) of 53 mmol) was cooled to 0 ° C., lithium hydroxide monohydrate (948 mg, 22.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. After cooling to 0 ° C., 5M hydrochloric acid (15.1 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was washed with water and TBME to give the title compound (4.20 g, quant.) As a purple solid.
LCMS m / z: 518 [M + H] +
HPLC retention time: 0.68 minutes (analysis condition C)
化合物ａ８：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７、２００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（３．６ｍＬ）を０℃に冷却し、ＨＯＯＢｔ（６７．８ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（８０．０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。さらにＨＯＯＢｔ（８．８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１０．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、０℃で７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（０．１０３ｍＬ、０．７２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を１：１で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（１０ｍＬ）を加えた。得られた固体をろ取し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物（１６２ｍｇ、８７％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６４分（分析条件Ｃ） Compound a8:
5-((2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl) -3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 5-((2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl) -3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) benzoate hydrochloride (Compound a7, 200 mg) , 0.361 mmol) anhydrous DMF solution (3.6 mL) is cooled to 0 ° C., HOOBt (67.8 mg, 0.415 mmol) and EDC · HCl (80.0 mg, 0.415 mmol) are added, and 1 at room temperature. . Stirred for 5 hours. Further, HOOBt (8.8 mg, 0.054 mmol) and EDC / HCl (10.4 mg, 0.054 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then 7M ammonia MeOH solution (0.103 mL, 0.722 mmol) was added at 0 ° C. ) And DIPEA (0.189 mL, 1.08 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added 1: 1 to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate (1 mL) and hexane (10 mL) was added. The obtained solid was collected by filtration and washed with hexane to give the title compound (162 mg, 87%) as a colorless solid.
LCMS m / z: 517 [M + H] +
HPLC retention time: 0.64 minutes (analysis condition C)
化合物ａ９：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－２－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 製造例ａ９－１：
　５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ８、１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１．９ｍＬ）にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．２ｍｇ、９．６８μｍｏｌ）及び０．５Ｍシクロプロピル亜鉛ブロミド（１．９４ｍＬ、０．９６９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、セライトろ過後、酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン／ヘキサン（１／１０、１１ｍＬ）を加え、固体をろ取し、ヘキサン（３ｍＬ）で洗浄して、化合物ａ９（６３．４ｍｇ、７６％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６１分（分析条件Ｃ） Compound a9:
5-((2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl) -2-((4-Cyclopropyl-2-fluorophenyl) amino) -3,4-difluorobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 Production example a9-1:
5-((2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl) -3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) benzamide (Compound a8, 100 mg, 0. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (11.2 mg, 9.68 μmol) and 0.5 M cyclopropyl zinc bromide (1.94 mL, 0.969 mmol) were added to an anhydrous THF solution (1.9 mL) of 194 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours under a nitrogen atmosphere. Ethyl acetate (5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was filtered through Celite and washed with ethyl acetate (3 mL). The filtrate was washed with water and saturated brine, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Dichloromethane / hexane (1/10, 11 mL) was added to the obtained residue, and the solid was collected by filtration and washed with hexane (3 mL) to give compound a9 (63.4 mg, 76%) as a colorless solid.
LCMS m / z: 431 [M + H] +
HPLC retention time: 0.61 minutes (analysis condition C)
化合物ｒ１：
メチルスルファミン酸　４－ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　４－ニトロフェノール（５．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１．３ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６０ｍＬ）を－７８℃に冷却し、メチルスルファモイルクロリド（５．８２ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）を加え、－７８℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）及び逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（５．５１ｇ、６６％）を無色固体として得た。
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６３分（分析条件Ｃ）
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：　８．３１（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）． Compound r1:
Methylsulfamic acid 4-nitrophenyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 Dichloromethane solution (60 mL) of 4-nitrophenol (5.00 g, 35.9 mmol) and triethylamine (11.3 mL, 81.0 mmol) was cooled to −78 ° C. and methylsulfamoyl chloride (5.82 g, 44. A solution of 9 mmol) of dichloromethane (15 mL) was added, and the mixture was stirred at −78 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) and reverse phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution / 0.1% formic acid acetonitrile solution). The compound (5.51 g, 66%) was obtained as a colorless solid.
HPLC retention time: 0.63 minutes (analysis condition C)
1 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 8.31 (2H, m), 7.46 (2H, m), 4.68 (1H, m), 3.00 (3H, d, J = 5) .4Hz).
化合物Ａ－１：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 製造例Ａ－１－１：
　５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－２－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ａ９、２．４７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２８．７ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（２．７８ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）及びメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニル（化合物ｒ１、４．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２４．７ｍＬ）を加えた。アセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１９．８ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した後、固体をろ取した。得られた固体を水／アセトニトリル（１／１、４９．４ｍＬ）で洗浄して、化合物Ａ－１（２．５６ｇ、８５％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１３分（分析条件Ａ） Compound A-1:
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 Production Example A-1-1:
5-((2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl) -2-((4-cyclopropyl-2-fluorophenyl) amino) -3,4-difluorobenzamide (Compound a9, 2.47 g) 5.74 mmol) is dissolved in anhydrous DMF (28.7 mL), pyridine (2.78 mL, 34.4 mmol) and 4-nitrophenyl methylsulfamic acid (Compound r1, 4.00 g, 17.2 mmol) are added. The mixture was stirred at 40 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and water (24.7 mL) was added. Acetonitrile (3 mL) and water (19.8 mL) were added, and the mixture was stirred for 10 minutes, and then the solid was collected by filtration. The resulting solid was washed with water / acetonitrile (1/1, 49.4 mL) to give compound A-1 (2.56 g, 85%) as a colorless solid.
LCMS m / z: 524 [M + H] +
HPLC retention time: 1.13 minutes (analysis condition A)
化合物ａ１０：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７、１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、室温でＨＯＯＢｔ（６３．１ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（７４．１ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、アミノシクロプロパン（３３．１ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０１ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１０３ｍｇ、９６％）を褐色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７３分（分析条件Ｃ） Compound a10:
5-((2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl) -N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 5-((2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl) -3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) benzoate hydrochloride (Compound a7, 100 mg) , 0.193 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (1 mL) and HOOBt (63.1 mg, 0.387 mmol) and EDC.HCl (74.1 mg, 0.387 mmol) were added at room temperature. After stirring at room temperature for 3 hours, aminocyclopropane (33.1 mg, 0.580 mmol) and DIPEA (0.101 mL, 0.580 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% aqueous solution for formic acid acetonitrile) to give the title compound (103 mg, 96%) as a brown solid.
LCMS m / z: 557 [M + H] +
HPLC retention time: 0.73 minutes (analysis condition C)
化合物Ａ－２：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ１０）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６５０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６５分（分析条件Ｂ） Compound A-2:
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 Under the same conditions as in the production example of compound A-1, 5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl) -N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-((2-2-) The title compound was synthesized from fluoro-4-iodophenyl) amino) benzamide (compound a10).
LCMS m / z: 650 [M + H] +
HPLC retention time: 1.65 minutes (analysis condition B)
化合物ｒ２：
１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　４－ニトロフェノール（１２．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）及びピリジン（６．９８ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ懸濁液（９６ｍＬ）を－７８℃に冷却し、塩化スルフリル（６．９８ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（９６ｍＬ）を１０分かけて加え、室温で６．５時間攪拌した。反応混合物をろ過し、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物（１９．８ｇ、９７％）を黄色油状物質として得た。
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７７分（分析条件Ｃ）
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：　８．４１（２Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｍ）． Compound r2:
1-Chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 An Et 2 O suspension (96 mL) of 4-nitrophenol (12.0 g, 86 mmol) and pyridine (6.98 mL, 86 mmol) was cooled to −78 ° C. and Sulfuryl chloride (6.98 mL, 86 mmol) Et 2 O solution (96 mL) was added over 10 minutes and stirred at room temperature for 6.5 hours. The reaction mixture was filtered , washed with Et 2 O (15 mL), and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / DCM) to give the title compound (19.8 g, 97%) as a yellow oily substance.
HPLC retention time: 0.77 minutes (analysis condition C)
1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.41 (2H, m), 7.61 (2H, m).
化合物ｒ３：
Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］スルファミン酸　４－ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２、１．７８ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３６ｍＬ）を－７８℃に冷却し、２，４－ジメトキシベンジルアミン（１．００ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェノール（１．０４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．００ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５３ｍＬ）を１０分かけて加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１．２８ｇ、５８％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　３６７［Ｍ－Ｈ］－
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８１分（分析条件Ｃ） Compound r3:
N-[(2,4-dimethoxyphenyl) methyl] 4-nitrophenyl sulfamic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 A DCM solution (36 mL) of 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2, 1.78 g, 7.48 mmol) was cooled to −78 ° C. and 2,4-dimethoxybenzylamine (1.00 g, 5.98 mmol). ), 4-Nitrophenol (1.04 g, 7.48 mmol) and triethylamine (5.00 mL, 35.9 mmol) in DCM (53 mL) were added over 10 minutes and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution / 0.1% formic acid acetonitrile solution) and silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate). The compound (1.28 g, 58%) was obtained as a colorless solid.
LCMS m / z: 367 [MH] -
HPLC retention time: 0.81 minutes (analysis condition C)
化合物ｒ４：
スルファミン酸　４－ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　化合物ａ６の製造例と同様の条件で、Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］スルファミン酸　４－ニトロフェニル（化合物ｒ３）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　２１７［Ｍ－Ｈ］－
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．５３分（分析条件Ｃ） Compound r4:
Sulfamic acid 4-nitrophenyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 The title compound was synthesized from N-[(2,4-dimethoxyphenyl) methyl] sulfamic acid 4-nitrophenyl (compound r3) under the same conditions as in the production example of compound a6.
LCMS m / z: 217 [MH] -
HPLC retention time: 0.53 minutes (analysis condition C)
化合物ｒ５：
Ｎ－エチルスルファミン酸　４－ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　２４５［Ｍ－Ｈ］－
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６８分（分析条件Ｃ） Compound r5:
N-Ethyl Sulfamic Acid 4-Nitrophenyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m / z: 245 [MH] -
HPLC retention time: 0.68 minutes (analysis condition C)
化合物ｒ６：
Ｎ－シクロプロピルスルファミン酸　４－ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　２５７［Ｍ－Ｈ］－
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７０分（分析条件Ｃ） Compound r6:
N-Cyclopropylsulfamic Acid 4-Nitrophenyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m / z: 257 [MH] -
HPLC retention time: 0.70 minutes (analysis condition C)
化合物ｒ７：
Ｎ－（２－フルオロエチル）スルファミン酸　４－ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　２６３［Ｍ－Ｈ］－
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６５分（分析条件Ｃ） Compound r7:
N- (2-Fluoroethyl) Sulfamic Acid 4-Nitrophenyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m / z: 263 [MH] -
HPLC retention time: 0.65 minutes (analysis condition C)
化合物ｒ１１：
Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］スルファミン酸　４－ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　３８９［Ｍ－Ｈ］－
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．０３分（分析条件Ｃ） Compound r11:
N- [2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxypropyl] sulfamic acid 4-nitrophenyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m / z: 389 [MH] -
HPLC retention time: 1.03 minutes (analysis condition C)
化合物ｒ８：
Ｎ－（２－メトキシエチル）スルファミン酸　４－ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６４分（分析条件Ｃ） Compound r8:
N- (2-Methoxyethyl) Sulfamic Acid 4-Nitrophenyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m / z: 277 [M + H] +
HPLC retention time: 0.64 minutes (analysis condition C)
化合物ｒ９：
Ｎ－（１－メチルシクロブチル）スルファミン酸　４－ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７８分（分析条件Ｃ） Compound r9:
N- (1-Methylcyclobutyl) sulfamic acid 4-nitrophenyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m / z: 287 [M + H] +
HPLC retention time: 0.78 minutes (analysis condition C)
化合物ｒ１０：
Ｎ－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］スルファミン酸　４－ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６７分（分析条件Ｃ） Compound r10:
N- [1- (Methoxymethyl) cyclopropyl] sulfamic acid 4-nitrophenyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m / z: 303 [M + H] +
HPLC retention time: 0.67 minutes (analysis condition C)
化合物ｒ１２：
Ｎ－プロピルスルファミン酸　４－ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　２６１［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７２分（分析条件Ｃ） Compound r12:
N-Propyl Sulfamic Acid 4-Nitrophenyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m / z: 261 [M + H] +
HPLC retention time: 0.72 minutes (analysis condition C)
化合物ｒ１３：
Ｎ－（オキセタン－３－イルメチル）スルファミン酸　４－ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．５９分（分析条件Ｃ） Compound r13:
N- (oxetane-3-ylmethyl) sulfamic acid 4-nitrophenyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m / z: 289 [M + H] +
HPLC retention time: 0.59 minutes (analysis condition C)
化合物ｒ１４：
Ｎ－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）スルファミン酸　４－ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６３分（分析条件Ｃ） Compound r14:
N- (3-oxabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl) sulfamic acid 4-nitrophenyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m / z: 301 [M + H] +
HPLC retention time: 0.63 minutes (analysis condition C)
化合物ｒ１５：
Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）スルファミン酸　４－ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７３分（分析条件Ｃ） Compound r15:
N- (1-Methylcyclopropyl) Sulfamic Acid 4-Nitrophenyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m / z: 273 [M + H] +
HPLC retention time: 0.73 minutes (analysis condition C)
化合物ｒ１６：
Ｎ－［［（２Ｒ）－オキソラン－２－イル］メチル］スルファミン酸　４－ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６７分（分析条件Ｃ） Compound r16:
N-[[(2R) -oxolan-2-yl] methyl] sulfamic acid 4-nitrophenyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m / z: 303 [M + H] +
HPLC retention time: 0.67 minutes (analysis condition C)
化合物ｒ１７：
Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファミン酸　４－ニトロフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　化合物ｒ３の製造例と同様の条件で、１－クロロスルホニルオキシ－４－ニトロベンゼン（化合物ｒ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７６分（分析条件Ｃ）
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ：　８．５９（１Ｈ，ｓ），８．３４（２Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），１．２８（６Ｈ，ｓ）． Compound r17:
N- (1-Methoxy-2-methylpropan-2-yl) sulfamic acid 4-nitrophenyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
HPLC retention time: 0.76 minutes (analysis condition C)
1 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.59 (1H, s), 8.34 (2H, m), 7.58 (2H, m), 3.30 (2H, s), 3.27 (3H, s), 1.28 (6H, s).
化合物Ａ－３：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（スルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ１０）及び対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．５８分（分析条件Ｂ） Compound A-3:
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (sulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 Under the same conditions as in the production example of compound A-1, 5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl) -N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-((2-2-) The title compound was synthesized from fluoro-4-iodophenyl) amino) benzamide (compound a10) and the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl.
LCMS m / z: 636 [M + H] +
HPLC retention time: 1.58 minutes (analysis condition B)
化合物Ａ－４：
Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ１０）及び対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７０分（分析条件Ｂ） Compound A-4:
N-Cyclopropyl-5-[[2- (ethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 Under the same conditions as in the production example of compound A-1, 5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl) -N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-((2-2-) The title compound was synthesized from fluoro-4-iodophenyl) amino) benzamide (compound a10) and the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl.
LCMS m / z: 664 [M + H] +
HPLC retention time: 1.70 minutes (analysis condition B)
化合物Ａ－５：
Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ１０）及び対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６７６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７０分（分析条件Ｂ） Compound A-5:
N-Cyclopropyl-5-[[2- (Cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 Under the same conditions as in the production example of compound A-1, 5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl) -N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-((2-2-) The title compound was synthesized from fluoro-4-iodophenyl) amino) benzamide (compound a10) and the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl.
LCMS m / z: 676 [M + H] +
HPLC retention time: 1.70 minutes (analysis condition B)
化合物Ａ－６：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ１０）及び対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６８２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６６分（分析条件Ｂ） Compound A-6:
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (2-fluoroethylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 Under the same conditions as in the production example of compound A-1, 5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl) -N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-((2-2-) The title compound was synthesized from fluoro-4-iodophenyl) amino) benzamide (compound a10) and the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl.
LCMS m / z: 682 [M + H] +
HPLC retention time: 1.66 minutes (analysis condition B)
化合物Ａ－７：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　化合物ａ１０及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ１０の製造例で用いたアミノシクロプロパンの代わりに２ＭメチルアミンＴＨＦ溶液を用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６２分（分析条件Ｂ） Compound A-7:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-methylbenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 Under the same conditions as in the production examples of compound a10 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4) -Iodoanilino) The title compound was synthesized from benzoate acid salt (Compound a7). However, a 2M methylamine THF solution was used instead of the aminocyclopropane used in the production example of compound a10.
LCMS m / z: 624 [M + H] +
HPLC retention time: 1.62 minutes (analysis condition B)
化合物ａ１２：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７、１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．９ｍＬ）に溶解させ、ＨＯＯＢｔ（５８．９ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（６９．２ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。その後、ｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩（６８．１ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（８９ｍｇ、８４％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５８９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７７分（分析条件Ｃ） Compound a12:
5-((2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl) -N- (tert-butoxy) -3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoate hydrochloride (Compound a7, 100 mg, 0.181 mmol) ) Was dissolved in anhydrous DMF (0.9 mL), HOOBt (58.9 mg, 0.361 mmol) and EDC / HCl (69.2 mg, 0.361 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. Then, tert-butoxyamine hydrochloride (68.1 mg, 0.542 mmol) and DIPEA (0.95 mL, 0.542 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% aqueous solution for formic acid acetonitrile) to give the title compound (89 mg, 84%) as a colorless solid.
LCMS m / z: 589 [M + H] +
HPLC retention time: 0.77 minutes (analysis condition C)
化合物Ａ－８：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ１２）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６８２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６９分（分析条件Ｂ） Compound A-8:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-[(2- Methylpropan-2-yl) oxy] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 Under the same conditions as in the production example of compound A-1, 5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl) -N- (tert-butoxy) -3,4-difluoro-2- ( The title compound was synthesized from (2-fluoro-4-iodophenyl) amino) benzamide (compound a12).
LCMS m / z: 682 [M + H] +
HPLC retention time: 1.69 minutes (analysis condition B)
化合物Ａ－９：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ１２）及び対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　７２６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７１分（分析条件Ｂ） Compound A-9:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (2-methoxyethylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N- [ (2-Methylpropan-2-yl) Oxy] Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 Under the same conditions as in the production example of compound A-1, 5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl) -N- (tert-butoxy) -3,4-difluoro-2- ( The title compound was synthesized from (2-fluoro-4-iodophenyl) amino) benzamide (compound a12) and the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl.
LCMS m / z: 726 [M + H] +
HPLC retention time: 1.71 minutes (analysis condition B)
化合物Ａ－１０：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－プロパン－２－イルオキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６６８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２４分（分析条件Ａ） Compound A-10:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-propane-2- Iloxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 Under the same conditions as in the production examples of compound a12 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4) -Iodoanilino) The title compound was synthesized from benzoate acid salt (Compound a7) and the corresponding amine.
LCMS m / z: 668 [M + H] +
HPLC retention time: 1.24 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－１１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－プロパン－２－イルオキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　７１２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２６分（分析条件Ａ） Compound A-111:
3,4-Difluoro-2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (2-Methoxyethylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -N-Propane -2-Iloxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 Under the same conditions as in the production examples of compound a12 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4) -Iodoanilino) The title compound was synthesized from benzoate acid salt (Compound a7) and the corresponding amine. However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 712 [M + H] +
HPLC retention time: 1.26 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－１２：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－プロパン－２－イルオキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　７２２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．８１分（分析条件Ｂ） Compound A-12:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl]- N-Propane-2-yloxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 Under the same conditions as in the production examples of compound a12 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4) -Iodoanilino) The title compound was synthesized from benzoate acid salt (Compound a7) and the corresponding amine. However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 722 [M + H] +
HPLC retention time: 1.81 minutes (analysis condition B)
化合物Ａ－１３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６４０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１６分（分析条件Ａ） Compound A-13:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-methoxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 Under the same conditions as in the production examples of compound a12 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4) -Iodoanilino) The title compound was synthesized from benzoate acid salt (Compound a7) and the corresponding amine.
LCMS m / z: 640 [M + H] +
HPLC retention time: 1.16 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－１４：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６８４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１８分（分析条件Ａ） Compound A-14:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (2-methoxyethylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-methoxy Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 Under the same conditions as in the production examples of compound a12 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4) -Iodoanilino) The title compound was synthesized from benzoate acid salt (Compound a7) and the corresponding amine. However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 684 [M + H] +
HPLC retention time: 1.18 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－１５：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６９４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７２分（分析条件Ｂ） Compound A-15:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl]- N-Methoxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 Under the same conditions as in the production examples of compound a12 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4) -Iodoanilino) The title compound was synthesized from benzoate acid salt (Compound a7) and the corresponding amine. However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 694 [M + H] +
HPLC retention time: 1.72 minutes (analysis condition B)
化合物Ａ－１６：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６８０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２０分（分析条件Ａ） Compound A-16:
3,4-Difluoro-2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2-[[1- (methoxymethyl) cyclopropyl] sulfamoylamino] Pyridine-4-yl] Methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 Under the same conditions as in the production examples of compound a12 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4) -Iodoanilino) The title compound was synthesized from benzoate acid salt (Compound a7) and the corresponding amine. However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 680 [M + H] +
HPLC retention time: 1.20 minutes (analysis condition A)
化合物ａ１５：
５－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピルスルファモイルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　７６８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１２分（分析条件Ｃ） Compound a15:
5-[[2- [2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxypropylsulfamoylamino] -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro) -4-Iodoanilino) Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 Under the same conditions as in the production examples of compound a12 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4) -Iodoanilino) The title compound was synthesized from benzoate acid salt (Compound a7) and the corresponding amine. However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 768 [M + H] +
HPLC retention time: 1.12 minutes (analysis condition C)
化合物Ａ－１７：
（＋／－）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（ラセミ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　５－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピルスルファモイルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ１５、６０．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）に溶解させ、（－）－１０－カンファースルホン酸（２７．２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（３８ｍｇ、７４％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６５４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１０分（分析条件Ａ） Compound A-17:
(+/-) -3,4-difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (2-hydroxypropylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-yl] Iodoanilino) Benzamide (racemic)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 5-[[2- [2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxypropylsulfamoylamino] -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro) -4-iodoanilino) benzamide (compound a15, 60.0 mg, 0.78 mmol) was dissolved in MeOH (0.4 mL), and (-)-10-camphorsulfonic acid (27.2 mg, 0.117 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% for acetonitrile solution for formic acid) to make the title compound (38 mg, 74%) a colorless solid. Obtained.
LCMS m / z: 654 [M + H] +
HPLC retention time: 1.10 minutes (analysis condition A)
化合物ａ１６：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－メチルスルファニルアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８、３０．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を無水１，４－ジオキサン（０．３ｍＬ）に溶解させ、メチルメルカプタンナトリウム（１２．２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０．４μＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）及び［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２’－アミノ－１，１’ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（１１．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１５ｍｇ、５９％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６０分（分析条件Ｃ） Compound a16:
5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-methylsulfanylanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound a8, 30.0 mg, 0.058 mmol) Was dissolved in anhydrous 1,4-dioxane (0.3 mL), methyl mercaptan sodium (12.2 mg, 0.174 mmol), DIPEA (30.4 μL, 0.174 mmol) and [(4,5-bis (diphenylphos)). Fino) -9,9-dimethylxanthene) -2- (2'-amino-1,1'biphenyl)] Palladium (II) methanesulfonate (11.2 mg, 0.012 mmol) was added under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% aqueous solution for formic acid acetonitrile) to give the title compound (15 mg, 59%) as a colorless solid.
LCMS m / z: 437 [M + H] +
HPLC retention time: 0.60 minutes (analysis condition C)
化合物Ａ－１８：
３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－メチルスルファニルアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－メチルスルファニルアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ１６）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．０９分（分析条件Ａ） Compound A-18:
3,4-Difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-methylsulfanylanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 Under the same conditions as in the production example of compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-methylsulfanyl) The title compound was synthesized from anilino) benzamide (compound a16).
LCMS m / z: 530 [M + H] +
HPLC retention time: 1.09 minutes (analysis condition A)
化合物ａ１７：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ビニルフェニル）アミノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８、５００ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を脱気した２－プロパノール（１２ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、カリウムビニルトリフルオロボラート（１４３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０５ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物（７９．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、固形物を酢酸エチル及びＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（３４３ｍｇ、８５％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６０分（分析条件Ｃ） Compound a17:
5-((2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl) -3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-vinylphenyl) amino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iododanilino) benzamide (Compound a8, 500 mg, 0.969 mmol) is removed. Dissolved in the vaporized 2-propanol (12 mL) and anhydrous THF (2 mL), potassium vinyltrifluoroborate (143 mg, 1.07 mmol), triethylamine (0.405 mL, 2.91 mmol) and [1,1'-bis (1,1'-bis). Diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane adduct (79.0 mg, 0.097 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through Celite and the solid was washed with ethyl acetate and MeOH. The filtrate is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% for acetonitrile solution for formic acid) to make the title compound (343 mg, 85%) a colorless solid. Obtained.
LCMS m / z: 417 [M + H] +
HPLC retention time: 0.60 minutes (analysis condition C)
化合物Ａ－１９：
２－（４－エテニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ビニルフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ１７）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１１分（分析条件Ａ） Compound A-19:
2- (4-ethenyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 Under the same conditions as in the production example of compound A-1, 5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl) -3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-vinyl) The title compound was synthesized from phenyl) amino) benzamide (compound a17).
LCMS m / z: 510 [M + H] +
HPLC retention time: 1.11 minutes (analysis condition A)
化合物ａ１８：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－［２－フルオロ－４－（２－トリメチルシリルエチニル）アニリノ］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８、２．６７ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２６ｍＬ）にトリエチルアミン（３１．７ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．４３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３６３ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２９６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（２．５７ｇ、８３％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８４分（分析条件Ｇ） Compound a18:
5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- [2-fluoro-4- (2-trimethylsilylethynyl) anilino] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound a8, 2.67 g, 5.17 mmol) Triethylamine (31.7 mL, 228 mmol), trimethylsilylacetylene (1.43 mL, 10.3 mmol), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (363 mg, 0.517 mmol) and iodide in anhydrous THF solution (26 mL). Copper (I) (296 mg, 1.55 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% for acetonitrile solution for formic acid) to make the title compound (2.57 g, 83%) colorless. Obtained as a solid.
LCMS m / z: 487 [M + H] +
HPLC retention time: 0.84 minutes (analysis condition G)
化合物ａ１９：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－エチニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－［２－フルオロ－４－（２－トリメチルシリルエチニル）アニリノ］ベンズアミド（化合物ａ１８、２０．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（０．４１１ｍＬ）に炭酸カリウム（１７．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１４ｍｇ、８２％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６０分（分析条件Ｇ） Compound a19:
5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (4-ethynyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluorobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- [2-fluoro-4- (2-trimethylsilylethynyl) anilino] benzamide (Compounds a18, 20. Potassium carbonate (17.0 mg, 0.123 mmol) was added to a MeOH solution (0.411 mL) of 0 mg, 0.041 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% for acetonitrile solution for formic acid) to make the title compound (14 mg, 82%) a colorless solid. Obtained.
LCMS m / z: 415 [M + H] +
HPLC retention time: 0.60 minutes (analysis condition G)
化合物Ａ－２０：
２－（４－エチニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－エチニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ａ１９）及び対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１８分（分析条件Ａ） Compound A-20:
2- (4-Etinyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (propylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (4-ethynyl-2-fluoroanilino) -3,4 under the same conditions as in the production example of compound A-1. -The title compound was synthesized from difluorobenzamide (Compound a19) and the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl.
LCMS m / z: 536 [M + H] +
HPLC retention time: 1.18 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－２１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（オキセタン－３－イルメチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６６６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１１分（分析条件Ａ） Compound A-211:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (oxetane-3-ylmethylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production example of compound A-1. The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl. However, imidazole was used instead of pyridine.
LCMS m / z: 666 [M + H] +
HPLC retention time: 1.11 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－２２：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６７８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１６分（分析条件Ａ） Compound A-22:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (3-oxabicyclo [3.1.0] hexane-6-ylsulfamoylamino) pyridine) -4-Il] Methyl] Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production example of compound A-1. The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl. However, imidazole was used instead of pyridine.
LCMS m / z: 678 [M + H] +
HPLC retention time: 1.16 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－２３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロプロピル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを、無水ＤＭＦの代わりに無水ＴＨＦを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６５０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２５分（分析条件Ａ） Compound A-23:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclopropyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production example of compound A-1. The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl. However, imidazole was used instead of pyridine, and anhydrous THF was used instead of anhydrous DMF.
LCMS m / z: 650 [M + H] +
HPLC retention time: 1.25 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－２４：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを、無水ＤＭＦの代わりに無水ＴＨＦを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６８２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２７分（分析条件Ａ） Compound A-24:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2-[(1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) sulfamoylamino] pyridine- 4-Il] Methyl] Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production example of compound A-1. The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl. However, imidazole was used instead of pyridine, and anhydrous THF was used instead of anhydrous DMF.
LCMS m / z: 682 [M + H] +
HPLC retention time: 1.27 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－２５：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８、１０．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（０．１ｍＬ）に溶解させ、０℃でピリジン（２．３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びメチルスルファモイルクロリド（２．５μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１０．２ｍ、８６％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６１０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１５分（分析条件Ａ） Compound A-25:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound a8, 10.0 mg, 0.019 mmol) Was dissolved in anhydrous DMA (0.1 mL), pyridine (2.3 μL, 0.029 mmol) and methylsulfamoyl chloride (2.5 μL, 0.029 mmol) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% aqueous solution for formic acid acetonitrile) to give the title compound (10.2 m, 86%) as a colorless solid.
LCMS m / z: 610 [M + H] +
HPLC retention time: 1.15 minutes (analysis condition A)
化合物ｓ２：
Ｎ－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）スルファモイル　クロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　スルフリルクロリド（０．１０２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解させ、０℃でビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（５０．０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物を得た。 Compound s2:
N- (1-bicyclo [1.1.1] pentanyl) sulfamoyl chloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 Sulfuryl chloride (0.102 mL, 1.25 mmol) is dissolved in anhydrous acetonitrile (1.5 mL) and at 0 ° C., bicyclo [1.1.1] pentane-1-amine hydrochloride (50.0 mg, 0.418 mmol). Was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 16 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude product of the title compound.
化合物ｓ３：
Ｎ－（オキサン－４－イル）スルファモイル　クロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　化合物ｓ２の製造例と同様の条件で、対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、トリエチルアミンも添加した。 Compound s3:
N- (Oxan-4-yl) sulfamoyl chloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 The title compound was synthesized from the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound s2. However, triethylamine was also added.
化合物Ａ－２８：
５－［［２－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６６２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２７分（分析条件Ａ） Compound A-28:
5-[[2- (1-bicyclo [1.1.1] pentanyl sulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4) -Yodoanilino) Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 Under the same conditions as in the production example of compound A-25, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m / z: 662 [M + H] +
HPLC retention time: 1.27 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－２９：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（オキサン－４－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６８０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１６分（分析条件Ａ） Compound A-29:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (oxane-4-ylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 Under the same conditions as in the production example of compound A-25, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m / z: 680 [M + H] +
HPLC retention time: 1.16 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－３０：
５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２１分（分析条件Ａ） Compound A-30:
5-[[2- (Cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 Under the same conditions as in the production example of compound A-25, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m / z: 636 [M + H] +
HPLC retention time: 1.21 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－３１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロパン－２－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２４分（分析条件Ａ） Compound A-31:
3,4-Difluoro-2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (Propane-2-ylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 Under the same conditions as in the production example of compound A-25, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m / z: 638 [M + H] +
HPLC retention time: 1.24 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－３２：
５－［［２－（シクロブチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６５０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２６分（分析条件Ａ） Compound A-32:
5-[[2- (Cyclobutylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 Under the same conditions as in the production example of compound A-25, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m / z: 650 [M + H] +
HPLC retention time: 1.26 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－３３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６５４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１７分（分析条件Ａ） Compound A-33:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (2-methoxyethylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 Under the same conditions as in the production example of compound A-25, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m / z: 654 [M + H] +
HPLC retention time: 1.17 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－３４：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メチルプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６５２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．３１分（分析条件Ａ） Compound A-34:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (2-methylpropylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 Under the same conditions as in the production example of compound A-25, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m / z: 652 [M + H] +
HPLC retention time: 1.31 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－３５：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、反応は０℃で行った。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．３０分（分析条件Ａ） Compound A-35:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 Under the same conditions as in the production example of compound A-25, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride. However, the reaction was carried out at 0 ° C.
LCMS m / z: 664 [M + H] +
HPLC retention time: 1.30 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－３６：
５－［［２－（シクロプロピルメチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、反応は０℃で行った。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６５０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２６分（分析条件Ａ） Compound A-36:
5-[[2- (Cyclopropylmethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 Under the same conditions as in the production example of compound A-25, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride. However, the reaction was carried out at 0 ° C.
LCMS m / z: 650 [M + H] +
HPLC retention time: 1.26 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－３７：
５－［［２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、反応は０℃で行った。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６５２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２８分（分析条件Ａ） Compound A-37:
5-[[2- (tert-butylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 Under the same conditions as in the production example of compound A-25, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride. However, the reaction was carried out at 0 ° C.
LCMS m / z: 652 [M + H] +
HPLC retention time: 1.28 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－３８：
５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２０分（分析条件Ａ） Compound A-38:
5-[[2- (Ethylsulfonylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production example of compound A-25. The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as the solvent.
LCMS m / z: 609 [M + H] +
HPLC retention time: 1.20 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－３９：
Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ１０）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６４９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６８分（分析条件Ｂ） Compound A-39:
N-Cyclopropyl-5-[[2- (ethylsulfonylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 Under the same conditions as in the production example of compound A-25, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro) The title compound was synthesized from -4-iodoanilino) benzamide (compound a10) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as the solvent.
LCMS m / z: 649 [M + H] +
HPLC retention time: 1.68 minutes (analysis condition B)
化合物Ａ－４０：
５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２０分（分析条件Ａ） Compound A-40:
5-[[2- (Ethyl sulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 Under the same conditions as in the production example of compound A-25, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m / z: 624 [M + H] +
HPLC retention time: 1.20 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－４１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２５分（分析条件Ａ） Compound A-41:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (propylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 Under the same conditions as in the production example of compound A-25, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m / z: 638 [M + H] +
HPLC retention time: 1.25 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－４２：
３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６４２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１７分（分析条件Ａ） Compound A-42:
3,4-Difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (2-fluoroethylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 Under the same conditions as in the production example of compound A-25, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m / z: 642 [M + H] +
HPLC retention time: 1.17 minutes (analysis condition A)
化合物ａ２０：
３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－［２－フルオロ－４－（２－トリメチルシリルエチニル）アニリノ］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－２５、１０．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．１ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（４．１μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物（１．２ｍｇ、１．６μｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．９ｍｇ、５μｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１２．４ｍｇ）を油状物質として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５８０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９５分（分析条件Ｃ） Compound a20:
3,4-Difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -2- [2-Fluoro-4- (2-trimethylsilylethynyl) anilino] Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-25, 10.0 mg, 0.016 mmol) was dissolved in anhydrous THF (0.1 mL), triethylamine (0.100 mL, 0.717 mmol), trimethylsilylacetylene (4.1 μL, 0.033 mmol), [1,1'-bis. (Diphenylphosphino) ferrocene] Palladium (II) dichloride dichloromethane adduct (1.2 mg, 1.6 μmol) and copper (I) iodide (0.9 mg, 5 μmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% aqueous solution for formic acid acetonitrile) to give the title compound (12.4 mg) as an oily substance.
LCMS m / z: 580 [M + H] +
HPLC retention time: 0.95 minutes (analysis condition C)
化合物Ａ－２６：
２－（４－エチニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 　３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－［２－フルオロ－４－（２－トリメチルシリルエチニル）アニリノ］ベンズアミド（化合物ａ２０、１１．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（７．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（５．０ｍｇ、５２％）を固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．０５分（分析条件Ａ） Compound A-26:
2- (4-Etinyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 3,4-Difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -2- [2-Fluoro-4- (2-trimethylsilylethynyl) anilino] benzamide (Compound a20, 11.0 mg, 0.019 mmol) was dissolved in MeOH (0.2 mL), potassium carbonate (7.9 mg, 0.057 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% for acetonitrile solution for formic acid) to give the title compound (5.0 mg, 52%) as a solid.
LCMS m / z: 508 [M + H] +
HPLC retention time: 1.05 minutes (analysis condition A)
化合物ａ２１：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 　５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８、６０．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解させ、臭化銅（Ｉ）（８３．０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２４時間攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＴＳＫ－ｇｅｌ　ＯＤＳ　８０ＴＳ　５μｍ、２０×２５０ｍｍ　ｃｏｌｕｍｎ（ＴＯＳＯＨ）、０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（３５．６ｍｇ）を固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６１分（分析条件Ｃ） Compound a21:
5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (4-bromo-2-fluoroanilino) -3,4-difluorobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound a8, 60.0 mg, 0.116 mmol) Was dissolved in anhydrous DMF (1.2 mL), copper (I) bromide (83.0 mg, 0.581 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was purified by preparative HPLC (TSK-gel ODS 80TS 5 μm, 20 × 250 mm solid (TOSOH), 0.1% formic acid aqueous solution / 0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (35.6 mg). Obtained as a solid.
LCMS m / z: 469 [M + H] +
HPLC retention time: 0.61 minutes (analysis condition C)
化合物Ａ－２７：
２－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ａ２１）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１３分（分析条件Ａ） Compound A-27:
2- (4-Bromo-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 Under the same conditions as in the production example of compound A-25, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (4-bromo-2-fluoroanilino) -3,4 -The title compound was synthesized from difluorobenzamide (compound a21).
LCMS m / z: 562 [M + H] +
HPLC retention time: 1.13 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－４３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［［メチル－（メチルアミノ）－オキソ－λ６－スルファニリデン］アミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 　５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８、１０２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、０℃でピリジン（０．１６０ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）及びメタンスルフィン酸クロリド（０．１００ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に０℃で次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４．６μＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加え、１分間攪拌した後、さらに次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４．６μＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加えた。２ＭメチルアミンＴＨＦ溶液（１．９８ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した後、反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（４５．９ｍｇ、３８％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６０８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．００分（分析条件Ａ） Compound A-43:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[[methyl- (methylamino) -oxo-λ6-sulfanilidene] amino] pyridine-4-yl ] Methyl] Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound a8, 102 mg, 0.198 mmol) is anhydrous. It was dissolved in THF (2 mL), and pyridine (0.160 mL, 1.98 mmol) and methanesulfinate chloride (0.100 mL, 0.717 mmol) were added at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. To this solution, tert-butyl hypochlorous acid (44.6 μL, 0.395 mmol) was added at 0 ° C., and after stirring for 1 minute, tert-butyl hypochlorous acid (44.6 μL, 0.395 mmol) was further added. rice field. After adding 2M methylamine THF solution (1.98 mL, 3.95 mmol) and stirring, the reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% aqueous aqueous formic acid solution). The title compound (45.9 mg, 38%) was obtained as a colorless solid.
LCMS m / z: 608 [M + H] +
HPLC retention time: 1.00 minutes (analysis condition A)
化合物ａ２２：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６、１．０５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６．８ｍＬ）及び水（８．４ｍＬ）に溶解させ、０℃で水酸化リチウム一水和物（４１５ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（３０５ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を水で洗浄して、表題化合物（１．０６ｇ、８５％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６８分（分析条件Ｃ） Compound a22:
5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoic acid trifluoroacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) Methyl benzoate (Compound a6, 1.05 g, 1. 97 mmol) was dissolved in THF (16.8 mL) and water (8.4 mL), lithium hydroxide monohydrate (415 mg, 9.88 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Trifluoroacetic acid (305 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was washed with water to give the title compound (1.06 g, 85%) as a colorless solid.
LCMS m / z: 518 [M + H] +
HPLC retention time: 0.68 minutes (analysis condition C)
化合物ａ２３：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸トリフルオロ酢酸塩（化合物ａ２２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５７７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．５８分（分析条件Ｃ） Compound a23:
5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N- (2-hydroxyethoxy) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoic acid under the same conditions as in the production example of compound a12. The title compound was synthesized from trifluoroacetic acid salt (compound a22) and the corresponding amine.
LCMS m / z: 577 [M + H] +
HPLC retention time: 0.58 minutes (analysis condition C)
化合物ａ２４：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（化合物ａ２３、３２０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（０．１１６ｍＬ、０．８３３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（０．１００ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。その後、さらにトリエチルアミン（０．１１６ｍＬ、０．８３３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（０．１００ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加え、７時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール）で精製して、表題化合物（３０２ｍｇ、７９％）を黄色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６９１［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９８分（分析条件Ｃ） Compound a24:
5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -N- [2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxyethoxy] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro) -4-Iodoanilino) Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iododanilino) -N- (2-hydroxyethoxy) benzamide (compound a23) , 320 mg, 0.555 mmol) in anhydrous DMF (3 mL), triethylamine (0.116 mL, 0.833 mmol) and tert-butyldimethylchlorosilane (0.100 mL, 0.717 mmol) were added at 0 ° C. at room temperature. It was stirred for 16 hours. Then, triethylamine (0.116 mL, 0.833 mmol) and tert-butyldimethylchlorosilane (0.100 mL, 0.717 mmol) were further added, and the mixture was stirred for 7 hours. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (10 mM ammonium acetate aqueous solution / methanol) to give the title compound (302 mg, 79%) as a yellow solid.
LCMS m / z: 691 [M + H] +
HPLC retention time: 0.98 minutes (analysis condition C)
化合物ａ２５：
Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ２４）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　７９８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１１分（分析条件Ｃ） Compound a25:
N- [2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxyethoxy] -5-[[2- (ethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro- 2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -N- [2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxyethoxy] under the same conditions as in the production example of compound A-25. The title compound was synthesized from -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (compound a24) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m / z: 798 [M + H] +
HPLC retention time: 1.11 minutes (analysis condition C)
化合物Ａ－４４：
５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ２５、１８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶解させ、０℃で１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（２７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１４ｍｇ、９１％）を黄色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６８４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７９分（分析条件Ｃ） Compound A-44:
5-[[2- (Ethyl sulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N- (2-hydroxy) Ethoxy) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 N- [2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxyethoxy] -5-[[2- (ethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridine-4-yl] methyl] -3,4-difluoro- 2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) benzamide (Compound a25, 18 mg, 0.023 mmol) was dissolved in anhydrous THF (0.2 mL) and 1M tetrabutylammonium fluoride THF solution (27 μL, 0. 27 mmol) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% aqueous solution for formic acid acetonitrile) to give the title compound (14 mg, 91%) as a yellow solid.
LCMS m / z: 684 [M + H] +
HPLC retention time: 0.79 minutes (analysis condition C)
化合物Ａ－４５：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ２４）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６９８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８３分（分析条件Ｃ） Compound A-45:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (propylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N- (2-hydroxy) Ethoxy) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -N- [2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxyethoxy] under the same conditions as in the production example of compound A-25. The title compound was synthesized from -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (compound a24) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m / z: 698 [M + H] +
HPLC retention time: 0.83 minutes (analysis condition C)
化合物Ａ－４６：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ａ９）及び対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５７８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８９分（分析条件Ｃ） Compound A-46:
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl]] Methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 Under the same conditions as in the production example of compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3, The title compound was synthesized from 4-difluorobenzamide (Compound a9) and the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl.
LCMS m / z: 578 [M + H] +
HPLC retention time: 0.89 minutes (analysis condition C)
化合物Ａ－４７：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ１０）及び対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　７０４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９７分（分析条件Ｃ） Compound A-47:
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridine-4- Il] Methyl] Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 Under the same conditions as in the production example of compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro) The title compound was synthesized from -4-iodoanilino) benzamide (compound a10) and the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl.
LCMS m / z: 704 [M + H] +
HPLC retention time: 0.97 minutes (analysis condition C)
化合物ａ２６：
５－ブロモ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 　水（８１ｍＬ）を入れた反応容器を外温０℃に冷却し、濃硫酸（１６２ｍＬ）を加えた。続いて２，３，４－トリフルオロ安息香酸（２７．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）及び硫酸カリウム（４０１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、外温５５℃に加温した。臭素酸ナトリウム（２５．４ｇ、１６９ｍｍｏＬ）及び水（１０８ｍＬ）から調製した水溶液を２．５時間かけて滴下し、２．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、亜硫酸ナトリウム（２４．３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）及び水（３２４ｍＬ）から調製した水溶液を加えた。結晶をろ取し、水（１６２ｍＬ）で洗浄し、通風乾燥して、表題化合物（２７．９ｇ、７１％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　２５３［Ｍ－Ｈ］－
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６６分（分析条件Ｃ） Compound a26:
5-bromo-2,3,4-trifluorobenzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 The reaction vessel containing water (81 mL) was cooled to an outside temperature of 0 ° C., and concentrated sulfuric acid (162 mL) was added. Subsequently, 2,3,4-trifluorobenzoic acid (27.0 g, 153 mmol) and potassium sulfate (401 mg, 2.30 mmol) were added, and the mixture was heated to an outside temperature of 55 ° C. An aqueous solution prepared from sodium bromate (25.4 g, 169 mmoL) and water (108 mL) was added dropwise over 2.5 hours, and the mixture was stirred for 2.5 hours. After cooling the reaction mixture to 0 ° C., an aqueous solution prepared from sodium sulfite (24.3 g, 161 mmol) and water (324 mL) was added. The crystals were collected by filtration, washed with water (162 mL) and air-dried to give the title compound (27.9 g, 71%) as a colorless solid.
LCMS m / z: 253 [MH] -
HPLC retention time: 0.66 minutes (analysis condition C)
化合物ａ２７：
５－ブロモ－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 　１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液（２０６ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）を入れた反応容器を外温－１５℃に冷却し、４－シクロプロピル－２－フルオロアニリン（１１．６ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。さらに、５－ブロモ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸（化合物ａ２６、１５．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下し、３０分間攪拌した。反応混合物に５Ｍ塩酸（１１８ｍＬ）を加え、室温に昇温し、酢酸イソプロピル（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（７５ｍＬ）で２回、１５％塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で１回順次洗浄し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にアセトン（１２０ｍＬ）を加え、加熱溶解した後、水（４５ｍＬ）及び種晶（１５０ｍｇ）を加えて結晶を析出させた。得られたスラリーに水（４５ｍＬ）を加え、結晶をろ取した。アセトン／水（１／２）の混合液で洗浄し、減圧下外温４０℃で乾燥させて表題化合物（１９．４ｇ、８５％）を得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６２分（分析条件Ｃ） Compound a27:
5-Bromo-2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluorobenzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 The reaction vessel containing the 1M lithium bis (trimethylsilyl) amide THF solution (206 mL, 206 mmol) was cooled to an outside temperature of -15 ° C., and 4-cyclopropyl-2-fluoroaniline (11.6 g, 76.5 mmol) in THF (11.6 g, 76.5 mmol) was cooled. 30 mL) The solution was added dropwise. Further, a solution of 5-bromo-2,3,4-trifluorobenzoic acid (Compound a26, 15.0 g, 58.8 mmol) in THF (120 mL) was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was stirred for 30 minutes. 5M Hydrochloric acid (118 mL) was added to the reaction mixture, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was extracted with isopropyl acetate (75 mL). The organic layer was washed twice with water (75 mL) and once with a 15% aqueous sodium chloride solution (75 mL), and concentrated under reduced pressure. Acetone (120 mL) was added to the obtained concentrated residue, and the mixture was heated and dissolved, and then water (45 mL) and seed crystals (150 mg) were added to precipitate crystals. Water (45 mL) was added to the obtained slurry, and the crystals were collected by filtration. The mixture was washed with a mixed solution of acetone / water (1/2) and dried at an outside temperature of 40 ° C. under reduced pressure to give the title compound (19.4 g, 85%).
LCMS m / z: 386 [M + H] +
HPLC retention time: 0.62 minutes (analysis condition C)
化合物ａ２８：
５－ブロモ－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 　５－ブロモ－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸（化合物ａ２７、１３．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を入れた反応容器にアセトニトリル（１０４ｍＬ）、ＴＨＦ（２６ｍＬ）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（８．２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に２８％アンモニア水（１３ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、水（１１７ｍＬ）を１時間かけて加えた。結晶をろ取し、水で洗浄し、減圧下外温４０℃で乾燥させて表題化合物（１２．０ｇ、９３％）を得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．５２分（分析条件Ｃ） Compound a28:
5-bromo-2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluorobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 Acetonitrile (104 mL), THF in a reaction vessel containing 5-bromo-2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluorobenzoic acid (compound a27, 13.0 g, 33.7 mmol). (26 mL) and 1,1'-carbonyldiimidazole (8.2 g, 50.5 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 28% aqueous ammonia (13 mL) was added to the reaction mixture, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then water (117 mL) was added over 1 hour. The crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure at an outside temperature of 40 ° C. to give the title compound (12.0 g, 93%).
LCMS m / z: 385 [M + H] +
HPLC retention time: 0.52 minutes (analysis condition C)
化合物ａ３０：
Ｎ－［３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］アセトアミドメタンスルホン酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 （１）Ｎ－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－フルオロピリジン－２－イル］アセトアミドの合成
　反応容器にｔｅｒｔ－ブチル－［（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メトキシ］－ジメチルシラン（１８０ｇ、６５３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２２．７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３５ｇ、９７９ｍｍｏｌ）、アセトアミド（７７．１ｇ、１．３１ｍｏｌ）及び２－メチル－２－ブタノール（５４０ｍＬ）を加え、減圧脱気し、窒素で置換した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４．９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及びトルエン（５４０ｍＬ）を加え、さらに減圧脱気し、窒素で置換した。窒素雰囲気下、混合物を外温１２０℃に加温し、７時間攪拌した。外温を室温に冷却し、反応混合物をろ過し、トルエン（４５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液に活性炭（９．００ｇ、７４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物をろ過し、トルエン（１回目は２７０ｍＬ、２回目は１８０ｍＬ）で２回洗浄して、Ｎ－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－フルオロピリジン－２－イル］アセトアミドの粗生成物をトルエン溶液として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８１分（分析条件Ｃ） Compound a30:
N- [3-Fluoro-4- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] acetamide methanesulfonate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 (1) Synthesis of N- [4-[[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -3-fluoropyridin-2-yl] acetamide In a reaction vessel, tert-butyl-[(2-chloro-3-fluoro) Pyridine-4-yl) methoxy] -dimethylsilane (180 g, 653 mmol), Xantphos (22.7 g, 39.2 mmol), potassium carbonate (135 g, 979 mmol), acetamide (77.1 g, 1.31 mol) and 2-methyl -2-Butanol (540 mL) was added, degassed under reduced pressure, and replaced with nitrogen. Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (14.9 g, 16.3 mmol) and toluene (540 mL) were added, and the mixture was further degassed under reduced pressure and replaced with nitrogen. The mixture was heated to an outside temperature of 120 ° C. under a nitrogen atmosphere and stirred for 7 hours. The outside temperature was cooled to room temperature, the reaction mixture was filtered and washed with toluene (450 mL). Activated carbon (9.00 g, 749 mmol) was added to the filtrate, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is filtered and washed twice with toluene (270 mL for the first time and 180 mL for the second time) and N- [4-[[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -3-fluoropyridine-2. -Il] A crude product of acetamide was obtained as a toluene solution.
LCMS m / z: 299 [M + H] +
HPLC retention time: 0.81 minutes (analysis condition C)
（２）化合物ａ３０の合成
　反応容器に、得られたＮ－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－フルオロピリジン－２－イル］アセトアミドのトルエン溶液、トルエン（１７５ｍＬ）及びメタノール（１９５ｍＬ）を加え、減圧脱気し、窒素で置換した。メタンスルホン酸（１８８ｇ、１．９６ｍｏｌ）を外温１０℃で滴下し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を外温０℃に冷却し、３時間攪拌した。析出物をろ取し、冷却したトルエン（３１２ｍＬ）及びメタノール（７８ｍＬ）の混合液で洗浄した。反応容器に、ろ取した固体並びにトルエン（１．１Ｌ）及びエタノール（４９２ｍＬ）の混合液を加え、外温０℃で１時間攪拌した。固体をろ取し、トルエン（２８１ｍＬ）及びエタノール（１１７ｍＬ）の混合液で洗浄し、減圧下外温４０℃で乾燥させて化合物ａ３０（１４９ｇ、８１％）を得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　１８５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．３０分（分析条件Ｅ） (2) Synthesis of compound a30 In a reaction vessel, a toluene solution of the obtained N- [4-[[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -3-fluoropyridine-2-yl] acetamide, toluene (175 mL) ) And methanol (195 mL) were added, degassed under reduced pressure, and replaced with nitrogen. Methanesulfonic acid (188 g, 1.96 mol) was added dropwise at an outside temperature of 10 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was cooled to an outside temperature of 0 ° C. and stirred for 3 hours. The precipitate was collected by filtration and washed with a cooled mixture of toluene (312 mL) and methanol (78 mL). The solid collected by filtration and a mixture of toluene (1.1 L) and ethanol (492 mL) were added to the reaction vessel, and the mixture was stirred at an outside temperature of 0 ° C. for 1 hour. The solid was collected by filtration, washed with a mixed solution of toluene (281 mL) and ethanol (117 mL), and dried under reduced pressure at an outside temperature of 40 ° C. to obtain compound a30 (149 g, 81%).
LCMS m / z: 185 [M + H] +
HPLC retention time: 0.30 minutes (analysis condition E)
化合物ａ３１：
（２－アセトアミド－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル　メチル　カルボネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 　Ｎ－［３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］アセトアミドメタンスルホン酸塩（化合物ａ３０、５０．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）を入れた反応容器に４－ジメチルアミノピリジン（５２．３ｇ、４２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。外温を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（２１．９ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、攪拌した。析出した固体をろ別し、ろ液を外温４０℃で減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、室温で溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（３１．２ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）、ヘプタン（１５０ｍＬ）及び種晶を加えた。結晶の析出を確認した後、ヘプタン（１Ｌ）を加えた。スラリーを外温０℃に冷却した後、結晶をろ取し、酢酸エチル／ヘプタン（２／７）の混合液で洗浄した。減圧下外温４０℃で乾燥させて、表題化合物（３１．３ｇ、７２％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．３７分（分析条件Ｃ） Compound a31:
(2-Acetamide-3-fluoropyridin-4-yl) Methyl Methyl Carbonate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 4- [3-Fluoro-4- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] acetamide methanesulfonate (Compound a30, 50.0 g, 178 mmol) and 2-methyltetrahydrofuran (750 mL) in a reaction vessel containing 4- Dimethylaminopyridine (52.3 g, 428 mmol) was added at room temperature. The outside temperature was cooled to 0 ° C., methyl chloroformate (21.9 g, 232 mmol) was added, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred. The precipitated solid was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure at an outside temperature of 40 ° C. Ethyl acetate (300 mL) was added to the concentrated residue, dissolved at room temperature, and then DIPEA (31.2 mL, 178 mmol), heptane (150 mL) and seed crystals were added. After confirming the precipitation of crystals, heptane (1 L) was added. After cooling the slurry to an outside temperature of 0 ° C., the crystals were collected by filtration and washed with a mixed solution of ethyl acetate / heptane (2/7). Drying under reduced pressure at an outside temperature of 40 ° C. gave the title compound (31.3 g, 72%) as a colorless solid.
LCMS m / z: 243 [M + H] +
HPLC retention time: 0.37 minutes (analysis condition C)
化合物ａ３２：
５－［（２－アセトアミド－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 　反応容器に５－ブロモ－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ａ２８、１０．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．６ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加え、減圧脱気し、窒素で置換した。（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（４４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、さらに減圧脱気し、窒素で置換した。窒素雰囲気下、混合物を外温８０℃に加温し、６時間攪拌した。外温を室温に冷却し、炭酸カリウム（１０．８ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を加え、減圧脱気し、窒素置換した。（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（１．１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに減圧脱気し、窒素置換した後、（２－アセトアミド－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル　メチル　カルボネート（化合物ａ３１、１２．６ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を加えた。窒素雰囲気下、混合物を外温７０℃に加温し、水（９３５μＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を２０分毎に３回加えた後、２０分間攪拌した。さらに、水（７．０ｍＬ）を滴下し、２時間攪拌し、Ｎ－アセチルシステイン（８４７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び水（１５０ｍＬ）から調製した溶液を加え、１時間攪拌した。外温４０℃に冷却した後、水層を排出した。有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、不溶物をろ過し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にアセトニトリル（５００ｍＬ）を加え、外温１００℃に加熱し、溶解させた後、室温に冷却した。結晶をろ取し、アセトニトリル（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下外温４０℃で乾燥させて表題化合物（８．３４ｇ、６８％）を得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４７１［Ｍ－Ｈ］－
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７４分（分析条件Ｃ） Compound a32:
5-[(2-Acetamide-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluorobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 In the reaction vessel, 5-bromo-2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluorobenzamide (Compound a28, 10.0 g, 26.0 mmol), bis (pinacolato) diboron (7.3 g) , 28.6 mmol), potassium acetate (7.6 g, 77.9 mmol) and 2-methyltetrahydrofuran (150 mL) were added, degassed under reduced pressure and replaced with nitrogen. (2-Dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) methanesulfonic acid Salt (440 mg, 0.52 mmol) was added, the mixture was further degassed under reduced pressure, and replaced with nitrogen. The mixture was heated to an outside temperature of 80 ° C. under a nitrogen atmosphere and stirred for 6 hours. The outside temperature was cooled to room temperature, potassium carbonate (10.8 g, 77.9 mmol) was added, degassed under reduced pressure, and replaced with nitrogen. (2-Dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) methanesulfonic acid After adding a salt (1.1 g, 1.3 mmol), degassing under reduced pressure, and substituting with nitrogen, (2-acetamido-3-fluoropyridin-4-yl) methylmethylcarbonate (compound a31, 12.6 g, 51) A 9 mmol) 2-methyltetrahydrofuran (150 mL) solution was added. The mixture was heated to an outside temperature of 70 ° C. under a nitrogen atmosphere, water (935 μL, 51.9 mmol) was added 3 times every 20 minutes, and then the mixture was stirred for 20 minutes. Further, water (7.0 mL) was added dropwise, the mixture was stirred for 2 hours, a solution prepared from N-acetylcysteine (847 mg, 5.2 mmol) and water (150 mL) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. After cooling to an outside temperature of 40 ° C., the aqueous layer was discharged. The organic layer was washed with a 15% aqueous sodium chloride solution (150 mL), the insoluble material was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Acetonitrile (500 mL) was added to the obtained concentrated residue, the mixture was heated to an outside temperature of 100 ° C. to dissolve it, and then cooled to room temperature. The crystals were collected by filtration, washed with acetonitrile (200 mL), and dried under reduced pressure at an outside temperature of 40 ° C. to give the title compound (8.34 g, 68%).
LCMS m / z: 471 [MH] -
HPLC retention time: 0.74 minutes (analysis condition C)
化合物ａ９：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 製造例ａ９－２：
　５－［（２－アセトアミド－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ａ３２、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を入れた反応容器にメタノール（３ｍＬ）及び５Ｍ塩酸（０．４２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、外温５０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーに水（０．５ｍＬ）を加え、結晶をろ取した。メタノール／水（３／２）の混合液で洗浄し、減圧下外温４０℃で乾燥させて、化合物ａ９（７７．７ｍｇ、８５％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６１分（分析条件Ｃ） Compound a9:
5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluorobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 Production example a9-2:
5-[(2-Acetamide-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluorobenzamide (Compound a32, 100 mg, 0.21 mmol) ) Was added to the reaction vessel containing methanol (3 mL) and 5M hydrochloric acid (0.42 mL, 2.1 mmol), and the mixture was stirred at an outside temperature of 50 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and 2M aqueous sodium hydroxide solution (1.1 mL, 2.1 mmol) was added. Water (0.5 mL) was added to the obtained slurry, and the crystals were collected by filtration. The mixture was washed with a mixed solution of methanol / water (3/2) and dried at an outside temperature of 40 ° C. under reduced pressure to give compound a9 (77.7 mg, 85%) as a colorless solid.
LCMS m / z: 431 [M + H] +
HPLC retention time: 0.61 minutes (analysis condition C)
化合物Ａ－１：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 製造例Ａ－１－２：
　５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ａ９、１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（５６．４μＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却した後、メチルスルファモイルクロリド（３０．２μＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物にアセトニトリル（０．６ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）及び種晶（１ｍｇ）を加え、室温に昇温し、水（０．７ｍＬ）及びアセトニトリル（０．４ｍＬ）を加え、２０時間攪拌した。析出物をろ取し、アセトニトリル／水（１／１）の混合液で洗浄して、化合物Ａ－１（９３．１ｍｇ、７７％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１３分（分析条件Ａ） Compound A-1:
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 Production Example A-1-2:
5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluorobenzamide (Compound a9, 100 mg, 0.232 mmol) ) Was dissolved in anhydrous DMA (1 mL), and pyridine (56.4 μL, 0.697 mmol) was added. After cooling to 0 ° C., methylsulfamoyl chloride (30.2 μL, 0.349 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. Acetonitrile (0.6 mL), water (0.3 mL) and seed crystals (1 mg) were added to the reaction mixture, the temperature was raised to room temperature, water (0.7 mL) and acetonitrile (0.4 mL) were added, and the mixture was stirred for 20 hours. did. The precipitate was collected by filtration and washed with a mixed solution of acetonitrile / water (1/1) to give compound A-1 (93.1 mg, 77%) as a colorless solid.
LCMS m / z: 524 [M + H] +
HPLC retention time: 1.13 minutes (analysis condition A)
化合物Ａ－１のナトリウム塩：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミドナトリウム塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 （１）サンプルＡ－１ａ（ＦｏｒｍＩ）の調製
　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ－１、３．０３ｇ）にアセトン（１０．６ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１．５１ｍＬ）を加え、室温で溶解させた。この溶液に２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（３．０３ｍＬ）及び化合物Ａ－１のナトリウム塩の種晶（後述のサンプルＡ－１ｂ）を加え、室温で１時間攪拌し、次いでエタノール（１５．１ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。その後、さらにエタノール（１５．１ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌して、化合物Ａ－１のナトリウム塩（２．７４ｇ）を粉末状結晶として得た（サンプルＡ－１ａ（ＦｏｒｍＩ））。 Sodium salt of compound A-1:
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide sodium salt
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 (1) Preparation of sample A-1a (FormI) 2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methyl sulfamoylamino)) Acetone (10.6 mL) and DMSO (1.51 mL) were added to pyridine-4-yl] methyl] benzamide (Compound A-1, 3.03 g) and dissolved at room temperature. To this solution, a 20% sodium ethoxydoethanol solution (3.03 mL) and a seed crystal of a sodium salt of compound A-1 (sample A-1b described later) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then ethanol (15.1 mL). ) Was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Then, ethanol (15.1 mL) was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours to obtain a sodium salt (2.74 g) of compound A-1 as powdery crystals (Sample A-1a (FormI)).
（２）サンプルＡ－１ｂの調製
　化合物Ａ－１（５３．６ｍｇ）に２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（０．０５４ｍＬ）及びメチルイソブチルケトン（０．１６１ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌し、次いでメチルイソブチルケトン（０．１６１ｍＬ）を加え、６０℃で４日間攪拌した。その後、ＤＭＳＯ（０．０５４ｍＬ）を加え、６０℃で５時間攪拌して、化合物Ａ－１のナトリウム塩（２５．６ｍｇ）を粉末状結晶として得た（サンプルＡ－１ｂ）。 (2) Preparation of sample A-1b To compound A-1 (53.6 mg), a 20% sodium ethoxide ethanol solution (0.054 mL) and methyl isobutyl ketone (0.161 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Methyl isobutyl ketone (0.161 mL) was then added and stirred at 60 ° C. for 4 days. Then, DMSO (0.054 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours to obtain a sodium salt (25.6 mg) of compound A-1 as powdery crystals (Sample A-1b).
（３）サンプルＡ－１ｃの調製
　化合物Ａ－１（１．０２ｇ）にＤＭＳＯ（４．２６ｍＬ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０７ｍＬ）を加えた。この溶液を－２０℃で４日間凍結乾燥し、次いで室温で３日間減圧乾燥した。得られた固体に１－ペンタノール（１０．０ｍＬ）を加え、８０℃で１０分間攪拌した。その後、室温で６時間攪拌して、化合物Ａ－１のナトリウム塩（０．９６６ｇ）を粉末状結晶として得た（サンプルＡ－１ｃ）。 (3) Preparation of sample A-1c DMSO (4.26 mL) and 2M aqueous sodium hydroxide solution (1.07 mL) were added to compound A-1 (1.02 g). The solution was lyophilized at −20 ° C. for 4 days and then vacuum dried at room temperature for 3 days. 1-Pentanol (10.0 mL) was added to the obtained solid, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 10 minutes. Then, the mixture was stirred at room temperature for 6 hours to obtain a sodium salt (0.966 g) of compound A-1 as powdery crystals (Sample A-1c).
（４）粉末Ｘ線回折測定
　サンプルＡ－１ａ（ＦｏｒｍＩ）、サンプルＡ－１ｂ及びサンプルＡ－１ｃを下記条件で粉末Ｘ線回折測定に供した。
　　測定装置：　ＳｍａｒｔＬａｂ、Ｄ／Ｔｅｘ　Ｕｌｔｒａ　ｄｅｔｅｃｔｏｒ（リガク社製）
　　対陰極：　Ｃｕ
　　管電圧：　４５ｋＶ
　　管電流：　２００ｍＡ
　　サンプリング幅：　０．０２° (4) Powder X-ray Diffraction Measurement Sample A-1a (FormI), Sample A-1b and Sample A-1c were subjected to powder X-ray diffraction measurement under the following conditions.
Measuring device: SmartLab, D / Tex Ultra detector (manufactured by Rigaku)
Anti-cathode: Cu
Tube voltage: 45kV
Tube current: 200mA
Sampling width: 0.02 °
　粉末Ｘ線回折測定の結果を図１～図３に示す。図１は、サンプルＡ－１ａ（ＦｏｒｍＩ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図２は、サンプルＡ－１ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図３は、サンプルＡ－１ｃの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図１～図３において、横軸（Ｘ軸）は回折角２θ（°）を表し、縦軸（Ｙ軸）は回折強度を表す。 The results of powder X-ray diffraction measurement are shown in FIGS. 1 to 3. FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of sample A-1a (FormI). FIG. 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of sample A-1b. FIG. 3 shows a powder X-ray diffraction pattern of sample A-1c. In FIGS. 1 to 3, the horizontal axis (X-axis) represents the diffraction angle 2θ (°), and the vertical axis (Y-axis) represents the diffraction intensity.
（５）イオンクロマトグラフィー
　サンプルＡ－１ａ（ＦｏｒｍＩ）について結晶中のナトリウムイオンの割合をイオンクロマトグラフィーにより測定したところ、化合物Ａ－１に対するナトリウムイオンのモル比は０．９９であった。このことから、サンプルＡ－１ａは１ナトリウム塩であることが確認された。イオンクロマトグラフィーは下記条件で行った。
　　測定装置：　Ｄｉｏｎｅｘ　ＩＣＳ－１６００、ＡＳ－ＡＰ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
　　カラム：　Ｄｉｏｎｅｘ　ＩｏｎＰａｃ　ＣＧ１６（５×５０ｍｍ）／ＣＳ１６（５×２５０ｍｍ）（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
　　溶離液：　３０ｍｍｏｌ／Ｌ　メタンスルホン酸溶液
　　サプレッサー：　Ｄｉｏｎｅｘ　ＣＥＲＳ－５００　４ｍｍ、８８ｍＡ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
　　カラム温度：　４０℃
　　溶離液流量：　１.００ｍＬ／分
　　サンプル注入量：　１０μＬ
　　検出器：　電気伝導度検出器
　　サンプル処理：　サンプルＡ－１ａを２０ｍｍｏｌ／Ｌ　メタンスルホン酸溶液に０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で懸濁させ、１７時間振とう攪拌してナトリウムイオンを抽出し、上澄みを測定した。 (5) Ion Chromatography When the ratio of sodium ions in the crystal of sample A-1a (FormI) was measured by ion chromatography, the molar ratio of sodium ions to compound A-1 was 0.99. From this, it was confirmed that sample A-1a was a monosodium salt. Ion chromatography was performed under the following conditions.
Measuring device: Dionex ICS-1600, AS-AP (manufactured by Thermo Fisher Scientific)
Column: Dionex IonPac CG16 (5 x 50 mm) / CS16 (5 x 250 mm) (manufactured by Thermo Fisher Scientific)
Eluent: 30 mmol / L methanesulfonic acid solution Suppressor: Dionex CERS-500 4 mm, 88 mA (manufactured by Thermo Fisher Scientific)
Column temperature: 40 ° C
Eluent flow rate: 1.00 mL / min Sample injection volume: 10 μL
Detector: Electrical conductivity detector Sample treatment: Sample A-1a is suspended in a 20 mmol / L methanesulfonic acid solution at a concentration of 0.5 mg / mL, shaken for 17 hours and stirred to extract sodium ions, and the supernatant is obtained. Was measured.
化合物ｂ１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）より表題化合物を合成した。但し、無水ＤＭＡの代わりに無水ＮＭＰを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．００分（分析条件Ｄ） Compound b1:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] Methyl benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production example of compound A-25. The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound a6). However, anhydrous NMP was used instead of anhydrous DMA.
LCMS m / z: 436 [M + H] +
HPLC retention time: 1.00 minutes (analysis condition D)
化合物ｂ２：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸メチル（化合物ｂ１、１５８ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．８ｍＬ）及び水（２．４ｍＬ）混合溶液を０℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物（６０．６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物（１６１ｍｇ）を泡状物質として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６７分（分析条件Ｄ） Compound b2:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] Methyl benzoate (Compound b1, A mixed solution of THF (4.8 mL) and water (2.4 mL) of 158 mg, 0.253 mmol is cooled to 0 ° C., lithium hydroxide monohydrate (60.6 mg, 2.53 mmol) is added, and the mixture is added at room temperature. Stirred for 2 hours. 2M Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration and concentrated under reduced pressure to give the title compound (161 mg) as a foamy substance.
LCMS m / z: 611 [M + H] +
HPLC retention time: 0.67 minutes (analysis condition D)
化合物Ｂ－１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 　化合物ａ８の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸（化合物ｂ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６７０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．０７分（分析条件Ａ） Compound B-1:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N- (2-hydroxy) Ethoxy) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 Under the same conditions as in the production example of compound a8, 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-4- The title compound was synthesized from yl] methyl] benzoic acid (compound b2) and the corresponding amine.
LCMS m / z: 670 [M + H] +
HPLC retention time: 1.07 minutes (analysis condition A)
化合物Ｂ－２：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 　化合物ａ８の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸（化合物ｂ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６８４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．５６分（分析条件Ｂ） Compound B-2:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N- (2-methoxy) Ethoxy) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 Under the same conditions as in the production example of compound a8, 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-4- The title compound was synthesized from yl] methyl] benzoic acid (compound b2) and the corresponding amine.
LCMS m / z: 684 [M + H] +
HPLC retention time: 1.56 minutes (analysis condition B)
化合物Ｂ－３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－メチルシクロプロピル）ベンズアミド（４異性体混合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 　化合物ａ８の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸（化合物ｂ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７０分及び１．７２分（分析条件Ｂ） Compound B-3:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N- (2-methyl) Cyclopropyl) benzamide (4 isomer mixture)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 Under the same conditions as in the production example of compound a8, 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-4- The title compound was synthesized from yl] methyl] benzoic acid (compound b2) and the corresponding amine.
LCMS m / z: 664 [M + H] +
HPLC retention time: 1.70 minutes and 1.72 minutes (analysis condition B)
化合物Ｂ－６：
（＋／－）－Ｎ－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（ラセミ体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 　化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸（化合物ｂ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６８６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６９分（分析条件Ｂ） Compound B-6:
(+/-)-N- (2,2-difluorocyclopropyl) -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfa) Moylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] Benzamide (racemic)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 Under the same conditions as in the production example of compound a12, 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-4- The title compound was synthesized from yl] methyl] benzoic acid (compound b2) and the corresponding amine.
LCMS m / z: 686 [M + H] +
HPLC retention time: 1.69 minutes (analysis condition B)
化合物Ｂ－４：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－（＋／－）－２－メチルシクロプロピル］ベンズアミド（ラセミ体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 化合物Ｂ－５：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－（＋／－）－２－メチルシクロプロピル］ベンズアミド（ラセミ体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－メチルシクロプロピル）ベンズアミド（４異性体混合物、化合物Ｂ－３、５７ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８　ｐｌｕｓ　５μｍ、４．６×１５０ｍｍ　ｃｏｌｕｍｎ、０．１％ＴＦＡ水溶液／０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）で精製して、化合物Ｂ－４（１４．７ｍｇ）及び化合物Ｂ－５（４１ｍｇ）を各々固体として得た。
　化合物Ｂ－４
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７０分（分析条件Ｂ）
　化合物Ｂ－５
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７２分（分析条件Ｂ） Compound B-4:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-[(1S, 2R)-(+/-)-2-methylcyclopropyl] benzamide (racemic)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 Compound B-5:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-[(1R, 2R)-(+/-)-2-methylcyclopropyl] benzamide (racemic)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N- (2-methyl) Cyclopropyl) benzamide (4 isomer mixture, compound B-3, 57 mg) preparative HPLC (YMC Triart C18 plus 5 μm, 4.6 × 150 mm volume, 0.1% TFA aqueous solution / 0.1% TFA acetonitrile solution) Purification with the above to obtain compound B-4 (14.7 mg) and compound B-5 (41 mg) as solids, respectively.
Compound B-4
LCMS m / z: 664 [M + H] +
HPLC retention time: 1.70 minutes (analysis condition B)
Compound B-5
LCMS m / z: 664 [M + H] +
HPLC retention time: 1.72 minutes (analysis condition B)
化合物Ｂ－８：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルホニルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 　化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ８の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたピリジン及び無水ＤＭＡの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水ＤＣＭを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６２３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６３分（分析条件Ｂ） Compound B-8:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (propylsulfonylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-) under the same conditions as in the production examples of Compound A-25, Compound b2 and Compound a8. The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound a6) and the corresponding sulfonyl chloride. However, triethylamine and anhydrous DCM were used instead of pyridine and anhydrous DMA used in the production example of compound A-25, respectively.
LCMS m / z: 623 [M + H] +
HPLC retention time: 1.63 minutes (analysis condition B)
化合物Ｂ－９：
３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 　化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ８の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたピリジン及び無水ＤＭＡの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水ＤＣＭを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６４０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．０６分（分析条件Ａ） Compound B-9:
3,4-Difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (2-hydroxyethylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-) under the same conditions as in the production examples of Compound A-25, Compound b2 and Compound a8. The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound a6) and the corresponding sulfamoyl chloride. However, triethylamine and anhydrous DCM were used instead of pyridine and anhydrous DMA used in the production example of compound A-25, respectively.
LCMS m / z: 640 [M + H] +
HPLC retention time: 1.06 minutes (analysis condition A)
化合物ｂ８：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルスルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 　化合物Ａ－２５及び化合物ｂ２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いた無水ＤＭＡの代わりに無水ＮＭＰを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６９７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７１分（分析条件Ｄ） Compound b8:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[(2-methylpropan-2-yl) oxycarbonylsulfamoylamino] pyridine-4- Il] Methyl] Benzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4) under the same conditions as in the production examples of Compound A-25 and Compound b2. -Iodoanilino) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound a6) and the corresponding sulfamoyl chloride. However, anhydrous NMP was used instead of the anhydrous DMA used in the production example of compound A-25.
LCMS m / z: 697 [M + H] +
HPLC retention time: 0.71 minutes (analysis condition D)
化合物ｂ９：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（スルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルスルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸（化合物ｂ８、１３１ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロエタノール溶液（２．６ｍＬ）にクロロトリメチルシラン（７１．５μＬ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（７５．０ｍｇ、６７％）を泡状物質として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６０分（分析条件Ｄ） Compound b9:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (sulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[(2-methylpropane-2-yl) oxycarbonylsulfamoylamino] pyridine-4- Il] Methyl] Add chlorotrimethylsilane (71.5 μL, 0.564 mmol) to a 2,2,2-trifluoroethanol solution (2.6 mL) of benzoic acid (Compound b8, 131 mg, 0.188 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% aqueous solution for formic acid acetonitrile) to give the title compound (75.0 mg, 67%) as a foamy substance.
LCMS m / z: 597 [M + H] +
HPLC retention time: 0.60 minutes (analysis condition D)
化合物Ｂ－１０：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（スルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 　化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（スルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸（化合物ｂ９）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１１分（分析条件Ａ） Compound B-10:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (sulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 Under the same conditions as in the production example of compound a12, 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (sulfamoylamino) pyridine-4-yl). ] Methyl] The title compound was synthesized from benzoic acid (compound b9) and the corresponding amine.
LCMS m / z: 596 [M + H] +
HPLC retention time: 1.11 minutes (analysis condition A)
化合物ｂ１０：
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－ホルミル安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 　２Ｍ　ＬＤＡ　ＴＨＦ溶液（６．５３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を－７８℃に冷却し、窒素雰囲気下、２，３，４－トリフルオロ安息香酸（１．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）をゆっくり加えた。－７８℃で５０分間攪拌した後、ＤＭＦ（０．４８４ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、－１０℃で２時間攪拌した。別のフラスコ中で、２－クロロ－４－ヨードアニリン（１．４４ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を－７８℃に冷却し、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液（１３．６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。攪拌後、先の反応混合物を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に水及び２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（１．２ｇ）を得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９１分（分析条件Ｇ） Compound b10:
2- (2-Chloro-4-iodoanilino) -3,4-difluoro-5-formylbenzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 A 2M LDA THF solution (6.53 mL, 13.1 mmol) was cooled to −78 ° C., and a THF solution (6 mL) of 2,3,4-trifluorobenzoic acid (1.00 g, 5.68 mmol) was prepared under a nitrogen atmosphere. Was added slowly. After stirring at −78 ° C. for 50 minutes, DMF (0.484 mL, 6.25 mmol) was slowly added, and the mixture was stirred at −10 ° C. for 2 hours. In a separate flask, cool the THF solution (15 mL) of 2-chloro-4-iodoaniline (1.44 g, 5.68 mmol) to −78 ° C. and cool the 1M lithium bis (trimethylsilyl) amide THF solution (13.6 mL). , 13.6 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes. After stirring, the above reaction mixture was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water and 2M hydrochloric acid were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude product (1.2 g) of the title compound.
LCMS m / z: 438 [M + H] +
HPLC retention time: 0.91 minutes (analysis condition G)
化合物ｂ１２：
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 　化合物ａ１及び化合物ａ２の製造例と同様の条件で、２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－ホルミル安息香酸（化合物ｂ１０）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６２０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．０９分（分析条件Ｇ） Compound b12:
2- (2-Chloro-4-iodoanilino) -3,4-difluoro-5-[(E)-[(4-methylphenyl) sulfonylhydrazinilidene] methyl] Methyl benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 The title compound was synthesized from 2- (2-chloro-4-iodoanilino) -3,4-difluoro-5-formylbenzoic acid (compound b10) under the same conditions as in the production examples of compound a1 and compound a2.
LCMS m / z: 620 [M + H] +
HPLC retention time: 1.09 minutes (analysis condition G)
化合物ｂ１４：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 　化合物ａ５及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］安息香酸メチル（化合物ｂ１２）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ５の製造例で用いた炭酸カリウムの代わりにＤＩＰＥＡを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８９分（分析条件Ｃ） Compound b14:
Methyl 5-[(2-amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -2- (2-chloro-4-iodoanilino) -3,4-difluorobenzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 2- (2-Chloro-4-iodoanilino) -3,4-difluoro-5-[(E)-[(4-methylphenyl) sulfonylhydrazinilidene) under the same conditions as in the production examples of compound a5 and compound a6. ] Methyl] The title compound was synthesized from methyl benzoate (Compound b12). However, DIPEA was used instead of potassium carbonate used in the production example of compound a5.
LCMS m / z: 548 [M + H] +
HPLC retention time: 0.89 minutes (analysis condition C)
化合物Ｂ－１１：
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 　化合物Ａ－１、化合物ｂ２及び化合物ａ８の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（化合物ｂ１４）及び対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６５２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６７分（分析条件Ｂ） Compound B-111:
2- (2-Chloro-4-iodoanilino) -5-[[2- (cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluorobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-chloro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production examples of Compound A-1, Compound b2 and Compound a8. The title compound was synthesized from methyl 3,4-difluorobenzoate (Compound b14) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamic acid.
LCMS m / z: 652 [M + H] +
HPLC retention time: 1.67 minutes (analysis condition B)
化合物Ｂ－１２：
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 　化合物Ａ－１、化合物ｂ２及び化合物ａ８の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（化合物ｂ１４）及び対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、化合物ａ８の製造例で用いた７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６９２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７８分（分析条件Ｂ） Compound B-12:
2- (2-Chloro-4-iodoanilino) -N-cyclopropyl-5-[[2- (cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluorobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-chloro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production examples of Compound A-1, Compound b2 and Compound a8. The title compound was synthesized from methyl 3,4-difluorobenzoate (Compound b14) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamic acid. However, the corresponding amine was used instead of the 7M ammonia MeOH solution used in the production example of compound a8.
LCMS m / z: 692 [M + H] +
HPLC retention time: 1.78 minutes (analysis condition B)
化合物Ｂ－１３：
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 　化合物Ａ－１、化合物ｂ２及び化合物ａ８の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（化合物ｂ１４）及び対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、化合物ａ８の製造例で用いた７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　７２４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．８１分（分析条件Ｂ） Compound B-13:
2- (2-Chloro-4-iodoanilino) -5-[[2- (cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-N-[(2) -Methylpropane-2-yl) oxy] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-chloro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production examples of Compound A-1, Compound b2 and Compound a8. The title compound was synthesized from methyl 3,4-difluorobenzoate (Compound b14) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamic acid. However, the corresponding amine was used instead of the 7M ammonia MeOH solution used in the production example of compound a8.
LCMS m / z: 724 [M + H] +
HPLC retention time: 1.81 minutes (analysis condition B)
化合物Ｂ－１４：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メタンスルホンアミド）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 　化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたピリジン及び無水ＤＭＡの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水ＤＣＭを、化合物ｂ２の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８７分（分析条件Ｃ） Compound B-14:
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methanesulfonamide) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-) under the same conditions as in the production examples of Compound A-25, Compound b2 and Compound a12. The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound a6) and the corresponding sulfonyl chloride. However, triethylamine and anhydrous DCM were used in place of the pyridine and anhydrous DMA used in the production example of compound A-25, respectively, and 1M sodium hydroxide aqueous solution was used in place of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound b2. , The corresponding amine was used in place of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m / z: 635 [M + H] +
HPLC retention time: 0.87 minutes (analysis condition C)
化合物Ｂ－１５：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メタンスルホンアミド）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 　化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたピリジン及び無水ＤＭＡの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水ＤＣＭを、化合物ｂ２の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６２５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８０分（分析条件Ｃ） Compound B-15:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methanesulfonamide) pyridin-4-yl] methyl] -N-methoxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-) under the same conditions as in the production examples of Compound A-25, Compound b2 and Compound a12. The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound a6) and the corresponding sulfonyl chloride. However, triethylamine and anhydrous DCM were used in place of the pyridine and anhydrous DMA used in the production example of compound A-25, respectively, and 1M sodium hydroxide aqueous solution was used in place of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound b2. , The corresponding amine was used in place of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m / z: 625 [M + H] +
HPLC retention time: 0.80 minutes (analysis condition C)
化合物Ｂ－１６：
５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 　化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたピリジン及び無水ＤＭＡの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水ＤＣＭを、化合物ｂ２の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８３分（分析条件Ｃ） Compound B-16:
5-[[2- (Ethylsulfonylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N-methoxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-) under the same conditions as in the production examples of Compound A-25, Compound b2 and Compound a12. The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound a6) and the corresponding sulfonyl chloride. However, triethylamine and anhydrous DCM were used in place of the pyridine and anhydrous DMA used in the production example of compound A-25, respectively, and 1M sodium hydroxide aqueous solution was used in place of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound b2. , The corresponding amine was used in place of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m / z: 639 [M + H] +
HPLC retention time: 0.83 minutes (analysis condition C)
化合物ｃ１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 　３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－５－ホルミル安息香酸（５．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（５９ｍＬ）に４－メチルベンゼンスルホニルヒドラジド（２．２１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、ＨＯＯＢｔ（１．９４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（２．２８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（３．３９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、固体をろ去し、ＤＭＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液にアセトニトリル（９０ｍＬ）及び０．１Ｍ塩酸（９０ｍＬ）を加え、得られた固体をアセトニトリル／水の混合液で洗浄して、表題化合物（６．２７ｇ、９０％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５８９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９０分（分析条件Ｃ） Compound c1:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[(E)-[(4-methylphenyl) sulfonylhydrazinilidene] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 4-Methylbenzenesulfonyl hydrazide in anhydrous DMF solution (59 mL) of 3,4-difluoro-2- ((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) -5-formylbenzoic acid (5.00 g, 11.9 mmol) (2.21 g, 11.9 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, HOOBt (1.94 g, 11.9 mmol) and EDC · HCl (2.28 g, 11.9 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. A 7M ammonia MeOH solution (3.39 mL, 23.8 mmol) was added to the reaction mixture, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, the solid was removed by filtration, and the mixture was washed with DMF (30 mL). Acetonitrile (90 mL) and 0.1 M hydrochloric acid (90 mL) were added to the filtrate, and the obtained solid was washed with a mixed solution of acetonitrile / water to give the title compound (6.27 g, 90%) as a colorless solid. ..
LCMS m / z: 589 [M + H] +
HPLC retention time: 0.90 minutes (analysis condition C)
化合物ｃ２：
［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピリジン－４－イル］ボロン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 　化合物ａ３及び化合物ａ４の製造例と同様の条件で、４－ブロモ－２－フルオロピリジンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．３８分（分析条件Ｃ） Compound c2:
[2-[(2,4-Dimethoxyphenyl) Methylamino] Pyridine-4-yl] Boronic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 The title compound was synthesized from 4-bromo-2-fluoropyridine under the same conditions as in the production examples of compound a3 and compound a4.
LCMS m / z: 289 [M + H] +
HPLC retention time: 0.38 minutes (analysis condition C)
化合物ｃ４：
５－［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 　化合物ａ５及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］ベンズアミド（化合物ｃ１）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ５の製造例で用いた［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４）の代わりに［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ｃ２）を用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６４９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７１分（分析条件Ｃ） Compound c4:
5-[(2-Aminopyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 Under the same conditions as in the production examples of compound a5 and compound a6, 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[(E)-[(4-methylphenyl) sulfonylhydrazinilidene) ] Methyl] The title compound was synthesized from benzamide (compound c1). However, instead of [2-[(2,4-dimethoxyphenyl) methylamino] -3-fluoropyridine-4-yl] boronic acid (Compound a4) used in the production example of compound a5, [2-[(2). , 4-Dimethoxyphenyl) Methylamino] Pyridine-4-yl] Boronic acid (Compound c2) was used.
LCMS m / z: 649 [M + H] +
HPLC retention time: 0.71 minutes (analysis condition C)
化合物Ｃ－１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－（スルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ｃ４）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５７８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．４２分（分析条件Ｂ） Compound C-1:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2- (sulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 Under the same conditions as in the production example of compound A-1, 5-[(2-aminopyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (compound c4). ) And the corresponding sulfamoyl chloride to synthesize the title compound.
LCMS m / z: 578 [M + H] +
HPLC retention time: 1.42 minutes (analysis condition B)
化合物Ｃ－２：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ｃ４）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１０分（分析条件Ａ） Compound C-2:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2- (2-Methoxyethylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 Under the same conditions as in the production example of compound A-1, 5-[(2-aminopyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (compound c4). ) And the corresponding sulfamoyl chloride to synthesize the title compound. However, imidazole was used instead of pyridine.
LCMS m / z: 636 [M + H] +
HPLC retention time: 1.10 minutes (analysis condition A)
化合物Ｃ－３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ｃ４）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５９２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．０８分（分析条件Ａ） Compound C-3:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 Under the same conditions as in the production example of compound A-25, 5-[(2-aminopyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (compound c4). ) And the corresponding sulfamoyl chloride to synthesize the title compound.
LCMS m / z: 592 [M + H] +
HPLC retention time: 1.08 minutes (analysis condition A)
化合物Ｃ－４：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－［［メチル－（メチルアミノ）－オキソ－λ６－スルファニリデン］アミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 　化合物Ａ－４３の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ｃ４）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５９０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９２分（分析条件Ａ） Compound C-4:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-[[methyl- (methylamino) -oxo-λ6-sulfanilidene] amino] pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 Under the same conditions as in the production example of compound A-43, 5-[(2-aminopyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (compound c4). ) And the corresponding sulfamoyl chloride to synthesize the title compound.
LCMS m / z: 590 [M + H] +
HPLC retention time: 0.92 minutes (analysis condition A)
化合物ｃ５：
５－エテニル－３，４－ジフルオロ－２－（４－ヨード－２－メチルアニリノ）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 　４－ヨード－２－メチルアニリン（６３６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１．８ｍｌ）を－７８℃に冷却し、１．３Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液（５．０８ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を１時間かけて加え、１時間攪拌した。次いで、２，３，４－トリフルオロ－５－ビニル安息香酸（４６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３．９ｍＬ）を加え、０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水及び２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をＤＣＭで懸濁洗浄して、表題化合物（６３１ｍｇ、６７％）を褐色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９９分（分析条件Ｅ） Compound c5:
5-Etenyl-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methylanilino) Benzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 Anhydrous THF solution (1.8 ml) of 4-iodo-2-methylaniline (636 mg, 2.73 mmol) was cooled to −78 ° C. and a 1.3 M lithium bis (trimethylsilyl) amide THF solution (5.08 mL, 6. 60 mmol) was added over 1 hour and stirred for 1 hour. Then, an anhydrous THF solution (3.9 mL) of 2,3,4-trifluoro-5-vinylbenzoic acid (460 mg, 2.28 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Water and 2M hydrochloric acid were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended and washed with DCM to give the title compound (631 mg, 67%) as a brown solid.
LCMS m / z: 416 [M + H] +
HPLC retention time: 0.99 minutes (analysis condition E)
化合物ｃ６：
３，４－ジフルオロ－５－ホルミル－２－（４－ヨード－２－メチルアニリノ）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 　５－エテニル－３，４－ジフルオロ－２－（４－ヨード－２－メチルアニリノ）安息香酸（化合物ｃ５、６２６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（６．３ｍＬ）に１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（３．０２ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１．２９ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）及び酸化オスミウム（ＶＩＩＩ），マイクロカプセル化（３８．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸及び０．２Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１／２５、４２ｍＬ）で懸濁洗浄し、固体をろ取した。得られた固体をヘキサンで洗浄して、表題化合物（５５８ｍｇ、８９％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８６分（分析条件Ｃ） Compound c6:
3,4-Difluoro-5-formyl-2- (4-iodo-2-methylanilino) Benzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 1M sodium hydrogen carbonate aqueous solution (3) in anhydrous THF solution (6.3 mL) of 5-ethenyl-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methylanilino) benzoic acid (compound c5, 626 mg, 1.51 mmol) .02 mL, 3.02 mmol), sodium periodate (1.29 g, 6.03 mmol) and osmium tetroxide (VIII), microencapsulation (38.3 mg, 0.015 mmol) were added and stirred at room temperature for 6 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with 1 M hydrochloric acid and 0.2 M aqueous sodium thiosulfate solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended and washed with ethyl acetate / hexane (1/25, 42 mL), and the solid was collected by filtration. The resulting solid was washed with hexanes to give the title compound (558 mg, 89%) as a colorless solid.
LCMS m / z: 418 [M + H] +
HPLC retention time: 0.86 minutes (analysis condition C)
化合物Ｃ－５：
３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（４－ヨード－２－メチルアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 　化合物ｃ１、化合物ａ５、化合物ａ６及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－５－ホルミル－２－（４－ヨード－２－メチルアニリノ）安息香酸（化合物ｃ６）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６０６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２０分（分析条件Ａ） Compound C-5:
3,4-Difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -2- (4-iodo-2-methylanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 From 3,4-difluoro-5-formyl-2- (4-iodo-2-methylanilino) benzoic acid (compound c6) under the same conditions as in the production examples of compound c1, compound a5, compound a6 and compound A-1. The title compound was synthesized.
LCMS m / z: 606 [M + H] +
HPLC retention time: 1.20 minutes (analysis condition A)
化合物Ｃ－６：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 　化合物ａ２、化合物ａ１０、化合物ａ５及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－５－ホルミル安息香酸より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３１［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７０分（分析条件Ｂ） Compound C-6:
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3- (methylsulfamoylamino) phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 From 3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) -5-formylbenzoic acid under the same conditions as in the production examples of compound a2, compound a10, compound a5 and compound A-1. The title compound was synthesized.
LCMS m / z: 631 [M + H] +
HPLC retention time: 1.70 minutes (analysis condition B)
化合物ｄ１：
５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 　化合物ａ５の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］安息香酸メチル（化合物ａ２）より表題化合物を合成した。但し、［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４）の代わりに（３－アミノ－２－フルオロフェニル）ボロン酸塩酸塩を用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９６分（分析条件Ｄ） Compound d1:
Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) methyl benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 Under the same conditions as in the production example of compound a5, 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[(E)-[(4-methylphenyl) sulfonylhydrazinilidene] methyl] The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound a2). However, instead of [2-[(2,4-dimethoxyphenyl) methylamino] -3-fluoropyridin-4-yl] boronic acid (Compound a4), (3-amino-2-fluorophenyl) boron hydrochloride Was used.
LCMS m / z: 531 [M + H] +
HPLC retention time: 0.96 minutes (analysis condition D)
化合物ｄ２：
５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 　化合物ａ７の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９５分（分析条件Ｃ） Compound d2:
5-[(3-Amino-2-fluorophenyl) Methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) Benzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) methyl benzoate (compound d1) under the same conditions as in the production example of compound a7. ) To synthesize the title compound.
LCMS m / z: 517 [M + H] +
HPLC retention time: 0.95 minutes (analysis condition C)
化合物Ｄ－１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６５３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２４分（分析条件Ａ） Compound D-1:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (2-methoxyethyl sulfamoylamino) phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 5-[(3-Amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoin under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1. The title compound was synthesized from the acid (compound d2). However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 653 [M + H] +
HPLC retention time: 1.24 minutes (analysis condition A)
化合物Ｄ－２：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイルアミノ］フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６８１［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．３５分（分析条件Ａ） Compound D-2:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3-[(1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) sulfamoylamino] phenyl] Methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 5-[(3-Amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoin under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1. The title compound was synthesized from the acid (compound d2). However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 681 [M + H] +
HPLC retention time: 1.35 minutes (Analysis condition A)
化合物Ｄ－３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［［（２Ｒ）－オキソラン－２－イル］メチルスルファモイルアミノ］フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６７９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２７分（分析条件Ａ） Compound D-3:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3-[[(2R) -oxolan-2-yl] methylsulfamoylamino] phenyl] methyl] Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 5-[(3-Amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoin under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1. The title compound was synthesized from the acid (compound d2). However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 679 [M + H] +
HPLC retention time: 1.27 minutes (analysis condition A)
化合物Ｄ－４：
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたメチルスルファモイルクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリドを用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６０８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２６分（分析条件Ａ） Compound D-4:
5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 5-[(3-Amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoin under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-25. The title compound was synthesized from the acid (compound d2). However, the corresponding sulfonyl chloride was used instead of the methyl sulfamoyl chloride used in the production example of compound A-25. In addition, pyridine was used as a solvent in the sulfonamide formation step.
LCMS m / z: 608 [M + H] +
HPLC retention time: 1.26 minutes (analysis condition A)
化合物Ｄ－５：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（２－メトキシエチルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたメチルスルファモイルクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリドを用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６７分（分析条件Ｂ） Compound D-5:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (2-methoxyethylsulfonylamino) phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
 5-[(3-Amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoin under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-25. The title compound was synthesized from the acid (compound d2). However, the corresponding sulfonyl chloride was used instead of the methyl sulfamoyl chloride used in the production example of compound A-25. In the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent.
LCMS m / z: 638 [M + H] +
HPLC retention time: 1.67 minutes (analysis condition B)
化合物Ｄ－６：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６４９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７１分（分析条件Ｂ） Compound D-6:
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methylsulfamoylamino) phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 5-[(3-Amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoin under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1. The title compound was synthesized from the acid (compound d2) and the corresponding amine.
LCMS m / z: 649 [M + H] +
HPLC retention time: 1.71 minutes (analysis condition B)
化合物Ｄ－７：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（スルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６５分（分析条件Ｂ） Compound D-7:
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (sulfamoylamino) phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
 5-[(3-Amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoin under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1. The title compound was synthesized from the acid (compound d2) and the corresponding amine. However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 635 [M + H] +
HPLC retention time: 1.65 minutes (analysis condition B)
化合物Ｄ－８：
Ｎ－シクロプロピル－５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたメチルスルファモイルクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリドを用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６４８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７７分（分析条件Ｂ） Compound D-8:
N-Cyclopropyl-5-[[3- (ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 5-[(3-Amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoin under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-25. The title compound was synthesized from the acid (compound d2) and the corresponding amine. However, the corresponding sulfonyl chloride was used instead of the methyl sulfamoyl chloride used in the production example of compound A-25. In the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent.
LCMS m / z: 648 [M + H] +
HPLC retention time: 1.77 minutes (analysis condition B)
化合物Ｄ－９：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６６３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９５分（分析条件Ｃ） Compound D-9:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 5-[(3-Amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoin under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1. The title compound was synthesized from the acid (compound d2). However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 663 [M + H] +
HPLC retention time: 0.95 minutes (analysis condition C)
化合物Ｄ－１０：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　７０３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．０１分（分析条件Ｃ） Compound D-10:
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] phenyl] methyl] Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 5-[(3-Amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoin under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1. The title compound was synthesized from the acid (compound d2) and the corresponding amine. However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 703 [M + H] +
HPLC retention time: 1.01 minutes (analysis condition C)
化合物Ｄ－１１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物ａ８の製造例で用いたＤＩＰＥＡの代わりにトリエチルアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６２分（分析条件Ｂ） Compound D-111:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methylsulfamoylamino) phenyl] methyl] -N-methoxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 5-[(3-Amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoin under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1. The title compound was synthesized from the acid (compound d2) and the corresponding amine. However, triethylamine was used instead of DIPEA used in the production example of compound a8.
LCMS m / z: 639 [M + H] +
HPLC retention time: 1.62 minutes (analysis condition B)
化合物Ｄ－１２：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（スルファモイルアミノ）フェニル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物ａ８の製造例で用いたＤＩＰＥＡの代わりにトリエチルアミンを、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６２５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８１分（分析条件Ｃ） Compound D-12:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (sulfamoylamino) phenyl] methyl] -N-methoxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 5-[(3-Amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoin under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1. The title compound was synthesized from the acid (compound d2) and the corresponding amine. However, triethylamine was used in place of DIPEA used in the production example of compound a8, and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamic acid was used in place of 4-nitrophenyl methylsulfamic acid used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 625 [M + H] +
HPLC retention time: 0.81 minutes (analysis condition C)
化合物Ｄ－１３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］フェニル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｄ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物ａ８の製造例で用いたＤＩＰＥＡの代わりにトリエチルアミンを、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６９３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９５分（分析条件Ｃ） Compound D-13:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] phenyl] methyl] -N-methoxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 5-[(3-Amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoin under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1. The title compound was synthesized from the acid (compound d2) and the corresponding amine. However, triethylamine was used in place of DIPEA used in the production example of compound a8, and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamic acid was used in place of 4-nitrophenyl methylsulfamic acid used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 693 [M + H] +
HPLC retention time: 0.95 minutes (analysis condition C)
化合物Ｄ－１４：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 　化合物ａ９、化合物ａ７、化合物ａ８及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ７の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．５８分（分析条件Ｂ） Compound D-14:
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[2-fluoro-3- (methylsulfamoylamino) phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 Under the same conditions as in the production examples of compound a9, compound a7, compound a8 and compound A-25, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro) The title compound was synthesized from -4-iodoanilino) methyl benzoate (compound d1). However, a 1M aqueous sodium hydroxide solution was used instead of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound a7.
LCMS m / z: 523 [M + H] +
HPLC retention time: 1.58 minutes (analysis condition B)
化合物Ｄ－１５：
Ｎ－シクロプロピル－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 　化合物ａ９、化合物ａ７、化合物ａ８及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ７の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物ａ８の製造例で用いた７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６８分（分析条件Ｂ） Compound D-15:
N-Cyclopropyl-2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[2-fluoro-3- (methylsulfamoylamino) phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 Under the same conditions as in the production examples of compound a9, compound a7, compound a8 and compound A-25, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro) The title compound was synthesized from -4-iodoanilino) methyl benzoate (compound d1). However, a 1M aqueous sodium hydroxide solution was used in place of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound a7, and the corresponding amine was used in place of the 7M ammonia MeOH solution used in the production example of compound a8.
LCMS m / z: 563 [M + H] +
HPLC retention time: 1.68 minutes (analysis condition B)
化合物Ｄ－１６：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 　化合物ａ９、化合物ａ７、化合物ａ８及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ７の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物ａ８の製造例で用いた７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５５１［Ｍ－Ｈ］－
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８５分（分析条件Ｃ） Compound D-16:
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[2-fluoro-3- (methylsulfamoylamino) phenyl] methyl] -N-methoxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 Under the same conditions as in the production examples of compound a9, compound a7, compound a8 and compound A-25, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro) The title compound was synthesized from -4-iodoanilino) methyl benzoate (compound d1). However, a 1M aqueous sodium hydroxide solution was used in place of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound a7, and the corresponding amine was used in place of the 7M ammonia MeOH solution used in the production example of compound a8.
LCMS m / z: 551 [MH] -
HPLC retention time: 0.85 minutes (analysis condition C)
化合物Ｅ－１：
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 　化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６８分（分析条件Ｂ） Compound E-1:
5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N-methoxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 Under the same conditions as in the production examples of compound A-25, compound b2 and compound a12, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent. Further, the corresponding amine was used instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of the compound a12.
LCMS m / z: 638 [M + H] +
HPLC retention time: 1.68 minutes (analysis condition B)
化合物Ｅ－２：
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 　化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６８０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．８０分（分析条件Ｂ） Compound E-2:
5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iododanilino) -N-[(2-methylpropan-2-yl) ) Oxy] Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 Under the same conditions as in the production examples of compound A-25, compound b2 and compound a12, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent.
LCMS m / z: 680 [M + H] +
HPLC retention time: 1.80 minutes (analysis condition B)
化合物Ｅ－３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］スルホニルアミノ］フェニル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
 　化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６９４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７４分（分析条件Ｂ） Compound E-3:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3-[[1- (methoxymethyl) cyclopropyl] sulfonylamino] phenyl] methyl] -N-methoxy Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
 Under the same conditions as in the production examples of compound A-25, compound b2 and compound a12, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent. Further, the corresponding amine was used instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of the compound a12.
LCMS m / z: 694 [M + H] +
HPLC retention time: 1.74 minutes (analysis condition B)
化合物Ｅ－４：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］スルホニルアミノ］フェニル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 　化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　７３６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．８７分（分析条件Ｂ） Compound E-4:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3-[[1- (methoxymethyl) cyclopropyl] sulfonylamino] phenyl] methyl] -N- [ (2-Methylpropan-2-yl) Oxy] Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 Under the same conditions as in the production examples of compound A-25, compound b2 and compound a12, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent.
LCMS m / z: 736 [M + H] +
HPLC retention time: 1.87 minutes (analysis condition B)
化合物Ｅ－５：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メチルシクロプロピル）スルホニルアミノ］フェニル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
 　化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７３分（分析条件Ｂ） Compound E-5:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3-[(1-methylcyclopropyl) sulfonylamino] phenyl] methyl] -N-methoxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
 Under the same conditions as in the production examples of compound A-25, compound b2 and compound a12, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent. Further, the corresponding amine was used instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of the compound a12.
LCMS m / z: 664 [M + H] +
HPLC retention time: 1.73 minutes (analysis condition B)
化合物Ｅ－６：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メチルシクロプロピル）スルホニルアミノ］フェニル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 　化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　７０６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．８６分（分析条件Ｂ） Compound E-6:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3-[(1-methylcyclopropyl) sulfonylamino] phenyl] methyl] -N-[(2-) Methylpropan-2-yl) oxy] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 Under the same conditions as in the production examples of compound A-25, compound b2 and compound a12, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent.
LCMS m / z: 706 [M + H] +
HPLC retention time: 1.86 minutes (analysis condition B)
化合物Ｅ－７：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 　化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）より表題化合物を合成した。但し、スルファミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２３分（分析条件Ａ） Compound E-7:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methylsulfamoylamino) phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 Under the same conditions as in the production examples of compound A-25, compound b2 and compound a12, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1). However, pyridine was used as a solvent in the sulfamide formation step. Further, the corresponding amine was used instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of the compound a12.
LCMS m / z: 609 [M + H] +
HPLC retention time: 1.23 minutes (analysis condition A)
化合物ｅ１１：
ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［［３－［［５－カルバモイル－２，３－ジフルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）フェニル］メチル］－２－フルオロフェニル］スルファモイル］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 　化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルファミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６９５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７４分（分析条件Ｄ） Compound e11:
tert-butyl N-[[3-[[5-carbamoyl-2,3-difluoro-4- (2-fluoro-4-iodoanilino) phenyl] methyl] -2-fluorophenyl] sulfamoyl] carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 Under the same conditions as in the production examples of compound A-25, compound b2 and compound a12, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfamoyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfamide formation step. Further, the corresponding amine was used instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of the compound a12.
LCMS m / z: 695 [M + H] +
HPLC retention time: 0.74 minutes (analysis condition D)
化合物Ｅ－８：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（スルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
 　化合物ｂ９の製造例と同様の条件で、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［［３－［［５－カルバモイル－２，３－ジフルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）フェニル］メチル］－２－フルオロフェニル］スルファモイル］カルバメート（化合物ｅ１１）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５９５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１７分（分析条件Ａ） Compound E-8:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (sulfamoylamino) phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
 Under the same conditions as in the production example of compound b9, tert-butyl N-[[3-[[5-carbamoyl-2,3-difluoro-4- (2-fluoro-4-iodoanilino) phenyl] methyl] -2- The title compound was synthesized from fluorophenyl] sulfamoyl] carbamate (compound e11).
LCMS m / z: 595 [M + H] +
HPLC retention time: 1.17 minutes (analysis condition A)
化合物Ｅ－９：
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 　化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（化合物ｂ１４）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６５４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７５分（分析条件Ｂ） Compound E-9:
2- (2-Chloro-4-iodoanilino) -5-[[3- (ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-N-methoxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-chloro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production examples of Compound A-25, Compound b2 and Compound a12. The title compound was synthesized from methyl 3,4-difluorobenzoate (Compound b14) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent. Further, the corresponding amine was used instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of the compound a12.
LCMS m / z: 654 [M + H] +
HPLC retention time: 1.75 minutes (analysis condition B)
化合物Ｅ－１０：
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
 　化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（化合物ｂ１４）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６９６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．８７分（分析条件Ｂ） Compound E-10:
2- (2-Chloro-4-iodoanilino) -5-[[3- (ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-N-[(2-methylpropane-2-yl) ) Oxy] Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-chloro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production examples of Compound A-25, Compound b2 and Compound a12. The title compound was synthesized from methyl 3,4-difluorobenzoate (Compound b14) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent. Further, the corresponding amine was used instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of the compound a12.
LCMS m / z: 696 [M + H] +
HPLC retention time: 1.87 minutes (analysis condition B)
化合物Ｅ－１１：
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
 　化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（化合物ｂ１４）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７３分（分析条件Ｂ） Compound E-111:
2- (2-Chloro-4-iodoanilino) -5-[[3- (ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluorobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-chloro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production examples of Compound A-25, Compound b2 and Compound a12. The title compound was synthesized from methyl 3,4-difluorobenzoate (Compound b14) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent. Further, the corresponding amine was used instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of the compound a12.
LCMS m / z: 624 [M + H] +
HPLC retention time: 1.73 minutes (analysis condition B)
化合物ｅ１７：
５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
 　化合物ａ５の製造例と同様の条件で、２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］安息香酸メチル（化合物ｂ１２）より表題化合物を合成した。但し、［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４）の代わりに（３－アミノ－２－フルオロフェニル）ボロン酸塩酸塩を、炭酸カリウムの代わりにＤＩＰＥＡを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１３分（分析条件Ｃ） Compound e17:
Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -2- (2-chloro-4-iodoanilino) -3,4-difluorobenzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
 2- (2-Chloro-4-iodoanilino) -3,4-difluoro-5-[(E)-[(4-methylphenyl) sulfonylhydrazinilidene] methyl] under the same conditions as in the production example of compound a5. The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound b12). However, instead of [2-[(2,4-dimethoxyphenyl) methylamino] -3-fluoropyridin-4-yl] boronic acid (Compound a4), (3-amino-2-fluorophenyl) boron hydrochloride , DIPEA was used instead of potassium carbonate.
LCMS m / z: 547 [M + H] +
HPLC retention time: 1.13 minutes (analysis condition C)
化合物Ｅ－１２：
２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
 　化合物Ａ－１、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（化合物ｅ１７）及び対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　７２３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．８７分（分析条件Ｂ） Compound E-12:
2- (2-Chloro-4-iodoanilino) -5-[[3- (cyclopropylsulfamoylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-N-[(2-methylpropane-) 2-Il) Oxy] Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
 Under the same conditions as in the production examples of compound A-1, compound b2 and compound a12, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -2- (2-chloro-4-iodoanilino) -3,4 -The title compound was synthesized from methyl difluorobenzoate (compound e17) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamic acid.
LCMS m / z: 723 [M + H] +
HPLC retention time: 1.87 minutes (analysis condition B)
化合物ｅ２０：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．０１分（分析条件Ｃ） Compound e20:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methanesulfonamide) phenyl] methyl] Methyl benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
 Methyl benzoate (2-fluoro-4-iodoanilino) methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production example of compound A-25. The title compound was synthesized from compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as the solvent.
LCMS m / z: 609 [M + H] +
HPLC retention time: 1.01 minutes (analysis condition C)
化合物Ｅ－１３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
 　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］安息香酸メチル（化合物ｅ２０、２３．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム一水和物（７．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、１Ｍ塩酸（０．７６ｍＬ）を加え、さらに減圧濃縮した。得られた混合物の無水ＤＭＦ溶液（０．３ｍＬ）にＨＯＯＢｔ（９．３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１０．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、０℃で７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（２２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物に１０％トリフルオロ酢酸水溶液（１ｍＬ）を加え、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１９．７ｍｇ、９７％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５９４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６１分（分析条件Ｂ） Compound E-13:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methanesulfonamide) phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
 3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methanesulfonamide) phenyl] methyl] Methyl benzoate (Compound e20, 23.0 mg, 0. Lithium hydroxide monohydrate (7.9 mg, 0.19 mmol) was added to a mixed solution of THF (0.7 mL) and water (0.3 mL) of 038 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1 M hydrochloric acid (0.76 mL) was added, and the mixture was further concentrated under reduced pressure. HOOBt (9.3 mg, 0.057 mmol) and EDC · HCl (10.9 mg, 0.057 mmol) were added to an anhydrous DMF solution (0.3 mL) of the obtained mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Then, a 7M ammonia MeOH solution (22 μL, 0.15 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes. A 10% trifluoroacetic acid aqueous solution (1 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution / 0.1% formic acid acetonitrile solution) to obtain the title compound (19.7 mg, 97%). ) Was obtained as a colorless solid.
LCMS m / z: 594 [M + H] +
HPLC retention time: 1.61 minutes (analysis condition B)
化合物Ｅ－１４：
５－［［３－（シクロプロピルメチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
 　化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７２分（分析条件Ｂ） Compound E-14:
5-[[3- (Cyclopropylmethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
 Under the same conditions as in the production examples of Compound A-25 and Compound E-13, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent.
LCMS m / z: 634 [M + H] +
HPLC retention time: 1.72 minutes (analysis condition B)
化合物Ｅ－１５：
３，４－ジフルオロ－５－［［２－フルオロ－３－（３－フルオロプロピルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
 　化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いた無水ＤＭＡの代わりに無水ＤＣＭを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６４０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６７分（分析条件Ｂ） Compound E-15:
3,4-Difluoro-5-[[2-Fluoro-3- (3-fluoropropylsulfonylamino) phenyl] Methyl] -2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
 Under the same conditions as in the production examples of Compound A-25 and Compound E-13, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, anhydrous DCM was used instead of anhydrous DMA used in the production example of compound A-25.
LCMS m / z: 640 [M + H] +
HPLC retention time: 1.67 minutes (analysis condition B)
化合物Ｅ－１６：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メチルシクロプロピル）スルホニルアミノ］フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
 　化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７２分（分析条件Ｂ） Compound E-16:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3-[(1-methylcyclopropyl) sulfonylamino] phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
 Under the same conditions as in the production examples of Compound A-25 and Compound E-13, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent.
LCMS m / z: 634 [M + H] +
HPLC retention time: 1.72 minutes (analysis condition B)
化合物Ｅ－１７：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（２－メチルプロピルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
 　化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７７分（分析条件Ｂ） Compound E-17:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (2-methylpropylsulfonylamino) phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
 Under the same conditions as in the production examples of Compound A-25 and Compound E-13, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent.
LCMS m / z: 636 [M + H] +
HPLC retention time: 1.77 minutes (analysis condition B)
化合物Ｅ－１８：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（プロピルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
 　化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６２２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７２分（分析条件Ｂ） Compound E-18:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (propylsulfonylamino) phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
 Under the same conditions as in the production examples of Compound A-25 and Compound E-13, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent.
LCMS m / z: 622 [M + H] +
HPLC retention time: 1.72 minutes (analysis condition B)
化合物Ｅ－１９：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］スルホニルアミノ］フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
 　化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７３分（分析条件Ｂ） Compound E-19:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3-[[1- (methoxymethyl) cyclopropyl] sulfonylamino] phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
 Under the same conditions as in the production examples of Compound A-25 and Compound E-13, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent.
LCMS m / z: 664 [M + H] +
HPLC retention time: 1.73 minutes (analysis condition B)
化合物Ｅ－２０：
５－［［３－（シクロブチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
 　化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７３分（分析条件Ｂ） Compound E-20:
5-[[3- (Cyclobutylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
 Under the same conditions as in the production examples of Compound A-25 and Compound E-13, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent.
LCMS m / z: 634 [M + H] +
HPLC retention time: 1.73 minutes (analysis condition B)
化合物Ｅ－２１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（オキセタン－３－イルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
 　化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６１分（分析条件Ｂ） Compound E-21:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (oxetane-3-ylsulfonylamino) phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
 Under the same conditions as in the production examples of Compound A-25 and Compound E-13, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent.
LCMS m / z: 636 [M + H] +
HPLC retention time: 1.61 minutes (analysis condition B)
化合物Ｅ－２２：
５－［［３－（シクロプロピルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
 　化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６２０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６８分（分析条件Ｂ） Compound E-22:
5-[[3- (Cyclopropylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
 Under the same conditions as in the production examples of Compound A-25 and Compound E-13, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent.
LCMS m / z: 620 [M + H] +
HPLC retention time: 1.68 minutes (analysis condition B)
化合物Ｅ－２３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（オキサン－４－イルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
 　化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたピリジン及び無水ＤＭＡの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水ＤＣＭを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６６４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６５分（分析条件Ｂ） Compound E-23:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (oxane-4-ylsulfonylamino) phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
 Under the same conditions as in the production examples of Compound A-25 and Compound E-13, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, triethylamine and anhydrous DCM were used instead of pyridine and anhydrous DMA used in the production example of compound A-25, respectively.
LCMS m / z: 664 [M + H] +
HPLC retention time: 1.65 minutes (analysis condition B)
化合物Ｅ－２４：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（プロパン－２－イルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
 　化合物Ａ－２５及び化合物Ｅ－１３の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６２２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．７１分（分析条件Ｂ） Compound E-24:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (propane-2-ylsulfonylamino) phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
 Under the same conditions as in the production examples of Compound A-25 and Compound E-13, 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent.
LCMS m / z: 622 [M + H] +
HPLC retention time: 1.71 minutes (analysis condition B)
化合物Ｅ－２５：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
 　化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］安息香酸メチル（化合物ｅ２０）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９２分（分析条件Ｃ） Compound E-25:
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methanesulfonamide) phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
 Under the same conditions as in the production examples of compound b2 and compound a12, 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methanesulfonamide) phenyl] methyl. ] The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound e20). However, the corresponding amine was used instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m / z: 634 [M + H] +
HPLC retention time: 0.92 minutes (analysis condition C)
化合物Ｅ－２６：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
 　化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］安息香酸メチル（化合物ｅ２０）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８６分（分析条件Ｃ） Compound E-26:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methanesulfonamide) phenyl] methyl] -N-methoxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
 Under the same conditions as in the production examples of compound b2 and compound a12, 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methanesulfonamide) phenyl] methyl. ] The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound e20). However, the corresponding amine was used instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m / z: 624 [M + H] +
HPLC retention time: 0.86 minutes (analysis condition C)
化合物Ｆ－１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
 　化合物ａ５及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］ベンズアミド（化合物ｃ１）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ５の製造例で用いた［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４）の代わりに３－アミノフェニルボロン酸を用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８４分（分析条件Ｃ） Compound F-1:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3- (methylsulfamoylamino) phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
 Under the same conditions as in the production examples of compound a5 and compound A-25, 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[(E)-[(4-methylphenyl) sulfonylhydra) The title compound was synthesized from ginilidene] methyl] benzamide (compound c1). However, 3-aminophenylboronic acid is used instead of [2-[(2,4-dimethoxyphenyl) methylamino] -3-fluoropyridine-4-yl] boronic acid (compound a4) used in the production example of compound a5. Was used.
LCMS m / z: 591 [M + H] +
HPLC retention time: 0.84 minutes (analysis condition C)
化合物Ｆ－２：
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
 　化合物ａ５及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］ベンズアミド（化合物ｃ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物ａ５の製造例で用いた［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４）の代わりに３－アミノフェニルボロン酸を用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５９０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２６分（分析条件Ａ） Compound F-2:
5-[[3- (Ethylsulfonylamino) phenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
 Under the same conditions as in the production examples of compound a5 and compound A-25, 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[(E)-[(4-methylphenyl) sulfonylhydra) The title compound was synthesized from ginilidene] methyl] benzamide (compound c1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, 3-aminophenylboronic acid is used instead of [2-[(2,4-dimethoxyphenyl) methylamino] -3-fluoropyridine-4-yl] boronic acid (compound a4) used in the production example of compound a5. Was used. In the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent.
LCMS m / z: 590 [M + H] +
HPLC retention time: 1.26 minutes (analysis condition A)
化合物Ｆ－３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（２－メトキシエチルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
 　化合物ａ５及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］ベンズアミド（化合物ｃ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物ａ５の製造例で用いた［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４）の代わりに３－アミノフェニルボロン酸を用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６２０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６５分（分析条件Ｂ） Compound F-3:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3- (2-Methoxyethylsulfonylamino) phenyl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
 Under the same conditions as in the production examples of compound a5 and compound A-25, 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[(E)-[(4-methylphenyl) sulfonylhydra) The title compound was synthesized from ginilidene] methyl] benzamide (compound c1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, 3-aminophenylboronic acid is used instead of [2-[(2,4-dimethoxyphenyl) methylamino] -3-fluoropyridine-4-yl] boronic acid (compound a4) used in the production example of compound a5. Was used. In the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent.
LCMS m / z: 620 [M + H] +
HPLC retention time: 1.65 minutes (analysis condition B)
化合物ｇ２：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
 　化合物ａ９及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５２５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８３分（分析条件Ｃ） Compound g2:
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
 Under the same conditions as in the production examples of compound a9 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4) -Iodoanilino) The title compound was synthesized from benzoate acid salt (Compound a7).
LCMS m / z: 525 [M + H] +
HPLC retention time: 0.83 minutes (analysis condition C)
化合物Ｇ－１：
Ｎ－シクロプロピル－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
 　化合物ａ１０の製造例と同様の条件で、２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸（化合物ｇ２）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６１分（分析条件Ｂ） Compound G-1:
N-Cyclopropyl-2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] ] Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine] under the same conditions as in the production example of compound a10. The title compound was synthesized from -4-yl] methyl] benzoic acid (compound g2).
LCMS m / z: 564 [M + H] +
HPLC retention time: 1.61 minutes (analysis condition B)
化合物Ｇ－２：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
 　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸（化合物ｇ２、２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（０．２ｍＬ）にＯ－メチルヒドロキシアミン塩酸塩（６．４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）（５６μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１４ｍｇ、６６％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．５３分（分析条件Ｂ） Compound G-2:
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-methoxy Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-4-yl] methyl] benzoic acid (compound) O-Methylhydroxyamine hydrochloride (6.4 mg, 0.076 mmol), propylphosphonate anhydride (cyclic trimmer) (56 μL, 0.095 mmol) in anhydrous DMF solution (0.2 mL) of g2, 20 mg, 0.038 mmol). ) And triethylamine (27 μL, 0.19 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% aqueous solution for formic acid acetonitrile) to give the title compound (14 mg, 66%) as a colorless solid.
LCMS m / z: 554 [M + H] +
HPLC retention time: 1.53 minutes (analysis condition B)
化合物Ｇ－３：
２－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
 　化合物ａ２１、化合物Ａ－１及び化合物Ｇ－２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５９２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．５２分（分析条件Ｂ） Compound G-3:
2- (4-Bromo-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-methoxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
 Under the same conditions as in the production examples of compound a21, compound A-1 and compound G-2, 5-[(2-amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- ( The title compound was synthesized from 2-fluoro-4-iodoanilino) benzoate salt salt (Compound a7).
LCMS m / z: 592 [M + H] +
HPLC retention time: 1.52 minutes (analysis condition B)
化合物Ｇ－４：
２－（４－クロロ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
 　化合物ａ２１、化合物Ａ－１及び化合物Ｇ－２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ２１の製造例で用いた臭化銅（Ｉ）の代わりに塩化銅（Ｉ）を用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．５０分（分析条件Ｂ） Compound G-4:
2- (4-Chloro-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-methoxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
 Under the same conditions as in the production examples of compound a21, compound A-1 and compound G-2, 5-[(2-amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- ( The title compound was synthesized from 2-fluoro-4-iodoanilino) benzoate salt salt (Compound a7). However, copper (I) chloride was used instead of copper (I) bromide used in the production example of compound a21.
LCMS m / z: 548 [M + H] +
HPLC retention time: 1.50 minutes (analysis condition B)
化合物Ｇ－５：
Ｎ－シクロプロピル－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
 　化合物ａ９、化合物ａ７、化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ７の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物ａ１２の製造例で用いたＤＩＰＥＡの代わりにトリエチルアミンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６１８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９５分（分析条件Ｃ） Compound G-5:
N-Cyclopropyl-2- (4-cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridine -4-Il] Methyl] Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
 Under the same conditions as in the production examples of compound a9, compound a7, compound a12 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound a6) (2-fluoro-4-iodoanilino). However, a 1M aqueous sodium hydroxide solution was used in place of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound a7, and triethylamine was used in place of DIPEA used in the production example of compound a12. Further, the corresponding amine instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of the compound a12 was used instead of the methylsulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of the compound A-1. Nitrophenyl was used.
LCMS m / z: 618 [M + H] +
HPLC retention time: 0.95 minutes (analysis condition C)
化合物Ｇ－６：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
 　化合物ａ９、化合物ａ７、化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ７の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物ａ１２の製造例で用いたＤＩＰＥＡの代わりにトリエチルアミンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６０８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９０分（分析条件Ｃ） Compound G-6:
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl]] Methyl] -N-methoxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
 Under the same conditions as in the production examples of compound a9, compound a7, compound a12 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound a6) (2-fluoro-4-iodoanilino). However, a 1M aqueous sodium hydroxide solution was used in place of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound a7, and triethylamine was used in place of DIPEA used in the production example of compound a12. Further, the corresponding amine instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of the compound a12 was used instead of the methylsulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of the compound A-1. Nitrophenyl was used.
LCMS m / z: 608 [M + H] +
HPLC retention time: 0.90 minutes (analysis condition C)
化合物Ｇ－７：
Ｎ－シクロプロピル－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
 　化合物Ａ－２５、化合物ａ９、化合物ａ７及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたピリジン及び無水ＤＭＡの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水ＤＣＭを、化合物ａ７の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８８分（分析条件Ｃ） Compound G-7:
N-Cyclopropyl-2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -5-[[2- (ethylsulfonylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluorobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
 Under the same conditions as in the production examples of compound A-25, compound a9, compound a7 and compound a12, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound a6) and the corresponding sulfonyl chloride. However, triethylamine and anhydrous DCM were used in place of the pyridine and anhydrous DMA used in the production example of compound A-25, respectively, and 1M sodium hydroxide aqueous solution was used in place of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound a7. Using. Further, the corresponding amine was used instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of the compound a12.
LCMS m / z: 563 [M + H] +
HPLC retention time: 0.88 minutes (analysis condition C)
化合物Ｇ－８：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
 　化合物Ａ－２５、化合物ａ９、化合物ａ７及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたピリジン及び無水ＤＭＡの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水ＤＣＭを、化合物ａ７の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８２分（分析条件Ｃ） Compound G-8:
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -5-[[2- (ethylsulfonylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-N-methoxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
 Under the same conditions as in the production examples of compound A-25, compound a9, compound a7 and compound a12, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound a6) and the corresponding sulfonyl chloride. However, triethylamine and anhydrous DCM were used in place of the pyridine and anhydrous DMA used in the production example of compound A-25, respectively, and 1M sodium hydroxide aqueous solution was used in place of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound a7. Using. Further, the corresponding amine was used instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of the compound a12.
LCMS m / z: 553 [M + H] +
HPLC retention time: 0.82 minutes (analysis condition C)
化合物Ｇ－９：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メタンスルホンアミド）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
 　化合物Ａ－２５、化合物ａ９、化合物ａ７及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたピリジン及び無水ＤＭＡの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水ＤＣＭを、化合物ａ７の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７９分（分析条件Ｃ） Compound G-9:
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methanesulfonamide) pyridin-4-yl] methyl] -N-methoxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
 Under the same conditions as in the production examples of compound A-25, compound a9, compound a7 and compound a12, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound a6) and the corresponding sulfonyl chloride. However, triethylamine and anhydrous DCM were used in place of the pyridine and anhydrous DMA used in the production example of compound A-25, respectively, and 1M sodium hydroxide aqueous solution was used in place of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound a7. Using. Further, the corresponding amine was used instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of the compound a12.
LCMS m / z: 539 [M + H] +
HPLC retention time: 0.79 minutes (analysis condition C)
化合物ｈ１：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－［４－［３－（２－エチルヘキサオキシ）－３－オキソプロピル］スルファニル－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
 　５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）安息香酸メチル（化合物ａ６、５００ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、３－メルカプトプロピオン酸２－エチルヘキシル（２２６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０９ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４９２ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン懸濁液（１７ｍＬ）を１１０℃で１時間攪拌した。反応混合物にアセトニトリルを加え、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（５８４ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を黄色粘性油状物質として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６２２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１４分（分析条件Ｇ） Compound h1:
5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- [4- [3- (2-ethylhexoxy) -3-oxopropyl] sulfanyl-2-fluoroanilino]- Methyl 3,4-difluorobenzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
 Methyl 5-((2-amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl) -3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) methyl benzoate (Compound a6, 500 mg, 0.941 mmol), 2-ethylhexyl 3-mercaptopropionic acid (226 mg, 1.04 mmol), Xantphos (109 mg, 0.188 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (86 mg, 0.094 mmol) and DIPEA. A 1,4-dioxane suspension (17 mL) of (0.492 mL, 2.82 mmol) was stirred at 110 ° C. for 1 hour. Acetonitrile was added to the reaction mixture, the mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution / 0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (584 mg, quant.) As a yellow viscous oily substance.
LCMS m / z: 622 [M + H] +
HPLC retention time: 1.14 minutes (analysis condition G)
化合物ｈ２：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
 　５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－［４－［３－（２－エチルヘキサオキシ）－３－オキソプロピル］スルファニル－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（化合物ｈ１、５８４ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（９ｍＬ）を０℃に冷却し、２５％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１．２９ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、０℃で（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（１．００ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２５％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１．２９ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）及び（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（１．５１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ギ酸（０．２１３ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１９５ｍｇ、４３％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８１分（分析条件Ｇ） Compound h2:
5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- [4- (difluoromethylsulfanyl) -2-fluoroanilino] -3,4-Methyl benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- [4- [3- (2-ethylhexoxy) -3-oxopropyl] sulfanyl-2-fluoroanilino]- Methanol solution (9 mL) of methyl 3,4-difluorobenzoate (compound h1, 584 mg, 0.939 mmol) was cooled to 0 ° C., 25% sodium methoxide methanol solution (1.29 mL, 5.64 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Then, diethyl (bromodifluoromethyl) phosphonate (1.00 g, 3.76 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture is cooled to 0 ° C., 25% sodium methoxide methanol solution (1.29 mL, 5.64 mmol) and diethyl (bromodifluoromethyl) phosphonate (1.51 g, 5.64 mmol) are added, and the mixture is added at room temperature for 20 minutes. Stirred. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., formic acid (0.213 mL, 5.64 mmol) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% aqueous solution for formic acid acetonitrile) to give the title compound (195 mg, 43%) as a colorless solid.
LCMS m / z: 488 [M + H] +
HPLC retention time: 0.81 minutes (analysis condition G)
化合物ｈ３：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
 　５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（化合物ｈ２、６０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（１．８０ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて封管中８５℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液／０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（５３．２ｇ、９１％）を黄色油状物質として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６３分（分析条件Ｃ） Compound h3:
5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- [4- (difluoromethylsulfanyl) -2-fluoroanilino] -3,4-difluorobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- [4- (difluoromethylsulfanyl) -2-fluoroanilino] -3,4-Methyl benzoate (Compound h2, A mixture of 60.0 mg, 0.123 mmol) and a 7 M ammonium MeOH solution (1.80 mL, 12.6 mmol) was stirred in a sealed tube at 85 ° C. for 6 hours using a microwave reactor. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (0.05% aqueous trifluoroacetic acid solution / 0.05% aqueous trifluoroacetic acid acetonitrile solution) to purify the title compound (53.2 g, 91). %) Was obtained as a yellow oily substance.
LCMS m / z: 473 [M + H] +
HPLC retention time: 0.63 minutes (analysis condition C)
化合物Ｈ－１：
２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ｈ３）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５６６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．４９分（分析条件Ｂ） Compound H-1:
2- [4- (Difluoromethylsulfanyl) -2-fluoroanilino] -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- [4- (difluoromethylsulfanyl) -2-fluoroanilino] under the same conditions as in the production example of compound A-1. The title compound was synthesized from -3,4-difluorobenzamide (compound h3).
LCMS m / z: 566 [M + H] +
HPLC retention time: 1.49 minutes (analysis condition B)
化合物ｈ４：
２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロ－５－ホルミル安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
 　２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（２．５３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を－７８℃に冷却し、窒素雰囲気下、１．６Ｍ　ｎ－ブチルリチウムヘキサン溶液（１１．２ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。反応混合物を２，３，４－トリフルオロ安息香酸（１．５０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（９．０ｍＬ）に－７８℃で加え、１０分間攪拌し、次いで無水ＤＭＦ（０．７５９ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌した。別のフラスコ中で、ベンゾ［ｂ］チオフェノン－５－アミン（１．６５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を－７８℃に冷却し、１．３Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液（１５．１ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）及び先の反応混合物を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に２Ｍ塩酸を加え、２４時間攪拌した後、水及び２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（６０９ｍｇ、２１％）を灰色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　３３４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８０分（分析条件Ｃ） Compound h4:
2- (1-Benzothiophene-5-ylamino) -3,4-difluoro-5-formylbenzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
 An anhydrous THF solution (30 mL) of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (2.53 g, 17.9 mmol) was cooled to −78 ° C., and a 1.6 M n-butyllithium hexane solution (11) was cooled to −78 ° C. under a nitrogen atmosphere. .2 mL, 17.9 mmol) was added and stirred for 5 minutes. The reaction mixture was added to a THF solution (9.0 mL) of 2,3,4-trifluorobenzoic acid (1.50 g, 8.52 mmol) at −78 ° C., stirred for 10 minutes, then anhydrous DMF (0.759 mL, 0.759 mL,). 9.80 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. In a separate flask, a THF solution (30 mL) of benzo [b] thiophenone-5-amine (1.65 g, 11.1 mmol) was cooled to −78 ° C. to a 1.3 M lithium bis (trimethylsilyl) amide THF solution ( 15.1 mL, 19.6 mmol) and the above reaction mixture were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. 2M hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 24 hours, then water and 2M hydrochloric acid were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution / 0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (609 mg, 21%) as a gray solid.
LCMS m / z: 334 [M + H] +
HPLC retention time: 0.80 minutes (analysis condition C)
化合物ｈ５：
２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロ－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
 　２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロ－５－ホルミル安息香酸（化合物ｈ４、６０８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ懸濁液（９．１ｍＬ）にＨＯＯＢｔ（５９５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（６９９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。次いで、０℃で７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（０．９１２ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、さらに、０℃で４－メチルベンゼンスルホニルヒドラジド（３４０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液にアセトニトリル（１４ｍＬ）及び０．１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を加えた。固体をろ過後、水で洗浄して、表題化合物（４１２ｍｇ、４５％）を淡褐色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８３分（分析条件Ｃ） Compound h5:
2- (1-Benzothiophene-5-ylamino) -3,4-difluoro-5-[(E)-[(4-methylphenyl) sulfonylhydrazinilidene] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
 HOOBt (595 mg, 595 mg,) in anhydrous DMF suspension (9.1 mL) of 2- (1-benzothiophene-5-ylamino) -3,4-difluoro-5-formylbenzoic acid (compound h4, 608 mg, 1.82 mmol). 3.65 mmol) and EDC HCl (699 mg, 3.65 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Then, a 7M ammonia MeOH solution (0.912 mL, 6.38 mmol) was added at 0 ° C., the mixture was stirred for 30 minutes, and 4-methylbenzenesulfonyl hydrazide (340 mg, 1.82 mmol) was further added at 0 ° C. to 16 at room temperature. Stirred for hours. After filtering the reaction mixture, acetonitrile (14 mL) and 0.1 M hydrochloric acid (100 mL) were added to the filtrate. The solid was filtered and then washed with water to give the title compound (412 mg, 45%) as a light brown solid.
LCMS m / z: 501 [M + H] +
HPLC retention time: 0.83 minutes (analysis condition C)
化合物ｈ７：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
 　化合物ａ５及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロ－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］ベンズアミド（化合物ｈ５）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．５７分（分析条件Ｃ） Compound h7:
5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (1-benzothiophene-5-ylamino) -3,4-difluorobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
 2- (1-Benzothiophene-5-ylamino) -3,4-difluoro-5-[(E)-[(4-methylphenyl) sulfonylhydrazini) under the same conditions as in the production examples of compound a5 and compound a6. The title compound was synthesized from lidene] methyl] benzamide (compound h5).
LCMS m / z: 429 [M + H] +
HPLC retention time: 0.57 minutes (analysis condition C)
化合物Ｈ－２：
２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ｈ７）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．０６分（分析条件Ａ） Compound H-2:
2- (1-Benzothiophene-5-ylamino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
 Under the same conditions as in the production example of compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (1-benzothiophen-5-ylamino) -3,4- The title compound was synthesized from difluorobenzamide (compound h7).
LCMS m / z: 522 [M + H] +
HPLC retention time: 1.06 minutes (analysis condition A)
化合物ｈ８：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－［（４－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
 　５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ｈ７、２２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液（０．３ｍＬ）を０℃に冷却し、Ｎ－フルオロ－Ｎ’－（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）（９．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した。次いで、さらにＮ－フルオロ－Ｎ’－（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）（８．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液／０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（８．０ｍｇ、３５％）を褐色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６１分（分析条件Ｃ） Compound h8:
5-[(2-Amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzothiophen-5-yl) amino] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (1-benzothiophen-5-ylamino) -3,4-difluorobenzamide (Compound h7, 22 mg, 0.051 mmol) Cool the anhydrous acetonitrile solution (0.3 mL) to 0 ° C., add N-fluoro-N'-(chloromethyl) triethylenediaminebis (tetrafluoroborate) (9.5 mg, 0.027 mmol), and add 2.5. Stirred for hours. Then, further N-fluoro-N'-(chloromethyl) triethylenediaminebis (tetrafluoroborate) (8.0 mg, 0.023 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (0.05% aqueous trifluoroacetic acid solution / 0.05% aqueous trifluoroacetic acid acetonitrile solution) to purify the title compound (8.0 mg, 35). %) Was obtained as a brown solid.
LCMS m / z: 447 [M + H] +
HPLC retention time: 0.61 minutes (analysis condition C)
化合物Ｈ－３：
３，４－ジフルオロ－２－［（４－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－［（４－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］ベンズアミド（化合物ｈ８）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１０分（分析条件Ａ） Compound H-3:
3,4-Difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzothiophen-5-yl) amino] -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] ] Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
 Under the same conditions as in the production example of compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzo) The title compound was synthesized from thiophene-5-yl) amino] benzamide (compound h8).
LCMS m / z: 540 [M + H] +
HPLC retention time: 1.10 minutes (analysis condition A)
化合物ｈ９：
１，２，３－トリフルオロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
 　２，３，４－トリフルオロフェノール（５．０５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の無水アセトン溶液（１０１ｍＬ）に炭酸カリウム（９．９０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）及び４－メトキシベンジルクロリド（５．５５ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で８時間攪拌した。反応混合物に水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣にＤＭＳＯ（１５ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、得られた固体を洗浄して、表題化合物（８．７２ｇ、９５％）を灰色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　２６７［Ｍ－Ｈ］－
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９２分（分析条件Ｃ） Compound h9:
1,2,3-trifluoro-4-[(4-Methoxyphenyl) methoxy] benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
 Potassium carbonate (9.90 g, 71.6 mmol) and 4-methoxybenzyl chloride (5.55 mL, 40.) In anhydrous acetone solution (101 mL) of 2,3,4-trifluorophenol (5.05 g, 34.1 mmol). 9 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 8 hours. Water (150 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure. DMSO (15 mL) and water (100 mL) were added to the obtained residue, and the obtained solid was washed to give the title compound (8.72 g, 95%) as a gray solid.
LCMS m / z: 267 [MH] -
HPLC retention time: 0.92 minutes (analysis condition C)
化合物ｈ１０：
２，３，４－トリフルオロ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
 　２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（４．１５ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ容器（１５ｍＬ）を－７８℃に冷却し、窒素雰囲気下、１．６Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドヘキサン溶液（１５．４ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。反応混合物を１，２，３－トリフルオロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンゼン（化合物ｈ９、３．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に－７８℃で加え、３時間攪拌し、次いで二酸化炭素ガスを注入しながら３０分間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１．３２ｇ、３４％）を灰色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　３１１［Ｍ－Ｈ］－
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８０分（分析条件Ｃ） Compound h10:
2,3,4-Trifluoro-5-[(4-Methoxyphenyl) methoxy] Benzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
 An anhydrous THF container (15 mL) of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (4.15 mL, 24.6 mmol) is cooled to −78 ° C., and a 1.6 M lithium bis (trimethylsilyl) amide hexane solution is prepared in a nitrogen atmosphere. (15.4 mL, 24.6 mmol) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. The reaction mixture was added to an anhydrous THF solution (15 mL) of 1,2,3-trifluoro-4-[(4-methoxyphenyl) methoxy] benzene (compound h9, 3.00 g, 11.2 mmol) at −78 ° C. The mixture was stirred for 3 hours and then for 30 minutes while injecting carbon dioxide gas. 1M Hydrochloric acid (60 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution / 0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (1.32 g, 34%) as a gray solid.
LCMS m / z: 311 [MH] -
HPLC retention time: 0.80 minutes (analysis condition C)
化合物ｈ１３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－ヒドロキシ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
 　化合物ｃ５、化合物ａ１及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、２，３，４－トリフルオロ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］安息香酸（化合物ｈ１０）より表題化合物を合成した。但し、化合物ｃ５の製造例で用いた４－ヨード－２－メチルアニリンの代わりに２－フルオロ－４－ヨードアニリンを、化合物ａ１の製造例で用いたトルエンの代わりに無水ＴＨＦを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９１分（分析条件Ｃ） Compound h13:
Methyl 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-hydroxybenzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
 The title compound was synthesized from 2,3,4-trifluoro-5-[(4-methoxyphenyl) methoxy] benzoic acid (Compound h10) under the same conditions as in the production examples of Compound c5, Compound a1 and Compound a6. However, 2-fluoro-4-iodoaniline was used in place of 4-iodo-2-methylaniline used in the production example of compound c5, and anhydrous THF was used in place of toluene used in the production example of compound a1.
LCMS m / z: 424 [M + H] +
HPLC retention time: 0.91 minutes (analysis condition C)
化合物ｈ１４：
５－［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］オキシ－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
 　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－ヒドロキシ安息香酸メチル（化合物ｈ１３、３７５ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４、８１４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ（３７５ｍｇ）、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート（４９５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２８７ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。次いで、さらに［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４、２３１ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。反応混合物にＮ－アセチルシステイン（４３４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。固形物をろ過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１６８ｍｇ、２８％）を泡状物質として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６８４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．０７分（分析条件Ｃ） Compound h14:
5- [2-[(2,4-dimethoxyphenyl) methylamino] -3-fluoropyridin-4-yl] oxy-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) methyl benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
 Methyl 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-hydroxymethyl benzoate (Compound h13, 375 mg, 0.886 mmol) was added to a DCM solution (15 mL) [2-[(2,4-). Dimethoxyphenyl) Methylamino] -3-fluoropyridin-4-yl] Boronic acid (Compound a4, 814 mg, 2.66 mmol), Molecular Sieves 4A (375 mg), Tetrakiss (acetonitrile) Copper (I) Hexafluorophosphart (495 mg) , 1.33 mmol) and pyridine (0.287 mL, 3.55 mmol) were added and stirred at room temperature for 2.5 hours. Then, [2-[(2,4-dimethoxyphenyl) methylamino] -3-fluoropyridin-4-yl] boronic acid (Compound a4, 231 mg, 0.753 mmol) was further added, and the mixture was stirred for 4 hours. N-Acetylcysteine (434 mg, 2.66 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 3 hours. The solid was filtered, washed with DCM (10 mL) and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution / 0.1% formic acid acetonitrile solution) to obtain the title compound (168 mg, 28%) as a foamy substance.
LCMS m / z: 684 [M + H] +
HPLC retention time: 1.07 minutes (analysis condition C)
化合物Ｈ－４：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］オキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
 　化合物ａ６、化合物Ｅ－１３及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］オキシ－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｈ１４）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６１２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．５５分（分析条件Ｂ） Compound H-4:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5- [3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] oxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
 Under the same conditions as in the production examples of compound a6, compound E-13 and compound A-1, 5- [2-[(2,4-dimethoxyphenyl) methylamino] -3-fluoropyridin-4-yl] oxy- The title compound was synthesized from methyl 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoate (Compound h14).
LCMS m / z: 612 [M + H] +
HPLC retention time: 1.55 minutes (analysis condition B)
化合物ｈ１７：
５－［［６－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］ピリジン－２－イル］－ヒドロキシメチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
 　６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ピリジン－２－アミン（１．２２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）を－４０℃に冷却し、窒素雰囲気下、１．６Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液（１．８５ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物を３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－５－ホルミル安息香酸（４１４ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２．４ｍＬ）に－７８℃で加え、２０分間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール）で精製して、表題化合物（１９２ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　７５６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．０６分（分析条件Ｅ） Compound h17:
5-[[6- [bis [(4-methoxyphenyl) methyl] amino] pyridin-2-yl] -hydroxymethyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
 An anhydrous THF solution (12 mL) of 6-bromo-N, N-bis (4-methoxybenzyl) pyridine-2-amine (1.22 g, 2.95 mmol) was cooled to −40 ° C. under a nitrogen atmosphere. A 6M lithium bis (trimethylsilyl) amide THF solution (1.85 mL, 2.95 mmol) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was added to 3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) -5-formylbenzoic acid (414 mg, 0.984 mmol) in anhydrous THF solution (2.4 mL) at -78 ° C. And stirred for 20 minutes. 1M Hydrochloric acid (2 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (10 mM ammonium acetate aqueous solution / methanol) to give the title compound (192 mg, 26%) as a yellow solid.
LCMS m / z: 756 [M + H] +
HPLC retention time: 1.06 minutes (analysis condition E)
化合物ｈ１８：
５－［（６－アミノピリジン－２－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
 　５－［［６－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］ピリジン－２－イル］－ヒドロキシメチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｈ１７、１３０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．８ｍＬ）にトリエチルシラン（０．１２９ｍＬ、０．８１０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５２０ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（１４μＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。次いで、さらにトリエチルシラン（０．１２９ｍＬ、０．８１０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（１４μＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（７２．７ｍｇ、９０％）を桃色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５００［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６１（分析条件Ｃ） Compound h18:
5-[(6-Aminopyridine-2-yl) Methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) Benzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
 5-[[6- [bis [(4-methoxyphenyl) methyl] amino] pyridine-2-yl] -hydroxymethyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoic acid ( Triethylsilane (0.129 mL, 0.810 mmol), trifluoroacetic acid (0.520 mL, 6.75 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid (14 μL, 14 μL, in a DCM solution (0.8 mL) of compound h17, 130 mg, 0.162 mmol). 0.162 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, further triethylsilane (0.129 mL, 0.810 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid (14 μL, 0.162 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% aqueous solution for formic acid acetonitrile) to give the title compound (72.7 mg, 90%) as a pink solid.
LCMS m / z: 500 [M + H] +
HPLC retention time: 0.61 (analysis condition C)
化合物Ｈ－５：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［６－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－２－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（６－アミノピリジン－２－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸（化合物ｈ１８）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５９２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１９分（分析条件Ａ） Compound H-5:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[6- (methylsulfamoylamino) pyridin-2-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
 5-[(6-Aminopyridine-2-yl) methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoin under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1. The title compound was synthesized from the acid (compound h18).
LCMS m / z: 592 [M + H] +
HPLC retention time: 1.19 minutes (analysis condition A)
化合物Ｉ－１：
４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
 　化合物ｃ５、化合物ｃ６、化合物ｃ１、化合物ａ５、化合物ａ６及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、２，４－ジフルオロ－５－ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物ｃ５の製造例で用いた４－ヨード－２－メチルアニリンの代わりに２－フルオロ－４－ヨードアニリンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５９２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１７分（分析条件Ａ） Compound I-1:
4-Fluoro-2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
 The title compound was synthesized from 2,4-difluoro-5-vinylbenzoic acid under the same conditions as in the production examples of compound c5, compound c6, compound c1, compound a5, compound a6 and compound A-1. However, 2-fluoro-4-iodoaniline was used instead of 4-iodo-2-methylaniline used in the production example of compound c5.
LCMS m / z: 592 [M + H] +
HPLC retention time: 1.17 minutes (analysis condition A)
化合物Ｉ－２：
５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
 　化合物ｃ５、化合物ｃ６、化合物ｃ１、化合物ａ５、化合物ａ６及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、２，４－ジフルオロ－５－ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物ｃ５の製造例で用いた４－ヨード－２－メチルアニリンの代わりに２－フルオロ－４－ヨードアニリンを、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６０６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６２分（分析条件Ｂ） Compound I-2:
5-[[2- (Ethyl sulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -4-fluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
 The title compound was synthesized from 2,4-difluoro-5-vinylbenzoic acid under the same conditions as in the production examples of compound c5, compound c6, compound c1, compound a5, compound a6 and compound A-1. However, 2-fluoro-4-iodoaniline was used instead of 4-iodo-2-methylaniline used in the production example of compound c5, and 4-nitrophenyl methylsulfamic acid used in the production example of compound A-1 was substituted. 4-Nitrophenyl sulfamic acid corresponding to the above was used.
LCMS m / z: 606 [M + H] +
HPLC retention time: 1.62 minutes (analysis condition B)
化合物Ｉ－３：
５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
 　化合物ｃ５、化合物ｃ６、化合物ｃ１、化合物ａ５、化合物ａ６及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、２，４－ジフルオロ－５－ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物ｃ５の製造例で用いた４－ヨード－２－メチルアニリンの代わりに２－フルオロ－４－ヨードアニリンを、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６１８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６４分（分析条件Ｂ） Compound I-3:
5-[[2- (Cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -4-fluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
 The title compound was synthesized from 2,4-difluoro-5-vinylbenzoic acid under the same conditions as in the production examples of compound c5, compound c6, compound c1, compound a5, compound a6 and compound A-1. However, 2-fluoro-4-iodoaniline was used instead of 4-iodo-2-methylaniline used in the production example of compound c5, and 4-nitrophenyl methylsulfamic acid used in the production example of compound A-1 was substituted. 4-Nitrophenyl sulfamic acid corresponding to the above was used.
LCMS m / z: 618 [M + H] +
HPLC retention time: 1.64 minutes (analysis condition B)
化合物Ｉ－４：
４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
 　化合物ｃ５、化合物ｃ６、化合物ｃ１、化合物ａ５、化合物ａ６及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、２，４－ジフルオロ－５－ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物ｃ５の製造例で用いた４－ヨード－２－メチルアニリンの代わりに２－フルオロ－４－ヨードアニリンを、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１９分（分析条件Ａ） Compound I-4:
4-Fluoro-2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (2-Methoxyethylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
 The title compound was synthesized from 2,4-difluoro-5-vinylbenzoic acid under the same conditions as in the production examples of compound c5, compound c6, compound c1, compound a5, compound a6 and compound A-1. However, 2-fluoro-4-iodoaniline was used instead of 4-iodo-2-methylaniline used in the production example of compound c5, and 4-nitrophenyl methylsulfamic acid used in the production example of compound A-1 was substituted. 4-Nitrophenyl sulfamic acid corresponding to the above was used.
LCMS m / z: 636 [M + H] +
HPLC retention time: 1.19 minutes (analysis condition A)
化合物ｊ１：
メチル　５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
 　（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メタノール（１０．３ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液（９１ｍＬ）に塩化チオニル（１０．６ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を１０分かけて加え、室温で６５分間攪拌した。反応混合物をろ過した後、得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して２－アミノ－４－（クロロメチル）－３－フルオロピリジンの粗生成物（１０．３ｇ）を得た。 Compound j1:
Methyl 5-[(2-Amino-3-fluoropyridine-4-yl) Methyl] -2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
 Thionyl chloride (10.6 mL, 145 mmol) was added to a DCM suspension (91 mL) of (2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methanol (10.3 g, 72.7 mmol) over 10 minutes at room temperature. Was stirred for 65 minutes. After filtering the reaction mixture, the obtained solid was dissolved in ethyl acetate and washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude product of 2-amino-4- (chloromethyl) -3-fluoropyridine (10.3 g).
　２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（７．９０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．７２６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン溶液（３９ｍＬ）に２－アミノ－４－（クロロメチル）－３－フルオロピリジンの粗生成物（３．４７ｇ）及びリン酸三カリウム（５．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、得られた固体をろ取し、アセトニトリル／水の混合液で洗浄して表題化合物（１０．３ｇ、６０％）を得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６３（分析条件Ｃ） 2-((2-Fluoro-4-iodophenyl) amino) -1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-carboxylate methyl (7.90 g, 19.7 mmol) and tetrabutylammonium iodide A crude product of 2-amino-4- (chloromethyl) -3-fluoropyridine in a solution of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (39 mL) (0.726 g, 1.97 mmol) (3.47 g). And tripotassium phosphate (5.00 g, 23.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the obtained solid was collected by filtration and washed with an acetonitrile / water mixture to give the title compound (10.3 g, 60%).
LCMS m / z: 527 [M + H] +
HPLC retention time: 0.63 (analysis condition C)
化合物ｊ２：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
 　化合物ａ７の製造例と同様の条件で、メチル　５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｊ１）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７６分（分析条件Ｅ） Compound j2:
5-[(2-Amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate acid salt
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
 Methyl 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6- under the same conditions as in the production example of compound a7. The title compound was synthesized from oxopyridine-3-carboxylate (Compound j1).
LCMS m / z: 513 [M + H] +
HPLC retention time: 0.76 minutes (analysis condition E)
化合物ｊ３：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
 　化合物ａ８の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８４分（分析条件Ｅ） Compound j3:
5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
 Under the same conditions as in the production example of compound a8, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6-oxo The title compound was synthesized from pyridine-3-carboxylate acid salt (Compound j2).
LCMS m / z: 512 [M + H] +
HPLC retention time: 0.84 minutes (analysis condition E)
化合物Ｊ－１：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物ｊ３）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６０５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９５分（分析条件Ａ） Compound J-1:
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
 5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6 under the same conditions as in the production example of compound A-25. The title compound was synthesized from -oxopyridine-3-carboxamide (compound j3).
LCMS m / z: 605 [M + H] +
HPLC retention time: 0.95 minutes (analysis condition A)
化合物Ｊ－２：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６４９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９７分（分析条件Ａ） Compound J-2:
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (2-methoxyethylsulfamoylamino) pyridine-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine- 3-Carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
 Under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound j2). However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 649 [M + H] +
HPLC retention time: 0.97 minutes (analysis condition A)
化合物Ｊ－５：
Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６４５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．４０分（分析条件Ｂ） Compound J-5:
N-Cyclopropyl-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxo Pyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
 Under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound j2) and the corresponding amine.
LCMS m / z: 645 [M + H] +
HPLC retention time: 1.40 minutes (analysis condition B)
化合物Ｊ－６：
Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６７１［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．４７分（分析条件Ｂ） Compound J-6:
N-Cyclopropyl-5-[[2- (cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6- Oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
 Under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound j2) and the corresponding amine. However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 671 [M + H] +
HPLC retention time: 1.47 minutes (analysis condition B)
化合物Ｊ－７：
Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６８９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．４３分（分析条件Ｂ） Compound J-7:
N-Cyclopropyl-2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (2-Methoxyethylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -1-Methyl- 6-oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
 Under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound j2) and the corresponding amine. However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 689 [M + H] +
HPLC retention time: 1.43 minutes (analysis condition B)
化合物Ｊ－８：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
 　化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２９分（分析条件Ｂ） Compound J-8:
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-4-yl] methyl] -N-methoxy-1-methyl-6-oxopyridine -3-Carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
 Under the same conditions as in the production examples of compound a12 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound j2) and the corresponding amine.
LCMS m / z: 635 [M + H] +
HPLC retention time: 1.29 minutes (analysis condition B)
化合物Ｊ－９：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
 　化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６７９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．３１分（分析条件Ｂ） Compound J-9:
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (2-Methoxyethylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -N-Methoxy-1-methyl-6 -Oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
 Under the same conditions as in the production examples of compound a12 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound j2) and the corresponding amine. However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 679 [M + H] +
HPLC retention time: 1.31 minutes (analysis condition B)
化合物Ｊ－１０：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
 　化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６７７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．４６分（分析条件Ｂ） Compound J-10:
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-N-[(2-methylpropane) -2-yl) Oxy] -6-oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
 Under the same conditions as in the production examples of compound a12 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound j2).
LCMS m / z: 677 [M + H] +
HPLC retention time: 1.46 minutes (analysis condition B)
化合物Ｊ－１１：
５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
 　化合物ａ１２及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　７０３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．５２分（分析条件Ｂ） Compound J-11:
5-[[2- (Cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-N-[(2-methyl) Propane-2-yl) oxy] -6-oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
 Under the same conditions as in the production examples of compound a12 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound j2). However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 703 [M + H] +
HPLC retention time: 1.52 minutes (analysis condition B)
化合物Ｊ－１３：
５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド        
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３１［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．３７分（分析条件Ｂ） Compound J-13:
5-[[2- (Cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iododanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3- Carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
 Under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound j2). However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 631 [M + H] +
HPLC retention time: 1.37 minutes (analysis condition B)
化合物Ｊ－１４：
５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６１９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．３５分（分析条件Ｂ） Compound J-14:
5-[[2- (Ethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iododanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
 Under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound j2). However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 619 [M + H] +
HPLC retention time: 1.35 minutes (analysis condition B)
化合物Ｊ－１５：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
 　化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６５９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７７分（分析条件Ｃ） Compound J-15:
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6- Oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
 Under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound j2). However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 659 [M + H] +
HPLC retention time: 0.77 minutes (analysis condition C)
化合物Ｊ－３：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
 　化合物ａ９及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物ｊ３）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．３１分（分析条件Ｂ） Compound J-3:
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine- 3-Carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
 Under the same conditions as in the production examples of compound a9 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (compound j3).
LCMS m / z: 519 [M + H] +
HPLC retention time: 1.31 minutes (analysis condition B)
化合物Ｊ－４：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
 　化合物ａ９及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物ｊ３）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．３７分（分析条件Ｂ） Compound J-4:
2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -5-[[2- (cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridine-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine -3-Carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
 Under the same conditions as in the production examples of compound a9 and compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (compound j3). However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 545 [M + H] +
HPLC retention time: 1.37 minutes (analysis condition B)
化合物ｊ１２：
５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
 　化合物ｊ１、化合物Ａ－２５及び化合物ａ７の製造例と同様の条件で、２－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピリジンより表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－２５の製造例で用いたメチルスルファモイルクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリドを用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５８７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６４分（分析条件Ｃ） Compound j12:
5-[[2- (Ethylsulfonylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
 The title compound was synthesized from 2-amino-4- (hydroxymethyl) pyridine under the same conditions as in the production examples of compound j1, compound A-25 and compound a7. However, the corresponding sulfonyl chloride was used instead of the methyl sulfamoyl chloride used in the production example of compound A-25. In the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent.
LCMS m / z: 587 [M + H] +
HPLC retention time: 0.64 minutes (analysis condition C)
化合物Ｊ－１２：
５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
 　５－［［２－（エチルスルホニルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸（化合物ｊ１２、１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．７４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８５μＬ）を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１３．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．９μＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（７．２ｍｇ、２９％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．２４分（分析条件Ｂ） Compound J-12:
5-[[2- (Ethylsulfonylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
 5-[[2- (Ethylsulfonylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid (Compound j12, 10 mg) , 0.017 mmol) and ammonium chloride (2.74 mg, 0.051 mmol) DMF solution (85 μL) cooled to 0 ° C., HATU (13.0 mg, 0.034 mmol) and DIPEA (17.9 μL, 0.102 mmol). ) Was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% aqueous solution for formic acid acetonitrile) to give the title compound (7.2 mg, 29%) as a colorless solid.
LCMS m / z: 586 [M + H] +
HPLC retention time: 1.24 minutes (analysis condition B)
化合物ｋ１：
メチル　２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－ホルミル－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
 　２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（１３２ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２．７ｍＬ）に（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（１６８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、３０分間攪拌した後、固体をろ取して表題化合物（１０８ｍｇ、７６％）を得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８０（分析条件Ｃ） Compound k1:
Methyl 2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-formyl-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
 2-((2-Fluoro-4-iodophenyl) amino) -1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate methyl (132 mg, 0.328 mmol) in acetonitrile (2.7 mL) (Chloromethylene) dimethyliminium chloride (168 mg, 1.31 mmol) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes, and then the solid was collected by filtration to give the title compound (108 mg, 76%).
LCMS m / z: 431 [M + H] +
HPLC retention time: 0.80 (analysis condition C)
化合物ｋ４：
メチル　５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
 　化合物ａ２、化合物ａ５及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、メチル　２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－ホルミル－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ１）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ２の製造例で用いた４－メチルベンゼンスルホニルヒドラジドの代わりに２－ニトロベンゼン－１－スルホノヒドラジドを用いた。また、化合物ａ５の製造例で用いた［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４）及び炭酸カリウムの代わりにそれぞれ［２－フルオロ－３－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］フェニル］ボロン酸及びＤＩＰＥＡを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９０分（分析条件Ｃ） Compound k4:
Methyl 5-[(3-Amino-2-fluorophenyl) Methyl] -2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
 Methyl 2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-formyl-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound k1) under the same conditions as in the production examples of compound a2, compound a5 and compound a6. ) To synthesize the title compound. However, 2-nitrobenzene-1-sulfonohydrazide was used instead of 4-methylbenzenesulfonyl hydrazide used in the production example of compound a2. Further, instead of [2-[(2,4-dimethoxyphenyl) methylamino] -3-fluoropyridine-4-yl] boronic acid (Compound a4) and potassium carbonate used in the production example of compound a5, [2], respectively. -Fluoro-3-[(2-methylpropan-2-yl) oxycarbonylamino] phenyl] boronic acid and DIPEA were used.
LCMS m / z: 526 [M + H] +
HPLC retention time: 0.90 minutes (analysis condition C)
化合物Ｋ－１：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
 　化合物ｂ２、化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、メチル　５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．３７分（分析条件Ｂ） Compound K-1:
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methylsulfamoylamino) phenyl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
 Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- under the same conditions as in the production examples of compound b2, compound a8 and compound A-1. The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound k4).
LCMS m / z: 604 [M + H] +
HPLC retention time: 1.37 minutes (analysis condition B)
化合物Ｋ－２：
５－［［３－（エチルスルファモイルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
 　化合物ｂ２、化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、メチル　５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６１８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．４１分（分析条件Ｂ） Compound K-2:
5-[[3- (Ethyl sulfamoylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
 Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- under the same conditions as in the production examples of compound b2, compound a8 and compound A-1. The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound k4). However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 618 [M + H] +
HPLC retention time: 1.41 minutes (analysis condition B)
化合物Ｋ－３：
５－［［３－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
 　化合物ｂ２、化合物ａ８及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、メチル　５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．４３分（分析条件Ｂ） Compound K-3:
5-[[3- (Cyclopropylsulfamoylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
 Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- under the same conditions as in the production examples of compound b2, compound a8 and compound A-1. The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound k4). However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 630 [M + H] +
HPLC retention time: 1.43 minutes (analysis condition B)
化合物Ｋ－４：
Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
 　化合物ｂ２、化合物ａ１０及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、メチル　５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６４４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．４８分（分析条件Ｂ） Compound K-4:
N-Cyclopropyl-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methylsulfamoylamino) phenyl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3- Carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
 Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- under the same conditions as in the production examples of compound b2, compound a10 and compound A-1. The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound k4).
LCMS m / z: 644 [M + H] +
HPLC retention time: 1.48 minutes (analysis condition B)
化合物Ｋ－５：
Ｎ－シクロプロピル－５－［［３－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
 　化合物ｂ２、化合物ａ１０及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、メチル　５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６７０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．５３分（分析条件Ｂ） Compound K-5:
N-Cyclopropyl-5-[[3- (Cyclopropylsulfamoylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3 -Carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
 Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- under the same conditions as in the production examples of compound b2, compound a10 and compound A-1. The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound k4). However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 670 [M + H] +
HPLC retention time: 1.53 minutes (analysis condition B)
化合物Ｋ－１３：
Ｎ－シクロプロピル－５－［［３－（エチルスルファモイルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
 　化合物ｂ２、化合物ａ１０及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、メチル　５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）より表題化合物を合成した。但し、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６５８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．５２分（分析条件Ｂ） Compound K-13:
N-Cyclopropyl-5-[[3- (ethylsulfamoylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3- Carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
 Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- under the same conditions as in the production examples of compound b2, compound a10 and compound A-1. The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound k4). However, the corresponding sulfamic acid 4-nitrophenyl was used instead of the methyl sulfamic acid 4-nitrophenyl used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 658 [M + H] +
HPLC retention time: 1.52 minutes (analysis condition B)
化合物Ｋ－６：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メチルシクロプロピル）スルホニルアミノ］フェニル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
 　化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ８の製造例と同様の条件で、メチル　５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６２９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．４８分（分析条件Ｂ） Compound K-6:
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3-[(1-methylcyclopropyl) sulfonylamino] phenyl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
 Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- under the same conditions as in the production examples of compound A-25, compound b2 and compound a8. The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound k4) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent.
LCMS m / z: 629 [M + H] +
HPLC retention time: 1.48 minutes (analysis condition B)
化合物Ｋ－７：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メチルシクロプロピル）スルホニルアミノ］フェニル］メチル］－Ｎ－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
 　化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、メチル　５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６５９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．４７分（分析条件Ｂ） Compound K-7:
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3-[(1-methylcyclopropyl) sulfonylamino] phenyl] methyl] -N-methoxy-1-methyl-6-oxopyridine -3-Carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
 Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- under the same conditions as in the production examples of compound A-25, compound b2 and compound a12. The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound k4) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent. Further, the corresponding amine was used instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of the compound a12.
LCMS m / z: 659 [M + H] +
HPLC retention time: 1.47 minutes (analysis condition B)
化合物Ｋ－１１：
Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メチルシクロプロピル）スルホニルアミノ］フェニル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
 　化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ８の製造例と同様の条件で、メチル　５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ８の製造例で用いた７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６６９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．５９分（分析条件Ｂ） Compound K-111:
N-Cyclopropyl-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3-[(1-methylcyclopropyl) sulfonylamino] phenyl] methyl] -1-methyl-6-oxo Pyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
 Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- under the same conditions as in the production examples of compound A-25, compound b2 and compound a8. The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound k4) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent. Further, the corresponding amine was used instead of the 7M ammonia MeOH solution used in the production example of compound a8.
LCMS m / z: 669 [M + H] +
HPLC retention time: 1.59 minutes (analysis condition B)
化合物Ｋ－１２：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－［（１－メチルシクロプロピル）スルホニルアミノ］フェニル］メチル］－１－メチル－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
 　化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、メチル　５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　７０１［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．６２分（分析条件Ｂ） Compound K-12:
2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3-[(1-methylcyclopropyl) sulfonylamino] phenyl] methyl] -1-methyl-N-[(2-methylpropane) -2-yl) Oxy] -6-oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
 Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1- under the same conditions as in the production examples of compound A-25, compound b2 and compound a12. The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound k4) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent.
LCMS m / z: 701 [M + H] +
HPLC retention time: 1.62 minutes (analysis condition B)
化合物ｋ１１：
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
 　化合物Ａ－２５及び化合物ｂ２の製造例と同様の条件で、メチル　５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７７分（分析条件Ｃ） Compound k11:
5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
 Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl) methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6 under the same conditions as in the production examples of compound A-25 and compound b2. The title compound was synthesized from -oxopyridine-3-carboxylate (compound k4) and the corresponding sulfonyl chloride. However, in the sulfonamide formation step, pyridine was used as a solvent.
LCMS m / z: 604 [M + H] +
HPLC retention time: 0.77 minutes (analysis condition C)
化合物Ｋ－８：
Ｎ－シクロプロピル－５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
 　化合物ａ１０の製造例と同様の条件で、５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸（化合物ｋ１１）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６４３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．５３分（分析条件Ｂ） Compound K-8:
N-Cyclopropyl-5-[[3- (ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
 Under the same conditions as in the production example of compound a10, 5-[[3- (ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6-oxo The title compound was synthesized from pyridine-3-carboxylic acid (compound k11).
LCMS m / z: 643 [M + H] +
HPLC retention time: 1.53 minutes (analysis condition B)
化合物Ｋ－９：
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
 　化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸（化合物ｋ１１）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６７５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．５７分（分析条件Ｂ） Compound K-9:
5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-N-[(2-methylpropan-2-yl) oxy ] -6-oxopyridin-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
 Under the same conditions as in the production example of compound a12, 5-[[3- (ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6-oxo The title compound was synthesized from pyridine-3-carboxylic acid (compound k11).
LCMS m / z: 675 [M + H] +
HPLC retention time: 1.57 minutes (analysis condition B)
化合物Ｋ－１０：
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
 　５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸（化合物ｋ１１、２２．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（０．２６４ｍＬ）にＨＯＯＢｔ（８．９２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１０．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、０℃で７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（２０．８μＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１５．８ｍｇ、７２％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６０３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．４２分（分析条件Ｂ） Compound K-10:
5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
 5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid (compounds k11, 22) HOOBt (8.92 mg, 0.055 mmol) and EDC / HCl (10.5 mg, 0.055 mmol) were added to a 0.036 mg, 0.036 mmol) anhydrous DMF solution (0.264 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Then, a 7M ammonia MeOH solution (20.8 μL, 0.146 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% aqueous solution for formic acid acetonitrile) to give the title compound (15.8 mg, 72%) as a colorless solid.
LCMS m / z: 603 [M + H] +
HPLC retention time: 1.42 minutes (analysis condition B)
化合物ｌ２：
メチル　２－ブロモ－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
 　化合物ｃ５及び化合物ａ１の製造例と同様の条件で、２－ブロモ－５－フルオロピリジン－４－カルボン酸より表題化合物を得た。但し、化合物ｃ５の製造例で用いた４－ヨード－２－メチルアニリンの代わりに２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１７分（分析条件Ｇ） Compound l2:
Methyl 2-bromo-5- (2-fluoro-4-trimethylsilylanilino) pyridin-4-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
 The title compound was obtained from 2-bromo-5-fluoropyridine-4-carboxylic acid under the same conditions as in the production examples of compound c5 and compound a1. However, 2-fluoro-4-trimethylsilylaniline was used instead of 4-iodo-2-methylaniline used in the production example of compound c5.
LCMS m / z: 397 [M + H] +
HPLC retention time: 1.17 minutes (analysis condition G)
化合物ｌ３ａ：
メチル　５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－２－ホルミルピリジン－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
 化合物ｌ３ｂ：
５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－４－メトキシカルボニルピリジン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
 　メチル　２－ブロモ－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ２、２．５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、１，１，３－トリオキソ－１，２－ベンゾチアゾール－２－カルバルデヒド（２．６６ｇ、６１２．６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１４１ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．６７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ懸濁液（６３ｍＬ）にトリエチルシラン（２．０１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（６３ｍＬ）を加え、室温で１０分間、次いで７５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、化合物ｌ３ａ（０．４ｇ、１８％）及び化合物ｌ３ｂ（１．４ｇ、６１％）を各々黄色固体として得た。
　化合物ｌ３ａ
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．０６分（分析条件Ｇ）
　化合物ｌ３ｂ
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９２分（分析条件Ｇ） Compound l3a:
Methyl 5- (2-fluoro-4-trimethylsilylanilino) -2-formylpyridine-4-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
 Compound l3b:
5- (2-Fluoro-4-trimethylsilylanilino) -4-methoxycarbonylpyridine-2-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
 Methyl 2-bromo-5- (2-fluoro-4-trimethylsilylanilino) pyridin-4-carboxylate (compound l2, 2.5 g, 6.29 mmol), 1,1,3-trioxo-1,2-benzo Anhydrous DMF suspension of thiazole-2-carbaldehyde (2.66 g, 612.6 mmol), Xantphos (728 mg, 1.26 mmol), palladium acetate (141 mg, 0.629 mmol) and sodium carbonate (1.67 g, 15.7 mmol). An anhydrous DMF solution (63 mL) of triethylsilane (2.01 mL, 12.6 mmol) was added to the turbid solution (63 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and then at 75 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% aqueous aqueous formic acid solution) to compound l3a (0.4 g, 18%) and compound l3b (1.4 g, 61%). Was obtained as a yellow solid.
Compound l3a
LCMS m / z: 347 [M + H] +
HPLC retention time: 1.06 minutes (analysis condition G)
Compound l3b
LCMS m / z: 363 [M + H] +
HPLC retention time: 0.92 minutes (analysis condition G)
化合物ｌ４：
メチル　５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
 　メチル　５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－２－ホルミルピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ３ａ、５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１４ｍＬ）に１ＭボランテトラヒドロフランコンプレックスＴＨＦ溶液（４．３３ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸（０．４９６ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、７２％）を淡黄色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９１分（分析条件Ｇ） Compound l4:
Methyl 5- (2-fluoro-4-trimethylsilylanilino) -2- (hydroxymethyl) pyridine-4-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
 1M borane-tetrahydrofuran complex THF solution (4) in anhydrous THF solution (14 mL) of methyl 5- (2-fluoro-4-trimethylsilylanilino) -2-formylpyridine-4-carboxylate (compound l3a, 500 mg, 1.44 mmol). (3.33 mL, 4.33 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Acetic acid (0.496 mL, 8.66 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution / 0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (360 mg, 72%) as a pale yellow solid.
LCMS m / z: 349 [M + H] +
HPLC retention time: 0.91 minutes (analysis condition G)
化合物ｌ４：
メチル　５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
 　５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－４－メトキシカルボニルピリジン－２－カルボン酸（化合物ｌ３ｂ、５７０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１６ｍＬ）にボランジメチルスルフィドコンプレックス（０．７４７ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸（１．５８ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、６４％）を淡黄色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９１分（分析条件Ｇ） Compound l4:
Methyl 5- (2-fluoro-4-trimethylsilylanilino) -2- (hydroxymethyl) pyridine-4-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
 Borane dimethyl sulfide complex (0.747 mL) in anhydrous THF solution (16 mL) of 5- (2-fluoro-4-trimethylsilylanilino) -4-methoxycarbonylpyridine-2-carboxylic acid (Compound l3b, 570 mg, 1.57 mmol) , 7.86 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Acetic acid (1.58 mL, 27.6 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution / 0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (350 mg, 64%) as a pale yellow solid.
LCMS m / z: 349 [M + H] +
HPLC retention time: 0.91 minutes (analysis condition G)
化合物ｌ５：
メチル　２－（クロロメチル）－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
 　メチル　５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ４、４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１２ｍＬ）に塩化チオニル（０．１６８ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（４００ｍｇ）を得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１１分（分析条件Ｇ） Compound l5:
Methyl 2- (Chloromethyl) -5- (2-Fluoro-4-trimethylsilylanilino) Pyridine-4-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
 Thionyl chloride (0.168 mL) in a DCM solution (12 mL) of methyl 5- (2-fluoro-4-trimethylsilylanilino) -2- (hydroxymethyl) pyridine-4-carboxylate (compound l4, 400 mg, 1.15 mmol). 2.30 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 50 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude product of the title compound (400 mg).
LCMS m / z: 367 [M + H] +
HPLC retention time: 1.11 minutes (analysis condition G)
化合物ｌ６：
メチル　２－［［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
 　メチル　２－（クロロメチル）－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ５、５８４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４、７３１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１８４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６６０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン懸濁液（１７ｍＬ）を１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（５８３ｍｇ、６２％）を黄色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５９３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１３分（分析条件Ｇ） Compound l6:
Methyl 2-[[2-[(2,4-dimethoxyphenyl) Methylamino] -3-Fluoropyridine-4-yl] Methyl] -5- (2-Fluoro-4-trimethylsilylanilino) Pyridine-4-carboxy Rat
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
 Methyl 2- (chloromethyl) -5- (2-fluoro-4-trimethylsilylanilino) pyridin-4-carboxylate (Compound l5, 584 mg, 1.59 mmol), [2-[(2,4-dimethoxyphenyl)) 1 of methylamino] -3-fluoropyridin-4-yl] boronic acid (Compound a4, 731 mg, 2.39 mmol), tetraxtriphenylphosphine palladium (184 mg, 0.159 mmol) and potassium carbonate (660 mg, 4.78 mmol) , 4-Dioxane suspension (17 mL) was stirred at 110 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (583 mg, 62%) as a yellow solid.
LCMS m / z: 593 [M + H] +
HPLC retention time: 1.13 minutes (analysis condition G)
化合物ｌ７：
メチル　２－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
 　化合物ａ６の製造例と同様の条件で、メチル　２－［［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ６）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８３分（分析条件Ｇ） Compound l7:
Methyl 2-[(2-Amino-3-fluoropyridine-4-yl) Methyl] -5- (2-Fluoro-4-trimethylsilylanilino) Pyridine-4-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
 Methyl 2-[[(2,4-dimethoxyphenyl) methylamino] -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -5- (2-fluoro-) under the same conditions as in the production example of compound a6. The title compound was synthesized from 4-trimethylsilylanilino) pyridine-4-carboxylate (Compound l6).
LCMS m / z: 443 [M + H] +
HPLC retention time: 0.83 minutes (analysis condition G)
化合物ｌ８：
メチル　２－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
 　メチル　２－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ７、３００ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１４ｍＬ）を０℃に冷却し、一塩化ヨウ素（２２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間、次いで室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６９分（分析条件Ｇ） Compound l8:
Methyl 2-[(2-Amino-3-fluoropyridine-4-yl) Methyl] -5- (2-Fluoro-4-iodoanilino) Pyridine-4-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
 Methyl 2-[(2-Amino-3-fluoropyridine-4-yl) Methyl] -5- (2-Fluoro-4-trimethylsilylanilino) Pyridine-4-carboxylate (Compound l7, 300 mg, 0.678 mmol) The anhydrous DCM solution (14 mL) was cooled to 0 ° C., iodine monochloride (220 mg, 1.36 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography to give the title compound (320 mg, 95%) as a yellow solid.
LCMS m / z: 497 [M + H] +
HPLC retention time: 0.69 minutes (analysis condition G)
化合物Ｌ－１：
５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－２－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ピリジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
 　化合物ａ７、化合物Ｋ－１０及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、メチル　２－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ８）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５７５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．３６分（分析条件Ｂ） Compound L-1:
5- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -2-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] pyridine-4-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
 Methyl 2-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -5- (2-fluoro-4) under the same conditions as in the production examples of compound a7, compound K-10 and compound A-1. -The title compound was synthesized from iodoanilino) pyridine-4-carboxylate (compound l8).
LCMS m / z: 575 [M + H] +
HPLC retention time: 1.36 minutes (analysis condition B)
化合物ｍ１：
メチル　２－アミノ－６－（アミノメチル）ピリジン－３－カルボキシラート二酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
 　メチル　２－アミノ－６－シアノピリジン－３－カルボキシラート（９．１４ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）混合溶液にパラジウム担持活性炭粉末触媒（１０％パラジウム）（９３３ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（１５．３ｇ）を得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　１８２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．２６分（分析条件Ｇ） Compound m1:
Methyl 2-amino-6- (aminomethyl) pyridin-3-carboxylate diacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
 Palladium-supported activated carbon powder catalyst (10% palladium) (933 mg, 0) in a mixed solution of methyl 2-amino-6-cyanopyridine-3-carboxylate (9.14 g, 51.6 mmol) in acetic acid (100 mL) and methanol (100 mL). .877 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude product (15.3 g) of the title compound.
LCMS m / z: 182 [M + H] +
HPLC retention time: 0.26 minutes (analysis condition G)
化合物ｍ２：
メチル　２－アミノ－６－（ホルムアミドメチル）ピリジン－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
 　メチル　２－アミノ－６－（アミノメチル）ピリジン－３－カルボキシラート二酢酸塩（化合物ｍ１、１４．７ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）のギ酸溶液（２３０ｍＬ）に無水酢酸（１１５ｍＬ、１．２２ｍｏｌ）を３０分かけて加え、７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（８．１６ｇ、８０％）を黄色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　２１０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．２９分（分析条件Ｇ） Compound m2:
Methyl 2-amino-6- (formamide methyl) Pyridine-3-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
 30 acetic anhydride (115 mL, 1.22 mol) in a formic acid solution (230 mL) of methyl 2-amino-6- (aminomethyl) pyridine-3-carboxylate diacetate (compound m1, 14.7 g, 48.8 mmol). It was added over a minute and stirred at 70 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by amino silica gel column chromatography to give the title compound (8.16 g, 80%) as a yellow solid.
LCMS m / z: 210 [M + H] +
HPLC retention time: 0.29 minutes (analysis condition G)
化合物ｍ３：
メチル　２－アミノ－５－ブロモ－６－（ホルムアミドメチル）ピリジン－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
 　メチル　２－アミノ－６－（ホルムアミドメチル）ピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｍ２、９．２５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液（４００ｍＬ）にＮ－ブロモスクシンイミド（７．８７ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えた。得られた固体を水で洗浄して、表題化合物（１２．０ｇ、９４％）を黄色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．５２分（分析条件Ｇ） Compound m3:
Methyl 2-amino-5-bromo-6- (formamide methyl) pyridin-3-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
 N-Bromosuccinimide (7.87 g, 44.2 mmol) in anhydrous acetonitrile solution (400 mL) of methyl 2-amino-6- (formamide methyl) pyridine-3-carboxylate (compound m2, 9.25 g, 44.2 mmol). Was added in several portions and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and water was added to the obtained residue. The obtained solid was washed with water to give the title compound (12.0 g, 94%) as a yellow solid.
LCMS m / z: 288 [M + H] +
HPLC retention time: 0.52 minutes (analysis condition G)
化合物ｍ４：
メチル　５－アミノ－８－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
 　メチル　２－アミノ－５－ブロモ－６－（ホルムアミドメチル）ピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｍ３、１２．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の無水トルエン懸濁液（２００ｍＬ）に塩化ホスホリル（１７．５ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。得られた固体を水で洗浄し、ＤＣＭに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物（１０．５ｇ、９３％）を淡褐色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６５分（分析条件Ｇ） Compound m4:
Methyl 5-amino-8-bromoimidazole [1,5-a] pyridin-6-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
 Phosphoryl chloride (17.5 mL, 17.5 mL) in anhydrous toluene suspension (200 mL) of methyl 2-amino-5-bromo-6- (formamide methyl) pyridine-3-carboxylate (compound m3, 12.0 g, 41.7 mmol). 187 mmol) was added, and the mixture was stirred at 95 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water were added to the obtained residue. The resulting solid was washed with water, dissolved in DCM and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration and concentrated under reduced pressure to give the title compound (10.5 g, 93%) as a light brown solid.
LCMS m / z: 270 [M + H] +
HPLC retention time: 0.65 minutes (analysis condition G)
化合物ｍ５：
メチル　５－［ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］－８－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
 　メチル　５－アミノ－８－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ４、１．５８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．１９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に４－ジメチルアミノピリジン（１４３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２．５ｇ、９１％）を黄色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４７０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９５分（分析条件Ｇ） Compound m5:
Methyl 5- [bis [(2-methylpropan-2-yl) oxycarbonyl] amino] -8-bromoimidazole [1,5-a] pyridin-6-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
 Methyl 5-amino-8-bromoimidazole [1,5-a] pyridine-6-carboxylate (compound m4, 1.58 g, 5.85 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (3.19 g, 14.6 mmol). 4-Dimethylaminopyridine (143 mg, 1.17 mmol) was added to an anhydrous DCM solution (50 mL) of), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (2.5 g, 91%) as a yellow solid.
LCMS m / z: 470 [M + H] +
HPLC retention time: 0.95 minutes (analysis condition G)
化合物ｍ６：
メチル　５－［ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］－８－エテニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
 　メチル　５－［ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］－８－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ５、２．５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（１．０７ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６１４ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．２０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）混合懸濁液を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．６８ｇ、７６％）を黄色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８９分（分析条件Ｇ） Compound m6:
Methyl 5- [bis [(2-methylpropan-2-yl) oxycarbonyl] amino] -8-ethenylimidazole [1,5-a] pyridine-6-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
 Methyl 5- [bis [(2-methylpropan-2-yl) oxycarbonyl] amino] -8-bromoimidazole [1,5-a] pyridin-6-carboxylate (compound m5, 2.5 g, 5.32 mmol) ), Potassium vinyltrifluoroborate (1.07 g, 7.97 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (614 mg, 0.532 mmol) and cesium carbonate (5.20 g, 16.0 mmol) 1,4-dioxane (40 mL). And water (10 mL) mixed suspension was stirred at 100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (1.68 g, 76%) as a yellow solid.
LCMS m / z: 418 [M + H] +
HPLC retention time: 0.89 minutes (analysis condition G)
化合物ｍ８：
メチル　５－アミノ－８－ホルミルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
 　化合物ｃ６及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、メチル　５－［ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］－８－エテニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ６）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．４８分（分析条件Ｇ） Compound m8:
Methyl 5-amino-8-formylimidazole [1,5-a] pyridin-6-carboxylate trifluoroacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
 Methyl 5- [bis [(2-methylpropan-2-yl) oxycarbonyl] amino] -8-ethenylimidazo [1,5-a] pyridine-6- under the same conditions as in the production examples of compound c6 and compound a6. The title compound was synthesized from carboxylate (compound m6).
LCMS m / z: 220 [M + H] +
HPLC retention time: 0.48 minutes (analysis condition G)
化合物ｍ９：
メチル　５－アミノ－８－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
 　メチル　５－アミノ－８－ホルミルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩（化合物ｍ８、４７５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５４．２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチル－１，３－プロパンジオール（７４２ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（３０ｍＬ）を１１０℃で終夜攪拌した。反応混合物にＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、７８％）を赤色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　３０６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６６分（分析条件Ｇ） Compound m9:
Methyl 5-amino-8- (5,5-dimethyl-1,3-dioxane-2-yl) imidazole [1,5-a] pyridin-6-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
 Methyl 5-amino-8-formylimidazo [1,5-a] Pyridine-6-carboxylate trifluoroacetate (Compound m8, 475 mg, 1.43 mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (54.2 mg) , 0.285 mmol) and a toluene suspension (30 mL) of 2,2-dimethyl-1,3-propanediol (742 mg, 7.13 mmol) was stirred at 110 ° C. overnight. DIPEA (1 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase column chromatography to give the title compound (340 mg, 78%) as a red solid.
LCMS m / z: 306 [M + H] +
HPLC retention time: 0.66 minutes (analysis condition G)
化合物ｍ１０：
メチル　５－クロロ－８－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
 　メチル　５－アミノ－８－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ９、３４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（１５ｍＬ）を０℃に冷却し、塩化銅（Ｉ）（１６５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（２２５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２３７ｍｇ、６６％）を赤色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７７分（分析条件Ｇ） Compound m10:
Methyl 5-chloro-8- (5,5-dimethyl-1,3-dioxane-2-yl) imidazole [1,5-a] pyridin-6-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
 Acetonitrile of methyl 5-amino-8- (5,5-dimethyl-1,3-dioxane-2-yl) imidazole [1,5-a] pyridine-6-carboxylate (compound m9, 340 mg, 1.11 mmol) The suspension (15 mL) was cooled to 0 ° C. and copper (I) chloride (165 mg, 1.67 mmol) and copper (II) chloride (225 mg, 1.67 mmol) were added. Then tert-butyl nitrite (172 mg, 1.67 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography to give the title compound (237 mg, 66%) as a red solid.
LCMS m / z: 325 [M + H] +
HPLC retention time: 0.77 minutes (analysis condition G)
化合物ｍ１１：
メチル　８－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
 　メチル　５－クロロ－８－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ１０、２３７ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－４－ヨードアニリン（３４６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ懸濁液（４ｍＬ）を５０℃で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．０２分（分析条件Ｇ） Compound m11:
Methyl 8- (5,5-dimethyl-1,3-dioxane-2-yl) -5- (2-fluoro-4-iodoanilino) imidazole [1,5-a] pyridin-6-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
 Methyl 5-chloro-8- (5,5-dimethyl-1,3-dioxane-2-yl) imidazole [1,5-a] pyridin-6-carboxylate (compound m10, 237 mg, 0.730 mmol), carbonate A DMA suspension (4 mL) of cesium (713 mg, 2.19 mmol) and 2-fluoro-4-iodoaniline (346 mg, 1.46 mmol) was stirred at 50 ° C. overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase column chromatography to give the title compound (210 mg, 55%) as a yellow solid.
LCMS m / z: 526 [M + H] +
HPLC retention time: 1.02 minutes (analysis condition G)
化合物ｍ１２：
メチル　５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－ホルミルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
 　メチル　８－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ１１、２１０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）混合懸濁液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１６８ｍｇ、９６％）を黄色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８４分（分析条件Ｇ） Compound m12:
Methyl 5- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -8-formylimidazole [1,5-a] Pyridine-6-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
 Methyl 8- (5,5-dimethyl-1,3-dioxane-2-yl) -5- (2-fluoro-4-iodoanilino) imidazo [1,5-a] Pyridine-6-carboxylate (Compound m11, A mixed suspension of 210 mg, 0.400 mmol) of water (2 mL) and TFA (2 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% for acetonitrile solution for formic acid) to give the title compound (168 mg, 96%) as a yellow solid. Obtained.
LCMS m / z: 440 [M + H] +
HPLC retention time: 0.84 minutes (analysis condition G)
化合物ｍ１５：
メチル　８－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
 　化合物ａ２、化合物ａ５及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、メチル　５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－ホルミルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ１２）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ２の製造例で用いたＥｔＯＨの代わりにＭｅＯＨを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．５４分（分析条件Ｆ） Compound m15:
Methyl 8-[(2-Amino-3-fluoropyridine-4-yl) Methyl] -5- (2-Fluoro-4-iodoanilino) Imidazo [1,5-a] Pyridine-6-carboxylate Trifluoroacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
 Methyl 5- (2-fluoro-4-iodoanilino) -8-formylimidazole [1,5-a] pyridine-6-carboxylate (compound m12) under the same conditions as in the production examples of compound a2, compound a5 and compound a6. ) To synthesize the title compound. However, MeOH was used instead of EtOH used in the production example of compound a2.
LCMS m / z: 536 [M + H] +
HPLC retention time: 0.54 minutes (analysis condition F)
化合物ｍ１６：
８－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
 　メチル　８－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩（化合物ｍ１５、６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（７８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）混合懸濁液を５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を、ギ酸を加えて酸性にした後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ水溶液／０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（４２ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．４５分（分析条件Ｆ） Compound m16:
8-[(2-Amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -5- (2-fluoro-4-iodoanilino) imidazole [1,5-a] Pyridine-6-carboxylic acid trifluoroacetic acid salt
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
 Methyl 8-[(2-Amino-3-fluoropyridine-4-yl) Methyl] -5- (2-Fluoro-4-iodoanilino) Imidazo [1,5-a] Pyridine-6-carboxylate Trifluoroacetate A mixed suspension of THF (3 mL) and water (2 mL) of (Compound m15, 60 mg, 0.092 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (78 mg, 1.85 mmol) was stirred at 50 ° C. overnight. The reaction mixture was acidified by adding formic acid and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (0.1% TFA aqueous solution / 0.1% TFA acetonitrile solution) to give the title compound (42 mg, 72%) as a yellow solid.
LCMS m / z: 522 [M + H] +
HPLC retention time: 0.45 minutes (analysis condition F)
化合物ｍ１７：
８－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
 　８－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（化合物ｍ１６、４２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．６ｍＬ）を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６７．２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ水溶液／０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（２５ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５２１［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．４１分（分析条件Ｆ） Compound m17:
8-[(2-Amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -5- (2-fluoro-4-iodoanilino) imidazole [1,5-a] pyridin-6-carboxamide trifluoroacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
 8-[(2-Amino-3-fluoropyridine-4-yl) methyl] -5- (2-fluoro-4-iodoanilino) imidazo [1,5-a] Pyridine-6-carboxylic acid trifluoroacetate ( A DMF solution (1.6 mL) of compound m16, 42 mg, 0.066 mmol was cooled to 0 ° C., HATU (390 mg, 1.03 mmol), ammonium chloride (67.2 mg, 1.26 mmol) and DIPEA (0.253 mL). , 1.45 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (0.1% TFA aqueous solution / 0.1% TFA acetonitrile solution) to give the title compound (25 mg, 60%) as a yellow solid. Obtained.
LCMS m / z: 521 [M + H] +
HPLC retention time: 0.41 minutes (analysis condition F)
化合物Ｍ－１：
５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、８－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（化合物ｍ１７）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６１４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．１８分（分析条件Ｂ） Compound M-1:
5- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -8- [[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] imidazole [1,5-a] pyridin-6-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
 Under the same conditions as in the production example of compound A-1, 8-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -5- (2-fluoro-4-iodoanilino) imidazo [1,5- a] The title compound was synthesized from pyridine-6-carboxamide trifluoroacetate (Compound m17).
LCMS m / z: 614 [M + H] +
HPLC retention time: 1.18 minutes (analysis condition B)
化合物ｎ１：
６－クロロ－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
 　２－フルオロ－４－ヨードアニリン（２．２６ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（８ｍｌ）を－７８℃に冷却し、２Ｍ　ＬＤＡ　ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液（７．１４ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。次いで、４，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（８ｍＬ）を加え、－７８℃で３０分間攪拌した。その後、反応混合物に水及び６Ｍ塩酸を加えてｐＨを１から２とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣から再結晶（ＤＣＭ）を行って、表題化合物（８５０ｍｇ、４４％）を淡褐色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８５分（分析条件Ｇ） Compound n1:
6-Chloro-5-Fluoro-4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) Pyridine-3-Carboxylic Acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
 Anhydrous THF solution (8 ml) of 2-fluoro-4-iodoaniline (2.26 g, 9.52 mmol) is cooled to −78 ° C. and 2M LDA THF / heptane / ethylbenzene solution (7.14 mL, 14.3 mmol) is added. In addition, it was stirred for 30 minutes. Then, an anhydrous THF solution (8 mL) of 4,6-dichloro-5-fluoropyridine-3-carboxylic acid (1.00 g, 4.76 mmol) was added, and the mixture was stirred at −78 ° C. for 30 minutes. Then, water and 6M hydrochloric acid were added to the reaction mixture to adjust the pH to 1 to 2, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Recrystallization (DCM) was performed from the obtained residue to obtain the title compound (850 mg, 44%) as a light brown solid.
LCMS m / z: 411 [M + H] +
HPLC retention time: 0.85 minutes (analysis condition G)
化合物ｎ２：
メチル　６－クロロ－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
 　化合物ａ１の製造例と同様の条件で、６－クロロ－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－３－カルボン酸（化合物ｎ１）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．０４分（分析条件Ｇ） Compound n2:
Methyl 6-chloro-5-fluoro-4- (2-fluoro-4-iodoanilino) pyridin-3-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
 The title compound was synthesized from 6-chloro-5-fluoro-4- (2-fluoro-4-iodoanilino) pyridine-3-carboxylic acid (compound n1) under the same conditions as in the production example of compound a1.
LCMS m / z: 425 [M + H] +
HPLC retention time: 1.04 minutes (analysis condition G)
化合物ｎ３：
メチル　５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－ヒドロキシピリジン－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
 　メチル　６－クロロ－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｎ２、３５０ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２．７５ｍＬ）に炭酸カリウム（５７０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及びＮ－ヒドロキシアセトアミド（１８６ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、得られた固体を水及びＤＣＭで洗浄して、表題化合物（２８１ｍｇ、８４％）を淡褐色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７２分（分析条件Ｇ） Compound n3:
Methyl 5-fluoro-4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -6-hydroxypyridin-3-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
 Potassium carbonate (570 mg, 570 mg) in DMSO solution (2.75 mL) of methyl 6-chloro-5-fluoro-4- (2-fluoro-4-iodoanilino) pyridine-3-carboxylate (compound n2, 350 mg, 0.824 mmol). 4.12 mmol) and N-hydroxyacetamide (186 mg, 2.47 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture and the resulting solid was washed with water and DCM to give the title compound (281 mg, 84%) as a light brown solid.
LCMS m / z: 407 [M + H] +
HPLC retention time: 0.72 minutes (analysis condition G)
化合物ｎ４：
Ｎ－［４－（ブロモメチル）－３－フルオロピリジン－２－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
 　［２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メタノール（２．３０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（３７．５ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（３．９３ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（２．０７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、臭化リチウム（３．２６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（９９０ｍｇ、３４％）を黄色半固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９４分（分析条件Ｇ） Compound n4:
N- [4- (bromomethyl) -3-fluoropyridin-2-yl] -1,1-diphenylmethaneimine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
 [2- (Benzhydrylideneamino) -3-fluoropyridin-4-yl] DIPEA (3.93 mL, 22.5 mmol) and DIPEA (3.93 mL, 22.5 mmol) in anhydrous DCM solution (37.5 mL) of methanol (2.30 g, 7.51 mmol). Methanesulfonic acid anhydride (2.07 g, 11.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, an anhydrous THF solution (0.5 mL) of lithium bromide (3.26 g, 37.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with DCM. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase column chromatography to give the title compound (990 mg, 34%) as a yellow semi-solid.
LCMS m / z: 369 [M + H] +
HPLC retention time: 0.94 minutes (analysis condition G)
化合物ｎ５：
メチル　１－［［２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
 　メチル　５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－ヒドロキシピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｎ３、３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（０．７３９ｍＬ）に水素化リチウム（１．８５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、Ｎ－［４－（ブロモメチル）－３－フルオロピリジン－２－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミン（化合物ｎ４、８２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、水素化リチウム（１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）と化合物ｎ４（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）とをさらに加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸（２１．１μＬ）及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１９ｍｇ、３７％）を無色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６９５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．０５分（分析条件Ｇ） Compound n5:
Methyl 1-[[2- (benzhydrylideneamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -5-fluoro-4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -6-oxopyridine-3-carboxy Rat
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
 Lithium hydride (0.739 mL) in anhydrous DMF solution (0.739 mL) of methyl 5-fluoro-4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -6-hydroxypyridin-3-carboxylate (compound n3, 30 mg, 0.074 mmol) 1.85 mg, 0.222 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, an anhydrous THF solution (0.5 mL) of N- [4- (bromomethyl) -3-fluoropyridine-2-yl] -1,1-diphenylmethaneimine (compound n4, 82 mg, 0.222 mmol) was added, and the room temperature was adjusted. Was stirred for 1 hour. Then, lithium hydride (1 mg, 0.126 mmol) and an anhydrous THF solution (0.5 mL) of compound n4 (25 mg, 0.068 mmol) were further added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., acetic acid (21.1 μL) and water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (19 mg, 37%) as a colorless solid.
LCMS m / z: 695 [M + H] +
HPLC retention time: 1.05 minutes (analysis condition G)
化合物ｎ８：
１－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
 　化合物ａ６、化合物ａ７及び化合物Ｋ－１０の製造例と同様の条件で、メチル　１－［［２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｎ５）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ６の製造例と同様の条件で反応を行う最初の工程では４Ｍ塩酸を添加した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．５２分（分析条件Ｃ） Compound n8:
1-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -5-fluoro-4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -6-oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
 Under the same conditions as in the production examples of compound a6, compound a7 and compound K-10, methyl 1-[[2- (benzhydrylideneamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -5-fluoro-4. -(2-Fluoro-4-iodoanilino) -6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound n5) was used to synthesize the title compound. However, 4M hydrochloric acid was added in the first step of carrying out the reaction under the same conditions as in the production example of compound a6.
LCMS m / z: 516 [M + H] +
HPLC retention time: 0.52 minutes (analysis condition C)
化合物Ｎ－１：
５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、１－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物ｎ８）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．９４分（分析条件Ａ） Compound N-1:
5-Fluoro-4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -6-oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
 Under the same conditions as in the production example of compound A-1, 1-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -5-fluoro-4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -6. The title compound was synthesized from -oxopyridine-3-carboxamide (compound n8).
LCMS m / z: 609 [M + H] +
HPLC retention time: 0.94 minutes (analysis condition A)
化合物Ｎ－２：
５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
 　化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、１－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物ｎ８）及び対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．０４分（分析条件Ａ） Compound N-2:
5-Fluoro-4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (propylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -6-oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
 Under the same conditions as in the production example of compound A-1, 1-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -5-fluoro-4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -6. The title compound was synthesized from -oxopyridine-3-carboxamide (compound n8) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamic acid.
LCMS m / z: 637 [M + H] +
HPLC retention time: 1.04 minutes (analysis condition A)
化合物Ｎ－３：
５－フルオロ－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－メチルスルファニルアニリノ）－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
 　化合物ａ１６及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、１－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物ｎ８）より表題化合物を合成した。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８８分（分析条件Ａ） Compound N-3:
5-Fluoro-1-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -4- (2-Fluoro-4-methylsulfanylanilino) -6-oxopyridine- 3-Carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
 Under the same conditions as in the production examples of compound a16 and compound A-1, 1-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -5-fluoro-4- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) -6-Oxopyridine-3-carboxamide (Compound n8) was used to synthesize the title compound.
LCMS m / z: 529 [M + H] +
HPLC retention time: 0.88 minutes (analysis condition A)
化合物ｐ３：
メチル　４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
 　化合物ｃ５、化合物ａ１及び化合物ｎ３の製造例と同様の条件で、４，６－ジクロロ－５－メチルピリジン－３－カルボン酸より表題化合物を合成した。但し、化合物ｃ５の製造例で用いた４－ヨード－２－メチルアニリンの代わりに２－フルオロ－４－ヨードアニリンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７６分（分析条件Ｇ） Compound p3:
Methyl 4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -6-hydroxy-5-methylpyridine-3-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
 The title compound was synthesized from 4,6-dichloro-5-methylpyridine-3-carboxylic acid under the same conditions as in the production examples of compound c5, compound a1 and compound n3. However, 2-fluoro-4-iodoaniline was used instead of 4-iodo-2-methylaniline used in the production example of compound c5.
LCMS m / z: 403 [M + H] +
HPLC retention time: 0.76 minutes (analysis condition G)
化合物Ｐ－１：
４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000314
 　化合物ｎ４、化合物ｂ２、化合物ｍ１７、化合物ａ６及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、メチル　４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｐ３）より表題化合物を合成した。但し、化合物ｂ２の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物ａ６の製造例で用いたトリフルオロ酢酸の代わりに４Ｍ塩化水素１，４－ジオキサン溶液を用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６０５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６６分（分析条件Ｃ） Compound P-1:
4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000314
 Methyl 4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -6-hydroxy-5-methylpyridine-3-carboxy under the same conditions as in the production examples of compound n4, compound b2, compound m17, compound a6 and compound A-1. The title compound was synthesized from rat (compound p3). However, a 2M sodium hydroxide aqueous solution was used instead of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound b2, and a 4M hydrogen chloride 1,4-dioxane solution was used instead of the trifluoroacetic acid used in the production example of compound a6. Was used.
LCMS m / z: 605 [M + H] +
HPLC retention time: 0.66 minutes (analysis condition C)
化合物Ｐ－３：
４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
 　化合物ｎ４、化合物ｂ２、化合物ｍ１７、化合物ａ６及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、メチル　４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｐ３）より表題化合物を合成した。但し、化合物ｂ２の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物ａ６の製造例で用いたトリフルオロ酢酸の代わりに４Ｍ塩化水素１，４－ジオキサン溶液を、化合物Ａ－１の製造例で用いたメチルスルファミン酸　４－ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸　４－ニトロフェニルを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６５９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７６分（分析条件Ｃ） Compound P-3:
4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl] -5-methyl-6- Oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
 Methyl 4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -6-hydroxy-5-methylpyridine-3-carboxy under the same conditions as in the production examples of compound n4, compound b2, compound m17, compound a6 and compound A-1. The title compound was synthesized from rat (compound p3). However, a 2M aqueous sodium hydroxide solution was used instead of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound b2, and a 4M hydrogen chloride 1,4-dioxane solution was used instead of the trifluoroacetic acid used in the production example of compound a6. , The corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used instead of 4-nitrophenyl methylsulfamic acid used in the production example of compound A-1.
LCMS m / z: 659 [M + H] +
HPLC retention time: 0.76 minutes (analysis condition C)
化合物ｐ９：
メチル　４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
 　化合物ｎ４及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、メチル　４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｐ３）より表題化合物を合成した。但し、化合物ｎ４の製造例で用いたＮ－［４－（ブロモメチル）－３－フルオロピリジン－２－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミンの代わりにジｔｅｒｔ－ブチル　２－［４－（ブロモメチル）－３－フルオロピリジン－２－イル］イミノプロパンジオエートを、化合物ａ６の製造例で用いたトリフルオロ酢酸の代わりに４Ｍ塩化水素１，４－ジオキサン溶液を用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７２分（分析条件Ｇ） Compound p9:
Methyl 4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -6-hydroxy-5-methylpyridine-3-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
 The title compound was synthesized from methyl 4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -6-hydroxy-5-methylpyridine-3-carboxylate (compound p3) under the same conditions as in the production examples of compound n4 and compound a6. .. However, instead of N- [4- (bromomethyl) -3-fluoropyridine-2-yl] -1,1-diphenylmethaneimine used in the production example of compound n4, ditert-butyl 2- [4- (bromomethyl)) -3-Fluoropyridin-2-yl] iminopropanedioate was replaced with a 4M hydrogen chloride 1,4-dioxane solution instead of the trifluoroacetic acid used in the production example of compound a6.
LCMS m / z: 527 [M + H] +
HPLC retention time: 0.72 minutes (analysis condition G)
化合物ｐ１０：
メチル　１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000317
 　化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、メチル　４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｐ９）及びエチルスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにＤＩＰＥＡを、無水ＤＭＡの代わりに無水ＤＣＭを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６１９［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８７分（分析条件Ｇ） Compound p10:
Methyl 1-[[2- (ethylsulfonylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000317
 The title compound from methyl 4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -6-hydroxy-5-methylpyridine-3-carboxylate (compound p9) and ethyl sulfonyl chloride under the same conditions as in the production example of compound A-25. Was synthesized. However, DIPEA was used instead of pyridine, and anhydrous DCM was used instead of anhydrous DMA.
LCMS m / z: 619 [M + H] +
HPLC retention time: 0.87 minutes (analysis condition G)
化合物Ｐ－２：
１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
 　化合物ｂ２及び化合物Ｋ－１０の製造例と同様の条件で、メチル　１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｐ１０）より表題化合物を合成した。但し、化合物ｂ２の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６７分（分析条件Ｃ） Compound P-2:
1-[[2- (Ethylsulfonylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
 Methyl 1-[[2- (ethylsulfonylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -4- (2-fluoro-4-yl] methyl under the same conditions as in the production examples of compound b2 and compound K-10. The title compound was synthesized from iodoanilino) -5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound p10). However, a 1M aqueous sodium hydroxide solution was used instead of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound b2.
LCMS m / z: 604 [M + H] +
HPLC retention time: 0.67 minutes (analysis condition C)
化合物Ｐ－４：
Ｎ－シクロプロピル－１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
 　化合物ｂ２及び化合物Ｋ－１０の製造例と同様の条件で、メチル　１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｐ１０）より表題化合物を合成した。但し、化合物ｂ２の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物Ｋ－１０の製造例で用いた７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６４４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７４分（分析条件Ｃ） Compound P-4:
N-Cyclopropyl-1- [[2- (ethylsulfonylamino) -3-fluoropyridine-4-yl] methyl] -4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-methyl-6-oxopyridine- 3-Carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
 Methyl 1-[[2- (ethylsulfonylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -4- (2-fluoro-4-yl] methyl under the same conditions as in the production examples of compound b2 and compound K-10. The title compound was synthesized from iodoanilino) -5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound p10). However, a 1M aqueous sodium hydroxide solution was used instead of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound b2, and the corresponding amine was used instead of the 7M ammonia MeOH solution used in the production example of compound K-10. ..
LCMS m / z: 644 [M + H] +
HPLC retention time: 0.74 minutes (analysis condition C)
化合物Ｐ－５：
１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシ－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
 　化合物ｂ２及び化合物Ｋ－１０の製造例と同様の条件で、メチル　１－［［２－（エチルスルホニルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｐ１０）より表題化合物を合成した。但し、化合物ｂ２の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物Ｋ－１０の製造例で用いた７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６７分（分析条件Ｃ） Compound P-5:
1-[[2- (Ethylsulfonylamino) -3-fluoropyridine-4-yl] methyl] -4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N-methoxy-5-methyl-6-oxopyridine-3 -Carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
 Methyl 1-[[2- (ethylsulfonylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -4- (2-fluoro-4-yl] methyl under the same conditions as in the production examples of compound b2 and compound K-10. The title compound was synthesized from iodoanilino) -5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound p10). However, a 1M aqueous sodium hydroxide solution was used instead of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound b2, and the corresponding amine was used instead of the 7M ammonia MeOH solution used in the production example of compound K-10. ..
LCMS m / z: 634 [M + H] +
HPLC retention time: 0.67 minutes (analysis condition C)
化合物Ｐ－６：
Ｎ－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
 　化合物ｂ２、化合物ａ１２及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、メチル　１－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｐ９）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６４５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．７３分（分析条件Ｃ） Compound P-6:
N-Cyclopropyl-4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -5-methyl-6-oxo Pyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
 Methyl 1-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -4- (2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production examples of compound b2, compound a12 and compound A-25. )-5-Methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound p9) was used to synthesize the title compound. However, the corresponding amine was used instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m / z: 645 [M + H] +
HPLC retention time: 0.73 minutes (analysis condition C)
化合物Ｐ－７：
４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシ－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
 　化合物ｂ２、化合物ａ１２及び化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、メチル　１－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｐ９）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６３５［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．６５分（分析条件Ｃ） Compound P-7:
4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridine-4-yl] methyl] -N-methoxy-5-methyl-6-oxopyridine -3-Carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
 Methyl 1-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl) methyl] -4- (2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production examples of compound b2, compound a12 and compound A-25. )-5-Methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (Compound p9) was used to synthesize the title compound. However, the corresponding amine was used instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m / z: 635 [M + H] +
HPLC retention time: 0.65 minutes (analysis condition C)
化合物ａａ０１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－メトキシイミノメチル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
 　３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－５－ホルミル安息香酸（２０．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に懸濁させ、メチルヒドキシルアミン塩酸塩（４．７３ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．７５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ５に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物（２０ｇ、９４％）を緑色固体として得た。 Compound aa01:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[(E) -methoxyiminomethyl] benzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
 3,4-Difluoro-2- ((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) -5-formylbenzoic acid (20.0 g, 47.5 mmol) is suspended in toluene (200 mL) and methylhydroxylamine. Hydrochloride (4.73 g, 56.6 mmol) and triethylamine (5.75 g, 56.8 mmol) were added and stirred at 100 ° C. for 4 hours. Water (200 mL) was added to the reaction mixture, the pH was adjusted to 5 with 1 M hydrochloric acid, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration and concentrated under reduced pressure to give the title compound (20 g, 94%) as a green solid.
化合物ａａ０２：
メチル　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－メトキシイミノメチル］ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
 　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－メトキシイミノメチル］安息香酸（化合物ａａ０１、６．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）混合懸濁液を０℃に冷却し、２Ｍジアゾメチルトリメチルシランヘキサン溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物（５．１０ｇ、８２％）を灰白色固体として得た。 Compound aa02:
Methyl 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[(E) -methoxyiminomethyl] benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
 THF (100 mL) and MeOH of 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[(E) -methoxyimiminomethyl] benzoic acid (compound aa01, 6.00 g, 13.3 mmol) The (50 mL) mixed suspension was cooled to 0 ° C., 2M diazomethyltrimethylsilanehexane solution (10 mL, 20 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration and concentrated under reduced pressure to give the title compound (5.10 g, 82%) as an off-white solid.
化合物ａａ０３：
メチル　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（メトキシアミノ）メチル］ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
 　メチル　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－メトキシイミノメチル］ベンゾエート（化合物ａａ０２、５．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ジクロロ酢酸（１１．０ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）及びボラン－ピリジン錯体（７．９３ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、表題化合物（３．００ｇ、６０％）を白色固体として得た。 Compound aa03:
Methyl 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[(methoxyamino) methyl] benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
 Methyl 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[(E) -methoxyimiminomethyl] benzoate (Compound aa02, 5.00 g, 10.8 mmol) in dichloromethane (200 mL). The mixture was cooled to 0 ° C., dichloroacetic acid (11.0 g, 86.2 mmol) and borane-pyridine complex (7.93 g, 86.2 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layer was washed twice with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was removed by filtration, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to give the title compound (3.00 g, 60%) as a white solid.
化合物ａａ０４：
メチル　５－［［（２－アセチルオキシアセチル）－メトキシアミノ］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
 　メチル　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（メトキシアミノ）メチル］ベンゾエート（化合物ａａ０３、３．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（９７５ｍｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに－１０℃で２－クロロ－２－（ヒドロキシミノ）酢酸エチル（９２３ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で２０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物（１．１ｇ、７０％）を白色固体として得た。 Compound aa04:
Methyl 5-[[(2-Acetyloxyacetyl) -methoxyamino] Methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
 Methyl 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[(methoxyamino) methyl] benzoate (Compound aa03, 3.00 g, 6.44 mmol) was dissolved in dichloromethane (100 mL). Triethylamine (975 mg, 9.65 mmol) was added. Further, ethyl 2-chloro-2- (hydroxymino) acetate (923 mg, 6.76 mmol) was added dropwise at −10 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layer was washed twice with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the desiccant by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.1 g, 70%) as a white solid.
化合物ａａ０５：
メチル　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［（２－ヒドロキシアセチル）－メトキシアミノ］メチル］ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
 　メチル　５－［［（２－アセチルオキシアセチル）－メトキシアミノ］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンゾエート（化合物ａａ０４、２．２０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５３６ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で２０分間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、８８％）を白色固体として得た。 Compound aa05:
Methyl 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[(2-hydroxyacetyl) -methoxyamino] methyl] benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
 Methyl 5-[[(2-Acetyloxyacetyl) -methoxyamino] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzoate (Compound aa04, 2.20 g, 3.89 mmol) It was dissolved in methanol (100 mL), potassium carbonate (536 mg, 3.88 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. Aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layer was washed twice with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.80 g, 88%) as a white solid.
化合物ａａ０６：
ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（メチルスルファモイル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
 　２－メチル－プロパン－２－オール（４．３ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、－５℃でイソシアン酸クロロスルホニル（８．１５ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。さらに、トリエチルアミン（１７．４ｇ、１７２ｍｍｏｌ）及び２Ｍメチルアミン　ジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物（４．０ｇ、３３％）を白色固体として得た。 Compound aa06:
tert-butyl N- (methylsulfamoyl) carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
 2-Methyl-propane-2-ol (4.3 g, 58.1 mmol) is dissolved in dichloromethane (100 mL), chlorosulfonyl isocyanate (8.15 g, 58.5 mmol) is added at −5 ° C., and the temperature is the same. The mixture was stirred for 30 minutes. Further, triethylamine (17.4 g, 172 mmol) and 2M methylamine dichloromethane solution (30 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was washed with 1M hydrochloric acid and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the desiccant by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.0 g, 33%) as a white solid.
化合物ａａ０７：
メチル　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［メトキシ－［２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル－（メチルスルファモイル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000329
 　メチル　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［（２－ヒドロキシアセチル）－メトキシアミノ］メチル］ベンゾエート（化合物ａａ０５、１．８０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（１．３５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（メチルスルファモイル）カルバメート（化合物ａａ０６、８６５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．０４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１．５０ｇ、６１％）を白色固体として得た。 Compound aa07:
Methyl 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[methoxy- [2-[(2-methylpropan-2-yl) oxycarbonyl- (methylsulfamoyl) amino]] Acetyl] Amino] Methyl] Benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000329
 Methyl 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[(2-hydroxyacetyl) -methoxyamino] methyl] benzoate (Compound aa05, 1.80 g, 3.43 mmol) is anhydrous. It was dissolved in THF (50 mL) and triphenylphosphine (1.35 g, 5.15 mmol) and tert-butyl N- (methylsulfamoyl) carbamate (compound aa06, 865 mg, 4.11 mmol) were added. Further, diisopropyl azodicarboxylate (1.04 g, 5.15 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was removed by filtration, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate) to give the title compound (1.50 g, 61%) as a white solid.
化合物ａａ０８：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［メトキシ－［２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル－（メチルスルファモイル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
 　メチル　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［メトキシ－［２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル－（メチルスルファモイル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］ベンゾエート（化合物ａａ０７、１．５０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２０．９ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加えてｐＨ４に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．５％トリフルオロ酢酸水溶液／０．５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（０．８０ｇ、５４％）を白色固体として得た。 Compound aa08:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[methoxy- [2-[(2-methylpropan-2-yl) oxycarbonyl- (methylsulfamoyl) amino] acetyl ] Amino] Methyl] Benzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
 Methyl 3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[Methoxy- [2-[(2-Methylpropan-2-yl) oxycarbonyl- (methylsulfamoyl) amino]] A solution of acetyl] amino] methyl] benzoate (compound aa07, 1.50 g, 2.09 mmol) in THF (50 mL) is cooled to 0 ° C., 1 M aqueous lithium hydroxide solution (20.9 mL, 20.9 mmol) is added, and room temperature is reached. Was stirred for 16 hours. 1M Hydrochloric acid was added to the reaction mixture to adjust the pH to 4, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (0.5% aqueous trifluoroacetic acid solution / 0.5% aqueous trifluoroacetic acid acetonitrile solution) to give the title compound (0). .80 g, 54%) was obtained as a white solid.
化合物ａａ０９：
ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－［［２，３－ジフルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－（２－ヒドロキシエトキシカルバモイル）フェニル］メチル－メトキシアミノ］－２－オキソエチル］－Ｎ－（メチルスルファモイル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
 　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［メトキシ－［２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル－（メチルスルファモイル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］安息香酸（化合物ａａ０８、８０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（０．６ｍＬ）にＥＤＣ・ＨＣｌ（３３ｍｇ）、３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン（２８ｍｇ）、２－アミノオキシエタノール（２５μＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（４９ｍｇ、５６％）を無色液体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　７６２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　０．８９分（分析条件Ｃ） Compound aa09:
tert-butyl N- [2-[[2,3-difluoro-4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5- (2-hydroxyethoxycarbamoyl) phenyl] methyl-methoxyamino] -2-oxoethyl]- N- (Methyl Sulfamoyl) Carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
 3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[methoxy- [2-[(2-methylpropan-2-yl) oxycarbonyl- (methylsulfamoyl) amino] acetyl ] Amino] Methyl] EDC / HCl (33 mg), 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1, in anhydrous DMF solution (0.6 mL) of benzoic acid (compound aa08, 80 mg, 0.114 mmol). 2,3-Benzotriazine (28 mg), 2-aminooxyethanol (25 μL) and DIPEA (0.10 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% aqueous aqueous formic acid solution) to give the title compound (49 mg, 56%) as a colorless liquid.
LCMS m / z: 762 [M + H] +
HPLC retention time: 0.89 minutes (analysis condition C)
化合物ＡＡ－１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［［メトキシ－［２－（メチルスルファモイルアミノ）アセチル］アミノ］メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
 　ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－［［２，３－ジフルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－（２－ヒドロキシエトキシカルバモイル）フェニル］メチル－メトキシアミノ］－２－オキソエチル］－Ｎ－（メチルスルファモイル）カルバメート（化合物ａａ０９、８４．９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素１，４－ジオキサン溶液（１．７ｍＬ）に溶解させ、室温で攪拌した。反応混合物を濃縮した後、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（４９ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　６６２［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．００分（分析条件Ａ） Compound AA-1:
3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N- (2-hydroxyethoxy) -5-[[methoxy- [2- (methylsulfamoylamino) acetyl] amino] methyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
 tert-butyl N- [2-[[2,3-difluoro-4- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5- (2-hydroxyethoxycarbamoyl) phenyl] methyl-methoxyamino] -2-oxoethyl]- N- (Methylsulfamoyl) carbamate (Compound aa09, 84.9 mg, 1.11 mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride 1,4-dioxane solution (1.7 mL) and stirred at room temperature. The reaction mixture was concentrated and then purified by reverse phase column chromatography (0.1% aqueous formic acid solution / 0.1% for acetonitrile solution for formic acid) to give the title compound (49 mg, 66%) as a white solid.
LCMS m / z: 662 [M + H] +
HPLC retention time: 1.00 minutes (analysis condition A)
化合物ａａ１９：
２－［３－［（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）メチル］－２－オキソ－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－４－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000333
 　３－［（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン（２．５０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、－７８℃で１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（６１．４ｍＬ）を加え、０℃で３時間攪拌した。二酸化炭素を反応容器内に加え、反応混合物を二酸化炭素雰囲気下、－２０℃～０℃でさらに６０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、表題化合物（２．０ｇ、７４％）を黄色固体として得た。 Compound aa19:
2- [3-[(2-Fluoro-3-nitrophenyl) methyl] -2-oxo-7-pyrimidine-2-yloxychromen-4-yl] acetic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000333
 In a solution of 3-[(2-fluoro-3-nitrophenyl) methyl] -4-methyl-7-pyrimidine-2-yloxychromen-2-one (2.50 g, 5.84 mmol) in anhydrous THF (80 mL). A THF solution (61.4 mL) of 1M lithium bis (trimethylsilyl) amide was added at −78 ° C. under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours. Carbon dioxide was added into the reaction vessel, and the reaction mixture was stirred at −20 ° C. to 0 ° C. for another 60 minutes under a carbon dioxide atmosphere. Water was added to the reaction mixture, the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol) to give the title compound (2.0 g, 74%) as a yellow solid.
化合物ａａ２０：
２－［３－［（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）メチル］－２－オキソ－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000334
 　２－［３－［（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）メチル］－２－オキソ－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－４－イル］酢酸（化合物ａａ１９、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（９１．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５６．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応混合物に２－アミノオキシエタノールのジクロロメタン溶液を加え、さらに２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、表題化合物（７０ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。 Compound aa20:
2- [3-[(2-Fluoro-3-nitrophenyl) methyl] -2-oxo-7-pyrimidine-2-yloxychromen-4-yl] -N- (2-hydroxyethoxy) acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000334
 2- [3-[(2-Fluoro-3-nitrophenyl) methyl] -2-oxo-7-pyrimidine-2-yloxychromen-4-yl] acetic acid (Compound aa19, 100 mg, 0.21 mmol) is added to dichloromethane. It was dissolved in (10 mL) and anhydrous DMF (1 mL), HATU (91.2 mg, 0.24 mmol) and DIPEA (56.8 mg, 0.44 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. A dichloromethane solution of 2-aminooxyethanol was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, the mixture was extracted 3 times with dichloromethane, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol) to give the title compound (70 mg, 59%) as a yellow solid.
化合物ａａ２１：
２－［３－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－オキソ－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000335
 　２－［３－［（２－フルオロ－３－ニトロフェニル）メチル］－２－オキソ－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）アセトアミド（化合物ａａ２０、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、パラジウム／炭素（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、１６時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物を固体として得た。 Compound aa21:
2- [3-[(3-Amino-2-fluorophenyl) methyl] -2-oxo-7-pyrimidine-2-yloxychromen-4-yl] -N- (2-hydroxyethoxy) acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000335
 2- [3-[(2-Fluoro-3-nitrophenyl) methyl] -2-oxo-7-pyrimidine-2-yloxychromen-4-yl] -N- (2-hydroxyethoxy) acetamide (compound aa20) , 20 mg, 0.04 mmol) was dissolved in 2,2,2-trifluoroethanol (5 mL), palladium / carbon (5 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give the title compound as a solid.
化合物ＡＡ－２：
２－［３－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］－２－オキソ－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000336
 　２－［３－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－オキソ－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）アセトアミド（化合物ａａ１２、９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（３２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。さらにメチルスルファモイルクロリド（５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を－４０℃で１０分かけて加え、０℃で４時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１０ｍｇ、９％）を白色固体として得た。
　ＬＣＭＳ　ｍ／ｚ：　５７４［Ｍ＋Ｈ］＋
　ＨＰＬＣ保持時間：　１．０６分（分析条件Ａ） Compound AA-2:
2- [3-[[2-Fluoro-3- (methylsulfamoylamino) phenyl] methyl] -2-oxo-7-pyrimidine-2-yloxychromen-4-yl] -N- (2-hydroxy) Ethoxy) acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000336
 2- [3-[(3-Amino-2-fluorophenyl) methyl] -2-oxo-7-pyrimidine-2-yloxychromen-4-yl] -N- (2-hydroxyethoxy) acetamide (compound aa12) , 95 mg, 0.20 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (10 mL) and pyridine (32 mg, 0.40 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (2.4 mg, 0.02 mmol) were added. Further, an anhydrous DMF (5 mL) solution of methylsulfamoyl chloride (52 mg, 0.32 mmol) was added at −40 ° C. over 10 minutes, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours. 1M Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by thin layer chromatography to give the title compound (10 mg, 9%) as a white solid.
LCMS m / z: 574 [M + H] +
HPLC retention time: 1.06 minutes (analysis condition A)
［試験例］
　以下の試験例において、上記製造例に記載の化合物は上記製造例で用いた化合物番号で表す。また、ｒｅｆ－１は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，ｖｏｌ．１８，ｎｏ．２４，ｐ．６５０１－６５０４の化合物３４、すなわち下記式（Ａ）で表される化合物を表す。また、ｒｅｆ－２は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，ｖｏｌ．２３，ｎｏ．８，ｐ．２３８４－２３９０の化合物２７、すなわち下記式（Ｂ）で表される化合物を表す。また、ｒｅｆ－３及びｒｅｆ－４は、それぞれ、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．２０１５，ｖｏｌ．１０，ｎｏ．１２，ｐ．２００４－２０１３の化合物９及び化合物１０、すなわち下記式（Ｃ）及び（Ｄ）で表される化合物を表す。また、ｒｅｆ－５は、ＡＣＳ　Ｍｅｄｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４，ｖｏｌ．５，ｎｏ．４，ｐ．３０９－３１４の化合物１、すなわち下記式（Ｅ）で表される化合物を表す。 [Test example]
In the following test examples, the compounds described in the above-mentioned production examples are represented by the compound numbers used in the above-mentioned production examples. In addition, ref-1 is described in Bioorg. Med. Chem. Let. 2008, vol. 18, no. 24, p. It represents the compound 34 of 6501-6504, that is, the compound represented by the following formula (A). In addition, ref-2 is described in Bioorg. Med. Chem. Let. 2013, vol. 23, no. 8, p. It represents compound 27 of 2384-2390, that is, a compound represented by the following formula (B). In addition, ref-3 and ref-4 are described in ChemMedChem. 2015, vol. 10, no. 12, p. Represents compound 9 and compound 10 of 2004-2013, that is, compounds represented by the following formulas (C) and (D). Further, ref-5 is referred to as ACS Medchem. Let. 2014, vol. 5, no. 4, p. It represents compound 1 of 309-314, that is, a compound represented by the following formula (E).
ｒｅｆ－１：
Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000337
 ref-1:
N-[(2R) -2,3-dihydroxypropoxy] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide (PD0325901)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000337
ｒｅｆ－２：
４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－［３－（メチルスルファモイルアミノ）フェノキシ］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000338
 ref-2:
4-Fluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -6- [3- (methylsulfamoylamino) phenoxy] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000338
ｒｅｆ－３：
３－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［３－（プロパン－２－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］ピリジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000339
 ref-3:
3- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5- [3- (Propane-2-ylsulfonylamino) phenoxy] Pyridine-4-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000339
ｒｅｆ－４：
３－［３－（シクロプロピルスルホニルアミノ）フェノキシ］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000340
 ref-4:
3- [3- (Cyclopropylsulfonylamino) Phenoxy] -5- (2-Fluoro-4-iodoanilino) Pyridine-4-Carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000340
ｒｅｆ－５：
３－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン（ＣＨ５１２６７６６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000341
 ref-5:
3-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -4-methyl-7-pyrimidine-2-yloxychromen-2-one (CH51267666)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000341
（試験例１）
ＲＡＦ１とＭＥＫ１との相互作用に対する影響
　図４～１１に記載の化合物がＲＡＦ１とＭＥＫ１との相互作用にどのような影響を与えるかを、Ｂｉａｃｏｒｅ　８Ｋ（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて以下のように調べた。 (Test Example 1)
Effect on Interaction between RAF1 and MEK1 How the compounds shown in FIGS. 4 to 11 affect the interaction between RAF1 and MEK1 was investigated using Biacore 8K (GE Healthcare) as follows. ..
　ＧＳＴタグが融合されたＲＡＦ１（Ｃａｒｎａ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、Ａｎｔｉ－ＧＳＴ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いてＳｅｎｓｏｒ　Ｃｈｉｐ　ＣＭ５（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の表面に固定化した。その後、センサーチップの表面にランニングバッファー（ブランク）、４０ｎＭ　ＭＥＫ１溶液、又は４０ｎＭ　ＭＥＫ１と３μＭ被験化合物との混合溶液を１２０秒間流し、次いでランニングバッファーを流した。ＭＥＫ１としては、ＭＥＫ１　Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　Ｈｕｍａｎｐｒｏｔｅｉｎ，Ｉｎａｃｔｉｖｅ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いた。ランニングバッファーとしては、１ｍＭ　ＤＴＴ（Ｗａｋｏ）、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２（Ｗａｋｏ）、５００μＭ　ＡＴＰ（Ｗａｋｏ）、０．０１％　Ｔｗｅｅｎ２０（Ｊｕｎｓｅｉ－Ｋａｇａｋｕ）及び１％　ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）が添加されたＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を用い、サンプル溶液の調製にもランニングバッファーを用いた。測定は１５℃で行った。ＲＡＦ１及びＭＥＫ１のいずれについても、使用前にＬａｍｂｄａ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｂｉｏｌａｂｓ）による脱リン酸化処理を施し、ＭＥＫ１についてはサイズ排除クロマトグラフィーによる精製を行った。 RAF1 (Carna Biosciences) fused with GST tags was immobilized on the surface of Sensor Chip CM5 (GE Healthcare) using Anti-GST Antibody (GE Healthcare). Then, a running buffer (blank), a 40 nM MEK1 solution, or a mixed solution of 40 nM MEK1 and a 3 μM test compound was flowed on the surface of the sensor chip for 120 seconds, and then a running buffer was flowed. As MEK1, MEK1 Recombinant Humanprotein, Inactive (Thermo Fisher Scientific) was used. As a running buffer, PBS (Sigma-Aldrich) added with 1 mM DTT (Wako), 10 mM MgCl 2 (Wako), 500 μM ATP (Wako), 0.01% Tween20 (Junsei-Kagaku) and 1% DMSO (Sigma-Aldrich) was added. -Aldrich) was used, and a running buffer was also used to prepare the sample solution. The measurement was performed at 15 ° C. Both RAF1 and MEK1 were subjected to dephosphorylation treatment with Lambda Protein Phosphatase (New England Biolabs) before use, and MEK1 was purified by size exclusion chromatography.
　得られたセンサーグラム（固定化ＲＡＦ１に結合しているＭＥＫ１の量の経時的推移を示すグラフ）にＢｉａｃｏｒｅ　Ｉｎｓｉｇｈｔ　Ｅｖａｌｕｔｉｏｎ　Ｓｏｆｔｗａｒｅでダブルリファレンス（ｄｏｕｂｌｅ－ｒｅｆｅｒｅｎｃｉｎｇ）を行い、さらに、ＴＩＢＣＯ　Ｓｐｏｔｆｉｒｅを用いてＲＡＦ１の固定化量によるセンサーグラムの正規化を行った。正規化されたセンサーグラムを図４～１１に示す。各センサーグラムの上には、実験ＩＤ、Ｂｉａｃｏｒｅ内チャネル番号、及び化合物番号が順に記されている（但し、“ｎｏ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ”は被験化合物が存在しないことを表す。）。各センサーグラムにおいて、横軸（Ｘ軸）はサンプル溶液の添加開始後の時間（秒）を表し、縦軸（Ｙ軸）は正規化されたＭＥＫ１の結合量を表す。 The obtained sensorgram (a graph showing the change over time in the amount of MEK1 bound to the immobilized RAF1) was double-referenced (double-referencing) with Biacore Insight Software, and further, RAF1 was used with TIBCO Spotfire. The sensorgram was normalized by the amount of immobilization. Normalized sensorgrams are shown in FIGS. 4-11. On each sensor gram, the experiment ID, the channel number in Viacore, and the compound number are written in order (however, "no compound" indicates that the test compound does not exist). In each sensorgram, the horizontal axis (X-axis) represents the time (seconds) after the start of addition of the sample solution, and the vertical axis (Y-axis) represents the normalized MEK1 binding amount.
（試験例２）
ＭＥＫ及びＥＲＫのリン酸化に対する影響
　図１２に記載の化合物（ｒｅｆ－５及び化合物Ａ－１）が細胞内におけるＭＥＫ及びＥＲＫのリン酸化にどのような影響を与えるかを以下のようにウェスタンブロット法により調べた。 (Test Example 2)
Effect of MEK and ERK on Phosphorylation How the compounds (ref-5 and Compound A-1) shown in FIG. 12 affect the phosphorylation of MEK and ERK in cells is examined by Western blotting as follows. Investigated by.
　Ａ５４９細胞を１ウェル当たり４０００００細胞となるように１２ウェルプレートに播種し、３７℃の５％炭酸ガスインキュベーター中、１０％牛胎児血清（シグマ社製）が添加されたダルベッコ改変イーグル培地を用いて培養した。翌日、培地中に被験化合物（０．３μＭ　ｒｅｆ－５又は０．０５μＭ化合物Ａ－１）又はＤＭＳＯを添加し、３０分間又は２時間培養後、細胞をセルスクレーパーで回収し、可溶化した。抽出したタンパク質をＳＤＳ－ＰＡＧＥにより分離し、ＰＶＤＦメンブレンに転写した。ブロッキング後、ＰＶＤＦメンブレンをＰｈｏｓｐｈｏ－ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）抗体、ＭＥＫ１／２抗体、Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）抗体、又はＥＲＫ１／２抗体（いずれもセルシグナリングテクノロジー社製）で処理した。一次抗体を洗浄後、ＨＲＰ標識二次抗体（セルシグナリングテクノロジー社製）で処理し、洗浄後、Ｃｈｅｍｉ－Ｌｕｍｉ　Ｏｎｅ　Ｓｕｐｅｒ（ナカライ社製）を用いた化学発光法によりシグナルを検出した。図１２は、ウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。図１２において、「ｐ－ＭＥＫ」及び「ｐ－ＥＲＫ」はそれぞれリン酸化されたＭＥＫ及びリン酸化されたＥＲＫを表す。 A549 cells were seeded in 12-well plates so that the number of cells per well was 400,000, and in a 5% carbon dioxide incubator at 37 ° C., using Dulbecco's modified Eagle's medium supplemented with 10% fetal bovine serum (manufactured by Sigma). It was cultured. The next day, the test compound (0.3 μM ref-5 or 0.05 μM compound A-1) or DMSO was added to the medium, and after culturing for 30 minutes or 2 hours, the cells were collected with a cell scraper and solubilized. The extracted protein was separated by SDS-PAGE and transferred to a PVDF membrane. After blocking, the PVDF membrane is coated with Phospho-MEK1 / 2 (Ser217 / 221) antibody, MEK1 / 2 antibody, Phospho-ERK1 / 2 (Thr202 / Tyr204) antibody, or ERK1 / 2 antibody (all manufactured by Cell Signaling Technology). Processed. After washing the primary antibody, it was treated with an HRP-labeled secondary antibody (manufactured by Cell Signaling Technology), and after washing, a signal was detected by a chemiluminescence method using Chemi-Lumi One Super (manufactured by Nakarai Co., Ltd.). FIG. 12 is an electrophoretic image showing the result of Western blotting. In FIG. 12, "p-MEK" and "p-ERK" represent phosphorylated MEK and phosphorylated ERK, respectively.
（試験例３）
ＭＥＫ１阻害活性
　下記表３に記載の化合物のＭＥＫ１阻害活性を以下のように蛍光偏光法により評価した。 (Test Example 3)
MEK1 inhibitory activity The MEK1 inhibitory activity of the compounds shown in Table 3 below was evaluated by the fluorescent polarization method as follows.
　被験化合物、ＣＲＡＦ（サーモフィッシャー社製）、ＭＥＫ１（サーモフィッシャー社製）及びＥＲＫ２（カルナバイオサイエンス社製）をＡＴＰを含む緩衝液中で混合し、３０℃で６０分間反応させた。次いで、ＦＡＭ標識Ｅｒｋｔｉｄｅ（モレキュラーデバイス社製）を添加し、３０℃で４５分間反応させた。さらに、ＩＭＡＰ（登録商標）　Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｒｅａｇｅｎｔ（モレキュラーデバイス社製）を添加し、室温で１５分間反応させた。反応後、蛍光プレートリーダーで蛍光偏光を測定し、被験化合物を含まない対照群に対する阻害率に基づいて５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。結果を表３に示す。 The test compounds, CRAF (Thermo Fisher), MEK1 (Thermo Fisher) and ERK2 (Carna Biosciences) were mixed in a buffer containing ATP and reacted at 30 ° C. for 60 minutes. Then, FAM-labeled Erktide (manufactured by Molecular Devices) was added and reacted at 30 ° C. for 45 minutes. Further, IMAP (registered trademark) Progressive Binding Reagent (manufactured by Molecular Devices) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 15 minutes. After the reaction, the fluorescent polarized light was measured with a fluorescent plate reader, and the 50% inhibition concentration (IC 50 ) was calculated based on the inhibition rate for the control group containing no test compound. The results are shown in Table 3.
（試験例４）
ＢＲＡＦ阻害活性
　下記表３に記載の化合物のＢＲＡＦ阻害活性を以下のように時間分解蛍光－蛍光共鳴エネルギー転移法により評価した。 (Test Example 4)
BRAF inhibitory activity The BRAF inhibitory activity of the compounds shown in Table 3 below was evaluated by the time-resolved fluorescence-fluorescence resonance energy transfer method as follows.
　被験化合物、ＢＲＡＦ（ユーロフィン社製）及びＭＥＫ１（サーモフィッシャー社製）をＡＴＰを含む緩衝液中で混合し、３０℃で９０分間反応させた。次いで、ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｅｕ－Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）抗体（パーキンエルマー社製）を添加し、室温で６０分間反応させた。反応後、蛍光プレートリーダーで蛍光共鳴エネルギー移動を測定し、被験化合物を含まない対照群に対する阻害率に基づいて５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。結果を表３に示す。 The test compounds, BRAF (manufactured by Eurofin) and MEK1 (manufactured by Thermo Fisher) were mixed in a buffer containing ATP and reacted at 30 ° C. for 90 minutes. Then, LANCE® Eu-Phospho-MEK1 / 2 (Ser217 / 221) antibody (manufactured by PerkinElmer) was added and reacted at room temperature for 60 minutes. After the reaction, the fluorescence resonance energy transfer was measured with a fluorescent plate reader, and the 50% inhibition concentration (IC 50 ) was calculated based on the inhibition rate for the control group containing no test compound. The results are shown in Table 3.
（試験例５）
細胞増殖阻害活性
　下記表３に記載の化合物の細胞増殖阻害活性を、以下のように生存細胞のＡＴＰ量を測定することによって評価した。 (Test Example 5)
Cell proliferation inhibitory activity The cell proliferation inhibitory activity of the compounds shown in Table 3 below was evaluated by measuring the amount of ATP in surviving cells as follows.
　被験化合物をＤＭＳＯで系列希釈後、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋不含リン酸緩衝生理食塩水で２５倍希釈し、これを９６ウェルプレートに１ウェル当たり５μＬ分注した。ヒト肺がん細胞株Ａ５４９、Ｃａｌｕ－６又はＮＣＩ－Ｈ２１２２（いずれもＡＴＣＣから入手）の細胞懸濁液を、１０％牛胎児血清（シグマ社製）を添加した下記培地を用いて下記細胞数となるように調製した。この細胞懸濁液を被験化合物が添加されたプレートに１ウェル当たり９５μＬ分注し、３７℃の５％炭酸ガスインキュベーターで培養した。４日後、８０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（プロメガ社製）を各ウェルに添加し、蛍光プレートリーダーで生物発光を測定した。被験化合物を含まない対照群に対する阻害率に基づいて５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。結果を表３に示す。
　　Ａ５４９：　ダルベッコ改変イーグル培地（シグマ社製）；　２０００細胞／９５μＬ
　　Ｃａｌｕ－６：　イーグル最小必須培地（シグマ社製）；　４０００細胞／９５μＬ
　　ＮＣＩ－Ｈ２１２２：　ＲＰＭＩ－１６４０培地（シグマ社製）；　２０００細胞／９５μＬ The test compound was serially diluted with DMSO, then diluted 25-fold with Ca 2+ , Mg 2+ -free phosphate buffered saline, and 5 μL per well was dispensed into a 96-well plate. The cell suspension of human lung cancer cell lines A549, Calu-6 or NCI-H2122 (all obtained from ATCC) is added with 10% fetal bovine serum (manufactured by Sigma) to obtain the following cell numbers using the following medium. Prepared as follows. 95 μL of this cell suspension was dispensed per well into a plate to which the test compound was added, and cultured in a 5% carbon dioxide incubator at 37 ° C. After 4 days, 80 μL of CellTiter-Glo® (Promega) was added to each well and bioluminescence was measured with a fluorescent plate reader. A 50% inhibition concentration (IC 50 ) was calculated based on the inhibition rate for the control group containing no test compound. The results are shown in Table 3.
A549: Dulbecco's modified Eagle's medium (manufactured by Sigma); 2000 cells / 95 μL
Calu-6: Eagle's minimum essential medium (manufactured by Sigma); 4000 cells / 95 μL
NCI-H2122: RPMI-1640 medium (manufactured by Sigma); 2000 cells / 95 μL
（試験例６）
ヒト肝ミクロソーム代謝安定性
　下記表３に記載の化合物について、ヒト肝ミクロソーム中での代謝安定性試験をＢｉｏｍｅｋ３０００（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて以下のように行った。 (Test Example 6)
Metabolic Stability of Human Liver Microsomes The compounds listed in Table 3 below were tested for metabolic stability in human liver microsomes using Biomek 3000 (Beckman Coulter) as follows.
　１ｍｇ／ｍＬ　ヒト肝ミクロソーム（ＸＥＮＯＴＥＣＨ）／０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を９６ウェルプレートに１ウェル当たり４００μＬ分注した。次いで、２００μＭ被験化合物のＤＭＳＯ溶液（４μＬ）を加え、３７℃に到達するまでインキュベーションした。この反応溶液（２００μＬ）に、２ｍＭ　ＮＡＤＰＨ（ＯＲＩＥＮＴＡＬ　ＹＥＡＳＴ）／０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を３７℃でインキュベーションした溶液（２００μＬ）を添加した。添加０分、５分、１５分又は３０分後に反応溶液（５０μＬ）をアセトニトリル（１００μＬ）に添加し、代謝反応を停止させた。代謝反応を停止させた各反応溶液に内部標準として１μＭワルファリン水溶液（５０μＬ）を添加した。反応溶液をろ過し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＬＣ：ＳＨＩＭＡＤＺＵ製ＮＥＸＥＲＡ；ＭＳ：ＡＢＳｃｉｅｘ製４０００Ｑｔｒａｐ；カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ　Ｅｘｐｒｅｓｓ　Ｃ１８　ＨＰＬＣカラム（５ｃｍ×２．１ｍｍ、２．７μｍ）；イオン化法：エレクトロスプレーイオン化法）により分析を行った。得られた被験化合物／内部標準のピーク面積比から０分時の被験化合物量に対する残存率を算出した。一次消失過程の速度式を用いてインキュベーション時間及び残存率から消失速度定数（ｋｅ）を算出し、下記式を用いて肝固有クリアンランス（ＣＬｉｎｔ）を算出した。結果を表３に示す。
　　ＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇ）＝ｋｅ（分－１）／ヒト肝ミクロソーム濃度（ｍｇタンパク質／μＬ） 1 mg / mL human liver microsomes (XENOTECH) / 0.1 M potassium phosphate buffer (pH 7.4) was dispensed into a 96-well plate at 400 μL per well. Then DMSO solution (4 μL) of 200 μM test compound was added and incubated until reaching 37 ° C. To this reaction solution (200 μL) was added a solution (200 μL) of 2 mM NADPH (ORIENTAL YEAST) / 0.1 M potassium phosphate buffer (pH 7.4) incubated at 37 ° C. After 0 minutes, 5 minutes, 15 minutes or 30 minutes of addition, the reaction solution (50 μL) was added to acetonitrile (100 μL) to stop the metabolic reaction. A 1 μM warfarin aqueous solution (50 μL) was added as an internal standard to each reaction solution in which the metabolic reaction was stopped. The reaction solution is filtered and LC / MS / MS (LC: NEXTERA manufactured by SHIMADZU; MS: 4000 Qtrap manufactured by ABSicex; column: Ascentis Express C18 HPLC column (5 cm × 2.1 mm, 2.7 μm); ionization method: electrospray ionization method. ) Was used for analysis. From the obtained test compound / internal standard peak area ratio, the residual ratio with respect to the amount of the test compound at 0 minutes was calculated. The disappearance rate constant (ke) was calculated from the incubation time and the residual rate using the rate equation of the primary disappearance process, and the liver-specific clear lance (CLint) was calculated using the following formula. The results are shown in Table 3.
CLInt (μL / min / mg) = ke (min- 1 ) / human liver microsome concentration (mg protein / μL)
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000342
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000343
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（試験例７）
ｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果
　ＫＲＡＳ変異を有するがん細胞に対する化合物Ａ－１の効果を担がんマウスを用いて以下のように評価した。 (Test Example 7)
In vivo antitumor effect The effect of compound A-1 on cancer cells with KRAS mutation was evaluated as follows using cancer-bearing mice.
　ＫＲＡＳ変異を有するヒト肺がん細胞株Ｃａｌｕ－６を、細胞懸濁液を２６Ｇ注射針でヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ－Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、雌、５週齢、チャールス・リバー社）の腹側部に皮下注入することによってマウスに移植した。腫瘍体積がおよそ２００ｍｍ３に達した移植後１７日の時点で被験化合物の投与量によってマウスを５群（各群８匹）に分け、被験化合物の投与を開始した。４群（Ａ－１投与群）のマウスには、毎回、１０％ＤＭＳＯ／１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＥＬ／１５％ＰＥＧ４００／１５％ＨＰＣＤを溶媒（ｖｅｈｉｃｌｅ）として用いて、０．０６２５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ又は４ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ－１を経口投与した。残りの１群（溶媒対照群）のマウスには上記溶媒のみを経口投与した。被験化合物又は溶媒の投与は１日１回、１０日間行った。 A human lung cancer cell line Calu-6 having a KRAS mutation was subcutaneously injected into a cell suspension on the ventral side of a nude mouse (CANN. Cg-Foxn1nu / CrlCrlj, female, 5 weeks old, Charles River) with a 26G injection needle. It was transplanted into mice by injection. At 17 days after transplantation when the tumor volume reached about 200 mm 3 , the mice were divided into 5 groups (8 animals in each group) according to the dose of the test compound, and the administration of the test compound was started. For mice in group 4 (A-1 administration group), 0.0625 mg / kg, 0.25 mg each time using 10% DMSO / 10% Cremophor EL / 15% PEG400 / 15% HPCD as a solvent (vehicle). / Kg, 1 mg / kg or 4 mg / kg of compound A-1 was orally administered. Only the above solvent was orally administered to the remaining 1 group (solvent control group) of mice. Administration of the test compound or solvent was performed once a day for 10 days.
　移植後２０日、２４日及び２７日の時点で腫瘍体積を測定した。腫瘍体積は、ノギスを用いて腫瘍の長径及び短径を測定した後、下記の計算式に従って算出した。結果を図１３に示す。図１３は、腫瘍体積（平均±標準偏差）の経時的変化を示すグラフである。横軸（Ｘ軸）は移植後の日数を表し、縦軸（Ｙ軸）は腫瘍体積を表す。
　　腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ） Tumor volumes were measured 20 days, 24 days and 27 days after transplantation. The tumor volume was calculated according to the following formula after measuring the major axis and the minor axis of the tumor using a caliper. The results are shown in FIG. FIG. 13 is a graph showing changes over time in tumor volume (mean ± standard deviation). The horizontal axis (X-axis) represents the number of days after transplantation, and the vertical axis (Y-axis) represents the tumor volume.
Tumor volume (mm 3 ) = 1/2 x major axis (mm) x minor axis (mm) x minor axis (mm)
　本開示の化合物、塩又は溶媒和物、ＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化剤、ＭＥＫ阻害剤、医薬組成物、及び細胞増殖性疾患の治療若しくは予防用医薬組成物は、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に利用することができる。 The compounds, salts or solvates of the present disclosure, RAF / MEK complex stabilizers, MEK inhibitors, pharmaceutical compositions, and pharmaceutical compositions for the treatment or prevention of cell proliferation disorders are described in cell proliferation disorders, in particular. It can be used for the treatment or prevention of illness.

Claims (10)

  1. 　細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、下記一般式（１）で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　環Ａは、下記一般式（２）、（３）、（４）又は（５）（ここで、＊、＊＊及び＊＊＊が付された結合手はそれぞれ－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－及び－ＣＨ２－に結合している。）で表される基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
    　Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
    　Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
    　Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ３～６ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。）、単環式若しくは二環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式若しくは二環式のＣ３～６ヘテロシクロアルキル基であり、
    　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）、Ｃ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）であり、
    　Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
    　Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～７アルケニル基、Ｃ２～７アルキニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルキルチオ基であるか、又はＲ６及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ５員環を形成しており、
    　Ｒ７は水素原子又はＣ１～６アルキル基であり、
    　Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基である。］     A pharmaceutical composition for treating or preventing cell proliferative disorders, which comprises a compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt. A pharmaceutical composition contained as an active ingredient.
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [During the ceremony,
    Ring A has the following general formulas (2), (3), (4) or (5) (where, the bonds with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CONH-, respectively. It is a group represented by -CH 2-bonded to-) and is represented by.
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are independently -CR 2 = or -N =, respectively.
    R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
    R 1 is -S (= O) 2- NH-R 8 or -S (= O) 2- R 8 and
    R 8 is substituted with a hydrogen atom and a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1 to 6 alkoxy group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C3 to 6 heterocycloalkyl group). It may be), a monocyclic or bicyclic C3 to 6 cycloalkyl group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group or a C1 to 6 alkoxy group) or. It is a monocyclic or bicyclic C3-6 heterocycloalkyl group.
    R 3 represents a hydrogen atom, C1 ~ 6 alkyl group (said C1 ~ 6 alkyl group is a halogen atom may be substituted with a hydroxy group or a C1 ~ 6 alkoxy group.), C3 ~ 6 cycloalkyl group (said C3 The ~ 6 cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group) or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group). It may have been done.)
    R 5 is a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
    R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 to 6 alkyl group, and R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C2 to 7 alkenyl group, a C2 to 7 alkynyl group, and a C3 to 6 cycloalkyl group. or is a C1 ~ 6 alkylthio group, or R 6 and R 4 forms a together with the carbon atom bonded unsaturated heterocyclic 5-membered ring,
    R 7 is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group.
    R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group. ]
  2. 　環Ａは一般式（２）又は（４）で表される基であり、
    　Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
    　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
    　Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、
    　Ｒ７は水素原子又はメチル基である、
    　請求項１に記載の医薬組成物。     Ring A is a group represented by the general formula (2) or (4).
    R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl. It is a group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group).
    R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
    R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
    R 7 is a hydrogen atom or a methyl group,
    The pharmaceutical composition according to claim 1.
  3. 　一般式（１）で表される化合物は下記一般式（６）で表される化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、
    　Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々独立して－ＣＲ２＝又は－Ｎ＝であり、
    　Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
    　Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８であり、
    　Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
    　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
    　Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
    　Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。］     The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (6).
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     [During the ceremony,
    X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently -CR 2 = or -N =, respectively.
    R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
    R 1 is -S (= O) 2- NH-R 8 or -S (= O) 2- R 8 and
    R 8 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl. It is a group (the C3 to 6 cycloalkyl group may be substituted with a C1 to 6 alkyl group).
    R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
    R 5 is a halogen atom or a C1 ~ 6 alkyl group,
    R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group. ]
  4. 　Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子であり、
    　Ｒ８は、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又は単環式のＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
    　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、
    　Ｒ５はハロゲン原子であり、
    　Ｒ６は水素原子であり、Ｒ４はハロゲン原子又はシクロプロピル基である、
    　請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。     R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom, and is
    R 8 is a C1 to 6 alkyl group (the C1 to 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1 to 6 alkoxy group) or a monocyclic C3 to 6 cycloalkyl group (the C3 to 6). The cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group).
    R 3 is a hydrogen atom, a C1 to 6 alkyl group, a C3 to 6 cycloalkyl group or a C1 to 6 alkoxy group (the C1 to 6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group).
    R 5 is a halogen atom
    R 6 is a hydrogen atom and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group.
    The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3.
  5. 　細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、
    　Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    　２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド、
    　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    　Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド、
    　Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    　５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロパン－２－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メチルプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    　５－［［２－（シクロプロピルメチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド、
    　５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド、
    　５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド、
    　４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－メチルスルファニルアニリノ）ベンズアミド、
    　２－（４－エチニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    　２－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    　２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（オキサン－４－イルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド、
    　２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－［（４－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］オキシベンズアミド、
    　Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド、
    　２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド、
    　５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド、
    　５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－２－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ピリジン－４－カルボキサミド、
    　５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    　５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド、
    　５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド、
    　４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド、及び
    　４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
    から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。     A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cell proliferation diseases.
    N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide,
    2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide ,
    2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide,
    N-Cyclopropyl-5-[[2- (ethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide,
    N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (2-fluoroethylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) Benzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-[(2- Methylpropan-2-yl) oxy] benzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-methoxybenzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide,
    5-[[2- (Cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (propane-2-ylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (2-methylpropylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl] benzamide ,
    5-[[2- (Cyclopropylmethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (propylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N- (2-hydroxy) Ethoxy) benzamide,
    5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide,
    5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N-methoxybenzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methylsulfamoylamino) phenyl] methyl] benzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methanesulfonamide) phenyl] methyl] benzamide,
    4-Fluoro-2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide,
    2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -5-[[2- (cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridine-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine -3-Carboxamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl]- N-Methoxybenzamide,
    3,4-Difluoro-5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-methylsulfanylanilino) benzamide,
    2- (4-Etinyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (propylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide,
    2- (4-Bromo-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide,
    2- (2-Chloro-4-iodoanilino) -5-[[3- (ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-N-methoxybenzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (oxane-4-ylsulfonylamino) phenyl] methyl] benzamide,
    2- [4- (Difluoromethylsulfanyl) -2-fluoroanilino] -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide ,
    3,4-Difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzothiophen-5-yl) amino] -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] ] Benzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5- [3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] oxybenzamide,
    N-Cyclopropyl-2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (2-Methoxyethylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -1-Methyl- 6-oxopyridine-3-carboxamide,
    2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-N-[(2-methylpropane) -2-yl) Oxy] -6-oxopyridine-3-carboxamide,
    5-[[2- (Cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iododanilino) -1-methyl-6-oxopyridine-3- Carboxamide,
    5- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -2-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] pyridine-4-carboxamide,
    5- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -8-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] imidazole [1,5-a] pyridin-6-carboxamide ,
    5-Fluoro-4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -6-oxopyridine-3-carboxamide ,
    5-Fluoro-4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (propylsulfamoylamino) Pyridine-4-yl] Methyl] -6-oxopyridine-3-carboxamide ,
    4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide , And 4- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -1-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl] -5-methyl- A pharmaceutical composition containing a compound selected from 6-oxopyridine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvent mixture of the compound or salt as an active ingredient.
  6. 　細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、
    　Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    　２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド、
    　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    　Ｎ－シクロプロピル－５－［［２－（エチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド、
    　Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（２－フルオロエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メトキシベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    　５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロパン－２－イルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メチルプロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－［（１－メチルシクロブチル）スルファモイルアミノ］ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    　５－［［２－（シクロプロピルメチルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド、
    　５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド、
    　５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド、
    　３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド、
    　４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、及び
    　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－５－［［２－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
    から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。     A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cell proliferation diseases.
    N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide,
    2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide ,
    2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide,
    N-Cyclopropyl-5-[[2- (ethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide,
    N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (2-fluoroethylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -2- (2-fluoro-4-iodoanilino) ) Benzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-[(2- Methylpropan-2-yl) oxy] benzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N-methoxybenzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide,
    5-[[2- (Cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (propane-2-ylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (2-methylpropylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl) sulfamoylamino] pyridin-4-yl] methyl] benzamide ,
    5-[[2- (Cyclopropylmethylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (propylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -N- (2-hydroxy) Ethoxy) benzamide,
    5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) benzamide,
    5-[[3- (Ethylsulfonylamino) -2-fluorophenyl] methyl] -3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -N-methoxybenzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methylsulfamoylamino) phenyl] methyl] benzamide,
    3,4-Difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[2-fluoro-3- (methanesulfonamide) phenyl] methyl] benzamide,
    4-Fluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide, and 2- (4-cyclo) Propyl-2-fluoroanilino) -5-[[2- (cyclopropylsulfamoylamino) -3-fluoropyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide A pharmaceutical composition containing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt as an active ingredient.
  7. 　細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、
    　Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    　２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド、及び
    　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
    から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。     A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cell proliferation diseases.
    N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide,
    2- (2-Fluoro-4-iodoanilino) -5-[[3-Fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] -1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide , And 2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide A pharmaceutical composition containing the selected compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt as an active ingredient.
  8. 　細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、
    　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。     A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cell proliferation diseases.
    2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide or its pharmacy A pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, an acceptable salt or a pharmaceutically acceptable solvent product of the compound or salt.
  9. 　細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、
    　２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド若しくはそのナトリウム塩若しくはカリウム塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。     A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cell proliferation diseases.
    2- (4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino) -3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2- (methylsulfamoylamino) pyridin-4-yl] methyl] benzamide or its sodium A pharmaceutical composition containing a salt or potassium salt or a pharmaceutically acceptable solvent mixture of the compound or salt as an active ingredient.
  10. 　前記細胞増殖性疾患はがんである、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 9, wherein the cell proliferation disease is cancer.
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