JP2022145416A - Arylamide derivative-containing pharmaceutical composition for treating or preventing cell proliferation diseases - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、RAF/MEK複合体安定化活性及び/又はMEK阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用なアリールアミド誘導体、及びそのようなアリールアミド誘導体を有効成分として含有するRAF/MEK複合体安定化剤又はMEK阻害剤に関する。また、本開示は、そのようなアリールアミド誘導体を有効成分として含有する細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物に関する。 The present disclosure provides arylamide derivatives that have RAF/MEK complex stabilizing activity and/or MEK inhibitory activity and are useful for the treatment or prevention of cell proliferative diseases, particularly cancer, and such arylamide derivatives are effective. It relates to a RAF/MEK complex stabilizer or MEK inhibitor contained as an ingredient. The present disclosure also relates to a pharmaceutical composition for treating or preventing cell proliferative diseases, particularly cancer, containing such an arylamide derivative as an active ingredient.
MEK(マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ)はMAPKシグナル経路のセリン・スレオニンキナーゼであり、細胞内にシグナルを伝達し、細胞の増殖に深く関与していることが知られている(非特許文献1参照)。MEK阻害剤としてはPD0325901、CH4987655、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブなどが報告されており(特許文献1及び非特許文献2参照)、単剤で又はRAF阻害剤との併用により、RAF変異を有するがん、例えばBRAF変異を有する悪性黒色腫に対して臨床上の効果を示すことが報告されている(非特許文献3及び4参照)。
MEK (mitogen-activated protein kinase kinase) is a serine-threonine kinase in the MAPK signaling pathway, and is known to transmit intracellular signals and be deeply involved in cell growth (see Non-Patent Document 1). ). As MEK inhibitors, PD0325901, CH4987655, trametinib, cobimetinib, selumetinib, etc. have been reported (see
他方、MEK阻害剤の中には、RAS変異を有するがん、例えばRAS変異を有する非小細胞肺癌に対する臨床上の効果が必ずしも十分でないものがあることが知られている。実際、セルメチニブ及びトラメチニブはKRAS変異を有する非小細胞肺癌の臨床試験において効果が乏しかったことが報告されている(非特許文献5及び6参照)。
On the other hand, it is known that some MEK inhibitors are not necessarily clinically effective against RAS-mutated cancers, such as RAS-mutated non-small cell lung cancer. In fact, it has been reported that selumetinib and trametinib had poor efficacy in clinical trials of non-small cell lung cancer with KRAS mutations (see Non-Patent
MEK阻害剤としてのみならずRAF/MEK複合体の安定化剤としても知られているCH5126766(特許文献2並びに非特許文献7及び8参照)は、RAS変異を有する非小細胞肺癌に対して臨床上の効果を示すことが報告されている(非特許文献9参照)。また、CH5126766はRAF/MEK複合体を安定化するとともに、MEKリン酸化の亢進(MAPKシグナル経路のフィードバック活性化)(非特許文献10参照)を抑制することも報告されている(非特許文献7及び8参照)。このフィードバック活性化は、RAS変異を有するがんに対するMEK阻害剤の臨床上の効果が必ずしも十分でない理由の1つとも考えられている(非特許文献10参照)。
CH5126766 (see
細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用なRAF/MEK複合体安定化剤又はMEK阻害剤はいくつか知られているものの、未だ、消費者の多様な需要を満たすのに十分な選択肢が存在するとは言えないのが実情である。 Although some RAF/MEK complex stabilizers or MEK inhibitors are known to be useful in the treatment or prevention of cell proliferative disorders, particularly cancer, there are still insufficient to meet diverse consumer needs. The reality is that we cannot say that there are alternatives.
そこで、本開示は、RAF/MEK複合体安定化活性及び/又はMEK阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用な新規化合物、又は細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用な新規のRAF/MEK複合体安定化剤又はMEK阻害剤を提供することを目的とする。また、本開示は、RAF/MEK複合体安定化活性及び/又はMEK阻害活性を有する化合物を有効成分として含有する新規の細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物を提供することを目的とする。 Therefore, the present disclosure provides novel compounds that have RAF/MEK complex stabilizing activity and/or MEK inhibitory activity and are useful for the treatment or prevention of cell proliferative diseases, particularly cancer, or cell proliferative diseases, particularly cancer. An object of the present invention is to provide a novel RAF/MEK complex stabilizer or MEK inhibitor useful for the treatment or prevention of cancer. In addition, the present disclosure provides a novel pharmaceutical composition for treating or preventing cell proliferative diseases, particularly cancer, containing a compound having RAF/MEK complex stabilizing activity and/or MEK inhibitory activity as an active ingredient. for the purpose.
本発明者は、上記のような新規化合物を創生するために、公知のMEK阻害剤である下記CH4987655と公知のRAF/MEK複合体安定化剤である下記CH5126766に着目した。
CH4987655は、別のMEK阻害剤であるPD0325901と比較すると、非細胞系におけるMEK阻害活性は同等であるものの、MEKからのより遅い乖離を示す。そして、カニクイザル末梢血ではPD0325901より強いMEK阻害活性を示し(IC50が低く)、より長く持続するMEK阻害を実現する。それらは、CH4987655のベンズアミド骨格の5’位に存在する、3-オキソ-[1,2]オキサジナン環構造を含む特徴的な置換基に起因するものと考えられている(Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,vol.21,no.6,p.1795-1801参照)。 CH4987655 shows comparable MEK inhibitory activity in non-cell systems but slower disengagement from MEK when compared to another MEK inhibitor, PD0325901. And it exhibits stronger MEK inhibitory activity (lower IC50 ) than PD0325901 in cynomolgus monkey peripheral blood and achieves longer-lasting MEK inhibition. They are believed to be attributed to a characteristic substituent containing a 3-oxo-[1,2]oxazinane ring structure present at the 5′ position of the benzamide backbone of CH4987655 (Bioorg. Med. Chem. Lett.2011, vol.21, no.6, p.1795-1801).
CH5126766はMEKと特徴的な構造の複合体を形成する。すなわち、CH5126766がMEKに結合すると、MEK活性化セグメントが移動し、それに伴い、MEKのAsn221及びSer222が、PD0325089(PD0325901のエナンチオマー)が結合する場合とは空間的に異なった場所に配置される。複合体において、CH5126766のスルファミド基はMEKのAsn221とは直接に、Ser222とは水を介して水素結合をしている。Ser222はRAFによりリン酸化される2つのアミノ酸の1つであることから、CH5126766のRAF/MEK複合体安定化作用とMEKリン酸化の亢進(MAPKシグナル経路のフィードバック活性化)抑制作用はそのような複合体構造に起因するものと考えられている(Cancer Cell.2014,vol.25,no.5,p.697-710(非特許文献8)参照)。 CH5126766 forms a unique structural complex with MEK. Thus, when CH5126766 binds to MEK, the MEK activation segment is translocated, with Asn221 and Ser222 of MEK being spatially positioned differently than when PD0325089 (an enantiomer of PD0325901) is bound. In the conjugate, the sulfamide group of CH5126766 hydrogen bonds directly to Asn221 of MEK and to Ser222 via water. Since Ser222 is one of the two amino acids phosphorylated by RAF, the effects of CH5126766 on stabilizing the RAF/MEK complex and enhancing MEK phosphorylation (feedback activation of the MAPK signaling pathway) suppressing effects of such It is believed that this is due to the complex structure (Cancer Cell. 2014, vol. 25, no. 5, p. 697-710 (see Non-Patent Document 8)).
CH4987655は、MEKに結合すると、CH5126766と類似したAsn221及びSer222の空間的配置をもたらす。また、Asn221と相互作用する点でもCH5126766と類似している。CH4987655は弱いながらもMEKリン酸化の亢進抑制作用を有しているが、これはそのような複合体構造に起因するものと考えられている(Cancer Cell.2014,vol.25,no.5,p.697-710(非特許文献8)参照)。 CH4987655, when bound to MEK, results in a spatial arrangement of Asn221 and Ser222 similar to CH5126766. It is also similar to CH5126766 in that it interacts with Asn221. Although CH4987655 has a weak effect of suppressing the enhancement of MEK phosphorylation, it is believed that this is due to such a complex structure (Cancer Cell. 2014, vol. 25, no. 5, pp. 697-710 (see Non-Patent Document 8)).
CH4987655はSer222とは距離があり相互作用せず、また、Asn221との相互作用は3-オキソ-[1,2]オキサジナン環構造を介した弱いものである点でCH5126766と異なる。他方、CH5126766は、CH4987655やPD0325901などのMEK阻害剤とは異なりLys97と相互作用しない。 CH4987655 differs from CH5126766 in that it does not interact remotely with Ser222 and interacts weakly with Asn221 via the 3-oxo-[1,2]oxazinane ring structure. On the other hand, CH5126766 does not interact with Lys97 unlike MEK inhibitors such as CH4987655 and PD0325901.
本発明者は、以上のような分析に基づいて次の2つの仮説を立てた。
(仮説1)Lys97と水素結合し得る化学構造をCH5126766に導入すれば、CH5126766が有するRAF/MEK複合体安定化活性とMEKリン酸化の亢進(MAPKシグナル経路のフィードバック活性化)抑制活性を維持しつつ、CH4987655と同等のMEK阻害活性を獲得できる。
(仮説2)Asn221及びSer222と強い水素結合を形成し得る化学構造をCH4987655に導入すれば、CH4987655が有するMEK阻害活性を維持しつつ、CH5126766と同等のRAF/MEK複合体安定化活性とMEKリン酸化の亢進(MAPKシグナル経路のフィードバック活性化)抑制活性を獲得できる。
The inventor made the following two hypotheses based on the above analysis.
(Hypothesis 1) If a chemical structure capable of hydrogen bonding with Lys97 is introduced into CH5126766, the RAF/MEK complex stabilizing activity of CH5126766 and the enhancement of MEK phosphorylation (feedback activation of the MAPK signaling pathway) suppressing activity are maintained. While, MEK inhibitory activity equivalent to CH4987655 can be obtained.
(Hypothesis 2) If a chemical structure capable of forming strong hydrogen bonds with Asn221 and Ser222 is introduced into CH4987655, the MEK inhibitory activity possessed by CH4987655 will be maintained, while the RAF/MEK complex stabilizing activity and MEK phosphorylation activity equivalent to those of CH5126766 will be maintained. Suppressive activity for enhancing oxidation (feedback activation of MAPK signaling pathway) can be acquired.
CH4987655とMEKの複合体では、CH4987655のヒドロキサマート構造がMEKのLys97と相互作用している。そこで、仮説1に基づき、ヒドロキサマート構造を持つ置換基をCH5126766の構造に導入した下記化合物AA-2を製造した。
CH5126766とMEKの複合体では、CH5126766のスルファミド構造がMEKのAsn221及びSer222と相互作用している。そこで、仮説2に基づき、スルファミド構造をCH4987655の5’位側鎖相当構造の末端部位に導入した下記化合物AA-1を製造した。
化合物AA-2及び化合物AA-1について、MEK1阻害活性(IC50)、BRAF阻害活性(IC50)、HCT-116増殖阻害活性(IC50)及び/又はColo-205増殖阻害活性(IC50)を後述の試験例3、4又は5と同様にして測定した(HCT-116及びColo-205はATCCから入手)。結果を下記表1に示す。なお、HCT-116及びColo-205はそれぞれRAS変異及びBRAF変異を有するヒトがん細胞である。
表1から明らかなように、化合物AA-2は期待されたプロファイルを獲得しなかった。他方、化合物AA-1は、顕著なMEK1阻害活性、BRAF阻害活性、HCT-116増殖阻害活性及びColo-205増殖阻害活性を示した。 As evident from Table 1, compound AA-2 did not acquire the expected profile. On the other hand, compound AA-1 showed significant MEK1 inhibitory activity, BRAF inhibitory activity, HCT-116 growth inhibitory activity and Colo-205 growth inhibitory activity.
本発明者は、化合物AA-1をリード化合物として鋭意検討を重ねた結果、特定のアリールアミド誘導体がRAF/MEK複合体安定化活性及び/又はMEK阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用であることを見出すに至った。 As a result of intensive studies using compound AA-1 as a lead compound, the present inventors have found that a specific arylamide derivative has RAF/MEK complex stabilizing activity and/or MEK inhibitory activity, cell proliferative diseases, particularly We have found that it is useful for the treatment or prevention of cancer.
本開示は、下記(A1)~(A6)に記載の化合物、塩又は溶媒和物を提供する。
(A1)
下記一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
[式中、
環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH2-に結合している。)で表される基であり、
X1、X2、X3、X4、X5及びX6は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4は水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR6及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
R7は水素原子又はC1~6アルキル基であり、
R9は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。]
The present disclosure provides compounds, salts or solvates described in (A1) to (A6) below.
(A1)
A compound represented by the following general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
[In the formula,
Ring A is represented by the following general formula (2), (3), (4) or (5) (wherein the bonds marked with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CH 2 -.) is a group represented by
X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are each independently -CR 2 = or -N=;
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 1 is -S(=O) 2 -NH-R 8 or -S(=O) 2 -R 8 ;
R 8 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1-6 alkoxy group, a C3-6 cycloalkyl group or a C3-6 heterocycloalkyl group; ), a monocyclic or bicyclic C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group or a C1-6 alkoxy group), or a monocyclic or bicyclic C3-6 heterocycloalkyl group,
R 3 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1-6 alkoxy group), a C3-6 cycloalkyl group (the C3 ~6 cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1-6 alkyl group) or a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1-6 alkoxy group ) and
R 5 is a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a C2-7 alkenyl group, a C2-7 alkynyl group, a C3-6 cycloalkyl group or a C1-6 alkylthio group, or R 6 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form an unsaturated hetero 5-membered ring;
R 7 is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group. ]
(A2)
環Aは一般式(2)又は(4)で表される基であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、
R7は水素原子又はメチル基である、
(A1)に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
(A2)
Ring A is a group represented by general formula (2) or (4),
R 8 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1-6 alkoxy group) or a monocyclic C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group),
R 3 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C3-6 cycloalkyl group or a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group);
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group,
R7 is a hydrogen atom or a methyl group,
The compound, salt or solvate according to (A1).
(A3)
一般式(1)で表される化合物は下記一般式(6)で表される化合物である、(A1)に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
[式中、
X1、X2、X3及びX4は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。]
(A3)
The compound, salt or solvate according to (A1), wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (6).
[In the formula,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently -CR 2 = or -N=;
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 1 is -S(=O) 2 -NH-R 8 or -S(=O) 2 -R 8 ;
R 8 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1-6 alkoxy group) or a monocyclic C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group),
R 3 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C3-6 cycloalkyl group or a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group);
R 5 is a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group. ]
(A4)
R2は水素原子又はハロゲン原子であり、
R8は、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子であり、
R6は水素原子であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である、
(A1)~(A3)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
(A4)
R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom,
R 8 is a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1-6 alkoxy group) or a monocyclic C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 The cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group.)
R 3 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C3-6 cycloalkyl group or a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group);
R5 is a halogen atom,
R 6 is a hydrogen atom and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group,
The compound, salt or solvate according to any one of (A1) to (A3).
(A5)
R2は水素原子又はフッ素原子であり、
R8は、C1~4アルキル基(当該C1~4アルキル基はフッ素原子又はC1~4アルコキシ基で置換されていてもよい。)又はシクロプロピル基(当該シクロプロピル基はC1~4アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~4アルキル基、シクロプロピル基又はC1~4アルコキシ基(当該C1~4アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はフッ素原子であり、
R6は水素原子であり、R4はヨウ素原子又はシクロプロピル基である、
(A1)~(A3)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
(A5)
R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom,
R 8 is a C1-4 alkyl group (the C1-4 alkyl group may be substituted with a fluorine atom or a C1-4 alkoxy group) or a cyclopropyl group (the cyclopropyl group is a C1-4 alkyl group; It may be substituted.)
R 3 is a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, a cyclopropyl group or a C1-4 alkoxy group (the C1-4 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group);
R5 is a fluorine atom,
R 6 is a hydrogen atom and R 4 is an iodine atom or a cyclopropyl group,
The compound, salt or solvate according to any one of (A1) to (A3).
(A6)
R2はフッ素原子であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8であり、
R8はC1~4アルキル基であり、
R3は水素原子又はシクロプロピル基であり、
R5はフッ素原子であり、
R6は水素原子であり、R4はヨウ素原子又はシクロプロピル基である、
(A1)~(A3)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
(A6)
R2 is a fluorine atom,
R 1 is -S(=O) 2 -NH-R 8 ,
R 8 is a C1-4 alkyl group,
R 3 is a hydrogen atom or a cyclopropyl group,
R5 is a fluorine atom,
R 6 is a hydrogen atom and R 4 is an iodine atom or a cyclopropyl group,
The compound, salt or solvate according to any one of (A1) to (A3).
本開示はまた、下記(A7)~(A10)に記載の剤を提供する。なお、下記(A7)に記載の化合物、塩又は溶媒和物は(A1)~(A6)に記載の化合物、塩又は溶媒和物を含む。
(A7)
下記一般式(11)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有するRAF/MEK複合体の安定化剤。
[式中、
環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-X7-に結合している。)で表される基であり、
X1、X2、X3、X4、X5及びX6は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
X7は-(CH2)m-又は-O-であり、mは1、2又は3であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4は水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR6及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
R7は水素原子又はC1~6アルキル基であり、
R9は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。]
The present disclosure also provides agents described in (A7) to (A10) below. The compound, salt or solvate described in (A7) below includes the compound, salt or solvate described in (A1) to (A6).
(A7)
A stabilizer for the RAF/MEK complex containing, as an active ingredient, a compound represented by the following general formula (11), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
[In the formula,
Ring A is represented by the following general formula (2), (3), (4) or (5) (wherein the bonds marked with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -X 7 -.) is a group represented by
X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are each independently -CR 2 = or -N=;
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
X 7 is -(CH 2 ) m - or -O-, m is 1, 2 or 3,
R 1 is -S(=O) 2 -NH-R 8 or -S(=O) 2 -R 8 ;
R 8 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1-6 alkoxy group, a C3-6 cycloalkyl group or a C3-6 heterocycloalkyl group; ), a monocyclic or bicyclic C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group or a C1-6 alkoxy group), or a monocyclic or bicyclic C3-6 heterocycloalkyl group,
R 3 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1-6 alkoxy group), a C3-6 cycloalkyl group (the C3 ~6 cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1-6 alkyl group) or a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1-6 alkoxy group ) and
R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a C2-7 alkenyl group, a C2-7 alkynyl group, a C3-6 cycloalkyl group or a C1-6 alkylthio group, or R 6 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form an unsaturated hetero 5-membered ring;
R 7 is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group. ]
(A8)
環Aは一般式(2)又は(4)で表される基であり、
X7は-CH2-であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、
R7は水素原子又はメチル基である、
(A7)に記載のRAF/MEK複合体の安定化剤。
(A8)
Ring A is a group represented by general formula (2) or (4),
X 7 is -CH 2 -,
R 8 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1-6 alkoxy group) or a monocyclic C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group),
R 3 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C3-6 cycloalkyl group or a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group);
R 5 is a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group,
R7 is a hydrogen atom or a methyl group,
A stabilizer for the RAF/MEK complex according to (A7).
(A9)
一般式(11)で表される化合物は下記一般式(6)で表される化合物である、(A7)に記載のRAF/MEK複合体の安定化剤。
[式中、
X1、X2、X3及びX4は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。]
(A9)
The RAF/MEK complex stabilizer according to (A7), wherein the compound represented by the general formula (11) is a compound represented by the following general formula (6).
[In the formula,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently -CR 2 = or -N=;
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 1 is -S(=O) 2 -NH-R 8 or -S(=O) 2 -R 8 ;
R 8 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1-6 alkoxy group) or a monocyclic C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group),
R 3 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C3-6 cycloalkyl group or a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group);
R 5 is a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group. ]
(A10)
R2は水素原子又はハロゲン原子であり、
R8は、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子であり、
R6は水素原子であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である、
(A7)~(A9)のいずれかに記載のRAF/MEK複合体の安定化剤。
(A10)
R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom,
R 8 is a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1-6 alkoxy group) or a monocyclic C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 The cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group.)
R 3 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C3-6 cycloalkyl group or a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group);
R5 is a halogen atom,
R 6 is a hydrogen atom and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group,
The RAF/MEK complex stabilizer according to any one of (A7) to (A9).
本開示はまた、下記(A11)~(A15)に記載の化合物、塩又は溶媒和物を提供する。なお、(A7)に記載の化合物、塩又は溶媒和物は下記(A11)~(A15)に記載の化合物、塩又は溶媒和物を含む。
(A11)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-15)、
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド(化合物A-18)、
2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-20)、
2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-27)、
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド(化合物E-9)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキサン-4-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-23)、
2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-1)、
3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-3)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]オキシベンズアミド(化合物H-4)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-8)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-10)、
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-14)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド(化合物L-1)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド(化合物M-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-2)、
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-1)、及び
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-2)
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
The present disclosure also provides compounds, salts or solvates according to (A11) to (A15) below. The compound, salt or solvate described in (A7) includes the compound, salt or solvate described in (A11) to (A15) below.
(A11)
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide ( Compound A-2),
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1),
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -1),
N-cyclopropyl-5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide ( Compound A-4),
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino ) benzamide (compound A-6),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-[(2- methylpropan-2-yl)oxy]benzamide (compound A-8),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxybenzamide (compound A-13),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-25) ,
5-[[2-(Cyclopropylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound A-30 ),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -31),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methoxyethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -33),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methylpropylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -34),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-35),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-41) ,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-(2-hydroxy ethoxy)benzamide (compound B-1),
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound D-4),
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-methoxybenzamide (Compound E-1),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]methyl]benzamide (Compound E-7),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methanesulfonamido)phenyl]methyl]benzamide (Compound E-13),
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (compound I-1),
N-cyclopropyl-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxo pyridine-3-carboxamide (compound J-5),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridin-4-yl]methyl]- N-methoxybenzamide (compound A-15),
3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)benzamide (Compound A -18),
2-(4-ethynyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(propylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A- 20),
2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A- 27),
2-(2-chloro-4-iodoanilino)-5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-N-methoxybenzamide (Compound E-9),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(oxan-4-ylsulfonylamino)phenyl]methyl]benzamide (Compound E-23),
2-[4-(difluoromethylsulfanyl)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound H-1),
3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)amino]-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl ] benzamide (compound H-3),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]oxybenzamide (Compound H-4),
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxy-1-methyl-6-oxopyridine -3-carboxamide (compound J-8),
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-N-[(2-methylpropane -2-yl)oxy]-6-oxopyridine-3-carboxamide (compound J-10),
5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (compound J-14),
5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]pyridine-4-carboxamide (Compound L-1),
5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-8-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxamide (Compound M-1),
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound N-1),
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(propylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound N-2),
4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound P-1), and 1-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-methyl-6- Oxopyridine-3-carboxamide (compound P-2)
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of said compound or salt.
(A12)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、及び
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
(A12)
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide ( Compound A-2),
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1),
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -1),
N-cyclopropyl-5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide ( Compound A-4),
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino ) benzamide (compound A-6),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-[(2- methylpropan-2-yl)oxy]benzamide (compound A-8),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxybenzamide (compound A-13),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-25) ,
5-[[2-(Cyclopropylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound A-30 ),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -31),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methoxyethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -33),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methylpropylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -34),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-35),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-41) ,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-(2-hydroxy ethoxy)benzamide (compound B-1),
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound D-4),
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-methoxybenzamide (Compound E-1),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]methyl]benzamide (Compound E-7),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methanesulfonamido)phenyl]methyl]benzamide (Compound E-13),
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (compound I-1), and N-cyclopropyl-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxo Pyridine-3-carboxamide (compound J-5)
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of said compound or salt.
(A13)
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、及び
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
(A13)
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide ( Compound A-2),
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1), and 2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridine-4- yl]methyl]benzamide (compound A-1)
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of said compound or salt.
(A14)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
(A14)
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of said compound or salt.
(A15)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)若しくはそのナトリウム塩若しくはカリウム塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
(A15)
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -1) or a sodium or potassium salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate of said compound or salt.
(A1)~(A15)に記載の化合物、塩又は溶媒和物は高いRAF/MEK複合体安定化活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがん(より具体的には例えばRAS変異を有するがん)の治療又は予防剤の有効成分として用いることができる。すなわち、本開示によりまた、(A1)~(A15)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物が提供される。また、(A1)~(A15)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有する細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物が提供される。 The compounds, salts or solvates according to (A1) to (A15) have high RAF/MEK complex stabilizing activity, cell proliferative diseases, especially cancer (more specifically, for example, RAS mutation cancer) can be used as an active ingredient of a therapeutic or preventive agent. That is, the present disclosure also provides a pharmaceutical composition containing the compound, salt or solvate according to any one of (A1) to (A15) as an active ingredient. There is also provided a pharmaceutical composition for treating or preventing cell proliferative diseases, particularly cancer, containing the compound, salt or solvate according to any one of (A1) to (A15) as an active ingredient.
本開示はまた、下記(B1)~(B3)に記載の化合物、塩又は溶媒和物並びに下記(B4)に記載の剤を提供する。
(B1)
下記一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
[式中、
環Aは、下記一般式(2)、(3)又は(4)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH2-に結合している。)で表される基であり、
X1、X2、X3、X4及びX5は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~4アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、C1~4アルキル基(当該C1~4アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)又はC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~4アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基であり、
R5はハロゲン原子であり、
R6は水素原子であり、R4はハロゲン原子又はC3~6シクロアルキル基であり、
R7はC1~4アルキル基であり、
R9は水素原子である。]
The present disclosure also provides the compounds, salts or solvates described in (B1) to (B3) below and the agent described in (B4) below.
(B1)
A compound represented by the following general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
[In the formula,
Ring A is represented by the following general formula (2), (3) or (4) (wherein the bonds marked with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CH 2 - It is a group represented by
X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are each independently -CR 2 = or -N=;
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-4 alkyl group,
R 1 is -S(=O) 2 -NH-R 8 or -S(=O) 2 -R 8 ;
R 8 is a C1-4 alkyl group (the C1-4 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1-4 alkoxy group, a C3-6 cycloalkyl group or a C3-6 heterocycloalkyl group ) or a C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-4 alkyl group),
R 3 is a hydrogen atom, a C3-6 cycloalkyl group or a C1-6 alkoxy group,
R5 is a halogen atom,
R 6 is a hydrogen atom, R 4 is a halogen atom or a C3-6 cycloalkyl group,
R 7 is a C1-4 alkyl group,
R9 is a hydrogen atom. ]
(B2)
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
(+/-)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-17)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(オキセタン-3-イルメチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-21)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-40)、
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-42)、
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物B-16)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物C-3)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-10)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド(化合物L-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-1)、
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-2)、
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシ-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-5)、及び
N-シクロプロピル-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-6)
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
(B2)
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -1),
(+/-)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-hydroxypropylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4- iodoanilino)benzamide (compound A-17),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(oxetan-3-ylmethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide ( Compound A-21),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-25) ,
5-[[2-(Cyclopropylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound A-30 ),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methoxyethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -33),
5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound A-40) ,
3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound A -42),
5-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-methoxybenzamide (Compound B- 16),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound C-3),
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-N-[(2-methylpropane -2-yl)oxy]-6-oxopyridine-3-carboxamide (compound J-10),
5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]pyridine-4-carboxamide (Compound L-1),
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound N-1),
1-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (compound P-2),
1-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-methoxy-5-methyl-6-oxopyridine-3 - carboxamide (compound P-5), and N-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl] Methyl]-5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (compound P-6)
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of said compound or salt.
(B3)
(+/-)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-17)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(オキセタン-3-イルメチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-21)、
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-40)、
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-42)、
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物B-16)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物C-3)、
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシ-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-5)、及び
N-シクロプロピル-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-6)
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物。
(B3)
(+/-)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-hydroxypropylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4- iodoanilino)benzamide (Compound A-17),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(oxetan-3-ylmethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide ( Compound A-21),
5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound A-40) ,
3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound A -42),
5-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-methoxybenzamide (Compound B- 16),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound C-3),
1-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-methoxy-5-methyl-6-oxopyridine-3 - carboxamide (compound P-5), and N-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl] Methyl]-5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (compound P-6)
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of said compound or salt.
(B4)
(B1)~(B3)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有するMEK阻害剤。
(B4)
A MEK inhibitor containing the compound, salt or solvate according to any one of (B1) to (B3) as an active ingredient.
(B1)~(B3)に記載の化合物、塩又は溶媒和物は高いMEK阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがん(より具体的には例えばRAF変異を有するがん)の治療又は予防剤の有効成分として用いることができる。すなわち、本開示によりまた、(B1)~(B3)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物が提供される。また、(B1)~(B3)のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有する細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物が提供される。 The compounds, salts or solvates according to (B1) to (B3) have high MEK inhibitory activity and are used for the treatment of cell proliferative diseases, especially cancers (more specifically cancers with RAF mutations, for example). Alternatively, it can be used as an active ingredient of a preventive agent. That is, the present disclosure also provides a pharmaceutical composition containing the compound, salt or solvate according to any one of (B1) to (B3) as an active ingredient. Also provided is a pharmaceutical composition for treating or preventing cell proliferative diseases, particularly cancer, containing the compound, salt or solvate according to any one of (B1) to (B3) as an active ingredient.
本開示により、RAF/MEK複合体安定化活性及び/又はMEK阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用な新規化合物、又は細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用な新規のRAF/MEK複合体安定化剤又はMEK阻害剤が提供される。また、本開示により、RAF/MEK複合体安定化活性及び/又はMEK阻害活性を有する化合物を有効成分として含有する新規の細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物が提供される。 According to the present disclosure, novel compounds having RAF/MEK complex stabilizing activity and/or MEK inhibitory activity and useful for the treatment or prevention of cell proliferative diseases, particularly cancer, or cell proliferative diseases, particularly cancer Novel RAF/MEK complex stabilizers or MEK inhibitors useful for therapy or prophylaxis are provided. In addition, the present disclosure provides a novel pharmaceutical composition for treating or preventing cell proliferative diseases, particularly cancer, containing a compound having RAF/MEK complex stabilizing activity and/or MEK inhibitory activity as an active ingredient. be.
以下、本開示の例示的な実施形態を説明する。 Illustrative embodiments of the present disclosure are described below.
本開示において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。 In the present disclosure, halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
本開示において、C1~6アルキル基とは炭素数1~6の直鎖状及び分岐鎖状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、1-メチルプロピル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1,1-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1-エチルブチル基及び2-エチルブチル基が挙げられる。 In the present disclosure, a C1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. For example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 1-methylpropyl group, n-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, 1-methylpentyl group, 2- methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2, 3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl and 2-ethylbutyl groups are included.
本開示において、C2~7アルケニル基とは炭素数2~7の直鎖状及び分岐鎖状のアルケニル基を意味する。例えば、ビニル基、アリル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、ペンテニル基、ペンタジエニル基、ヘキセニル基、ヘキサジエニル基、ヘプテニル基、へプタジエニル基及びヘプタトリエニル基が挙げられる。 In the present disclosure, a C2-7 alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms. Examples include vinyl, allyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, pentenyl, pentadienyl, hexenyl, hexadienyl, heptenyl, heptadienyl and heptatrienyl groups.
本開示において、C2~7アルキニル基とは炭素数2~7の直鎖状及び分岐鎖状のアルキニル基を意味する。例えば、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、ペンチニル基、ペンタジイニル基、ヘキシニル基、ヘキサジイニル基、ヘプチニル基、へプタジイニル基及びヘプタトリイニル基が挙げられる。 In the present disclosure, a C2-7 alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having 2 to 7 carbon atoms. For example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, pentynyl, pentadiynyl, hexynyl, hexadiynyl, heptynyl, heptadynyl and heptatriinyl groups.
本開示において、C1~6アルコキシ基とは、炭素数1~6の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペントキシ基及びn-ヘキソキシ基が挙げられる。 In the present disclosure, a C1-6 alkoxy group means an alkyloxy group having a linear or branched alkyl group with 1-6 carbon atoms. Examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy groups.
本開示において、C1~6アルキルチオ基とは、炭素数1~6の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基を意味する。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基及びn-ヘキシルチオ基が挙げられる。 In the present disclosure, a C1-6 alkylthio group means an alkylthio group having a linear or branched alkyl group with 1-6 carbon atoms. Examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
本開示において、C3~6シクロアルキル基とは、環を構成する原子数が3~6の環状アルキル基を意味する。単環式又は二環式であり得るが、特に断らない限り単環式のものを意味する。単環式のものとしては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。二環式のものとしては、例えばビシクロ[1.1.1]ペンタニル基及びビシクロ[2.1.1]ヘキシル基が挙げられる。 In the present disclosure, a C3-6 cycloalkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 6 atoms constituting the ring. It can be monocyclic or bicyclic, but monocyclic is meant unless otherwise stated. Monocyclic groups include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups. Bicyclic ones include, for example, a bicyclo[1.1.1]pentanyl group and a bicyclo[2.1.1]hexyl group.
本開示において、C3~6ヘテロシクロアルキル基とは、環を構成する炭素原子のうちの少なくとも1つが窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えられているC3~6シクロアルキル基を意味する。単環式又は二環式であり得るが、特に断らない限り単環式のものを意味する。単環式のものとしては、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基が挙げられる。二環式のものとしては、例えばオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル基及びアザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル基が挙げられる。 In the present disclosure, a C3-6 heterocycloalkyl group means a C3-6 cycloalkyl group in which at least one of the carbon atoms constituting the ring is replaced with a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom. It can be monocyclic or bicyclic, but monocyclic is meant unless otherwise stated. Monocyclic groups include, for example, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl groups. Bicyclic ones include, for example, the oxabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl group and the azabicyclo[2.1.1]hexanyl group.
本開示において、不飽和ヘテロ5員環とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む不飽和5員環を意味する。例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール及びチアゾールが挙げられる。 In the present disclosure, unsaturated hetero 5-membered ring means an unsaturated 5-membered ring containing at least one heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms. Examples include furan, thiophene, pyrrole, imidazole and thiazole.
本開示において、薬学上許容され得る塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩;メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩;ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、グルタル酸塩などのカルボン酸塩;リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、ルビジウム塩などのアルカリ金属塩;マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩;及びアンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩が挙げられる。中でも、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、ルビジウム塩などのアルカリ金属塩が好ましく、ナトリウム塩及びカリウム塩がより好ましい。 In the present disclosure, pharmaceutically acceptable salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate; , toluenesulfonate; formate, acetate, oxalate, maleate, fumarate, citrate, malate, succinate, malonate, gluconate, mandel carboxylates such as acid salts, benzoates, salicylates, fluoroacetates, trifluoroacetates, tartrates, propionates, glutarate; lithium salts, sodium salts, potassium salts, cesium salts, rubidium salts, etc. alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; and ammonium salts such as ammonium salts, alkylammonium salts, dialkylammonium salts, trialkylammonium salts and tetraalkylammonium salts. Among them, alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts, potassium salts, cesium salts and rubidium salts are preferred, and sodium salts and potassium salts are more preferred.
本開示において、薬学上許容され得る溶媒和物とは、例えば、水、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール又は2-プロパノール)、アセトン、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドとの溶媒和物である。単独の溶媒との溶媒和物であっても、複数の溶媒との溶媒和物であってもよい。好ましい溶媒和物としては例えば水和物が挙げられる。 In the present disclosure, pharmaceutically acceptable solvates are solvates with, for example, water, alcohols (such as methanol, ethanol, 1-propanol or 2-propanol), acetone, dimethylformamide or dimethylacetamide. . It may be a solvate with a single solvent or a solvate with multiple solvents. Preferred solvates include, for example, hydrates.
本開示の第1の態様は、下記一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を提供する。
[式中、
環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH2-に結合している。)で表される基であり、
X1、X2、X3、X4、X5及びX6は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4は水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR6及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
R7は水素原子又はC1~6アルキル基であり、
R9は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。]
A first aspect of the present disclosure provides a compound represented by the following general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
[In the formula,
Ring A is represented by the following general formula (2), (3), (4) or (5) (wherein the bonds marked with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CH 2 -.) is a group represented by
X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are each independently -CR 2 = or -N=;
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 1 is -S(=O) 2 -NH-R 8 or -S(=O) 2 -R 8 ;
R 8 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1-6 alkoxy group, a C3-6 cycloalkyl group or a C3-6 heterocycloalkyl group; ), a monocyclic or bicyclic C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group or a C1-6 alkoxy group), or a monocyclic or bicyclic C3-6 heterocycloalkyl group,
R 3 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1-6 alkoxy group), a C3-6 cycloalkyl group (the C3 ~6 cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1-6 alkyl group) or a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1-6 alkoxy group ) and
R 5 is a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, and R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a C2-7 alkenyl group, a C2-7 alkynyl group, a C3-6 cycloalkyl group or a C1-6 alkylthio group, or R 6 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form an unsaturated hetero 5-membered ring;
R 7 is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group. ]
第1の態様の化合物、塩又は溶媒和物は高いRAF/MEK複合体安定化活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがん(より具体的には例えばRAS変異を有するがん)の治療又は予防に用いることができる。また、例えば高いMEK阻害活性を有するものも多く、そのような化合物、塩又は溶媒和物は例えばRAF変異を有するがんにも好適である。 Compounds, salts or solvates of the first aspect have high RAF/MEK complex stabilizing activity and are useful in the treatment of cell proliferative diseases, particularly cancers (more particularly cancers with RAS mutations, for example). Or it can be used for prophylaxis. Many also have, for example, high MEK inhibitory activity, and such compounds, salts or solvates are also suitable, for example, for cancers with RAF mutations.
環Aは、好ましくは一般式(2)又は(4)で表される基であり、より好ましくは一般式(2)で表される基である。
R2は、好ましくは水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子又はフッ素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
R1は、好ましくは-S(=O)2-NH-R8である。
R8は、好ましくは水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、より好ましくはC1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくはC1~4アルキル基(当該C1~4アルキル基はフッ素原子又はC1~4アルコキシ基で置換されていてもよい。)又はシクロプロピル基(当該シクロプロピル基はC1~4アルキル基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくはC1~4アルキル基である。
R3は、好ましくは水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、より好ましくは水素原子、C1~4アルキル基、シクロプロピル基又はC1~4アルコキシ基(当該C1~4アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくは水素原子又はシクロプロピル基である。
R5は、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
R6は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
R4は、好ましくはハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、より好ましくはヨウ素原子又はシクロプロピル基である。
R7は、好ましくは水素原子又はメチル基である。
Ring A is preferably a group represented by general formula (2) or (4), more preferably a group represented by general formula (2).
R 2 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably a hydrogen atom or a fluorine atom, still more preferably a fluorine atom.
R 1 is preferably -S(=O) 2 -NH-R 8 .
R 8 is preferably a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1-6 alkoxy group) or a monocyclic C3-6 A cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group), more preferably a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group is a halogen atom or a C1- 6 alkoxy group) or a monocyclic C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group), and Preferably, a C1-4 alkyl group (the C1-4 alkyl group may be substituted with a fluorine atom or a C1-4 alkoxy group) or a cyclopropyl group (the cyclopropyl group may be substituted with a C1-4 alkyl group). ), more preferably a C1-4 alkyl group.
R 3 is preferably a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C3-6 cycloalkyl group or a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group), and more It is preferably a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, a cyclopropyl group or a C1-4 alkoxy group (the C1-4 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group), more preferably a hydrogen atom or cyclopropyl is the base.
R5 is preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom.
R 6 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, more preferably a hydrogen atom.
R 4 is preferably a halogen atom or a cyclopropyl group, more preferably an iodine atom or a cyclopropyl group.
R7 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
一般式(1)で表される化合物は、好ましくは例えば下記一般式(6)で表される化合物である。
[式中、
X1、X2、X3及びX4は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。]
The compound represented by general formula (1) is preferably, for example, a compound represented by general formula (6) below.
[In the formula,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently -CR 2 = or -N=;
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 1 is -S(=O) 2 -NH-R 8 or -S(=O) 2 -R 8 ;
R 8 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1-6 alkoxy group) or a monocyclic C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group),
R 3 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C3-6 cycloalkyl group or a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group);
R 5 is a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group. ]
一般式(1)で表される化合物としては、例えば、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-15)、
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド(化合物A-18)、
2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-20)、
2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-27)、
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド(化合物E-9)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキサン-4-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-23)、
2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-1)、
3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-3)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-8)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-10)、
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-14)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド(化合物L-1)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド(化合物M-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-2)、
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-1)、及び
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-2)
が挙げられる。
As the compound represented by the general formula (1), for example,
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide ( Compound A-2),
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1),
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -1),
N-cyclopropyl-5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide ( Compound A-4),
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino ) benzamide (compound A-6),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-[(2- methylpropan-2-yl)oxy]benzamide (compound A-8),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxybenzamide (compound A-13),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-25) ,
5-[[2-(Cyclopropylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound A-30 ),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -31),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methoxyethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -33),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methylpropylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -34),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-35),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-41) ,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-(2-hydroxy ethoxy)benzamide (compound B-1),
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound D-4),
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-methoxybenzamide (Compound E-1),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]methyl]benzamide (Compound E-7),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methanesulfonamido)phenyl]methyl]benzamide (Compound E-13),
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (compound I-1),
N-cyclopropyl-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxo pyridine-3-carboxamide (compound J-5),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridin-4-yl]methyl]- N-methoxybenzamide (compound A-15),
3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)benzamide (Compound A -18),
2-(4-ethynyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(propylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A- 20),
2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A- 27),
2-(2-chloro-4-iodoanilino)-5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-N-methoxybenzamide (Compound E-9),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(oxan-4-ylsulfonylamino)phenyl]methyl]benzamide (Compound E-23),
2-[4-(difluoromethylsulfanyl)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound H-1),
3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)amino]-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl ] benzamide (compound H-3),
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxy-1-methyl-6-oxopyridine -3-carboxamide (compound J-8),
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-N-[(2-methylpropane -2-yl)oxy]-6-oxopyridine-3-carboxamide (compound J-10),
5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (compound J-14),
5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]pyridine-4-carboxamide (Compound L-1),
5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-8-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxamide (Compound M-1),
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound N-1),
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(propylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound N-2),
4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound P-1), and 1-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-methyl-6- Oxopyridine-3-carboxamide (compound P-2)
is mentioned.
それらの化合物の中では、例えばMEK阻害活性、RAF阻害活性、細胞増殖阻害活性及び/又は代謝安定性の点で、例えば、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、及び
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)
が好ましく、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、及び
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)
がより好ましく、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)
が特に好ましい。
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)の薬学上許容され得る塩としては例えばナトリウム塩又はカリウム塩が好ましい。
Among those compounds, for example in terms of MEK inhibitory activity, RAF inhibitory activity, cell growth inhibitory activity and/or metabolic stability, e.g.
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide ( Compound A-2),
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1),
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -1),
N-cyclopropyl-5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide ( Compound A-4),
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino ) benzamide (compound A-6),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-[(2- methylpropan-2-yl)oxy]benzamide (compound A-8),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxybenzamide (compound A-13),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-25) ,
5-[[2-(Cyclopropylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound A-30 ),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -31),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methoxyethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -33),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methylpropylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -34),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-35),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-41) ,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-(2-hydroxy ethoxy)benzamide (compound B-1),
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound D-4),
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-methoxybenzamide (Compound E-1),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]methyl]benzamide (Compound E-7),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methanesulfonamido)phenyl]methyl]benzamide (Compound E-13),
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (compound I-1), and N-cyclopropyl-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxo Pyridine-3-carboxamide (compound J-5)
is preferred,
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide ( Compound A-2),
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1), and 2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridine-4- yl]methyl]benzamide (Compound A-1)
is more preferred,
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -1)
is particularly preferred.
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A The pharmaceutically acceptable salt of -1) is preferably sodium salt or potassium salt.
本開示の第2の態様は、下記一般式(11)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有するRAF/MEK複合体の安定化剤を提供する。
[式中、
環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-X7-に結合している。)で表される基であり、
X1、X2、X3、X4、X5及びX6は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
X7は-(CH2)m-又は-O-であり、mは1、2又は3であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4は水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR6及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
R7は水素原子又はC1~6アルキル基であり、
R9は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。]
A second aspect of the present disclosure is a compound represented by the following general formula (11) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt as an active ingredient RAF / Kind Code: A1 A stabilizer for the MEK complex is provided.
[In the formula,
Ring A is represented by the following general formula (2), (3), (4) or (5) (wherein the bonds marked with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -X 7 -.) is a group represented by
X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are each independently -CR 2 = or -N=;
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
X 7 is -(CH 2 ) m - or -O-, m is 1, 2 or 3,
R 1 is -S(=O) 2 -NH-R 8 or -S(=O) 2 -R 8 ;
R 8 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1-6 alkoxy group, a C3-6 cycloalkyl group or a C3-6 heterocycloalkyl group; ), a monocyclic or bicyclic C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group or a C1-6 alkoxy group), or a monocyclic or bicyclic C3-6 heterocycloalkyl group,
R 3 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1-6 alkoxy group), a C3-6 cycloalkyl group (the C3 ~6 cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1-6 alkyl group) or a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1-6 alkoxy group ) and
R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, and R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a C2-7 alkenyl group, a C2-7 alkynyl group, a C3-6 cycloalkyl group or a C1-6 alkylthio group, or R 6 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form an unsaturated hetero 5-membered ring;
R 7 is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group. ]
第2の態様の化合物、塩又は溶媒和物は高いRAF/MEK複合体安定化活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがん(より具体的には例えばRAS変異を有するがん)の治療又は予防に用いることができる。また、例えば高いMEK阻害活性を有するものも多く、そのような化合物、塩又は溶媒和物は例えばRAF変異を有するがんにも好適である。 Compounds, salts or solvates of the second aspect have high RAF/MEK complex stabilizing activity and are used for the treatment of cell proliferative diseases, especially cancers (more particularly cancers with RAS mutations, for example) Or it can be used for prophylaxis. Many also have, for example, high MEK inhibitory activity, and such compounds, salts or solvates are also suitable, for example, for cancers with RAF mutations.
環Aは、好ましくは一般式(2)又は(4)で表される基であり、より好ましくは一般式(2)で表される基である。
R2は、好ましくは水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子又はフッ素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
X7は好ましくは-CH2-である。
R1は、好ましくは-S(=O)2-NH-R8である。
R8は、好ましくは水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、より好ましくはC1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくはC1~4アルキル基(当該C1~4アルキル基はフッ素原子又はC1~4アルコキシ基で置換されていてもよい。)又はシクロプロピル基(当該シクロプロピル基はC1~4アルキル基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくはC1~4アルキル基である。
R3は、好ましくは水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、より好ましくは水素原子、C1~4アルキル基、シクロプロピル基又はC1~4アルコキシ基(当該C1~4アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、さらに好ましくは水素原子又はシクロプロピル基である。
R5は、好ましくはハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、より好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
R6は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
R4は、好ましくはハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、より好ましくはヨウ素原子又はシクロプロピル基である。
R7は、好ましくは水素原子又はメチル基である。
Ring A is preferably a group represented by general formula (2) or (4), more preferably a group represented by general formula (2).
R 2 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably a hydrogen atom or a fluorine atom, still more preferably a fluorine atom.
X 7 is preferably -CH 2 -.
R 1 is preferably -S(=O) 2 -NH-R 8 .
R 8 is preferably a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1-6 alkoxy group) or a monocyclic C3-6 A cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group), more preferably a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group is a halogen atom or a C1- 6 alkoxy group) or a monocyclic C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group), and Preferably, a C1-4 alkyl group (the C1-4 alkyl group may be substituted with a fluorine atom or a C1-4 alkoxy group) or a cyclopropyl group (the cyclopropyl group may be substituted with a C1-4 alkyl group). ), more preferably a C1-4 alkyl group.
R 3 is preferably a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C3-6 cycloalkyl group or a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group), and more It is preferably a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, a cyclopropyl group or a C1-4 alkoxy group (the C1-4 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group), more preferably a hydrogen atom or cyclopropyl is the base.
R 5 is preferably a halogen atom or a C1-6 alkyl group, more preferably a halogen atom, still more preferably a fluorine atom.
R 6 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, more preferably a hydrogen atom.
R 4 is preferably a halogen atom or a cyclopropyl group, more preferably an iodine atom or a cyclopropyl group.
R7 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
一般式(11)で表される化合物は、好ましくは例えば下記一般式(6)で表される化合物である。
[式中、
X1、X2、X3及びX4は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。]
The compound represented by general formula (11) is preferably, for example, a compound represented by general formula (6) below.
[In the formula,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently -CR 2 = or -N=;
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 1 is -S(=O) 2 -NH-R 8 or -S(=O) 2 -R 8 ;
R 8 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1-6 alkoxy group) or a monocyclic C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group),
R 3 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C3-6 cycloalkyl group or a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group);
R 5 is a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group. ]
一般式(11)で表される化合物としては、例えば、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-15)、
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド(化合物A-18)、
2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-20)、
2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-27)、
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド(化合物E-9)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキサン-4-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-23)、
2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-1)、
3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物H-3)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]オキシベンズアミド(化合物H-4)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-8)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-10)、
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-14)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド(化合物L-1)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド(化合物M-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-2)、
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-1)、及び
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-2)
が挙げられる。
As the compound represented by the general formula (11), for example,
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide ( Compound A-2),
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1),
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -1),
N-cyclopropyl-5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide ( Compound A-4),
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino ) benzamide (compound A-6),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-[(2- methylpropan-2-yl)oxy]benzamide (compound A-8),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxybenzamide (compound A-13),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-25) ,
5-[[2-(Cyclopropylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound A-30 ),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -31),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methoxyethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -33),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methylpropylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -34),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-35),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-41) ,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-(2-hydroxy ethoxy)benzamide (compound B-1),
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound D-4),
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-methoxybenzamide (Compound E-1),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]methyl]benzamide (Compound E-7),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methanesulfonamido)phenyl]methyl]benzamide (Compound E-13),
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (compound I-1),
N-cyclopropyl-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxo pyridine-3-carboxamide (compound J-5),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridin-4-yl]methyl]- N-methoxybenzamide (compound A-15),
3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)benzamide (Compound A -18),
2-(4-ethynyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(propylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A- 20),
2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A- 27),
2-(2-chloro-4-iodoanilino)-5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-N-methoxybenzamide (Compound E-9),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(oxan-4-ylsulfonylamino)phenyl]methyl]benzamide (Compound E-23),
2-[4-(difluoromethylsulfanyl)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound H-1),
3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)amino]-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl ] benzamide (compound H-3),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]oxybenzamide (Compound H-4),
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxy-1-methyl-6-oxopyridine -3-carboxamide (compound J-8),
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-N-[(2-methylpropane -2-yl)oxy]-6-oxopyridine-3-carboxamide (compound J-10),
5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (compound J-14),
5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]pyridine-4-carboxamide (Compound L-1),
5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-8-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxamide (Compound M-1),
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound N-1),
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(propylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound N-2),
4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound P-1), and 1-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-methyl-6- Oxopyridine-3-carboxamide (compound P-2)
is mentioned.
それらの化合物の中では、例えばMEK阻害活性、RAF阻害活性、細胞増殖阻害活性及び/又は代謝安定性の点で、例えば、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-4)、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-6)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド(化合物A-8)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド(化合物A-13)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-31)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-34)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-35)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-41)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物B-1)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物D-4)、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物E-1)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-7)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド(化合物E-13)、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物I-1)、及び
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-5)
が好ましく、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-2)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-1)、及び
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)
がより好ましく、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)
が特に好ましい。
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)の薬学上許容され得る塩としては例えばナトリウム塩又はカリウム塩が好ましい。
Among those compounds, for example in terms of MEK inhibitory activity, RAF inhibitory activity, cell growth inhibitory activity and/or metabolic stability, e.g.
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide ( Compound A-2),
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1),
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -1),
N-cyclopropyl-5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide ( Compound A-4),
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino ) benzamide (compound A-6),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-[(2- methylpropan-2-yl)oxy]benzamide (compound A-8),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxybenzamide (compound A-13),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-25) ,
5-[[2-(Cyclopropylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound A-30 ),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -31),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methoxyethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -33),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methylpropylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -34),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-35),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-41) ,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-(2-hydroxy ethoxy)benzamide (compound B-1),
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound D-4),
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-methoxybenzamide (Compound E-1),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]methyl]benzamide (Compound E-7),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methanesulfonamido)phenyl]methyl]benzamide (Compound E-13),
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (compound I-1), and N-cyclopropyl-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxo Pyridine-3-carboxamide (compound J-5)
is preferred,
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide ( Compound A-2),
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound J-1), and 2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridine-4- yl]methyl]benzamide (Compound A-1)
is more preferred,
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -1)
is particularly preferred.
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A The pharmaceutically acceptable salt of -1) is preferably sodium salt or potassium salt.
本開示の第3の態様は、下記一般式(1)で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を提供する。
本開示の第4の態様は、そのような化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有するMEK阻害剤を提供する。
[式中、
環Aは、下記一般式(2)、(3)又は(4)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH2-に結合している。)で表される基であり、
X1、X2、X3、X4及びX5は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~4アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、C1~4アルキル基(当該C1~4アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)又はC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~4アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基であり、
R5はハロゲン原子であり、
R6は水素原子であり、R4はハロゲン原子又はC3~6シクロアルキル基であり、
R7はC1~4アルキル基であり、
R9は水素原子である。]
A third aspect of the present disclosure provides a compound represented by the following general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt.
A fourth aspect of the present disclosure provides MEK inhibitors containing such compounds, salts or solvates as active ingredients.
[In the formula,
Ring A is represented by the following general formula (2), (3) or (4) (wherein the bonds marked with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CH 2 - It is a group represented by
X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are each independently -CR 2 = or -N=;
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-4 alkyl group,
R 1 is -S(=O) 2 -NH-R 8 or -S(=O) 2 -R 8 ;
R 8 is a C1-4 alkyl group (the C1-4 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1-4 alkoxy group, a C3-6 cycloalkyl group or a C3-6 heterocycloalkyl group ) or a C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-4 alkyl group),
R 3 is a hydrogen atom, a C3-6 cycloalkyl group or a C1-6 alkoxy group,
R5 is a halogen atom,
R 6 is a hydrogen atom, R 4 is a halogen atom or a C3-6 cycloalkyl group,
R 7 is a C1-4 alkyl group,
R9 is a hydrogen atom. ]
第3又は第4の態様の化合物、塩又は溶媒和物は高いMEK阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがん(より具体的には例えばRAF変異を有するがん)の治療又は予防に用いることができる。 The compound, salt or solvate of the third or fourth aspect has high MEK inhibitory activity and is used for the treatment or prevention of cell proliferative diseases, especially cancer (more specifically cancer with RAF mutation, for example). can be used for
第3又は第4の態様の化合物としては、例えばMEK阻害活性及び代謝安定性の点で、例えば、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1)、
(+/-)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-17)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(オキセタン-3-イルメチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-21)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25)、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-30)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-33)、
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-40)、
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物A-42)、
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド(化合物B-16)、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物C-3)、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物J-10)、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド(化合物L-1)、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物N-1)、
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-2)、
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシ-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-5)、及び
N-シクロプロピル-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物P-6)
が好ましい。
In terms of MEK inhibitory activity and metabolic stability, the compounds of the third or fourth aspect include, for example,
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -1),
(+/-)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-hydroxypropylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4- iodoanilino)benzamide (compound A-17),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(oxetan-3-ylmethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide ( Compound A-21),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-25) ,
5-[[2-(Cyclopropylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound A-30 ),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methoxyethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A -33),
5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound A-40) ,
3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound A -42),
5-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-methoxybenzamide (Compound B- 16),
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound C-3),
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-N-[(2-methylpropane -2-yl)oxy]-6-oxopyridine-3-carboxamide (compound J-10),
5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]pyridine-4-carboxamide (Compound L-1),
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide (Compound N-1),
1-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (compound P-2),
1-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-methoxy-5-methyl-6-oxopyridine-3 - carboxamide (compound P-5), and N-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl] Methyl]-5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (compound P-6)
is preferred.
本明細書で用いられる略語の例をその意味とともに以下に挙げる。
Boc: tert-ブトキシカルボニル
COMU: (1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩
DBU: ジアザビシクロウンデセン
DCC: N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM: ジクロロメタン
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
EDC: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDC・HCl: 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOH: エタノール
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HOAt: 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOOBt: 3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン
LDA: リチウムジイソプロピルアミド
MeOH: メタノール
NMP: N-メチル-2-ピロリドン
TBS: tert-ブチルジメチルシリル
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
Xantphos: 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
Examples of abbreviations used herein are listed below along with their meanings.
Boc: tert-butoxycarbonyl COMU: (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy)dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate DBU: diazabicycloundecene DCC: N,N'- Dicyclohexylcarbodiimide DCM: dichloromethane DIPEA: N,N-diisopropylethylamine DMA: N,N-dimethylacetamide DMF: N,N-dimethylformamide DMSO: dimethylsulfoxide EDC: 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide EDC HCl: 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride EtOH: ethanol HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl Uronium hexafluorophosphate HOAt: 1-hydroxy-7-azabenzotriazole HOOBt: 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine LDA: lithium diisopropylamide MeOH: methanol NMP: N-methyl-2-pyrrolidone TBS: tert-butyldimethylsilyl TFA: trifluoroacetic acid THF: tetrahydrofuran Xantphos: 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene
次に、本開示の化合物の好ましい製造方法の例を説明する。以下において、X1、R1、R2、R3、R4、R5及びR7の定義は、文脈上別異に解されない限り前述の通りである。また、Raは例えば4-メチルフェニル基又は2-ニトロフェニル基を表し、Rbは例えばBoc基又は2,4-ジメトキシベンジル基を表す。 Examples of preferred methods for producing the compounds of the present disclosure are now described. Hereinafter, the definitions of X 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 7 are as described above unless the context dictates otherwise. R a represents, for example, a 4-methylphenyl group or a 2-nitrophenyl group, and R b represents, for example, a Boc group or a 2,4-dimethoxybenzyl group.
(一般製法-1)
一般製法-1は、一般式(6)で表される化合物のうち、X2、X3及びX4(X2、X3及びX4は同じであっても異なっていてもよい。)が-CR2=であり、R6が水素原子である化合物の好ましい製造方法である。
(General manufacturing method-1)
In general production method-1, among the compounds represented by general formula (6), X 2 , X 3 and X 4 (X 2 , X 3 and X 4 may be the same or different) are -CR 2 = and R 6 is a hydrogen atom.
工程1-1:
アニリン誘導体1bとフルオロベンゼン誘導体1aとのSNAr反応
塩基の存在下、アニリン誘導体1bをフルオロベンゼン誘導体1aと反応させる。塩基としては、例えば有機リチウム試薬が挙げられ、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド及びリチウムジイソプロピルアミドが好ましい。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、NMPなどの極性非プロトン溶媒が挙げられ、THFが好ましい。
Step 1-1:
SN Ar Reaction of Aniline Derivative 1b and Fluorobenzene Derivative 1a In the presence of a base, the aniline derivative 1b is reacted with the fluorobenzene derivative 1a. Examples of bases include organolithium reagents, with lithium bis(trimethylsilyl)amide and lithium diisopropylamide being preferred. Examples of the solvent include polar aprotic solvents such as THF, 1,4-dioxane and NMP, with THF being preferred.
工程1-2:
安息香酸誘導体1cのメチル化
安息香酸誘導体1cをメチル化試薬と反応させる。メチル化試薬としては、例えばジアゾメタン誘導体が挙げられ、ジアゾメチルトリメチルシランが好ましい。溶媒としては、例えば、アルコール、非極性溶媒及びそれらの混合溶媒が挙げられ、トルエンとメタノールとの混合溶媒及びTHFとメタノールとの混合溶媒が好ましい。
Step 1-2:
Methylation of Benzoic Acid Derivative 1c Benzoic acid derivative 1c is reacted with a methylating reagent. Examples of methylation reagents include diazomethane derivatives, and diazomethyltrimethylsilane is preferred. Examples of the solvent include alcohols, nonpolar solvents, and mixed solvents thereof, and preferred are mixed solvents of toluene and methanol and mixed solvents of THF and methanol.
工程1-3:
アルデヒド誘導体1dのヒドラゾン化
アルデヒド誘導体1dをアリールスルホニルヒドラジドと反応させる。アリールスルホニルヒドラジドとしては、例えばメチルベンゼンスルホニルヒドラジド及びニトロベンゼンスルホニルヒドラジドが挙げられ、4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジド及び2-ニトロベンゼンスルホニルヒドラジドが好ましい。溶媒としては、例えば、アルコールなどの極性溶媒が挙げられ、メタノール及びエタノールが好ましい。
Step 1-3:
Hydrazonation of Aldehyde Derivative 1d Aldehyde derivative 1d is reacted with an arylsulfonyl hydrazide. Arylsulfonyl hydrazides include, for example, methylbenzenesulfonyl hydrazide and nitrobenzenesulfonyl hydrazide, with 4-methylbenzenesulfonyl hydrazide and 2-nitrobenzenesulfonyl hydrazide being preferred. Solvents include, for example, polar solvents such as alcohols, with methanol and ethanol being preferred.
工程1-4:
ヒドラゾン誘導体1eとアリールボロン酸誘導体1fとのカップリング
塩基の存在下、ヒドラゾン誘導体1eをアリールボロン酸誘導体1fと反応させる。塩基としては、例えば炭酸塩及びアミンが挙げられ、炭酸カリウム及びDIPEAが好ましい。溶媒としては、例えば、1,4-ジオキサン、DMF、NMP、THFなどの極性溶媒が挙げられ、1,4-ジオキサンが好ましい。反応温度は好ましくは80℃以上である。
Step 1-4:
Coupling of Hydrazone Derivative 1e and Arylboronic Acid Derivative 1f In the presence of a base, the hydrazone derivative 1e is reacted with the arylboronic acid derivative 1f. Bases include, for example, carbonates and amines, with potassium carbonate and DIPEA being preferred. Examples of the solvent include polar solvents such as 1,4-dioxane, DMF, NMP and THF, with 1,4-dioxane being preferred. The reaction temperature is preferably 80° C. or higher.
工程1-5:
安息香酸メチル誘導体1gの脱保護
安息香酸メチル誘導体1gを酸性条件下に置くことによって保護基Rbを脱離させる。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられ、トリフルオロ酢酸が好ましい。溶媒としては、例えば、アルコール、及びDCMなどの非極性溶媒が挙げられ、DCMが好ましい。
Step 1-5:
Deprotection of 1 g of Methyl Benzoate Derivative 1 g of methyl benzoate derivative is subjected to acidic conditions to remove the protecting group Rb . Acids include, for example, sulfuric acid, hydrochloric acid, methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid, with trifluoroacetic acid being preferred. Solvents include, for example, alcohols and non-polar solvents such as DCM, with DCM being preferred.
工程1-6:
エステル誘導体1hの加水分解
エステル誘導体1hを水酸化物と反応させる。水酸化物としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられ、水酸化リチウムが好ましい。溶媒としては、例えば、アルコール、THFなどの極性溶媒、水、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、THF水溶液が好ましい。
Step 1-6:
Hydrolysis of Ester Derivative 1h Ester derivative 1h is reacted with a hydroxide. Examples of hydroxides include lithium hydroxide, potassium hydroxide and sodium hydroxide, with lithium hydroxide being preferred. Examples of the solvent include polar solvents such as alcohols and THF, water, and mixed solvents thereof, preferably an aqueous THF solution.
工程1-7:
安息香酸誘導体1iのアミド化
縮合剤の存在下、安息香酸誘導体1iを対応するアミン又はアミン塩酸塩と反応させる。対応するアミン又はアミン塩酸塩はBoc基を有していてもよい。縮合剤としては、例えば、DCC、EDC若しくはEDC・HCl、HATU、COMU、及びプロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)が挙げられ、また、適宜、例えばHOOBt又はHOAtをさらに添加してもよい。好ましくは、例えば、EDC若しくはEDC・HClとHOOBtとの組み合わせ、又はHATUが用いられる。また、場合により、縮合剤に加えて、例えば、DIPEA、トリエチルアミンなどの塩基を用いてもよく、塩基としてはDIPEAが好ましい。溶媒としては、例えば、DMF、DMA、NMP、メタノール、エタノールなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、DMFが好ましい。
Step 1-7:
Amidation of benzoic acid derivative 1i Benzoic acid derivative 1i is reacted with the corresponding amine or amine hydrochloride in the presence of a condensing agent. The corresponding amine or amine hydrochloride may have a Boc group. Condensing agents include, for example, DCC, EDC or EDC.HCl, HATU, COMU, and propylphosphonic anhydride (cyclic trimer), and optionally, for example, HOOBt or HOAt may be further added. Preferably, for example, a combination of EDC or EDC.HCl and HOOBt, or HATU is used. In addition to the condensing agent, a base such as DIPEA or triethylamine may optionally be used, with DIPEA being preferred as the base. Examples of the solvent include polar solvents such as DMF, DMA, NMP, methanol and ethanol, and mixed solvents thereof, with DMF being preferred.
工程1-8:
アミン誘導体1j、1ja又は1jbのスルファミド化又はスルホンアミド化
スルファミド化:
塩基の存在下、アミン誘導体1j、1ja又は1jbを対応するスルファモイルクロリド又はスルファミン酸 4-ニトロフェニルと反応させる。対応するスルファモイルクロリド又はスルファミン酸 4-ニトロフェニルはBoc基を有していてもよい。塩基としては、例えばアミンが挙げられ、ピリジン、トリエチルアミン、DIPEA及びイミダゾールが好ましい。溶媒としては、例えば、DMF、DMA、NMP、THF、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ピリジンなどの極性溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの非極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、DMF、DMA、THF及びジクロロメタンが好ましい。
Step 1-8:
Sulfamidation or Sulfamidation of Amine Derivatives 1j, 1ja or 1jb Sulfamidation:
Amine derivatives 1j, 1ja or 1jb are reacted with the corresponding sulfamoyl chloride or 4-nitrophenyl sulfamate in the presence of a base. The corresponding sulfamoyl chloride or 4-nitrophenyl sulfamate may have a Boc group. Examples of bases include amines, preferably pyridine, triethylamine, DIPEA and imidazole. Examples of the solvent include polar solvents such as DMF, DMA, NMP, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile and pyridine, nonpolar solvents such as dichloromethane and dichloroethane, and mixed solvents thereof. DMF, DMA, THF and dichloromethane are preferred.
スルホンアミド化:
塩基の存在下、アミン誘導体1j、1ja又は1jbを対応するスルホニルクロリドと反応させる。塩基としては、例えばアミンが挙げられ、ピリジン、トリエチルアミン、DIPEA及びイミダゾールが好ましい。溶媒としては、例えば、DMF、DMA、NMP、THF、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ピリジンなどの極性溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの非極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、ジクロロメタン及びピリジンが好ましい。
Sulfonamidation:
Amine derivative 1j, 1ja or 1jb is reacted with the corresponding sulfonyl chloride in the presence of a base. Examples of bases include amines, preferably pyridine, triethylamine, DIPEA and imidazole. Examples of the solvent include polar solvents such as DMF, DMA, NMP, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile and pyridine, nonpolar solvents such as dichloromethane and dichloroethane, and mixed solvents thereof, and dichloromethane and pyridine. preferable.
工程1-9-1:
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k1の脱Boc化
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k1のR1又はR3がBoc基を有する場合、化合物1k1を酸性条件下に置くことによってBoc基を脱離させる。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。また、アルコール中、例えばクロロトリメチルシラン(TMSCl)で酸を生成させて脱Boc化を行ってもよい。溶媒としては、例えば、アルコール、及びDCMなどの非極性溶媒が挙げられる。酸と溶媒の組み合わせとしては、例えば、TMSClと2,2,2-トリフルオロエタノールの組み合わせ又はトリフルオロ酢酸とDCMの組み合わせが好ましい。
Step 1-9-1:
De-Boc Removal of Sulfamide or Sulfonamide Derivative 1k1 When R1 or R3 of sulfamide or sulfonamide derivative 1k1 has a Boc group, the Boc group is removed by subjecting compound 1k1 to acidic conditions. Acids include, for example, sulfuric acid, hydrochloric acid, methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid. Alternatively, Boc may be removed by generating an acid with, for example, chlorotrimethylsilane (TMSCl) in alcohol. Solvents include, for example, alcohols and non-polar solvents such as DCM. As a combination of acid and solvent, for example, a combination of TMSCl and 2,2,2-trifluoroethanol or a combination of trifluoroacetic acid and DCM is preferable.
工程1-9-2:
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k1のアルキル化、アルケニル化、アルキニル化又はチオエーテル化
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k1のR4又はR5がハロゲンである場合、例えば次の方法でアルキル化、アルケニル化、アルキニル化又はチオエーテル化を行うことができる。
Step 1-9-2:
Alkylation, alkenylation, alkynylation or thioetherification of sulfamide or sulfonamide derivatives 1k1 When R 4 or R 5 of sulfamide or sulfonamide derivatives 1k1 is halogen, for example alkylation, alkenylation, alkynylation or Thioetherification can be carried out.
方法1(鈴木・宮浦クロスカップリングによるアルキル化又はアルケニル化):
Pdの存在下、化合物1k1を対応するボロン酸、ボロン酸エステル又はボラートと反応させる。例えば、Chem.Rev.1995,vol.95,no.7,p.2457又はACC.Chem.Res.,vol.40,p.275に記載の方法で実施可能である。塩基としては、例えば、炭酸塩、水酸化物などの無機塩、及びトリエチルアミン、DIPEAなどのアミンが挙げられ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及びトリエチルアミンが好ましい。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、メタノール、エタノール、2-プロパノール、水などの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、THFと2-プロパノールとの混合溶媒及びTHFと水との混合溶媒が好ましい。Pd及びリガンドとしては、例えば、Chem.Rev.1995,vol.95,no.7,p.2457、ACC.Chem.Res.,vol.40,p.275、及びACC.Chem.Res.,vol.41,p.1461に記載されているものが挙げられ、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが好ましい。反応温度は好ましくは80℃以上である。
Method 1 (alkylation or alkenylation by Suzuki-Miyaura cross-coupling):
Compound 1k1 is reacted with the corresponding boronic acid, boronate ester or borate in the presence of Pd. For example, Chem. Rev. 1995, vol. 95, no. 7, p. 2457 or ACC. Chem. Res. , vol. 40, p. 275 can be used. Examples of bases include inorganic salts such as carbonates and hydroxides, and amines such as triethylamine and DIPEA, with sodium carbonate, potassium carbonate and triethylamine being preferred. Examples of the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, methanol, ethanol, 2-propanol, water, and mixed solvents thereof. A mixed solvent and a mixed solvent of THF and water are preferred. As Pd and ligands, for example, Chem. Rev. 1995, vol. 95, no. 7, p. 2457, ACC. Chem. Res. , vol. 40, p. 275, and ACC. Chem. Res. , vol. 41, p. 1461, with PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd(PPh 3 ) 4 and [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride being preferred. The reaction temperature is preferably 80° C. or higher.
方法2(根岸クロスカップリングによるアルキル化又はアルケニル化):
Pd又はNiの存在下、化合物1k1を対応する有機亜鉛試薬と反応させる。例えば、Tetrahedron.1992,vol.48,no.44,p.9577又はAldrichimica Acta.2005,vol.38,p.71に記載の方法で実施可能である。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、THFが好ましい。Pd及びNiとしては、例えば、Tetrahedron.1992,vol.48,no.44,p.9577及びAldrichimica Acta.2005,vol.38,p.71に記載されているもの、並びにPdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが挙げられ、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが好ましい。
Method 2 (Alkylation or alkenylation by Negishi cross-coupling):
Compound 1k1 is reacted with the corresponding organozinc reagent in the presence of Pd or Ni. For example, Tetrahedron. 1992, vol. 48, no. 44, p. 9577 or Aldrichimica Acta. 2005, vol. 38, p. 71 can be used. Examples of the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA and NMP, and mixed solvents thereof, with THF being preferred. As Pd and Ni, for example, Tetrahedron. 1992, vol. 48, no. 44, p. 9577 and Aldrichimica Acta. 2005, vol. 38, p. 71, and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd(PPh 3 ) 4 , and [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride, PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd(PPh 3 ) 4 and [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride are preferred.
方法3(薗頭クロスカップリングによるアルキニル化):
Pd及びCuの存在下、化合物1k1を対応するアルキンと反応させる。例えば、Chem.Soc.Rev.2011,vol.40,p.5048に記載の方法で実施可能である。対応するアルキンはシリル基を有していてもよく、例えばトリメチルシリルアセチレンであり得る。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、DIPEA、DBU、ピペリジンなどのアミン、及びNaOAcなどの無機塩基が挙げられ、トリエチルアミン及びDIPEAが好ましい。Pd触媒としては、例えば、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、Pd(OAc)2、及びPd2(dba)3が挙げられ、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが好ましい。Cuとしては、例えば、ヨウ化銅、臭化銅及び塩化銅が挙げられ、ヨウ化銅が好ましい。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、メタノール、エタノール、2-プロパノールなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、THFが好ましい。
Method 3 (alkynylation via Sonogashira cross-coupling):
Compound 1k1 is reacted with the corresponding alkyne in the presence of Pd and Cu. For example, Chem. Soc. Rev. 2011, vol. 40, p. 5048 can be implemented. The corresponding alkyne may have a silyl group, eg trimethylsilylacetylene. Bases include, for example, amines such as triethylamine, DIPEA, DBU, piperidine, and inorganic bases such as NaOAc, with triethylamine and DIPEA being preferred. Pd catalysts include, for example, PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd(PPh 3 ) 4 , [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride, Pd(OAc) 2 , and Pd(OAc) 2 . 2 (dba) 3 , with PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd(PPh 3 ) 4 and [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride being preferred. Examples of Cu include copper iodide, copper bromide and copper chloride, with copper iodide being preferred. Examples of the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, methanol, ethanol and 2-propanol, and mixed solvents thereof, preferably THF.
方法4(チオエーテル化):
Pdの存在下、化合物1k1を対応するメルカプタン又はメルカプタン塩と反応させる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、DIPEA、DBU、ピペリジンなどのアミンが挙げられ、トリエチルアミン及びDIPEAが好ましい。Pd触媒としては、例えば、Pd(PPh3)4などの0価のPd錯体が挙げられ、[(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩が好ましい。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、メタノール、エタノール、2-プロパノールなどの極性溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、1,4-ジオキサンが好ましい。
Method 4 (Thioetherification):
Compound 1k1 is reacted with the corresponding mercaptan or mercaptan salt in the presence of Pd. Examples of bases include amines such as triethylamine, DIPEA, DBU, piperidine, etc. Triethylamine and DIPEA are preferred. Pd catalysts include, for example, zerovalent Pd complexes such as Pd(PPh 3 ) 4 and [(4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene)-2-(2′ -amino-1,1′-biphenyl)]palladium(II) methanesulfonate is preferred. Examples of the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, methanol, ethanol, 2-propanol, and mixed solvents thereof, preferably 1,4-dioxane. .
工程1-10:
アミン誘導体1jの臭素化又は塩素化
アミン誘導体1jのR4又はR5がハロゲンである場合、化合物1jを臭化銅又は塩化銅と反応させることによって臭素化又は塩素化を行うことができる。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどの極性溶媒が挙げられ、DMFが好ましい。
Step 1-10:
Bromination or Chlorination of Amine Derivative 1j When R 4 or R 5 of amine derivative 1j is a halogen, bromination or chlorination can be carried out by reacting compound 1j with copper bromide or copper chloride. Examples of the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA and NMP, with DMF being preferred.
工程1-11:
アミン誘導体1jのTBS化
アミン誘導体1jのR3がヒドロキシ基を有する場合、塩基の存在下、化合物1jをtert-ブチルジメチルクロロシラン(TBSCl)と反応させることによってTBS化を行うことができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、DIPEA、イミダゾールなどの塩基が挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMPなどの極性溶媒が挙げられ、DMFが好ましい。
Step 1-11:
TBS conversion of amine derivative 1j When R 3 of amine derivative 1j has a hydroxy group, TBS conversion can be performed by reacting compound 1j with tert-butyldimethylchlorosilane (TBSCl) in the presence of a base. Examples of the base include bases such as triethylamine, DIPEA and imidazole, with triethylamine being preferred. Examples of the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA and NMP, with DMF being preferred.
工程1-12-1:
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k2の脱TBS化
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k2のR3がTBS基を有する場合、化合物1k2をテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることによってTBS基を脱離させる。溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMFなどの極性溶媒が挙げられ、THFが好ましい。
Step 1-12-1:
DeTBS of Sulfamide or Sulfonamide Derivatives 1k2 If R3 of sulfamide or sulfonamide derivatives 1k2 has a TBS group , the TBS group is removed by reacting compound 1k2 with tetrabutylammonium fluoride. Examples of the solvent include polar solvents such as THF, 1,4-dioxane and DMF, with THF being preferred.
工程1-12-2:
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k2の脱シリル化
スルファミド又はスルホンアミド誘導体1k2のR4又はR5がシリル基を有する場合、化合物1k2を塩基と反応させることによってシリル基を脱離させる。塩基としては、例えば炭酸塩が挙げられ、炭酸カリウムが好ましい。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコールが挙げられ、メタノールが好ましい。
Step 1-12-2:
Desilylation of Sulfamide or Sulfonamide Derivatives 1k2 If R 4 or R 5 of the sulfamide or sulfonamide derivative 1k2 has a silyl group, the silyl group is removed by reacting the compound 1k2 with a base. Examples of the base include carbonates, and potassium carbonate is preferred. Examples of solvents include alcohols such as methanol and ethanol, with methanol being preferred.
(一般製法-2)
一般製法-2は、化合物1k1を製造する別の好ましい方法である。
General Preparation-2 is another preferred method for preparing compound 1k1.
工程2-1:
アミン誘導体1hのスルファミド化又はスルホンアミド化を工程1-8と同様にして行う。
工程2-2:
エステル誘導体2aの加水分解を工程1-6と同様にして行う。
工程2-3:
安息香酸誘導体2bのアミド化を工程1-7と同様にして行う。アミド化を行う前に、場合により、安息香酸誘導体2bの脱Boc化、アルキル化、アルケニル化、アルキニル化、チオエーテル化、臭素化又は塩素化を工程1-9-1、1-9-2又は1-10と同様にして行ってもよい。
Step 2-1:
Sulfamidation or sulfonamidation of amine derivative 1h is carried out analogously to step 1-8.
Step 2-2:
Hydrolysis of the ester derivative 2a is carried out analogously to step 1-6.
Step 2-3:
Amidation of the benzoic acid derivative 2b is carried out in the same manner as in step 1-7. Prior to the amidation, the benzoic acid derivative 2b is optionally de-Boc'ed, alkylated, alkenylated, alkynylated, thioetherified, brominated or chlorinated in steps 1-9-1, 1-9-2 or It may be carried out in the same manner as in 1-10.
(一般製法-3)
一般製法-3は、化合物1k1を製造する別の好ましい方法である。
General Preparation-3 is another preferred method for preparing compound 1k1.
工程3-1:
アルデヒド誘導体1cのヒドラゾン化を工程1-3と同様にして行う。
工程3-2:
安息香酸誘導体3aのアミド化を工程1-7と同様にして行う。
工程3-3:
ヒドラゾン誘導体3bとアリールボロン酸誘導体1fとのカップリング、保護基Rbの脱離、及びアミン誘導体のスルファミド化若しくはスルホンアミド化を、この順にそれぞれ工程1-4、1-5及び1-8と同様にして行う。
Step 3-1:
Hydrazonation of aldehyde derivative 1c is carried out analogously to step 1-3.
Step 3-2:
Amidation of benzoic acid derivative 3a is carried out in the same manner as in step 1-7.
Step 3-3:
Coupling of hydrazone derivative 3b with arylboronic acid derivative 1f, removal of protecting group Rb , and sulfamidation or sulfonamidation of amine derivative are carried out in this order in steps 1-4, 1-5 and 1-8, respectively. Do the same.
(一般製法-4)
一般製法-4は、一般式(1)で表される化合物のうち、環Aが一般式(4)で表される基であり、X1が-N=であり、X2が-CF=であり、R6及びR9が水素原子である化合物の骨格を構築する好ましい方法である。
In general production method-4, in the compound represented by general formula (1), ring A is a group represented by general formula (4), X 1 is -N=, and X 2 is -CF= is a preferred method of constructing the skeleton of compounds in which R 6 and R 9 are hydrogen atoms.
工程4-1:
化合物4aのアルキル化
塩基の存在下、化合物4aを化合物4bと反応させる。塩基としては、例えば、リン酸塩、及びナトリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシドが挙げられ、リン酸三カリウムが好ましい。また、反応を加速させるために例えばヨウ化カリウム又はテトラブチルアンモニウムヨージドを添加してもよく、そのような添加物としてはテトラブチルアンモニウムヨージドが好ましい。溶媒としては、例えば、NMP、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンなどの極性溶媒が挙げられ、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンが好ましい。反応温度は好ましくは40℃以上である。
Step 4-1:
Alkylation of Compound 4a Compound 4a is reacted with compound 4b in the presence of a base. Examples of bases include phosphates and metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, with tripotassium phosphate being preferred. Also, potassium iodide or tetrabutylammonium iodide, for example, may be added to accelerate the reaction, and tetrabutylammonium iodide is preferred as such an additive. Examples of the solvent include polar solvents such as NMP and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, with 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone being preferred. The reaction temperature is preferably 40° C. or higher.
本開示の化合物の製造において、原料化合物又は試薬は、所望の反応が阻害されない限り塩又は溶媒和物を形成していてもよい。 In the preparation of the compounds of the present disclosure, starting compounds or reagents may form salts or solvates as long as the desired reaction is not inhibited.
本開示の化合物がフリー体として得られる場合、薬学上許容され得る塩又は溶媒和物の形態に常法に従って変換することができる。また、本開示の化合物が薬学上許容され得る塩又は溶媒和物の形態で得られる場合、フリー体に常法に従って変換することができる。 When the compound of the present disclosure is obtained as a free form, it can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or solvate form according to conventional methods. In addition, when the compound of the present disclosure is obtained in the form of a pharmaceutically acceptable salt or solvate, it can be converted into the free form according to a conventional method.
本開示の化合物、塩又は溶媒和物の単離又は精製は、例えば、蒸留、再結晶又はクロマトグラフィーを用いて行うことができる。また、異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー又は配座異性体)が存在する場合、その単離又は精製は、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法又はクロマトグラフィー(例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー又はガスクロマトグラフィー)を用いて行うことができる。 Isolation or purification of a compound, salt or solvate of the disclosure can be accomplished using, for example, distillation, recrystallization or chromatography. Also, if isomers (e.g., enantiomers, diastereomers or conformers) exist, their isolation or purification can be accomplished, for example, by recrystallization, diastereomeric salt methods, enzymatic resolution methods or chromatography (e.g., thin layer chromatography, column chromatography, high performance liquid chromatography or gas chromatography).
一態様において、本開示は、第1~第4のいずれかの態様の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。本開示の医薬組成物は、本開示の化合物、塩又は溶媒和物からなるものであってもよいし、また、薬学上許容され得る他の成分、例えば、賦形剤、滑沢剤(コーティング剤)、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、基剤、分散剤、希釈剤、界面活性剤、及び乳化剤からなる群より選択される少なくとも1種の成分を含むものであってもよい。 In one aspect, the disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a compound, salt or solvate of any one of the first to fourth aspects as an active ingredient. The pharmaceutical compositions of the present disclosure may consist of a compound, salt or solvate of the present disclosure, as well as other pharmaceutically acceptable ingredients such as excipients, lubricants (coatings). agents), binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, bases, dispersants, diluents, surfactants, and at least one component selected from the group consisting of emulsifiers. good.
また、別の一態様において、本開示は、第1~第4のいずれかの態様の化合物、塩又は溶媒和物を有効成分として含有する細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物を提供する。本開示の細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物は、本開示の化合物、塩又は溶媒和物からなるものであってもよいし、また、薬学上許容され得る他の成分、例えば、賦形剤、滑沢剤(コーティング剤)、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、基剤、分散剤、希釈剤、界面活性剤、及び乳化剤からなる群より選択される少なくとも1種の成分を含むものであってもよい。 In another aspect, the present disclosure provides a medicament for treating or preventing cell proliferative diseases, particularly cancer, containing the compound, salt, or solvate of any one of the first to fourth aspects as an active ingredient. A composition is provided. The pharmaceutical composition for treating or preventing a cell proliferative disease of the present disclosure may consist of a compound, salt or solvate of the present disclosure, or other pharmaceutically acceptable ingredients such as At least one selected from the group consisting of excipients, lubricants (coating agents), binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, bases, dispersants, diluents, surfactants, and emulsifiers It may contain a component of.
賦形剤としては、例えば、デンプン(デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプンなど)、乳糖、結晶セルロース、及びリン酸水素カルシウムが挙げられる。 Excipients include, for example, starch (starch, potato starch, corn starch, etc.), lactose, crystalline cellulose, and calcium hydrogen phosphate.
滑沢剤(コーティング剤)としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、及びパラフィンが挙げられる。 Lubricants (coating agents) include, for example, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, shellac, talc, carnauba wax, and paraffin.
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン及びマクロゴールの他、上記賦形剤と同様の化合物が挙げられる。 Binders include, for example, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the excipients described above.
崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンなど、化学修飾されたデンプン類及びセルロース類の他、上記賦形剤と同様の化合物が挙げられる。 Examples of disintegrants include chemically modified starches and celluloses such as croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, crosslinked polyvinylpyrrolidone, and the same compounds as the above excipients.
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンなどのパラオキシ安息香酸エステル類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールなどのフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;及びソルビン酸が挙げられる。 Stabilizers include, for example, paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
矯味矯臭剤としては、例えば、通常使用される甘味料、酸味料及び香料が挙げられる。 Flavoring agents include, for example, commonly used sweeteners, acidulants and flavors.
基剤としては、例えば、豚脂などの脂肪類;オリーブ油、ゴマ油などの植物油;ステアリルアルコール、セタノールなどの高級アルコール類;動物油;ラノリン酸;ワセリン;パラフィン;ベントナイト;グリセリン;及びグリコール油が挙げられる。 Examples of bases include fats such as lard; vegetable oils such as olive oil and sesame oil; higher alcohols such as stearyl alcohol and cetanol; animal oils; .
分散剤としては、例えば、セルロース誘導体(例えば、アラビアゴム、トラガント、及びメチルセルロース)、ステアリン酸ポリエステル類、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸アルミニウム、アルギン酸ナトリウム、ポリソルベート類、及びソルビタン脂肪酸エステル類が挙げられる。 Dispersants include, for example, cellulose derivatives (eg, gum arabic, tragacanth, and methylcellulose), stearic polyesters, sorbitan sesquioleate, aluminum monostearate, sodium alginate, polysorbates, and sorbitan fatty acid esters. .
液剤における溶媒又は希釈剤としては、例えば、フェノール、クロロクレゾール、精製水、及び蒸留水が挙げられる。 Solvents or diluents in liquid formulations include, for example, phenol, chlorocresol, purified water, and distilled water.
界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート80、ステアリン酸ポリオキシル40、及びラウロマクロゴールが挙げられる。 Surfactants or emulsifiers include, for example, polysorbate 80, polyoxyl 40 stearate, and lauromacrogol.
本開示の化合物、塩又は溶媒和物が投与される対象は動物であり、好ましくは哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル(例えばカニクイザル)又はヒト)であり、特に好ましくはヒトである。ヒトは、成人(18歳以上)であってもよいし、小児(18歳未満)であってもよい。小児は、好ましくは例えば生後6か月以上である。 Subjects to which the compounds, salts or solvates of the present disclosure are administered are animals, preferably mammals (e.g. mice, rats, rabbits, dogs, monkeys (e.g. cynomolgus monkeys) or humans), particularly preferably humans. is. A human may be an adult (18 years of age or older) or a child (under 18 years of age). Children are preferably, for example, 6 months or older.
本開示の化合物、塩又は溶媒和物を細胞増殖性疾患の治療又は予防に用いる場合、投与量及び投与間隔は、症状の程度、投与対象の年齢・体重、併用薬物の存否、投与方法などに応じて適宜決定することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、通常、体重1kg当たり0.00001~5000mg、好ましくは0.01~100mgの量が1日~3週間に1回投与される。毎日投与される場合、上記量を2~4回に分けて投与してもよい。 When the compound, salt or solvate of the present disclosure is used for the treatment or prevention of a cell proliferative disease, the dosage and administration interval may vary depending on the severity of symptoms, age and body weight of the subject, presence or absence of concomitant drugs, administration method, etc. can be determined as appropriate. For example, when the subject of administration is a human, the dose is usually 0.00001 to 5000 mg, preferably 0.01 to 100 mg per kg of body weight, once a day to once every three weeks. When administered daily, the above amount may be divided and administered in 2 to 4 doses.
対象への投与方法としては、例えば、経口投与、直腸投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、膀胱内投与、吸入投与などの全身投与、及び軟膏剤、ゲル剤又はクリーム剤による局所投与が挙げられるが、経口投与が好ましい。 Examples of administration methods to subjects include systemic administration such as oral administration, rectal administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intracisternal administration, intravaginal administration, intraperitoneal administration, intravesical administration, and inhalation administration; and topical administration via ointments, gels or creams, although oral administration is preferred.
本開示の化合物、塩又は溶媒和物は、通常、一定の製剤(剤形)に製剤化して用いられる。そのような製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、並びに水性又は非水性の溶液及び懸濁液が挙げられる。溶液及び懸濁液は、個々の用量に小分けするのに適した容器に充填して保管することができる。 The compounds, salts, or solvates of the present disclosure are usually used after being formulated into certain formulations (dosage forms). Such formulations include, for example, tablets, capsules, granules, powders, granules, pills, and aqueous or non-aqueous solutions and suspensions. Solutions and suspensions can be filled and stored in suitable containers for subdivision into individual doses.
上記の各種製剤は、本開示の化合物、塩又は溶媒和物と薬学上許容され得る添加剤とを混和して周知の方法で製造することができる。そのような添加剤としては、例えば、前述の賦形剤、滑沢剤(コーティング剤)、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、基剤、分散剤、希釈剤、界面活性剤、及び乳化剤が挙げられる。 The various formulations described above can be produced by well-known methods by mixing the compound, salt or solvate of the present disclosure with pharmaceutically acceptable excipients. Such additives include, for example, the aforementioned excipients, lubricants (coating agents), binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, bases, dispersants, diluents, surfactants, and emulsifiers.
製剤中の本開示の化合物、塩又は溶媒和物の好ましい含有割合は剤形に応じて異なるが、通常、製剤の全重量に対して0.01~100重量%である。 A preferable content ratio of the compound, salt or solvate of the present disclosure in the formulation varies depending on the dosage form, but is usually 0.01 to 100% by weight based on the total weight of the formulation.
本開示の化合物、塩又は溶媒和物を用いて治療又は予防される細胞増殖性疾患としては、がん、リウマチ及び炎症が挙げられ、好ましくはがんである。 Cell proliferative diseases treated or prevented using the compounds, salts or solvates of the present disclosure include cancer, rheumatism and inflammation, preferably cancer.
がんとしては、例えば、白血病(急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病など)、悪性リンパ腫(ホジキン病、非ホジキンリンパ腫など)、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群などの血液及びリンパのがん;脳腫瘍、神経膠腫などの中枢神経系のがん;並びに頭頚部癌(咽頭癌、喉頭癌、舌癌など)、食道癌、胃癌、大腸癌(盲腸癌、結腸癌、直腸癌など)、肺癌(小細胞癌、非小細胞癌など)、甲状腺癌、乳癌、胆のう癌、膵癌、肝臓癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌(子宮内膜癌、子宮頸癌など)、精巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、腎盂・尿管癌、悪性黒色腫、皮膚癌(基底細胞癌、有棘細胞癌、乳房外パジェット病、メルケル細胞癌、汗腺癌(例えばアポクリン腺癌又はエクリン腺癌)、脂腺癌、毛包上皮腫など)などの固形癌が挙げられる。がんとしては、例えば、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル(例えばカニクイザル)又はヒト)のがん、特にヒトのがんが挙げられる。 Cancers include, for example, leukemia (acute myelogenous leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, etc.), malignant lymphoma (Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, etc.), multiple myeloma, and myeloma. cancers of the blood and lymph, such as dysplastic syndrome; cancers of the central nervous system, such as brain tumors and gliomas; cancer, colon cancer, rectal cancer, etc.), lung cancer (small cell cancer, non-small cell cancer, etc.), thyroid cancer, breast cancer, gallbladder cancer, pancreatic cancer, liver cancer, prostate cancer, ovarian cancer, uterine cancer (endometrial cancer, cervical cancer, etc.), testicular cancer, renal cell carcinoma, bladder cancer, renal pelvic/ureteral cancer, malignant melanoma, skin cancer (basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, extramammary Paget's disease, Merkel cell carcinoma, sweat gland carcinoma ( Examples include solid cancers such as apocrine adenocarcinoma or eccrine adenocarcinoma), sebaceous adenocarcinoma, trichomepithelioma, and the like. Cancers include, for example, cancers of mammals (eg, mice, rats, rabbits, dogs, monkeys (eg, cynomolgus monkeys) or humans), particularly human cancers.
がんは、遺伝子変異を有していても、遺伝子変異を有していなくても、又はそのいずれであるかが不明であってもよい。変異が生じる遺伝子としては、例えば、EGFR、FGFR、ALK、ROS1、PI3K、BRAF、HRAS、KRAS及びNRASが挙げられる。 A cancer may have a genetic mutation, may not have a genetic mutation, or may be unknown. Examples of mutated genes include EGFR, FGFR, ALK, ROS1, PI3K, BRAF, HRAS, KRAS and NRAS.
第1又は第2の態様の化合物、塩又は溶媒和物を用いる場合、がんとしては、例えばRAS変異を有するがんが好ましく、例えばKRAS変異を有する固形癌(特に非小細胞肺癌)が特に好ましい。また、一実施形態では、RAF変異を有するがん、特にRAF変異とRAS変異を有するがんにも用いられる。
第3又は第4の態様の化合物、塩又は溶媒和物を用いる場合、がんとしては、例えばRAF変異を有するがんが好ましく、例えばBRAF変異を有する固形癌(特に悪性黒色腫)が特に好ましい。
When the compound, salt or solvate of the first or second aspect is used, the cancer is preferably, for example, a cancer having RAS mutations, particularly solid cancer having KRAS mutations (particularly non-small cell lung cancer). preferable. In one embodiment, it is also used in cancers with RAF mutations, particularly RAF and RAS mutations.
When the compound, salt or solvate of the third or fourth aspect is used, the cancer is preferably, for example, a cancer having RAF mutations, and particularly preferably a solid cancer having BRAF mutations (particularly malignant melanoma). .
以下、本開示を実施例(製造例及び試験例)に基づいてさらに詳しく説明するが、本開示は以下の実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present disclosure will be described in more detail based on examples (manufacturing examples and test examples), but the present disclosure is not limited to the following examples.
[製造例]
NMR解析は、BRUKER社製AVANCE III HD400(400MHz)を用いて行った。NMRデータは、ppm(parts per million)(δ)で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。
[Manufacturing example]
NMR analysis was performed using AVANCE III HD400 (400 MHz) manufactured by BRUKER. NMR data are reported in parts per million (δ) and are referenced to the deuterium lock signal from the sample solvent.
質量スペクトルデータは、島津製作所社製超高速液体クロマトグラフィー(Nexera UC)付きシングル四重極質量分析計(LCMS-2020)又はWaters社製Acquity超高速液体クロマトグラフィー(UPLC又はUPLC I-Class)付きシングル四重極質量分析計(SQD又はSQD2)を用いて得た。 Mass spectral data was obtained with a single quadrupole mass spectrometer (LCMS-2020) with an ultra-performance liquid chromatography (Nexera UC) manufactured by Shimadzu Corporation or with an Acquity ultra-performance liquid chromatography (UPLC or UPLC I-Class) manufactured by Waters. Data were obtained using a single quadrupole mass spectrometer (SQD or SQD2).
高速液体クロマトグラフィーは、下記表2に記載の分析条件A~Gのいずれかを用いて行った。下記表2において、“TFA”はトリフルオロ酢酸、“FA”はギ酸、“AA”は酢酸アンモニウムを意味する。
マイクロウェーブ反応は、Biotage社製Initiatorを用いて実施した。また、マイクロウェーブ反応にはスナップキャップ反応バイアルを用いた。 Microwave reactions were performed using a Biotage Initiator. Snap-cap reaction vials were used for microwave reactions.
市販の試薬はさらに精製することなく用いた。
すべての非水性反応は無水溶媒中で実施した。
減圧濃縮又は溶媒留去はロータリーエバポレータを用いて行った。
Commercially available reagents were used without further purification.
All non-aqueous reactions were carried out in anhydrous solvents.
Vacuum concentration or solvent distillation was performed using a rotary evaporator.
本明細書において「室温」とは約20℃~約25℃の温度を意味する。 As used herein, "room temperature" means a temperature of about 20°C to about 25°C.
以下の製造例において、「化合物A-1の製造例」とは製造例A-1-1を意味し、「化合物a9の製造例」とは製造例a9-1を意味する。 In the following Production Examples, "Production Example of Compound A-1" means Production Example A-1-1, and "Production Example of Compound a9" means Production Example a9-1.
化合物a1:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ホルミル安息香酸メチル
3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-ホルミル安息香酸(5.50g、13.1mmol)のトルエン(44mL)及びMeOH(11mL)混合懸濁液を0℃に冷却し、10%ジアゾメチルトリメチルシランヘキサン溶液(21.8mL、13.1mmol)を加え、室温で64時間攪拌した。反応混合物に酢酸(0.748mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣をトリチュレーション(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(5.01g、88%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 436[M+H]+
HPLC保持時間: 1.00分(分析条件D)
Compound a1:
A mixed suspension of 3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-5-formylbenzoic acid (5.50 g, 13.1 mmol) in toluene (44 mL) and MeOH (11 mL) was cooled to 0° C., 10% diazomethyltrimethylsilane hexane solution (21.8 mL, 13.1 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 64 hours. Acetic acid (0.748 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by trituration (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (5.01 g, 88%) as a colorless solid.
LCMS m/z: 436 [M+H] +
HPLC retention time: 1.00 minutes (analysis condition D)
化合物a2:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチル
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ホルミル安息香酸メチル(化合物a1、5.00g、11.5mmol)のEtOH(100mL)懸濁液に4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジド(2.14g、11.5mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ヘキサン(150mL)を加えた。0℃に冷却し、ろ過後、ヘキサン(30mL)で洗浄して、表題化合物(7.05g、quant.)を固体として得た。
LCMS m/z: 604[M+H]+
HPLC保持時間: 1.06分(分析条件D)
Compound a2:
A suspension of
LCMS m/z: 604 [M+H] +
HPLC retention time: 1.06 minutes (analysis condition D)
化合物a3:
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン
2,3-ジフルオロ-4-ヨードピリジン(2.09g、8.67mmol)のNMP(32mL)溶液にトリエチルアミン(3.63mL、26.0mmol)及び1-(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(3.26mL、21.7mmol)を加え、100℃で1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を13%食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(3.20g、95%)を油状物質として得た。
LCMS m/z: 389[M+H]+
HPLC保持時間: 0.94分(分析条件C)
Compound a3:
N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-fluoro-4-iodopyridin-2-amine
Triethylamine (3.63 mL, 26.0 mmol) and 1-(2,4-dimethoxyphenyl)methanamine (3 .26 mL, 21.7 mmol) was added and stirred at 100° C. for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 13% brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (3.20 g, 95%) as an oil.
LCMS m/z: 389 [M+H] +
HPLC retention time: 0.94 minutes (analysis condition C)
化合物a4:
[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-アミン(化合物a3、2.70g、6.96mmol)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(568mg、0.696mmol)、酢酸カリウム(2.05g、20.9mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(2.65g、10.4mmol)の1,4-ジオキサン溶液(27mL)を窒素雰囲気下、90℃で5時間、次いで110℃で19時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(2.07g、97%)を油状物質として得た。
LCMS m/z: 307[M+H]+
HPLC保持時間: 0.44分(分析条件C)
Compound a4:
[2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-3-fluoropyridin-4-yl]boronic acid
N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (compound a3, 2.70 g, 6.96 mmol), [1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloro Palladium(II) dichloromethane adduct (568 mg, 0.696 mmol), potassium acetate (2.05 g, 20.9 mmol) and bis(pinacolato)diboron (2.65 g, 10.4 mmol) in 1,4-dioxane (27 mL) ) was stirred at 90° C. for 5 hours and then at 110° C. for 19 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (2.07 g, 97%) as an oil. obtained as a substance.
LCMS m/z: 307 [M+H] +
HPLC retention time: 0.44 minutes (analytical condition C)
化合物a5:
5-[[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチル(化合物a2、1.30g、2.16mmol)、[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4、1.98g、6.46mmol)及び炭酸カリウム(357mg、2.59mmol)の1,4-ジオキサン懸濁液(59mL)を窒素雰囲気下、100℃で2.5時間、次いで110℃で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び13%食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(524mg、36%)を泡状物質として得た。
LCMS m/z: 682[M+H]+
HPLC保持時間: 1.03分(分析条件D)
Compound a5:
5-[[2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoic acid methyl
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[(E)-[(4-methylphenyl)sulfonylhydrazinylidene]methyl]benzoate (compound a2, 1.30 g, 2.16 mmol), [2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-3-fluoropyridin-4-yl]boronic acid (compound a4, 1.98 g, 6.46 mmol) and potassium carbonate (357 mg, 2.59 mmol) in 1,4-dioxane (59 mL) was stirred under a nitrogen atmosphere at 100° C. for 2.5 hours and then at 110° C. for 3 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture and washed with water and 13% brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (524 mg, 36%) as a foam.
LCMS m/z: 682 [M+H] +
HPLC retention time: 1.03 minutes (analysis condition D)
化合物a6:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル
5-[[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a5、523mg、0.768mmol)のDCM溶液(16mL)を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(15.7mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.05%トリフルオロ酢酸水溶液/0.05%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(321mg、79%)を油状物質として得た。
LCMS m/z: 532[M+H]+
HPLC保持時間: 0.55分(分析条件D)
Compound a6:
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)methyl benzoate
5-[[2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoic acid A DCM solution (16 mL) of methyl (compound a5, 523 mg, 0.768 mmol) was cooled to 0° C., trifluoroacetic acid (15.7 mL) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography (0.05% trifluoroacetic acid aqueous solution/0.05% trifluoroacetic acid acetonitrile solution) to give the title compound (321 mg, 79%). was obtained as an oil.
LCMS m/z: 532 [M+H] +
HPLC retention time: 0.55 minutes (analysis condition D)
化合物a7:
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸塩酸塩
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6、4.00g、7.53mmol)のTHF(64mL)及び水(32mL)混合溶液を0℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物(948mg、22.6mmol)を加え、室温で3.5時間攪拌した。0℃に冷却後、反応混合物に5M塩酸(15.1mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を水及びTBMEで洗浄して、表題化合物(4.20g、quant.)を紫色固体として得た。
LCMS m/z: 518[M+H]+
HPLC保持時間: 0.68分(分析条件C)
Compound a7:
5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)benzoic acid hydrochloride
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)methyl benzoate (Compound a6, 4.00 g, 7. 53 mmol) in THF (64 mL) and water (32 mL) was cooled to 0° C., lithium hydroxide monohydrate (948 mg, 22.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. After cooling to 0° C., 5M hydrochloric acid (15.1 mL) was added to the reaction mixture and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was washed with water and TBME to give the title compound (4.20 g, quant.) as a purple solid.
LCMS m/z: 518 [M+H] +
HPLC retention time: 0.68 minutes (analytical condition C)
化合物a8:
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7、200mg、0.361mmol)の無水DMF溶液(3.6mL)を0℃に冷却し、HOOBt(67.8mg、0.415mmol)及びEDC・HCl(80.0mg、0.415mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。さらにHOOBt(8.8mg、0.054mmol)及びEDC・HCl(10.4mg、0.054mmol)を加え、室温で1時間攪拌した後、0℃で7MアンモニアMeOH溶液(0.103mL、0.722mmol)及びDIPEA(0.189mL、1.08mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を1:1で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(1mL)に溶解させ、ヘキサン(10mL)を加えた。得られた固体をろ取し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物(162mg、87%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 517[M+H]+
HPLC保持時間: 0.64分(分析条件C)
Compound a8:
5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)benzamide
5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)benzoic acid hydrochloride (compound a7, 200 mg , 0.361 mmol) in anhydrous DMF (3.6 mL) was cooled to 0° C., HOOBt (67.8 mg, 0.415 mmol) and EDC.HCl (80.0 mg, 0.415 mmol) were added, and 1 Stirred for .5 hours. Further, HOOBt (8.8 mg, 0.054 mmol) and EDC.HCl (10.4 mg, 0.054 mmol) were added and stirred at room temperature for 1 hour. ) and DIPEA (0.189 mL, 1.08 mmol) were added and stirred at room temperature for 30 minutes. Water and a saturated sodium bicarbonate aqueous solution were added to the reaction mixture at a ratio of 1:1, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate (1 mL) and hexane (10 mL) was added. The resulting solid was collected by filtration and washed with hexane to give the title compound (162 mg, 87%) as a colorless solid.
LCMS m/z: 517 [M+H] +
HPLC retention time: 0.64 minutes (analytical condition C)
化合物a9:
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-2-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
製造例a9-1:
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a8、100mg、0.194mmol)の無水THF溶液(1.9mL)にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11.2mg、9.68μmol)及び0.5Mシクロプロピル亜鉛ブロミド(1.94mL、0.969mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(5mL)を加え、セライトろ過後、酢酸エチル(3mL)で洗浄した。ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン/ヘキサン(1/10、11mL)を加え、固体をろ取し、ヘキサン(3mL)で洗浄して、化合物a9(63.4mg、76%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 431[M+H]+
HPLC保持時間: 0.61分(分析条件C)
Compound a9:
5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl)-2-((4-cyclopropyl-2-fluorophenyl)amino)-3,4-difluorobenzamide
Production Example a9-1:
5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)benzamide (compound a8, 100 mg, 0. 194 mmol) in anhydrous THF (1.9 mL) was added tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (11.2 mg, 9.68 μmol) and 0.5M cyclopropylzinc bromide (1.94 mL, 0.969 mmol). , under a nitrogen atmosphere, at room temperature for 2.5 hours. Ethyl acetate (5 mL) was added to the reaction mixture, filtered through celite, and washed with ethyl acetate (3 mL). The filtrate was washed with water and saturated brine, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and concentrated under reduced pressure. Dichloromethane/hexane (1/10, 11 mL) was added to the resulting residue, the solid was collected by filtration and washed with hexane (3 mL) to give compound a9 (63.4 mg, 76%) as a colorless solid.
LCMS m/z: 431 [M+H] +
HPLC retention time: 0.61 minutes (analysis condition C)
化合物r1:
メチルスルファミン酸 4-ニトロフェニル
4-ニトロフェノール(5.00g、35.9mmol)及びトリエチルアミン(11.3mL、81.0mmol)のジクロロメタン溶液(60mL)を-78℃に冷却し、メチルスルファモイルクロリド(5.82g、44.9mmol)のジクロロメタン溶液(15mL)を加え、-78℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)及び逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(5.51g、66%)を無色固体として得た。
HPLC保持時間: 0.63分(分析条件C)
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 8.31(2H,m),7.46(2H,m),4.68(1H,m),3.00(3H,d,J=5.4Hz).
Compound r1:
4-nitrophenyl methylsulfamate
A dichloromethane solution (60 mL) of 4-nitrophenol (5.00 g, 35.9 mmol) and triethylamine (11.3 mL, 81.0 mmol) was cooled to −78° C. and methylsulfamoyl chloride (5.82 g, 44.0 mmol) was added. 9 mmol) in dichloromethane (15 mL) was added, and the mixture was stirred at -78°C for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) and reversed-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title The compound (5.51 g, 66%) was obtained as a colorless solid.
HPLC retention time: 0.63 minutes (analysis condition C)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.31 (2H, m), 7.46 (2H, m), 4.68 (1H, m), 3.00 (3H, d, J = 5 .4 Hz).
化合物A-1:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
製造例A-1-1:
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-2-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a9、2.47g、5.74mmol)を無水DMF(28.7mL)に溶解させ、ピリジン(2.78mL、34.4mmol)及びメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニル(化合物r1、4.00g、17.2mmol)を加え、40℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(24.7mL)を加えた。アセトニトリル(3mL)及び水(19.8mL)を加え、10分間攪拌した後、固体をろ取した。得られた固体を水/アセトニトリル(1/1、49.4mL)で洗浄して、化合物A-1(2.56g、85%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 524[M+H]+
HPLC保持時間: 1.13分(分析条件A)
Compound A-1:
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
Production Example A-1-1:
5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl)-2-((4-cyclopropyl-2-fluorophenyl)amino)-3,4-difluorobenzamide (compound a9, 2.47 g , 5.74 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (28.7 mL), pyridine (2.78 mL, 34.4 mmol) and 4-nitrophenyl methylsulfamate (compound r1, 4.00 g, 17.2 mmol) were added, Stirred at 40° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and water (24.7 mL) was added. After adding acetonitrile (3 mL) and water (19.8 mL) and stirring for 10 minutes, the solid was collected by filtration. The solid obtained was washed with water/acetonitrile (1/1, 49.4 mL) to give compound A-1 (2.56 g, 85%) as a colorless solid.
LCMS m/z: 524 [M+H] +
HPLC retention time: 1.13 minutes (analytical condition A)
化合物a10:
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7、100mg、0.193mmol)を無水DMF(1mL)に溶解させ、室温でHOOBt(63.1mg、0.387mmol)及びEDC・HCl(74.1mg、0.387mmol)を加えた。室温で3時間攪拌した後、アミノシクロプロパン(33.1mg、0.580mmol)及びDIPEA(0.101mL、0.580mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(103mg、96%)を褐色固体として得た。
LCMS m/z: 557[M+H]+
HPLC保持時間: 0.73分(分析条件C)
Compound a10:
5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl)-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)benzamide
5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)benzoic acid hydrochloride (compound a7, 100 mg , 0.193 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (1 mL) and HOOBt (63.1 mg, 0.387 mmol) and EDC.HCl (74.1 mg, 0.387 mmol) were added at room temperature. After stirring for 3 hours at room temperature, aminocyclopropane (33.1 mg, 0.580 mmol) and DIPEA (0.101 mL, 0.580 mmol) were added and stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (103 mg, 96%) as a brown solid.
LCMS m/z: 557 [M+H] +
HPLC retention time: 0.73 minutes (analysis condition C)
化合物A-2:
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a10)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 650[M+H]+
HPLC保持時間: 1.65分(分析条件B)
Compound A-2:
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl)-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-((2- The title compound was synthesized from fluoro-4-iodophenyl)amino)benzamide (compound a10).
LCMS m/z: 650 [M+H] +
HPLC retention time: 1.65 minutes (Analysis condition B)
化合物r2:
1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン
4-ニトロフェノール(12.0g、86mmol)及びピリジン(6.98mL、86mmol)のEt2O懸濁液(96mL)を-78℃に冷却し、塩化スルフリル(6.98mL、86mmol)のEt2O溶液(96mL)を10分かけて加え、室温で6.5時間攪拌した。反応混合物をろ過し、Et2O(15mL)で洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/DCM)で精製して、表題化合物(19.8g、97%)を黄色油状物質として得た。
HPLC保持時間: 0.77分(分析条件C)
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 8.41(2H,m),7.61(2H,m).
Compound r2:
1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene
An Et 2 O suspension (96 mL) of 4-nitrophenol (12.0 g, 86 mmol) and pyridine (6.98 mL, 86 mmol) was cooled to −78° C. and sulfuryl chloride (6.98 mL, 86 mmol) in Et 2 O solution (96 mL) was added over 10 minutes and stirred at room temperature for 6.5 hours. After filtering the reaction mixture and washing with Et 2 O (15 mL), the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/DCM) to give the title compound (19.8 g, 97%) as a yellow oil.
HPLC retention time: 0.77 minutes (analytical condition C)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.41 (2H, m), 7.61 (2H, m).
化合物r3:
N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]スルファミン酸 4-ニトロフェニル
1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2、1.78g、7.48mmol)のDCM溶液(36mL)を-78℃に冷却し、2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.00g、5.98mmol)、4-ニトロフェノール(1.04g、7.48mmol)及びトリエチルアミン(5.00mL、35.9mmol)のDCM溶液(53mL)を10分かけて加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(1.28g、58%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 367[M-H]-
HPLC保持時間: 0.81分(分析条件C)
Compound r3:
4-nitrophenyl N-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]sulfamate
A DCM solution (36 mL) of 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2, 1.78 g, 7.48 mmol) was cooled to −78° C. and treated with 2,4-dimethoxybenzylamine (1.00 g, 5.98 mmol). ), 4-nitrophenol (1.04 g, 7.48 mmol) and triethylamine (5.00 mL, 35.9 mmol) in DCM (53 mL) were added over 10 minutes and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) and silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title The compound (1.28 g, 58%) was obtained as a colorless solid.
LCMS m/z: 367 [MH] -
HPLC retention time: 0.81 minutes (analysis condition C)
化合物r4:
スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物a6の製造例と同様の条件で、N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]スルファミン酸 4-ニトロフェニル(化合物r3)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 217[M-H]-
HPLC保持時間: 0.53分(分析条件C)
Compound r4:
4-nitrophenyl sulfamate
The title compound was synthesized from 4-nitrophenyl N-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]sulfamate (compound r3) under the same conditions as in the production example of compound a6.
LCMS m/z: 217 [MH] -
HPLC retention time: 0.53 minutes (analysis condition C)
化合物r5:
N-エチルスルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 245[M-H]-
HPLC保持時間: 0.68分(分析条件C)
Compound r5:
4-Nitrophenyl N-ethylsulfamate
The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m/z: 245 [MH] -
HPLC retention time: 0.68 minutes (analytical condition C)
化合物r6:
N-シクロプロピルスルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 257[M-H]-
HPLC保持時間: 0.70分(分析条件C)
Compound r6:
4-nitrophenyl N-cyclopropylsulfamate
The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m/z: 257 [MH] -
HPLC retention time: 0.70 minutes (analysis condition C)
化合物r7:
N-(2-フルオロエチル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 263[M-H]-
HPLC保持時間: 0.65分(分析条件C)
Compound r7:
4-nitrophenyl N-(2-fluoroethyl)sulfamate
The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m/z: 263 [MH] -
HPLC retention time: 0.65 minutes (analytical condition C)
化合物r11:
N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル]スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 389[M-H]-
HPLC保持時間: 1.03分(分析条件C)
Compound r11:
4-nitrophenyl N-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropyl]sulfamate
The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m/z: 389 [MH] -
HPLC retention time: 1.03 minutes (analysis condition C)
化合物r8:
N-(2-メトキシエチル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 277[M+H]+
HPLC保持時間: 0.64分(分析条件C)
Compound r8:
4-nitrophenyl N-(2-methoxyethyl)sulfamate
The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m/z: 277 [M+H] +
HPLC retention time: 0.64 minutes (analytical condition C)
化合物r9:
N-(1-メチルシクロブチル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 287[M+H]+
HPLC保持時間: 0.78分(分析条件C)
Compound r9:
4-nitrophenyl N-(1-methylcyclobutyl)sulfamate
The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m/z: 287 [M+H] +
HPLC retention time: 0.78 minutes (analytical condition C)
化合物r10:
N-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 303[M+H]+
HPLC保持時間: 0.67分(分析条件C)
Compound r10:
4-nitrophenyl N-[1-(methoxymethyl)cyclopropyl]sulfamate
The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m/z: 303 [M+H] +
HPLC retention time: 0.67 minutes (analytical condition C)
化合物r12:
N-プロピルスルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 261[M+H]+
HPLC保持時間: 0.72分(分析条件C)
Compound r12:
4-nitrophenyl N-propylsulfamate
The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m/z: 261 [M+H] +
HPLC retention time: 0.72 minutes (analysis condition C)
化合物r13:
N-(オキセタン-3-イルメチル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 289[M+H]+
HPLC保持時間: 0.59分(分析条件C)
Compound r13:
4-nitrophenyl N-(oxetan-3-ylmethyl)sulfamate
The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m/z: 289 [M+H] +
HPLC retention time: 0.59 minutes (analysis condition C)
化合物r14:
N-(3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 301[M+H]+
HPLC保持時間: 0.63分(分析条件C)
Compound r14:
4-nitrophenyl N-(3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)sulfamate
The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m/z: 301 [M+H] +
HPLC retention time: 0.63 minutes (analysis condition C)
化合物r15:
N-(1-メチルシクロプロピル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 273[M+H]+
HPLC保持時間: 0.73分(分析条件C)
Compound r15:
4-Nitrophenyl N-(1-methylcyclopropyl)sulfamate
The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m/z: 273 [M+H] +
HPLC retention time: 0.73 minutes (analysis condition C)
化合物r16:
N-[[(2R)-オキソラン-2-イル]メチル]スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 303[M+H]+
HPLC保持時間: 0.67分(分析条件C)
Compound r16:
4-Nitrophenyl N-[[(2R)-oxolan-2-yl]methyl]sulfamate
The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
LCMS m/z: 303 [M+H] +
HPLC retention time: 0.67 minutes (analytical condition C)
化合物r17:
N-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルファミン酸 4-ニトロフェニル
化合物r3の製造例と同様の条件で、1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロベンゼン(化合物r2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
HPLC保持時間: 0.76分(分析条件C)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ: 8.59(1H,s),8.34(2H,m),7.58(2H,m),3.30(2H,s),3.27(3H,s),1.28(6H,s).
Compound r17:
4-nitrophenyl N-(1-methoxy-2-methylpropan-2-yl)sulfamate
The title compound was synthesized from 1-chlorosulfonyloxy-4-nitrobenzene (compound r2) and the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound r3.
HPLC retention time: 0.76 minutes (analytical condition C)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.59 (1H, s), 8.34 (2H, m), 7.58 (2H, m), 3.30 (2H, s), 3.27 (3H, s), 1.28 (6H, s).
化合物A-3:
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(スルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a10)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 636[M+H]+
HPLC保持時間: 1.58分(分析条件B)
Compound A-3:
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(sulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl)-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-((2- The title compound was synthesized from fluoro-4-iodophenyl)amino)benzamide (compound a10) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate.
LCMS m/z: 636 [M+H] +
HPLC retention time: 1.58 minutes (analysis condition B)
化合物A-4:
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a10)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分(分析条件B)
Compound A-4:
N-cyclopropyl-5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl)-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-((2- The title compound was synthesized from fluoro-4-iodophenyl)amino)benzamide (compound a10) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate.
LCMS m/z: 664 [M+H] +
HPLC retention time: 1.70 minutes (analysis condition B)
化合物A-5:
N-シクロプロピル-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a10)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 676[M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分(分析条件B)
Compound A-5:
N-cyclopropyl-5-[[2-(cyclopropylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl)-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-((2- The title compound was synthesized from fluoro-4-iodophenyl)amino)benzamide (compound a10) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate.
LCMS m/z: 676 [M+H] +
HPLC retention time: 1.70 minutes (analysis condition B)
化合物A-6:
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a10)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 682[M+H]+
HPLC保持時間: 1.66分(分析条件B)
Compound A-6:
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino ) benzamide
5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl)-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-((2- The title compound was synthesized from fluoro-4-iodophenyl)amino)benzamide (compound a10) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate.
LCMS m/z: 682 [M+H] +
HPLC retention time: 1.66 minutes (Analysis condition B)
化合物A-7:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メチルベンズアミド
化合物a10及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)より表題化合物を合成した。但し、化合物a10の製造例で用いたアミノシクロプロパンの代わりに2MメチルアミンTHF溶液を用いた。
LCMS m/z: 624[M+H]+
HPLC保持時間: 1.62分(分析条件B)
Compound A-7:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methylbenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4 -iodoanilino)benzoic acid hydrochloride (compound a7) to synthesize the title compound. However, a 2M methylamine THF solution was used in place of the aminocyclopropane used in the production example of compound a10.
LCMS m/z: 624 [M+H] +
HPLC retention time: 1.62 minutes (analysis condition B)
化合物a12:
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-(tert-ブトキシ)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7、100mg、0.181mmol)を無水DMF(0.9mL)に溶解させ、HOOBt(58.9mg、0.361mmol)及びEDC・HCl(69.2mg、0.361mmol)を加え、室温で3.5時間攪拌した。その後、tert-ブトキシアミン塩酸塩(68.1mg、0.542mmol)及びDIPEA(0.95mL、0.542mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(89mg、84%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 589[M+H]+
HPLC保持時間: 0.77分(分析条件C)
Compound a12:
5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl)-N-(tert-butoxy)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoic acid hydrochloride (Compound a7, 100 mg, 0.181 mmol ) was dissolved in anhydrous DMF (0.9 mL), HOOBt (58.9 mg, 0.361 mmol) and EDC.HCl (69.2 mg, 0.361 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. After that, tert-butoxyamine hydrochloride (68.1 mg, 0.542 mmol) and DIPEA (0.95 mL, 0.542 mmol) were added and stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (89 mg, 84%) as a colorless solid.
LCMS m/z: 589 [M+H] +
HPLC retention time: 0.77 minutes (analytical condition C)
化合物A-8:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-(tert-ブトキシ)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a12)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 682[M+H]+
HPLC保持時間: 1.69分(分析条件B)
Compound A-8:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-[(2- Methylpropan-2-yl)oxy]benzamide
5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl)-N-(tert-butoxy)-3,4-difluoro-2-( The title compound was synthesized from (2-fluoro-4-iodophenyl)amino)benzamide (compound a12).
LCMS m/z: 682 [M+H] +
HPLC retention time: 1.69 minutes (analysis condition B)
化合物A-9:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-(tert-ブトキシ)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a12)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 726[M+H]+
HPLC保持時間: 1.71分(分析条件B)
Compound A-9:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methoxyethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-[ (2-methylpropan-2-yl)oxy]benzamide
5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl)-N-(tert-butoxy)-3,4-difluoro-2-( The title compound was synthesized from (2-fluoro-4-iodophenyl)amino)benzamide (compound a12) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate.
LCMS m/z: 726 [M+H] +
HPLC retention time: 1.71 minutes (analysis condition B)
化合物A-10:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-プロパン-2-イルオキシベンズアミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 668[M+H]+
HPLC保持時間: 1.24分(分析条件A)
Compound A-10:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-propane-2- yloxybenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4 -iodoanilino)benzoic acid hydrochloride (compound a7) and the corresponding amine to synthesize the title compound.
LCMS m/z: 668 [M+H] +
HPLC retention time: 1.24 minutes (analytical condition A)
化合物A-11:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-プロパン-2-イルオキシベンズアミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 712[M+H]+
HPLC保持時間: 1.26分(分析条件A)
Compound A-11:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methoxyethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-propane -2-yloxybenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4 -iodoanilino)benzoic acid hydrochloride (compound a7) and the corresponding amine to synthesize the title compound. However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 712 [M+H] +
HPLC retention time: 1.26 minutes (analytical condition A)
化合物A-12:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-プロパン-2-イルオキシベンズアミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 722[M+H]+
HPLC保持時間: 1.81分(分析条件B)
Compound A-12:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridin-4-yl]methyl]- N-propan-2-yloxybenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4 -iodoanilino)benzoic acid hydrochloride (compound a7) and the corresponding amine to synthesize the title compound. However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 722 [M+H] +
HPLC retention time: 1.81 minutes (analysis condition B)
化合物A-13:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 640[M+H]+
HPLC保持時間: 1.16分(分析条件A)
Compound A-13:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxybenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4 -iodoanilino)benzoic acid hydrochloride (compound a7) and the corresponding amine to synthesize the title compound.
LCMS m/z: 640 [M+H] +
HPLC retention time: 1.16 minutes (analytical condition A)
化合物A-14:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 684[M+H]+
HPLC保持時間: 1.18分(分析条件A)
Compound A-14:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methoxyethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxy benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4 -iodoanilino)benzoic acid hydrochloride (compound a7) and the corresponding amine to synthesize the title compound. However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 684 [M+H] +
HPLC retention time: 1.18 minutes (analytical condition A)
化合物A-15:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 694[M+H]+
HPLC保持時間: 1.72分(分析条件B)
Compound A-15:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridin-4-yl]methyl]- N-Methoxybenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4 -iodoanilino)benzoic acid hydrochloride (compound a7) and the corresponding amine to synthesize the title compound. However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 694 [M+H] +
HPLC retention time: 1.72 minutes (analysis condition B)
化合物A-16:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 680[M+H]+
HPLC保持時間: 1.20分(分析条件A)
Compound A-16:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[[1-(methoxymethyl)cyclopropyl]sulfamoylamino]pyridin-4-yl] methyl]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4 -iodoanilino)benzoic acid hydrochloride (compound a7) and the corresponding amine to synthesize the title compound. However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 680 [M+H] +
HPLC retention time: 1.20 minutes (analytical condition A)
化合物a15:
5-[[2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピルスルファモイルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 768[M+H]+
HPLC保持時間: 1.12分(分析条件C)
Compound a15:
5-[[2-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropylsulfamoylamino]-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro -4-iodoanilino)benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4 -iodoanilino)benzoic acid hydrochloride (compound a7) and the corresponding amine to synthesize the title compound. However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 768 [M+H] +
HPLC retention time: 1.12 minutes (analytical condition C)
化合物A-17:
(+/-)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-ヒドロキシプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(ラセミ)
5-[[2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピルスルファモイルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a15、60.0mg、0.78mmol)をMeOH(0.4mL)に溶解させ、(-)-10-カンファースルホン酸(27.2mg、0.117mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(38mg、74%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 654[M+H]+
HPLC保持時間: 1.10分(分析条件A)
Compound A-17:
(+/-)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-hydroxypropylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4- iodoanilino)benzamide (racemic)
5-[[2-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropylsulfamoylamino]-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro -4-iodoanilino)benzamide (compound a15, 60.0 mg, 0.78 mmol) was dissolved in MeOH (0.4 mL) and (−)-10-camphorsulfonic acid (27.2 mg, 0.117 mmol) was added, Stir at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (38 mg, 74%) as a colorless solid. Obtained.
LCMS m/z: 654 [M+H] +
HPLC retention time: 1.10 minutes (analytical condition A)
化合物a16:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8、30.0mg、0.058mmol)を無水1,4-ジオキサン(0.3mL)に溶解させ、メチルメルカプタンナトリウム(12.2mg、0.174mmol)、DIPEA(30.4μL、0.174mmol)及び[(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(11.2mg、0.012mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(15mg、59%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 437[M+H]+
HPLC保持時間: 0.60分(分析条件C)
Compound a16:
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (compound a8, 30.0 mg, 0.058 mmol) was dissolved in
LCMS m/z: 437 [M+H] +
HPLC retention time: 0.60 minutes (analysis condition C)
化合物A-18:
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド(化合物a16)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 530[M+H]+
HPLC保持時間: 1.09分(分析条件A)
Compound A-18:
3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-methylsulfanyl The title compound was synthesized from anilino)benzamide (compound a16).
LCMS m/z: 530 [M+H] +
HPLC retention time: 1.09 minutes (analysis condition A)
化合物a17:
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ビニルフェニル)アミノ)ベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8、500mg、0.969mmol)を脱気した2-プロパノール(12mL)及び無水THF(2mL)に溶解させ、カリウムビニルトリフルオロボラート(143mg、1.07mmol)、トリエチルアミン(0.405mL、2.91mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(79.0mg、0.097mmol)を加え、窒素雰囲気下、80℃で2時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、固形物を酢酸エチル及びMeOHで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(343mg、85%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 417[M+H]+
HPLC保持時間: 0.60分(分析条件C)
Compound a17:
5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-vinylphenyl)amino)benzamide
5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (compound a8, 500 mg, 0.969 mmol) was removed. Potassium vinyltrifluoroborate (143 mg, 1.07 mmol), triethylamine (0.405 mL, 2.91 mmol) and [1,1′-bis( Diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride dichloromethane adduct (79.0 mg, 0.097 mmol) was added and stirred at 80° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite and the solid was washed with ethyl acetate and MeOH. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (343 mg, 85%) as a colorless solid. Obtained.
LCMS m/z: 417 [M+H] +
HPLC retention time: 0.60 minutes (analysis condition C)
化合物A-19:
2-(4-エテニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ビニルフェニル)アミノ)ベンズアミド(化合物a17)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 510[M+H]+
HPLC保持時間: 1.11分(分析条件A)
Compound A-19:
2-(4-ethenyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-vinyl The title compound was synthesized from phenyl)amino)benzamide (compound a17).
LCMS m/z: 510 [M+H] +
HPLC retention time: 1.11 minutes (analytical condition A)
化合物a18:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-[2-フルオロ-4-(2-トリメチルシリルエチニル)アニリノ]ベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8、2.67g、5.17mmol)の無水THF溶液(26mL)にトリエチルアミン(31.7mL、228mmol)、トリメチルシリルアセチレン(1.43mL、10.3mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(363mg、0.517mmol)及びヨウ化銅(I)(296mg、1.55mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(2.57g、83%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 487[M+H]+
HPLC保持時間: 0.84分(分析条件G)
Compound a18:
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(2-trimethylsilylethynyl)anilino]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (compound a8, 2.67 g, 5.17 mmol) (26 mL) in anhydrous THF was added triethylamine (31.7 mL, 228 mmol), trimethylsilylacetylene (1.43 mL, 10.3 mmol), bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride (363 mg, 0.517 mmol) and iodide. Copper (I) (296 mg, 1.55 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (2.57 g, 83%) as a colorless Obtained as a solid.
LCMS m/z: 487 [M+H] +
HPLC retention time: 0.84 minutes (analytical condition G)
化合物a19:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-[2-フルオロ-4-(2-トリメチルシリルエチニル)アニリノ]ベンズアミド(化合物a18、20.0mg、0.041mmol)のMeOH溶液(0.411mL)に炭酸カリウム(17.0mg、0.123mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(14mg、82%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 415[M+H]+
HPLC保持時間: 0.60分(分析条件G)
Compound a19:
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(4-ethynyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(2-trimethylsilylethynyl)anilino]benzamide (compound a18, 20. 0 mg, 0.041 mmol) in MeOH (0.411 mL) was added potassium carbonate (17.0 mg, 0.123 mmol) and stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (14 mg, 82%) as a colorless solid. Obtained.
LCMS m/z: 415 [M+H] +
HPLC retention time: 0.60 minutes (analysis condition G)
化合物A-20:
2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a19)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 536[M+H]+
HPLC保持時間: 1.18分(分析条件A)
Compound A-20:
2-(4-ethynyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(propylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
Under the same conditions as in the Production Example of Compound A-1, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(4-ethynyl-2-fluoroanilino)-3,4 -difluorobenzamide (compound a19) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate to synthesize the title compound.
LCMS m/z: 536 [M+H] +
HPLC retention time: 1.18 minutes (analytical condition A)
化合物A-21:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(オキセタン-3-イルメチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを用いた。
LCMS m/z: 666[M+H]+
HPLC保持時間: 1.11分(分析条件A)
Compound A-21:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(oxetan-3-ylmethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the Production Example of Compound A-1 The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate. However, imidazole was used instead of pyridine.
LCMS m/z: 666 [M+H] +
HPLC retention time: 1.11 minutes (analytical condition A)
化合物A-22:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを用いた。
LCMS m/z: 678[M+H]+
HPLC保持時間: 1.16分(分析条件A)
Compound A-22:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(3-oxabicyclo[3.1.0]hexane-6-ylsulfamoylamino)pyridine -4-yl]methyl]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the Production Example of Compound A-1 The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate. However, imidazole was used instead of pyridine.
LCMS m/z: 678 [M+H] +
HPLC retention time: 1.16 minutes (analytical condition A)
化合物A-23:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロプロピル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを、無水DMFの代わりに無水THFを用いた。
LCMS m/z: 650[M+H]+
HPLC保持時間: 1.25分(分析条件A)
Compound A-23:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclopropyl)sulfamoylamino]pyridin-4-yl]methyl]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the Production Example of Compound A-1 The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate. However, imidazole was used instead of pyridine, and anhydrous THF was used instead of anhydrous DMF.
LCMS m/z: 650 [M+H] +
HPLC retention time: 1.25 minutes (analytical condition A)
化合物A-24:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを、無水DMFの代わりに無水THFを用いた。
LCMS m/z: 682[M+H]+
HPLC保持時間: 1.27分(分析条件A)
Compound A-24:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-methoxy-2-methylpropan-2-yl)sulfamoylamino]pyridine- 4-yl]methyl]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the Production Example of Compound A-1 The title compound was synthesized from benzamide (compound a8) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate. However, imidazole was used instead of pyridine, and anhydrous THF was used instead of anhydrous DMF.
LCMS m/z: 682 [M+H] +
HPLC retention time: 1.27 minutes (analytical condition A)
化合物A-25:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8、10.0mg、0.019mmol)を無水DMA(0.1mL)に溶解させ、0℃でピリジン(2.3μL、0.029mmol)及びメチルスルファモイルクロリド(2.5μL、0.029mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(10.2mg、86%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 610[M+H]+
HPLC保持時間: 1.15分(分析条件A)
Compound A-25:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (compound a8, 10.0 mg, 0.019 mmol) was dissolved in anhydrous DMA (0.1 mL), pyridine (2.3 μL, 0.029 mmol) and methylsulfamoyl chloride (2.5 μL, 0.029 mmol) were added at 0° C., and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (10.2 mg, 86%) as a colorless solid.
LCMS m/z: 610 [M+H] +
HPLC retention time: 1.15 minutes (analytical condition A)
化合物s2:
N-(1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)スルファモイル クロリド
スルフリルクロリド(0.102mL、1.25mmol)を無水アセトニトリル(1.5mL)に溶解させ、0℃でビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(50.0mg、0.418mmol)を加え、窒素雰囲気下、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物を得た。
Compound s2:
N-(1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)sulfamoyl chloride
Sulfuryl chloride (0.102 mL, 1.25 mmol) was dissolved in anhydrous acetonitrile (1.5 mL) and bicyclo[1.1.1]pentan-1-amine hydrochloride (50.0 mg, 0.418 mmol) at 0 °C. was added and stirred at 80° C. for 16 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the crude title compound.
化合物s3:
N-(オキサン-4-イル)スルファモイル クロリド
化合物s2の製造例と同様の条件で、対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、トリエチルアミンも添加した。
Compound s3:
N-(oxan-4-yl)sulfamoyl chloride
The title compound was synthesized from the corresponding amine under the same conditions as in the production example of compound s2. However, triethylamine was also added.
化合物A-28:
5-[[2-(1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 662[M+H]+
HPLC保持時間: 1.27分(分析条件A)
Compound A-28:
5-[[2-(1-bicyclo[1.1.1]pentanylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4 - iodoanilino)benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the Production Example of Compound A-25 The title compound was synthesized from the benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m/z: 662 [M+H] +
HPLC retention time: 1.27 minutes (analytical condition A)
化合物A-29:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(オキサン-4-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 680[M+H]+
HPLC保持時間: 1.16分(分析条件A)
Compound A-29:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(oxan-4-ylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the Production Example of Compound A-25 The title compound was synthesized from the benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m/z: 680 [M+H] +
HPLC retention time: 1.16 minutes (analytical condition A)
化合物A-30:
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 636[M+H]+
HPLC保持時間: 1.21分(分析条件A)
Compound A-30:
5-[[2-(Cyclopropylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the Production Example of Compound A-25 The title compound was synthesized from the benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m/z: 636 [M+H] +
HPLC retention time: 1.21 minutes (analytical condition A)
化合物A-31:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 638[M+H]+
HPLC保持時間: 1.24分(分析条件A)
Compound A-31:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the Production Example of Compound A-25 The title compound was synthesized from the benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m/z: 638 [M+H] +
HPLC retention time: 1.24 minutes (analytical condition A)
化合物A-32:
5-[[2-(シクロブチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 650[M+H]+
HPLC保持時間: 1.26分(分析条件A)
Compound A-32:
5-[[2-(Cyclobutylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the Production Example of Compound A-25 The title compound was synthesized from the benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m/z: 650 [M+H] +
HPLC retention time: 1.26 minutes (analytical condition A)
化合物A-33:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 654[M+H]+
HPLC保持時間: 1.17分(分析条件A)
Compound A-33:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methoxyethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the Production Example of Compound A-25 The title compound was synthesized from the benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m/z: 654 [M+H] +
HPLC retention time: 1.17 minutes (analytical condition A)
化合物A-34:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 652[M+H]+
HPLC保持時間: 1.31分(分析条件A)
Compound A-34:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methylpropylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the Production Example of Compound A-25 The title compound was synthesized from the benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m/z: 652 [M+H] +
HPLC retention time: 1.31 minutes (analytical condition A)
化合物A-35:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、反応は0℃で行った。
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.30分(分析条件A)
Compound A-35:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridin-4-yl]methyl]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the Production Example of Compound A-25 The title compound was synthesized from the benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride. However, the reaction was carried out at 0°C.
LCMS m/z: 664 [M+H] +
HPLC retention time: 1.30 minutes (analytical condition A)
化合物A-36:
5-[[2-(シクロプロピルメチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、反応は0℃で行った。
LCMS m/z: 650[M+H]+
HPLC保持時間: 1.26分(分析条件A)
Compound A-36:
5-[[2-(Cyclopropylmethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the Production Example of Compound A-25 The title compound was synthesized from the benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride. However, the reaction was carried out at 0°C.
LCMS m/z: 650 [M+H] +
HPLC retention time: 1.26 minutes (analytical condition A)
化合物A-37:
5-[[2-(tert-ブチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、反応は0℃で行った。
LCMS m/z: 652[M+H]+
HPLC保持時間: 1.28分(分析条件A)
Compound A-37:
5-[[2-(tert-butylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the Production Example of Compound A-25 The title compound was synthesized from the benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride. However, the reaction was carried out at 0°C.
LCMS m/z: 652 [M+H] +
HPLC retention time: 1.28 minutes (analytical condition A)
化合物A-38:
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 609[M+H]+
HPLC保持時間: 1.20分(分析条件A)
Compound A-38:
5-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the Production Example of Compound A-25 The title compound was synthesized from the benzamide (compound a8) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent.
LCMS m/z: 609 [M+H] +
HPLC retention time: 1.20 minutes (analytical condition A)
化合物A-39:
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a10)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 649[M+H]+
HPLC保持時間: 1.68分(分析条件B)
Compound A-39:
N-Cyclopropyl-5-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro The title compound was synthesized from 4-iodoanilino)benzamide (compound a10) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent.
LCMS m/z: 649 [M+H] +
HPLC retention time: 1.68 minutes (Analysis condition B)
化合物A-40:
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 624[M+H]+
HPLC保持時間: 1.20分(分析条件A)
Compound A-40:
5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the Production Example of Compound A-25 The title compound was synthesized from the benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m/z: 624 [M+H] +
HPLC retention time: 1.20 minutes (analytical condition A)
化合物A-41:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 638[M+H]+
HPLC保持時間: 1.25分(分析条件A)
Compound A-41:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the Production Example of Compound A-25 The title compound was synthesized from the benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m/z: 638 [M+H] +
HPLC retention time: 1.25 minutes (analytical condition A)
化合物A-42:
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 642[M+H]+
HPLC保持時間: 1.17分(分析条件A)
Compound A-42:
3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the Production Example of Compound A-25 The title compound was synthesized from the benzamide (compound a8) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m/z: 642 [M+H] +
HPLC retention time: 1.17 minutes (analytical condition A)
化合物a20:
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-[2-フルオロ-4-(2-トリメチルシリルエチニル)アニリノ]ベンズアミド
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-25、10.0mg、0.016mmol)を無水THF(0.1mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.100mL、0.717mmol)、トリメチルシリルアセチレン(4.1μL、0.033mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(1.2mg、1.6μmol)及びヨウ化銅(I)(0.9mg、5μmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(12.4mg)を油状物質として得た。
LCMS m/z: 580[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件C)
Compound a20:
3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-[2-fluoro-4-(2-trimethylsilylethynyl)anilino]benzamide
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-25, 10.0 mg, 0.016 mmol) was dissolved in anhydrous THF (0.1 mL), triethylamine (0.100 mL, 0.717 mmol), trimethylsilylacetylene (4.1 μL, 0.033 mmol), [1,1′-bis (Diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride dichloromethane adduct (1.2 mg, 1.6 μmol) and copper(I) iodide (0.9 mg, 5 μmol) were added and stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (12.4 mg) as an oil.
LCMS m/z: 580 [M+H] +
HPLC retention time: 0.95 minutes (analytical condition C)
化合物A-26:
2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-[2-フルオロ-4-(2-トリメチルシリルエチニル)アニリノ]ベンズアミド(化合物a20、11.0mg、0.019mmol)をMeOH(0.2mL)に溶解させ、炭酸カリウム(7.9mg、0.057mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(5.0mg、52%)を固体として得た。
LCMS m/z: 508[M+H]+
HPLC保持時間: 1.05分(分析条件A)
Compound A-26:
2-(4-ethynyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-[2-fluoro-4-(2-trimethylsilylethynyl)anilino]benzamide (Compound a20, 11.0 mg, 0.019 mmol) was dissolved in MeOH (0.2 mL), potassium carbonate (7.9 mg, 0.057 mmol) was added and stirred at room temperature for 1.5 h. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (5.0 mg, 52%) as a solid.
LCMS m/z: 508 [M+H] +
HPLC retention time: 1.05 minutes (analytical condition A)
化合物a21:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8、60.0mg、0.116mmol)を無水DMF(1.2mL)に溶解させ、臭化銅(I)(83.0mg、0.581mmol)を加え、100℃で24時間攪拌した。反応混合物を分取HPLC(TSK-gel ODS 80TS 5μm、20×250mm column(TOSOH)、0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(35.6mg)を固体として得た。
LCMS m/z: 469[M+H]+
HPLC保持時間: 0.61分(分析条件C)
Compound a21:
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (compound a8, 60.0 mg, 0.116 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (1.2 mL), copper (I) bromide (83.0 mg, 0.581 mmol) was added and stirred at 100° C. for 24 hours. The reaction mixture was purified by preparative HPLC (TSK-
LCMS m/z: 469 [M+H] +
HPLC retention time: 0.61 minutes (analysis condition C)
化合物A-27:
2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a21)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 562[M+H]+
HPLC保持時間: 1.13分(分析条件A)
Compound A-27:
2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
Under the same conditions as in the Production Example of Compound A-25, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4 - The title compound was synthesized from difluorobenzamide (compound a21).
LCMS m/z: 562 [M+H] +
HPLC retention time: 1.13 minutes (analytical condition A)
化合物A-43:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[[メチル-(メチルアミノ)-オキソ-λ6-スルファニリデン]アミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a8、102mg、0.198mmol)を無水THF(2mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃でピリジン(0.160mL、1.98mmol)及びメタンスルフィン酸クロリド(0.100mL、0.717mmol)を加えた。この溶液に0℃で次亜塩素酸tert-ブチル(44.6μL、0.395mmol)を加え、1分間攪拌した後、さらに次亜塩素酸tert-ブチル(44.6μL、0.395mmol)を加えた。2MメチルアミンTHF溶液(1.98mL、3.95mmol)を加え、攪拌した後、反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(45.9mg、38%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 608[M+H]+
HPLC保持時間: 1.00分(分析条件A)
Compound A-43:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[[methyl-(methylamino)-oxo-λ6-sulfanylidene]amino]pyridin-4-yl ]methyl]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (compound a8, 102 mg, 0.198 mmol) was Dissolve in THF (2 mL) and add pyridine (0.160 mL, 1.98 mmol) and methanesulfinyl chloride (0.100 mL, 0.717 mmol) at 0° C. under a nitrogen atmosphere. To this solution was added tert-butyl hypochlorite (44.6 μL, 0.395 mmol) at 0° C., stirred for 1 minute, and then tert-butyl hypochlorite (44.6 μL, 0.395 mmol) was added. rice field. After adding 2M methylamine THF solution (1.98 mL, 3.95 mmol) and stirring, the reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution), The title compound (45.9 mg, 38%) was obtained as a colorless solid.
LCMS m/z: 608 [M+H] +
HPLC retention time: 1.00 minutes (analysis condition A)
化合物a22:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸トリフルオロ酢酸塩
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6、1.05g、1.97mmol)をTHF(16.8mL)及び水(8.4mL)に溶解させ、0℃で水酸化リチウム一水和物(415mg、9.88mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸(305mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を水で洗浄して、表題化合物(1.06g、85%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 518[M+H]+
HPLC保持時間: 0.68分(分析条件C)
Compound a22:
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoic acid trifluoroacetate
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)methyl benzoate (Compound a6, 1.05 g, 1. 97 mmol) was dissolved in THF (16.8 mL) and water (8.4 mL), lithium hydroxide monohydrate (415 mg, 9.88 mmol) was added at 0° C. and stirred at room temperature for 2 hours. Trifluoroacetic acid (305 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was washed with water to give the title compound (1.06 g, 85%) as a colorless solid.
LCMS m/z: 518 [M+H] +
HPLC retention time: 0.68 minutes (analytical condition C)
化合物a23:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸トリフルオロ酢酸塩(化合物a22)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 577[M+H]+
HPLC保持時間: 0.58分(分析条件C)
Compound a23:
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-(2-hydroxyethoxy)benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoic acid under the same conditions as in the production example of compound a12 The title compound was synthesized from the trifluoroacetate (compound a22) and the corresponding amine.
LCMS m/z: 577 [M+H] +
HPLC retention time: 0.58 minutes (analytical condition C)
化合物a24:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物a23、320mg、0.555mmol)を無水DMF(3mL)に溶解させ、0℃でトリエチルアミン(0.116mL、0.833mmol)及びtert-ブチルジメチルクロロシラン(0.100mL、0.717mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。その後、さらにトリエチルアミン(0.116mL、0.833mmol)及びtert-ブチルジメチルクロロシラン(0.100mL、0.717mmol)を加え、7時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(10mM酢酸アンモニウム水溶液/メタノール)で精製して、表題化合物(302mg、79%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 691[M+H]+
HPLC保持時間: 0.98分(分析条件C)
Compound a24:
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-N-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro -4-iodoanilino)benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-(2-hydroxyethoxy)benzamide (compound a23 , 320 mg, 0.555 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (3 mL), triethylamine (0.116 mL, 0.833 mmol) and tert-butyldimethylchlorosilane (0.100 mL, 0.717 mmol) were added at 0 °C and Stirred for 16 hours. After that, additional triethylamine (0.116 mL, 0.833 mmol) and tert-butyldimethylchlorosilane (0.100 mL, 0.717 mmol) were added and stirred for 7 hours. The reaction mixture was purified by reverse-phase column chromatography (10 mM aqueous ammonium acetate/methanol) to give the title compound (302 mg, 79%) as a yellow solid.
LCMS m/z: 691 [M+H] +
HPLC retention time: 0.98 minutes (analysis condition C)
化合物a25:
N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a24)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 798[M+H]+
HPLC保持時間: 1.11分(分析条件C)
Compound a25:
N-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethoxy]-5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro- 2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-N-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethoxy] under the same conditions as in the Production Example of Compound A-25 The title compound was synthesized from -3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (compound a24) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m/z: 798 [M+H] +
HPLC retention time: 1.11 minutes (analytical condition C)
化合物A-44:
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a25、18mg、0.023mmol)を無水THF(0.2mL)に溶解させ、0℃で1MテトラブチルアンモニウムフルオリドTHF溶液(27μL、0.27mmol)を加え、2時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(14mg、91%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 684[M+H]+
HPLC保持時間: 0.79分(分析条件C)
Compound A-44:
5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-(2-hydroxy ethoxy)benzamide
N-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethoxy]-5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro- 2-(2-Fluoro-4-iodoanilino)benzamide (compound a25, 18 mg, 0.023 mmol) was dissolved in anhydrous THF (0.2 mL) and treated at 0° C. with 1 M tetrabutylammonium fluoride THF solution (27 μL, 0.000 mL). 27 mmol) was added and stirred for 2 hours. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (14 mg, 91%) as a yellow solid.
LCMS m/z: 684 [M+H] +
HPLC retention time: 0.79 minutes (analysis condition C)
化合物A-45:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a24)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 698[M+H]+
HPLC保持時間: 0.83分(分析条件C)
Compound A-45:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-(2-hydroxy ethoxy)benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-N-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethoxy] under the same conditions as in the Production Example of Compound A-25 The title compound was synthesized from -3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (compound a24) and the corresponding sulfamoyl chloride.
LCMS m/z: 698 [M+H] +
HPLC retention time: 0.83 minutes (analysis condition C)
化合物A-46:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a9)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 578[M+H]+
HPLC保持時間: 0.89分(分析条件C)
Compound A-46:
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridin-4-yl] methyl]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3, The title compound was synthesized from 4-difluorobenzamide (compound a9) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate.
LCMS m/z: 578 [M+H] +
HPLC retention time: 0.89 minutes (analysis condition C)
化合物A-47:
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物a10)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 704[M+H]+
HPLC保持時間: 0.97分(分析条件C)
Compound A-47:
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridine-4- yl]methyl]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro The title compound was synthesized from 4-iodoanilino)benzamide (compound a10) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate.
LCMS m/z: 704 [M+H] +
HPLC retention time: 0.97 minutes (analysis condition C)
化合物a26:
5-ブロモ-2,3,4-トリフルオロ安息香酸
水(81mL)を入れた反応容器を外温0℃に冷却し、濃硫酸(162mL)を加えた。続いて2,3,4-トリフルオロ安息香酸(27.0g、153mmol)及び硫酸カリウム(401mg、2.30mmol)を加え、外温55℃に加温した。臭素酸ナトリウム(25.4g、169mmoL)及び水(108mL)から調製した水溶液を2.5時間かけて滴下し、2.5時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、亜硫酸ナトリウム(24.3g、161mmol)及び水(324mL)から調製した水溶液を加えた。結晶をろ取し、水(162mL)で洗浄し、通風乾燥して、表題化合物(27.9g、71%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 253[M-H]-
HPLC保持時間: 0.66分(分析条件C)
Compound a26:
5-bromo-2,3,4-trifluorobenzoic acid
A reaction vessel containing water (81 mL) was cooled to an external temperature of 0° C., and concentrated sulfuric acid (162 mL) was added. Subsequently, 2,3,4-trifluorobenzoic acid (27.0 g, 153 mmol) and potassium sulfate (401 mg, 2.30 mmol) were added and heated to an external temperature of 55°C. An aqueous solution prepared from sodium bromate (25.4 g, 169 mmol) and water (108 mL) was added dropwise over 2.5 hours and stirred for 2.5 hours. After cooling the reaction mixture to 0° C., an aqueous solution prepared from sodium sulfite (24.3 g, 161 mmol) and water (324 mL) was added. The crystals were collected by filtration, washed with water (162 mL) and air dried to give the title compound (27.9 g, 71%) as a colorless solid.
LCMS m/z: 253 [MH] -
HPLC retention time: 0.66 minutes (analytical condition C)
化合物a27:
5-ブロモ-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸
1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドTHF溶液(206mL、206mmol)を入れた反応容器を外温-15℃に冷却し、4-シクロプロピル-2-フルオロアニリン(11.6g、76.5mmol)のTHF(30mL)溶液を滴下した。さらに、5-ブロモ-2,3,4-トリフルオロ安息香酸(化合物a26、15.0g、58.8mmol)のTHF(120mL)溶液を30分かけて滴下し、30分間攪拌した。反応混合物に5M塩酸(118mL)を加え、室温に昇温し、酢酸イソプロピル(75mL)で抽出した。有機層を水(75mL)で2回、15%塩化ナトリウム水溶液(75mL)で1回順次洗浄し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にアセトン(120mL)を加え、加熱溶解した後、水(45mL)及び種晶(150mg)を加えて結晶を析出させた。得られたスラリーに水(45mL)を加え、結晶をろ取した。アセトン/水(1/2)の混合液で洗浄し、減圧下外温40℃で乾燥させて表題化合物(19.4g、85%)を得た。
LCMS m/z: 386[M+H]+
HPLC保持時間: 0.62分(分析条件C)
Compound a27:
5-bromo-2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzoic acid
A reaction vessel containing 1 M lithium bis(trimethylsilyl)amide THF solution (206 mL, 206 mmol) was cooled to an external temperature of -15°C, and 4-cyclopropyl-2-fluoroaniline (11.6 g, 76.5 mmol) in THF ( 30 mL) solution was added dropwise. Furthermore, a THF (120 mL) solution of 5-bromo-2,3,4-trifluorobenzoic acid (compound a26, 15.0 g, 58.8 mmol) was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was stirred for 30 minutes. 5M Hydrochloric acid (118 mL) was added to the reaction mixture, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was extracted with isopropyl acetate (75 mL). The organic layer was washed twice with water (75 mL) and once with a 15% aqueous sodium chloride solution (75 mL), and concentrated under reduced pressure. Acetone (120 mL) was added to the obtained concentrated residue and dissolved by heating, and then water (45 mL) and seed crystals (150 mg) were added to precipitate crystals. Water (45 mL) was added to the resulting slurry, and crystals were collected by filtration. It was washed with a mixture of acetone/water (1/2) and dried under reduced pressure at an external temperature of 40° C. to give the title compound (19.4 g, 85%).
LCMS m/z: 386 [M+H] +
HPLC retention time: 0.62 minutes (analytical condition C)
化合物a28:
5-ブロモ-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
5-ブロモ-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸(化合物a27、13.0g、33.7mmol)を入れた反応容器にアセトニトリル(104mL)、THF(26mL)及び1,1’-カルボニルジイミダゾール(8.2g、50.5mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に28%アンモニア水(13mL)を加え、室温で30分間攪拌した後、水(117mL)を1時間かけて加えた。結晶をろ取し、水で洗浄し、減圧下外温40℃で乾燥させて表題化合物(12.0g、93%)を得た。
LCMS m/z: 385[M+H]+
HPLC保持時間: 0.52分(分析条件C)
Compound a28:
5-bromo-2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamide
A reaction vessel containing 5-bromo-2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzoic acid (compound a27, 13.0 g, 33.7 mmol) was charged with acetonitrile (104 mL), THF (26 mL) and 1,1′-carbonyldiimidazole (8.2 g, 50.5 mmol) were added and stirred at room temperature for 2 hours. After adding 28% aqueous ammonia (13 mL) to the reaction mixture and stirring at room temperature for 30 minutes, water (117 mL) was added over 1 hour. The crystals were collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure at an external temperature of 40°C to obtain the title compound (12.0 g, 93%).
LCMS m/z: 385 [M+H] +
HPLC retention time: 0.52 minutes (analytical condition C)
化合物a30:
N-[3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミドメタンスルホン酸塩
(1)N-[4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-フルオロピリジン-2-イル]アセトアミドの合成
反応容器にtert-ブチル-[(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)メトキシ]-ジメチルシラン(180g、653mmol)、Xantphos(22.7g、39.2mmol)、炭酸カリウム(135g、979mmol)、アセトアミド(77.1g、1.31mol)及び2-メチル-2-ブタノール(540mL)を加え、減圧脱気し、窒素で置換した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14.9g、16.3mmol)及びトルエン(540mL)を加え、さらに減圧脱気し、窒素で置換した。窒素雰囲気下、混合物を外温120℃に加温し、7時間攪拌した。外温を室温に冷却し、反応混合物をろ過し、トルエン(450mL)で洗浄した。ろ液に活性炭(9.00g、749mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、トルエン(1回目は270mL、2回目は180mL)で2回洗浄して、N-[4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-フルオロピリジン-2-イル]アセトアミドの粗生成物をトルエン溶液として得た。
LCMS m/z: 299[M+H]+
HPLC保持時間: 0.81分(分析条件C)
Compound a30:
N-[3-fluoro-4-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]acetamide methanesulfonate
(1) Synthesis of N-[4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-3-fluoropyridin-2-yl]acetamide tert-butyl-[(2-chloro-3-fluoro) in a reaction vessel Pyridin-4-yl)methoxy]-dimethylsilane (180 g, 653 mmol), Xantphos (22.7 g, 39.2 mmol), potassium carbonate (135 g, 979 mmol), acetamide (77.1 g, 1.31 mol) and 2-methyl -2-butanol (540 mL) was added, degassed under reduced pressure, and replaced with nitrogen. Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (14.9 g, 16.3 mmol) and toluene (540 mL) were added, and the mixture was further degassed under reduced pressure and replaced with nitrogen. Under a nitrogen atmosphere, the mixture was heated to an external temperature of 120° C. and stirred for 7 hours. After cooling the external temperature to room temperature, the reaction mixture was filtered and washed with toluene (450 mL). Activated carbon (9.00 g, 749 mmol) was added to the filtrate and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered and washed twice with toluene (270 mL first, 180 mL second) to give N-[4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-3-fluoropyridine-2. -yl]acetamide was obtained as a toluene solution.
LCMS m/z: 299 [M+H] +
HPLC retention time: 0.81 minutes (analytical condition C)
(2)化合物a30の合成
反応容器に、得られたN-[4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-フルオロピリジン-2-イル]アセトアミドのトルエン溶液、トルエン(175mL)及びメタノール(195mL)を加え、減圧脱気し、窒素で置換した。メタンスルホン酸(188g、1.96mol)を外温10℃で滴下し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を外温0℃に冷却し、3時間攪拌した。析出物をろ取し、冷却したトルエン(312mL)及びメタノール(78mL)の混合液で洗浄した。反応容器に、ろ取した固体並びにトルエン(1.1L)及びエタノール(492mL)の混合液を加え、外温0℃で1時間攪拌した。固体をろ取し、トルエン(281mL)及びエタノール(117mL)の混合液で洗浄し、減圧下外温40℃で乾燥させて化合物a30(149g、81%)を得た。
LCMS m/z: 185[M+H]+
HPLC保持時間: 0.30分(分析条件E)
(2) Synthesis of compound a30 In a reaction vessel, a toluene solution of the obtained N-[4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-3-fluoropyridin-2-yl]acetamide, toluene (175 mL). ) and methanol (195 mL) were added, degassed under reduced pressure, and replaced with nitrogen. Methanesulfonic acid (188 g, 1.96 mol) was added dropwise at an external temperature of 10° C. and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was cooled to an external temperature of 0° C. and stirred for 3 hours. The precipitate was collected by filtration and washed with a cooled mixture of toluene (312 mL) and methanol (78 mL). The solid collected by filtration and a mixture of toluene (1.1 L) and ethanol (492 mL) were added to the reactor and stirred at an external temperature of 0° C. for 1 hour. The solid was collected by filtration, washed with a mixture of toluene (281 mL) and ethanol (117 mL), and dried under reduced pressure at an external temperature of 40°C to obtain compound a30 (149 g, 81%).
LCMS m/z: 185 [M+H] +
HPLC retention time: 0.30 minutes (analysis condition E)
化合物a31:
(2-アセトアミド-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル メチル カルボネート
N-[3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミドメタンスルホン酸塩(化合物a30、50.0g、178mmol)及び2-メチルテトラヒドロフラン(750mL)を入れた反応容器に4-ジメチルアミノピリジン(52.3g、428mmol)を室温で加えた。外温を0℃に冷却し、クロロギ酸メチル(21.9g、232mmol)を加え、室温に昇温し、攪拌した。析出した固体をろ別し、ろ液を外温40℃で減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル(300mL)を加え、室温で溶解させた後、DIPEA(31.2mL、178mmol)、ヘプタン(150mL)及び種晶を加えた。結晶の析出を確認した後、ヘプタン(1L)を加えた。スラリーを外温0℃に冷却した後、結晶をろ取し、酢酸エチル/ヘプタン(2/7)の混合液で洗浄した。減圧下外温40℃で乾燥させて、表題化合物(31.3g、72%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 243[M+H]+
HPLC保持時間: 0.37分(分析条件C)
Compound a31:
(2-acetamido-3-fluoropyridin-4-yl)methyl methyl carbonate
A reaction vessel containing N-[3-fluoro-4-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]acetamidomethanesulfonate (compound a30, 50.0 g, 178 mmol) and 2-methyltetrahydrofuran (750 mL) was charged with 4- Dimethylaminopyridine (52.3 g, 428 mmol) was added at room temperature. The external temperature was cooled to 0° C., methyl chloroformate (21.9 g, 232 mmol) was added, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred. The precipitated solid was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure at an external temperature of 40°C. Ethyl acetate (300 mL) was added to the concentrated residue and dissolved at room temperature, then DIPEA (31.2 mL, 178 mmol), heptane (150 mL) and seed crystals were added. After confirming the precipitation of crystals, heptane (1 L) was added. After cooling the slurry to an external temperature of 0° C., the crystals were collected by filtration and washed with a mixed solution of ethyl acetate/heptane (2/7). Drying under reduced pressure at an external temperature of 40° C. gave the title compound (31.3 g, 72%) as a colorless solid.
LCMS m/z: 243 [M+H] +
HPLC retention time: 0.37 minutes (analysis condition C)
化合物a32:
5-[(2-アセトアミド-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
反応容器に5-ブロモ-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a28、10.0g、26.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.3g、28.6mmol)、酢酸カリウム(7.6g、77.9mmol)及び2-メチルテトラヒドロフラン(150mL)を加え、減圧脱気し、窒素で置換した。(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(440mg、0.52mmol)を加え、さらに減圧脱気し、窒素で置換した。窒素雰囲気下、混合物を外温80℃に加温し、6時間攪拌した。外温を室温に冷却し、炭酸カリウム(10.8g、77.9mmol)を加え、減圧脱気し、窒素置換した。(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩(1.1g、1.3mmol)を加え、さらに減圧脱気し、窒素置換した後、(2-アセトアミド-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル メチル カルボネート(化合物a31、12.6g、51.9mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン(150mL)溶液を加えた。窒素雰囲気下、混合物を外温70℃に加温し、水(935μL、51.9mmol)を20分毎に3回加えた後、20分間攪拌した。さらに、水(7.0mL)を滴下し、2時間攪拌し、N-アセチルシステイン(847mg、5.2mmol)及び水(150mL)から調製した溶液を加え、1時間攪拌した。外温40℃に冷却した後、水層を排出した。有機層を15%塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、不溶物をろ過し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にアセトニトリル(500mL)を加え、外温100℃に加熱し、溶解させた後、室温に冷却した。結晶をろ取し、アセトニトリル(200mL)で洗浄し、減圧下外温40℃で乾燥させて表題化合物(8.34g、68%)を得た。
LCMS m/z: 471[M-H]-
HPLC保持時間: 0.74分(分析条件C)
Compound a32:
5-[(2-acetamido-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamide
5-bromo-2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamide (compound a28, 10.0 g, 26.0 mmol) and bis(pinacolato)diboron (7.3 g) were placed in a reaction vessel. , 28.6 mmol), potassium acetate (7.6 g, 77.9 mmol) and 2-methyltetrahydrofuran (150 mL) were added, degassed under reduced pressure, and replaced with nitrogen. (2-dicyclohexylphosphino-2′,4′,6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl)[2-(2′-amino-1,1′-biphenyl)]palladium(II) methanesulfonic acid Salt (440 mg, 0.52 mmol) was added and further degassed under reduced pressure and replaced with nitrogen. Under a nitrogen atmosphere, the mixture was heated to an external temperature of 80° C. and stirred for 6 hours. The external temperature was cooled to room temperature, potassium carbonate (10.8 g, 77.9 mmol) was added, degassed under reduced pressure, and replaced with nitrogen. (2-dicyclohexylphosphino-2′,4′,6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl)[2-(2′-amino-1,1′-biphenyl)]palladium(II) methanesulfonic acid A salt (1.1 g, 1.3 mmol) was added, and the gas was further degassed under reduced pressure. After purging with nitrogen, (2-acetamido-3-fluoropyridin-4-yl)methyl methyl carbonate (compound a31, 12.6 g, .9 mmol) in 2-methyltetrahydrofuran (150 mL) was added. Under a nitrogen atmosphere, the mixture was heated to an external temperature of 70° C., water (935 μL, 51.9 mmol) was added three times every 20 minutes, and then stirred for 20 minutes. Further, water (7.0 mL) was added dropwise and stirred for 2 hours, and a solution prepared from N-acetylcysteine (847 mg, 5.2 mmol) and water (150 mL) was added and stirred for 1 hour. After cooling to an external temperature of 40°C, the aqueous layer was discharged. The organic layer was washed with a 15% aqueous sodium chloride solution (150 mL), filtered to remove insoluble matter, and concentrated under reduced pressure. Acetonitrile (500 mL) was added to the resulting concentrated residue, heated to an external temperature of 100° C. for dissolution, and then cooled to room temperature. The crystals were collected by filtration, washed with acetonitrile (200 mL) and dried under reduced pressure at an external temperature of 40° C. to give the title compound (8.34 g, 68%).
LCMS m/z: 471 [MH] -
HPLC retention time: 0.74 minutes (analysis condition C)
化合物a9:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
製造例a9-2:
5-[(2-アセトアミド-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a32、100mg、0.21mmol)を入れた反応容器にメタノール(3mL)及び5M塩酸(0.42mL、2.1mmol)を加え、外温50℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL、2.1mmol)を加えた。得られたスラリーに水(0.5mL)を加え、結晶をろ取した。メタノール/水(3/2)の混合液で洗浄し、減圧下外温40℃で乾燥させて、化合物a9(77.7mg、85%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 431[M+H]+
HPLC保持時間: 0.61分(分析条件C)
Compound a9:
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamide
Production Example a9-2:
5-[(2-acetamido-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamide (compound a32, 100 mg, 0.21 mmol ) was placed in a reaction vessel, methanol (3 mL) and 5 M hydrochloric acid (0.42 mL, 2.1 mmol) were added, and the mixture was stirred at an external temperature of 50° C. for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and 2M aqueous sodium hydroxide solution (1.1 mL, 2.1 mmol) was added. Water (0.5 mL) was added to the resulting slurry, and crystals were collected by filtration. It was washed with a mixture of methanol/water (3/2) and dried under reduced pressure at an external temperature of 40° C. to give compound a9 (77.7 mg, 85%) as a colorless solid.
LCMS m/z: 431 [M+H] +
HPLC retention time: 0.61 minutes (analysis condition C)
化合物A-1:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
製造例A-1-2:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物a9、100mg、0.232mmol)を無水DMA(1mL)に溶解させ、ピリジン(56.4μL、0.697mmol)を加えた。0℃に冷却した後、メチルスルファモイルクロリド(30.2μL、0.349mmol)を加え、1時間攪拌した。反応混合物にアセトニトリル(0.6mL)、水(0.3mL)及び種晶(1mg)を加え、室温に昇温し、水(0.7mL)及びアセトニトリル(0.4mL)を加え、20時間攪拌した。析出物をろ取し、アセトニトリル/水(1/1)の混合液で洗浄して、化合物A-1(93.1mg、77%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 524[M+H]+
HPLC保持時間: 1.13分(分析条件A)
Compound A-1:
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
Production Example A-1-2:
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamide (compound a9, 100 mg, 0.232 mmol ) was dissolved in anhydrous DMA (1 mL) and pyridine (56.4 μL, 0.697 mmol) was added. After cooling to 0° C., methylsulfamoyl chloride (30.2 μL, 0.349 mmol) was added and stirred for 1 hour. Acetonitrile (0.6 mL), water (0.3 mL) and seed crystals (1 mg) were added to the reaction mixture, the temperature was raised to room temperature, water (0.7 mL) and acetonitrile (0.4 mL) were added, and the mixture was stirred for 20 hours. did. The precipitate was collected by filtration and washed with a mixture of acetonitrile/water (1/1) to give compound A-1 (93.1 mg, 77%) as a colorless solid.
LCMS m/z: 524 [M+H] +
HPLC retention time: 1.13 minutes (analytical condition A)
化合物A-1のナトリウム塩:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミドナトリウム塩
(1)サンプルA-1a(FormI)の調製
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(化合物A-1、3.03g)にアセトン(10.6mL)及びDMSO(1.51mL)を加え、室温で溶解させた。この溶液に20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液(3.03mL)及び化合物A-1のナトリウム塩の種晶(後述のサンプルA-1b)を加え、室温で1時間攪拌し、次いでエタノール(15.1mL)を加え、室温で4時間攪拌した。その後、さらにエタノール(15.1mL)を加え、室温で4時間攪拌して、化合物A-1のナトリウム塩(2.74g)を粉末状結晶として得た(サンプルA-1a(FormI))。
Sodium salt of Compound A-1:
2-(4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide sodium salt
(1) Preparation of sample A-1a (Form I) 2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino) Acetone (10.6 mL) and DMSO (1.51 mL) were added to pyridin-4-yl]methyl]benzamide (Compound A-1, 3.03 g) and dissolved at room temperature. A 20% sodium ethoxide ethanol solution (3.03 mL) and seed crystals of sodium salt of compound A-1 (Sample A-1b described later) were added to this solution, stirred at room temperature for 1 hour, and then ethanol (15.1 mL) was added. ) was added and stirred at room temperature for 4 hours. Thereafter, ethanol (15.1 mL) was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours to obtain sodium salt (2.74 g) of compound A-1 as powdery crystals (sample A-1a (Form I)).
(2)サンプルA-1bの調製
化合物A-1(53.6mg)に20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液(0.054mL)及びメチルイソブチルケトン(0.161mL)を加え、室温で30分間攪拌し、次いでメチルイソブチルケトン(0.161mL)を加え、60℃で4日間攪拌した。その後、DMSO(0.054mL)を加え、60℃で5時間攪拌して、化合物A-1のナトリウム塩(25.6mg)を粉末状結晶として得た(サンプルA-1b)。
(2) Preparation of sample A-1b Compound A-1 (53.6 mg) was added with 20% sodium ethoxide ethanol solution (0.054 mL) and methyl isobutyl ketone (0.161 mL), stirred at room temperature for 30 minutes, Methyl isobutyl ketone (0.161 mL) was then added and stirred at 60° C. for 4 days. After that, DMSO (0.054 mL) was added and the mixture was stirred at 60° C. for 5 hours to obtain sodium salt of compound A-1 (25.6 mg) as powdery crystals (sample A-1b).
(3)サンプルA-1cの調製
化合物A-1(1.02g)にDMSO(4.26mL)及び2M水酸化ナトリウム水溶液(1.07mL)を加えた。この溶液を-20℃で4日間凍結乾燥し、次いで室温で3日間減圧乾燥した。得られた固体に1-ペンタノール(10.0mL)を加え、80℃で10分間攪拌した。その後、室温で6時間攪拌して、化合物A-1のナトリウム塩(0.966g)を粉末状結晶として得た(サンプルA-1c)。
(3) Preparation of sample A-1c DMSO (4.26 mL) and 2M sodium hydroxide aqueous solution (1.07 mL) were added to compound A-1 (1.02 g). The solution was lyophilized at -20°C for 4 days and then vacuum dried at room temperature for 3 days. 1-Pentanol (10.0 mL) was added to the obtained solid, and the mixture was stirred at 80° C. for 10 minutes. Then, the mixture was stirred at room temperature for 6 hours to obtain sodium salt of compound A-1 (0.966 g) as powdery crystals (sample A-1c).
(4)粉末X線回折測定
サンプルA-1a(FormI)、サンプルA-1b及びサンプルA-1cを下記条件で粉末X線回折測定に供した。
測定装置: SmartLab、D/Tex Ultra detector(リガク社製)
対陰極: Cu
管電圧: 45kV
管電流: 200mA
サンプリング幅: 0.02°
(4) Powder X-ray Diffraction Measurement Sample A-1a (Form I), sample A-1b and sample A-1c were subjected to powder X-ray diffraction measurement under the following conditions.
Measuring device: SmartLab, D/Tex Ultra detector (manufactured by Rigaku)
Anticathode: Cu
Tube voltage: 45kV
Tube current: 200mA
Sampling width: 0.02°
粉末X線回折測定の結果を図1~図3に示す。図1は、サンプルA-1a(FormI)の粉末X線回折パターンを示す。図2は、サンプルA-1bの粉末X線回折パターンを示す。図3は、サンプルA-1cの粉末X線回折パターンを示す。図1~図3において、横軸(X軸)は回折角2θ(°)を表し、縦軸(Y軸)は回折強度を表す。 The results of powder X-ray diffraction measurements are shown in FIGS. 1 to 3. FIG. FIG. 1 shows the powder X-ray diffraction pattern of sample A-1a (Form I). FIG. 2 shows the powder X-ray diffraction pattern of sample A-1b. FIG. 3 shows the powder X-ray diffraction pattern of sample A-1c. 1 to 3, the horizontal axis (X-axis) represents the diffraction angle 2θ (°), and the vertical axis (Y-axis) represents the diffraction intensity.
(5)イオンクロマトグラフィー
サンプルA-1a(FormI)について結晶中のナトリウムイオンの割合をイオンクロマトグラフィーにより測定したところ、化合物A-1に対するナトリウムイオンのモル比は0.99であった。このことから、サンプルA-1aは1ナトリウム塩であることが確認された。イオンクロマトグラフィーは下記条件で行った。
測定装置: Dionex ICS-1600、AS-AP(Thermo Fisher Scientific社製)
カラム: Dionex IonPac CG16(5×50mm)/CS16(5×250mm)(Thermo Fisher Scientific社製)
溶離液: 30mmol/L メタンスルホン酸溶液
サプレッサー: Dionex CERS-500 4mm、88mA(Thermo Fisher Scientific社製)
カラム温度: 40℃
溶離液流量: 1.00mL/分
サンプル注入量: 10μL
検出器: 電気伝導度検出器
サンプル処理: サンプルA-1aを20mmol/L メタンスルホン酸溶液に0.5mg/mLの濃度で懸濁させ、17時間振とう攪拌してナトリウムイオンを抽出し、上澄みを測定した。
(5) Ion Chromatography When the ratio of sodium ions in the crystals of sample A-1a (Form I) was measured by ion chromatography, the molar ratio of sodium ions to compound A-1 was 0.99. This confirmed that sample A-1a was a monosodium salt. Ion chromatography was performed under the following conditions.
Measuring device: Dionex ICS-1600, AS-AP (manufactured by Thermo Fisher Scientific)
Column: Dionex IonPac CG16 (5×50 mm)/CS16 (5×250 mm) (manufactured by Thermo Fisher Scientific)
Eluent: 30 mmol/L methanesulfonic acid solution Suppressor: Dionex CERS-500 4 mm, 88 mA (manufactured by Thermo Fisher Scientific)
Column temperature: 40°C
Eluent flow rate: 1.00 mL/min Sample injection volume: 10 μL
Detector: Conductivity detector Sample processing: Sample A-1a was suspended in a 20 mmol/L methanesulfonic acid solution at a concentration of 0.5 mg/mL, shaken and stirred for 17 hours to extract sodium ions, and the supernatant was removed. was measured.
化合物b1:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸メチル
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)より表題化合物を合成した。但し、無水DMAの代わりに無水NMPを用いた。
LCMS m/z: 436[M+H]+
HPLC保持時間: 1.00分(分析条件D)
Compound b1:
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the Production Example of Compound A-25 The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound a6). However, anhydrous NMP was used instead of anhydrous DMA.
LCMS m/z: 436 [M+H] +
HPLC retention time: 1.00 minutes (analysis condition D)
化合物b2:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸メチル(化合物b1、158mg、0.253mmol)のTHF(4.8mL)及び水(2.4mL)混合溶液を0℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物(60.6mg、2.53mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物(161mg)を泡状物質として得た。
LCMS m/z: 611[M+H]+
HPLC保持時間: 0.67分(分析条件D)
Compound b2:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzoic acid
LCMS m/z: 611 [M+H] +
HPLC retention time: 0.67 minutes (analytical condition D)
化合物B-1:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド
化合物a8の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物b2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 670[M+H]+
HPLC保持時間: 1.07分(分析条件A)
Compound B-1:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-(2-hydroxy ethoxy)benzamide
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridine-4- The title compound was synthesized from yl]methyl]benzoic acid (compound b2) and the corresponding amine.
LCMS m/z: 670 [M+H] +
HPLC retention time: 1.07 minutes (analysis condition A)
化合物B-2:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-メトキシエトキシ)ベンズアミド
化合物a8の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物b2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 684[M+H]+
HPLC保持時間: 1.56分(分析条件B)
Compound B-2:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-(2-methoxy ethoxy)benzamide
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridine-4- The title compound was synthesized from yl]methyl]benzoic acid (compound b2) and the corresponding amine.
LCMS m/z: 684 [M+H] +
HPLC retention time: 1.56 minutes (analysis condition B)
化合物B-3:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-メチルシクロプロピル)ベンズアミド(4異性体混合物)
化合物a8の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物b2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分及び1.72分(分析条件B)
Compound B-3:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-(2-methyl Cyclopropyl)benzamide (4-isomer mixture)
Under the same conditions as in the production example of compound a8, 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridine-4- The title compound was synthesized from yl]methyl]benzoic acid (compound b2) and the corresponding amine.
LCMS m/z: 664 [M+H] +
HPLC retention time: 1.70 min and 1.72 min (analytical condition B)
化合物B-6:
(+/-)-N-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド(ラセミ体)
化合物a12の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物b2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 686[M+H]+
HPLC保持時間: 1.69分(分析条件B)
Compound B-6:
(+/-)-N-(2,2-difluorocyclopropyl)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfur Moylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide (racemate)
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridine-4- The title compound was synthesized from yl]methyl]benzoic acid (compound b2) and the corresponding amine.
LCMS m/z: 686 [M+H] +
HPLC retention time: 1.69 minutes (analysis condition B)
化合物B-4:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(1S,2R)-(+/-)-2-メチルシクロプロピル]ベンズアミド(ラセミ体)
化合物B-5:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(1R,2R)-(+/-)-2-メチルシクロプロピル]ベンズアミド(ラセミ体)
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-メチルシクロプロピル)ベンズアミド(4異性体混合物、化合物B-3、57mg)を分取HPLC(YMC Triart C18 plus 5μm、4.6×150mm column、0.1%TFA水溶液/0.1%TFAアセトニトリル溶液)で精製して、化合物B-4(14.7mg)及び化合物B-5(41mg)を各々固体として得た。
化合物B-4
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分(分析条件B)
化合物B-5
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.72分(分析条件B)
Compound B-4:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-[(1S, 2R)-(+/-)-2-methylcyclopropyl]benzamide (racemate)
Compound B-5:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-[(1R, 2R)-(+/-)-2-methylcyclopropyl]benzamide (racemate)
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-(2-methyl Cyclopropyl)benzamide (4-isomer mixture, compound B-3, 57 mg) was subjected to preparative HPLC (YMC Triart C18 plus 5 μm, 4.6×150 mm column, 0.1% TFA aqueous solution/0.1% TFA acetonitrile solution). to obtain compound B-4 (14.7 mg) and compound B-5 (41 mg) as solids.
Compound B-4
LCMS m/z: 664 [M+H] +
HPLC retention time: 1.70 minutes (analysis condition B)
Compound B-5
LCMS m/z: 664 [M+H] +
HPLC retention time: 1.72 minutes (analysis condition B)
化合物B-8:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルホニルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを用いた。
LCMS m/z: 623[M+H]+
HPLC保持時間: 1.63分(分析条件B)
Compound B-8:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propylsulfonylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2- The title compound was synthesized from methyl fluoro-4-iodoanilino)benzoate (compound a6) and the corresponding sulfonyl chloride. However, triethylamine and anhydrous DCM were used in place of pyridine and anhydrous DMA used in the production example of compound A-25, respectively.
LCMS m/z: 623 [M+H] +
HPLC retention time: 1.63 minutes (analysis condition B)
化合物B-9:
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-ヒドロキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを用いた。
LCMS m/z: 640[M+H]+
HPLC保持時間: 1.06分(分析条件A)
Compound B-9:
3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-hydroxyethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2- The title compound was synthesized from methyl fluoro-4-iodoanilino)benzoate (compound a6) and the corresponding sulfamoyl chloride. However, triethylamine and anhydrous DCM were used in place of pyridine and anhydrous DMA used in the production example of compound A-25, respectively.
LCMS m/z: 640 [M+H] +
HPLC retention time: 1.06 minutes (Analysis condition A)
化合物b8:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルスルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸
化合物A-25及び化合物b2の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いた無水DMAの代わりに無水NMPを用いた。
LCMS m/z: 697[M+H]+
HPLC保持時間: 0.71分(分析条件D)
Compound b8:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylsulfamoylamino]pyridine-4- yl]methyl]benzoic acid
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4 -iodoanilino)methyl benzoate (compound a6) and the corresponding sulfamoyl chloride to synthesize the title compound. However, anhydrous NMP was used instead of anhydrous DMA used in the production example of compound A-25.
LCMS m/z: 697 [M+H] +
HPLC retention time: 0.71 minutes (analysis condition D)
化合物b9:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(スルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルスルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物b8、131mg、0.188mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール溶液(2.6mL)にクロロトリメチルシラン(71.5μL、0.564mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(75.0mg、67%)を泡状物質として得た。
LCMS m/z: 597[M+H]+
HPLC保持時間: 0.60分(分析条件D)
Compound b9:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(sulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzoic acid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylsulfamoylamino]pyridine-4- Chlorotrimethylsilane (71.5 μL, 0.564 mmol) was added to a 2,2,2-trifluoroethanol solution (2.6 mL) of yl]methyl]benzoic acid (compound b8, 131 mg, 0.188 mmol), and the mixture was stirred at room temperature. Stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid in water/0.1% formic acid in acetonitrile) to give the title compound (75.0 mg, 67%) as a foam.
LCMS m/z: 597 [M+H] +
HPLC retention time: 0.60 minutes (analysis condition D)
化合物B-10:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(スルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物a12の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(スルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物b9)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 596[M+H]+
HPLC保持時間: 1.11分(分析条件A)
Compound B-10:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(sulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(sulfamoylamino)pyridin-4-yl ]methyl]benzoic acid (compound b9) and the corresponding amine to synthesize the title compound.
LCMS m/z: 596 [M+H] +
HPLC retention time: 1.11 minutes (analytical condition A)
化合物b10:
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-ホルミル安息香酸
2M LDA THF溶液(6.53mL、13.1mmol)を-78℃に冷却し、窒素雰囲気下、2,3,4-トリフルオロ安息香酸(1.00g、5.68mmol)のTHF溶液(6mL)をゆっくり加えた。-78℃で50分間攪拌した後、DMF(0.484mL、6.25mmol)をゆっくり加え、-10℃で2時間攪拌した。別のフラスコ中で、2-クロロ-4-ヨードアニリン(1.44g、5.68mmol)のTHF溶液(15mL)を-78℃に冷却し、1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドTHF溶液(13.6mL、13.6mmol)を滴下し、30分間攪拌した。攪拌後、先の反応混合物を加え、室温で20時間攪拌した。反応混合物に水及び2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して表題化合物の粗生成物(1.2g)を得た。
LCMS m/z: 438[M+H]+
HPLC保持時間: 0.91分(分析条件G)
Compound b10:
2-(2-chloro-4-iodoanilino)-3,4-difluoro-5-formylbenzoic acid
A 2M LDA THF solution (6.53 mL, 13.1 mmol) was cooled to −78° C. and a THF solution (6 mL) of 2,3,4-trifluorobenzoic acid (1.00 g, 5.68 mmol) was added under a nitrogen atmosphere. was added slowly. After stirring at -78°C for 50 minutes, DMF (0.484 mL, 6.25 mmol) was slowly added and stirred at -10°C for 2 hours. In a separate flask, a THF solution (15 mL) of 2-chloro-4-iodoaniline (1.44 g, 5.68 mmol) was cooled to −78° C. and a 1 M lithium bis(trimethylsilyl)amide THF solution (13.6 mL) was added. , 13.6 mmol) was added dropwise and stirred for 30 minutes. After stirring, the above reaction mixture was added and stirred at room temperature for 20 hours. Water and 2M hydrochloric acid were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a crude product (1.2 g).
LCMS m/z: 438 [M+H] +
HPLC retention time: 0.91 minutes (analysis condition G)
化合物b12:
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチル
化合物a1及び化合物a2の製造例と同様の条件で、2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-ホルミル安息香酸(化合物b10)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 620[M+H]+
HPLC保持時間: 1.09分(分析条件G)
Compound b12:
Methyl 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-3,4-difluoro-5-[(E)-[(4-methylphenyl)sulfonylhydrazinylidene]methyl]benzoate
The title compound was synthesized from 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-3,4-difluoro-5-formylbenzoic acid (compound b10) under the same conditions as in the production examples of compound a1 and compound a2.
LCMS m/z: 620 [M+H] +
HPLC retention time: 1.09 minutes (analysis condition G)
化合物b14:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル
化合物a5及び化合物a6の製造例と同様の条件で、2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチル(化合物b12)より表題化合物を合成した。但し、化合物a5の製造例で用いた炭酸カリウムの代わりにDIPEAを用いた。
LCMS m/z: 548[M+H]+
HPLC保持時間: 0.89分(分析条件C)
Compound b14:
Methyl 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-chloro-4-iodoanilino)-3,4-difluorobenzoate
2-(2-chloro-4-iodoanilino)-3,4-difluoro-5-[(E)-[(4-methylphenyl)sulfonylhydrazinylidene under the same conditions as in the production examples of compounds a5 and a6 ]methyl]methylbenzoate (compound b12) to synthesize the title compound. However, DIPEA was used instead of potassium carbonate used in the production example of compound a5.
LCMS m/z: 548 [M+H] +
HPLC retention time: 0.89 minutes (analysis condition C)
化合物B-11:
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロベンズアミド
化合物A-1、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物b14)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 652[M+H]+
HPLC保持時間: 1.67分(分析条件B)
Compound B-11:
2-(2-chloro-4-iodoanilino)-5-[[2-(cyclopropylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluorobenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-chloro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production examples of compound A-1, compound b2 and compound a8 The title compound was synthesized from methyl-3,4-difluorobenzoate (compound b14) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate.
LCMS m/z: 652 [M+H] +
HPLC retention time: 1.67 minutes (analysis condition B)
化合物B-12:
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-N-シクロプロピル-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロベンズアミド
化合物A-1、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物b14)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、化合物a8の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 692[M+H]+
HPLC保持時間: 1.78分(分析条件B)
Compound B-12:
2-(2-chloro-4-iodoanilino)-N-cyclopropyl-5-[[2-(cyclopropylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluorobenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-chloro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production examples of compound A-1, compound b2 and compound a8 The title compound was synthesized from methyl-3,4-difluorobenzoate (compound b14) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate. However, the corresponding amine was used instead of the 7M ammonia MeOH solution used in the production example of compound a8.
LCMS m/z: 692 [M+H] +
HPLC retention time: 1.78 minutes (analysis condition B)
化合物B-13:
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
化合物A-1、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物b14)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。但し、化合物a8の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 724[M+H]+
HPLC保持時間: 1.81分(分析条件B)
Compound B-13:
2-(2-chloro-4-iodoanilino)-5-[[2-(cyclopropylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-N-[(2 -methylpropan-2-yl)oxy]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-chloro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production examples of compound A-1, compound b2 and compound a8 The title compound was synthesized from methyl-3,4-difluorobenzoate (compound b14) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate. However, the corresponding amine was used instead of the 7M ammonia MeOH solution used in the production example of compound a8.
LCMS m/z: 724 [M+H] +
HPLC retention time: 1.81 minutes (analysis condition B)
化合物B-14:
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メタンスルホンアミド)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 635[M+H]+
HPLC保持時間: 0.87分(分析条件C)
Compound B-14:
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methanesulfonamido)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2- The title compound was synthesized from methyl fluoro-4-iodoanilino)benzoate (compound a6) and the corresponding sulfonyl chloride. However, instead of pyridine and anhydrous DMA used in the production example of compound A-25, triethylamine and anhydrous DCM, respectively, in place of lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound b2 1M aqueous sodium hydroxide solution , the corresponding amine was used in place of tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m/z: 635 [M+H] +
HPLC retention time: 0.87 minutes (analytical condition C)
化合物B-15:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メタンスルホンアミド)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 625[M+H]+
HPLC保持時間: 0.80分(分析条件C)
Compound B-15:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methanesulfonamido)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxybenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2- The title compound was synthesized from methyl fluoro-4-iodoanilino)benzoate (compound a6) and the corresponding sulfonyl chloride. However, instead of pyridine and anhydrous DMA used in the production example of compound A-25, triethylamine and anhydrous DCM, respectively, in place of lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound b2 1M aqueous sodium hydroxide solution , the corresponding amine was used in place of tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m/z: 625 [M+H] +
HPLC retention time: 0.80 minutes (analysis condition C)
化合物B-16:
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 639[M+H]+
HPLC保持時間: 0.83分(分析条件C)
Compound B-16:
5-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-methoxybenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2- The title compound was synthesized from methyl fluoro-4-iodoanilino)benzoate (compound a6) and the corresponding sulfonyl chloride. However, instead of pyridine and anhydrous DMA used in the production example of compound A-25, triethylamine and anhydrous DCM, respectively, in place of lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound b2 1M aqueous sodium hydroxide solution , the corresponding amine was used in place of tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m/z: 639 [M+H] +
HPLC retention time: 0.83 minutes (analysis condition C)
化合物c1:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド
3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-ホルミル安息香酸(5.00g、11.9mmol)の無水DMF溶液(59mL)に4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジド(2.21g、11.9mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。次いで、HOOBt(1.94g、11.9mmol)及びEDC・HCl(2.28g、11.9mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に7MアンモニアMeOH溶液(3.39mL、23.8mmol)を加え、室温で30分間攪拌した後、固体をろ去し、DMF(30mL)で洗浄した。ろ液にアセトニトリル(90mL)及び0.1M塩酸(90mL)を加え、得られた固体をアセトニトリル/水の混合液で洗浄して、表題化合物(6.27g、90%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 589[M+H]+
HPLC保持時間: 0.90分(分析条件C)
Compound c1:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[(E)-[(4-methylphenyl)sulfonylhydrazinylidene]methyl]benzamide
To a solution of 3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-5-formylbenzoic acid (5.00 g, 11.9 mmol) in anhydrous DMF (59 mL) was added 4-methylbenzenesulfonyl hydrazide. (2.21 g, 11.9 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. HOOBt (1.94 g, 11.9 mmol) and EDC.HCl (2.28 g, 11.9 mmol) were then added and stirred at room temperature for 1.5 hours. A 7M ammonia in MeOH solution (3.39 mL, 23.8 mmol) was added to the reaction mixture and stirred at room temperature for 30 minutes, after which the solid was filtered off and washed with DMF (30 mL). Acetonitrile (90 mL) and 0.1 M hydrochloric acid (90 mL) were added to the filtrate and the resulting solid was washed with a mixture of acetonitrile/water to give the title compound (6.27 g, 90%) as a colorless solid. .
LCMS m/z: 589 [M+H] +
HPLC retention time: 0.90 minutes (analysis condition C)
化合物c2:
[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]ピリジン-4-イル]ボロン酸
化合物a3及び化合物a4の製造例と同様の条件で、4-ブロモ-2-フルオロピリジンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 289[M+H]+
HPLC保持時間: 0.38分(分析条件C)
Compound c2:
[2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]pyridin-4-yl]boronic acid
The title compound was synthesized from 4-bromo-2-fluoropyridine under the same conditions as in the production examples of compound a3 and compound a4.
LCMS m/z: 289 [M+H] +
HPLC retention time: 0.38 minutes (analysis condition C)
化合物c4:
5-[(2-アミノピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物a5及び化合物a6の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド(化合物c1)より表題化合物を合成した。但し、化合物a5の製造例で用いた[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)の代わりに[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]ピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物c2)を用いた。
LCMS m/z: 649[M+H]+
HPLC保持時間: 0.71分(分析条件C)
Compound c4:
5-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[(E)-[(4-methylphenyl)sulfonylhydrazinylidene under the same conditions as in the production examples of compounds a5 and a6 ]methyl]benzamide (compound c1) to synthesize the title compound. However, [2-[(2 ,4-dimethoxyphenyl)methylamino]pyridin-4-yl]boronic acid (compound c2) was used.
LCMS m/z: 649 [M+H] +
HPLC retention time: 0.71 minutes (analysis condition C)
化合物C-1:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(スルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物c4)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 578[M+H]+
HPLC保持時間: 1.42分(分析条件B)
Compound C-1:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-(sulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
5-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound c4 ) and the corresponding sulfamoyl chloride to synthesize the title compound.
LCMS m/z: 578 [M+H] +
HPLC retention time: 1.42 minutes (Analysis condition B)
化合物C-2:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物c4)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにイミダゾールを用いた。
LCMS m/z: 636[M+H]+
HPLC保持時間: 1.10分(分析条件A)
Compound C-2:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-(2-methoxyethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
5-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound c4 ) and the corresponding sulfamoyl chloride to synthesize the title compound. However, imidazole was used instead of pyridine.
LCMS m/z: 636 [M+H] +
HPLC retention time: 1.10 minutes (analytical condition A)
化合物C-3:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物c4)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 592[M+H]+
HPLC保持時間: 1.08分(分析条件A)
Compound C-3:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
5-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound c4 ) and the corresponding sulfamoyl chloride to synthesize the title compound.
LCMS m/z: 592 [M+H] +
HPLC retention time: 1.08 minutes (analytical condition A)
化合物C-4:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-[[メチル-(メチルアミノ)-オキソ-λ6-スルファニリデン]アミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-43の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(化合物c4)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 590[M+H]+
HPLC保持時間: 0.92分(分析条件A)
Compound C-4:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-[[methyl-(methylamino)-oxo-λ6-sulfanylidene]amino]pyridin-4-yl]methyl]benzamide
5-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (Compound c4 ) and the corresponding sulfamoyl chloride to synthesize the title compound.
LCMS m/z: 590 [M+H] +
HPLC retention time: 0.92 minutes (Analysis condition A)
化合物c5:
5-エテニル-3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード-2-メチルアニリノ)安息香酸
4-ヨード-2-メチルアニリン(636mg、2.73mmol)の無水THF溶液(1.8ml)を-78℃に冷却し、1.3Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドTHF溶液(5.08mL、6.60mmol)を1時間かけて加え、1時間攪拌した。次いで、2,3,4-トリフルオロ-5-ビニル安息香酸(460mg、2.28mmol)の無水THF溶液(3.9mL)を加え、0℃で2時間攪拌した。反応混合物に水及び2M塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をDCMで懸濁洗浄して、表題化合物(631mg、67%)を褐色固体として得た。
LCMS m/z: 416[M+H]+
HPLC保持時間: 0.99分(分析条件E)
Compound c5:
5-ethenyl-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methylanilino)benzoic acid
An anhydrous THF solution (1.8 ml) of 4-iodo-2-methylaniline (636 mg, 2.73 mmol) was cooled to −78° C. and treated with 1.3 M lithium bis(trimethylsilyl)amide THF solution (5.08 mL, 6.5 mL). 60 mmol) was added over 1 hour and stirred for 1 hour. An anhydrous THF solution (3.9 mL) of 2,3,4-trifluoro-5-vinylbenzoic acid (460 mg, 2.28 mmol) was then added and stirred at 0° C. for 2 hours. Water and 2M hydrochloric acid were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was suspended and washed with DCM to give the title compound (631 mg, 67%) as a brown solid.
LCMS m/z: 416 [M+H] +
HPLC retention time: 0.99 minutes (analysis condition E)
化合物c6:
3,4-ジフルオロ-5-ホルミル-2-(4-ヨード-2-メチルアニリノ)安息香酸
5-エテニル-3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード-2-メチルアニリノ)安息香酸(化合物c5、626mg、1.51mmol)の無水THF溶液(6.3mL)に1M炭酸水素ナトリウム水溶液(3.02mL、3.02mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.29g、6.03mmol)及び酸化オスミウム(VIII),マイクロカプセル化(38.3mg、0.015mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、1M塩酸及び0.2Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/25、42mL)で懸濁洗浄し、固体をろ取した。得られた固体をヘキサンで洗浄して、表題化合物(558mg、89%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 418[M+H]+
HPLC保持時間: 0.86分(分析条件C)
Compound c6:
3,4-difluoro-5-formyl-2-(4-iodo-2-methylanilino)benzoic acid
5-Ethenyl-3,4-difluoro-2-(4-iodo-2-methylanilino)benzoic acid (Compound c5, 626 mg, 1.51 mmol) in anhydrous THF (6.3 mL) was added with 1 M aqueous sodium hydrogen carbonate solution (3 .02 mL, 3.02 mmol), sodium periodate (1.29 g, 6.03 mmol) and osmium(VIII) oxide, microencapsulated (38.3 mg, 0.015 mmol) were added and stirred at room temperature for 6 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with 1M hydrochloric acid and 0.2M aqueous sodium thiosulfate solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended and washed with ethyl acetate/hexane (1/25, 42 mL), and the solid was collected by filtration. The solid obtained was washed with hexane to give the title compound (558 mg, 89%) as a colorless solid.
LCMS m/z: 418 [M+H] +
HPLC retention time: 0.86 minutes (analysis condition C)
化合物C-5:
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(4-ヨード-2-メチルアニリノ)ベンズアミド
化合物c1、化合物a5、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-5-ホルミル-2-(4-ヨード-2-メチルアニリノ)安息香酸(化合物c6)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 606[M+H]+
HPLC保持時間: 1.20分(分析条件A)
Compound C-5:
3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(4-iodo-2-methylanilino)benzamide
From 3,4-difluoro-5-formyl-2-(4-iodo-2-methylanilino)benzoic acid (compound c6) under the same conditions as in the production examples of compound c1, compound a5, compound a6 and compound A-1 The title compound was synthesized.
LCMS m/z: 606 [M+H] +
HPLC retention time: 1.20 minutes (analytical condition A)
化合物C-6:
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a2、化合物a10、化合物a5及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-ホルミル安息香酸より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 631[M+H]+
HPLC保持時間: 1.70分(分析条件B)
Compound C-6:
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-(methylsulfamoylamino)phenyl]methyl]benzamide
From 3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-5-formylbenzoic acid under the same conditions as in the production examples of compound a2, compound a10, compound a5 and compound A-1 The title compound was synthesized.
LCMS m/z: 631 [M+H] +
HPLC retention time: 1.70 minutes (analysis condition B)
化合物d1:
5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル
化合物a5の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチル(化合物a2)より表題化合物を合成した。但し、[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)の代わりに(3-アミノ-2-フルオロフェニル)ボロン酸塩酸塩を用いた。
LCMS m/z: 531[M+H]+
HPLC保持時間: 0.96分(分析条件D)
Compound d1:
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)methyl benzoate
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[(E)-[(4-methylphenyl)sulfonylhydrazinylidene]methyl] under the same conditions as in the production example of compound a5 The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound a2). provided that (3-amino-2-fluorophenyl)boronic acid hydrochloride instead of [2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-3-fluoropyridin-4-yl]boronic acid (compound a4) was used.
LCMS m/z: 531 [M+H] +
HPLC retention time: 0.96 minutes (analysis condition D)
化合物d2:
5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸
化合物a7の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 517[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件C)
Compound d2:
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoic acid
Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate (compound d1 ) to synthesize the title compound.
LCMS m/z: 517 [M+H] +
HPLC retention time: 0.95 minutes (analytical condition C)
化合物D-1:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 653[M+H]+
HPLC保持時間: 1.24分(分析条件A)
Compound D-1:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(2-methoxyethylsulfamoylamino)phenyl]methyl]benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1 The title compound was synthesized from the acid (compound d2). However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 653 [M+H] +
HPLC retention time: 1.24 minutes (analytical condition A)
化合物D-2:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルファモイルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 681[M+H]+
HPLC保持時間: 1.35分(分析条件A)
Compound D-2:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-methoxy-2-methylpropan-2-yl)sulfamoylamino]phenyl] methyl]benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1 The title compound was synthesized from the acid (compound d2). However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 681 [M+H] +
HPLC retention time: 1.35 minutes (analytical condition A)
化合物D-3:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[[(2R)-オキソラン-2-イル]メチルスルファモイルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 679[M+H]+
HPLC保持時間: 1.27分(分析条件A)
Compound D-3:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[[(2R)-oxolan-2-yl]methylsulfamoylamino]phenyl]methyl] benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1 The title compound was synthesized from the acid (compound d2). However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 679 [M+H] +
HPLC retention time: 1.27 minutes (analytical condition A)
化合物D-4:
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたメチルスルファモイルクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリドを用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 608[M+H]+
HPLC保持時間: 1.26分(分析条件A)
Compound D-4:
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-25 The title compound was synthesized from the acid (compound d2). However, the corresponding sulfonyl chloride was used in place of the methylsulfamoyl chloride used in the production example of compound A-25. Pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 608 [M+H] +
HPLC retention time: 1.26 minutes (analytical condition A)
化合物D-5:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(2-メトキシエチルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたメチルスルファモイルクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリドを用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 638[M+H]+
HPLC保持時間: 1.67分(分析条件B)
Compound D-5:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(2-methoxyethylsulfonylamino)phenyl]methyl]benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-25 The title compound was synthesized from the acid (compound d2). However, the corresponding sulfonyl chloride was used instead of the methylsulfamoyl chloride used in the production example of compound A-25. Pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 638 [M+H] +
HPLC retention time: 1.67 minutes (analysis condition B)
化合物D-6:
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 649[M+H]+
HPLC保持時間: 1.71分(分析条件B)
Compound D-6:
N-Cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]methyl]benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1 The title compound was synthesized from the acid (compound d2) and the corresponding amine.
LCMS m/z: 649 [M+H] +
HPLC retention time: 1.71 minutes (analysis condition B)
化合物D-7:
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(スルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 635[M+H]+
HPLC保持時間: 1.65分(分析条件B)
Compound D-7:
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(sulfamoylamino)phenyl]methyl]benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1 The title compound was synthesized from the acid (compound d2) and the corresponding amine. However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 635 [M+H] +
HPLC retention time: 1.65 minutes (Analysis condition B)
化合物D-8:
N-シクロプロピル-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたメチルスルファモイルクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリドを用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 648[M+H]+
HPLC保持時間: 1.77分(分析条件B)
Compound D-8:
N-Cyclopropyl-5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-25 The title compound was synthesized from the acid (compound d2) and the corresponding amine. However, the corresponding sulfonyl chloride was used in place of the methylsulfamoyl chloride used in the production example of compound A-25. Pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 648 [M+H] +
HPLC retention time: 1.77 minutes (analysis condition B)
化合物D-9:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 663[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件C)
Compound D-9:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]phenyl]methyl]benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1 The title compound was synthesized from the acid (compound d2). However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 663 [M+H] +
HPLC retention time: 0.95 minutes (analytical condition C)
化合物D-10:
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 703[M+H]+
HPLC保持時間: 1.01分(分析条件C)
Compound D-10:
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]phenyl]methyl] benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1 The title compound was synthesized from the acid (compound d2) and the corresponding amine. However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 703 [M+H] +
HPLC retention time: 1.01 minutes (analysis condition C)
化合物D-11:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物a8の製造例で用いたDIPEAの代わりにトリエチルアミンを用いた。
LCMS m/z: 639[M+H]+
HPLC保持時間: 1.62分(分析条件B)
Compound D-11:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]methyl]-N-methoxybenzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1 The title compound was synthesized from the acid (compound d2) and the corresponding amine. However, triethylamine was used instead of DIPEA used in the production example of compound a8.
LCMS m/z: 639 [M+H] +
HPLC retention time: 1.62 minutes (analysis condition B)
化合物D-12:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(スルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物a8の製造例で用いたDIPEAの代わりにトリエチルアミンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 625[M+H]+
HPLC保持時間: 0.81分(分析条件C)
Compound D-12:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(sulfamoylamino)phenyl]methyl]-N-methoxybenzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1 The title compound was synthesized from the acid (compound d2) and the corresponding amine. However, instead of DIPEA used in the production example of compound a8, triethylamine was used, and in place of 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used.
LCMS m/z: 625 [M+H] +
HPLC retention time: 0.81 minutes (analytical condition C)
化合物D-13:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物d2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物a8の製造例で用いたDIPEAの代わりにトリエチルアミンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 693[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件C)
Compound D-13:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]phenyl]methyl]-N-methoxybenzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1 The title compound was synthesized from the acid (compound d2) and the corresponding amine. However, instead of DIPEA used in the production example of compound a8, triethylamine was used, and in place of 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used.
LCMS m/z: 693 [M+H] +
HPLC retention time: 0.95 minutes (analytical condition C)
化合物D-14:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a9、化合物a7、化合物a8及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)より表題化合物を合成した。但し、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を用いた。
LCMS m/z: 523[M+H]+
HPLC保持時間: 1.58分(分析条件B)
Compound D-14:
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[2-fluoro-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]methyl]benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro The title compound was synthesized from methyl-4-iodoanilino)benzoate (compound d1). However, instead of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound a7, a 1M sodium hydroxide aqueous solution was used.
LCMS m/z: 523 [M+H] +
HPLC retention time: 1.58 minutes (analysis condition B)
化合物D-15:
N-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a9、化合物a7、化合物a8及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)より表題化合物を合成した。但し、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a8の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 563[M+H]+
HPLC保持時間: 1.68分(分析条件B)
Compound D-15:
N-cyclopropyl-2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[2-fluoro-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]methyl]benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro The title compound was synthesized from methyl-4-iodoanilino)benzoate (compound d1). However, a 1M sodium hydroxide aqueous solution was used instead of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound a7, and the corresponding amine was used instead of the 7M ammonia MeOH solution used in the production example of compound a8.
LCMS m/z: 563 [M+H] +
HPLC retention time: 1.68 minutes (analysis condition B)
化合物D-16:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物a9、化合物a7、化合物a8及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)より表題化合物を合成した。但し、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a8の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 551[M-H]-
HPLC保持時間: 0.85分(分析条件C)
Compound D-16:
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[2-fluoro-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]methyl]-N-methoxybenzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro The title compound was synthesized from methyl-4-iodoanilino)benzoate (compound d1). However, a 1M sodium hydroxide aqueous solution was used instead of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound a7, and the corresponding amine was used instead of the 7M ammonia MeOH solution used in the production example of compound a8.
LCMS m/z: 551 [MH] -
HPLC retention time: 0.85 minutes (analytical condition C)
化合物E-1:
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 638[M+H]+
HPLC保持時間: 1.68分(分析条件B)
Compound E-1:
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-methoxybenzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4- The title compound was synthesized from methyl iodoanilino)benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step. Further, the corresponding amine was used in place of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m/z: 638 [M+H] +
HPLC retention time: 1.68 minutes (Analysis condition B)
化合物E-2:
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 680[M+H]+
HPLC保持時間: 1.80分(分析条件B)
Compound E-2:
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-[(2-methylpropan-2-yl ) oxy]benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4- The title compound was synthesized from methyl iodoanilino)benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 680 [M+H] +
HPLC retention time: 1.80 minutes (analysis condition B)
化合物E-3:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 694[M+H]+
HPLC保持時間: 1.74分(分析条件B)
Compound E-3:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[[1-(methoxymethyl)cyclopropyl]sulfonylamino]phenyl]methyl]-N-methoxy benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4- The title compound was synthesized from methyl iodoanilino)benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step. Further, the corresponding amine was used in place of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m/z: 694 [M+H] +
HPLC retention time: 1.74 minutes (analysis condition B)
化合物E-4:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 736[M+H]+
HPLC保持時間: 1.87分(分析条件B)
Compound E-4:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[[1-(methoxymethyl)cyclopropyl]sulfonylamino]phenyl]methyl]-N-[ (2-methylpropan-2-yl)oxy]benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4- The title compound was synthesized from methyl iodoanilino)benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 736 [M+H] +
HPLC retention time: 1.87 minutes (analysis condition B)
化合物E-5:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.73分(分析条件B)
Compound E-5:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-methylcyclopropyl)sulfonylamino]phenyl]methyl]-N-methoxybenzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4- The title compound was synthesized from methyl iodoanilino)benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step. Further, the corresponding amine was used in place of tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m/z: 664 [M+H] +
HPLC retention time: 1.73 minutes (analysis condition B)
化合物E-6:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 706[M+H]+
HPLC保持時間: 1.86分(分析条件B)
Compound E-6:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-methylcyclopropyl)sulfonylamino]phenyl]methyl]-N-[(2- Methylpropan-2-yl)oxy]benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4- The title compound was synthesized from methyl iodoanilino)benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 706 [M+H] +
HPLC retention time: 1.86 minutes (analysis condition B)
化合物E-7:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)より表題化合物を合成した。但し、スルファミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 609[M+H]+
HPLC保持時間: 1.23分(分析条件A)
Compound E-7:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]methyl]benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4- The title compound was synthesized from methyl iodoanilino)benzoate (compound d1). However, pyridine was used as a solvent in the sulfamidation step. Further, the corresponding amine was used in place of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m/z: 609 [M+H] +
HPLC retention time: 1.23 minutes (analytical condition A)
化合物e11:
tert-ブチル N-[[3-[[5-カルバモイル-2,3-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)フェニル]メチル]-2-フルオロフェニル]スルファモイル]カルバメート
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルファミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 695[M+H]+
HPLC保持時間: 0.74分(分析条件D)
Compound e11:
tert-butyl N-[[3-[[5-carbamoyl-2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)phenyl]methyl]-2-fluorophenyl]sulfamoyl]carbamate
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4- The title compound was synthesized from iodoanilino)methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfamoyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfamidation step. Further, the corresponding amine was used in place of tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m/z: 695 [M+H] +
HPLC retention time: 0.74 minutes (analysis condition D)
化合物E-8:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(スルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物b9の製造例と同様の条件で、tert-ブチル N-[[3-[[5-カルバモイル-2,3-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)フェニル]メチル]-2-フルオロフェニル]スルファモイル]カルバメート(化合物e11)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 595[M+H]+
HPLC保持時間: 1.17分(分析条件A)
Compound E-8:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(sulfamoylamino)phenyl]methyl]benzamide
Under the same conditions as in the production example of compound b9, tert-butyl N-[[3-[[5-carbamoyl-2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)phenyl]methyl]-2- The title compound was synthesized from fluorophenyl]sulfamoyl]carbamate (compound e11).
LCMS m/z: 595 [M+H] +
HPLC retention time: 1.17 minutes (analytical condition A)
化合物E-9:
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物b14)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 654[M+H]+
HPLC保持時間: 1.75分(分析条件B)
Compound E-9:
2-(2-chloro-4-iodoanilino)-5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-N-methoxybenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-chloro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production examples of compound A-25, compound b2 and compound a12 The title compound was synthesized from methyl-3,4-difluorobenzoate (compound b14) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step. Further, the corresponding amine was used in place of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m/z: 654 [M+H] +
HPLC retention time: 1.75 minutes (analysis condition B)
化合物E-10:
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物b14)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 696[M+H]+
HPLC保持時間: 1.87分(分析条件B)
Compound E-10:
2-(2-chloro-4-iodoanilino)-5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-N-[(2-methylpropan-2-yl ) oxy]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-chloro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production examples of compound A-25, compound b2 and compound a12 The title compound was synthesized from methyl-3,4-difluorobenzoate (compound b14) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step. Further, the corresponding amine was used in place of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m/z: 696 [M+H] +
HPLC retention time: 1.87 minutes (analysis condition B)
化合物E-11:
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロベンズアミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物b14)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 624[M+H]+
HPLC保持時間: 1.73分(分析条件B)
Compound E-11:
2-(2-chloro-4-iodoanilino)-5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluorobenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-chloro-4-iodoanilino) under the same conditions as in the production examples of compound A-25, compound b2 and compound a12 The title compound was synthesized from methyl-3,4-difluorobenzoate (compound b14) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step. Further, the corresponding amine was used in place of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m/z: 624 [M+H] +
HPLC retention time: 1.73 minutes (analysis condition B)
化合物e17:
5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル
化合物a5の製造例と同様の条件で、2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチル(化合物b12)より表題化合物を合成した。但し、[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)の代わりに(3-アミノ-2-フルオロフェニル)ボロン酸塩酸塩を、炭酸カリウムの代わりにDIPEAを用いた。
LCMS m/z: 547[M+H]+
HPLC保持時間: 1.13分(分析条件C)
Compound e17:
Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-2-(2-chloro-4-iodoanilino)-3,4-difluorobenzoate
2-(2-chloro-4-iodoanilino)-3,4-difluoro-5-[(E)-[(4-methylphenyl)sulfonylhydrazinylidene]methyl] under the same conditions as in the production example of compound a5 The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound b12). provided that (3-amino-2-fluorophenyl)boronic acid hydrochloride instead of [2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-3-fluoropyridin-4-yl]boronic acid (compound a4) with DIPEA instead of potassium carbonate.
LCMS m/z: 547 [M+H] +
HPLC retention time: 1.13 minutes (analytical condition C)
化合物E-12:
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
化合物A-1、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物e17)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 723[M+H]+
HPLC保持時間: 1.87分(分析条件B)
Compound E-12:
2-(2-chloro-4-iodoanilino)-5-[[3-(cyclopropylsulfamoylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-N-[(2-methylpropane- 2-yl)oxy]benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-2-(2-chloro-4-iodoanilino)-3,4 under the same conditions as in the production examples of compound A-1, compound b2 and compound a12 The title compound was synthesized from methyl-difluorobenzoate (compound e17) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate.
LCMS m/z: 723 [M+H] +
HPLC retention time: 1.87 minutes (analysis condition B)
化合物e20:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]安息香酸メチル
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 609[M+H]+
HPLC保持時間: 1.01分(分析条件C)
Compound e20:
Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate ( The title compound was synthesized from compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent.
LCMS m/z: 609 [M+H] +
HPLC retention time: 1.01 minutes (analysis condition C)
化合物E-13:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]安息香酸メチル(化合物e20、23.0mg、0.038mmol)のTHF(0.7mL)及び水(0.3mL)混合溶液に水酸化リチウム一水和物(7.9mg、0.19mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、1M塩酸(0.76mL)を加え、さらに減圧濃縮した。得られた混合物の無水DMF溶液(0.3mL)にHOOBt(9.3mg、0.057mmol)及びEDC・HCl(10.9mg、0.057mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。次いで、0℃で7MアンモニアMeOH溶液(22μL、0.15mmol)を加え、30分間攪拌した。反応混合物に10%トリフルオロ酢酸水溶液(1mL)を加え、逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(19.7mg、97%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 594[M+H]+
HPLC保持時間: 1.61分(分析条件B)
Compound E-13:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methanesulfonamido)phenyl]methyl]benzamide
LCMS m/z: 594 [M+H] +
HPLC retention time: 1.61 minutes (analysis condition B)
化合物E-14:
5-[[3-(シクロプロピルメチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 634[M+H]+
HPLC保持時間: 1.72分(分析条件B)
Compound E-14:
5-[[3-(Cyclopropylmethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 634 [M+H] +
HPLC retention time: 1.72 minutes (analysis condition B)
化合物E-15:
3,4-ジフルオロ-5-[[2-フルオロ-3-(3-フルオロプロピルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いた無水DMAの代わりに無水DCMを用いた。
LCMS m/z: 640[M+H]+
HPLC保持時間: 1.67分(分析条件B)
Compound E-15:
3,4-difluoro-5-[[2-fluoro-3-(3-fluoropropylsulfonylamino)phenyl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, anhydrous DCM was used instead of anhydrous DMA used in the preparation of compound A-25.
LCMS m/z: 640 [M+H] +
HPLC retention time: 1.67 minutes (analysis condition B)
化合物E-16:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 634[M+H]+
HPLC保持時間: 1.72分(分析条件B)
Compound E-16:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-methylcyclopropyl)sulfonylamino]phenyl]methyl]benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 634 [M+H] +
HPLC retention time: 1.72 minutes (analysis condition B)
化合物E-17:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(2-メチルプロピルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 636[M+H]+
HPLC保持時間: 1.77分(分析条件B)
Compound E-17:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(2-methylpropylsulfonylamino)phenyl]methyl]benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 636 [M+H] +
HPLC retention time: 1.77 minutes (analysis condition B)
化合物E-18:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(プロピルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 622[M+H]+
HPLC保持時間: 1.72分(分析条件B)
Compound E-18:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(propylsulfonylamino)phenyl]methyl]benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 622 [M+H] +
HPLC retention time: 1.72 minutes (analysis condition B)
化合物E-19:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]スルホニルアミノ]フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.73分(分析条件B)
Compound E-19:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[[1-(methoxymethyl)cyclopropyl]sulfonylamino]phenyl]methyl]benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 664 [M+H] +
HPLC retention time: 1.73 minutes (analysis condition B)
化合物E-20:
5-[[3-(シクロブチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 634[M+H]+
HPLC保持時間: 1.73分(分析条件B)
Compound E-20:
5-[[3-(Cyclobutylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 634 [M+H] +
HPLC retention time: 1.73 minutes (analysis condition B)
化合物E-21:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキセタン-3-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 636[M+H]+
HPLC保持時間: 1.61分(分析条件B)
Compound E-21:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(oxetan-3-ylsulfonylamino)phenyl]methyl]benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 636 [M+H] +
HPLC retention time: 1.61 minutes (analysis condition B)
化合物E-22:
5-[[3-(シクロプロピルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 620[M+H]+
HPLC保持時間: 1.68分(分析条件B)
Compound E-22:
5-[[3-(Cyclopropylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 620 [M+H] +
HPLC retention time: 1.68 minutes (Analysis condition B)
化合物E-23:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキサン-4-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを用いた。
LCMS m/z: 664[M+H]+
HPLC保持時間: 1.65分(分析条件B)
Compound E-23:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(oxan-4-ylsulfonylamino)phenyl]methyl]benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, triethylamine and anhydrous DCM were used in place of pyridine and anhydrous DMA used in the production example of compound A-25, respectively.
LCMS m/z: 664 [M+H] +
HPLC retention time: 1.65 minutes (Analysis condition B)
化合物E-24:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(プロパン-2-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物A-25及び化合物E-13の製造例と同様の条件で、5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物d1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 622[M+H]+
HPLC保持時間: 1.71分(分析条件B)
Compound E-24:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(propan-2-ylsulfonylamino)phenyl]methyl]benzamide
5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino ) The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound d1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 622 [M+H] +
HPLC retention time: 1.71 minutes (analysis condition B)
化合物E-25:
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]安息香酸メチル(化合物e20)より表題化合物を合成した。但し、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 634[M+H]+
HPLC保持時間: 0.92分(分析条件C)
Compound E-25:
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methanesulfonamido)phenyl]methyl]benzamide
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methanesulfonamido)phenyl]methyl under the same conditions as in the production examples of compound b2 and compound a12 ] The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound e20). However, the corresponding amine was used instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m/z: 634 [M+H] +
HPLC retention time: 0.92 minutes (analysis condition C)
化合物E-26:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]安息香酸メチル(化合物e20)より表題化合物を合成した。但し、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 624[M+H]+
HPLC保持時間: 0.86分(分析条件C)
Compound E-26:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methanesulfonamido)phenyl]methyl]-N-methoxybenzamide
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methanesulfonamido)phenyl]methyl under the same conditions as in the production examples of compound b2 and compound a12 ] The title compound was synthesized from methyl benzoate (compound e20). However, the corresponding amine was used instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m/z: 624 [M+H] +
HPLC retention time: 0.86 minutes (analytical condition C)
化合物F-1:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a5及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド(化合物c1)より表題化合物を合成した。但し、化合物a5の製造例で用いた[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)の代わりに3-アミノフェニルボロン酸を用いた。
LCMS m/z: 591[M+H]+
HPLC保持時間: 0.84分(分析条件C)
Compound F-1:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-(methylsulfamoylamino)phenyl]methyl]benzamide
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[(E)-[(4-methylphenyl)sulfonyl hydra The title compound was synthesized from dinylidene]methyl]benzamide (compound c1). However, instead of [2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-3-fluoropyridin-4-yl]boronic acid (compound a4) used in the production example of compound a5, 3-aminophenylboronic acid was used.
LCMS m/z: 591 [M+H] +
HPLC retention time: 0.84 minutes (analytical condition C)
化合物F-2:
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物a5及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド(化合物c1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物a5の製造例で用いた[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)の代わりに3-アミノフェニルボロン酸を用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 590[M+H]+
HPLC保持時間: 1.26分(分析条件A)
Compound F-2:
5-[[3-(ethylsulfonylamino)phenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[(E)-[(4-methylphenyl)sulfonyl hydra The title compound was synthesized from dinylidene]methyl]benzamide (compound c1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, instead of [2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-3-fluoropyridin-4-yl]boronic acid (compound a4) used in the production example of compound a5, 3-aminophenylboronic acid was used. Pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 590 [M+H] +
HPLC retention time: 1.26 minutes (analytical condition A)
化合物F-3:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(2-メトキシエチルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド
化合物a5及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド(化合物c1)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物a5の製造例で用いた[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)の代わりに3-アミノフェニルボロン酸を用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 620[M+H]+
HPLC保持時間: 1.65分(分析条件B)
Compound F-3:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-(2-methoxyethylsulfonylamino)phenyl]methyl]benzamide
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[(E)-[(4-methylphenyl)sulfonyl hydra The title compound was synthesized from dinylidene]methyl]benzamide (compound c1) and the corresponding sulfonyl chloride. However, instead of [2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-3-fluoropyridin-4-yl]boronic acid (compound a4) used in the production example of compound a5, 3-aminophenylboronic acid was used. Pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 620 [M+H] +
HPLC retention time: 1.65 minutes (Analysis condition B)
化合物g2:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸
化合物a9及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 525[M+H]+
HPLC保持時間: 0.83分(分析条件C)
Compound g2:
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzoic acid
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4 -iodoanilino)benzoic acid hydrochloride (compound a7) to synthesize the title compound.
LCMS m/z: 525 [M+H] +
HPLC retention time: 0.83 minutes (analysis condition C)
化合物G-1:
N-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物a10の製造例と同様の条件で、2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物g2)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 564[M+H]+
HPLC保持時間: 1.61分(分析条件B)
Compound G-1:
N-cyclopropyl-2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl ] benzamide
2-(4-Cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridine The title compound was synthesized from -4-yl]methyl]benzoic acid (compound g2).
LCMS m/z: 564 [M+H] +
HPLC retention time: 1.61 minutes (analysis condition B)
化合物G-2:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]安息香酸(化合物g2、20mg、0.038mmol)の無水DMF溶液(0.2mL)にO-メチルヒドロキシアミン塩酸塩(6.4mg、0.076mmol)、プロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)(56μL、0.095mmol)及びトリエチルアミン(27μL、0.19mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(14mg、66%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 554[M+H]+
HPLC保持時間: 1.53分(分析条件B)
Compound G-2:
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxy benzamide
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzoic acid (compound g2, 20 mg, 0.038 mmol) in anhydrous DMF (0.2 mL) was O-methylhydroxyamine hydrochloride (6.4 mg, 0.076 mmol), propylphosphonic anhydride (cyclic trimer) (56 μL, 0.095 mmol). ) and triethylamine (27 μL, 0.19 mmol) were added and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (14 mg, 66%) as a colorless solid.
LCMS m/z: 554 [M+H] +
HPLC retention time: 1.53 minutes (analysis condition B)
化合物G-3:
2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物a21、化合物A-1及び化合物G-2の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 592[M+H]+
HPLC保持時間: 1.52分(分析条件B)
Compound G-3:
2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxybenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-( The title compound was synthesized from 2-fluoro-4-iodoanilino)benzoic acid hydrochloride (compound a7).
LCMS m/z: 592 [M+H] +
HPLC retention time: 1.52 minutes (analysis condition B)
化合物G-4:
2-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物a21、化合物A-1及び化合物G-2の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸塩酸塩(化合物a7)より表題化合物を合成した。但し、化合物a21の製造例で用いた臭化銅(I)の代わりに塩化銅(I)を用いた。
LCMS m/z: 548[M+H]+
HPLC保持時間: 1.50分(分析条件B)
Compound G-4:
2-(4-chloro-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxybenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-( The title compound was synthesized from 2-fluoro-4-iodoanilino)benzoic acid hydrochloride (compound a7). However, copper (I) chloride was used instead of copper (I) bromide used in the production example of compound a21.
LCMS m/z: 548 [M+H] +
HPLC retention time: 1.50 minutes (analysis condition B)
化合物G-5:
N-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物a9、化合物a7、化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)より表題化合物を合成した。但し、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a12の製造例で用いたDIPEAの代わりにトリエチルアミンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 618[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件C)
Compound G-5:
N-cyclopropyl-2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridine -4-yl]methyl]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2- The title compound was synthesized from methyl (2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate (compound a6). However, 1M aqueous sodium hydroxide solution was used instead of lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound a7, and triethylamine was used instead of DIPEA used in the production example of compound a12. Further, the corresponding amine was substituted for tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12, and the corresponding 4-nitrophenyl methylsulfamate was substituted for 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1. Nitrophenyl was used.
LCMS m/z: 618 [M+H] +
HPLC retention time: 0.95 minutes (analytical condition C)
化合物G-6:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物a9、化合物a7、化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)より表題化合物を合成した。但し、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a12の製造例で用いたDIPEAの代わりにトリエチルアミンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 608[M+H]+
HPLC保持時間: 0.90分(分析条件C)
Compound G-6:
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridin-4-yl] Methyl]-N-methoxybenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2- The title compound was synthesized from methyl (2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate (compound a6). However, 1M aqueous sodium hydroxide solution was used instead of lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound a7, and triethylamine was used instead of DIPEA used in the production example of compound a12. Further, the corresponding amine was substituted for tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12, and the corresponding 4-nitrophenyl methylsulfamate was substituted for 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1. Nitrophenyl was used.
LCMS m/z: 608 [M+H] +
HPLC retention time: 0.90 minutes (analysis condition C)
化合物G-7:
N-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロベンズアミド
化合物A-25、化合物a9、化合物a7及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 563[M+H]+
HPLC保持時間: 0.88分(分析条件C)
Compound G-7:
N-cyclopropyl-2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-5-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluorobenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2- The title compound was synthesized from methyl (2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate (compound a6) and the corresponding sulfonyl chloride. However, instead of pyridine and anhydrous DMA used in the production example of compound A-25, triethylamine and anhydrous DCM, respectively, in place of lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound a7 1M aqueous sodium hydroxide solution Using. Further, the corresponding amine was used in place of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m/z: 563 [M+H] +
HPLC retention time: 0.88 minutes (analysis condition C)
化合物G-8:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド
化合物A-25、化合物a9、化合物a7及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 553[M+H]+
HPLC保持時間: 0.82分(分析条件C)
Compound G-8:
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-5-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-N-methoxybenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2- The title compound was synthesized from methyl (2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate (compound a6) and the corresponding sulfonyl chloride. However, instead of pyridine and anhydrous DMA used in the production example of compound A-25, triethylamine and anhydrous DCM, respectively, in place of lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound a7 1M aqueous sodium hydroxide solution Using. Further, the corresponding amine was used in place of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m/z: 553 [M+H] +
HPLC retention time: 0.82 minutes (analysis condition C)
化合物G-9:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メタンスルホンアミド)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド
化合物A-25、化合物a9、化合物a7及び化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物a6)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたピリジン及び無水DMAの代わりにそれぞれトリエチルアミン及び無水DCMを、化合物a7の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 539[M+H]+
HPLC保持時間: 0.79分(分析条件C)
Compound G-9:
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methanesulfonamido)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxybenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2- The title compound was synthesized from methyl (2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate (compound a6) and the corresponding sulfonyl chloride. However, instead of pyridine and anhydrous DMA used in the production example of compound A-25, triethylamine and anhydrous DCM, respectively, in place of lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound a7 1M aqueous sodium hydroxide solution Using. Further, the corresponding amine was used in place of tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m/z: 539 [M+H] +
HPLC retention time: 0.79 minutes (analysis condition C)
化合物h1:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-[3-(2-エチルヘキサオキシ)-3-オキソプロピル]スルファニル-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル
5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸メチル(化合物a6、500mg、0.941mmol)、3-メルカプトプロピオン酸2-エチルヘキシル(226mg、1.04mmol)、Xantphos(109mg、0.188mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(86mg、0.094mmol)及びDIPEA(0.492mL、2.82mmol)の1,4-ジオキサン懸濁液(17mL)を110℃で1時間攪拌した。反応混合物にアセトニトリルを加え、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(584mg、quant.)を黄色粘性油状物質として得た。
LCMS m/z: 622[M+H]+
HPLC保持時間: 1.14分(分析条件G)
Compound h1:
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-[4-[3-(2-ethylhexaoxy)-3-oxopropyl]sulfanyl-2-fluoroanilino]-
5-((2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)methyl benzoate (compound a6, 500 mg, 0.941 mmol), 2-ethylhexyl 3-mercaptopropionate (226 mg, 1.04 mmol), Xantphos (109 mg, 0.188 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (86 mg, 0.094 mmol) and DIPEA (0.492 mL, 2.82 mmol) in 1,4-dioxane suspension (17 mL) was stirred at 110° C. for 1 hour. Acetonitrile was added to the reaction mixture, the mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (584 mg, quant.) as a yellow viscous oil.
LCMS m/z: 622 [M+H] +
HPLC retention time: 1.14 minutes (analytical condition G)
化合物h2:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-[3-(2-エチルヘキサオキシ)-3-オキソプロピル]スルファニル-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物h1、584mg、0.939mmol)のメタノール溶液(9mL)を0℃に冷却し、25%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(1.29mL、5.64mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。次いで、0℃で(ブロモジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル(1.00g、3.76mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、25%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(1.29mL、5.64mmol)及び(ブロモジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチル(1.51g、5.64mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ギ酸(0.213mL、5.64mmol)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(195mg、43%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 488[M+H]+
HPLC保持時間: 0.81分(分析条件G)
Compound h2:
Methyl 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-[4-(difluoromethylsulfanyl)-2-fluoroanilino]-3,4-difluorobenzoate
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-[4-[3-(2-ethylhexaoxy)-3-oxopropyl]sulfanyl-2-fluoroanilino]- A methanol solution (9 mL) of
LCMS m/z: 488 [M+H] +
HPLC retention time: 0.81 minutes (analytical condition G)
化合物h3:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ安息香酸メチル(化合物h2、60.0mg、0.123mmol)及び7MアンモニアMeOH溶液(1.80mL、12.6mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて封管中85℃で6時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.05%トリフルオロ酢酸水溶液/0.05%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(53.2g、91%)を黄色油状物質として得た。
LCMS m/z: 473[M+H]+
HPLC保持時間: 0.63分(分析条件C)
Compound h3:
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-[4-(difluoromethylsulfanyl)-2-fluoroanilino]-3,4-difluorobenzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-[4-(difluoromethylsulfanyl)-2-fluoroanilino]-3,4-difluorobenzoate (compound h2, 60.0 mg, 0.123 mmol) and 7M ammonia in MeOH solution (1.80 mL, 12.6 mmol) was stirred in a sealed tube at 85° C. for 6 hours using a microwave reactor. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography (0.05% trifluoroacetic acid aqueous solution/0.05% trifluoroacetic acid acetonitrile solution) to give the title compound (53.2 g, 91 %) was obtained as a yellow oil.
LCMS m/z: 473 [M+H] +
HPLC retention time: 0.63 minutes (analysis condition C)
化合物H-1:
2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物h3)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 566[M+H]+
HPLC保持時間: 1.49分(分析条件B)
Compound H-1:
2-[4-(difluoromethylsulfanyl)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-[4-(difluoromethylsulfanyl)-2-fluoroanilino] under the same conditions as in Production Example of Compound A-1 The title compound was synthesized from -3,4-difluorobenzamide (compound h3).
LCMS m/z: 566 [M+H] +
HPLC retention time: 1.49 minutes (analysis condition B)
化合物h4:
2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロ-5-ホルミル安息香酸
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(2.53g、17.9mmol)の無水THF溶液(30mL)を-78℃に冷却し、窒素雰囲気下、1.6M n-ブチルリチウムヘキサン溶液(11.2mL、17.9mmol)を加え、5分間攪拌した。反応混合物を2,3,4-トリフルオロ安息香酸(1.50g、8.52mmol)のTHF溶液(9.0mL)に-78℃で加え、10分間攪拌し、次いで無水DMF(0.759mL、9.80mmol)を加え、0℃で2時間攪拌した。別のフラスコ中で、ベンゾ[b]チオフェノン-5-アミン(1.65g、11.1mmol)のTHF溶液(30mL)を-78℃に冷却し、1.3Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドTHF溶液(15.1mL、19.6mmol)及び先の反応混合物を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物に2M塩酸を加え、24時間攪拌した後、水及び2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(609mg、21%)を灰色固体として得た。
LCMS m/z: 334[M+H]+
HPLC保持時間: 0.80分(分析条件C)
Compound h4:
2-(1-benzothiophen-5-ylamino)-3,4-difluoro-5-formylbenzoic acid
A solution of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (2.53 g, 17.9 mmol) in anhydrous THF (30 mL) was cooled to −78° C. and treated with a 1.6 M n-butyllithium hexane solution (11 .2 mL, 17.9 mmol) was added and stirred for 5 minutes. The reaction mixture was added to a solution of 2,3,4-trifluorobenzoic acid (1.50 g, 8.52 mmol) in THF (9.0 mL) at −78° C., stirred for 10 min, then anhydrous DMF (0.759 mL, 9.80 mmol) was added and stirred at 0° C. for 2 hours. In a separate flask, a THF solution (30 mL) of benzo[b]thiophenon-5-amine (1.65 g, 11.1 mmol) was cooled to −78° C. and a 1.3 M lithium bis(trimethylsilyl)amide THF solution ( 15.1 mL, 19.6 mmol) and the previous reaction mixture were added and stirred at room temperature for 24 hours. After adding 2M hydrochloric acid to the reaction mixture and stirring for 24 hours, water and 2M hydrochloric acid were added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (609 mg, 21%) as a gray solid.
LCMS m/z: 334 [M+H] +
HPLC retention time: 0.80 minutes (analysis condition C)
化合物h5:
2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロ-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド
2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロ-5-ホルミル安息香酸(化合物h4、608mg、1.82mmol)の無水DMF懸濁液(9.1mL)にHOOBt(595mg、3.65mmol)及びEDC・HCl(699mg、3.65mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。次いで、0℃で7MアンモニアMeOH溶液(0.912mL、6.38mmol)を加え、30分間攪拌し、さらに、0℃で4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジド(340mg、1.82mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液にアセトニトリル(14mL)及び0.1M塩酸(100mL)を加えた。固体をろ過後、水で洗浄して、表題化合物(412mg、45%)を淡褐色固体として得た。
LCMS m/z: 501[M+H]+
HPLC保持時間: 0.83分(分析条件C)
Compound h5:
2-(1-benzothiophen-5-ylamino)-3,4-difluoro-5-[(E)-[(4-methylphenyl)sulfonylhydrazinylidene]methyl]benzamide
HOOBt (595 mg, 3.65 mmol) and EDC.HCl (699 mg, 3.65 mmol) were added and stirred at room temperature for 1.5 hours. Then add 7M ammonia in MeOH solution (0.912 mL, 6.38 mmol) at 0° C., stir for 30 minutes, then add 4-methylbenzenesulfonyl hydrazide (340 mg, 1.82 mmol) at 0° C., and add 16 at room temperature. Stirred for hours. After filtering the reaction mixture, acetonitrile (14 mL) and 0.1 M hydrochloric acid (100 mL) were added to the filtrate. After filtering the solid, it was washed with water to give the title compound (412 mg, 45%) as a pale brown solid.
LCMS m/z: 501 [M+H] +
HPLC retention time: 0.83 minutes (analysis condition C)
化合物h7:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド
化合物a5及び化合物a6の製造例と同様の条件で、2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロ-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]ベンズアミド(化合物h5)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 429[M+H]+
HPLC保持時間: 0.57分(分析条件C)
Compound h7:
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(1-benzothiophen-5-ylamino)-3,4-difluorobenzamide
2-(1-Benzothiophen-5-ylamino)-3,4-difluoro-5-[(E)-[(4-methylphenyl)sulfonyl hydrazide was prepared under the same conditions as in the production examples of compound a5 and compound a6. The title compound was synthesized from lidene]methyl]benzamide (compound h5).
LCMS m/z: 429 [M+H] +
HPLC retention time: 0.57 minutes (analysis condition C)
化合物H-2:
2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物h7)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 522[M+H]+
HPLC保持時間: 1.06分(分析条件A)
Compound H-2:
2-(1-benzothiophen-5-ylamino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(1-benzothiophen-5-ylamino)-3,4- The title compound was synthesized from difluorobenzamide (compound h7).
LCMS m/z: 522 [M+H] +
HPLC retention time: 1.06 minutes (Analysis condition A)
化合物h8:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]ベンズアミド
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルアミノ)-3,4-ジフルオロベンズアミド(化合物h7、22mg、0.051mmol)の無水アセトニトリル溶液(0.3mL)を0℃に冷却し、N-フルオロ-N’-(クロロメチル)トリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボラート)(9.5mg、0.027mmol)を加え、2.5時間攪拌した。次いで、さらにN-フルオロ-N’-(クロロメチル)トリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボラート)(8.0mg、0.023mmol)を加え、1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.05%トリフルオロ酢酸水溶液/0.05%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(8.0mg、35%)を褐色固体として得た。
LCMS m/z: 447[M+H]+
HPLC保持時間: 0.61分(分析条件C)
Compound h8:
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)amino]benzamide
of 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(1-benzothiophen-5-ylamino)-3,4-difluorobenzamide (compound h7, 22 mg, 0.051 mmol) An anhydrous acetonitrile solution (0.3 mL) was cooled to 0° C., N-fluoro-N′-(chloromethyl)triethylenediaminebis(tetrafluoroborate) (9.5 mg, 0.027 mmol) was added, and 2.5 Stirred for hours. Then, more N-fluoro-N'-(chloromethyl)triethylenediaminebis(tetrafluoroborate) (8.0 mg, 0.023 mmol) was added and stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography (0.05% trifluoroacetic acid aqueous solution/0.05% trifluoroacetic acid acetonitrile solution) to give the title compound (8.0 mg, 35 %) was obtained as a brown solid.
LCMS m/z: 447 [M+H] +
HPLC retention time: 0.61 minutes (analysis condition C)
化合物H-3:
3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]ベンズアミド(化合物h8)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 540[M+H]+
HPLC保持時間: 1.10分(分析条件A)
Compound H-3:
3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)amino]-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl ] benzamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzo The title compound was synthesized from thiophen-5-yl)amino]benzamide (compound h8).
LCMS m/z: 540 [M+H] +
HPLC retention time: 1.10 minutes (analytical condition A)
化合物h9:
1,2,3-トリフルオロ-4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン
2,3,4-トリフルオロフェノール(5.05g、34.1mmol)の無水アセトン溶液(101mL)に炭酸カリウム(9.90g、71.6mmol)及び4-メトキシベンジルクロリド(5.55mL、40.9mmol)を加え、70℃で8時間攪拌した。反応混合物に水(150mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣にDMSO(15mL)及び水(100mL)を加え、得られた固体を洗浄して、表題化合物(8.72g、95%)を灰色固体として得た。
LCMS m/z: 267[M-H]-
HPLC保持時間: 0.92分(分析条件C)
Compound h9:
1,2,3-trifluoro-4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]benzene
Potassium carbonate (9.90 g, 71.6 mmol) and 4-methoxybenzyl chloride (5.55 mL, 40.5 mL) were added to a solution of 2,3,4-trifluorophenol (5.05 g, 34.1 mmol) in anhydrous acetone (101 mL). 9 mmol) was added and stirred at 70° C. for 8 hours. Water (150 mL) was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated under reduced pressure. DMSO (15 mL) and water (100 mL) were added to the residue obtained and the solid obtained was washed to give the title compound (8.72 g, 95%) as a gray solid.
LCMS m/z: 267 [MH] -
HPLC retention time: 0.92 minutes (analysis condition C)
化合物h10:
2,3,4-トリフルオロ-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]安息香酸
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(4.15mL、24.6mmol)の無水THF溶液(15mL)を-78℃に冷却し、窒素雰囲気下、1.6Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドヘキサン溶液(15.4mL、24.6mmol)を加え、10分間攪拌した。反応混合物を1,2,3-トリフルオロ-4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ベンゼン(化合物h9、3.00g、11.2mmol)の無水THF溶液(15mL)に-78℃で加え、3時間攪拌し、次いで二酸化炭素ガスを注入しながら30分間攪拌した。反応混合物に1M塩酸(60mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(1.32g、34%)を灰色固体として得た。
LCMS m/z: 311[M-H]-
HPLC保持時間: 0.80分(分析条件C)
Compound h10:
2,3,4-trifluoro-5-[(4-methoxyphenyl)methoxy]benzoic acid
A solution of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (4.15 mL, 24.6 mmol) in anhydrous THF (15 mL) was cooled to −78° C. and treated under a nitrogen atmosphere with a 1.6 M lithium bis(trimethylsilyl)amidohexane solution. (15.4 mL, 24.6 mmol) was added and stirred for 10 minutes. The reaction mixture was added to a solution of 1,2,3-trifluoro-4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]benzene (compound h9, 3.00 g, 11.2 mmol) in anhydrous THF (15 mL) at −78° C. The mixture was stirred for 3 hours and then stirred for 30 minutes while carbon dioxide gas was introduced. 1M Hydrochloric acid (60 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (1.32 g, 34%) as a gray solid.
LCMS m/z: 311 [MH] -
HPLC retention time: 0.80 minutes (analysis condition C)
化合物h13:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ヒドロキシ安息香酸メチル
化合物c5、化合物a1及び化合物a6の製造例と同様の条件で、2,3,4-トリフルオロ-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]安息香酸(化合物h10)より表題化合物を合成した。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを、化合物a1の製造例で用いたトルエンの代わりに無水THFを用いた。
LCMS m/z: 424[M+H]+
HPLC保持時間: 0.91分(分析条件C)
Compound h13:
The title compound was synthesized from 2,3,4-trifluoro-5-[(4-methoxyphenyl)methoxy]benzoic acid (compound h10) under the same conditions as in the production examples of compound c5, compound a1 and compound a6. However, 2-fluoro-4-iodoaniline was used in place of 4-iodo-2-methylaniline used in the production example of compound c5, and anhydrous THF was used in place of toluene used in the production example of compound a1.
LCMS m/z: 424 [M+H] +
HPLC retention time: 0.91 minutes (analysis condition C)
化合物h14:
5-[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]オキシ-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ヒドロキシ安息香酸メチル(化合物h13、375mg、0.886mmol)のDCM溶液(15mL)に[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4、814mg、2.66mmol)、モレキュラーシーブス4A(375mg)、テトラキス(アセトニトリル)銅(I)ヘキサフルオロホスファート(495mg、1.33mmol)及びピリジン(0.287mL、3.55mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。次いで、さらに[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4、231mg、0.753mmol)を加え、4時間攪拌した。反応混合物にN-アセチルシステイン(434mg、2.66mmol)を加え、3時間攪拌した。固形物をろ過し、DCM(10mL)で洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(168mg、28%)を泡状物質として得た。
LCMS m/z: 684[M+H]+
HPLC保持時間: 1.07分(分析条件C)
Compound h14:
Methyl 5-[2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-3-fluoropyridin-4-yl]oxy-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate
[2-[(2,4- Dimethoxyphenyl)methylamino]-3-fluoropyridin-4-yl]boronic acid (compound a4, 814 mg, 2.66 mmol), molecular sieves 4A (375 mg), tetrakis(acetonitrile) copper(I) hexafluorophosphate (495 mg) , 1.33 mmol) and pyridine (0.287 mL, 3.55 mmol) were added and stirred at room temperature for 2.5 hours. Then, further [2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-3-fluoropyridin-4-yl]boronic acid (compound a4, 231 mg, 0.753 mmol) was added and stirred for 4 hours. N-Acetylcysteine (434 mg, 2.66 mmol) was added to the reaction mixture and stirred for 3 hours. The solids were filtered, washed with DCM (10 mL) and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (168 mg, 28%) as a foam.
LCMS m/z: 684 [M+H] +
HPLC retention time: 1.07 minutes (analysis condition C)
化合物H-4:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]オキシベンズアミド
化合物a6、化合物E-13及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]オキシ-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチル(化合物h14)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 612[M+H]+
HPLC保持時間: 1.55分(分析条件B)
Compound H-4:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]oxybenzamide
5-[2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-3-fluoropyridin-4-yl]oxy- The title compound was synthesized from
LCMS m/z: 612 [M+H] +
HPLC retention time: 1.55 minutes (analysis condition B)
化合物h17:
5-[[6-[ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]ピリジン-2-イル]-ヒドロキシメチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸
6-ブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-アミン(1.22g、2.95mmol)の無水THF溶液(12mL)を-40℃に冷却し、窒素雰囲気下、1.6Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドTHF溶液(1.85mL、2.95mmol)を加え、30分間攪拌した。反応混合物を3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-ホルミル安息香酸(414mg、0.984mmol)の無水THF溶液(2.4mL)に-78℃で加え、20分間攪拌した。反応混合物に1M塩酸(2mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(10mM酢酸アンモニウム水溶液/メタノール)で精製して、表題化合物(192mg、26%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 756[M+H]+
HPLC保持時間: 1.06分(分析条件E)
Compound h17:
5-[[6-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]pyridin-2-yl]-hydroxymethyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoic acid
A solution of 6-bromo-N,N-bis(4-methoxybenzyl)pyridin-2-amine (1.22 g, 2.95 mmol) in anhydrous THF (12 mL) was cooled to −40° C. and treated under nitrogen atmosphere. 6M Lithium bis(trimethylsilyl)amide in THF (1.85 mL, 2.95 mmol) was added and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was added to anhydrous THF solution (2.4 mL) of 3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-5-formylbenzoic acid (414 mg, 0.984 mmol) at -78°C. and stirred for 20 minutes. 1M Hydrochloric acid (2 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography (10 mM aqueous ammonium acetate/methanol) to give the title compound (192 mg, 26%) as a yellow solid.
LCMS m/z: 756 [M+H] +
HPLC retention time: 1.06 minutes (analysis condition E)
化合物h18:
5-[(6-アミノピリジン-2-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸
5-[[6-[ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]ピリジン-2-イル]-ヒドロキシメチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物h17、130mg、0.162mmol)のDCM溶液(0.8mL)にトリエチルシラン(0.129mL、0.810mmol)、トリフルオロ酢酸(0.520mL、6.75mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸(14μL、0.162mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。次いで、さらにトリエチルシラン(0.129mL、0.810mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸(14μL、0.162mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(72.7mg、90%)を桃色固体として得た。
LCMS m/z: 500[M+H]+
HPLC保持時間: 0.61分(分析条件C)
Compound h18:
5-[(6-aminopyridin-2-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoic acid
5-[[6-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]pyridin-2-yl]-hydroxymethyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoic acid ( To a DCM solution (0.8 mL) of compound h17, 130 mg, 0.162 mmol) was added triethylsilane (0.129 mL, 0.810 mmol), trifluoroacetic acid (0.520 mL, 6.75 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid (14 μL, 0.162 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Then, additional triethylsilane (0.129 mL, 0.810 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid (14 μL, 0.162 mmol) were added and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (72.7 mg, 90%) as a pink solid.
LCMS m/z: 500 [M+H] +
HPLC retention time: 0.61 minutes (analysis condition C)
化合物H-5:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[6-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル]ベンズアミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(6-アミノピリジン-2-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸(化合物h18)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 592[M+H]+
HPLC保持時間: 1.19分(分析条件A)
Compound H-5:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[6-(methylsulfamoylamino)pyridin-2-yl]methyl]benzamide
5-[(6-aminopyridin-2-yl)methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoin under the same conditions as in the production examples of compound a8 and compound A-1 The title compound was synthesized from the acid (compound h18).
LCMS m/z: 592 [M+H] +
HPLC retention time: 1.19 minutes (analytical condition A)
化合物I-1:
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物c5、化合物c6、化合物c1、化合物a5、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、2,4-ジフルオロ-5-ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを用いた。
LCMS m/z: 592[M+H]+
HPLC保持時間: 1.17分(分析条件A)
Compound I-1:
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
The title compound was synthesized from 2,4-difluoro-5-vinylbenzoic acid under the same conditions as in the production examples of compound c5, compound c6, compound c1, compound a5, compound a6 and compound A-1. However, 2-fluoro-4-iodoaniline was used in place of 4-iodo-2-methylaniline used in the production example of compound c5.
LCMS m/z: 592 [M+H] +
HPLC retention time: 1.17 minutes (analytical condition A)
化合物I-2:
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物c5、化合物c6、化合物c1、化合物a5、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、2,4-ジフルオロ-5-ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 606[M+H]+
HPLC保持時間: 1.62分(分析条件B)
Compound I-2:
5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
The title compound was synthesized from 2,4-difluoro-5-vinylbenzoic acid under the same conditions as in the production examples of compound c5, compound c6, compound c1, compound a5, compound a6 and compound A-1. However, instead of 4-iodo-2-methylaniline used in the production example of compound c5, 2-fluoro-4-iodoaniline was used in place of 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1. 4-nitrophenyl sulfamate corresponding to was used.
LCMS m/z: 606 [M+H] +
HPLC retention time: 1.62 minutes (analysis condition B)
化合物I-3:
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド
化合物c5、化合物c6、化合物c1、化合物a5、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、2,4-ジフルオロ-5-ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 618[M+H]+
HPLC保持時間: 1.64分(分析条件B)
Compound I-3:
5-[[2-(Cyclopropylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide
The title compound was synthesized from 2,4-difluoro-5-vinylbenzoic acid under the same conditions as in the production examples of compound c5, compound c6, compound c1, compound a5, compound a6 and compound A-1. However, instead of 4-iodo-2-methylaniline used in the production example of compound c5, 2-fluoro-4-iodoaniline was used in place of 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1. 4-nitrophenyl sulfamate corresponding to was used.
LCMS m/z: 618 [M+H] +
HPLC retention time: 1.64 minutes (Analysis condition B)
化合物I-4:
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
化合物c5、化合物c6、化合物c1、化合物a5、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、2,4-ジフルオロ-5-ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 636[M+H]+
HPLC保持時間: 1.19分(分析条件A)
Compound I-4:
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methoxyethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide
The title compound was synthesized from 2,4-difluoro-5-vinylbenzoic acid under the same conditions as in the production examples of compound c5, compound c6, compound c1, compound a5, compound a6 and compound A-1. However, instead of 4-iodo-2-methylaniline used in the production example of compound c5, 2-fluoro-4-iodoaniline was used in place of 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1. 4-nitrophenyl sulfamate corresponding to was used.
LCMS m/z: 636 [M+H] +
HPLC retention time: 1.19 minutes (analytical condition A)
化合物j1:
メチル 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート
(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メタノール(10.3g、72.7mmol)のDCM懸濁液(91mL)に塩化チオニル(10.6mL、145mmol)を10分かけて加え、室温で65分間攪拌した。反応混合物をろ過した後、得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して2-アミノ-4-(クロロメチル)-3-フルオロピリジンの粗生成物(10.3g)を得た。
Compound j1:
Methyl 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate
To a suspension of (2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methanol (10.3 g, 72.7 mmol) in DCM (91 mL) was added thionyl chloride (10.6 mL, 145 mmol) over 10 minutes and the mixture was allowed to cool to room temperature. for 65 minutes. After filtering the reaction mixture, the resulting solid was dissolved in ethyl acetate and washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered to remove the drying agent, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of 2-amino-4-(chloromethyl)-3-fluoropyridine (10.3 g).
2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(7.90g、19.7mmol)及びテトラブチルアンモニウムヨージド(0.726g、1.97mmol)の1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン溶液(39mL)に2-アミノ-4-(クロロメチル)-3-フルオロピリジンの粗生成物(3.47g)及びリン酸三カリウム(5.00g、23.6mmol)を加え、50℃で4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、得られた固体をろ取し、アセトニトリル/水の混合液で洗浄して表題化合物(10.3g、60%)を得た。
LCMS m/z: 527[M+H]+
HPLC保持時間: 0.63分(分析条件C)
Methyl 2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate (7.90 g, 19.7 mmol) and tetrabutylammonium iodide (0.726 g, 1.97 mmol) of crude 2-amino-4-(chloromethyl)-3-fluoropyridine (3.47 g) in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone solution (39 mL). and tripotassium phosphate (5.00 g, 23.6 mmol) were added and stirred at 50° C. for 4 hours. Water was added to the reaction mixture and the resulting solid was collected by filtration and washed with a mixture of acetonitrile/water to give the title compound (10.3 g, 60%).
LCMS m/z: 527 [M+H] +
HPLC retention time: 0.63 minutes (analysis condition C)
化合物j2:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩
化合物a7の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物j1)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 513[M+H]+
HPLC保持時間: 0.76分(分析条件E)
Compound j2:
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid hydrochloride
Methyl 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6- The title compound was synthesized from oxopyridine-3-carboxylate (compound j1).
LCMS m/z: 513 [M+H] +
HPLC retention time: 0.76 minutes (analysis condition E)
化合物j3:
5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a8の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 512[M+H]+
HPLC保持時間: 0.84分(分析条件E)
Compound j3:
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
5-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxo The title compound was synthesized from pyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (compound j2).
LCMS m/z: 512 [M+H] +
HPLC retention time: 0.84 minutes (analysis condition E)
化合物J-1:
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物A-25の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物j3)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 605[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件A)
Compound J-1:
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
Under the same conditions as in the Production Example of Compound A-25, 5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6 -oxopyridine-3-carboxamide (compound j3) to synthesize the title compound.
LCMS m/z: 605 [M+H] +
HPLC retention time: 0.95 minutes (analytical condition A)
化合物J-2:
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 649[M+H]+
HPLC保持時間: 0.97分(分析条件A)
Compound J-2:
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methoxyethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxopyridine- 3-carboxamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (compound j2). However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 649 [M+H] +
HPLC retention time: 0.97 minutes (analytical condition A)
化合物J-5:
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 645[M+H]+
HPLC保持時間: 1.40分(分析条件B)
Compound J-5:
N-cyclopropyl-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxo pyridine-3-carboxamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (compound j2) and the corresponding amine.
LCMS m/z: 645 [M+H] +
HPLC retention time: 1.40 minutes (Analysis condition B)
化合物J-6:
N-シクロプロピル-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 671[M+H]+
HPLC保持時間: 1.47分(分析条件B)
Compound J-6:
N-cyclopropyl-5-[[2-(cyclopropylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6- Oxopyridine-3-carboxamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (compound j2) and the corresponding amine. However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 671 [M+H] +
HPLC retention time: 1.47 minutes (analysis condition B)
化合物J-7:
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 689[M+H]+
HPLC保持時間: 1.43分(分析条件B)
Compound J-7:
N-cyclopropyl-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methoxyethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl- 6-oxopyridine-3-carboxamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (compound j2) and the corresponding amine. However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 689 [M+H] +
HPLC retention time: 1.43 minutes (analysis condition B)
化合物J-8:
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 635[M+H]+
HPLC保持時間: 1.29分(分析条件B)
Compound J-8:
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxy-1-methyl-6-oxopyridine -3-carboxamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (compound j2) and the corresponding amine.
LCMS m/z: 635 [M+H] +
HPLC retention time: 1.29 minutes (analysis condition B)
化合物J-9:
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)及び対応するアミンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 679[M+H]+
HPLC保持時間: 1.31分(分析条件B)
Compound J-9:
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methoxyethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxy-1-methyl-6 - oxopyridine-3-carboxamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (compound j2) and the corresponding amine. However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 679 [M+H] +
HPLC retention time: 1.31 minutes (analysis condition B)
化合物J-10:
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 677[M+H]+
HPLC保持時間: 1.46分(分析条件B)
Compound J-10:
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-N-[(2-methylpropane -2-yl)oxy]-6-oxopyridine-3-carboxamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (compound j2).
LCMS m/z: 677 [M+H] +
HPLC retention time: 1.46 minutes (analysis condition B)
化合物J-11:
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a12及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 703[M+H]+
HPLC保持時間: 1.52分(分析条件B)
Compound J-11:
5-[[2-(cyclopropylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-N-[(2-methyl Propan-2-yl)oxy]-6-oxopyridine-3-carboxamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (compound j2). However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 703 [M+H] +
HPLC retention time: 1.52 minutes (analysis condition B)
化合物J-13:
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 631[M+H]+
HPLC保持時間: 1.37分(分析条件B)
Compound J-13:
5-[[2-(cyclopropylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3- Carboxamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (compound j2). However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 631 [M+H] +
HPLC retention time: 1.37 minutes (analysis condition B)
化合物J-14:
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 619[M+H]+
HPLC保持時間: 1.35分(分析条件B)
Compound J-14:
5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (compound j2). However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 619 [M+H] +
HPLC retention time: 1.35 minutes (analysis condition B)
化合物J-15:
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物j2)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 659[M+H]+
HPLC保持時間: 0.77分(分析条件C)
Compound J-15:
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6- Oxopyridine-3-carboxamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (compound j2). However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 659 [M+H] +
HPLC retention time: 0.77 minutes (analytical condition C)
化合物J-3:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a9及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物j3)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 519[M+H]+
HPLC保持時間: 1.31分(分析条件B)
Compound J-3:
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxopyridine- 3-carboxamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (compound j3).
LCMS m/z: 519 [M+H] +
HPLC retention time: 1.31 minutes (analysis condition B)
化合物J-4:
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a9及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物j3)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 545[M+H]+
HPLC保持時間: 1.37分(分析条件B)
Compound J-4:
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-5-[[2-(cyclopropylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxopyridine -3-carboxamide
5-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide (compound j3). However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 545 [M+H] +
HPLC retention time: 1.37 minutes (analysis condition B)
化合物j12:
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸
化合物j1、化合物A-25及び化合物a7の製造例と同様の条件で、2-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピリジンより表題化合物を合成した。但し、化合物A-25の製造例で用いたメチルスルファモイルクロリドの代わりに対応するスルホニルクロリドを用いた。また、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 587[M+H]+
HPLC保持時間: 0.64分(分析条件C)
Compound j12:
5-[[2-(ethylsulfonylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid
The title compound was synthesized from 2-amino-4-(hydroxymethyl)pyridine under the same conditions as in the production examples of compound j1, compound A-25 and compound a7. However, the corresponding sulfonyl chloride was used in place of the methylsulfamoyl chloride used in the production example of compound A-25. Pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 587 [M+H] +
HPLC retention time: 0.64 minutes (analytical condition C)
化合物J-12:
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
5-[[2-(エチルスルホニルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸(化合物j12、10mg、0.017mmol)及び塩化アンモニウム(2.74mg、0.051mmol)のDMF溶液(85μL)を0℃に冷却し、HATU(13.0mg、0.034mmol)及びDIPEA(17.9μL、0.102mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(7.2mg、29%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 586[M+H]+
HPLC保持時間: 1.24分(分析条件B)
Compound J-12:
5-[[2-(ethylsulfonylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
5-[[2-(ethylsulfonylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid (compound j12, 10 mg A DMF solution (85 μL) of ammonium chloride (2.74 mg, 0.051 mmol) and ammonium chloride (2.74 mg, 0.051 mmol) was cooled to 0° C. and HATU (13.0 mg, 0.034 mmol) and DIPEA (17.9 μL, 0.102 mmol) were added. ) was added and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (7.2 mg, 29%) as a colorless solid.
LCMS m/z: 586 [M+H] +
HPLC retention time: 1.24 minutes (Analysis condition B)
化合物k1:
メチル 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ホルミル-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート
2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(132mg、0.328mmol)のアセトニトリル溶液(2.7mL)に(クロロメチレン)ジメチルイミニウムクロリド(168mg、1.31mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、30分間攪拌した後、固体をろ取して表題化合物(108mg、76%)を得た。
LCMS m/z: 431[M+H]+
HPLC保持時間: 0.80分(分析条件C)
Compound k1:
Methyl 2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-formyl-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate
Acetonitrile solution (2.7 mL) of methyl 2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate (132 mg, 0.328 mmol) (Chloromethylene)dimethyliminium chloride (168 mg, 1.31 mmol) was added to and stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and after stirring for 30 minutes, the solid was collected by filtration to obtain the title compound (108 mg, 76%).
LCMS m/z: 431 [M+H] +
HPLC retention time: 0.80 minutes (analysis condition C)
化合物k4:
メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート
化合物a2、化合物a5及び化合物a6の製造例と同様の条件で、メチル 2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ホルミル-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k1)より表題化合物を合成した。但し、化合物a2の製造例で用いた4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジドの代わりに2-ニトロベンゼン-1-スルホノヒドラジドを用いた。また、化合物a5の製造例で用いた[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4)及び炭酸カリウムの代わりにそれぞれ[2-フルオロ-3-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]フェニル]ボロン酸及びDIPEAを用いた。
LCMS m/z: 526[M+H]+
HPLC保持時間: 0.90分(分析条件C)
Compound k4:
Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate
Methyl 2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-formyl-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound k1 ) to synthesize the title compound. However, 2-nitrobenzene-1-sulfonohydrazide was used in place of 4-methylbenzenesulfonylhydrazide used in the production example of compound a2. Further, instead of [2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-3-fluoropyridin-4-yl]boronic acid (compound a4) and potassium carbonate used in the production example of compound a5, [2 -fluoro-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]boronic acid and DIPEA were used.
LCMS m/z: 526 [M+H] +
HPLC retention time: 0.90 minutes (analysis condition C)
化合物K-1:
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2、化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 604[M+H]+
HPLC保持時間: 1.37分(分析条件B)
Compound K-1:
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]methyl]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound k4).
LCMS m/z: 604 [M+H] +
HPLC retention time: 1.37 minutes (analysis condition B)
化合物K-2:
5-[[3-(エチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2、化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 618[M+H]+
HPLC保持時間: 1.41分(分析条件B)
Compound K-2:
5-[[3-(ethylsulfamoylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound k4). However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 618 [M+H] +
HPLC retention time: 1.41 minutes (analysis condition B)
化合物K-3:
5-[[3-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2、化合物a8及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 630[M+H]+
HPLC保持時間: 1.43分(分析条件B)
Compound K-3:
5-[[3-(Cyclopropylsulfamoylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound k4). However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 630 [M+H] +
HPLC retention time: 1.43 minutes (analysis condition B)
化合物K-4:
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2、化合物a10及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 644[M+H]+
HPLC保持時間: 1.48分(分析条件B)
Compound K-4:
N-cyclopropyl-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]methyl]-1-methyl-6-oxopyridine-3- Carboxamide
Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound k4).
LCMS m/z: 644 [M+H] +
HPLC retention time: 1.48 minutes (analysis condition B)
化合物K-5:
N-シクロプロピル-5-[[3-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2、化合物a10及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 670[M+H]+
HPLC保持時間: 1.53分(分析条件B)
Compound K-5:
N-cyclopropyl-5-[[3-(cyclopropylsulfamoylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3 - carboxamide
Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound k4). However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 670 [M+H] +
HPLC retention time: 1.53 minutes (analysis condition B)
化合物K-13:
N-シクロプロピル-5-[[3-(エチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2、化合物a10及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)より表題化合物を合成した。但し、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 658[M+H]+
HPLC保持時間: 1.52分(分析条件B)
Compound K-13:
N-cyclopropyl-5-[[3-(ethylsulfamoylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3- Carboxamide
Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound k4). However, the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate was used in place of the 4-nitrophenyl methylsulfamate used in the production example of compound A-1.
LCMS m/z: 658 [M+H] +
HPLC retention time: 1.52 minutes (analysis condition B)
化合物K-6:
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 629[M+H]+
HPLC保持時間: 1.48分(分析条件B)
Compound K-6:
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-methylcyclopropyl)sulfonylamino]phenyl]methyl]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound k4) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 629 [M+H] +
HPLC retention time: 1.48 minutes (analysis condition B)
化合物K-7:
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 659[M+H]+
HPLC保持時間: 1.47分(分析条件B)
Compound K-7:
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-methylcyclopropyl)sulfonylamino]phenyl]methyl]-N-methoxy-1-methyl-6-oxopyridine -3-carboxamide
Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound k4) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step. Further, the corresponding amine was used in place of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m/z: 659 [M+H] +
HPLC retention time: 1.47 minutes (Analysis condition B)
化合物K-11:
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a8の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物a8の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 669[M+H]+
HPLC保持時間: 1.59分(分析条件B)
Compound K-11:
N-cyclopropyl-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-methylcyclopropyl)sulfonylamino]phenyl]methyl]-1-methyl-6-oxo pyridine-3-carboxamide
Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound k4) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step. Further, the corresponding amine was used instead of the 7M ammonia MeOH solution used in the production example of compound a8.
LCMS m/z: 669 [M+H] +
HPLC retention time: 1.59 minutes (analysis condition B)
化合物K-12:
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物A-25、化合物b2及び化合物a12の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 701[M+H]+
HPLC保持時間: 1.62分(分析条件B)
Compound K-12:
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-methylcyclopropyl)sulfonylamino]phenyl]methyl]-1-methyl-N-[(2-methylpropane -2-yl)oxy]-6-oxopyridine-3-carboxamide
Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1- The title compound was synthesized from methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound k4) and the corresponding sulfonyl chloride. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 701 [M+H] +
HPLC retention time: 1.62 minutes (analysis condition B)
化合物k11:
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸
化合物A-25及び化合物b2の製造例と同様の条件で、メチル 5-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物k4)及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
LCMS m/z: 604[M+H]+
HPLC保持時間: 0.77分(分析条件C)
Compound k11:
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid
Methyl 5-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6 under the same conditions as in the production examples of compound A-25 and compound b2 -oxopyridine-3-carboxylate (compound k4) and the corresponding sulfonyl chloride to synthesize the title compound. However, pyridine was used as a solvent in the sulfonamidation step.
LCMS m/z: 604 [M+H] +
HPLC retention time: 0.77 minutes (analytical condition C)
化合物K-8:
N-シクロプロピル-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a10の製造例と同様の条件で、5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸(化合物k11)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 643[M+H]+
HPLC保持時間: 1.53分(分析条件B)
Compound K-8:
N-cyclopropyl-5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxo The title compound was synthesized from pyridine-3-carboxylic acid (compound k11).
LCMS m/z: 643 [M+H] +
HPLC retention time: 1.53 minutes (analysis condition B)
化合物K-9:
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a12の製造例と同様の条件で、5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸(化合物k11)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 675[M+H]+
HPLC保持時間: 1.57分(分析条件B)
Compound K-9:
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxy ]-6-oxopyridine-3-carboxamide
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxo The title compound was synthesized from pyridine-3-carboxylic acid (compound k11).
LCMS m/z: 675 [M+H] +
HPLC retention time: 1.57 minutes (Analysis condition B)
化合物K-10:
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボン酸(化合物k11、22.0mg、0.036mmol)の無水DMF溶液(0.264mL)にHOOBt(8.92mg、0.055mmol)及びEDC・HCl(10.5mg、0.055mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。次いで、0℃で7MアンモニアMeOH溶液(20.8μL、0.146mmol)を加え、1時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(15.8mg、72%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 603[M+H]+
HPLC保持時間: 1.42分(分析条件B)
Compound K-10:
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid (compounds k11, 22 HOOBt (8.92 mg, 0.055 mmol) and EDC.HCl (10.5 mg, 0.055 mmol) were added to an anhydrous DMF solution (0.264 mL) of (.0 mg, 0.036 mmol) and stirred at room temperature for 3 hours. Then, 7M ammonia in MeOH solution (20.8 μL, 0.146 mmol) was added at 0° C. and stirred for 1 hour. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (15.8 mg, 72%) as a colorless solid.
LCMS m/z: 603 [M+H] +
HPLC retention time: 1.42 minutes (Analysis condition B)
化合物l2:
メチル 2-ブロモ-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート
化合物c5及び化合物a1の製造例と同様の条件で、2-ブロモ-5-フルオロピリジン-4-カルボン酸より表題化合物を得た。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリンを用いた。
LCMS m/z: 397[M+H]+
HPLC保持時間: 1.17分(分析条件G)
Compound l2:
Methyl 2-bromo-5-(2-fluoro-4-trimethylsilylanilino)pyridine-4-carboxylate
The title compound was obtained from 2-bromo-5-fluoropyridine-4-carboxylic acid under the same conditions as in the production examples of compound c5 and compound a1. However, 2-fluoro-4-trimethylsilylaniline was used in place of 4-iodo-2-methylaniline used in the production example of compound c5.
LCMS m/z: 397 [M+H] +
HPLC retention time: 1.17 minutes (analytical condition G)
化合物l3a:
メチル 5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-2-ホルミルピリジン-4-カルボキシラート
化合物l3b:
5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-4-メトキシカルボニルピリジン-2-カルボン酸
メチル 2-ブロモ-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート(化合物l2、2.5g、6.29mmol)、1,1,3-トリオキソ-1,2-ベンゾチアゾール-2-カルバルデヒド(2.66g、612.6mmol)、Xantphos(728mg、1.26mmol)、酢酸パラジウム(141mg、0.629mmol)及び炭酸ナトリウム(1.67g、15.7mmol)の無水DMF懸濁液(63mL)にトリエチルシラン(2.01mL、12.6mmol)の無水DMF溶液(63mL)を加え、室温で10分間、次いで75℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、化合物l3a(0.4g、18%)及び化合物l3b(1.4g、61%)を各々黄色固体として得た。
化合物l3a
LCMS m/z: 347[M+H]+
HPLC保持時間: 1.06分(分析条件G)
化合物l3b
LCMS m/z: 363[M+H]+
HPLC保持時間: 0.92分(分析条件G)
Compound l3a:
Methyl 5-(2-fluoro-4-trimethylsilylanilino)-2-formylpyridine-4-carboxylate
Compound l3b:
5-(2-fluoro-4-trimethylsilylanilino)-4-methoxycarbonylpyridine-2-carboxylic acid
Methyl 2-bromo-5-(2-fluoro-4-trimethylsilylanilino)pyridine-4-carboxylate (compound l2, 2.5 g, 6.29 mmol), 1,1,3-trioxo-1,2-benzo Thiazole-2-carbaldehyde (2.66 g, 612.6 mmol), Xantphos (728 mg, 1.26 mmol), palladium acetate (141 mg, 0.629 mmol) and sodium carbonate (1.67 g, 15.7 mmol) in anhydrous DMF. An anhydrous DMF solution (63 mL) of triethylsilane (2.01 mL, 12.6 mmol) was added to the turbid solution (63 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and then at 75° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid in water/0.1% formic acid in acetonitrile) to yield compound 13a (0.4 g, 18%) and compound 13b (1.4 g, 61%). were each obtained as a yellow solid.
compound l3a
LCMS m/z: 347 [M+H] +
HPLC retention time: 1.06 minutes (analysis condition G)
compound l3b
LCMS m/z: 363 [M+H] +
HPLC retention time: 0.92 minutes (analysis condition G)
化合物l4:
メチル 5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-カルボキシラート
メチル 5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-2-ホルミルピリジン-4-カルボキシラート(化合物l3a、500mg、1.44mmol)の無水THF溶液(14mL)に1MボランテトラヒドロフランコンプレックスTHF溶液(4.33mL、4.33mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸(0.496mL、8.66mmol)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(360mg、72%)を淡黄色固体として得た。
LCMS m/z: 349[M+H]+
HPLC保持時間: 0.91分(分析条件G)
Compound l4:
Methyl 5-(2-fluoro-4-trimethylsilylanilino)-2-(hydroxymethyl)pyridine-4-carboxylate
A 1 M borane tetrahydrofuran complex THF solution (4 .33 mL, 4.33 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Acetic acid (0.496 mL, 8.66 mmol) was added to the reaction mixture and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (360 mg, 72%) as a pale yellow solid.
LCMS m/z: 349 [M+H] +
HPLC retention time: 0.91 minutes (analysis condition G)
化合物l4:
メチル 5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-カルボキシラート
5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-4-メトキシカルボニルピリジン-2-カルボン酸(化合物l3b、570mg、1.57mmol)の無水THF溶液(16mL)にボランジメチルスルフィドコンプレックス(0.747mL、7.86mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸(1.58mL、27.6mmol)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(350mg、64%)を淡黄色固体として得た。
LCMS m/z: 349[M+H]+
HPLC保持時間: 0.91分(分析条件G)
Compound l4:
Methyl 5-(2-fluoro-4-trimethylsilylanilino)-2-(hydroxymethyl)pyridine-4-carboxylate
5-(2-fluoro-4-trimethylsilylanilino)-4-methoxycarbonylpyridine-2-carboxylic acid (compound l3b, 570 mg, 1.57 mmol) in anhydrous THF (16 mL) was added with borane dimethylsulfide complex (0.747 mL). , 7.86 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Acetic acid (1.58 mL, 27.6 mmol) was added to the reaction mixture and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (350 mg, 64%) as a pale yellow solid.
LCMS m/z: 349 [M+H] +
HPLC retention time: 0.91 minutes (analysis condition G)
化合物l5:
メチル 2-(クロロメチル)-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート
メチル 5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-カルボキシラート(化合物l4、400mg、1.15mmol)のDCM溶液(12mL)に塩化チオニル(0.168mL、2.30mmol)を加え、室温で50分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物(400mg)を得た。
LCMS m/z: 367[M+H]+
HPLC保持時間: 1.11分(分析条件G)
Compound l5:
Methyl 2-(chloromethyl)-5-(2-fluoro-4-trimethylsilylanilino)pyridine-4-carboxylate
To a solution of methyl 5-(2-fluoro-4-trimethylsilylanilino)-2-(hydroxymethyl)pyridine-4-carboxylate (
LCMS m/z: 367 [M+H] +
HPLC retention time: 1.11 minutes (analytical condition G)
化合物l6:
メチル 2-[[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート
メチル 2-(クロロメチル)-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート(化合物l5、584mg、1.59mmol)、[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸(化合物a4、731mg、2.39mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(184mg、0.159mmol)及び炭酸カリウム(660mg、4.78mmol)の1,4-ジオキサン懸濁液(17mL)を110℃で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(583mg、62%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 593[M+H]+
HPLC保持時間: 1.13分(分析条件G)
Compound l6:
methyl 2-[[2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-5-(2-fluoro-4-trimethylsilylanilino)pyridine-4-carboxy rat
Methyl 2-(chloromethyl)-5-(2-fluoro-4-trimethylsilylanilino)pyridine-4-carboxylate (
LCMS m/z: 593 [M+H] +
HPLC retention time: 1.13 minutes (analytical condition G)
化合物l7:
メチル 2-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート
化合物a6の製造例と同様の条件で、メチル 2-[[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート(化合物l6)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 443[M+H]+
HPLC保持時間: 0.83分(分析条件G)
Compound l7:
Methyl 2-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-5-(2-fluoro-4-trimethylsilylanilino)pyridine-4-carboxylate
Methyl 2-[[2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-5-(2-fluoro- The title compound was synthesized from 4-trimethylsilylanilino)pyridine-4-carboxylate (Compound 16).
LCMS m/z: 443 [M+H] +
HPLC retention time: 0.83 minutes (analysis condition G)
化合物l8:
メチル 2-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート
メチル 2-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-トリメチルシリルアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート(化合物l7、300mg、0.678mmol)の無水DCM溶液(14mL)を0℃に冷却し、一塩化ヨウ素(220mg、1.36mmol)を加え、0℃で30分間、次いで室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(320mg、95%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 497[M+H]+
HPLC保持時間: 0.69分(分析条件G)
Compound l8:
Methyl 2-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)pyridine-4-carboxylate
Methyl 2-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-5-(2-fluoro-4-trimethylsilylanilino)pyridine-4-carboxylate (Compound l7, 300 mg, 0.678 mmol) A solution of in anhydrous DCM (14 mL) was cooled to 0° C., iodine monochloride (220 mg, 1.36 mmol) was added and stirred at 0° C. for 30 minutes, then at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by reverse phase column chromatography to give the title compound (320 mg, 95%) as a yellow solid.
LCMS m/z: 497 [M+H] +
HPLC retention time: 0.69 minutes (analysis condition G)
化合物L-1:
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド
化合物a7、化合物K-10及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 2-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-4-カルボキシラート(化合物l8)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 575[M+H]+
HPLC保持時間: 1.36分(分析条件B)
Compound L-1:
5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]pyridine-4-carboxamide
Methyl 2-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-5-(2-fluoro-4 -Iodoanilino)pyridine-4-carboxylate (Compound 18) to synthesize the title compound.
LCMS m/z: 575 [M+H] +
HPLC retention time: 1.36 minutes (analysis condition B)
化合物m1:
メチル 2-アミノ-6-(アミノメチル)ピリジン-3-カルボキシラート二酢酸塩
メチル 2-アミノ-6-シアノピリジン-3-カルボキシラート(9.14g、51.6mmol)の酢酸(100mL)及びメタノール(100mL)混合溶液にパラジウム担持活性炭粉末触媒(10%パラジウム)(933mg、0.877mmol)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物(15.3g)を得た。
LCMS m/z: 182[M+H]+
HPLC保持時間: 0.26分(分析条件G)
Compound m1:
Methyl 2-amino-6-(aminomethyl)pyridine-3-carboxylate diacetate
Palladium-supported activated carbon powder catalyst (10% palladium) (933 mg, 0 .877 mmol) was added and stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (15.3 g) of the title compound.
LCMS m/z: 182 [M+H] +
HPLC retention time: 0.26 minutes (analysis condition G)
化合物m2:
メチル 2-アミノ-6-(ホルムアミドメチル)ピリジン-3-カルボキシラート
メチル 2-アミノ-6-(アミノメチル)ピリジン-3-カルボキシラート二酢酸塩(化合物m1、14.7g、48.8mmol)のギ酸溶液(230mL)に無水酢酸(115mL、1.22mol)を30分かけて加え、70℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(8.16g、80%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 210[M+H]+
HPLC保持時間: 0.29分(分析条件G)
Compound m2:
Methyl 2-amino-6-(formamidomethyl)pyridine-3-carboxylate
To a solution of methyl 2-amino-6-(aminomethyl)pyridine-3-carboxylate diacetate (compound m1, 14.7 g, 48.8 mmol) in formic acid (230 mL) was added acetic anhydride (115 mL, 1.22 mol) in 30 It was added in minutes and stirred at 70° C. overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by amino silica gel column chromatography to give the title compound (8.16 g, 80%) as a yellow solid.
LCMS m/z: 210 [M+H] +
HPLC retention time: 0.29 minutes (analysis condition G)
化合物m3:
メチル 2-アミノ-5-ブロモ-6-(ホルムアミドメチル)ピリジン-3-カルボキシラート
メチル 2-アミノ-6-(ホルムアミドメチル)ピリジン-3-カルボキシラート(化合物m2、9.25g、44.2mmol)の無水アセトニトリル溶液(400mL)にN-ブロモスクシンイミド(7.87g、44.2mmol)を数回に分けて加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えた。得られた固体を水で洗浄して、表題化合物(12.0g、94%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 288[M+H]+
HPLC保持時間: 0.52分(分析条件G)
Compound m3:
Methyl 2-amino-5-bromo-6-(formamidomethyl)pyridine-3-carboxylate
To a solution of methyl 2-amino-6-(formamidomethyl)pyridine-3-carboxylate (compound m2, 9.25 g, 44.2 mmol) in anhydrous acetonitrile (400 mL) was added N-bromosuccinimide (7.87 g, 44.2 mmol). was added in several portions and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and water was added to the resulting residue. The solid obtained was washed with water to give the title compound (12.0 g, 94%) as a yellow solid.
LCMS m/z: 288 [M+H] +
HPLC retention time: 0.52 minutes (analytical condition G)
化合物m4:
メチル 5-アミノ-8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
メチル 2-アミノ-5-ブロモ-6-(ホルムアミドメチル)ピリジン-3-カルボキシラート(化合物m3、12.0g、41.7mmol)の無水トルエン懸濁液(200mL)に塩化ホスホリル(17.5mL、187mmol)を加え、95℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。得られた固体を水で洗浄し、DCMに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物(10.5g、93%)を淡褐色固体として得た。
LCMS m/z: 270[M+H]+
HPLC保持時間: 0.65分(分析条件G)
Compound m4:
Methyl 5-amino-8-bromoimidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate
Phosphoryl chloride (17.5 mL, 187 mmol) was added and stirred at 95° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and water were added to the resulting residue. The solid obtained was washed with water, dissolved in DCM and dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing the drying agent by filtration, the residue was concentrated under reduced pressure to give the title compound (10.5 g, 93%) as a pale brown solid.
LCMS m/z: 270 [M+H] +
HPLC retention time: 0.65 minutes (analytical condition G)
化合物m5:
メチル 5-[ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]-8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
メチル 5-アミノ-8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m4、1.58g、5.85mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(3.19g、14.6mmol)の無水DCM溶液(50mL)に4-ジメチルアミノピリジン(143mg、1.17mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2.5g、91%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 470[M+H]+
HPLC保持時間: 0.95分(分析条件G)
Compound m5:
Methyl 5-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-8-bromoimidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate
Methyl 5-amino-8-bromoimidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate (compound m4, 1.58 g, 5.85 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (3.19 g, 14.6 mmol ) in anhydrous DCM (50 mL) was added 4-dimethylaminopyridine (143 mg, 1.17 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (2.5 g, 91%) as a yellow solid.
LCMS m/z: 470 [M+H] +
HPLC retention time: 0.95 minutes (analysis condition G)
化合物m6:
メチル 5-[ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]-8-エテニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
メチル 5-[ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]-8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m5、2.5g、5.32mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(1.07g、7.97mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(614mg、0.532mmol)及び炭酸セシウム(5.20g、16.0mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)及び水(10mL)混合懸濁液を100℃で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.68g、76%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 418[M+H]+
HPLC保持時間: 0.89分(分析条件G)
Compound m6:
Methyl 5-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-8-ethenylimidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate
Methyl 5-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-8-bromoimidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate (compound m5, 2.5 g, 5.32 mmol ), potassium vinyltrifluoroborate (1.07 g, 7.97 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (614 mg, 0.532 mmol) and cesium carbonate (5.20 g, 16.0 mmol) in 1,4-dioxane (40 mL). and water (10 mL) was stirred at 100° C. for 2 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing the drying agent by filtration, the residue was concentrated under reduced pressure and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (1.68 g, 76%) as a yellow solid.
LCMS m/z: 418 [M+H] +
HPLC retention time: 0.89 minutes (analysis condition G)
化合物m8:
メチル 5-アミノ-8-ホルミルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩
化合物c6及び化合物a6の製造例と同様の条件で、メチル 5-[ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]-8-エテニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m6)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 220[M+H]+
HPLC保持時間: 0.48分(分析条件G)
Compound m8:
Methyl 5-amino-8-formylimidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate trifluoroacetate
Methyl 5-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-8-ethenylimidazo[1,5-a]pyridine-6- The title compound was synthesized from the carboxylate (compound m6).
LCMS m/z: 220 [M+H] +
HPLC retention time: 0.48 minutes (analytical condition G)
化合物m9:
メチル 5-アミノ-8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
メチル 5-アミノ-8-ホルミルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩(化合物m8、475mg、1.43mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(54.2mg、0.285mmol)及び2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール(742mg、7.13mmol)のトルエン懸濁液(30mL)を110℃で終夜攪拌した。反応混合物にDIPEA(1mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(340mg、78%)を赤色固体として得た。
LCMS m/z: 306[M+H]+
HPLC保持時間: 0.66分(分析条件G)
Compound m9:
Methyl 5-amino-8-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate
Methyl 5-amino-8-formylimidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate trifluoroacetate (compound m8, 475 mg, 1.43 mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (54.2 mg , 0.285 mmol) and 2,2-dimethyl-1,3-propanediol (742 mg, 7.13 mmol) in toluene (30 mL) was stirred at 110° C. overnight. DIPEA (1 mL) was added to the reaction mixture and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography to give the title compound (340 mg, 78%) as a red solid.
LCMS m/z: 306 [M+H] +
HPLC retention time: 0.66 minutes (analytical condition G)
化合物m10:
メチル 5-クロロ-8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
メチル 5-アミノ-8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m9、340mg、1.11mmol)のアセトニトリル懸濁液(15mL)を0℃に冷却し、塩化銅(I)(165mg、1.67mmol)及び塩化銅(II)(225mg、1.67mmol)を加えた。次いで、亜硝酸tert-ブチル(172mg、1.67mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(237mg、66%)を赤色固体として得た。
LCMS m/z: 325[M+H]+
HPLC保持時間: 0.77分(分析条件G)
Compound m10:
Methyl 5-chloro-8-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate
Acetonitrile of methyl 5-amino-8-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate (compound m9, 340 mg, 1.11 mmol) The suspension (15 mL) was cooled to 0° C. and copper(I) chloride (165 mg, 1.67 mmol) and copper(II) chloride (225 mg, 1.67 mmol) were added. Then tert-butyl nitrite (172 mg, 1.67 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by reverse phase column chromatography to give the title compound (237 mg, 66%) as a red solid.
LCMS m/z: 325 [M+H] +
HPLC retention time: 0.77 minutes (analytical condition G)
化合物m11:
メチル 8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
メチル 5-クロロ-8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m10、237mg、0.730mmol)、炭酸セシウム(713mg、2.19mmol)及び2-フルオロ-4-ヨードアニリン(346mg、1.46mmol)のDMA懸濁液(4mL)を50℃で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(210mg、55%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 526[M+H]+
HPLC保持時間: 1.02分(分析条件G)
Compound m11:
Methyl 8-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate
Methyl 5-chloro-8-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate (compound m10, 237mg, 0.730mmol), carbonate A DMA suspension (4 mL) of cesium (713 mg, 2.19 mmol) and 2-fluoro-4-iodoaniline (346 mg, 1.46 mmol) was stirred at 50° C. overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography to give the title compound (210 mg, 55%) as a yellow solid.
LCMS m/z: 526 [M+H] +
HPLC retention time: 1.02 minutes (analysis condition G)
化合物m12:
メチル 5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-ホルミルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート
メチル 8-(5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m11、210mg、0.400mmol)の水(2mL)及びTFA(2mL)混合懸濁液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(168mg、96%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 440[M+H]+
HPLC保持時間: 0.84分(分析条件G)
Compound m12:
Methyl 5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-8-formylimidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate
methyl 8-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate (compound m11, 210 mg, 0.400 mmol) in water (2 mL) and TFA (2 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (168 mg, 96%) as a yellow solid. Obtained.
LCMS m/z: 440 [M+H] +
HPLC retention time: 0.84 minutes (analytical condition G)
化合物m15:
メチル 8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩
化合物a2、化合物a5及び化合物a6の製造例と同様の条件で、メチル 5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-ホルミルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラート(化合物m12)より表題化合物を合成した。但し、化合物a2の製造例で用いたEtOHの代わりにMeOHを用いた。
LCMS m/z: 536[M+H]+
HPLC保持時間: 0.54分(分析条件F)
Compound m15:
Methyl 8-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate trifluoroacetate
Methyl 5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-8-formylimidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate (compound m12 ) to synthesize the title compound. However, MeOH was used instead of EtOH used in the production example of compound a2.
LCMS m/z: 536 [M+H] +
HPLC retention time: 0.54 minutes (analytical condition F)
化合物m16:
8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
メチル 8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩(化合物m15、60mg、0.092mmol)及び水酸化リチウム一水和物(78mg、1.85mmol)のTHF(3mL)及び水(2mL)混合懸濁液を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を、ギ酸を加えて酸性にした後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%TFA水溶液/0.1%TFAアセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(42mg、72%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 522[M+H]+
HPLC保持時間: 0.45分(分析条件F)
Compound m16:
8-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylic acid trifluoroacetate
Methyl 8-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate trifluoroacetate A mixed suspension of (compound m15, 60 mg, 0.092 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (78 mg, 1.85 mmol) in THF (3 mL) and water (2 mL) was stirred at 50° C. overnight. The reaction mixture was acidified by adding formic acid and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% TFA aqueous solution/0.1% TFA acetonitrile solution) to give the title compound (42 mg, 72%) as a yellow solid.
LCMS m/z: 522 [M+H] +
HPLC retention time: 0.45 minutes (analytical condition F)
化合物m17:
8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(化合物m16、42mg、0.066mmol)のDMF溶液(1.6mL)を0℃に冷却し、HATU(390mg、1.03mmol)、塩化アンモニウム(67.2mg、1.26mmol)及びDIPEA(0.253mL、1.45mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%TFA水溶液/0.1%TFAアセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(25mg、60%)を黄色固体として得た。
LCMS m/z: 521[M+H]+
HPLC保持時間: 0.41分(分析条件F)
Compound m17:
8-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxamide trifluoroacetate
8-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylic acid trifluoroacetate ( A DMF solution (1.6 mL) of compound m16, 42 mg, 0.066 mmol) was cooled to 0° C. and treated with HATU (390 mg, 1.03 mmol), ammonium chloride (67.2 mg, 1.26 mmol) and DIPEA (0.253 mL). , 1.45 mmol) was added and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% TFA aqueous solution/0.1% TFA acetonitrile solution) to give the title compound (25 mg, 60%) as a yellow solid. Obtained.
LCMS m/z: 521 [M+H] +
HPLC retention time: 0.41 minutes (analytical condition F)
化合物M-1:
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、8-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(化合物m17)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 614[M+H]+
HPLC保持時間: 1.18分(分析条件B)
Compound M-1:
5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-8-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxamide
8-[(2-Amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)imidazo[1,5- The title compound was synthesized from a]pyridine-6-carboxamide trifluoroacetate (compound m17).
LCMS m/z: 614 [M+H] +
HPLC retention time: 1.18 minutes (analysis condition B)
化合物n1:
6-クロロ-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-3-カルボン酸
2-フルオロ-4-ヨードアニリン(2.26g、9.52mmol)の無水THF溶液(8ml)を-78℃に冷却し、2M LDA THF/ヘプタン/エチルベンゼン溶液(7.14mL、14.3mmol)を加え、30分間攪拌した。次いで、4,6-ジクロロ-5-フルオロピリジン-3-カルボン酸(1.00g、4.76mmol)の無水THF溶液(8mL)を加え、-78℃で30分間攪拌した。その後、反応混合物に水及び6M塩酸を加えてpHを1から2とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣から再結晶(DCM)を行って、表題化合物(850mg、44%)を淡褐色固体として得た。
LCMS m/z: 411[M+H]+
HPLC保持時間: 0.85分(分析条件G)
Compound n1:
6-chloro-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)pyridine-3-carboxylic acid
A solution of 2-fluoro-4-iodoaniline (2.26 g, 9.52 mmol) in anhydrous THF (8 ml) was cooled to −78° C. and a 2 M LDA THF/heptane/ethylbenzene solution (7.14 mL, 14.3 mmol) was added. added and stirred for 30 minutes. An anhydrous THF solution (8 mL) of 4,6-dichloro-5-fluoropyridine-3-carboxylic acid (1.00 g, 4.76 mmol) was then added and stirred at -78°C for 30 minutes. After that, water and 6M hydrochloric acid were added to the reaction mixture to adjust the pH to 1 to 2, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated under reduced pressure. Recrystallization (DCM) from the resulting residue afforded the title compound (850 mg, 44%) as a pale brown solid.
LCMS m/z: 411 [M+H] +
HPLC retention time: 0.85 minutes (analytical condition G)
化合物n2:
メチル 6-クロロ-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-3-カルボキシラート
化合物a1の製造例と同様の条件で、6-クロロ-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-3-カルボン酸(化合物n1)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 425[M+H]+
HPLC保持時間: 1.04分(分析条件G)
Compound n2:
Methyl 6-chloro-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)pyridine-3-carboxylate
The title compound was synthesized from 6-chloro-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)pyridine-3-carboxylic acid (compound n1) under the same conditions as in the production example of compound a1.
LCMS m/z: 425 [M+H] +
HPLC retention time: 1.04 minutes (analysis condition G)
化合物n3:
メチル 5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシラート
メチル 6-クロロ-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-3-カルボキシラート(化合物n2、350mg、0.824mmol)のDMSO溶液(2.75mL)に炭酸カリウム(570mg、4.12mmol)及びN-ヒドロキシアセトアミド(186mg、2.47mmol)を加え、100℃で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、得られた固体を水及びDCMで洗浄して、表題化合物(281mg、84%)を淡褐色固体として得た。
LCMS m/z: 407[M+H]+
HPLC保持時間: 0.72分(分析条件G)
Compound n3:
Methyl 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-hydroxypyridine-3-carboxylate
Potassium carbonate (570 mg, 4.12 mmol) and N-hydroxyacetamide (186 mg, 2.47 mmol) were added and stirred at 100° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture and the solid obtained was washed with water and DCM to give the title compound (281 mg, 84%) as a light brown solid.
LCMS m/z: 407 [M+H] +
HPLC retention time: 0.72 minutes (analysis condition G)
化合物n4:
N-[4-(ブロモメチル)-3-フルオロピリジン-2-イル]-1,1-ジフェニルメタンイミン
[2-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メタノール(2.30g、7.51mmol)の無水DCM溶液(37.5mL)にDIPEA(3.93mL、22.5mmol)及びメタンスルホン酸無水物(2.07g、11.3mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。次いで、臭化リチウム(3.26g、37.5mmol)の無水THF溶液(0.5mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(990mg、34%)を黄色半固体として得た。
LCMS m/z: 369[M+H]+
HPLC保持時間: 0.94分(分析条件G)
Compound n4:
N-[4-(bromomethyl)-3-fluoropyridin-2-yl]-1,1-diphenylmethanimine
DIPEA (3.93 mL, 22.5 mmol) and Methanesulfonic anhydride (2.07 g, 11.3 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of lithium bromide (3.26 g, 37.5 mmol) in anhydrous THF (0.5 mL) was then added and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with DCM. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography to give the title compound (990 mg, 34%) as a yellow semi-solid.
LCMS m/z: 369 [M+H] +
HPLC retention time: 0.94 minutes (analysis condition G)
化合物n5:
メチル 1-[[2-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート
メチル 5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシラート(化合物n3、30mg、0.074mmol)の無水DMF溶液(0.739mL)に水素化リチウム(1.85mg、0.222mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。次いで、N-[4-(ブロモメチル)-3-フルオロピリジン-2-イル]-1,1-ジフェニルメタンイミン(化合物n4、82mg、0.222mmol)の無水THF溶液(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。その後、水素化リチウム(1mg、0.126mmol)と化合物n4(25mg、0.068mmol)の無水THF溶液(0.5mL)とをさらに加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸(21.1μL)及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(19mg、37%)を無色固体として得た。
LCMS m/z: 695[M+H]+
HPLC保持時間: 1.05分(分析条件G)
Compound n5:
Methyl 1-[[2-(benzhydrylideneamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-oxopyridine-3-carboxy rat
To a solution of methyl 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-hydroxypyridine-3-carboxylate (compound n3, 30 mg, 0.074 mmol) in anhydrous DMF (0.739 mL) was added lithium hydride ( 1.85 mg, 0.222 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Then, an anhydrous THF solution (0.5 mL) of N-[4-(bromomethyl)-3-fluoropyridin-2-yl]-1,1-diphenylmethanimine (Compound n4, 82 mg, 0.222 mmol) was added and and stirred for 1 hour. After that, additional lithium hydride (1 mg, 0.126 mmol) and compound n4 (25 mg, 0.068 mmol) in anhydrous THF (0.5 mL) were added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 0° C., acetic acid (21.1 μL) and water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (19 mg, 37%) as a colorless solid.
LCMS m/z: 695 [M+H] +
HPLC retention time: 1.05 minutes (analysis condition G)
化合物n8:
1-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a6、化合物a7及び化合物K-10の製造例と同様の条件で、メチル 1-[[2-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物n5)より表題化合物を合成した。但し、化合物a6の製造例と同様の条件で反応を行う最初の工程では4M塩酸を添加した。
LCMS m/z: 516[M+H]+
HPLC保持時間: 0.52分(分析条件C)
Compound n8:
1-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-oxopyridine-3-carboxamide
Methyl 1-[[2-(benzhydrylideneamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-5-fluoro-4 was prepared under the same conditions as in the production examples of compound a6, compound a7 and compound K-10. The title compound was synthesized from -(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound n5). However, 4M hydrochloric acid was added in the first step in which the reaction was carried out under the same conditions as in the production example of compound a6.
LCMS m/z: 516 [M+H] +
HPLC retention time: 0.52 minutes (analytical condition C)
化合物N-1:
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、1-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物n8)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 609[M+H]+
HPLC保持時間: 0.94分(分析条件A)
Compound N-1:
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide
1-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6 under the same conditions as in the production example of compound A-1 -oxopyridine-3-carboxamide (compound n8) to synthesize the title compound.
LCMS m/z: 609 [M+H] +
HPLC retention time: 0.94 minutes (Analysis condition A)
化合物N-2:
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物A-1の製造例と同様の条件で、1-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物n8)及び対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 637[M+H]+
HPLC保持時間: 1.04分(分析条件A)
Compound N-2:
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(propylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide
1-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6 under the same conditions as in the production example of compound A-1 -oxopyridine-3-carboxamide (compound n8) and the corresponding 4-nitrophenyl sulfamate to synthesize the title compound.
LCMS m/z: 637 [M+H] +
HPLC retention time: 1.04 minutes (analysis condition A)
化合物N-3:
5-フルオロ-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物a16及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、1-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド(化合物n8)より表題化合物を合成した。
LCMS m/z: 529[M+H]+
HPLC保持時間: 0.88分(分析条件A)
Compound N-3:
5-fluoro-1-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-4-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-6-oxopyridine- 3-carboxamide
1-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino )-6-oxopyridine-3-carboxamide (compound n8) to synthesize the title compound.
LCMS m/z: 529 [M+H] +
HPLC retention time: 0.88 minutes (analytical condition A)
化合物p3:
メチル 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシラート
化合物c5、化合物a1及び化合物n3の製造例と同様の条件で、4,6-ジクロロ-5-メチルピリジン-3-カルボン酸より表題化合物を合成した。但し、化合物c5の製造例で用いた4-ヨード-2-メチルアニリンの代わりに2-フルオロ-4-ヨードアニリンを用いた。
LCMS m/z: 403[M+H]+
HPLC保持時間: 0.76分(分析条件G)
Compound p3:
Methyl 4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-hydroxy-5-methylpyridine-3-carboxylate
The title compound was synthesized from 4,6-dichloro-5-methylpyridine-3-carboxylic acid under the same conditions as in the production examples of compound c5, compound a1 and compound n3. However, 2-fluoro-4-iodoaniline was used in place of 4-iodo-2-methylaniline used in the production example of compound c5.
LCMS m/z: 403 [M+H] +
HPLC retention time: 0.76 minutes (analytical condition G)
化合物P-1:
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物n4、化合物b2、化合物m17、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシラート(化合物p3)より表題化合物を合成した。但し、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに2M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a6の製造例で用いたトリフルオロ酢酸の代わりに4M塩化水素1,4-ジオキサン溶液を用いた。
LCMS m/z: 605[M+H]+
HPLC保持時間: 0.66分(分析条件C)
Compound P-1:
4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
Methyl 4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-hydroxy-5-methylpyridine-3-carboxy was prepared under the same conditions as in the production examples of compound n4, compound b2, compound m17, compound a6 and compound A-1. The title compound was synthesized from lato (compound p3). However, instead of lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound b2, 2M aqueous sodium hydroxide solution was used, and instead of trifluoroacetic acid used in the production example of compound a6,
LCMS m/z: 605 [M+H] +
HPLC retention time: 0.66 minutes (analytical condition C)
化合物P-3:
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物n4、化合物b2、化合物m17、化合物a6及び化合物A-1の製造例と同様の条件で、メチル 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシラート(化合物p3)より表題化合物を合成した。但し、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに2M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物a6の製造例で用いたトリフルオロ酢酸の代わりに4M塩化水素1,4-ジオキサン溶液を、化合物A-1の製造例で用いたメチルスルファミン酸 4-ニトロフェニルの代わりに対応するスルファミン酸 4-ニトロフェニルを用いた。
LCMS m/z: 659[M+H]+
HPLC保持時間: 0.76分(分析条件C)
Compound P-3:
4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridin-4-yl]methyl]-5-methyl-6- Oxopyridine-3-carboxamide
Methyl 4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-hydroxy-5-methylpyridine-3-carboxy was prepared under the same conditions as in the production examples of compound n4, compound b2, compound m17, compound a6 and compound A-1. The title compound was synthesized from lato (compound p3). However, instead of lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound b2, 2M aqueous sodium hydroxide solution was used, and instead of trifluoroacetic acid used in the production example of compound a6,
LCMS m/z: 659 [M+H] +
HPLC retention time: 0.76 minutes (analytical condition C)
化合物p9:
メチル 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシラート
化合物n4及び化合物a6の製造例と同様の条件で、メチル 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシラート(化合物p3)より表題化合物を合成した。但し、化合物n4の製造例で用いたN-[4-(ブロモメチル)-3-フルオロピリジン-2-イル]-1,1-ジフェニルメタンイミンの代わりにジtert-ブチル 2-[4-(ブロモメチル)-3-フルオロピリジン-2-イル]イミノプロパンジオエートを、化合物a6の製造例で用いたトリフルオロ酢酸の代わりに4M塩化水素1,4-ジオキサン溶液を用いた。
LCMS m/z: 527[M+H]+
HPLC保持時間: 0.72分(分析条件G)
Compound p9:
Methyl 4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-hydroxy-5-methylpyridine-3-carboxylate
The title compound was synthesized from methyl 4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-hydroxy-5-methylpyridine-3-carboxylate (compound p3) under the same conditions as in the production examples of compound n4 and compound a6. . However, instead of N-[4-(bromomethyl)-3-fluoropyridin-2-yl]-1,1-diphenylmethanimine used in the production example of compound n4, di-tert-butyl 2-[4-(bromomethyl) -3-fluoropyridin-2-yl]iminopropanedioate was used, and 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane was used instead of trifluoroacetic acid used in the production example of compound a6.
LCMS m/z: 527 [M+H] +
HPLC retention time: 0.72 minutes (analytical condition G)
化合物p10:
メチル 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート
化合物A-25の製造例と同様の条件で、メチル 4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシラート(化合物p9)及びエチルスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、ピリジンの代わりにDIPEAを、無水DMAの代わりに無水DCMを用いた。
LCMS m/z: 619[M+H]+
HPLC保持時間: 0.87分(分析条件G)
Compound p10:
Methyl 1-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate
The title compound was obtained from methyl 4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-hydroxy-5-methylpyridine-3-carboxylate (compound p9) and ethylsulfonyl chloride under the same conditions as in the production example of compound A-25. was synthesized. However, DIPEA was used instead of pyridine and anhydrous DCM was used instead of anhydrous DMA.
LCMS m/z: 619 [M+H] +
HPLC retention time: 0.87 minutes (analysis condition G)
化合物P-2:
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2及び化合物K-10の製造例と同様の条件で、メチル 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物p10)より表題化合物を合成した。但し、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を用いた。
LCMS m/z: 604[M+H]+
HPLC保持時間: 0.67分(分析条件C)
Compound P-2:
1-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
Methyl 1-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-4-(2-fluoro-4- The title compound was synthesized from iodoanilino)-5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound p10). However, a 1M sodium hydroxide aqueous solution was used instead of the lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound b2.
LCMS m/z: 604 [M+H] +
HPLC retention time: 0.67 minutes (analytical condition C)
化合物P-4:
N-シクロプロピル-1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2及び化合物K-10の製造例と同様の条件で、メチル 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物p10)より表題化合物を合成した。但し、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物K-10の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 644[M+H]+
HPLC保持時間: 0.74分(分析条件C)
Compound P-4:
N-cyclopropyl-1-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-methyl-6-oxopyridine- 3-carboxamide
Methyl 1-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-4-(2-fluoro-4- The title compound was synthesized from iodoanilino)-5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound p10). However, instead of lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound b2, 1M sodium hydroxide aqueous solution was used, and the corresponding amine was used instead of the 7M ammonia MeOH solution used in the production example of compound K-10. .
LCMS m/z: 644 [M+H] +
HPLC retention time: 0.74 minutes (analysis condition C)
化合物P-5:
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシ-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2及び化合物K-10の製造例と同様の条件で、メチル 1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物p10)より表題化合物を合成した。但し、化合物b2の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに1M水酸化ナトリウム水溶液を、化合物K-10の製造例で用いた7MアンモニアMeOH溶液の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 634[M+H]+
HPLC保持時間: 0.67分(分析条件C)
Compound P-5:
1-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-methoxy-5-methyl-6-oxopyridine-3 - carboxamide
Methyl 1-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-4-(2-fluoro-4- The title compound was synthesized from iodoanilino)-5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound p10). However, instead of lithium hydroxide monohydrate used in the production example of compound b2, 1M sodium hydroxide aqueous solution was used, and the corresponding amine was used instead of the 7M ammonia MeOH solution used in the production example of compound K-10. .
LCMS m/z: 634 [M+H] +
HPLC retention time: 0.67 minutes (analytical condition C)
化合物P-6:
N-シクロプロピル-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2、化合物a12及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、メチル 1-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物p9)より表題化合物を合成した。但し、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 645[M+H]+
HPLC保持時間: 0.73分(分析条件C)
Compound P-6:
N-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-5-methyl-6-oxo pyridine-3-carboxamide
Methyl 1-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-(2-fluoro-4-iodoanilino )-5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound p9) to synthesize the title compound. However, the corresponding amine was used instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m/z: 645 [M+H] +
HPLC retention time: 0.73 minutes (analysis condition C)
化合物P-7:
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
化合物b2、化合物a12及び化合物A-25の製造例と同様の条件で、メチル 1-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキシラート(化合物p9)より表題化合物を合成した。但し、化合物a12の製造例で用いたtert-ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
LCMS m/z: 635[M+H]+
HPLC保持時間: 0.65分(分析条件C)
Compound P-7:
4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxy-5-methyl-6-oxopyridine -3-carboxamide
Methyl 1-[(2-amino-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-(2-fluoro-4-iodoanilino )-5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate (compound p9) to synthesize the title compound. However, the corresponding amine was used instead of the tert-butoxyamine hydrochloride used in the production example of compound a12.
LCMS m/z: 635 [M+H] +
HPLC retention time: 0.65 minutes (analytical condition C)
化合物aa01:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-メトキシイミノメチル]安息香酸
3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-ホルミル安息香酸(20.0g、47.5mmol)をトルエン(200mL)に懸濁させ、メチルヒドキシルアミン塩酸塩(4.73g、56.6mmol)及びトリエチルアミン(5.75g、56.8mmol)を加え、100℃で4時間攪拌した。反応混合物に水(200mL)を加え、1M塩酸でpH5に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物(20g、94%)を緑色固体として得た。
Compound aa01:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[(E)-methoxyiminomethyl]benzoic acid
3,4-Difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-5-formylbenzoic acid (20.0 g, 47.5 mmol) was suspended in toluene (200 mL) and treated with methylhydroxylamine. Hydrochloride (4.73 g, 56.6 mmol) and triethylamine (5.75 g, 56.8 mmol) were added and stirred at 100° C. for 4 hours. Water (200 mL) was added to the reaction mixture, adjusted to
化合物aa02:
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-メトキシイミノメチル]ベンゾエート
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-メトキシイミノメチル]安息香酸(化合物aa01、6.00g、13.3mmol)のTHF(100mL)及びMeOH(50mL)混合懸濁液を0℃に冷却し、2Mジアゾメチルトリメチルシランヘキサン溶液(10mL、20mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物(5.10g、82%)を灰白色固体として得た。
Compound aa02:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[(E)-methoxyiminomethyl]benzoic acid (compound aa01, 6.00 g, 13.3 mmol) in THF (100 mL) and MeOH (50 mL) The mixed suspension was cooled to 0° C., 2M diazomethyltrimethylsilane hexane solution (10 mL, 20 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the drying agent by filtration, the residue was concentrated under reduced pressure to give the title compound (5.10 g, 82%) as an off-white solid.
化合物aa03:
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(メトキシアミノ)メチル]ベンゾエート
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-メトキシイミノメチル]ベンゾエート(化合物aa02、5.00g、10.8mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液を0℃に冷却し、ジクロロ酢酸(11.0g、86.2mmol)及びボラン-ピリジン錯体(7.93g、86.2mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、表題化合物(3.00g、60%)を白色固体として得た。
Compound aa03:
A solution of
化合物aa04:
メチル 5-[[(2-アセチルオキシアセチル)-メトキシアミノ]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンゾエート
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(メトキシアミノ)メチル]ベンゾエート(化合物aa03、3.00g、6.44mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、トリエチルアミン(975mg、9.65mmol)を加えた。さらに-10℃で2-クロロ-2-(ヒドロキシミノ)酢酸エチル(923mg、6.76mmol)を滴下し、同温度で20分間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物(1.1g、70%)を白色固体として得た。
Compound aa04:
Methyl 5-[[(2-acetyloxyacetyl)-methoxyamino]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate
化合物aa05:
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[(2-ヒドロキシアセチル)-メトキシアミノ]メチル]ベンゾエート
メチル 5-[[(2-アセチルオキシアセチル)-メトキシアミノ]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンゾエート(化合物aa04、2.20g、3.89mmol)をメタノール(100mL)に溶解させ、炭酸カリウム(536mg、3.88mmol)を0℃で加え、同温度で20分間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物(1.80g、88%)を白色固体として得た。
Compound aa05:
methyl 5-[[(2-acetyloxyacetyl)-methoxyamino]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoate (compound aa04, 2.20 g, 3.89 mmol) It was dissolved in methanol (100 mL), potassium carbonate (536 mg, 3.88 mmol) was added at 0° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. An aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layer was washed twice with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the drying agent by filtration, the residue was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.80 g, 88%) as a white solid.
化合物aa06:
tert-ブチル N-(メチルスルファモイル)カルバメート
2-メチル-プロパン-2-オール(4.3g、58.1mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、-5℃でイソシアン酸クロロスルホニル(8.15g、58.5mmol)を加え、同温度で30分間攪拌した。さらに、トリエチルアミン(17.4g、172mmol)及び2Mメチルアミン ジクロロメタン溶液(30mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を1M塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物(4.0g、33%)を白色固体として得た。
Compound aa06:
tert-butyl N-(methylsulfamoyl) carbamate
2-Methyl-propan-2-ol (4.3 g, 58.1 mmol) was dissolved in dichloromethane (100 mL), chlorosulfonyl isocyanate (8.15 g, 58.5 mmol) was added at -5°C, and the mixture was stirred at the same temperature. Stirred for 30 minutes. Furthermore, triethylamine (17.4 g, 172 mmol) and 2M methylamine dichloromethane solution (30 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was washed with 1M hydrochloric acid and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the drying agent by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.0 g, 33%) as a white solid.
化合物aa07:
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[メトキシ-[2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル-(メチルスルファモイル)アミノ]アセチル]アミノ]メチル]ベンゾエート
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[(2-ヒドロキシアセチル)-メトキシアミノ]メチル]ベンゾエート(化合物aa05、1.80g、3.43mmol)を無水THF(50mL)に溶解させ、トリフェニルホスフィン(1.35g、5.15mmol)及びtert-ブチル N-(メチルスルファモイル)カルバメート(化合物aa06、865mg、4.11mmol)を加えた。さらに0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.04g、5.15mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(1.50g、61%)を白色固体として得た。
Compound aa07:
化合物aa08:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[メトキシ-[2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル-(メチルスルファモイル)アミノ]アセチル]アミノ]メチル]安息香酸
メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[メトキシ-[2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル-(メチルスルファモイル)アミノ]アセチル]アミノ]メチル]ベンゾエート(化合物aa07、1.50g、2.09mmol)のTHF(50mL)溶液を0℃に冷却し、1M水酸化リチウム水溶液(20.9mL、20.9mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸を加えてpH4に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.5%トリフルオロ酢酸水溶液/0.5%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(0.80g、54%)を白色固体として得た。
Compound aa08:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[methoxy-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-(methylsulfamoyl)amino]acetyl ]amino]methyl]benzoic acid
化合物aa09:
tert-ブチル N-[2-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-(2-ヒドロキシエトキシカルバモイル)フェニル]メチル-メトキシアミノ]-2-オキソエチル]-N-(メチルスルファモイル)カルバメート
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[メトキシ-[2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル-(メチルスルファモイル)アミノ]アセチル]アミノ]メチル]安息香酸(化合物aa08、80mg、0.114mmol)の無水DMF溶液(0.6mL)にEDC・HCl(33mg)、3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン(28mg)、2-アミノオキシエタノール(25μL)及びDIPEA(0.10mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(49mg、56%)を無色液体として得た。
LCMS m/z: 762[M+H]+
HPLC保持時間: 0.89分(分析条件C)
Compound aa09:
tert-butyl N-[2-[[2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-(2-hydroxyethoxycarbamoyl)phenyl]methyl-methoxyamino]-2-oxoethyl]- N-(methylsulfamoyl) carbamate
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[methoxy-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-(methylsulfamoyl)amino]acetyl ]amino]methyl]benzoic acid (Compound aa08, 80 mg, 0.114 mmol) in anhydrous DMF solution (0.6 mL) was added with EDC.HCl (33 mg), 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1, 2,3-Benzotriazine (28 mg), 2-aminooxyethanol (25 μL) and DIPEA (0.10 mL) were added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (49 mg, 56%) as a colorless liquid.
LCMS m/z: 762 [M+H] +
HPLC retention time: 0.89 minutes (analysis condition C)
化合物AA-1:
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-[[メトキシ-[2-(メチルスルファモイルアミノ)アセチル]アミノ]メチル]ベンズアミド
tert-ブチル N-[2-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-(2-ヒドロキシエトキシカルバモイル)フェニル]メチル-メトキシアミノ]-2-オキソエチル]-N-(メチルスルファモイル)カルバメート(化合物aa09、84.9mg、1.11mmol)を4M塩化水素1,4-ジオキサン溶液(1.7mL)に溶解させ、室温で攪拌した。反応混合物を濃縮した後、逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)で精製して、表題化合物(49mg、66%)を白色固体として得た。
LCMS m/z: 662[M+H]+
HPLC保持時間: 1.00分(分析条件A)
Compound AA-1:
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-(2-hydroxyethoxy)-5-[[methoxy-[2-(methylsulfamoylamino)acetyl]amino]methyl]benzamide
tert-butyl N-[2-[[2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-(2-hydroxyethoxycarbamoyl)phenyl]methyl-methoxyamino]-2-oxoethyl]- N-(methylsulfamoyl)carbamate (compound aa09, 84.9 mg, 1.11 mmol) was dissolved in 4 M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (1.7 mL) and stirred at room temperature. The reaction mixture was concentrated and then purified by reverse-phase column chromatography (0.1% formic acid aqueous solution/0.1% formic acid acetonitrile solution) to give the title compound (49 mg, 66%) as a white solid.
LCMS m/z: 662 [M+H] +
HPLC retention time: 1.00 minutes (analysis condition A)
化合物aa19:
2-[3-[(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]酢酸
3-[(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メチル]-4-メチル-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-2-オン(2.50g、5.84mmol)の無水THF(80mL)溶液に窒素雰囲気下、-78℃で1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(61.4mL)を加え、0℃で3時間攪拌した。二酸化炭素を反応容器内に加え、反応混合物を二酸化炭素雰囲気下、-20℃~0℃でさらに60分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して、表題化合物(2.0g、74%)を黄色固体として得た。
Compound aa19:
2-[3-[(2-fluoro-3-nitrophenyl)methyl]-2-oxo-7-pyrimidin-2-yloxychromen-4-yl]acetic acid
To a solution of 3-[(2-fluoro-3-nitrophenyl)methyl]-4-methyl-7-pyrimidin-2-yloxychromen-2-one (2.50 g, 5.84 mmol) in anhydrous THF (80 mL) Under nitrogen atmosphere, 1M lithium bis(trimethylsilyl)amide in THF (61.4 mL) was added at -78°C, and the mixture was stirred at 0°C for 3 hours. Carbon dioxide was added into the reaction vessel and the reaction mixture was stirred at −20° C. to 0° C. for an additional 60 minutes under a carbon dioxide atmosphere. Water was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate three times, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the drying agent by filtration, the residue was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol) to give the title compound (2.0 g, 74%) as a yellow solid.
化合物aa20:
2-[3-[(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)アセトアミド
2-[3-[(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]酢酸(化合物aa19、100mg、0.21mmol)をジクロロメタン(10mL)及び無水DMF(1mL)に溶解させ、HATU(91.2mg、0.24mmol)及びDIPEA(56.8mg、0.44mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応混合物に2-アミノオキシエタノールのジクロロメタン溶液を加え、さらに2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して、表題化合物(70mg、59%)を黄色固体として得た。
Compound aa20:
2-[3-[(2-fluoro-3-nitrophenyl)methyl]-2-oxo-7-pyrimidin-2-yloxychromen-4-yl]-N-(2-hydroxyethoxy)acetamide
2-[3-[(2-Fluoro-3-nitrophenyl)methyl]-2-oxo-7-pyrimidin-2-yloxychromen-4-yl]acetic acid (compound aa19, 100 mg, 0.21 mmol) in dichloromethane (10 mL) and anhydrous DMF (1 mL), HATU (91.2 mg, 0.24 mmol) and DIPEA (56.8 mg, 0.44 mmol) were added and stirred at room temperature for 10 minutes. A dichloromethane solution of 2-aminooxyethanol was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, extracted three times with dichloromethane, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the drying agent by filtration, the residue was concentrated under reduced pressure and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol) to give the title compound (70 mg, 59%) as a yellow solid.
化合物aa21:
2-[3-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)アセトアミド
2-[3-[(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)アセトアミド(化合物aa20、20mg、0.04mmol)を2,2,2-トリフルオロエタノール(5mL)に溶解させ、パラジウム/炭素(5mg)を加え、水素雰囲気下、16時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物を固体として得た。
Compound aa21:
2-[3-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-2-oxo-7-pyrimidin-2-yloxychromen-4-yl]-N-(2-hydroxyethoxy)acetamide
2-[3-[(2-fluoro-3-nitrophenyl)methyl]-2-oxo-7-pyrimidin-2-yloxychromen-4-yl]-N-(2-hydroxyethoxy)acetamide (compound aa20 , 20 mg, 0.04 mmol) was dissolved in 2,2,2-trifluoroethanol (5 mL), palladium/carbon (5 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give the title compound as a solid.
化合物AA-2:
2-[3-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)アセトアミド
2-[3-[(3-アミノ-2-フルオロフェニル)メチル]-2-オキソ-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)アセトアミド(化合物aa12、95mg、0.20mmol)を無水DMF(10mL)に溶解させ、ピリジン(32mg、0.40mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(2.4mg、0.02mmol)を加えた。さらにメチルスルファモイルクロリド(52mg、0.32mmol)の無水DMF(5mL)溶液を-40℃で10分かけて加え、0℃で4時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(10mg、9%)を白色固体として得た。
LCMS m/z: 574[M+H]+
HPLC保持時間: 1.06分(分析条件A)
Compound AA-2:
2-[3-[[2-fluoro-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]methyl]-2-oxo-7-pyrimidin-2-yloxychromen-4-yl]-N-(2-hydroxy ethoxy)acetamide
2-[3-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]-2-oxo-7-pyrimidin-2-yloxychromen-4-yl]-N-(2-hydroxyethoxy)acetamide (compound aa12 , 95 mg, 0.20 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (10 mL) and pyridine (32 mg, 0.40 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (2.4 mg, 0.02 mmol) were added. Further, a solution of methylsulfamoyl chloride (52 mg, 0.32 mmol) in anhydrous DMF (5 mL) was added at −40° C. over 10 minutes and stirred at 0° C. for 4 hours. 1M Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with aqueous sodium bicarbonate solution and brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the drying agent by filtration, the residue was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by thin layer chromatography to give the title compound (10 mg, 9%) as a white solid.
LCMS m/z: 574 [M+H] +
HPLC retention time: 1.06 minutes (Analysis condition A)
[試験例]
以下の試験例において、上記製造例に記載の化合物は上記製造例で用いた化合物番号で表す。また、ref-1は、Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,vol.18,no.24,p.6501-6504の化合物34、すなわち下記式(A)で表される化合物を表す。また、ref-2は、Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,vol.23,no.8,p.2384-2390の化合物27、すなわち下記式(B)で表される化合物を表す。また、ref-3及びref-4は、それぞれ、ChemMedChem.2015,vol.10,no.12,p.2004-2013の化合物9及び化合物10、すなわち下記式(C)及び(D)で表される化合物を表す。また、ref-5は、ACS Medchem.Lett.2014,vol.5,no.4,p.309-314の化合物1、すなわち下記式(E)で表される化合物を表す。
[Test example]
In the following test examples, the compounds described in the above production examples are represented by the compound numbers used in the above production examples. In addition, ref-1 is available from Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, vol. 18, no. 24, p. 6501-6504
ref-1:
N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド(PD0325901)
N-[(2R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide (PD0325901)
ref-2:
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-6-[3-(メチルスルファモイルアミノ)フェノキシ]ベンズアミド
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-[3-(methylsulfamoylamino)phenoxy]benzamide
ref-3:
3-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[3-(プロパン-2-イルスルホニルアミノ)フェノキシ]ピリジン-4-カルボキサミド
3-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[3-(propan-2-ylsulfonylamino)phenoxy]pyridine-4-carboxamide
ref-4:
3-[3-(シクロプロピルスルホニルアミノ)フェノキシ]-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ピリジン-4-カルボキサミド
3-[3-(Cyclopropylsulfonylamino)phenoxy]-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)pyridine-4-carboxamide
ref-5:
3-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-4-メチル-7-ピリミジン-2-イルオキシクロメン-2-オン(CH5126766)
3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-4-methyl-7-pyrimidin-2-yloxychromen-2-one (CH5126766)
(試験例1)
RAF1とMEK1との相互作用に対する影響
図4~11に記載の化合物がRAF1とMEK1との相互作用にどのような影響を与えるかを、Biacore 8K(GE Healthcare)を用いて以下のように調べた。
(Test example 1)
Effects on the interaction of RAF1 and MEK1
Effects of the compounds shown in FIGS. 4 to 11 on the interaction between RAF1 and MEK1 were investigated using Biacore 8K (GE Healthcare) as follows.
GSTタグが融合されたRAF1(Carna Biosciences)を、Anti-GST Antibody(GE Healthcare)を用いてSensor Chip CM5(GE Healthcare)の表面に固定化した。その後、センサーチップの表面にランニングバッファー(ブランク)、40nM MEK1溶液、又は40nM MEK1と3μM被験化合物との混合溶液を120秒間流し、次いでランニングバッファーを流した。MEK1としては、MEK1 Recombinant Humanprotein,Inactive(Thermo Fisher Scientific)を用いた。ランニングバッファーとしては、1mM DTT(Wako)、10mM MgCl2(Wako)、500μM ATP(Wako)、0.01% Tween20(Junsei-Kagaku)及び1% DMSO(Sigma-Aldrich)が添加されたPBS(Sigma-Aldrich)を用い、サンプル溶液の調製にもランニングバッファーを用いた。測定は15℃で行った。RAF1及びMEK1のいずれについても、使用前にLambda Protein Phosphatase(New England Biolabs)による脱リン酸化処理を施し、MEK1についてはサイズ排除クロマトグラフィーによる精製を行った。 RAF1 (Carna Biosciences) fused with a GST tag was immobilized on the surface of Sensor Chip CM5 (GE Healthcare) using Anti-GST Antibody (GE Healthcare). Thereafter, a running buffer (blank), a 40 nM MEK1 solution, or a mixed solution of 40 nM MEK1 and 3 μM test compound was flowed over the surface of the sensor chip for 120 seconds, and then the running buffer was flowed. As MEK1, MEK1 Recombinant Human protein, Inactive (Thermo Fisher Scientific) was used. As a running buffer, PBS ( Sigma -Aldrich), and a running buffer was also used for the preparation of the sample solution. Measurements were made at 15°C. Both RAF1 and MEK1 were dephosphorylated with Lambda Protein Phosphatase (New England Biolabs) before use, and MEK1 was purified by size exclusion chromatography.
得られたセンサーグラム(固定化RAF1に結合しているMEK1の量の経時的推移を示すグラフ)にBiacore Insight Evalution Softwareでダブルリファレンス(double-referencing)を行い、さらに、TIBCO Spotfireを用いてRAF1の固定化量によるセンサーグラムの正規化を行った。正規化されたセンサーグラムを図4~11に示す。各センサーグラムの上には、実験ID、Biacore内チャネル番号、及び化合物番号が順に記されている(但し、“no compound”は被験化合物が存在しないことを表す。)。各センサーグラムにおいて、横軸(X軸)はサンプル溶液の添加開始後の時間(秒)を表し、縦軸(Y軸)は正規化されたMEK1の結合量を表す。 The resulting sensorgram (a graph showing the temporal change in the amount of MEK1 bound to immobilized RAF1) was subjected to double-referencing with Biacore Insight Evaluation Software, and further, RAF1 was analyzed using TIBCO Spotfire. Sensorgrams were normalized by immobilized amount. The normalized sensorgrams are shown in Figures 4-11. Above each sensorgram, an experiment ID, a Biacore channel number, and a compound number are written in order (where "no compound" indicates that there is no test compound). In each sensorgram, the horizontal axis (X-axis) represents the time (seconds) after the start of addition of the sample solution, and the vertical axis (Y-axis) represents the normalized MEK1 binding amount.
(試験例2)
MEK及びERKのリン酸化に対する影響
図12に記載の化合物(ref-5及び化合物A-1)が細胞内におけるMEK及びERKのリン酸化にどのような影響を与えるかを以下のようにウェスタンブロット法により調べた。
(Test example 2)
Effect on phosphorylation of MEK and ERK
Western blotting was performed as follows to determine how the compounds (ref-5 and compound A-1) shown in FIG. 12 affect intracellular phosphorylation of MEK and ERK.
A549細胞を1ウェル当たり400000細胞となるように12ウェルプレートに播種し、37℃の5%炭酸ガスインキュベーター中、10%牛胎児血清(シグマ社製)が添加されたダルベッコ改変イーグル培地を用いて培養した。翌日、培地中に被験化合物(0.3μM ref-5又は0.05μM化合物A-1)又はDMSOを添加し、30分間又は2時間培養後、細胞をセルスクレーパーで回収し、可溶化した。抽出したタンパク質をSDS-PAGEにより分離し、PVDFメンブレンに転写した。ブロッキング後、PVDFメンブレンをPhospho-MEK1/2(Ser217/221)抗体、MEK1/2抗体、Phospho-ERK1/2(Thr202/Tyr204)抗体、又はERK1/2抗体(いずれもセルシグナリングテクノロジー社製)で処理した。一次抗体を洗浄後、HRP標識二次抗体(セルシグナリングテクノロジー社製)で処理し、洗浄後、Chemi-Lumi One Super(ナカライ社製)を用いた化学発光法によりシグナルを検出した。図12は、ウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。図12において、「p-MEK」及び「p-ERK」はそれぞれリン酸化されたMEK及びリン酸化されたERKを表す。 A549 cells were seeded in a 12-well plate at 400,000 cells per well, and placed in a 5% carbon dioxide gas incubator at 37°C using Dulbecco's modified Eagle's medium supplemented with 10% fetal bovine serum (manufactured by Sigma). cultured. The next day, the test compound (0.3 μM ref-5 or 0.05 μM compound A-1) or DMSO was added to the medium, and after culturing for 30 minutes or 2 hours, the cells were collected with a cell scraper and solubilized. Extracted proteins were separated by SDS-PAGE and transferred to PVDF membranes. After blocking, the PVDF membrane was treated with Phospho-MEK1/2 (Ser217/221) antibody, MEK1/2 antibody, Phospho-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) antibody, or ERK1/2 antibody (both manufactured by Cell Signaling Technology). processed. After washing the primary antibody, it was treated with an HRP-labeled secondary antibody (manufactured by Cell Signaling Technology). After washing, signals were detected by a chemiluminescence method using Chemi-Lumi One Super (manufactured by Nacalai). FIG. 12 is an electropherogram showing the results of Western blotting. In FIG. 12, “p-MEK” and “p-ERK” represent phosphorylated MEK and phosphorylated ERK, respectively.
(試験例3)
MEK1阻害活性
下記表3に記載の化合物のMEK1阻害活性を以下のように蛍光偏光法により評価した。
(Test example 3)
MEK1 inhibitory activity
The MEK1 inhibitory activity of the compounds listed in Table 3 below was evaluated by fluorescence polarization as follows.
被験化合物、CRAF(サーモフィッシャー社製)、MEK1(サーモフィッシャー社製)及びERK2(カルナバイオサイエンス社製)をATPを含む緩衝液中で混合し、30℃で60分間反応させた。次いで、FAM標識Erktide(モレキュラーデバイス社製)を添加し、30℃で45分間反応させた。さらに、IMAP(登録商標) Progressive Binding Reagent(モレキュラーデバイス社製)を添加し、室温で15分間反応させた。反応後、蛍光プレートリーダーで蛍光偏光を測定し、被験化合物を含まない対照群に対する阻害率に基づいて50%阻害濃度(IC50)を算出した。結果を表3に示す。 A test compound, CRAF (manufactured by Thermo Fisher), MEK1 (manufactured by Thermo Fisher) and ERK2 (manufactured by Carna Biosciences) were mixed in a buffer containing ATP and allowed to react at 30° C. for 60 minutes. Then, FAM-labeled Erktide (manufactured by Molecular Devices) was added and reacted at 30° C. for 45 minutes. Furthermore, IMAP (registered trademark) Progressive Binding Reagent (manufactured by Molecular Devices) was added and reacted at room temperature for 15 minutes. After the reaction, fluorescence polarization was measured with a fluorescence plate reader, and the 50% inhibitory concentration ( IC50 ) was calculated based on the inhibition rate against the control group containing no test compound. Table 3 shows the results.
(試験例4)
BRAF阻害活性
下記表3に記載の化合物のBRAF阻害活性を以下のように時間分解蛍光-蛍光共鳴エネルギー転移法により評価した。
(Test example 4)
BRAF inhibitory activity
The BRAF inhibitory activity of the compounds listed in Table 3 below was evaluated by the time-resolved fluorescence-fluorescence resonance energy transfer method as follows.
被験化合物、BRAF(ユーロフィン社製)及びMEK1(サーモフィッシャー社製)をATPを含む緩衝液中で混合し、30℃で90分間反応させた。次いで、LANCE(登録商標)Eu-Phospho-MEK1/2(Ser217/221)抗体(パーキンエルマー社製)を添加し、室温で60分間反応させた。反応後、蛍光プレートリーダーで蛍光共鳴エネルギー移動を測定し、被験化合物を含まない対照群に対する阻害率に基づいて50%阻害濃度(IC50)を算出した。結果を表3に示す。 A test compound, BRAF (manufactured by Eurofins) and MEK1 (manufactured by Thermo Fisher) were mixed in a buffer containing ATP and allowed to react at 30° C. for 90 minutes. Then, LANCE (registered trademark) Eu-Phospho-MEK1/2 (Ser217/221) antibody (manufactured by PerkinElmer) was added and allowed to react at room temperature for 60 minutes. After the reaction, fluorescence resonance energy transfer was measured with a fluorescence plate reader, and the 50% inhibitory concentration ( IC50 ) was calculated based on the inhibition rate against the control group containing no test compound. Table 3 shows the results.
(試験例5)
細胞増殖阻害活性
下記表3に記載の化合物の細胞増殖阻害活性を、以下のように生存細胞のATP量を測定することによって評価した。
(Test Example 5)
Cell growth inhibitory activity
The cell growth inhibitory activity of the compounds listed in Table 3 below was evaluated by measuring the ATP level in viable cells as follows.
被験化合物をDMSOで系列希釈後、Ca2+、Mg2+不含リン酸緩衝生理食塩水で25倍希釈し、これを96ウェルプレートに1ウェル当たり5μL分注した。ヒト肺がん細胞株A549、Calu-6又はNCI-H2122(いずれもATCCから入手)の細胞懸濁液を、10%牛胎児血清(シグマ社製)を添加した下記培地を用いて下記細胞数となるように調製した。この細胞懸濁液を被験化合物が添加されたプレートに1ウェル当たり95μL分注し、37℃の5%炭酸ガスインキュベーターで培養した。4日後、80μLのCellTiter-Glo(登録商標)(プロメガ社製)を各ウェルに添加し、蛍光プレートリーダーで生物発光を測定した。被験化合物を含まない対照群に対する阻害率に基づいて50%阻害濃度(IC50)を算出した。結果を表3に示す。
A549: ダルベッコ改変イーグル培地(シグマ社製); 2000細胞/95μL
Calu-6: イーグル最小必須培地(シグマ社製); 4000細胞/95μL
NCI-H2122: RPMI-1640培地(シグマ社製); 2000細胞/95μL
After serially diluting the test compound with DMSO, it was diluted 25-fold with Ca 2+ and Mg 2+ -free phosphate-buffered saline, and this was dispensed into a 96-well plate at 5 μL per well. A cell suspension of human lung cancer cell lines A549, Calu-6 or NCI-H2122 (all obtained from ATCC) was added with 10% fetal bovine serum (manufactured by Sigma) in the following medium to obtain the following cell numbers. was prepared as follows. 95 μL of this cell suspension was dispensed per well to the plate to which the test compound was added, and cultured in a 37° C. 5% carbon dioxide gas incubator. After 4 days, 80 μL of CellTiter-Glo® (Promega) was added to each well and bioluminescence was measured with a fluorescence plate reader. A 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated based on the inhibition rate against a control group containing no test compound. Table 3 shows the results.
A549: Dulbecco's Modified Eagle Medium (manufactured by Sigma); 2000 cells/95 μL
Calu-6: Eagle minimal essential medium (manufactured by Sigma); 4000 cells/95 μL
NCI-H2122: RPMI-1640 medium (manufactured by Sigma); 2000 cells/95 μL
(試験例6)
ヒト肝ミクロソーム代謝安定性
下記表3に記載の化合物について、ヒト肝ミクロソーム中での代謝安定性試験をBiomek3000(Beckman Coulter)を用いて以下のように行った。
(Test example 6)
Human liver microsome metabolic stability
The compounds shown in Table 3 below were tested for metabolic stability in human liver microsomes using Biomek 3000 (Beckman Coulter) as follows.
1mg/mL ヒト肝ミクロソーム(XENOTECH)/0.1Mリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)を96ウェルプレートに1ウェル当たり400μL分注した。次いで、200μM被験化合物のDMSO溶液(4μL)を加え、37℃に到達するまでインキュベーションした。この反応溶液(200μL)に、2mM NADPH(ORIENTAL YEAST)/0.1Mリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)を37℃でインキュベーションした溶液(200μL)を添加した。添加0分、5分、15分又は30分後に反応溶液(50μL)をアセトニトリル(100μL)に添加し、代謝反応を停止させた。代謝反応を停止させた各反応溶液に内部標準として1μMワルファリン水溶液(50μL)を添加した。反応溶液をろ過し、LC/MS/MS(LC:SHIMADZU製NEXERA;MS:ABSciex製4000Qtrap;カラム:Ascentis Express C18 HPLCカラム(5cm×2.1mm、2.7μm);イオン化法:エレクトロスプレーイオン化法)により分析を行った。得られた被験化合物/内部標準のピーク面積比から0分時の被験化合物量に対する残存率を算出した。一次消失過程の速度式を用いてインキュベーション時間及び残存率から消失速度定数(ke)を算出し、下記式を用いて肝固有クリアンランス(CLint)を算出した。結果を表3に示す。
CLint(μL/分/mg)=ke(分-1)/ヒト肝ミクロソーム濃度(mgタンパク質/μL)
400 μL of 1 mg/mL human liver microsomes (XENOTECH)/0.1 M potassium phosphate buffer (pH 7.4) was dispensed into a 96-well plate per well. A DMSO solution (4 μL) of 200 μM test compound was then added and incubated until 37° C. was reached. A solution (200 μL) of 2 mM NADPH (ORIENTAL YEAST)/0.1 M potassium phosphate buffer (pH 7.4) incubated at 37° C. was added to this reaction solution (200 μL). After 0, 5, 15 or 30 minutes of addition, the reaction solution (50 μL) was added to acetonitrile (100 μL) to stop the metabolic reaction. A 1 μM warfarin aqueous solution (50 μL) was added as an internal standard to each reaction solution in which the metabolic reaction had been stopped. The reaction solution was filtered, followed by LC/MS/MS (LC: NEXERA manufactured by SHIMADZU; MS: 4000Qtrap manufactured by ABSciex; Column: Ascentis Express C18 HPLC column (5 cm × 2.1 mm, 2.7 µm); ionization method: electrospray ionization method. ) was analyzed. From the resulting test compound/internal standard peak area ratio, the residual rate relative to the amount of the test compound at 0 minutes was calculated. Elimination rate constant (ke) was calculated from the incubation time and residual rate using the kinetic equation of the primary elimination process, and liver-specific clearance (CLint) was calculated using the following formula. Table 3 shows the results.
CLint (µL/min/mg) = ke (min -1 )/human liver microsome concentration (mg protein/µL)
(試験例7)
in vivo抗腫瘍効果
KRAS変異を有するがん細胞に対する化合物A-1の効果を担がんマウスを用いて以下のように評価した。
(Test Example 7)
In vivo antitumor effect
The effect of compound A-1 on cancer cells with KRAS mutation was evaluated using tumor-bearing mice as follows.
KRAS変異を有するヒト肺がん細胞株Calu-6を、細胞懸濁液を26G注射針でヌードマウス(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、5週齢、チャールス・リバー社)の腹側部に皮下注入することによってマウスに移植した。腫瘍体積がおよそ200mm3に達した移植後17日の時点で被験化合物の投与量によってマウスを5群(各群8匹)に分け、被験化合物の投与を開始した。4群(A-1投与群)のマウスには、毎回、10%DMSO/10%Cremophor EL/15%PEG400/15%HPCDを溶媒(vehicle)として用いて、0.0625mg/kg、0.25mg/kg、1mg/kg又は4mg/kgの化合物A-1を経口投与した。残りの1群(溶媒対照群)のマウスには上記溶媒のみを経口投与した。被験化合物又は溶媒の投与は1日1回、10日間行った。 Human lung cancer cell line Calu-6 with KRAS mutation was injected subcutaneously into the ventral region of nude mice (CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, female, 5 weeks old, Charles River Laboratories) with a 26G injection needle. Implanted into mice by injection. 17 days after transplantation when the tumor volume reached approximately 200 mm 3 , the mice were divided into 5 groups (8 mice per group) according to the dosage of the test compound, and administration of the test compound was started. Mice in group 4 (A-1 administration group) were given 0.0625 mg/kg and 0.25 mg each time using 10% DMSO/10% Cremophor EL/15% PEG400/15% HPCD as a vehicle. /kg, 1 mg/kg or 4 mg/kg of Compound A-1 was administered orally. The remaining one group (vehicle control group) of mice was orally administered with the solvent alone. The test compound or vehicle was administered once a day for 10 days.
移植後20日、24日及び27日の時点で腫瘍体積を測定した。腫瘍体積は、ノギスを用いて腫瘍の長径及び短径を測定した後、下記の計算式に従って算出した。結果を図13に示す。図13は、腫瘍体積(平均±標準偏差)の経時的変化を示すグラフである。横軸(X軸)は移植後の日数を表し、縦軸(Y軸)は腫瘍体積を表す。
腫瘍体積(mm3)=1/2×長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)
Tumor volumes were measured at 20, 24 and 27 days post-implantation. The tumor volume was calculated according to the following formula after measuring the major axis and minor axis of the tumor using vernier calipers. The results are shown in FIG. FIG. 13 is a graph showing changes in tumor volume (mean±standard deviation) over time. The horizontal axis (X-axis) represents days post-implantation and the vertical axis (Y-axis) represents tumor volume.
Tumor volume (mm 3 ) = 1/2 x major axis (mm) x minor axis (mm) x minor axis (mm)
本開示の化合物、塩又は溶媒和物、RAF/MEK複合体安定化剤、MEK阻害剤、医薬組成物、及び細胞増殖性疾患の治療若しくは予防用医薬組成物は、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に利用することができる。 The compounds, salts or solvates, RAF/MEK complex stabilizers, MEK inhibitors, pharmaceutical compositions, and pharmaceutical compositions for treating or preventing cell proliferative diseases of the present disclosure are useful for treating or preventing cell proliferative diseases, particularly It can be used for the treatment or prevention of cancer.
Claims (10)
[式中、
環Aは、下記一般式(2)、(3)、(4)又は(5)(ここで、*、**及び***が付された結合手はそれぞれ-NH-、-CONH-及び-CH2-に結合している。)で表される基であり、
X1、X2、X3、X4、X5及びX6は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~6アルコキシ基、C3~6シクロアルキル基又はC3~6ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。)、単環式若しくは二環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式若しくは二環式のC3~6ヘテロシクロアルキル基であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4は水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~7アルケニル基、C2~7アルキニル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルキルチオ基であるか、又はR6及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって不飽和ヘテロ5員環を形成しており、
R7は水素原子又はC1~6アルキル基であり、
R9は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基である。] A pharmaceutical composition for treating or preventing a cell proliferative disease, comprising a compound represented by the following general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or salt: A pharmaceutical composition containing it as an active ingredient.
[In the formula,
Ring A is represented by the following general formula (2), (3), (4) or (5) (wherein the bonds marked with *, ** and *** are -NH-, -CONH- and -CH 2 -.) is a group represented by
X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are each independently -CR 2 = or -N=;
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 1 is -S(=O) 2 -NH-R 8 or -S(=O) 2 -R 8 ;
R 8 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1-6 alkoxy group, a C3-6 cycloalkyl group or a C3-6 heterocycloalkyl group; ), a monocyclic or bicyclic C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group or a C1-6 alkoxy group), or a monocyclic or bicyclic C3-6 heterocycloalkyl group,
R 3 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1-6 alkoxy group), a C3-6 cycloalkyl group (the C3 ~6 cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1-6 alkyl group) or a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1-6 alkoxy group ) and
R 5 is a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a C2-7 alkenyl group, a C2-7 alkynyl group, a C3-6 cycloalkyl group or a C1-6 alkylthio group, or R 6 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form an unsaturated hetero 5-membered ring;
R 7 is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group. ]
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、
R7は水素原子又はメチル基である、
請求項1に記載の医薬組成物。 Ring A is a group represented by general formula (2) or (4),
R 8 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1-6 alkoxy group) or a monocyclic C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group),
R 3 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C3-6 cycloalkyl group or a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group);
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group,
R7 is a hydrogen atom or a methyl group,
A pharmaceutical composition according to claim 1 .
[式中、
X1、X2、X3及びX4は各々独立して-CR2=又は-N=であり、
R2は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R1は-S(=O)2-NH-R8又は-S(=O)2-R8であり、
R8は、水素原子、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、
R6は水素原子、ハロゲン原子又はC1~6アルキル基であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である。] The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the compound represented by general formula (1) is a compound represented by general formula (6) below.
[In the formula,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently -CR 2 = or -N=;
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 1 is -S(=O) 2 -NH-R 8 or -S(=O) 2 -R 8 ;
R 8 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a C1-6 alkoxy group) or a monocyclic C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group),
R 3 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C3-6 cycloalkyl group or a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group);
R 5 is a halogen atom or a C1-6 alkyl group,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-6 alkyl group, and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group. ]
R8は、C1~6アルキル基(当該C1~6アルキル基はハロゲン原子又はC1~6アルコキシ基で置換されていてもよい。)又は単環式のC3~6シクロアルキル基(当該C3~6シクロアルキル基はC1~6アルキル基で置換されていてもよい。)であり、
R3は、水素原子、C1~6アルキル基、C3~6シクロアルキル基又はC1~6アルコキシ基(当該C1~6アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。)であり、
R5はハロゲン原子であり、
R6は水素原子であり、R4はハロゲン原子又はシクロプロピル基である、
請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。 R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom,
R 8 is a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom or a C1-6 alkoxy group) or a monocyclic C3-6 cycloalkyl group (the C3-6 The cycloalkyl group may be substituted with a C1-6 alkyl group.)
R 3 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C3-6 cycloalkyl group or a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted with a hydroxy group);
R5 is a halogen atom,
R 6 is a hydrogen atom and R 4 is a halogen atom or a cyclopropyl group,
The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-3.
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニルアニリノ)ベンズアミド、
2-(4-エチニル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
2-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-N-メトキシベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(オキサン-4-イルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド、
2-[4-(ジフルオロメチルスルファニル)-2-フルオロアニリノ]-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-[(4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-5-イル)アミノ]-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]オキシベンズアミド、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシ-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド、
5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-2-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ピリジン-4-カルボキサミド、
5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド、
5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド、
4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-1-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド、及び
1-[[2-(エチルスルホニルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-4-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition for treating or preventing a cell proliferative disease,
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide,
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide ,
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide,
N-cyclopropyl-5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide,
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino ) benzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-[(2- methylpropan-2-yl)oxy]benzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxybenzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide,
5-[[2-(cyclopropylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methoxyethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methylpropylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridin-4-yl]methyl]benzamide ,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-(2-hydroxy ethoxy)benzamide,
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide,
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-methoxybenzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]methyl]benzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methanesulfonamido)phenyl]methyl]benzamide,
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide,
N-cyclopropyl-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxo pyridine-3-carboxamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridin-4-yl]methyl]- N-methoxybenzamide,
3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)benzamide,
2-(4-ethynyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(propylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide,
2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide,
2-(2-chloro-4-iodoanilino)-5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-N-methoxybenzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(oxan-4-ylsulfonylamino)phenyl]methyl]benzamide,
2-[4-(difluoromethylsulfanyl)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide ,
3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)amino]-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl ] benzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]oxybenzamide,
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxy-1-methyl-6-oxopyridine -3-carboxamide,
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-N-[(2-methylpropane -2-yl)oxy]-6-oxopyridine-3-carboxamide,
5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide ,
5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]pyridine-4-carboxamide,
5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-8-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxamide ,
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide ,
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(propylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-6-oxopyridine-3-carboxamide ,
4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide , and 1-[[2-(ethylsulfonylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide A pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, a compound selected from or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of said compound or salt.
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド、
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-5-[[2-(エチルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(2-フルオロエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-メトキシベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
5-[[2-(シクロプロピルスルファモイルアミノ)-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロパン-2-イルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メトキシエチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(2-メチルプロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-[(1-メチルシクロブチル)スルファモイルアミノ]ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(プロピルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド、
5-[[3-(エチルスルホニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-メトキシベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メチル]ベンズアミド、
3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[2-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]ベンズアミド、
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、及び
N-シクロプロピル-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition for treating or preventing a cell proliferative disease,
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide,
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide ,
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide,
N-cyclopropyl-5-[[2-(ethylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide,
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-2-(2-fluoro-4-iodoanilino ) benzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-[(2- methylpropan-2-yl)oxy]benzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-methoxybenzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide,
5-[[2-(cyclopropylsulfamoylamino)-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methoxyethylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-methylpropylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-methylcyclobutyl)sulfamoylamino]pyridin-4-yl]methyl]benzamide ,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-N-(2-hydroxy ethoxy)benzamide,
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide,
5-[[3-(ethylsulfonylamino)-2-fluorophenyl]methyl]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-methoxybenzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]methyl]benzamide,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(methanesulfonamido)phenyl]methyl]benzamide,
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide, and N-cyclopropyl-2 from -(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide A pharmaceutical composition containing a selected compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of said compound or salt as an active ingredient.
N-シクロプロピル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド、
2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド、及び
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド
から選択される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition for treating or preventing a cell proliferative disease,
N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide,
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide , and 2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide A pharmaceutical composition containing a selected compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate of said compound or salt as an active ingredient.
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition for treating or preventing a cell proliferative disease,
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide or its pharmaceutical A pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, an above-acceptable salt or a pharmaceutically acceptable solvate of said compound or salt.
2-(4-シクロプロピル-2-フルオロアニリノ)-3,4-ジフルオロ-5-[[3-フルオロ-2-(メチルスルファモイルアミノ)ピリジン-4-イル]メチル]ベンズアミド若しくはそのナトリウム塩若しくはカリウム塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition for treating or preventing a cell proliferative disease,
2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide or sodium thereof A pharmaceutical composition containing a salt or potassium salt or a pharmaceutically acceptable solvate of said compound or salt as an active ingredient.
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