WO2021254809A1 - Leiten eines flüssigkeitsflusses auf eine aktive festphase - Google Patents

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WO2021254809A1
WO2021254809A1 PCT/EP2021/065179 EP2021065179W WO2021254809A1 WO 2021254809 A1 WO2021254809 A1 WO 2021254809A1 EP 2021065179 W EP2021065179 W EP 2021065179W WO 2021254809 A1 WO2021254809 A1 WO 2021254809A1
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flow
channel
liquid
flow rate
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PCT/EP2021/065179
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Daniel KAINZ
Nils Paust
Susanna Früh
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Hahn-Schickard-Gesellschaft für angewandte Forschung e.V.
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Publication date
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    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/50273—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by the means or forces applied to move the fluids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
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    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
    • B01L2400/0409—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces centrifugal forces

Definitions

  • the present disclosure relates to methods and devices for directing a flow of liquid onto, through and / or over an active solid phase, and in particular to corresponding methods and devices in the field of centrifugal microfluidics using centrifugal force.
  • Microfluidics deals with the handling of liquids in the femtoliter to milliliter range.
  • centrifugal microfluidics microfluidic systems are operated in rotating systems in order to automate laboratory processes.
  • Almost all standard laboratory processes can be implemented in the system, which has a fluidics module, usually in the form of a polymer disposable cartridge.
  • the fluidic modules or cartridges contain channels and chambers for collecting liquids. With the help of centrifugal force, the liquids can be moved through the cartridge in a targeted manner using a predefined sequence of rotational frequencies.
  • the main area of application of centrifugal microfluidics is laboratory analysis and mobile diagnostics.
  • lateral flow test such as a pregnancy test strip, in which a lateral flow is caused through a porous material.
  • test strips are inexpensive rapid tests for the detection of analytes in analysis samples that use a porous solid phase for surface binding reactions.
  • the properties of the porous medium determine the flow through the test strip.
  • the fluctuating viscosity of biological samples (plasma: 1.1 to 1.3 mPa-s, saliva: 1.5 - 28 mPa-s) is a general challenge for test strips in particular, as the flow rate through the test strip decreases with increasing viscosity . Since this leads to sample-dependent incubation times, the exact concentration of the analyte cannot always be determined with lateral flow tests.
  • sample-independent, constant flow rates in the test strip would be desirable. A sample-independent flow would bring significant advantages, but according to the current state of the art and expert statements, this is not yet possible.
  • Methods are known to control the flow rate in the centrifugal gravity field and / or to set the flow rate independently of the sample viscosity.
  • WO 2013/024030 L1 describes a method in which the flow rate is controlled by the defined addition of surface-active substances and / or viscosity-increasing substances to a sample whose flow is to be controlled.
  • defined flow rates can be achieved in a microfluidic cartridge.
  • the capillary force serves as the driving force.
  • the inventors have recognized that known methods for flow control or flow control in a microfluidic cartridge have, inter alia, the following disadvantages.
  • the flow rate is controlled via the design, i.e. the dimensions of the channel through which the flow takes place, the flow rate is dependent on the viscosity of the sample. A sample-independent flow rate cannot be achieved with this.
  • gases can outgas from liquids or liquids with low vapor pressure can pass into the gas phase and thus significantly influence the resistance of the channel and thus also the flow rate through the channel.
  • the flow rate is set by adjusting the rotational frequency, the viscosity of the sample must be known. This requires an additional work step and is not or hardly possible with very small sample volumes.
  • the flow rate is controlled by adding surface-active substances and / or viscosity-increasing substances, unspecific side reactions between the biological components and the substance can occur.
  • additional reagents for adjusting the viscosity must be stored in an automated system.
  • the analyte concentration in the sample is diluted, which in turn can have a negative effect on the sensitivity of the assay.
  • the viscosity of the sample must also be known in order to set a defined viscosity.
  • the object on which the present disclosure is based is to create methods and devices which make it possible to create a flow of a liquid onto and through and / or over an active solid phase with reduced effort and reduced dependence on a viscosity of the liquid. This object is achieved by a method according to claim 1 and a device according to claim 17.
  • Examples of the present disclosure provide methods for directing a flow of liquid onto an active solid phase, comprising the following features: rotating a fluidics module to propel a liquid centrifugally through a connecting channel from a first fluid region into a second fluid region.
  • the active solid phase is arranged in the fluidic path of the flow of the liquid, i.e. in the second fluid area or the connecting channel, and the liquid flows through or overflows through the flow of the liquid through the connecting channel into the second fluid area.
  • Secondary fluid flows through an inflow channel into the first fluid area and a secondary fluid flows out of the second fluid area through an outflow channel.
  • the rotation is carried out at such a rotation frequency that a state is achieved in which a flow rate of a flow of the liquid through the connecting channel into the second fluid region by a flow rate of a flow at which the secondary fluid flows through the inflow channel into the first fluid region, and / or a flow rate of a flow with which the secondary fluid flows out of the second fluid region through the discharge channel is limited.
  • This state can be referred to as the working state and can last until all of the liquid, i.e. all of the process fluid, has flowed from the first fluid area through the connecting channel into the second fluid area.
  • the device has the fluidic module, which has fluidic structures which form the first fluid area, the second fluid area, the connecting channel, the inflow channel and the outflow channel, an active solid phase being arranged in the second fluid area or the connecting channel.
  • the geometry, in particular the dimensions, of the fluidic structures is designed to achieve the functionalities described herein.
  • the device also has a drive device which is designed to rotate the fluidics module in order to drive the liquid centrifugally through the connecting channel from the first fluid area into the second fluid area, with secondary fluid flowing in through the inflow channel into the first fluid area and secondary fluid through the Drainage channel flows out of the second fluid area.
  • the drive device is designed to perform the rotation at such a rotational frequency that a state is achieved in which a flow rate of a flow of the liquid through the connecting channel into the second Fluid region is limited by a flow rate of a flow with which the secondary fluid flows through the inflow channel into the first fluid region, and / or a flow rate of a flow with which the second secondary fluid flows out of the second fluid region through the outflow channel.
  • the active phase is flowed through or overflowed by the liquid due to the flow of the liquid through the connecting channel into the second fluid region.
  • Examples of the present disclosure thus enable, in the field of centrifugal microfluidics in a centrifugal system, a pneumatic control of the flow rate of a liquid flow of a process fluid through and / or via an active solid phase that is independent of the viscosity of the process fluid.
  • the fluidic structures can be designed in such a way that the flow rate is only controlled via the centrifugal system and is essentially independent of the capillary forces in the entire structure, independent of the viscosity of the process fluid and fully controllable via the externally adjustable rotational frequency.
  • the flow rate may depend on the viscosity of one of the secondary fluids, but this viscosity is known.
  • the secondary fluid is a secondary fluid, the viscosity of which is not or only slightly dependent on the temperature, such as air.
  • the secondary fluid that flows into the first fluid region and the secondary fluid that flows out of the second fluid region are the same fluid.
  • the secondary fluid that flows out of the second fluid region and / or the secondary fluid that flows into the first fluid region is air.
  • the flow resistance of the drainage channel for the flow of the secondary fluid from the second fluid region is greater than the flow resistance of the connecting channel for the flow of the liquid, wherein in the working state the flow rate at which the liquid flows through the connecting channel is given by the flow rate which the secondary fluid flows out of the second fluid area is limited.
  • the flow resistance of the discharge channel for the flow of the secondary fluid from the second fluid region is at least 1.5 times as great, at least twice as great, or at least four times as great as the flow resistance of the connecting channel for the flow of the liquid. Such examples enable the flow rate of the liquid into the second fluid region to be controlled by adjusting the flow rate at which the second secondary fluid escapes from the second fluid region.
  • the flow resistance of the inflow channel for the flow of the secondary fluid into the first fluid region is greater than the flow resistance of the connecting channel for the flow of the liquid, wherein in the working state the flow rate at which the liquid flows through the connecting channel by the flow rate at which the secondary fluid flows into the first fluid chamber is limited.
  • the flow resistance of the inflow channel for the flow of the secondary fluid into the first fluid region is at least 1.5 times as great, at least twice as great, or at least four times as great as the flow resistance of the connecting channel for the flow of the liquid.
  • the flow resistances of the inflow channel for the flow of the secondary fluid into the first fluid area and of the outflow channel for the flow of the secondary fluid out of the second fluid area are in combination greater than the flow resistance of the connecting channel for the flow of the liquid, the flow rate being in the working state with that the liquid flows through the connecting channel is limited by the flow rate at which the secondary fluid flows into the first fluid area and by the flow rate at which the secondary fluid escapes from the second fluid area.
  • the combination of the flow resistances of the inflow channel for the flow of the secondary fluid into the first fluid area and of the outflow channel for the flow of the secondary fluid from the second fluid area is at least 1.5 times as large, at least twice as large, or at least four times as large as the flow resistance of the connecting channel for the flow of the liquid.
  • the outflow channel for the flow of the secondary fluid from the second fluid area is the same as the inflow channel of the secondary fluid into the first fluid area, ie the outflow channel and the inflow channel are connected to one another and form a secondary fluid channel which fluidly connects the first fluid area with the second fluid area.
  • the flow resistance of the secondary fluid channel is greater than, at least 1.5 times as large as, at least twice as large as, or at least four times as large as the flow resistance of the connecting channel for the flow of the liquid, wherein in the working state the flow rate with which the Liquid flows through the connecting channel by the flow rate at which the secondary fluid flows through the secondary fluid channel from the second fluid region into the first fluid region is limited.
  • the first fluid area, the second fluid area, the connecting channel and the secondary fluid channel form a fluid structure that is not fluidically connected to the environment.
  • the active solid phase is a porous medium.
  • a ratio of the flow rate through the channel of the inflow channel and outflow channel limiting the flow of the liquid to a maximum possible flow rate of the liquid through the porous medium is a maximum of 1 or a maximum of 2 in the working state all or at least half of the liquid flows through the porous medium.
  • the flow resistance of the channel of the inflow channel and the outflow channel, which limits the flow of the liquid, for the respective secondary fluid is at least twice, three times, five times or ten times as great as the flow resistance of the other channel of the inflow channel and outflow channel for the respective secondary fluid. This makes it possible to reduce the dependence of the flow rate of the liquid on the viscous dissipation due to the flow of the secondary fluid through the channel with the lower flow resistance or to make it independent of this.
  • the active solid phase is a surface functionalization in the connecting channel or in the second fluid area.
  • the first fluid region has a fluid chamber or is formed by a fluid chamber.
  • the second fluid region has a fluid chamber or is formed by a fluid chamber.
  • the second fluid region has more than one fluid chamber, each of which is connected by a fluid channel, the active solid phase being arranged in one of the fluid chambers of the second fluid region or a fluid channel that connects fluid chambers of the second fluid region to one another.
  • the active solid phase is a porous medium which is laterally at least partially spaced from walls of the second fluid region with respect to the flow, so that a fluidic connection between a radially inner section of the porous medium and a radially outer section of the porous medium outside the porous medium exists, which between the walls and the porous medium represents a bypass for a liquid flow not through the porous medium.
  • the active solid phase is configured or is used for covalent and non-covalent (bio) chemical reactions.
  • the active solid phase is impregnated with reactive components and / or with biomolecules. Examples of the present application thus enable quantitative and qualitative tests to be carried out using appropriate solid phases, reactive components and / or biomolecules, such as, for example, appropriate solid phase assays.
  • the fluidics module is rotated at a constant rotational frequency in order to control the flow of liquid onto or through / via the active solid phase in the working state.
  • running through a complex frequency protocol for flow control is thus not necessary.
  • FIG. 1 shows a schematic representation of an example of fluidic structures for limiting a flow rate of a liquid by means of a resistance structure of a discharge channel for a secondary fluid;
  • FIG. 2 shows a schematic illustration of an example of fluidic structures for limiting a flow rate of a liquid by means of a resistance structure of an inflow channel for a secondary fluid;
  • FIG. 3 shows a schematic illustration of an example of fluidic structures for limiting a flow rate of a liquid by means of a resistance structure in an inflow channel for a secondary fluid and a resistance structure in an outflow channel for a secondary fluid;
  • FIG. 4 shows a schematic illustration of an example of fluidic structures for limiting a flow rate of a liquid by means of a resistance structure, in which an inflow channel for a secondary fluid is the same as an outflow channel for a secondary fluid;
  • 5 is a schematic illustration of an example of fluidic structures for limiting a flow rate of a liquid, in which a secondary fluid is a liquid;
  • FIG. 6A shows a schematic cross-sectional view of an example of fluidic structures with a porous medium arranged on a ceiling of a fluid chamber
  • 6B shows a schematic cross-sectional view of an example of fluidic structures with a porous medium arranged on a bottom of a fluid chamber
  • FIG. 6C is a schematic perspective view of the fluidic structures of FIG. 6B; FIG. and
  • FIG. 7 shows a schematic representation of an example of a device for guiding a liquid through a porous medium.
  • Process fluid the liquid to be processed, ie the liquid that is passed onto, ie through / over the active solid phase.
  • the viscosity of the process fluid does not need to be known.
  • Secondary Fluid Fluid used to control the flow of the process fluid. The viscosity of at least the secondary fluid that limits the flow rate of the process fluid is known.
  • Hydrostatic height radial distance between two points in a centrifugal fluidics module (cartridge) between which there is a coherent amount of liquid.
  • Hydrostatic pressure pressure difference between two points induced by centrifugal force due to the hydrostatic height between them, the density of the medium and the frequency of rotation.
  • Capillarity behavior of liquids when they come into contact with capillaries, e.g. B. narrow tubes or in a porous medium. These effects are caused by the surface tension of liquids themselves and the interfacial tension between liquids and the solid surface.
  • Viscous dissipation energy lost in the flow of a liquid in the form of thermal energy due to internal shear forces.
  • Permeability quantitative parameter for the permeability of a porous medium for gases or liquids.
  • Immunoassay a method of bioanalysis that uses the specific antibody-antigen reaction to detect an analyte in a liquid phase.
  • Incubation time time in which a specific reaction can take place
  • Solid phase surface of a solid that is used, for example, for a separating reaction.
  • the surface can be functionalized with substances.
  • the active solid phase is the surface of a solid that interacts with a process fluid in order to bring about a biological / chemical reaction.
  • the reaction can be covalent and non-covalent (bio) chemical reactions.
  • the surface can be impregnated with reactive components and / or with biomolecules.
  • Analyte a component that is in the analysis sample and that is to be detected.
  • Bypass Liquid flow that does not follow the desired fluidic path, for example flow over or next to a porous medium, instead of through the porous medium.
  • a chromatographic immunoassay for the rapid detection of analytes in the form of a test strip usually consisting of membranes which, due to their capillarity, pull the test sample through the test strip.
  • Radial here, radial in each case refers to radial with respect to a center of rotation R, about which a fluidics module can be rotated.
  • a radial direction away from the center of rotation is radially outward and a radial direction towards the center of rotation is radially inward
  • the center of rotation is distant than the end of which is rising radially.
  • a channel that has a radially rising section thus has directional components that rise radially or run radially inward. It is clear that such a channel does not have to run exactly along a radial line, but can run at an angle to the radial line or in a curved manner.
  • a process fluid is centrifugally driven from a first fluid area, for example a first chamber, through a connecting channel, which can have a very low fluidic resistance, into a second fluid area, for example a second chamber. Both chambers can be filled with a secondary fluid.
  • a resistance channel connects 1) the second Fluid area as an outflow channel for a secondary fluid directly or indirectly with the environment, or 2) the first fluid area as an inflow channel for a secondary fluid directly or indirectly with the environment, or 3) the second fluid area as a secondary fluid connection channel with the first fluid area.
  • the discharge of the process fluid creates a negative pressure in the first fluid area, which limits the flow rate in the connecting channel.
  • the controlled flow of secondary fluid into the first fluid area through the resistance channel results in a flow rate in the connecting channel that is dependent on the viscosity of the secondary fluid and has a negligible dependency on the viscosity of the process fluid.
  • the flow rate through and / or via an active solid phase and thus also the residence time of the analysis samples can be set precisely and independently of the viscosity of the sample.
  • the method is also almost completely robust against gas bubbles in the process fluid or gas bubbles that form in the connecting channel, for example due to a temperature increase.
  • Examples of the present disclosure relate to a method to drive liquids of unknown viscosity in a controlled manner through a centrifugal microfluidic structure. Examples make it possible to set the flow over / through an active solid phase in a defined manner with minimal handling effort, whereby the viscosity of the liquid to be processed can be neglected. This sample-independent flow over / through an active solid phase enables the development of highly sensitive and quantitative chromatographic immunoassays.
  • a fluidics module is rotated to thereby centrifugally drive liquid from a first fluid chamber into a second fluid chamber via a connecting channel.
  • fluidic structures in the fluidic module which are designed to cause a state to occur during the rotation in which the flow rate of the liquid is determined by a flow rate of a secondary fluid flowing into the first fluid chamber and or by a flow rate of a secondary fluid flowing out of the second fluid chamber escapes or is limited due to a flow of the secondary fluid from the second chamber into the first chamber.
  • connection channel is designed to prevent an exchange of secondary fluid between the first fluid area and the second fluid area via the connecting channel in the working state.
  • connection channel should also include several connection channels that have the same effect.
  • a fluid chamber is understood here to mean fluidic structures which have cross-sectional dimensions perpendicular to a flow direction such that they represent no or only negligible flow resistance for a liquid flow in the flow direction.
  • fluid channels have cross-sectional dimensions such that they have an influence on a liquid flow in the flow direction in the form of a flow resistance or in the form of a capillary valve at a transition from a fluid channel into a fluid chamber.
  • the fluidic structures and the process fluid volume i.e. the volume of the liquid to be passed from the first into the second fluid area, are designed to enable the functionality described herein.
  • the ratio between the volume of the fluid area in which the greater pressure build-up relative to the environment takes place and the process fluid volume is between 1 and 100.
  • the fluidic structures can be formed in a fluidic module 10 which can be rotated about a center of rotation R.
  • the fluidic structures have a first fluid chamber 12 as an example of a first fluid area, a second fluid chamber 14 as an example of a second fluid area, a connecting channel 16, an inflow channel 18 and an outflow channel 20.
  • the connecting channel 16 is radially sloping so that a liquid 22 can be driven centrifugally from the first fluid chamber 12 into the second fluid chamber 14 by rotating the fluidics module 10.
  • the connecting channel 16 opens into the first fluid chamber 12 at a radially outer section of the first fluid chamber 12 and into the second fluid chamber 14 at a radially inner section of the second fluid chamber 14.
  • the inflow channel 18 opens a radially inner section of the first fluid chamber 12 into the first fluid chamber 12.
  • the outflow channel 20 opens into the second fluid chamber 14 at a radially inner section of the second fluid chamber 14.
  • An active solid phase 30 is arranged in the second fluid chamber 14.
  • the active solid phase can be a porous medium.
  • the active solid phase 30 can be arranged radially further outward than the opening of the connecting channel 16 into the second fluid chamber 14 opposite the opening, so that the liquid driven centrifugally through the connecting channel 16 hits the active solid phase 30.
  • the inflow channel 18 is coupled directly or indirectly to the environment via a vent 32.
  • the outflow channel 20 has a fluidic resistance 34 which is coupled directly or indirectly to the environment via a vent 36.
  • the inflow channel 18 can be formed by a ventilation channel that has no significant flow resistance or has a flow resistance that is many times less than the flow resistance of the outflow channel 20, which has the fluidic resistance 34.
  • the flow resistance of the outflow channel can be at least twice, three times, five times or ten times as great as the flow resistance of the inflow channel 18.
  • FIG. 2 shows an example of alternative fluidic structures for performing a method as described herein.
  • the fluidic structures can in turn be formed in a fluidic module 10 which can be rotated about a center of rotation R.
  • the fluidic structures have a first fluid chamber 12, a second fluid chamber 14, a connecting channel 16, an inflow channel 38 and an outflow channel 40.
  • the connecting channel 16 is radially sloping so that a liquid 22 can be driven centrifugally from the first fluid chamber 12 into the second fluid chamber 14 by rotating the fluidics module 10.
  • the connecting channel 16 opens into the first fluid chamber 12 at a radially outer section of the first fluid chamber 12 and into the second fluid chamber 14 at a radially inner section of the second fluid chamber 14.
  • the inflow channel 38 opens into a radially inner section of the first fluid chamber 12 into the first fluid chamber 12.
  • the outflow channel 40 opens radially at one inner portion of the second fluid chamber 14 into the second fluid chamber.
  • An active solid phase 30 is arranged in the second fluid chamber 14.
  • the active solid phase 30 can be arranged radially further outward than the opening of the connecting channel 16 into the second fluid chamber 14 opposite the opening, so that the liquid driven centrifugally through the connecting channel 16 hits the active solid phase 30.
  • the inflow channel 38 has a fluidic resistance 44 which is coupled directly or indirectly to the environment via a vent 42.
  • the drainage channel 40 is coupled directly or indirectly to the environment via a vent 46.
  • the outflow channel 40 can be formed by a ventilation channel that has no significant flow resistance or has a flow resistance that is many times less than the flow resistance of the inflow channel 38, which has the fluidic resistance 44.
  • the flow resistance of the inflow channel 38 can be at least twice, three times, five times or ten times as great as the flow resistance of the outflow channel 40.
  • the flow resistance of the connecting channel 16 for the liquid 22 is less than or negligible compared to (for example by a factor of at least 5 or 10 less than the) flow resistance of the fluidic resistance 44 for a secondary fluid which reaches the first fluid chamber via the inflow channel 38.
  • the examples shown in FIGS. 1 and 2 thus differ in that, according to FIG. 1, the outflow channel has a fluidic resistance and can thus be referred to as a resistance structure, while according to FIG. 2 the inflow channel represents a resistance structure. 1 thus represents an example for the above case 1) and FIG. 2 thus represents an example for the above case 2).
  • the resistance structure essentially determines the fluidic resistance (flow resistance) of the inflow channel or outflow channel.
  • flow resistance fluidic resistance
  • the fluidics module is provided with the fluid 22 which is located in the first fluid chamber and which represents the process fluid.
  • the method can include introducing the liquid 22 into the first fluid chamber.
  • the remainder of the first fluid chamber 12, which represents an inflow chamber, and the second fluid chamber 14 are filled with the same or different secondary fluids.
  • the one or the other Secondary fluids can, for example, be a compressible medium such as air.
  • the fluidics module 10 is then subjected to a rotation about the axis of rotation R, ie the fluidics module 10 is rotated about the axis of rotation R, the process fluid 22 being driven centrifugally from the first fluid chamber 12 into the second fluid chamber 14.
  • an overpressure or underpressure builds up in one of the two fluid chambers, since the resistance structure 34/44 limits the pressure equalization of the respective chamber.
  • case 1) (FIG. 1) an overpressure builds up in the second fluid chamber 14 and in case 2) a negative pressure builds up in the first fluid chamber 12.
  • the flow rate of the process fluid through the connecting channel 16 is greater than the flow rate of the secondary fluid, ie the compressible medium, through the resistance structure 34/44.
  • connection channel is designed in such a way that the fluidic resistance of the resistance channel for the process fluid is negligibly low and thus also the pressure drop due to of viscous dissipation in the resistance channel is negligible. If the pressure drop in the connecting channel is not negligible, it would have to be taken into account accordingly in the above equation by subtracting it from the centrifugal pressure.
  • This state represents the state in which the flow rate of a flow of the process fluid through the connecting channel into the second fluid chamber is limited by the flow rate at which the respective secondary fluid flows through the resistance structure.
  • This state thus represents the working state of the structure that occurs when the fluidics module is rotated.
  • the rotational frequency can be constant. Alternatively, the rotational frequency can also vary as long as it is not reduced so much that the upper pressure in the second fluid chamber (case 1)) is reduced or the negative pressure in the first fluid chamber (case 2)) is reduced. The corresponding rotation can be continued until all of the process fluid has passed from the first fluid chamber into the second fluid chamber. Since p diff is equal to p cent and p visc, w and results from the constructive interaction of the connecting channel and the resistor structure, it is not taken into account for further consideration. The following example calculation is based on incompressible fluids.
  • a R flow cross-sectional area of the resistance structure [m 2 ]
  • ⁇ sec dynamic viscosity of the secondary fluid (which flows through the resistance structure) [Pa * s]
  • the flow rate of the process fluid through the connecting channel must be equal to the flow rate of the secondary fluid through the resistor structure.
  • the pressure-compensating flow rate Q R of the secondary fluid can be passed through Equalize the pressures from equations (2) and (3) according to equation (1) and calculate as follows:
  • the fluidic structures can thus be designed in such a way that the pressure-compensating flow rate of the secondary fluid through the resistance structure limits the flow rate of the liquid through the connecting channel. It is thus possible to adjust the flow rate of the liquid by adjusting the pressure loss that arises from viscous dissipation p visc in the resistance structure.
  • FIG. 3 shows an example of fluidic structures according to the present disclosure, in which both the inlet channel 38 into the first fluid chamber 12 has a fluidic resistance 44 and the outflow channel 20 from the second fluid chamber 14 has a fluidic resistance 34.
  • the sum of the fluidic resistances 34 and 44 for the respective secondary fluid is greater than the flow resistance of the connecting channel 16 for the flow of the process fluid 22.
  • secondary fluid thus flows through the fluidic resistance 44 of the inflow channel 38 into the first fluid chamber 12 and flows out of the second fluid chamber 14 through the fluidic resistance 34 of the outflow channel 20.
  • the flow rate at which the process fluid flows through the connecting channel 16 is limited by the flow rate at which the secondary fluid flows into the first fluid chamber 12 and by the flow rate at which the secondary fluid flows out of the second fluid chamber 30.
  • FIG. 4 shows an example of the present disclosure in which an inlet channel 47 with a fluidic resistance 48 at the same time represents an outlet channel 49 from the second fluid chamber 14.
  • the inflow channel 47 and the outflow channel 49 are fluidically connected to one another, have a fluidic resistance 48 and form a secondary fluid channel which fluidly connects the second fluid chamber 14 to the first fluid chamber 12.
  • secondary fluid flows from the second fluid chamber 14 through the secondary fluid channel into the first fluid chamber 12.
  • the fluidic resistance 48 for the secondary fluid is greater than the flow resistance of the connecting channel 16 for the process fluid, for example at least 1.5 times as large, at least twice as high big, or at least four times as big.
  • the fluid structure is not necessarily connected to the environment.
  • the resistance structure and the connecting channel are designed in such a way that the fluidic resistance of the connecting channel for the process fluid is negligible compared to the fluidic resistance of the resistance structure for the secondary fluid, e.g. smaller by a factor of 10.
  • a reduced dependence on the viscosity of the process fluid can be achieved if the fluidic resistance of the resistance structure for the secondary fluid is noticeably greater than the fluidic resistance of the connecting channel for the process fluid.
  • the fluidic resistance of the resistance structure R w is greater than the fluidic resistance of the connecting channel Rz, at least 1.5 times as large:
  • the fluidic resistance R of a channel or a resistance structure is defined as follows: with C R geometry factor depending on the channel cross section [-]
  • a R Flow cross-sectional area of the resistance structure [m 2 ] ⁇ dynamic viscosity of the fluid concerned [Pa * s]
  • the geometry factor CR is 28.4 and for round channels 8 ⁇ , which corresponds approximately to 25.1.
  • CR is calculated as follows: , with and where d represents the depth of the resistor structure and w the
  • Width of the resistance structure is a measure of the resistance structure. Further geometry factors for special cross-sections can be taken from the specialist literature. Reference is made in particular to M. Richter et al., “Microchannels for applications in liquid dosing and flow-rate measurement”, Sensors and Actuators A: Physical, 1997, Vol. 62, Issue 1-3, pages 480-483.
  • the flow rate of the porous medium and the centrifugal pressure of the liquid column in the porous medium can be matched to one another. This can be precisely adjusted by adjusting the pressure loss that arises from viscous dissipation p Visc in the resistance structure.
  • the fluidic resistance of the resistance structure can be adapted in such a way that, with rotation, the resulting flow rate from the inflow chamber via the connecting channel into the fluid chamber is restricted to such an extent that the porous medium does not flow around (bypass).
  • the fluidic structures can be designed in such a way that a ratio of the flow rate through the resistance structure (ie the channel limiting the flow of the liquid) to a maximum possible flow rate of the liquid through the porous medium is a maximum of 1 or a maximum of 2.
  • the maximum possible flow rate Qmax.m of the liquid (process fluid) through the porous medium is: With f in, m radial distance between the center of rotation R and the radially inner end of the porous medium [m] p s density of the process fluid [kg / m 3 ] ⁇ angular frequency (speed of rotation) [s -1 ]
  • the factor D indicates whether there is a porous medium that is laterally at least partially spaced from chamber walls of the second fluid chamber with respect to the flow, so that a fluidic connection between a radially inner section of the porous medium and a radially outer section of the porous medium outside of the porous medium exists, which between the chamber walls and the porous medium constitutes a bypass for a flow of liquid not through the porous medium, will or will not give a flow past the porous medium.
  • the geometry of the fluidic structures and the liquid column of the process fluid are selected in such a way that: D 1, so that the entire process fluid can flow through the porous medium.
  • the geometry of the fluidic structures and the liquid column of the process fluid are selected such that: D 2, so that at least half of the entire process fluid can flow through the porous medium.
  • a radial position r 1 which represents a fill level of 80% of an initial fill level of the process fluid in the first fluid chamber, can be used.
  • a radial position n can be used for the calculation, which corresponds to the radial position at which the flow resistance channel in the first Fluid chamber, i.e. the inflow chamber, opens. If the above condition is met for the radial position r 1 , it is also met in any case for the radial position n.
  • examples of the disclosure can be easily combined with other operations on the same centrifugal microfluidic platform.
  • the following examples are based on the knowledge that the flow of the secondary fluid through the resistance structure can also be decoupled from a main structure.
  • 5 schematically shows fluidic structures in a fluidic module 10 for such an example.
  • a first fluid chamber 12 is coupled to a second fluid chamber 54 via a connecting channel 16.
  • An inflow channel 18, which is fluidly coupled directly or indirectly to the surroundings via a vent 32, is fluidically connected to a radially inner region of the first fluid chamber 12.
  • the second fluid chamber 54 has a first chamber region 56 and a second chamber region 58, with radially inner sections of the first and second chamber regions 56, 58 being connected via a fluid connection 60.
  • the connecting channel 16 opens into a radially outer section of the first fluid chamber 12 and a radially inner section of the chamber region 56 of the second fluid chamber 54.
  • the connecting channel 16 is radially sloping so that liquid 22 is driven centrifugally from the first fluid chamber 12 into the second fluid chamber 54 can.
  • a first end of a drainage channel 64 opens into a radially outer section of the second chamber area 58 in the second chamber area 58.
  • the drainage channel 64 has a fluidic resistance 66 and thus represents a resistance structure.
  • a second end of the drainage channel 64 opens into a collecting chamber 68.
  • the collecting chamber 68 is connected directly or indirectly to the environment via a vent 70.
  • the first fluid chamber 12, the connecting channel 16 and the first chamber region 56 can be regarded as the main structure.
  • An active solid phase 30 is arranged in the first chamber region 56 of the second fluid chamber 54.
  • a liquid 80 is arranged as a secondary fluid in the second chamber region 58 of the second fluid chamber 54.
  • a gas as a compressible medium such as air, is arranged in the second fluid chamber 54.
  • the fluidic module 10 with the fluidic structures is subjected to a rotation about the axis of rotation R, through the liquid from the first fluid chamber 12 through the connecting channel 16 into the second fluid chamber 54 and in particular the first Chamber area 56 of the same is driven.
  • an overpressure builds up in the second fluid chamber 54, since the fluidic resistance 66 in the outflow channel 64 (resistance structure) limits the pressure equalization in the second fluid chamber 54.
  • the pressure equalization in the second fluid chamber 54 takes place in that the liquid 80 is driven into the collecting chamber 68 via the drainage channel 64.
  • the flow rate of the process fluid 22 through the connecting channel 16 is greater than the flow rate of the secondary fluid 80 through the outflow channel 64 due to the compressible medium located in the second fluid chamber 54.
  • the pressure difference in the second fluid chamber 54 increases steadily until a state is reached again in which the amounts of the centrifugal pressure p cent of the liquid column from the connecting channel 16 and the first fluid chamber 12 equal the amount of the pressure difference P diff in the second Fluid chamber 54 and that of the pressure loss that arises through viscous dissipation P visc, w in the resistance structure 66 is.
  • the flow rate of the secondary fluid 80 through the discharge channel 64 again limits the flow rate of the process fluid 22 through the connecting channel 16.
  • the secondary fluid can be a gas, and in particular a gas, the viscosity of which has a low temperature dependence.
  • the secondary fluid is air. Since the viscosity of air is less temperature-dependent than that of water, for example, the flow rate of the liquid through the connecting channel, which is dependent on the viscosity of the secondary fluid, is less dependent on the temperature than if the flow rate is dependent on the viscosity of the liquid, which is an aqueous one Phase can act, would depend.
  • the active solid phase can be exposed in the second fluid chamber, for example in the form of beds, as a filter, as a chromatographic membrane, etc.
  • the active solid phase can be fixed on at least one side in the chamber, for example as a membrane, etc.
  • the active solid phase is a porous medium which is fixed to a chamber wall of the fluid chamber and is arranged at a distance from at least one further chamber wall of the fluid chamber, so that a bypass path exists.
  • the porous medium is fixed to a ceiling of the fluid chamber.
  • the porous medium is fixed to a bottom of the fluid chamber.
  • guide structures are provided in the fluid chamber to guide the liquid to the radially inner portion of the porous medium.
  • the guide structure can have a notch at the transition from the connection channel into the fluid chamber, which is designed to guide the liquid to the radially inner portion of the porous medium with the aid of forces resulting from the surface tension of the liquid to be conveyed.
  • 6A shows a schematic cross-sectional view of an example of fluidic structures in which a porous medium 105 as an active solid phase, such as a porous membrane, is fixed to a ceiling 180 of a fluid chamber 104.
  • a connecting channel 103 has a shallower depth than the fluid chamber 104 and opens into the fluid chamber 104 in the area facing the ceiling 180.
  • the fluid chamber 104 and the channel 103 can, for example, be structured in a substrate from a first surface, the surface being provided with a cover forming the cover 180.
  • the fluid chamber can be formed in the substrate to a first depth at which a bottom 182 of the fluid chamber is arranged.
  • the connection channel 103 can be formed to a shallower depth in the substrate.
  • a liquid flow 106 moves through the connecting channel 103 and, due to the surface tension, along the ceiling 180 and hits the radially inner section 185 of the porous medium 105. As can be seen in FIG. 6A, the porous material is spaced from the bottom 182, so that a bypass path exists.
  • FIG. 6B shows a schematic cross-sectional view of an example of fluidic structures in which a porous material is fixed as the active solid phase on a base 182 of a fluid chamber 104.
  • FIG. 6C shows a schematic perspective view of the fluidic structures of FIG. 6B.
  • a guide channel 190 is provided, which is formed in a surface 192 which runs obliquely towards the chamber bottom.
  • the guide channel 190 is formed by a notch in the surface 192.
  • the open channel 190 leads the Liquid flow 106 from the connecting channel 103 onto the chamber floor 182 and thus onto the porous medium 105.
  • the active solid phase can be embodied as porous particles or as a membrane, by means of which a section of the second fluid region is separated from another section of the second fluid region.
  • the first fluid region can have a first fluid chamber and the second fluid region a second and a third fluid chamber, the active solid phase being formed by porous particles or a membrane that separate the second fluid chamber from the third fluid chamber. or separates.
  • one or more of the first, second, and third fluid chambers can be provided with a resistive structure to achieve functionality as described herein.
  • the active solid phase can be arranged in the connecting channel or the connecting structure that connects the first and second fluid chambers.
  • the fluidic structures are designed in such a way that the liquid flow from the connecting channel hits the radially inner section of the porous medium centrally or essentially centrally.
  • the communication channel may be disposed radially inward of and opposed to the radially inner portion of the porous medium in order to direct the flow of liquid towards that portion.
  • the liquid passed through / over the active solid phase contains an aqueous phase.
  • the aqueous phase contains a reaction mix for a (bio) chemical interaction on the active solid phase.
  • This reaction can, for example, be a covalent and non-covalent (bio) chemical reaction.
  • the liquid may contain an analyte to be detected, e.g. B. with detection molecules or detection particles with affinity or attachment points on the surface.
  • the active solid phase can be impregnated with molecules and / or substances that represent, for example, affinity or attachment points to which substances from the liquid can attach.
  • the active solid phase is used for covalent and non-covalent (bio) chemical reactions, the active solid phase with reactive components, such as e.g. Biomolecules, can be impregnated, In examples, surface binding reactions take place on the active solid phase.
  • a readout system for example an optical readout system
  • parts of the fluidics module can be electrically conductive and / or the system can be permeable for detection, e.g. B. be transparent to allow reading through such parts.
  • a temperature control device can be provided in order to adjust the temperature of the fluidics module in a controlled manner during the entire process if necessary. This makes it possible, for example, to achieve the same connection rates of the substances across fluidic modules.
  • a lateral movement of a liquid sample or a liquid reagent along an active solid phase which can be a porous medium, which can also be referred to as a porous carrier matrix, is caused radially outward by the liquid sample by rotating the Fluidic module is subjected to a centrifugal force.
  • an active solid phase which can be a porous medium, which can also be referred to as a porous carrier matrix
  • the porous medium can have an open-pore structure with an average pore size in the range from 0.05 to 250 micrometers and a thickness in a range from 0.01 to 5 mm.
  • the porous material can be an open-pore sintered material, open-pore polymer, open-pore ceramic material, open-pore polymer foam, open-pore composite material, natural or synthetic fiber or a cross-linked one
  • FIG. 7 schematically shows a side view of an example of a device for guiding a liquid through / over an active solid phase, which device represents a centrifugal-microfluidic system.
  • the device has a fluidics module 220, which is used as a
  • Rotary body is formed.
  • the device has one or more fluid modules 210 which are inserted into a rotating body 220, as indicated in dashed lines in FIG. 7.
  • Fluidic structures as described herein can be formed in the fluidic module 210 or 220.
  • the fluidics module can for example have a substrate and a cover.
  • the body of revolution 220 can be circular, with a central opening through which the body of revolution 220 has a conventional one
  • Fastening device can be attached to a rotatable part 222 of a drive device 224.
  • the rotatable part 222 is rotatably mounted on a stationary part 226 of the drive device 224.
  • the drive device 224 can, for example, be a conventional centrifuge, which can but does not have to have an adjustable rotational speed, or also a CD or DVD drive.
  • Control device 230 can be provided, which is designed to control drive device 224 in order to act on rotating body 220 with a rotation of constant rotation speed or with rotations of different rotation speeds.
  • the control device 230 can, as is obvious to a person skilled in the art, for example by an appropriately programmed
  • the control device 230 can furthermore be designed to control the drive device 224 in response to manual input by a user in order to effect the required rotations of the rotating body.
  • the controller 230 may be configured to control the drive device 224 to apply the required rotation to the rotating body to implement examples of the present disclosure.
  • a conventional centrifuge with only one direction of rotation can be used as the drive device 224.
  • the fluidic module 210 or 220 has the fluidic structures described herein, which can be formed by cavities and channels in the cover, the substrate or in the substrate and the cover. In examples, for example, fluidic structures can be imaged in the substrate, while fill openings and ventilation openings are formed in the lid. In examples, the structured substrate (including filling openings and ventilation openings) is arranged at the top and the cover is arranged at the bottom.
  • the fluidics module can be formed from any suitable material, for example a plastic such as PMMA (polymethyl methacrylate), PC (polycarbonate), PVC (polyvinyl chloride) or PDMS (polydimethylsiloxane), glass, or the like.
  • the rotating body 220 can be viewed as a centrifugal microfluidic platform.
  • the fluidics module or the rotary body can be formed from a thermoplastic such as PP (polypropylene), PC, COP (cyclic olefin polymer), COC (cyclo olefin copolymer) or PS (polystyrene).
  • the device can also have a temperature control device 232, which is designed to control the temperature of the fluidics module.
  • the temperature control device 232 can be used as an external one
  • Heating device be implemented.
  • the heating device can be integrated into the fluidics module or the rotational body that carries the fluidics module.
  • the device can further comprise a detection device 234 which is designed to detect a result of a reaction of the liquid with the active solid phase.
  • the detection device 234 can be designed to optically detect the result of the reaction.
  • the detection device can be implemented by a camera.
  • the device can furthermore have a device 236 for acquiring information about the viscosity of the liquid.
  • the device 236 can be designed to measure a flow rate through the respective channels.
  • the temperature control device 232 and the devices 234 and 236 can be coupled to the control device in a communicatively wired or wireless manner.
  • the control device 230 can be designed to receive the detection results of the devices 234 and 236, to output or display information about the reaction result based on the results of the device 234, and to control the drive device 224 based on the results of the device 236.
  • control device can control the temperature control device 232 in order to control or regulate the temperature of the fluidics module to a predetermined temperature.
  • a temperature sensor for detecting the temperature of the fluidics module can also be coupled to the control device 230.
  • Examples of the present disclosure thus create devices and methods for centrifugal microfluidics with the following features: a first fluid region, for example in the form of a first chamber, with a fluid inlet and a fluid outlet; a second fluid area, for example in the form of a second chamber, with a fluid inlet and an active solid phase; a connecting channel which is connected to the fluid inlet of the second fluid region via the fluid outlet of the first fluid region; a resistance channel that connects the second fluid area with the environment and / or a resistance channel that connects the first fluid area with the environment, or a resistance channel that connects the second fluid area with the first fluid area, whereby a rotation of the entire device wets the active solid phase Liquid can be driven centrifugally through the connecting channel into the second chamber, the liquid impinging on the active solid phase, the Resistance channel by building up a pneumatic pressure in the second fluid area and / or the first fluid area defines the liquid supply via the connecting channel into the second fluid area through / via the active solid phase independently of
  • a flow rate that is independent of the viscosity of the process fluid can thus be implemented through a connecting channel into a second fluid area, the liquid encountering an active solid phase.
  • the active solid phase is a porous medium
  • the controlled flow can be used to flow through the porous medium and can be set so that a flow around the porous medium can be avoided if necessary.
  • the flow rate is only controlled via the centrifugal system and is therefore independent of the capillary force of the porous medium, independent of the viscosity of the process fluid and completely controllable via the externally adjustable rotational frequency Adjust the rotational frequency or add additives to the sample (process fluid).
  • the channel geometry of the connecting channel also has no influence on the flow rate as long as its fluidic resistance is significantly lower than that of the resistance structure. This also results in a robustness of the flow rate with respect to smaller, forming gas bubbles in the process fluid, which can form in the connecting channel in particular at elevated temperatures.
  • By shifting the dependency of the flow rate of the process fluid on the viscosity of the secondary fluid an almost constant flow rate of the process fluid over a larger temperature range can be ensured through the clever choice of a suitable secondary fluid.
  • Examples of the present disclosure are particularly suitable for the detection of (bio) chemical analytes whose sample matrices have an unknown fluctuating viscosity.
  • a centrifugally controlled flow for example (biochemical evidence that use an active solid phase as a substrate for surface attachment reactions and require constant flow rates, such as lateral flow assays, can be processed independently of the viscosity of the sample.
  • an assay can also process different body fluids with different Analyze viscosity, such as saliva, blood, urine, using the method described and a viscosity adjustment, for example by dilution, is not necessary and an associated dilution of the analyte can be avoided.
  • Examples of the present disclosure are suitable for applications in which the integration of an active solid phase into a centrifugal microfluidic platform is combined with other operations on the same centrifugal microfluidic platform.
  • a blood plasma separation with subsequent aliquoting and subsequent dilution and subsequent mixing with components for carrying out a subsequent solid-phase immunoassay can be implemented with minimal handling effort and exact sample volume. Because of their large surface-to-volume ratio, porous media are particularly suitable as the active solid phase for the surface attachment reaction.
  • Examples of the present disclosure thus create methods and devices in which the flow rate of a process fluid is adjusted via a secondary fluid flowing in or escaping with a known viscosity in order to achieve a viscosity independence of the flow rate of the process fluid with an unknown viscosity.
  • a viscosity-independent flow of a liquid wetting the active solid phase which is completely controlled via the rotational speed, is achieved.
  • a robustness of the flow rate against smaller gas bubbles in the connecting channel, in particular at elevated temperatures, can be achieved.
  • the flow rate of the process fluid is almost independent of temperature in the range relevant for carrying out tests if a secondary fluid is selected whose viscosity hardly shows any temperature dependence.
  • the flow rate through / via the active solid phase is only controlled via the rotation frequency in a range given by the resistance structure, which enables the flow rate to be precisely set to a constant level, which enables the incubation times of (bio) chemical to be set accurately Verification procedure enables.
  • liquid or liquid phase includes, as is obvious to those skilled in the art, in particular also liquids which contain solid constituents, such as suspensions, biological samples and reagents.
  • the present disclosure can be used in particular in the field of centrifugal microfluidics, in which the processing of Liquids in the femtoliter to milliliter range is possible.
  • the fluidic structures can have suitable dimensions in the micrometer range for handling corresponding liquid volumes.
  • examples of the disclosure can be applied to centrifugal microfluidic systems such as are known, for example, under the designation “lab-on-a-disk”.

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Abstract

Bei einem Verfahren zum Leiten eines Flüssigkeitsflusses auf eine aktive Festphase wird ein Fluidikmodul gedreht, um eine Flüssigkeit zentrifugal durch einen Verbindungskanal aus einem ersten Fluidbereich in einen zweiten Fluidbereich zu treiben. Dabei fließt Sekundärfluid durch einen Zuflusskanal in den ersten Fluidbereich nach und Sekundärfluid fließt durch einen Abflusskanal aus dem zweiten Fluidbereich ab. Das Drehen erfolgt mit einer solchen Drehfrequenz, dass ein Zustand erreicht wird, bei dem eine Flussrate eines Flusses der Flüssigkeit durch den Verbindungskanal in den zweiten Fluidbereich durch eine Flussrate eines Flusses, mit dem das Sekundärfluid durch den Zuflusskanal in den ersten Fluidbereich nachfließt, und/oder eine Flussrate eines Flusses, mit dem das Sekundärfluid durch den Abflusskanal aus dem zweiten Fluidbereich abfließt, begrenzt ist. Die aktive Festphase ist in dem zweiten Fluidbereich oder dem Verbindungskanal angeordnet und wird durch den Fluss der Flüssigkeit durch den Verbindungskanal in den zweiten Fluidbereich von der Flüssigkeit durchströmt oder überströmt.

Description

Leiten eines Flüssigkeitsflusses auf eine aktive Festphase
Gebiet
Die vorliegende Offenbarung befasst sich mit Verfahren und Vorrichtungen zum Leiten eines Flüssigkeitsflusses auf, durch und/oder über eine aktive Festphase, und insbesondere auf entsprechende Verfahren und Vorrichtungen auf dem Gebiet der zentrifugalen Mikrofluidik unter Verwendung der Zentrifugalkraft.
Hintergrund
Die Mikrofluidik beschäftigt sich mit der Handhabung von Flüssigkeiten im Femtoliter- bis Milliliter-Bereich. In der zentrifugalen Mikrofluidik werden mikrofluidische Systeme in rotierenden Systemen betrieben, um Laborprozesse zu automatisieren. Dabei können nahezu alle Standardlaborprozesse in das System, das ein Fluidikmodul, meist in der Form einer Polymer-Einwegkartusche, aufweist, implementiert werden.
Zur Fluidführung beinhalten die Fluidikmodule bzw. Kartuschen Kanäle und Kammern für das Auffangen von Flüssigkeiten. Durch eine vordefinierte Abfolge von Drehfrequenzen können die Flüssigkeiten mit Hilfe der Zentrifugalkraft gezielt durch die Kartusche bewegt werden. Hauptanwendungsgebiet der zentrifugalen Mikrofluidik ist die Laboranalytik sowie die mobile Diagnostik.
Ein weiterer sehr verbreiteter Schnelltest in der mobilen Diagnostik ist der sogenannte Lateral-Flow-Test, wie beispielsweise ein Schwangerschaftsteststreifen, bei dem ein lateraler Fluss durch ein poröses Material bewirkt wird. Solche Teststreifen sind kostengünstige Schnelltests zum Nachweis von Analyten in Analysenproben, die eine poröse Festphase für Oberflächenanbindungsreaktionen nutzen. Dabei bestimmen die Eigenschaften des porösen Mediums den Fluss durch den Teststreifen. Insbesondere für Teststreifen ist die schwankende Viskosität von biologischen Proben (Plasma: 1 ,1 bis 1,3 mPa-s, Speichel: 1 ,5 - 28 mPa-s) eine generelle Herausforderung, da mit steigender Viskosität die Flussrate durch den Teststreifen geringer wird. Da dies zu probenabhängigen Inkubationszeiten führt, kann mit Lateral-Flow-Tests nicht immer eine exakte Konzentration des Analyten bestimmt werden. Für hoch sensitive und quantitative Lateral-Flow-Tests wären probenunabhängige, gleichbleibende Flussraten im Teststreifen wünschenswert. Ein probenunabhängiger Durchfluss würde deutliche Vorteile mit sich bringen, ist jedoch nach aktuellem Stand der Technik und Expertenaussagen bislang nicht möglich.
Stand der Technik
Es sind Verfahren bekannt, um die Flussrate im zentrifugalen Schwerefeld zu steuern und/oder die Flussrate unabhängig von der Probenviskosität einzustellen.
Generell ist es bekannt, eine Flussratenkontrolle im zentrifugalen Feld durch eine entsprechende Einstellung der Kanaldimensionen zu erreichen. Aus der US 7 189 368 B2 ist eine allgemeine Flusssteuerung im zentrifugalen Schwerefeld beschrieben. Dabei wird über ein Einstellen der Drehfrequenz eine Antriebskraft (Zentrifugalkraft) skaliert, die Flüssigkeiten mit der daraus resultierenden Flussrate durch Kanäle bewegt. Bei gleicher Antriebskraft wird der Fluss durch die radiale Position des Kanals und/oder durch die Gestaltung, die Dimensionen, des Kanals kontrolliert. Aus der DE 102018 212 930 B3 ist es bekannt, die Kanaldimensionen derart einzustellen, dass ein vollständiger Flüssigkeitstransfer durch ein nachgeschaltetes poröses Medium unter Zentrifugation ermöglicht wird.
In der WO 2013/024030 L1 ist ein Verfahren beschrieben, bei dem die Flussrate durch das definierte Hinzufügen von oberflächenaktiven Stoffen und/oder viskositätserhöhenden Stoffen zu einer Probe, deren Fluss gesteuert werden soll, kontrolliert wird. Durch gezielte Hinzugabe der Additive zur Probe und die Gestaltung der mikrofluidischen Strukturen können so definierte Flussraten in einer mikrofluidischen Kartusche erzielt werden. Als Antriebskraft dient dabei die Kapillarkraft.
Ferner ist es in der Mikrofluidik bekannt, Flüssigkeiten mit Hilfe von Spritzenpumpen durch ein System zu bewegen. Dabei können Flussraten präzise eingestellt werden, so dass die resultierenden Flussraten nahezu unabhängig von der Probenviskosität sind. Aus der CA 2 941 823 A1 ist es bekannt, einen mikrofluidischen Regler in ein zentrifugales System zu integrieren, um Flüssigkeiten gezielt zu bewegen. Dabei ist der Regler über Schläuche mit dem fluidischen System verbunden. Der Regler leitet kompressible Fluide in die mikrofluidischen Strukturen, wobei die dadurch entstehenden pneumatischen Drücke Flüssigkeiten gezielt transferieren können. In der DE 102016 207 845 A1 sind Vorrichtungen und Verfahren beschrieben, die eine fluid-dynamische Steuerung eines Flüssigkeitsflusses von einer Einlasskammer durch einen Verbindungskanal in eine Auslasskammer ermöglichen. Damit wird ein Ventil geschaffen, das gezielt Flüssigkeiten zurückhalten und freisetzen kann. Dem beim Freisetzen induzierten Fluss von der Einlasskammer in die Auslasskammer kann ein Gegendruck temporär entgegenwirken, der somit zeitweise die Flussrate mitbestimmt.
Oberblick
Die Erfinder haben erkannt, dass bekannte Verfahren zur Flusskontrolle bzw, Flusssteuerung in einer mikrofluidischen Kartusche unter anderem folgende Nachteile aufweisen. Wird die Flussrate über die Gestaltung, d.h. die Abmessungen des Kanals, durch den der Fluss stattfindet, kontrolliert, ist die Flussrate abhängig von der Viskosität der Probe. Eine probenunabhängige Flussrate kann damit nicht realisiert werden. Des Weiteren können Gase aus Flüssigkeiten ausgasen oder Flüssigkeiten mit geringem Dampfdruck in die Gasphase übergehen und so den Widerstand des Kanals und damit auch die Flussrate durch den Kanal wesentlich beeinflussen. Wird die Flussrate über eine Anpassung der Drehfrequenz eingestellt, muss die Viskosität der Probe bekannt sein. Dies benötigt einen zusätzlichen Arbeitsschritt und ist bei sehr kleinen Probenvolumina nicht bis kaum möglich. Wird die Flussrate über eine Hinzugabe von oberflächenaktiven Stoffen und/oder viskositätserhöhenden Stoffen kontrolliert, kann es zu unspezifischen Nebenreaktionen der biologischen Komponenten mit dem Stoff kommen. Des Weiteren müssen in einem automatisierten System weitere Reagenzien zur Viskositätsabstimmung vorgelagert werden. Darüber hinaus wird beispielsweise mit einer Verdünnung der Probe mit einer Flüssigkeit bekannter Viskosität, die Analytkonzentration in der Probe verdünnt, was sich wiederum negativ auf die Sensitivität des Assays auswirken kann. Ebenso muss die Viskosität der Probe bekannt sein, um eine definierte Viskosität einzustellen.
Die der vorliegenden Offenbarung zugrundeliegende Aufgabe besteht darin, Verfahren und Vorrichtungen zu schaffen, die es ermöglichen, einen Fluss einer Flüssigkeit auf und durch und/oder über eine aktive Festphase mit reduziertem Aufwand und reduzierter Abhängigkeit von einer Viskosität der Flüssigkeit zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren nach Anspruch 1 und eine Vorrichtung nach Anspruch 17 gelöst.
Beispiele der vorliegenden Offenbarung schaffen Verfahren zum Leiten eines Flüssigkeitsflusses auf eine aktive Festphase, mit folgenden Merkmalen: Drehen eines Fluidikmoduls, um eine Flüssigkeit zentrifugal durch einen Verbindungskanal aus einem ersten Fluidbereich in einen zweiten Fluidbereich zu treiben. Dabei ist die aktive Festphase im fluidischen Pfad des Flusses der Flüssigkeit, d.h. in dem zweiten Fluidbereich oder dem Verbindungskanal angeordnet und wird durch den Fluss der Flüssigkeit durch den Verbindungskanal in den zweiten Fluidbereich von der Flüssigkeit durchströmt oder überströmt. Dabei fließt Sekundärfluid durch einen Zuflusskanal in den ersten Fluidbereich nach und ein Sekundärfluid fließt durch einen Abflusskanal aus dem zweiten Ftuidbereich ab. Das Drehen wird mit einer solchen Drehfrequenz durchgeführt, dass ein Zustand erreicht wird, bei dem eine Flussrate eines Flusses der Flüssigkeit durch den Verbindungskanal in den zweiten Fluidbereich durch eine Flussrate eines Flusses, mit dem das Sekundärfluid durch den Zuflusskanal in den ersten Fluidbereich nachfließt, und/oder eine Flussrate eines Flusses, mit dem das Sekundärfluid durch den Abflusskanal aus dem zweiten Fluidbereich abfließt, begrenzt ist. Dieser Zustand kann als Arbeitszustand bezeichnet werden und kann anhalten, bis die gesamte Flüssigkeit, d.h. das gesamte Prozessfluid, aus dem ersten Fluidbereich durch den Verbindungskanal in den zweiten Fluidbereich geflossen ist.
Beispiele der vorliegenden Offenbarung schaffen eine Vorrichtung, die ausgelegt ist, um Verfahren, wie sie hierin offenbart sind, durchzuführen. Die Vorrichtung weist das Fluidikmodul auf, das Fluidikstrukturen aufweist, die den ersten Fluidbereich, den zweiten Fluidbereich, den Verbindungskanal, den Zuflusskanal und den Abflusskanal bilden, wobei eine aktive Festphase in dem zweiten Fluidbereich oder dem Verbindungskanal angeordnet ist. Die Geometrie, insbesondere die Abmessungen, der Fluidikstrukturen ist ausgelegt, um die hierin beschriebenen Funktionalitäten zu erreichen. Die Vorrichtung weist ferner eine Antriebseinrichtung auf, die ausgebildet ist, um das Fluidikmodul zu drehen, um die Flüssigkeit zentrifugal durch den Verbindungskanal aus dem ersten Fluidbereich in den zweiten Fluidbereich zu treiben, wobei Sekundärfluid durch den Zuflusskanal in den ersten Fluidbereich nachfließt und Sekundärfluid durch den Abflusskanal aus dem zweiten Fluidbereich abfließt. Die Antriebseinrichtung ist ausgebildet, um das Drehen mit einer solchen Drehfrequenz durchzuführen, dass ein Zustand erreicht wird, bei dem eine Flussrate eines Flusses der Flüssigkeit durch den Verbindungskanal in den zweiten Fluidbereich durch eine Flussrate eines Flusses, mit dem das Sekundärfluid durch den Zuflusskanal in den ersten Fluidbereich nachfließt, und/oder eine Flussrate eines Flusses, mit dem das zweite Sekundärfluid durch den Abflusskanal aus dem zweiten Fluidbereich abfließt, begrenzt ist. Die aktive Phase wird durch den Fluss der Flüssigkeit durch den Verbindungskanal in den zweiten Fluidbereich von der Flüssigkeit durchströmt oder überströmt.
Beispiele der vorliegenden Offenbarung ermöglichen somit auf dem Gebiet der zentrifugalen Mikrofluidik in einem zentrifugalen System eine pneumatische Steuerung der Flussrate eines Flüssigkeitsfiusses eines Prozessfiuids durch und/oder über eine aktive Festphase, die von der Viskosität des Prozessfluids unabhängig ist. Die Fluidikstru kturen können dabei derart ausgelegt sein, dass die Flussrate nur über das zentrifugale System gesteuert wird und im Wesentlichen unabhängig von den Kapillarkräften in der gesamten Struktur, unabhängig von der Viskosität des Prozessfluids und vollständig steuerbar über die extern regulierbare Drehfrequenz ist. Die Flussrate kann zwar von der Viskosität von einem der Sekundärfluide abhängen, jedoch ist diese Viskosität bekannt. Bei Beispielen wird als Sekundärfluid, dessen Flussrate die Flussrate des Prozessfluids begrenzt, ein Sekundärfluid verwendet, dessen Viskosität nicht oder nur wenig von der Temperatur abhängt, wie z.B. Luft. Bei Beispielen sind das Sekundärfluid, das in den ersten Fluidbereich nachfließt, und das Sekundärfluid, das aus dem zweiten Fluidbereich abfließt, das gleiche Fluid. Bei Beispielen sind das Sekundärfluid, das aus dem zweiten Fluidbereich abfließt und/oder das Sekundärfluid, das in den ersten Fluidbereich nachfließt, Luft.
Bei Beispielen ist der Flusswiderstand des Abflusskanals für den Fluss des Sekundärfluids aus dem zweiten Fluidbereich größer als der Flusswiderstand des Verbindungskanals für den Fluss der Flüssigkeit ist, wobei in dem Arbeitszustand die Flussrate, mit der die Flüssigkeit durch den Verbindungskanal fließt, durch die Flussrate, mit der das Sekundärfluid aus dem zweiten Fluidbereich abfließt, begrenzt ist. Bei Beispielen ist der Flusswiderstand des Abflusskanals für den Fluss des Sekundärfluids aus dem zweiten Fluidbereich mindestens 1 ,5-mal so groß, mindestens doppelt so groß, oder mindestens viermal so groß wie der Flusswiderstand des Verbindungskanals für den Fluss der Flüssigkeit. Solche Beispiele ermöglichen die Kontrolle der Ftussrate der Flüssigkeit in den zweiten Fluidbereich durch das Einstellen der Flussrate, mit der das zweite Sekundärfluid aus dem zweiten Fluidbereich entweicht. Bei Beispielen ist der Flusswiderstand des Zuflusskanals für den Fluss des Sekundärfluids in den ersten Fluidbereich größer als der Flusswiderstand des Verbindungskanals für den Fluss der Flüssigkeit, wobei in dem Arbeitszustand die Flussrate, mit der die Flüssigkeit durch den Verbindungskanal fließt, durch die Flussrate, mit der das Sekundärfluid in die erste Fluidkammer nachfließt, begrenzt ist. Bei Beispielen ist der Flusswiderstand des Zuflusskanals für den Fluss des Sekundärfluids in den ersten Fluidbereich mindestens 1 ,5- mal so groß, mindestens doppelt so groß, oder mindestens viermal so groß wie der Flusswiderstand des Verbindungskanals für den Fluss der Flüssigkeit. Solche Beispiele ermöglichen die Kontrolle der Flussrate der Flüssigkeit in den zweiten Fluidbereich durch das Einstellen der Flussrate, mit der das Sekundärfluid in den ersten Fluidbereich nachfließt.
Bei Beispielen sind die Flusswiderstände des Zuflusskanals für den Fluss des Sekundärfluids in den ersten Fluidbereich und des Abflusskanals für den Fluss des Sekundärfluids aus dem zweiten Fluidbereich in Kombination größer als der Flusswiderstand des Verbindungskanals für den Fluss der Flüssigkeit, wobei in dem Arbeitszustand die Flussrate, mit der die Flüssigkeit durch den Verbindungskanal fließt, durch die Flussrate, mit der das Sekundärfluid in den ersten Fluidbereich nachfließt und durch die Flussrate, mit der das Sekundärfluid aus dem zweiten Fluidbereich entweicht, begrenzt ist. Bei Beispielen ist die Kombination der Flusswiderstände des Zuflusskanals für den Fluss des Sekundärfluids in den ersten Fluidbereich und des Abflusskanals für den Fluss des Sekundärfluids aus dem zweiten Fluidbereich mindestens 1 ,5-mal so groß, mindestens doppelt so groß, oder mindestens viermal so groß wie der Flusswiderstand des Verbindungskanals für den Fluss der Flüssigkeit.
Bei Beispielen ist der Abflusskanal für den Fluss des Sekundärfluids aus dem zweiten Fluidbereich gleich dem Zuflusskanal des Sekundärfluids in den ersten Fluidbereich, d.h. der Abflusskanal und der Zuflusskanal sind miteinander verbunden und bilden einen Sekundärfluidkanal, der den ersten Fluidbereich mit dem zweiten Fluidbereich fluidisch verbindet. Der Flusswiderstand des Sekundärfluidkanals ist größer als, mindestens 1 ,5-mal so groß wie, mindestens doppelt so groß wie, oder mindestens viermal so groß wie der Flusswiderstand des Verbindungskanals für den Fluss der Flüssigkeit, wobei in dem Arbeitszustand die Flussrate, mit der die Flüssigkeit durch den Verbindungskanal fließt, durch die Flussrate, mit der das Sekundärfluid durch den Sekundärfluidkanal von dem zweiten Fluidbereich in den ersten Fluidbereich fließt, begrenzt ist. Bei Beispielen bilden der erste Fluidbereich, der zweite Fluidbereich, der Verbindungskanal und der Sekundärfluidkanal eine Fluidstruktur, die nicht fluidisch mit der Umgebung verbunden ist.
Bei Beispielen ist die aktive Festphase ein poröses Medium. Bei Beispielen ist in dem Arbeitszustand ein Verhältnis der Flussrate durch den den Fluss der Flüssigkeit begrenzenden Kanal von Zuflusskanal und Abflusskanal zu einer maximal möglichen Flussrate der Flüssigkeit durch das poröse Medium maximal 1 oder maximal 2. Dadurch kann bei Beispielen auf vorteilhafte Weise erreicht werden, dass die gesamte Flüssigkeit oder zumindest die Hälfte der Flüssigkeit durch das poröse Medium fließt.
Bei Beispielen ist der Flusswiderstand des den Fluss der Flüssigkeit begrenzenden Kanals von Zuflusskanal und Abflusskanal für das jeweilige Sekundärfluid mindestens doppelt, dreimal, fünfmal oder zehnmal so groß ist wie der Flusswiderstand des anderen Kanals von Zuflusskanal und Abflusskanal für das jeweilige Sekundärfluid. Dadurch ist es möglich, die Abhängigkeit der Flussrate der Flüssigkeit von der viskosen Dissipation aufgrund des Flusses des Sekundärfluids durch den Kanal mit dem geringeren Flusswiderstand zu reduzieren bzw. von dieser unabhängig zu machen.
Bei Beispielen ist die aktive Festphase eine Oberflächenfunktionalisierung im Verbindungskanal oder in dem zweiten Fluidbereich. Bei Beispielen weist der erste Fluidbereich eine Fluidkammer auf oder ist durch eine Fluidkammer gebildet. Bei Beispielen weist der zweite Fluidbereich eine Fluidkammer auf oder ist durch eine Fluidkammer gebildet. Bei Beispielen weist der zweite Fluidbereich mehr als eine Fluidkammer auf, die jeweils durch einen Fluidkanal verbunden sind, wobei die aktive Festphase in einer der Fluidkammern des zweiten Fluidbereichs oder einem Fluidkanal, der Fluidkammern des zweiten Fluidbereichs miteinander verbindet, angeordnet ist.
Bei Beispielen ist die aktive Festphase ein poröses Medium, das bezüglich des Flusses seitlich zumindest teilweise von Wänden des zweiten Fluidbereichs beabstandet ist, so dass eine fluidische Verbindung zwischen einem radial inneren Abschnitt des porösen Mediums und einem radial äußeren Abschnitt des porösen Mediums außerhalb des porösen Mediums existiert, die zwischen den Wänden und dem porösen Medium einen Bypass für einen Fiüssigkeitsstrom nicht durch das poröse Medium darstellt. Beispiele der vorliegenden Offenbarung ermöglichen für eine solche Anordnung eine solche Kontrolle des Flüssigkeitsflusses, dass zumindest die Hälfte oder der gesamte Flüssigkeitsfluss durch das poröse Medium fließt. Bei Beispielen ist die aktive Festphase für kovalente und nicht-kovalente (bio-)chemische Reaktionen konfiguriert bzw, wird für diese verwendet, Bei Beispielen ist die aktive Festphase mit reaktiven Komponenten und/oder mit Biomolekülen imprägniert. Beispiele der vorliegenden Anmeldung ermöglichen somit die Durchführung von quantitativen und qualitativen Tests unter Verwendung entsprechender Festphasen, reaktiver Komponenten und/oder Biomoleküle, wie z.B. entsprechende Festphasen-Assays.
Bei Beispielen wird das Fluidikmodul mit einer gleichbleibenden Drehfrequenz gedreht, um in dem Arbeitszustand den Flüssigkeitsfluss auf bzw. durch/über die aktive Festphase zu steuern. Bei Beispielen der vorliegenden Offenbarung ist somit das Durchlaufen eines komplexen Frequenzprotokolls zur Flusskontrolle nicht erforderlich.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Beispiele der vorliegenden Offenbarung werden nachfolgend Bezug nehmend auf die beiliegenden Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 eine schematische Darstellung eines Beispiels von Fluidikstrukturen zum Begrenzen einer Fiussrate einer Flüssigkeit mittels einer Widerstands-Struktur eines Abflusskanals für ein Sekundärfluid;
Fig. 2 eine schematische Darstellung eines Beispiels von Fluidikstrukturen zum Begrenzen einer Flussrate einer Flüssigkeit mittels einer Widerstands-Struktur eines Zuflusskanals für ein Sekundärfluid;
Fig. 3 eine schematische Darstellung eines Beispiels von Fluidikstrukturen zum Begrenzen einer Flussrate einer Flüssigkeit mittels einer Widerstands-Struktur in einem Zuflusskanal für ein Sekundärfluid und einer Widerstandsstruktur in einem Abflusskanal für ein Sekundärfluid;
Fig. 4 eine schematische Darstellung eines Beispiels von Fluidikstrukturen zum Begrenzen einer Flussrate einer Flüssigkeit mittels einer Widerstands-Struktur bei der ein Zuflusskanal für ein Sekundärfluid gleich einem Abflusskanal für ein Sekundärfluid ist; Fig. 5 eine schematische Darstellung eines Beispiels von Fluidikstrukturen zum Begrenzen einer Flussrate einer Flüssigkeit, bei dem ein Sekundärfluid eine Flüssigkeit ist;
Fig. 6A eine schematische Querschnittansicht eines Beispiels von Fluidikstrukturen mit einem an einer Decke einer Fluidkammer angeordneten porösen Medium;
Fig. 6B eine schematische Querschnittansicht eines Beispiels von Fluidikstrukturen mit einem an einem Boden einer Fluidkammer angeordneten porösen Medium;
Fig. 6C eine schematische perspektivische Ansicht der Fluidikstrukturen von Fig. 6B; und
Fig. 7 eine schematische Darstellung eines Beispiels einer Vorrichtung zum Leiten einer Flüssigkeit durch ein poröses Medium. DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
Im Folgenden werden Beispiele der vorliegenden Offenbarung detailliert und unter Verwendung der beigefügten Zeichnungen beschrieben. Es sei darauf hingewiesen, dass gleiche Elemente oder Elemente, die die gleiche Funktionalität aufweisen, mit gleichen oder ähnlichen Bezugszeichen versehen sind, wobei eine wiederholte Beschreibung von Elementen, die mit dem gleichen oder ähnlichen Bezugszeichen versehen sind, typischerweise weggelassen wird. Insbesondere können gleiche oder ähnliche Elemente jeweils mit Bezugszeichen versehen sein, die eine gleiche Zahl mit einem unterschiedlichen oder keinem Kleinbuchstaben aufweisen. Beschreibungen von Elementen, die gleiche oder ähnliche Bezugszeichen aufweisen, sind gegeneinander austauschbar. In der folgenden Beschreibung werden viele Details beschrieben, um eine gründlichere Erklärung von Beispielen der Offenbarung zu liefern. Es ist jedoch für Fachleute offensichtlich, dass andere Beispiele ohne diese spezifischen Details implementiert werden können. Merkmale der unterschiedlichen beschriebenen Beispiele können miteinander kombiniert werden, es sei denn Merkmale einer entsprechenden Kombination schließen sich gegenseitig aus oder eine solche Kombination ist ausdrücklich ausgeschlossen. Bevor Beispiele der vorliegenden Offenbarung näher erläutert werden, werden Definitionen einiger hierin verwendeter Begriffe angegeben. Prozessfluid: zu prozessierende Flüssigkeit, d.h, die Flüssigkeit, die auf, d.h. durch/über die aktive Festphase geleitet wird. Die Viskosität des Prozessfluids muss nicht bekannt sein. Sekundärfluid: Fluid, das für die Flusskontrolle des Prozessfluids verwendet wird. Die Viskosität zumindest des Sekundärfluids, das die Flussrate des Prozessfluids begrenzt, ist bekannt.
Hydrostatische Höhe: radiale Distanz zwischen zwei Punkten in einem zentrifugalen Fluidikmodul (Kartusche) zwischen denen sich Flüssigkeit einer zusammenhängenden Flüssigkeitsmenge befindet.
Hydrostatischer Druck: durch Zentrifugalkraft induzierte Druckdifferenz zwischen zwei Punkten aufgrund der zwischen ihnen liegenden hydrostatischen Höhe, der Dichte des Mediums und der Rotationsfrequenz.
Kapillarität: Verhalten von Flüssigkeiten bei Kontakt mit Kapillaren, z. B. engen Röhren oder in einem porösen Medium. Diese Effekte werden durch die Oberflächenspannung von Flüssigkeiten selbst und die Grenzflächenspannung zwischen Flüssigkeiten und der festen Oberfläche hervorgerufen.
Viskose Dissipation: beim Fließen einer Flüssigkeit verlorene Energie in Form von thermischer Energie durch interne Scherkräfte. Permeabilität: quantitative Größe für die Durchlässigkeit eines porösen Mediums für Gase oder Flüssigkeiten.
Immunoassay: eine Methode der Bioanalytik, die die spezifische Antikörper-Antigen- Reaktion nutzt, um einen Analyten in einer flüssigen Phase nachzuweisen.
Inkubationszeit: Zeit, in der eine spezifische Reaktion ablaufen kann
Festphase: Oberfläche eines Feststoffes, die beispielsweise für eine separierende Reaktionen genutzt wird. Die Oberfläche kann mit Substanzen funktionalisiert sein. Als aktive Festphase wird die Oberfläche eines Feststoffes bezeichnet, die mit einem Prozessfluid in Wechselwirkung trit, um eine biologische/chemische Reaktion zu bewirken. Bei Beispielen kann die Reaktion eine kovalente und nicht-kovalente (bio-)chemische Reaktionen sein. Bei Beispielen kann die Oberfläche mit reaktiven Komponenten und/oder mit Biomolekülen imprägniert sein. Analyt: eine Komponente, die sich in der Analysenprobe befindet und die nachgewiesen werden soll.
Bypass: Flüssigkeitsstrom, der nicht dem gewünschten fluidischen Pfad folgt, beispielsweise Fluss über ein oder neben einem porösen Medium, anstelle durch das poröse Medium hindurch.
Lateral Flow Tests: ein chromatographischer Immunoassay zum schnellen Nachweis von Analyten in Form eines in der Regel aus Membranen bestehenden Teststreifens, die aufgrund ihrer Kapillarität die Analysenprobe durch den Teststreifen ziehen.
Radial: radial bezieht sich hierin jeweils auf radial bezüglich eines Rotationszentrums R, um das ein Fluidikmodul drehbar ist. Im Zentrifugalfeld ist somit eine radiale Richtung von dem Rotationszentrum weg radial auswärts und eine radiale Richtung zu dem Rotationszentrum hin ist radial einwärts, Ein Fluidkanal, dessen Anfang näher am Rotationszentrum liegt als dessen Ende, ist radial abfallend, während ein Fluidkanal, dessen Anfang weiter vom Rotationszentrum entfernt ist als dessen Ende, radial ansteigend ist. Ein Kanal, der einen radial ansteigenden Abschnitt aufweist, weist also Richtungskomponenten auf, die radial ansteigen bzw. radial nach innen verlaufen. Es ist klar, dass ein solcher Kanal nicht exakt entlang einer radialen Linie verlaufen muss, sondern in einem Winkel zu der radialen Linie oder gebogen verlaufen kann.
Ist nichts anderes angegeben, ist hinsichtlich temperaturabhängiger Größen jeweils von Raumtemperatur (20°C) auszugehen. Beispiele der vorliegenden Offenbarung beziehen sich auf ein Verfahren zur Flusskontrolle unter Zentrifugation, das vernachlässigbar von der Viskosität des Prozessfluids abhängig ist. Das Funktionsprinzip ist dabei das folgende: ein Prozessfluid wird zentrifugal aus einem ersten Fluidbereich, beispielsweise einer ersten Kammer, durch einen Verbindungskanal, der einen sehr geringen fluidischen Widerstand aufweisen kann, in einen zweiten Fluidbereich, beispielsweise eine zweite Kammer, getrieben. Beide Kammern können mit einem Sekundärfluid gefüllt sein. Ein Widerstandskanal verbindet 1) den zweiten Fluidbereich als Abflusskanal für ein Sekundärfluid direkt oder indirekt mit der Umgebung, oder 2) den ersten Fluidbereich als Zuflusskanal für ein Sekundärfluid direkt oder indirekt mit der Umgebung, oder 3) den zweiten Fluidbereich als ein Sekundärfluidverbindungskanal mit dem ersten Fluidbereich. In Fall 2) baut sich durch das Ausleiten des Prozessfluids ein Unterdruck in dem ersten Fluidbereich auf, der die Flussrate im Verbindungskanal begrenzt. Durch das durch den Widerstandskanal kontrollierte Nachfließen eines Sekundärfluids in den ersten Fluidbereich stellt sich eine Flussrate im Verbindungskanal ein, die von der Viskosität des Sekundärfluids abhängig ist und eine vernachlässigbare Abhängigkeit von der Viskosität des Prozessfluids aufweist. In Fall 1) baut sich durch das Einleiten des Prozessfluids in den zweiten Fluidbereich ein Überdruck auf, der wie in Fall 2) die Flussrate im Verbindungskanal begrenzt. Analog zu Fall 2) wird durch das kontrollierte Ausfließen eines Sekundärfluid aus dem verbundenen zweiten Fluidbereich eine Flussrate im Verbindungskanal eingestellt, die abhängig von der Viskosität des Sekundärfluids ist und vernachlässigbar abhängt von der Viskosität des Prozessfluids. Im Fall 2) ist es nicht notwendig, eine Einlassöffnung, die zum Einbringen des Prozessfluids in den ersten Fluidbereich vorgesehen sein kann, zu verschließen. Im Fall 3) kann eine pneumatische Flusskontrolle über eine Verbindung der zweiten Kammer in die erste Kammer ohne eine Verbindung zur Umgebung realisiert werden. Bei Beispielen kann somit die Flussrate durch und/oder über eine aktive Festphase und somit auch die Verweilzeit der Analysenproben präzise und unabhängig von der Viskosität der Probe eingestellt werden. Ebenso ist das Verfahren nahezu vollständig robust gegenüber Gasblasen im Prozessfluid beziehungsweise sich im Verbindungskanal bildenden Gasblasen, beispielsweise durch Temperaturerhöhung.
Beispiele der vorliegenden Offenbarung beziehen sich auf ein Verfahren, um Flüssigkeiten mit unbekannter Viskosität kontrolliert durch eine zentrifugal mikrofluidische Struktur zu treiben. Beispiele ermöglichen es, bei minimalem Handhabungsaufwand, den Fluss über/durch eine aktive Festphase definiert einzustellen, wobei die Viskosität der zu prozessierenden Flüssigkeit vernachlässigt werden kann. Dieser probenunabhängige Durchfluss über/durch eine aktive Festphase ermöglicht die Entwicklung von hoch sensitiven und quantitativen chromatographischen Immunoassays.
Bei Verfahren gemäß der vorliegenden Offenbarung wird ein Fluidikmodul gedreht, um dadurch zentrifugal Flüssigkeit über einen Verbindungskanal aus einer ersten Fluidkammer in eine zweite Fluidkammer zu treiben. In dem Fluidikmodul sind Fluidikstrukturen vorgesehen, die ausgelegt sind, um zu bewirken, dass bei dem Drehen ein Zustand eintritt, bei dem die Flussrate der Flüssigkeit durch eine Flussrate eines Sekundärfluids, das in die erste Fluidkammer nachfließt, und oder durch eine Flussrate eines Sekundärfluids, das aus der zweiten Fluidkammer entweicht oder aufgrund eines Flusses des Sekundärfluids aus der zweiten Kammer in die erste Kammer, begrenzt ist.
Der Verbindungskanal ist ausgestaltet, um in dem Arbeitszustand zu verhindern, dass ein Austausch von Sekundärfluid zwischen dem ersten Fluidbereich und dem zweiten Fluidbereich über den Verbindungskanal stattfindet. Der Ausdruck „Verbindungskanal“ soll dabei auch mehrerer Verbindungskanäle umfassen, die die gleiche Wirkung haben.
Unter einer Fluidkammer werden dabei hierin Fluidikstrukturen verstanden, die solche Querschnittabmessungen senkrecht zu einer Flussrichtung aufweisen, dass sie für einen Flüssigkeitsfluss in der Flussrichtung keinen oder nur einen vernachlässigbaren Flusswiderstand darstellen. Dagegen weisen Fluidkanäle solche Querschnittabmessungen auf, dass sie auf einen Flüssigkeitsfluss in der Flussrichtung einen Einfluss in Form eines Flusswiderstandes oder in Form eines Kapillarventils an einem Obergang von einem Fluidkanal in eine Fluidkammer haben. Die Fluidikstrukturen und das Prozessfluidvolumen, d.h. das Volumen der Flüssigkeit, die aus dem ersten in den zweiten Fluidbereich geleitet werden soll, sind ausgelegt, um die hierin beschriebene Funktionalität zu ermöglichen. Bei Beispielen beträgt das Verhältnis zwischen dem Volumen des Fluidbereichs, in dem der größere Druckaufbau gegenüber der Umgebung stattfindet, und dem Prozessfluidvolumen zwischen 1 und 100.
Fig. 1 zeigt ein Beispiel von Fluidikstrukturen zum Durchführen eines Verfahrens wie es hierin beschrieben ist. Die Fluidikstrukturen können in einem Fluidikmodul 10 gebildet sein, das um ein Rotationszentrum R drehbar ist. Die Fluidikstrukturen weisen eine erste Fluidkammer 12 als Beispiel eines ersten Fluidbereichs, eine zweite Fluidkammer 14 als Beispiel eines zweiten Fluidbereichs, einen Verbindungskanal 16, einen Zuflusskanal 18 und einen Abflusskanal 20 auf. Der Verbindungskanal 16 ist radial abfallend, so dass durch Drehen des Fluidikmoduls 10 eine Flüssigkeit 22 zentrifugal aus der ersten Fluidkammer 12 in die zweite Fluidkammer 14 getrieben werden kann. Bei dem gezeigten Beispiel mündet der Verbindungskanal 16 an einem radial äußeren Abschnitt der ersten Fluidkammer 12 in die erste Fluidkammer 12 und an einem radial inneren Abschnitt der zweiten Fluidkammer 14 in die zweite Fluidkammer 14. Der Zuflusskanal 18 mündet an einem radial inneren Abschnitt der ersten Fluidkammer 12 in die erste Fluidkammer 12. Der Abflusskanal 20 mündet an einem radial inneren Abschnitt der zweiten Fluidkammer 14 in die zweite Fluidkammer 14. In der zweiten Fluidkammer 14 ist eine aktive Festphase 30 angeordnet. Bei der aktiven Festphase kann es sich um ein poröses Medium handeln. Die aktive Festphase 30 kann radial weiter außen als die Mündung des Verbindungskanals 16 in die zweite Fluidkammer 14 der Mündung gegenüberliegend angeordnet sein, so dass die zentrifugal durch den Verbindungskanal 16 getriebene Flüssigkeit auf die aktive Festphase 30 trifft. Der Zuflusskanal 18 ist über eine Entlüftung 32 direkt oder indirekt mit der Umgebung gekoppelt. Der Abflusskanal 20 weist einen fluidischen Widerstand 34 auf, der über eine Entlüftung 36 direkt oder indirekt mit der Umgebung gekoppelt ist. Der Zuflusskanal 18 kann durch einen Entlüftungskanal gebildet sein, der keinen nennenswerten Flusswiderstand aufweist, oder einen Flusswiderstand aufweist, der um ein Vielfaches geringer ist als der Flusswiderstand des Abflusskanals 20, der den fluidischen Widerstand 34 aufweist. Bei Beispielen kann der Flusswiderstand des Abflusskanals mindestens doppelt, dreimal, fünfmal oder zehnmal so groß sein wie der Flusswiderstand des Zuflusskanals 18. Der Flusswiderstand des Verbindungskanals 16 für die Flüssigkeit 22 ist geringer als der oder vernachlässigbar gegenüber dem (beispielsweise um einen Faktor von mindestens 5 oder mindestens 10 geringer als der) Flusswiderstand des fluidischen Widerstands 34 für ein in der zweiten Fluidkammer befindliches zweites Sekundärfluid. Unter einem vernachlässigbaren Flusswiderstand kann hierein ein solcher verstanden werden, bei dem kein merklicher Druckabfall über den Fluidkanal stattfindet. Fig. 2 zeigt ein Beispiel von alternativen Fluidikstrukturen zum Durchführen eines Verfahrens wie es hierin beschrieben ist. Die Fluidikstrukturen können wiederum in einem Fluidikmodul 10 gebildet sein, das um ein Rotationszentrum R drehbar ist. Die Fluidikstrukturen weisen eine erste Fluidkammer 12, eine zweite Fluidkammer 14, einen Verbindungskanal 16, einen Zuflusskanal 38 und einen Abflusskanal 40 auf. Der Verbindungskanal 16 ist radial abfallend, so dass durch Drehen des Fluidikmoduls 10 eine Flüssigkeit 22 zentrifugal aus der ersten Fluidkammer 12 in die zweite Fluidkammer 14 getrieben werden kann. Bei dem gezeigten Beispiel mündet der Verbindungskanal 16 an einem radial äußeren Abschnitt der ersten Fluidkammer 12 in die erste Fluidkammer 12 und an einem radial Inneren Abschnitt der zweiten Fluidkammer 14 in die zweite Fluidkammer 14. Der Zuflusskanal 38 mündet an einem radial inneren Abschnitt der ersten Fluidkammer 12 in die erste Fluidkammer 12. Der Abflusskanal 40 mündet an einem radial inneren Abschnitt der zweiten Fluidkammer 14 in die zweite Fluidkammer. In der zweiten Fluidkammer 14 ist eine aktive Festphase 30 angeordnet. Die aktive Festphase 30 kann radial weiter außen als die Mündung des Verbindungskanals 16 in die zweite Fluidkammer 14 der Mündung gegenüberliegend angeordnet sein, so dass die zentrifugal durch den Verbindungskanal 16 getriebene Flüssigkeit auf die aktive Festphase 30 trifft.
Der Zuflusskanal 38 weist einen fluidischen Widerstand 44 auf, der über eine Entlüftung 42 direkt oder indirekt mit der Umgebung gekoppelt ist. Der Abflusskanal 40 ist über eine Entlüftung 46 direkt oder indirekt mit der Umgebung gekoppelt. Der Abflusskanal 40 kann durch einen Entlüftungskanal gebildet sein, der keinen nennenswerten Flusswiderstand aufweist, oder einen Flusswiderstand aufweist, der um ein Vielfaches geringer ist als der Flusswiderstand des Zuflusskanals 38, der den fluidischen Widerstand 44 aufweist. Bei Beispielen kann der Flusswiderstand des Zuflusskanals 38 mindestens doppelt, dreimal, fünfmal oder zehnmal so groß sein wie der Flusswiderstand des Abflusskanals 40. Der Flusswiderstand des Verbindungskanals 16 für die Flüssigkeit 22 ist geringer als der oder vernachlässigbar gegenüber dem (beispielsweise um einen Faktor von mindestens 5 oder 10 geringer als der) Flusswiderstand des fluidischen Widerstands 44 für ein Sekundärfluid, das über den Zuflusskanal 38 in die erste Fluidkammer gelangt. Die in den Figuren 1 und 2 gezeigten Beispiele unterscheiden sich somit dadurch, dass gemäß Fig. 1 der Abflusskanal einen fluidischen Widerstand aufweist und somit als Widerstands-Struktur bezeichnet werden kann, während gemäß Fig. 2 der Zuflusskanaf eine Widerstands-Struktur darstellt. Fig. 1 stellt somit ein Beispiel für den obigen Fall 1 ) dar und Fig. 2 stellt somit ein Beispiel für den obigen Fall 2) dar.
Die Widerstands-Struktur bestimmt im Wesentlichen den fluidischen Widerstand (Flusswiderstand) des Zuflusskanals bzw. Ablaufkanals. Somit wird im Folgenden jeweils auf den fluidischen Widerstand der Widerstands-Struktur Bezug genommen. Es bedarf jedoch keiner weiteren Erläuterung, dass stattdessen jeweils auch auf den fluidischen Widerstand des Zuflusskanals bzw. Ablaufkanals direkt Bezug genommen werden könnte.
Zur Durchführung des Verfahrens wird das Fiuidikmodul mit der in der ersten Fluidkammer befindlichen Flüssigkeit 22, die das Prozessfluid darstellt, bereitgestellt. Alternativ kann das Verfahren das Einbringen der Flüssigkeit 22 in die erste Fluidkammer aufweisen. Der Rest der ersten Fluidkammer 12, die eine Zufiusskammer darstellt, und die zweite Fluidkammer 14 sind mit dem gleichen oder unterschiedlichen Sekundärfluiden gefüllt. Bei dem oder den Sekundärfluiden kann es sich beispielsweise um ein kompressibles Medium, wie z.B. Luft, handeln. Das Fluidikmodul 10 wird dann einer Rotation um die Rotationsachse R unterworfen, d.h. das Fluidikmodul 10 wird um die Rotationsachse R gedreht, wobei das Prozessfluid 22 aus der ersten Fluidkammer 12 zentrifugal in die zweite Fluidkammer 14 getrieben wird. Dabei baut sich, je nach Fall, in einer der beiden Fluidkammern ein Oberdruck bzw. Unterdruck auf, da die Widerstands-Struktur 34/44 den Druckausgleich der jeweiligen Kammer begrenzt. Im Fall 1) (Fig. 1) baut sich in der zweiten Fluidkammer 14 ein Überdruck auf und im Fall 2) baut sich in der ersten Fluidkammer 12 ein Unterdruck auf. in dieser ersten Phase ist die Flussrate des Prozessfluids durch den Verbindungskanal 16 größer als die Flussrate des Sekundärfluids, d.h. des kompressiblen Mediums, durch die Widerstands-Struktur 34/44. Bei gleichbleibender Rotationsfrequenz erhöht sich die Druckdifferenz in der jeweiligen Kammer stetig, bis ein Zustand erreicht wird, bei dem die Beträge des Zentrifugaldrucks pcent der Fiüssigkeitssäule aus dem Verbindungskanal 16 und der ersten Fluidkammer 12 gleich dem Betrag der Druckdifferenz Pdiff in der jeweiligen Fluidkammer und dem des Druckverlusts, der durch viskose Dissipation Pvisc,w in der Widerstands-Struktur entsteht, ist:
Ipcent I = Ipdiff I = Ipvisc,w I (1) In Gleichung (1 ) wird dabei angenommen, dass der Verbindungskanal derart ausgelegt ist, dass der fluidische Widerstand des Widerstandskanals für das Prozessfluid vernachlässigbar gering ist und somit auch der Druckabfall aufgrund von viskoser Dissipation in dem Widerstandskanal vernachlässigbar ist. Falls der Druckabfall in dem Verbindungskanal nicht vernachlässigbar ist, müsste dieser in der obigen Gleichung entsprechend berücksichtigt werden, indem er vom Zentrifugaldruck subtrahiert wird.
Dieser Zustand stellt den Zustand dar, bei dem die Flussrate eines Flusses des Prozessfluids durch den Verbindungskanal in die zweite Fluidkammer durch die Flussrate, mit der das jeweilige Sekundärfluid durch die Widerstands-Struktur fließt, begrenzt ist. Dieser Zustand stellt somit den Arbeitszustand der Struktur dar, der beim Drehen des Fluidikmoduls auftritt. Die Drehfrequenz kann dabei konstant sein. Alternativ kann die Drehfrequenz auch variieren, solange sie nicht so stark reduziert wird, dass der Oberdruck in der zweiten Fluidkammer (Fall 1)) abgebaut bzw. der Unterdruck in der ersten Fluidkammer (Fall 2)) abgebaut wird. Die entsprechende Drehung kann solange fortgesetzt werden, bis das gesamte Prozessfluid aus der ersten Fluidkammer in die zweite Fluidkammer gelangt ist. Da pdiff gleich pcent und pvisc,w ist und sich aus dem konstruktiven Zusammenspiel des Verbindungskanals und der Widerstands-Struktur ergibt, wird es für die weitere Betrachtung nicht berücksichtigt. Für die nachfolgende Beispielberechnung wird von inkompressiblen Fluiden ausgegangen.
Die Gleichung für die antreibende Kraft, den zentrifugalen Druck pcent, im beschriebenen System lautet:
Figure imgf000019_0001
mit ρs: Dichte des Prozessfluids [kg/m3] ω : Kreisfrequenz (Rotationsgeschwindigkeit) [s-1] r1: radial innere Position der Flüssigkeitssäule (Prozessfluid) [m] r2: radial äußere Position der Flüssigkeitssäule (Prozessfluid) [m]
Die Gleichung für die viskose Dissipation Pvisc,w in der Widerstands-Struktur lautet:
Figure imgf000019_0002
mit QR: Flussrate durch die Widerstands-Struktur
CR: Geometriefaktor abhängig vom Kanalquerschnitt [-]
IR: Länge der Widerstands-Struktur [m]
AR: Flussquerschnittsfläche der Widerstands-Struktur [m2] ηSek: dynamische Viskosität des Sekundärfluids (das durch die Widerstands- Struktur fließt) [Pa*s]
Damit Gleichung (1) erfüllt ist, muss die Flussrate des Prozessfluids durch den Verbindungskanal gleich der Flussrate des Sekundärfluids durch die Widerstands-Struktur sein. Ebenso wird in der beschriebenen Beispielrechnung davon ausgegangen, dass kein zentrifugal induzierter Druck den Fluss durch die Widerstands-Struktur beschleunigt oder abbremst. Wird der fluidische Widerstand des Verbindungskanals vernachlässigbar klein gewählt, lässt sich die druckausgleichende Flussrate QR des Sekundärfluids durch Gleichsetzen der Drücke aus Gleichung (2) und (3) entsprechend nach Gleichung (1) folgendermaßen berechnen:
Figure imgf000020_0001
Somit können die Fluidikstrukturen derart ausgelegt werden, dass die druckausgleichende Flussrate des Sekundärfluids durch die Widerstands-Struktur die Flussrate der Flüssigkeit durch den Verbindungskanal begrenzt. Somit ist es möglich, die Flussrate der Flüssigkeit durch Anpassung des Druckverlusts, der durch viskose Dissipation pvisc in der Widerstands- Struktur entsteht, einzustellen.
Allgemein können Merkmale der beschriebenen Beispiele der Offenbarung auch kombiniert werden. So zeigt Fig. 3 ein Beispiel von Fluidikstrukturen gemäß der vorliegenden Offenbarung, bei denen sowohl der Zulaufkanal 38 in die erste Fluidkammer 12 einen fluidischen Widerstand 44 aufweist, als auch der Abflusskanal 20 aus der zweiten Fluidkammer 14 einen fluidischen Widerstand 34 aufweist. In einem solchen Fall ist die Summe der fluidischen Widerstände 34 und 44 für das jeweilige Sekundärfluid größer als der Flusswiderstand des Verbindungskanals 16 für den Fluss des Prozessfluids 22. Im Betrieb fließt somit Sekundärfluid durch den fluidischen Widerstand 44 des Zuflusskanals 38 in die erste Fluidkammer 12 nach und fließt durch den fluidischen Widerstand 34 des Abflusskanals 20 aus der zweiten Fluidkammer 14 ab. Somit wird in dem Arbeitszustand die Flussrate, mit der das Prozessfluid durch den Verbindungskanal 16 fließt, durch die Flussrate, mit der das Sekundärfluid in die erste Fluidkammer 12 nachfließt und durch die Flussrate, mit der das Sekundärfluid aus der zweiten Fluidkammer 30 abfließt, begrenzt.
Fig. 4 zeigt ein Beispiel der vorliegenden Offenbarung, bei dem ein Zulaufkanal 47 mit einem fluidischen Widerstand 48 zugleich einen Abflusskanal 49 aus der zweiten Fluidkammer 14 darstellt. Anders ausgedrückt sind der Zuflusskanal 47 und der Abflusskanal 49 fluidisch miteinander verbunden, weisen einen fluidischen Widerstand 48 auf und bilden einen Sekundärfluidkanal, der die zweite Fluidkammer 14 mit der ersten Fluidkammer 12 fluidisch verbindet. Im Betrieb fließt Sekundärfluid aus der zweiten Fluidkammer 14 durch den Sekundärfluidkanal in die erste Fluidkammer 12. Der fluidische Widerstand 48 für das Sekundärfluid ist größer als der Flusswiderstand des Verbindungskanals 16 für das Prozessfluid, beispielsweise mindestens 1,5-mal so groß, mindestens doppelt so groß, oder mindestens viermal so groß. Somit wird eine Flussrate des Prozessfluids durch/über die aktive Festphase 30 durch die Flussrate des Sekundärfluids durch den Sekundärfluidkanal begrenzt. Bei solchen Beispielen ist die Fluidstruktur nicht zwingend mit der Umgebung verbunden.
Je kleiner der fluidische Widerstand des Verbindungskanals für das Prozessfluid verglichen mit dem fluidischen Widerstand der Widerstands-Struktur (d.h. des Zuflusskanals oder Abflusskanals, des fluidischen Widerstandes der Kombination aus Zu- und Abflusskanal, oder des Widerstandes des Sekundärfluidkanals von zweiter zu erster Kammer) für das jeweilige Sekundärfluid ist, desto weniger hängt die Flussrate der Flüssigkeit durch den Verbindungskanal von der Viskosität des Prozessfluids ab. Bei Beispielen sind die Widerstandstruktur und der Verbindungskanal derart ausgelegt, dass der fluidische Widerstand des Verbindungskanals für das Prozessfluid verglichen mit dem fluidischen Widerstand der Widerstands-Struktur für das Sekundärfluid vernachlässigbar ist, z.B. um einen Faktor von 10 kleiner ist.
Eine reduzierte Abhängigkeit von der Viskosität des Prozessfluids kann erreicht werden, wenn der fluidische Widerstand der Widerstandstruktur für das Sekundärfluid merklich größer ist als der fluidische Widerstand des Verbindungskanals für das Prozessfluid. Bei Beispielen ist der fluidische Widerstand der Widerstands-Struktur Rw größer als der fluidische Widerstand des Verbindungskanals Rz, mindestens 1,5-mal so groß:
Figure imgf000021_0001
Der fluidische Widerstand R eines Kanals bzw. einer Widerstandstruktur wird dabei wie folgt definiert:
Figure imgf000021_0002
mit CR Geometriefaktor abhängig vom Kanaiquerschnitt [-]
IR Länge der Widerstandstruktur bzw. des Kanals [m]
AR Flussquerschnittsfläche der Widerstands-Struktur [m2] η dynamische Viskosität des betroffenen Fluids [Pa*s] Für einen quadratischen Querschnitt der Widerstands-Struktur ist beispielsweise der Geometriefaktor CR 28.4 und für runde Kanäle 8π , was in etwa 25.1 entspricht. Für rechteckige Widerstands-Strukturen berechnet sich CR wie folgt:
Figure imgf000022_0001
, mit und Dabei stellt d die Tiefe der Widerstands-Struktur und w die
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
Breite der Widerstands-Struktur dar. Aus der Fachliteratur können weitere Geometriefaktoren für spezielle Querschnitte entnommen werden. Hier sei insbesondere auf M. Richter u.a., „Microchannels for applications in liquid dosing and flow-rate measurement“, Sensors and Actuators A: Physical, 1997, Vol. 62, Ausgabe 1-3, Seiten 480- 483 verwiesen.
Um bei Beispielen den vollständigen Durchfluss oder zumindest einen Durchfluss von 50% des Prozessfluids durch ein beispielsweise freiliegendes poröses Medium als aktive Festphase in der Fluidkammer zu gewährleisten, können die Flussrate auf das poröse Medium und der Zentrifugaldruck der Flüssigkeitssäule im porösen Medium aufeinander abgestimmt werden. Dies kann über eine Anpassung des Druckverlusts, der durch viskose Dissipation pVisc in der Widerstands-Struktur entsteht, präzise eingestellt werden. Bei Beispielen kann der fluidische Widerstand der Widerstands-Struktur derart angepasst werden, dass unter Rotation die resultierende Flussrate von der Zufluss-Kammer über den Verbindungskanal in die Fluidkammer soweit eingeschränkt wird, dass es nicht zu einem Umfließen des porösen Mediums (Bypass) kommt. Um dies zu erreichen, können die Fluidikstrukturen derart ausgebildet sein, dass ein Verhältnis der Flussrate durch die Widerstands-Struktur (d.h. den den Fluss der Flüssigkeit begrenzenden Kanal) zu einer maximal möglichen Flussrate der Flüssigkeit durch das poröse Medium maximal 1 oder maximal 2 ist.
Die maximal mögliche Flussrate Qmax.m der Flüssigkeit (Prozessfluids) durch das poröse Medium beträgt:
Figure imgf000022_0004
Mit fin,m radiale Entfernung zwischen Rotationszentrum R und radial innerem Ende des porösen Mediums [m] ps Dichte des Prozessfluids [kg/m3] ω Kreisfrequenz (Rotationsgeschwindigkeit) [s-1]
Am Querschnittfläche des porösen Mediums [m2]
K Permeabilität des porösen Mediums [m2] ηd dynamische Viskosität des Prozessfluids [Pa*s]
Um einen vollständigen Fluss durch das poröse Medium zu gewährleisten, müsste die Flussrate QR des Sekundärfluids durch die Widerstands-Struktur kleiner oder gleich Qmax,m sein. Betrachtet man das Verhältnis von QR zu Qmax,m als Faktor D, so ergibt sich aus den Gleichungen (4) und (8):
Figure imgf000023_0001
Der Faktor D gibt an, ob es bei einem porösen Medium, das bezüglich des Flusses seitlich zumindest teilweise von Kammerwänden der zweiten Fluidkammer beabstandet ist, so dass eine fluidische Verbindung zwischen einem radial inneren Abschnitt des porösen Mediums und einem radial äußeren Abschnitt des porösen Mediums außerhalb des porösen Mediums existiert, die zwischen den Kammerwänden und dem porösen Medium einen Bypass für einen Flüssigkeitsstrom nicht durch das poröse Medium darstellt, einen Fluss an dem porösen Medium vorbei geben wird oder nicht. Bei Beispielen sind die Geometrie der Fluidikstrukturen und die Flüssigkeitssäule des Prozessfluids derart gewählt, dass gilt: D ≤ 1, so dass das gesamte Prozessfluid durch das poröse Medium fließen kann. Bei Beispielen sind die Geometrie der Fluidikstrukturen und die Flüssigkeitssäule des Prozessfluids derart gewählt, dass gilt: D ≤ 2, so dass zumindest die Hälfte des gesamten Prozessfluids durch das poröse Medium fließen kann.
Bei den obigen Berechnungen kann statt der radial inneren Position der Flüssigkeitssäule ri eine radiale Position r1, die einen Füllstand von 80% eines initialen Füllstands des Prozessfluids in der ersten Fluidkammer darstellt, verwendet werden. Bei Beispielen kann statt dieses Füllstands für die Berechnung eine radiale Position n verwendet werden, die der radialen Position entspricht, an der der Flusswiderstandskanal in die erste Fluidkammer, also die Zufluss-Kammer, mündet. Ist die obige Bedingung für die radiale Position r1 erfüllt, ist sie in jedem Fall auch für die radiale Position n erfüllt.
Allgemein können Beispiele der Offenbarung ohne weiteres mit anderen Operationen auf derselben zentrifugalen mikrofluidischen Plattform kombiniert werden. Nachfolgende Beispiele basieren auf der Erkenntnis, dass der Durchfluss des Sekundärfluids durch die Widerstands-Struktur auch von einer Hauptstruktur entkoppelt sein kann. Fig. 5 zeigt schematisch Fluidikstrukturen in einem Fluidikmodul 10 für ein solches Beispiel. Eine erste Fluidkammer 12 ist über einen Verbindungskanal 16 mit einer zweiten Fluidkammer 54 gekoppelt. Ein Zuflusskanal 18, der über eine Entlüftung 32 direkt oder indirekt mit der Umgebung fluidisch gekoppelt ist, ist mit einem radial inneren Bereich der ersten Fluidkammer 12 fluidisch verbunden. Die zweite Fluidkammer 54 weist einen ersten Kammerbereich 56 und einen zweiten Kammerbereich 58 auf, wobei radial innere Abschnitte des ersten und zweiten Kammerbereichs 56, 58 über eine Fluidverbindung 60 verbunden sind. Radial äußere Abschnitte des ersten und zweiten Kammerbereichs 56, 58 sind somit durch einen Wandbereich 62 mit Ausnahme der Fluidverbindung 60 fluidisch voneinander getrennt. Der Verbindungskanal 16 mündet in einen radial äußeren Abschnitt der ersten Fluidkammer 12 und einen radial inneren Abschnitt des Kammerbereichs 56 der zweiten Fluidkammer 54. Der Verbindungskanal 16 ist radial abfallend, so dass Flüssigkeit 22 zentrifugal aus der ersten Fluidkammer 12 in die zweite Fluidkammer 54 getrieben werden kann. Ein erstes Ende eines Abflusskanals 64 mündet in einen radial äußeren Abschnitt des zweiten Kammerbereichs 58 in den zweiten Kammerbereich 58. Der Abflusskanal 64 weist einen fluidischen Widerstand 66 auf und stellt somit eine Widerstands-Struktur dar. Ein zweites Ende des Abflusskanals 64 mündet in eine Auffangkammer 68. Die Auffangkammer 68 ist über eine Entlüftung 70 mit der Umgebung direkt oder indirekt verbunden. Bei dem in Fig. 5 gezeigten Beispiel können die erste Fluidkammer 12, der Verbindungskanal 16 und der erste Kammerbereich 56 als Hauptstruktur angesehen werden. In dem ersten Kammerbereich 56 der zweiten Fluidkammer 54 ist eine aktive Festphase 30 angeordnet. In dem zweiten Kammerbereich 58 der zweiten Fluidkammer 54 ist eine Flüssigkeit 80 als Sekundärfluid angeordnet. Im
Übrigen ist ein Gas als kompressibles Medium, wie z.B. Luft, in der zweiten Fluidkammer 54 angeordnet.
Im Betrieb wird das Fluidikmodul 10 mit den Fluidikstrukturen mit einer Rotation um die Rotationsachse R beaufschlagt, durch die Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer 12 durch den Verbindungskanal 16 in die zweite Fluidkammer 54 und insbesondere den ersten Kammerbereich 56 derselben getrieben wird. Dadurch baut sich in der zweiten Fluidkammer 54 ein Überdruck auf, da der fluidische Widerstand 66 in dem Abflusskanal 64 (Widerstands-Struktur) den Druckausgleich in der zweiten Fluidkammer 54 begrenzt. Der Druckausgleich in der zweiten Fluidkammer 54 erfolgt bei dem in Fig. 5 gezeigten Beispiel dabei dadurch, dass die Flüssigkeit 80 über den Abflusskanal 64 in die Auffangkammer 68 getrieben wird. Wie oben bereits beschrieben wurde, ist in einer ersten Phase die Flussrate des Prozessfluids 22 durch den Verbindungskanal 16 größer als die Flussrate des Sekundärfluids 80 durch den Abflusskanal 64 aufgrund des in der zweiten Fluidkammer 54 befindlichen kompressiblen Mediums. Bei gleichbleibender Rotationsfrequenz erhöht sich die Druckdifferenz in der zweiten Fluidkammer 54 stetig, bis wiederum ein Zustand erreicht wird, bei dem die Beträge des Zentrifugaldrucks pcent der Flüssigkeitssäule aus dem Verbindungskanal 16 und der ersten Fluidkammer 12 gleich dem Betrag der Druckdifferenz Pdiff in der zweiten Fluidkammer 54 und dem des Druckverlusts, der durch viskose Dissipation Pvisc,w in der Widerstands-Struktur 66 entsteht, ist. In diesem Zustand begrenzt wiederum die Flussrate des Sekundärfluids 80 durch den Abflusskanal 64 die Flussrate des Prozessfluids 22 durch den Verbindungskanal 16.
Bei Beispielen der vorliegenden Offenbarung kann das Sekundärfluid ein Gas sein und insbesondere ein Gas, dessen Viskosität eine geringe Temperaturabhängigkeit hat. Bei Beispielen ist das Sekundärfluid Luft. Da die Viskosität von Luft weniger temperaturabhängig als beispielsweise die von Wasser ist, ist die von der Viskosität des Sekundärfluids abhängige Flussrate der Flüssigkeit durch den Verbindungskanal weniger von der Temperatur abhängig als wenn die Flussrate von der Viskosität der Flüssigkeit, bei der es sich um eine wässrige Phase handeln kann, abhängen würde.
In der folgenden Tabelle sind typische Größen für den Arbeitsbereich von Beispielen der hierein beschriebenen Verfahren angegeben:
Figure imgf000025_0001
Die aktive Festphase kann in der zweiten Fluidkammer frei liegen, wie z.B. in Form von Schüttungen, als Filter, als chromatographische Membran, etc, Die aktive Festphase kann an mindestens einer Seite in der Kammer fixiert sein kann, beispielsweise als Membran, etc. Bei Beispielen ist die aktive Festphase ein poröses Medium, das an einer Kammerwand der Fluidkammer fixiert und mit einem Abstand von zumindest einer weiteren Kammerwand der Fluidkammer angeordnet ist, so dass ein Bypass-Pfad existiert. Bei Beispielen ist das poröse Medium an einer Decke der Fluidkammer fixiert. Bei Beispielen ist das poröse Medium an einem Boden der Fluidkammer fixiert. Bei Beispielen sind in der Fluidkammer Führungsstrukturen vorgesehen sind, um die Flüssigkeit zu dem radial inneren Abschnitt des porösen Mediums zu leiten. Bei Beispielen kann die Führungsstruktur eine Einkerbung am Übergang von dem Verbindungkanai in die Fluidkammer aufweisen, die ausgelegt ist, um die Flüssigkeit mit Hilfe von Kräften, die aus der Oberflächenspannung der zu leitenden Flüssigkeit resultieren, zu dem radial inneren Abschnit des porösen Mediums zu leiten. Fig. 6A zeigt eine schematische Querschnittansicht eines Beispiels von Fluidikstrukturen, bei denen ein poröses Medium 105 als aktive Festphase, wie z.B. eine poröse Membran, an einer Decke 180 einer Fluidkammer 104 fixiert ist. Ein Verbindungskanal 103 weist bei dem gezeigten Beispiel eine geringere Tiefe auf als die Fluidkammer 104 und mündet in dem der Decke 180 zugewandten Bereich in die Fluidkammer 104. Die Fluidkammer 104 und der Kanal 103 können beispielsweise von einer ersten Oberfläche aus in einem Substrat strukturiert sein, wobei die Oberfläche mit einem Decket, der die Decke 180 bildet, versehen ist. Die Fluidkammer kann bis zu einer ersten Tiefe, an der ein Boden 182 der Fluidkammer angeordnet ist, in dem Substrat gebildet sein. Der Verbindungskanal 103 kann bis zu einer geringeren Tiefe in dem Substrat gebildet sein. Ein Flüssigkeitsstrom 106 bewegt sich durch den Verbindungskanal 103 und aufgrund der Oberflächenspannung entlang der Decke 180 und trifft auf den radial innen liegenden Abschnitt 185 des porösen Mediums 105. Wie in Fig. 6A zu erkennen ist, ist das poröse Material von dem Boden 182 beabstandet, so dass ein Bypass-Pfad existiert. Fig. 6B zeigt eine schematische Querschnittansicht eines Beispiels von Fluidikstrukturen, bei denen ein poröses Material als aktive Festphase auf einem Boden 182 einer Fluidkammer 104 fixiert ist. Fig. 6C zeigt eine schematische perspektivische Ansicht der Fluidikstrukturen von Fig. 6B. Zur Lenkung eines Stroms der Flüssigkeit 106 auf den Kammerboden 182 ist ein Führungskanal 190 vorgesehen, der in einer schräg zum Kammerboden hin verlaufenden Oberfläche 192 gebildet ist. Der Führungskanal 190 ist durch eine Einkerbung in der Oberfläche 192 gebildet. Der offene Kanal 190 führt den Flüssigkeitsstrom 106 aus dem Verbindungskanal 103 auf den Kammerboden 182 und somit auf das poröse Medium 105.
Bei alternativen Beispielen kann die aktive Festphase als poröse Partikel oder als eine Membran ausgebildet sein, durch die ein Abschnitt des zweiten Fluidbereichs von einem anderen Abschnit des zweiten Fluidbereichs getrennt ist. Bei Beispielen kann der erste Fluidbereich eine erste Fluidkammer aufweisen und der zweite Fluidbereich eine zweite und eine dritte Fluidkammer, wobei die aktive Festphase durch poröse Partikel oder eine Membran gebildet ist, die die zweite Fluidkammer von der dritten Fluidkammer trennen. bzw. trennt. Bei Beispielen können eine oder mehrere der ersten, zweiten und dritten Fluidkammer mit einer Widerstandsstruktur versehen sein, um eine Funktionalität zu erreichen, wie sie hierin beschrieben ist.
Bei Beispielen kann die aktive Festphase in dem Verbindungskanal bzw. der Verbindungsstruktur, der bzw. die die erste und die zweite Fluidkammer verbindet, angeordnet sein.
Bei Beispielen der vorliegenden Offenbarung sind die Fluidikstrukturen derart ausgelegt, dass der Flüssigkeitsstrom aus dem Verbindungskanal mittig oder im Wesentlichen mittig auf den radial inneren Abschnit des porösen Mediums trifft. Bei Beispielen kann der Verbindungskanal radial innerhalb des radial inneren Abschnitts des porösen Mediums angeordnet sein und demselben gegenüberliegen, um den Flüssigkeitsstrom auf diesen Abschnitt zu richten.
Bei Beispielen der vorliegenden Offenbarung enthält die Flüssigkeit, die durch/über die aktive Festphase geleitet wird, eine wässrige Phase. Bei Beispielen enthält die wässrige Phase einen Reaktionsmix für eine (bio-)chemische Interaktion an der aktiven Festphase. Diese Reaktion kann beispielsweise eine kovalente und nicht-kovalente (bio-)chemische Reaktion sein. Überdies kann die Flüssigkeit einen Analyten enthalten, der nachgewiesen werden soll, z. B. mit Nachweismolekülen oder Nachweispartikeln mit Affinitäts- oder Anbindungsstellen auf der Oberfläche. Zusätzlich kann die aktive Festphase mit Molekülen und oder Substanzen imprägniert sein, die beispielsweise Affinitäts- oder Anbindungsstellen darstellen, an welche Substanzen aus der Flüssigkeit anbinden können. Bei Beispielen wird die aktive Festphase für kovalente und nicht-kovalente (bio-)chemische Reaktion verwendet, wobei die aktive Festphase mit reaktiven Komponenten, wie z,B. Biomolekülen, imprägniert sein kann, Bei Beispielen finden an der aktiven Festphase Oberflächenanbindungsreaktionen statt.
Bei Beispielen kann ein Auslesesystem, beispielsweise ein optisches Auslesesystem, vorgesehen sein, um das Ergebnis der Reaktion auszulesen. Hierzu können Teile des Fluidikmoduls elektrisch leitend und/oder das System für die Detektion durchlässig, z. B. transparent sein, um eine Auslese durch solche Teile zu ermöglichen. Zusätzlich kann bei Beispielen eine Temperierungseinrichtung vorgesehen sein, um die Temperatur des Fluidikmoduls bei Bedarf während des kompletten Prozesses kontrolliert einzustellen. Dies ermöglicht es beispielsweise, gleiche Anbindungsraten der Substanzen Fluidikmodul- übergreifend zu realisieren. Bei Beispielen der vorliegenden Offenbarung wird somit eine laterale Bewegung einer flüssigen Probe oder eines flüssigen Reagenzes entlang einer aktiven Festphase, die ein poröses Medium darstellen kann, das auch als poröse Trägermatrix bezeichnet werden kann, nach radial auswärts bewirkt, indem die flüssige Probe durch Drehen des Fluidikmoduls mit einer Zentrifugalkraft beaufschlagt wird. Dadurch ermöglichen Beispiele der vorliegenden Offenbarung die Durchführung eines chromatographischen
Immunoassays. Das poröse Medium kann eine offenporige Struktur mit einer mittleren Porengröße im Bereich von 0.05 bis 250 Mikrometern und eine Dicke in einem Bereich von 0,01 bis 5 mm aufweisen. Das poröse Material kann ein offenporiges gesintertes Material, offenporiges Polymer, offenporiges Keramikmaterial, offenporigen polymeren Schaum, offenporigen Verbundwerkstoff, Natur- oder Kunstfaserstoff oder eine vernetzte
Beadschüttung aufweisen.
Fig. 7 zeigt schematisch eine Seitenansicht eines Beispiels einer Vorrichtung zum Leiten einer Flüssigkeit durch/über eine aktive Festphase, die ein zentrifugal-mikrofiuidisches System darstellt. Die Vorrichtung weist ein Fluidikmodul 220 auf, das als ein
Rotationskörper ausgebildet ist. Alternativ weist die Vorrichtung ein oder mehrere Fluidmodule 210 auf, die in einen Rotationskörper 220 eingesetzt sind, wie in gestrichelten Linien in Fig, 7 angedeutet ist. In dem Fluidikmodul 210 oder 220 können Fluidikstrukturen wie sie hierin beschrieben sind, gebildet sein. Das Fluidikmodul kann beispielsweise ein Substrat und einen Deckel aufweisen. Der Rotationskörper 220 kann kreisförmig sein, mit einer mitigen Öffnung, über die der Rotationskörper 220 über eine übliche Befestigungseinrichtung an einem drehbaren Teil 222 einer Antriebsvorrichtung 224 angebracht sein kann. Das drehbare Teil 222 ist drehbar an einem stationären Teil 226 der Antriebsvorrichtung 224 gelagert. Bei der Antriebsvorrichtung 224 kann es beispielsweise um eine herkömmliche Zentrifuge, die eine einstellbare Drehgeschwindigkeit aufweisen kann jedoch nicht muss, oder auch ein CD- oder DVD-Laufwerk handeln. Eine
Steuereinrichtung 230 kann vorgesehen sein, die ausgelegt ist, um die Antriebsvorrichtung 224 zu steuern, um den Rotationskörper 220 mit einer Rotation konstanter Rotationsgeschwindigkeit oder mit Rotationen unterschiedlichen Rotationsgeschwindigkeiten zu beaufschlagen. Die Steuereinrichtung 230 kann, wie für Fachleute offensichtlich ist, beispielsweise durch eine entsprechend programmierte
Recheneinrichtung oder eine anwenderspezifische integrierte Schaltung implementiert sein. Die Steuereinrichtung 230 kann ferner ausgelegt sein, um auf manuelle Eingaben durch einen Benutzer hin die Antriebsvorrichtung 224 zu steuern, um die erforderlichen Rotationen des Rotationskörpers zu bewirken. In jedem Fall kann die Steuereinrichtung 230 konfiguriert sein, um die Antriebsvorrichtung 224 zu steuern, um den Rotationskörper mit der erforderlichen Rotation zu beaufschlagen, um Beispiele der vorliegenden Offenbarung zu implementieren. Als Antriebsvorrichtung 224 kann eine herkömmliche Zentrifuge mit nur einer Drehrichtung verwendet werden. Das Fluidikmodul 210 oder 220 weist die hierin beschriebenen Fluidikstrukturen auf, die durch Kavitäten und Kanäle in dem Deckel, dem Substrat oder in dem Substrat und dem Deckel gebildet sein können. Bei Beispielen können beispielsweise Fluidikstrukturen in dem Substrat abgebildet sein, während Einfüllöffnungen und Entlüftungsöffnungen in dem Deckel gebildet sind. Bei Beispielen ist das strukturierte Substrat (inklusive Einfüllöffnungen und Entlüftungsöffnungen) oben angeordnet und der Deckel unten angeordnet.
Bei Beispielen der vorliegenden Offenbarung kann das Fluidikmodul aus einem beliebigen geeigneten Material gebildet sein, beispielsweise einem Kunststoff, wie PMMA (Polymethy Imethacry lat) , PC (Polycarbonat), PVC (Polyvinylchlorid) oder PDMS (Polydimethylsiloxan), Glas oder dergleichen. Der Rotationskörper 220 kann als eine zentrifugal-mikrofluidische Platform betrachtet werden. Bei bevorzugten Beispielen können das Fluidikmodul bzw. der Rotationskörper aus einem Thermoplast, wie z.B. PP (Polypropylen), PC, COP (Cyclic Olefin Polymer), COC (Cyclo Olefin Copolymer) oder PS (Polystyrol) gebildet sein. Bei Beispielen kann die Vorrichtung ferner eine Temperierungseinrichtung 232 aufweisen, die ausgelegt ist, um die Temperatur des Fluidikmoduis zu steuern. Die
Temperierungseinrichtung 232 kann, wie in Fig. 2 gezeigt ist, als eine externe
Heizeinrichtung implementiert sein. Alternativ kann die Heizeinrichtung in das Fluidikmodul oder den Rotationskörper, der das Fluidikmodul trägt, integriert sein. Bei Beispielen kann die Vorrichtung ferner eine Erfassungseinrichtung 234 aufweisen, die ausgelegt ist, um ein Ergebnis einer Reaktion der Flüssigkeit mit der aktiven Festphase zu erfassen.
Beispielsweise kann die Erfassungseinrichtung 234 ausgelegt sein, um das Ergebnis der Reaktion optisch zu erfassen. Beispielsweise kann die Erfassungseinrichtung durch eine Kamera implementiert sein. Bei Beispielen kann die Vorrichtung ferner eine Einrichtung 236 zum Erfassen einer Information über die Viskosität der Flüssigkeit aufweisen, Bei Beispielen kann die Einrichtung 236 ausgelegt sein, um eine Flussrate durch die jeweiligen Kanäle zu messen. Wie in Fig. 7 gezeigt ist, können die Temperierungseinrichtung 232 und die Einrichtungen 234 und 236 kommunikativ drahtgebunden oder drahtlos mit der Steuereinrichtung gekoppelt sein. Die Steuereinrichtung 230 kann ausgebildet sein, um die Erfassungsergebnisse der Einrichtungen 234 und 236 zu erhalten, basierend auf den Ergebnissen der Einrichtung 234 Informationen über das Reaktionsergebnis auszugeben oder anzuzeigen, und basierend auf den Ergebnissen der Einrichtung 236 die Antriebseinrichtung 224 zu steuern. Ferner kann die Steuereinrichtung die Temperierungseinrichtung 232 steuern, um die Temperatur des Fluidikmoduis auf eine vorbestimmte Temperatur zu steuern oder zu regeln. Zu diesem Zweck kann ferner ein Temperatursensor zum Erfassen der Temperatur des Fluidikmoduis mit der Steuereinrichtung 230 gekoppelt sein. Beispiele der vorliegenden Offenbarung schaffen somit Vorrichtungen und Verfahren für die zentrifugale Mikrofluidik mit folgenden Merkmalen: einem ersten Fluidbereich, beispielsweise in Form einer ersten Kammer, mit einem Fluideinlass und einem Fluidauslass; einem zweiten Fluidbereich, beispielsweise in Form einer zweiten Kammer, mit einem Fluideinlass und einer aktiven Festphase; einem Verbindungskanal, der über den Fluidauslass des ersten Fluidbereichs mit dem Fluideinlass des zweiten Fluidbereichs verbunden ist; einem Widerstandskanal, der den zweiten Fluidbereich mit der Umgebung verbindet und/oder einem Widerstandskanal, der den ersten Fluidbereich mit der Umgebung verbindet, oder einem Widerstandskanal der den zweiten Fluidbereich mit dem ersten Fluidbereich verbindet, wobei durch Rotation der gesamten Vorrichtung eine die aktive Festphase benetzende Flüssigkeit zentrifugal durch den Verbindungskanal in die zweite Kammer treibbar ist, wobei die Flüssigkeit auf die aktive Festphase trifft, wobei der Widerstandskanal durch das Aufbauen eines pneumatischen Drucks in dem zweiten Fluidbereich und/oder dem ersten Fluidbereich die Flüssigkeitszufuhr über den Verbindungskanal in den zweiten Fluidbereich durch/über die aktive Festphase unabhängig von der Viskosität der Flüssigkeit definiert. Bei Beispielen ist die Flüssigkeit eine wässrige Phase, die einen Reaktionsmix für eine (bio-)chemische Interaktion an der aktiven Festphase darstellt.
Gemäß der vorliegenden Offenbarung kann somit eine von der Viskosität des Prozessfluids unabhängige Flussrate durch einen Verbindungskanal in einen zweiten Fluidbereich realisiert werden, wobei die Flüssigkeit auf eine aktive Festphase trifft. Ist die aktive Festphase ein poröses Medium, kann wird der kontrollierte Fluss zum Durchströmen des porösen Mediums verwendet und kann so eingestellt werden, dass eine Umströmung des porösen Mediums bei Bedarf vermieden werden kann. Dabei wird die Flussrate nur über das zentrifugale System gesteuert und ist damit unabhängig von der Kapillarkraft des porösen Mediums, unabhängig von der Viskosität des Prozessfluids und gänzlich kontrollierbar über die extern regulierbare Drehfrequenz, Die Viskosität des Prozessfluids muss nicht im Vorfeld gemessen werden, um beispielsweise die Drehfrequenz anzupassen oder Additive zur Probe (Prozessflüssigkeit) hinzuzufügen. Ebenso hat die Kanalgeometrie des Verbindungskanals keinen Einfluss auf die Flussrate, solange deren fluidischer Widerstand deutlich kleiner ist als der der Widerstands-Struktur. Daraus resultiert ebenso eine Robustheit der Flussrate gegenüber kleineren, sich bildenden Gasblasen im Prozessfluid, die sich insbesondere bei erhöhten Temperaturen im Verbindungskanal bilden können. Durch die Verlagerung der Abhängigkeit der Flussrate des Prozessfluids auf die Viskosität des Sekundärfluids, kann durch die geschickte Wahl eines geeigneten Sekundärfluids, eine nahezu konstante Flussrate des Prozessfluids über einen größeren Temperaturbereich gewährleistet werden.
Beispiele der vorliegenden Offenbarung eignen sich insbesondere für den Nachweis von (bio-)chemische Analyten, deren Probenmatrices eine unbekannt schwankende Viskosität aufweisen. Durch den zentrifugal kontrollierten Fluss können somit beispielsweise (biochemische Nachweise, die eine aktive Festphase als Substrat für Oberflächenanbindungsreaktionen nutzen und konstante Flussraten benötigen, wie beispielsweise Lateral Flow Assays, unabhängig von der Viskosität der Probe prozessiert werden. Somit kann ein Assay auch verschiedene Körperflüssigkeiten mit unterschiedlicher Viskosität, wie etwa Speichel, Blut, Urin, mit dem beschriebenen Verfahren analysieren und eine Viskositätsanpassung, zum Beispiel durch Verdünnen, ist nicht notwendig und eine damit verbundene Verdünnung des Analyten vermieden werden.
Beispiele der vorliegenden Offenbarung eignen sich für Anwendungen, bei denen die Integration einer aktiven Festphase in eine zentrifugale mikrofluidische Plattform mit anderen Operationen auf derselben zentrifugalen mikrofluidischen Plattform kombiniert wird. Bei Beispielen kann eine Blutplasmaseparation mit anschließender Aliquotierung und anschließender Verdünnung und anschließendem Mischen mit Komponenten zur Durchführung eines anschließendem Festphasen-Immunoassays mit minimalem Handhabungsaufwand und exaktem Probenvolumen realisiert werden. Wegen ihres großen Oberflächen-zu-Volumen-Verhältnisses eignen sich insbesondere poröse Medien als aktive Festphase für die Oberflächenanbindungsreaktion.
Beispiele der vorliegenden Offenbarung schaffen somit Verfahren und Vorrichtungen, bei denen die Flussrate eines Prozessfiuids über ein nachfließendes oder entweichendes Sekundärfluid mit bekannter Viskosität eingestellt wird, um eine Viskositätsunabhängigkeit der Flussrate von dem Prozessfluid mit unbekannter Viskosität zu erreichen. Bei Beispielen wird ein viskositätsunabhängiger und über die Rotationsgeschwindigkeit vollständig kontrollierter Fluss einer die aktive Festphase benetzenden Flüssigkeit erreicht, Eine Robustheit der Flussrate gegenüber kleineren Gasblasen im Verbindungskanal, insbesondere bei erhöhten Temperaturen, kann erreicht werden. Bei Beispielen ist die Flussrate des Prozessfluids nahezu temperaturunabhängig im für die Durchführung von Tests relevanten Bereich, wenn ein Sekundärfluid gewählt wird, dessen Viskosität kaum eine Temperaturabhängigkeit zeigt. Bei Beispielen wird die Flussrate durch/über die aktive Festphase nur über die Rotationsfrequenz in einen durch die Widerstands-Struktur gegebenen Bereich gesteuert, was ein präzises Einstellen der Flussrate auf ein konstantes Niveau ermöglicht, was ein akkurates Einstellen der Inkubationszeiten von (bio-)chemische Nachweisverfahren ermöglicht. Unter den Ausdruck Flüssigkeit bzw. flüssigen Phase, wie er hierin verwendet wird, fallen, wie Fachleuten offensichtlich ist, insbesondere auch Flüssigkeiten, die Feststoffbestandteile beinhalten, wie z.B. Suspensionen, biologische Proben und Reagenzien. Beispiele der vorliegenden Offenbarung können insbesondere auf dem Gebiet der zentrifugalen Mikrofluidik Anwendung finden, bei der es um die Prozessierung von Flüssigkeiten im Femtoliter- bis Milliliter-Bereich geht. Entsprechend können die Fluidikstrukturen geeignete Abmessungen im Mikrometerbereich für die Handhabung entsprechender Flüssigkeitsvolumina aufweisen. Insbesondere können Beispiele der Offenbarung auf zentrifugal-mikrofluidischen Systemen Anwendung finden, wie sie beispielsweise unter der Bezeichnung „Lab-on-a-Disk“ bekannt sind.
Obwohl einige Aspekte der vorliegenden Offenbarung als Merkmale im Zusammenhang einer Vorrichtung beschrieben wurden, ist es klar, dass eine solche Beschreibung ebenfalls als eine Beschreibung entsprechender Verfahrensmerkmale betrachtet werden kann. Obwohl einige Aspekte als Merkmale im Zusammenhang mit einem Verfahren beschrieben wurden, ist klar, dass eine solche Beschreibung auch als eine Beschreibung entsprechender Merkmale einer Vorrichtung bzw. der Funktionalität einer Vorrichtung betrachtet werden können.
In der vorhergehenden detaillierten Beschreibung wurden teilweise verschiedene Merkmale in Beispielen zusammen gruppiert, um die Offenbarung zu rationalisieren. Diese Art der Offenbarung soll nicht als die Absicht interpretiert werden, dass die beanspruchten Beispiele mehr Merkmale aulweisen als ausdrücklich in jedem Anspruch angegeben sind. Vielmehr kann, wie die folgenden Ansprüche wiedergeben, der Gegenstand in weniger als allen Merkmalen eines einzelnen offenbarten Beispiels liegen. Folglich werden die folgenden Ansprüche hiermit in die detaillierte Beschreibung aufgenommen, wobei jeder Anspruch als ein eigenes separates Beispiel stehen kann. Während jeder Anspruch als ein eigenes separates Beispiel stehen kann, sei angemerkt, dass, obwohl sich abhängige Ansprüche in den Ansprüchen auf eine spezifische Kombination mit einem oder mehreren anderen Ansprüchen zurückbeziehen, andere Beispiele auch eine Kombination von abhängigen Ansprüchen mit dem Gegenstand jedes anderen abhängigen Anspruchs oder einer Kombination jedes Merkmals mit anderen abhängigen oder unabhängigen Ansprüchen umfassen. Solche Kombinationen seien umfasst, es sei denn es ist ausgeführt, dass eine spezifische Kombination nicht beabsichtigt ist. Ferner ist beabsichtigt, dass auch eine Kombination von Merkmalen eines Anspruchs mit jedem anderen unabhängigen Anspruch umfasst ist, selbst wenn dieser Anspruch nicht direkt abhängig von dem unabhängigen Anspruch ist.
Die oben beschriebenen Beispiele sind nur darstellend für die Grundsätze der vorliegenden Offenbarung. Es ist zu verstehen, dass Modifikationen und Variationen der Anordnungen und der Einzelheiten, die beschrieben sind, für Fachleute offensichtlich sind. Es ist daher beabsichtigt, dass die Offenbarung nur durch die beigefügten Patentansprüche und nicht durch die spezifischen Einzelheiten, die zum Zwecke der Beschreibung und Erklärung der Beispiele dargelegt sind, begrenzt ist.

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zum Leiten eines Flüssigkeitsflusses auf eine aktive Festphase, mit folgenden Merkmalen:
Drehen eines Fluidikmoduls, um eine Flüssigkeit zentrifugal durch einen Verbindungskanal aus einem ersten Fluidbereich in einen zweiten Fluidbereich zu treiben, wobei dabei Sekundärfluid durch einen Zuflusskanal in den ersten Fluidbereich nachfließt und Sekundärfluid durch einen Abflusskanal aus dem zweiten Fluidbereich abfließt, und wobei das Drehen mit einer solchen Drehfrequenz durchgeführt wird, dass ein Zustand erreicht wird, bei dem eine Flussrate eines Flusses der Flüssigkeit durch den Verbindungskanal in den zweiten Fluidbereich durch eine Flussrate eines Flusses, mit dem das Sekundärfluid durch den Zuflusskanal in den ersten Fluidbereich nachfließt, und/oder eine Flussrate eines Flusses, mit dem das Sekundärfluid durch den Abflusskanal aus dem zweiten Fluidbereich abfließt, begrenzt ist, wobei die aktive Festphase in dem zweiten Fluidbereich oder dem Verbindungskanal angeordnet ist und wobei die aktive Festphase durch den Fluss der Flüssigkeit durch den Verbindungskanal in den zweiten Fluidbereich von der Flüssigkeit durchströmt oder überströmt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , bei dem der Flusswiderstand des Abflusskanals für den Fluss des Sekundärfluids aus dem zweiten Fluidbereich größer als der Flusswiderstand des Verbindungskanals für den Fluss der Flüssigkeit ist, wobei in dem Zustand die Flussrate, mit der die Flüssigkeit durch den Verbindungskanal fließt, durch die Flussrate, mit der das Sekundärfluid aus dem zweiten Fluidbereich abfließt, begrenzt ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem der Flusswiderstand des Abflusskanals für den Fluss des Sekundärfluids aus dem zweiten Fluidbereich mindestens 1,5-mal so groß, mindestens doppelt so groß, oder mindestens viermal so groß wie der Flusswiderstand des Verbindungskanals für den Fluss der Flüssigkeit ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Flusswiderstand des Zufiusskanals für den Fluss des Sekundärfluids in den ersten Fluidbereich größer als der Flusswiderstand des Verbindungskanals für den Fluss der Flüssigkeit ist, wobei in dem Zustand die Flussrate, mit der die Flüssigkeit durch den Verbindungskanal fließt, durch die Flussrate, mit der das Sekundärfluid in den ersten Fluidbereich nachfließt, begrenzt ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem der Flusswiderstand des Zuflusskanals für den Fluss des Sekundärfluids in den ersten Fluidbereich mindestens 1 ,5-mal so groß, mindestens doppelt so groß, oder mindestens viermal so groß wie der Flusswiderstand des Verbindungskanals für den Fluss der Flüssigkeit ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem der Flusswiderstand des den Fluss der Flüssigkeit begrenzenden Kanals von Zuflusskanal und Abflusskanal für das jeweilige Sekundärfluid mindestens doppelt, dreimal, fünfmal oder zehnmal so groß ist wie der Flusswiderstand des anderen Kanals von Zuflusskanal und Abflusskanal.
7. Verfahren nach Anspruch 1 , bei dem die Flusswiderstände des Zuflusskanals für den Fluss des Sekundärfluids in den ersten Fluidbereich und des Abflusskanals für den
Fluss des Sekundärfluids aus dem zweiten Fluidbereich in Kombination größer als der Flusswiderstand des Verbindungskanals für den Fluss der Flüssigkeit sind, wobei in dem Zustand die Flussrate, mit der die Flüssigkeit durch den Verbindungskanal fließt, durch die Flussrate, mit der das Sekundärfluid in den ersten Fluidbereich nachfließt und durch die Flussrate, mit der das Sekundärfluid aus dem zweiten Fluidbereich abfließt, begrenzt ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem die Kombination der Flusswiderstände des Zuflusskanals für den Fluss des Sekundärfluids in den ersten Fluidbereich und des Abflusskanals für den Fluss des Sekundärfluids aus dem zweiten Fluidbereich mindestens 1 ,5-mal so groß, mindestens doppelt so groß, oder mindestens viermal so groß wie der
Flusswiderstand des Verbindungskanals für den Fluss der Flüssigkeit ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Abflusskanal für den Fluss des Sekundärfluids aus dem zweiten Fluidbereich und der Zulaufkanal für den Fluss des Sekundärfluids in den ersten Fluidbereich miteinander verbunden sind und einen Sekundärfluidkanal bilden, der den zweiten Fluidbereich mit dem ersten Fluidbereich verbindet und dessen Flusswiderstand für das Sekundärfluid größer als der Flusswiderstand des Verbindungskanals für den Fluss der Flüssigkeit ist, wobei in dem Zustand die Flussrate, mit der die Flüssigkeit durch den Verbindungskanal fließt, durch die Flussrate, mit das Sekundärfluid durch den Sekundärfluidkanal von dem zweiten Fluidbereich in den ersten Fluidbereich fließt, begrenzt ist.
10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem der Flusswiderstand des Sekundärfluidkanals für den Fluss des Sekundärfluids mindestens 1,5-maI so groß, mindestens doppelt so groß, oder mindestens viermal so groß ist wie der Flusswiderstand des Verbindungskanals für den Fluss der Flüssigkeit.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, bei dem der erste Fluidbereich, der zweite Fluidbereich, der Verbindungskanal und der Sekundärfluidkanal eine Fluidstruktur bilden, die nicht fluidisch mit der Umgebung verbunden ist.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , bei dem das Sekundärfluid Luft ist.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei dem die aktive Festphase ein poröses Medium ist.
14. Verfahren nach Anspruch 13, bei dem in dem Zustand ein Verhältnis der Flussrate durch den den Fluss der Flüssigkeit begrenzenden Kanal von Zuflusskanal und Abflusskanal zu einer maximal möglichen Flussrate der Flüssigkeit durch das poröse Medium maximal 1 oder maximal 2 ist.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, bei dem das poröse Medium bezüglich des Flusses seitlich zumindest teilweise von Wänden des zweiten Fluidbereichs beabstandet ist, so dass eine fluidische Verbindung zwischen einem radial inneren Abschnitt des porösen Mediums und einem radial äußeren Abschnitt des porösen Mediums außerhalb des porösen Mediums existiert, die zwischen den Wänden und dem porösen Medium einen Bypass für einen Flüssigkeitsstrom nicht durch das poröse Medium darstellt.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, bei dem die aktive Festphase eine Festphase für Oberflächenreaktionen aufweist, eine Festphase für
Oberflächenanbindungsreaktionen aufweist, mit reaktiven Komponenten imprägniert ist, und/oder mit Biomolekülen imprägniert ist.
17. Vorrichtung, die ausgelegt ist, um ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16 durchzuführen, mit folgenden Merkmalen: dem Fluidikmodul, das Fluidikstrukturen aufweist, die den ersten Fluidbereich, den zweiten Fluidbereich, den Verbindungskanal, den Zuflusskanal und den Abflusskanal bilden, wobei eine aktive Festphase in dem zweiten Fluidbereich oder dem Verbindungskanal angeordnet ist; und eine Antriebseinrichtung, die ausgebildet ist, um das Fluidikmodul zu drehen, um die Flüssigkeit zentrifugal durch den Verbindungskanal aus dem ersten Fluidbereich in den zweiten Fluidbereich zu treiben, wobei Sekundärfluid durch den Zuflusskanal in den ersten Fluidbereich nachfließt und Sekundärfluid durch den Abflusskanat aus dem zweiten Fluidbereich abfließt, wobei die Antriebseinrichtung ausgebildet ist, um das Drehen mit einer solchen Drehfrequenz durchzuführen, dass der Zustand erreicht wird, bei dem eine Flussrate eines Flusses der Flüssigkeit durch den Verbindungskanal in den zweiten Fluidbereich durch eine Flussrate eines Flusses, mit dem das Sekundärfluid durch den Zuflusskanal in den ersten Fluidbereich nachfließt, und/oder eine Flussrate eines Flusses, mit dem das Sekundärfluid durch den Abflusskanal aus dem zweiten Fluidbereich abfließt, begrenzt ist, wobei die aktive Festphase durch den Fluss der Flüssigkeit durch den Verbindungskanal in den zweiten Fluidbereich von der Flüssigkeit durchströmt oder überströmt wird.
18. Vorrichtung nach Anspruch 17, die ausgelegt ist, um das Fluidikmodul mit einer gleichbleibenden Drehfrequenz zu drehen.
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