WO2021251783A1 - 신체적 스트레스 상태를 평가하는 방법 - Google Patents

신체적 스트레스 상태를 평가하는 방법 Download PDF

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WO2021251783A1
WO2021251783A1 PCT/KR2021/007312 KR2021007312W WO2021251783A1 WO 2021251783 A1 WO2021251783 A1 WO 2021251783A1 KR 2021007312 W KR2021007312 W KR 2021007312W WO 2021251783 A1 WO2021251783 A1 WO 2021251783A1
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stress index
test subject
subject
group
index
Prior art date
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PCT/KR2021/007312
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English (en)
French (fr)
Inventor
권오란
김유진
김연수
Original Assignee
이화여자대학교 산학협력단
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Publication date
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    • A61B5/7271—Specific aspects of physiological measurement analysis
    • A61B5/7275—Determining trends in physiological measurement data; Predicting development of a medical condition based on physiological measurements, e.g. determining a risk factor
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    • A61B5/48—Other medical applications
    • A61B5/4848—Monitoring or testing the effects of treatment, e.g. of medication

Definitions

  • the present invention relates to a method for evaluating a state of physical stress, a system for evaluating a state of physical stress, a method for providing information for diagnosing a disease related to physical stress, or a method for screening a substance for reducing physical stress. More specifically, a method for developing a formula for estimating the physical stress of a test subject, evaluating the physical stress state of a test subject based on a quantified score, and a method for screening a material for reducing physical stress or food material using the method is about
  • Health means a state in which there is no abnormality physically or mentally, but its meaning is rather abstract and vague, and a method for objectively evaluating an individual's health status has not yet been clearly established. Also, recently, the concept of health is changing to mean a state in which homeostasis of the internal environment is maintained in response to changes in the external environment rather than the presence or absence of disease, and the importance of prevention rather than treatment is emphasized.
  • Physical stress related to physical health is distinguished from mental stress or psychological stress, and as an indicator that can represent the overall level of physical health of an individual, it can be used as an indicator of an individual's health status, but it is a method to objectively evaluate physical stress is not present.
  • An example of the present invention comprises the steps of inputting evaluation factor information of the physical stress index measured in the test subject; and deriving a physical stress index of the test subject by arithmetic processing based on the evaluation factor information, to provide a method for evaluating a physical stress state.
  • the input means for inputting the evaluation factor information of the physical stress index measured in the test subject; arithmetic processing means for obtaining a physical stress index related to the health state of the test subject by arithmetic processing based on the evaluation factor information input by the input means; and a display means for displaying the physical stress index, to provide a physical stress state evaluation system.
  • Another example of the present invention is to evaluate and compare the physical stress index in the test subject before and after the candidate substance is administered, and the physical stress index measured after the candidate substance is administered before the candidate substance is administered When it is further reduced, it is to provide a screening method for a material for reducing physical stress, including the step of selecting the candidate material as a material for reducing physical stress.
  • the present invention analyzes health and lifestyle-related survey results and health examination data obtained from an adult population of 20 years of age or older, and through the development of a quantification method that can evaluate the oxidative and metabolic stress level of an individual, the individual's physical A quantification method was developed to evaluate the stress level. Specifically, after considering all variables available for physical stress level evaluation, the following evaluation factors for each health area were significantly increased along with age and gender by reducing the coefficients and minimizing multicollinearity while reducing the complexity of the model. was derived
  • Oxidative stress age, sex, amount of smoking, alanine aminotransferase level (glutamate pyruvate transaminase; GPT), white blood cell counts (WBC), hemoglobin (Hb), serum creatinine level, etc.
  • GPT alanine aminotransferase level
  • WBC white blood cell counts
  • Hb hemoglobin
  • serum creatinine level etc.
  • Metabolic stress age, gender, systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), body mass index (BMI), fasting blood sugar (glucose), blood HDL (HDL) -cholesterol), LDL-cholesterol (LDL-cholesterol), blood triglycerides, etc.
  • SBP systolic blood pressure
  • DBP diastolic blood pressure
  • BMI body mass index
  • fasting blood sugar glucose
  • HDL HDL
  • LDL-cholesterol LDL-cholesterol
  • blood triglycerides etc.
  • the physical stress evaluation method can evaluate the health status from various angles in consideration of the oxidative and metabolic stress levels of an individual, and thus can be usefully used as a personalized health care service tool.
  • An example of the present invention comprises the steps of inputting evaluation factor information of the physical stress index measured in the test subject; and deriving a physical stress index of the test subject by arithmetic processing based on the evaluation factor information, to a method for evaluating a physical stress state.
  • the test subject may be one or more selected from the group consisting of humans, mice, mice, hamsters, rats, guinea pigs, rabbits, cattle, dogs, cats, chickens, insects, frogs, mammals, primates, reptiles, amphibians, and rodents, , for example, may be a human.
  • Physical stress is distinguished from mental stress or psychological stress, and may represent an individual's overall physical health level.
  • the physical stress index may include one or more selected from the group consisting of an oxidative stress index and a metabolic stress index, and the physical stress state is one or more selected from the group consisting of oxidative stress and metabolic stress. may include.
  • the evaluation factor of the physical stress index may include an evaluation factor of the oxidative stress index and/or the evaluation factor of the metabolic stress index.
  • the evaluation factor of the oxidative stress index may include one or more selected from the group consisting of age, sex, smoking amount, serum alanine aminotransferase concentration, whole blood leukocyte count, whole blood hemoglobin concentration, and serum creatinine concentration of the test subject. have.
  • the evaluation factor of the metabolic stress index is at least one selected from the group consisting of age, sex, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, body mass index, fasting blood sugar, blood high-density cholesterol, blood low-density cholesterol, and blood triglycerides.
  • the evaluation factor of the physical stress index may be weighted in consideration of the estimated amount of each evaluation factor. Specifically, weights may be given when deriving the physical stress index according to the influence of each factor on the physical stress index, for example, the oxidative stress index or the metabolic stress index, and the influence is a statistical technique, for example, the minimum Least Squares Method, instrumental variable estimation, ordinary least squares estimation, non-linear least squares estimation, iterative weighted least squares estimation ), maximum likelihood estimation, restricted maximum likelihood estimation, and derivative-free restricted maximum likelihood estimation without using differential equations. It may be performed by the above method, and weights of each factor may be assigned.
  • the physical stress state may be evaluated by the physical stress index, or the health risk of the test subject may be evaluated by the physical stress index.
  • the physical stress index is an index indicating the health status of the test subject. When the physical stress index is high, it means that the health risk of the test subject is high, and when the health risk is high, the test subject has abnormal health status This means that there is a high probability that
  • the physical stress state of the test subject is at least two groups (healthy group, and health abnormality group), specifically, according to the oxidative stress index and/or metabolic stress index of the test subject at least 3 groups (health group, health risk group, and disease group), at least 4 groups (health group, health risk factor group, group with metabolic syndrome, and disease group), or at least 5 groups (health group, health group)
  • One risk factor group, two health risk factor groups, a group with metabolic syndrome, and a disease group may be to evaluate the health risk of the test subject.
  • the health abnormality group includes a health risk group and a disease group
  • the health risk group includes
  • the group with the syndrome may be a case where 3 of the following (1) to (5) criteria are met:
  • Waist circumference 90 cm or more for men, 85 cm or more for women;
  • blood pressure systolic blood pressure greater than 130 mmHg or diastolic blood pressure greater than or equal to 85 mmHg;
  • HDL (high-density) cholesterol 40 mg/dL or less for men, 50 mg/dL or less for women.
  • the disease group may be a group having oxidative stress-related diseases and/or metabolic stress-related diseases, for example, diabetes, hyperlipidemia, obesity, hypertension, stroke, myocardial infarction, infertility, hepatitis, arthritis, cataract, glaucoma, macular degeneration, It may have one or more diseases selected from the group consisting of aging, cancer, diet-related cancers (liver cancer, colon cancer, stomach cancer, breast cancer, prostate cancer, etc.), lipid peroxide overproduction in tissues, and lipid peroxide accumulation in cell membranes.
  • the oxidative stress index may be evaluated by the following Equation 1:
  • X is the oxidative stress index, the unit is a score
  • age is the full age of the subject, and the unit is years,
  • sex is the gender of the subject, with a value of 1 for male and 2 for female,
  • Pack-yr is the average number of cigarettes smoked per day (packs) multiplied by the number of years smoked
  • GPT is the serum alanine aminotransferase level of the subject, and the unit is IU/L,
  • WBC is the number of white blood cells measured in a subject's whole blood sample, and the unit is x10 3 / ⁇ l,
  • Hb is the hemoglobin concentration measured in a whole blood sample, and the unit is g/dL
  • Creatinine is the level of creatinine measured in serum, in units of mmol/L.
  • Equation 1 when the oxidative stress index of the test subject is less than 0.0, the test subject may be evaluated as a healthy group, and when the oxidative stress index is 0.0 or more, the test subject is a healthy abnormal group may be evaluated.
  • the health disorder group may be subdivided into at least two subgroups, and may include a health risk group in which the oxidative stress index is 0.0 to less than 0.58 points, and a disease group in which the oxidative stress index is 0.58 points or more.
  • the disease group may include a serious disease group in which the oxidative stress index is 1 or more.
  • the health disorder group may be subdivided into at least three subgroups, a health risk factor group in which the oxidative stress index is 0.0 to less than 0.45 points, and a group with metabolic syndrome in which the oxidative stress index is 0.45 to less than 0.58 points , and the oxidative stress index may include a disease group of 0.58 or more.
  • the disease group may include a serious disease group in which the oxidative stress index is 1 or more.
  • the health abnormality group may be subdivided into at least four subgroups, and one health risk factor group (first subgroup) in which the oxidative stress index is 0.0 to less than 0.24 points, and the oxidative stress index is 0.24 to 0.45 points. 2 groups of health risk factors less than the score (subgroup 2), the group with metabolic syndrome with the oxidative stress score of 0.45 to less than 0.58 (subgroup 3), and the disease group with the oxidative stress score of 0.58 or more (4th subgroup).
  • the disease group may include a serious disease group in which the oxidative stress index is 1 or more.
  • the serious disease group may be a group in which oxidative stress or metabolic stress index is particularly high among disease groups, and measures to reduce oxidative stress or metabolic stress are rapidly required.
  • the metabolic stress index may be evaluated by the following Equation 2:
  • Y is the metabolic stress index and the unit is a score
  • age is the full age of the subject, and the unit is years,
  • sex is the gender of the subject, with a value of 1 for male and 2 for female,
  • SBP and DBP are systolic and diastolic blood pressure, respectively, in mmHg
  • BMI is the body mass index, calculated by dividing weight (kg) by the square of height (m),
  • Glucose is the subject's fasting blood sugar, and the unit is mmol/L
  • HDLcholesterol and LDLcholesterol are high-density and low-density cholesterol in the blood, respectively, and the unit is mmol/L,
  • Triglycerides are triglycerides in the blood, in units of mmol/L.
  • Equation 2 when the metabolic stress index of the test subject is less than 0.0, the test subject may be evaluated as a healthy group, and when the metabolic stress index is 0.0 or more, the test subject is a health abnormal group may be evaluated.
  • the health abnormality group may be subdivided into at least two subgroups, and may include a health risk group in which the metabolic stress index is less than 0.0 to 0.83, and a disease group in which the metabolic stress index is 0.83 or more.
  • the disease group may include a serious disease group in which the metabolic stress index is 1 or more points.
  • the health abnormality group may be subdivided into at least three subgroups, a health risk factor group in which the metabolic stress index is less than 0.0 to 0.56 points, and a metabolic syndrome group in which the metabolic stress index is less than 0.56 to 0.83 points , and a disease group in which the metabolic stress index is 0.83 or higher.
  • the disease group may include a serious disease group in which the metabolic stress index is 1 or more points.
  • the health abnormality group may be subdivided into at least four subgroups, and one health risk factor group (first subgroup) in which the metabolic stress index is less than 0.0 to 0.31 points, and the metabolic stress index is 0.31 to 0.56 2 groups of health risk factors less than the score (subgroup 2), the group with metabolic syndrome with the metabolic stress score of 0.56 to less than 0.83 (subgroup 3), and the disease group with the metabolic stress score of 0.83 or higher (4th subgroup).
  • the disease group may include a serious disease group in which the metabolic stress index is 1 or more points.
  • the input means for inputting the evaluation factor information of the physical stress index measured in the test subject; arithmetic processing means for obtaining a physical stress index related to the health state of the test subject by arithmetic processing based on the evaluation factor information input by the input means; And it relates to a physical stress state evaluation system comprising a display means for displaying the physical stress index.
  • the physical stress index may include one or more selected from the group consisting of an oxidative stress index and a metabolic stress index.
  • the evaluation factor of the oxidative stress index may include one or more selected from the group consisting of age, sex, smoking amount, serum alanine aminotransferase concentration, whole blood leukocyte count, whole blood hemoglobin concentration, and serum creatinine concentration of the test subject. have.
  • the evaluation factor of the metabolic stress index is at least one selected from the group consisting of age, sex, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, body mass index, fasting blood sugar, blood high-density cholesterol, blood low-density cholesterol, and blood triglycerides.
  • the input means may receive the evaluation factor information of the physical stress index measured in the test subject, and may have equipment for receiving the evaluation factor information, for example, a keyboard, a touch screen, a mouse, etc. It may be provided with an input device.
  • the calculation processing means uses the evaluation factor information of the physical stress index input by the input means to calculate the physical stress index related to the health state of the test subject by arithmetic processing, for example, the oxidative stress index and one or more indices selected from the group consisting of a metabolic stress index may be calculated and processed.
  • the oxidative stress index may be calculated by Equation 1
  • the metabolic stress index may be calculated by Equation 2 above.
  • the display means may display the health state of the test subject based on the physical stress of the test subject calculated by the calculation processing means, and may display the test subject as a health group or a health risk group.
  • the display means displays the healthy group when the oxidative stress index calculated by Equation 1 and/or the metabolic stress index calculated by Equation 2 is less than 0.0 points, and the mathematical When the oxidative stress index calculated by Equation 1 and/or the metabolic stress index calculated by Equation 2 is 0.0 or higher, it may be displayed as a health risk group.
  • the display means may display the physical stress state of the test subject by dividing the state into at least five levels or more.
  • the display means may be to divide and display the health risk group by at least four or more risk levels, and specifically, when the oxidative stress index of the test subject calculated by Equation 1 is less than 0.00 to 0.24 points, the test subject is in the stage 1 health risk group, when the score is 0.24 to less than 0.45, the test subject is in the stage 2 health risk group, when the score is 0.45 to less than 0.58, the test subject is in the stage 3 health risk group, or when the score is 0.58 or higher, the test subject is 4 It may be marked as a stage health risk group. If the oxidative stress index is 1 or more among the four-stage health risk group, it may be indicated as a serious disease group.
  • the display means may be to divide and display the health risk group by at least four or more risk levels, and specifically, when the metabolic stress index of the test subject calculated by Equation 2 is less than 0.00 to 0.31 points, the test subject is When the score is lower than 0.31 to 0.56, the test subject is in the second health risk group, when the score is 0.56 to less than 0.83, the test subject is in the third health risk group, or when the score is 0.83 or higher, the test subject is in the fourth health risk group may be indicated as If the metabolic stress index is 1 or more among the four health risk groups, it may be indicated as a serious disease group.
  • Another embodiment of the present invention a method of diagnosing metabolic syndrome, a method of providing information for diagnosing metabolic syndrome, comprising comparing the physical stress index of the test subject with the physical stress index measured in a normal control group;
  • the present invention relates to a method for diagnosing a physical stress-related disease, or a method for providing information for diagnosing a physical stress-related disease.
  • the physical stress index is derived by inputting an evaluation factor of the physical stress index measured in the subject, and calculating processing based on the evaluation factor information, and the physical stress index is composed of an oxidative stress index and a metabolic stress index It may include one or more selected from the group.
  • the evaluation factors of the oxidative stress index and the evaluation factors of the metabolic stress index are the same as described above.
  • the oxidative stress index may be evaluated by Equation 1, and the metabolic stress index may be evaluated by Equation 2 above.
  • the oxidative stress index evaluated by Equation 1 may be less than 0.0, and the metabolic stress index evaluated by Equation 2 may be less than 0.0.
  • the test subject When the oxidative stress index according to Equation 1 measured in the test subject is 0.0 or higher, 0.24 or higher, 0.45 or higher, 0.58 or higher, or 1 or higher, the test subject will be evaluated to have metabolic syndrome can
  • the test subject has an oxidative stress-related disease can be evaluated as
  • the test subject When the metabolic stress index according to Equation 2 measured in the test subject is 0.0 or higher, 0.31 or higher, 0.56 or higher, 0.83 or higher, or 1 or higher, the test subject will be evaluated to have metabolic syndrome can
  • the test subject has a metabolic stress-related disease can be evaluated as
  • the metabolic syndrome is (1) waist circumference: 90 cm or more for men, 85 cm or more for women; (2) blood pressure: systolic blood pressure greater than 130 mmHg or diastolic blood pressure greater than or equal to 85 mmHg; (3) fasting blood sugar: 110 mg/dL or higher; (4) triglycerides: 150 mg/dL or more; and (5) HDL (high-density) cholesterol: 40 mg/dL or less for men and 50 mg/dL or less for women.
  • the physical stress-related disease may include an oxidative stress-related disease or a metabolic stress-related disease.
  • the oxidative stress-related disease is diabetes, hyperlipidemia, obesity, hypertension, stroke, myocardial infarction, infertility, hepatitis, arthritis, cataract, glaucoma, macular degeneration, aging, cancer, diet-related cancer (liver cancer, colon cancer, stomach cancer, breast cancer, Prostate cancer, etc.), may include at least one selected from the group consisting of lipid peroxide overproduction in tissues, and lipid peroxide accumulation in cell membranes.
  • the metabolic stress-related disease includes one or more selected from the group consisting of diabetes, hyperlipidemia, obesity, hypertension, stroke, myocardial infarction, cancer, and diet-related cancer (liver cancer, colon cancer, stomach cancer, breast cancer, prostate cancer, etc.) can do.
  • Another example of the present invention is to evaluate and compare the physical stress index in the test subject before and after the candidate substance is administered, and the physical stress index measured after the candidate substance is administered before the candidate substance is administered When it is further reduced, it relates to a screening method for a material for reducing physical stress, including selecting the candidate material as a material for reducing physical stress.
  • the candidate substance may be food
  • the physical stress reducing substance may be an antioxidant substance or a substance for preventing or treating metabolic syndrome.
  • an example of the present invention is antioxidant food, food for the prevention, treatment, or improvement of metabolic syndrome, prevention, treatment, or improvement of oxidative stress-related disease, or prevention, treatment, or metabolic stress-related disease It relates to a screening method for food for improvement.
  • the term "food” includes all foods in a conventional sense, and may be in the form of beverages, candy, powder, and the like, and may be, for example, health functional food or health food.
  • Functional food means a food with a high medical effect that is processed to efficiently exhibit bioregulatory functions in addition to the purpose of nutritional supply.
  • “functionality” refers to obtaining useful effects for health purposes, such as regulating nutrients or physiological actions with respect to the structure and function of the human body.
  • the antioxidant food may have a function of lowering the degree of oxidative stress of an individual, and the food for improving metabolic stress may have a function of lowering the degree of metabolic stress of the gas.
  • the level of physical stress eg, oxidative stress or metabolic stress
  • the level of oxidative stress or metabolic stress measured in the test subject after administration of the candidate substance is In the case of food, the candidate substance may be selected as an antioxidant food or a metabolic stress improving food.
  • food may be prepared by a method commonly used in the art, and raw materials and components commonly added in the art may be added during manufacturing.
  • the formulation of the food may be prepared without limitation as long as it is a formulation recognized as a food.
  • the antioxidant food or metabolic stress-improving food of the present invention can be prepared in various types of dosage forms, and unlike general drugs, it has advantages such as no side effects that may occur when taking the drug for a long time by using food as a raw material, and It can be taken as a supplement to reduce stress or metabolic stress.
  • the health food means a food having an active health maintenance or promotion effect compared to general food, and the health supplement food means a food for the purpose of health supplementation.
  • the terms health functional food, health food, and health supplement are used interchangeably.
  • the health functional food means bringing a specific health effect when administered to an individual, but unlike general drugs, there is no side effect that may occur when taking the drug for a long time using food as a raw material.
  • the metabolic syndrome, the oxidative stress-related disease, and the metabolic stress-related disease are as described above.
  • Evaluating the physical stress index includes evaluating the physical stress index of the test subject by using an evaluation factor of the physical stress index measured in the test subject, wherein the physical stress index is an oxidative stress index and metabolic stress index It may include one or more selected from the group consisting of a stress index.
  • the evaluation factor of the oxidative stress index may include one or more selected from the group consisting of age, sex, smoking amount, serum alanine aminotransferase concentration, whole blood leukocyte count, whole blood hemoglobin concentration, and serum creatinine concentration of the test subject. have.
  • the evaluation factor of the metabolic stress index is at least one selected from the group consisting of age, sex, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, body mass index, fasting blood sugar, blood high-density cholesterol, blood low-density cholesterol, and blood triglycerides.
  • the oxidative stress index may be evaluated by Equation 1, and the metabolic stress index may be evaluated by Equation 2 above.
  • the method of evaluating a state of physical stress according to an embodiment of the present invention, when it is determined that the test subject has physical stress, further comprising administering an antioxidant or a metabolic stress improving substance to the test subject can For example, when the measured oxidative stress index of the test subject is 0 or more, 0.24 or more, 0.45 or more, 0.58 or more, or 1 or more, the step of administering an antioxidant to the test subject is additionally may include For example, when the measured metabolic stress index of the test subject is 0 or more, 0.31 or more, 0.56 or more, 0.83 or more, or 1 or more, administering a metabolic stress improving substance to the test subject may further include.
  • Another example of the present invention provides a step of deriving a physical stress index of a test subject by using an evaluation factor of the physical stress index measured in the test subject, and when the test subject is evaluated as having physical stress, the It relates to a method for treating or preventing a disease related to physical stress, comprising administering a substance for improving physical stress to a test subject.
  • the substance for improving physical stress may include an antioxidant and/or a substance for improving metabolic stress.
  • the material for improving physical stress may be a candidate material selected as a material for reducing physical stress by the screening method for material for reducing physical stress according to an embodiment of the present invention.
  • the material for improving physical stress is vitamin, vitamin A, vitamin A derivative, vitamin C, vitamin C derivative, vitamin E, vitamin E derivative, curcumin, carotene, caffeine, caffeic acid.
  • Calffeic acid lipoic acid (lipoic acid), flavonoid (flavonoid), carotenoid (carotenoid), polyphenol (polyphenol), scopoletin (Scopoletin), minerals, zinc, taurine, one selected from the group consisting of quinol, and quinoline may be more than one species.
  • the present invention relates to a method for objectively evaluating an individual's physical stress state, selecting an evaluation factor affecting physical stress, developing a formula for evaluating oxidative stress and metabolic stress level, quantified oxidative stress level and and/or a method for assessing a state of physical stress in an individual based on a metabolic stress level score.
  • the method for evaluating physical stress according to an embodiment of the present invention can objectively evaluate the health status of an individual through a formula that has excellent explanatory power and predictive power for the individual's health status.
  • FIG. 1 is a flowchart illustrating a process of classifying analysis subjects according to health status in order to establish a physical stress evaluation model according to an example of the present invention.
  • FIG. 2A is a diagram showing the results of deriving oxidative stress scores for each of the five groups in the verification dataset using the oxidative stress evaluation model according to Equation 1;
  • FIG. 2B is a diagram showing the results of deriving metabolic stress scores for each of the five groups with respect to the verification dataset using the metabolic stress evaluation model according to Equation 2;
  • Figure 3a is a diagram showing the ROC curve when the oxidative stress evaluation model according to an example of the present invention is applied to the development dataset (black curve; Training set) and the verification dataset (red curve; Test set), respectively, diagonal lines ( Gray) indicates baseline 0.5.
  • Figure 3b is a diagram showing the ROC curve when the metabolic stress evaluation model according to an example of the present invention is applied to the development dataset (black curve; Training set) and the verification dataset (blue curve; Test set), respectively, diagonal lines ( Gray) indicates baseline 0.5.
  • Big dots shown in FIG. 4 indicate Healthy, 1Risk, 2Risks, MetS, and Disease in order from left to right on the x-axis.
  • FIG. 5 is a two-dimensional simultaneous representation of the state of physical stress based on the oxidative stress evaluation model and the metabolic stress evaluation model according to an example of the present invention. It is divided into four groups: both low, high oxidative stress (high oxidation), high metabolic stress (high metabolism), and high both oxidative and metabolic stress (Both high). Big dots shown in FIG. 5 indicate Both low ( ⁇ ), High metabolism ( ⁇ ), High oxidation (*), and Both high ( ⁇ ) in order from left to right on the x-axis.
  • the present invention developed a tool for evaluating the individual's physical stress in two-dimensional aspects of oxidative and metabolic stress for Korean adult males and females.
  • the physical stress evaluation method according to an embodiment of the present invention may present a method for visually grasping the level of each individual's health status and its change.
  • the present invention was targeted to those who were 20 years of age or older and participated in all health surveys, screening surveys, and nutrition surveys among a total of 23,657 subjects of the 6th (2015) and 7th (2016-2017) National Health and Nutrition Examination Survey.
  • the National Health and Nutrition Examination Survey was conducted with the approval of the Research Ethics Review Committee of the Korea Centers for Disease Control and Prevention, and the data utilization was approved through the link that discloses raw data to the public on the National Health and Nutrition Survey website.
  • oxidative stress or metabolic stress-related disease patients were set as the comparison group with health risk is that oxidative or metabolic stress in vivo can lead to various chronic diseases related to nutrition. Therefore, only subjects with no reported disease related to oxidative/metabolic stress were classified into the healthy group.
  • health risk factors are determined in the NCEP ATP III standard guidelines (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III) made clinically by the National Heart, Lung, and Blood Institute to facilitate the diagnosis of metabolic syndrome. Classification was made based on the established criteria of (1) to (5) below, however, among the criteria below, (1) waist circumference criteria were applied to the waist circumference of Koreans for abdominal obesity. A person who meets one of the criteria (1) to (5) below has one health risk factor group, a person who meets two criteria has two health risk factors group, and a person who meets three criteria has metabolic syndrome. were classified into groups with:
  • Waist circumference 90 cm or more for men, 85 cm or more for women;
  • blood pressure systolic blood pressure greater than 130 mmHg or diastolic blood pressure greater than or equal to 85 mmHg;
  • HDL (high-density) cholesterol 40 mg/dL or less for men, 50 mg/dL or less for women.
  • oxidative/metabolic stress disease group people with diabetes, hyperlipidemia, obesity, cardiovascular disease, stroke, hypertension, or diet-related cancers (liver, colon, stomach, breast, prostate) were classified.
  • the healthy group did not have any of the above oxidative/metabolic stress disease and the above health risk factors, and thus did not have any health risks.
  • the selected total data are arbitrarily divided into a training set (70% of the total data) and a test set (30% of the total data). Then, a model was developed on the development dataset, and the performance of the model developed on the validation dataset was evaluated.
  • Example 2 Evaluation factors and model construction of physical stress measurement
  • oxidative and/or metabolic stress For the development dataset selected in Example 1, a total of 19 factors predicted to be related to oxidative and/or metabolic stress (age, sex, smoking amount, liver function enzymes (alanine aminotransferase, aspartic acid) aminotransferase), white blood cell count, red blood cell count, hemoglobin, hematocrit, serum creatinine, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, body weight, body mass index, fasting blood sugar, blood triglycerides, total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol Factors with a significance probability of less than 0.05 between the medium health group and the oxidative/metabolic stress disease group were divided into two physiological health domains (oxidative stress and metabolic stress).
  • a ridge regression model that minimizes the squared sum of weights for a linear regression coefficient and a Least Absolute Shrinkage Selector Operator that minimizes the sum of the absolute values of the weights for the regression coefficients;
  • Age, sex smoking amount (pack-year: total amount smoked [pack] ⁇ smoking period [year]), liver function enzymes related to oxidative stress using elastic net-regularization regression analysis combined with LASSO model method (alanine aminotransferase [ALT, GPT], aspartate aminotransferase [AST, GOT]), white blood cell counts (WBC), red blood cells (RBC) , hemoglobin (Hb), hematocrit, and serum creatinine level) that satisfy the model constraints for age, sex, smoking amount, alanine aminotransferase level, white blood cell count, red blood cell count Count, hemoglobin, and serum creatinine were selected.
  • the hemoglobin level the level of hemoglobin present in red blood cells (Spearman correlation
  • age, sex, systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), weight, body mass index (BMI), fasting blood sugar (glucose), blood Candidate factors such as total cholesterol (TC), blood high density lipoprotein-cholesterol (HDL), blood low density lipoprotein-cholesterol (LDL), and blood triglycerides (TG) were targeted.
  • SBP systolic blood pressure
  • DBP diastolic blood pressure
  • BMI body mass index
  • fasting blood sugar glucose
  • TC total cholesterol
  • HDL blood high density lipoprotein-cholesterol
  • LDL blood low density lipoprotein-cholesterol
  • TG blood triglycerides
  • Equation 1 as an oxidative stress evaluation model through a generalized linear model in which a dependent variable composed of a categorical variable (whether or not oxidative/metabolic stress disease) and an independent variable selected through the above process are linearly combined was derived.
  • X is the oxidative stress index, the unit is a score
  • age is the full age of the subject, and the unit is years,
  • sex is the gender of the subject, with a value of 1 for male and 2 for female,
  • Pack-yr is the average number of cigarettes smoked per day (packs) multiplied by the number of years smoked
  • GPT is the serum alanine aminotransferase level of the subject, and the unit is IU/L,
  • WBC is the number of white blood cells measured in a subject's whole blood sample, and the unit is x10 3 / ⁇ l,
  • Hb is the hemoglobin concentration measured in a whole blood sample, and the unit is g/dL
  • Creatinine is the level of creatinine measured in serum, in units of mmol/L.
  • Y is the metabolic stress index, and the unit is a score
  • age is the full age of the subject, and the unit is years,
  • sex is the gender of the subject, with a value of 1 for male and 2 for female,
  • SBP and DBP are systolic and diastolic blood pressure, respectively, in mmHg
  • BMI is the body mass index, calculated by dividing weight (kg) by the square of height (m),
  • Glucose is the subject's fasting blood sugar, and the unit is mmol/L
  • HDL and LDL-cholesterol are high-density and low-density cholesterol in the blood, respectively, and the unit is mmol/L
  • Triglycerides are triglycerides in the blood, in units of mmol/L.
  • Example 2 Using the oxidative stress and metabolic stress evaluation model derived in Example 2, an internal test was performed by recalculating each individual's oxidative and metabolic stress prediction scores for the validation dataset selected in Example 1.
  • oxidative stress scores were derived for each of the five groups using the oxidative stress evaluation model of Equation 1, and the oxidative stress scores of each group are shown in FIG. 2A and Table 1 it was As shown in Fig. 2a, it was confirmed that the oxidative stress evaluation model established in Example 2 statistically significantly differentiates between healthy people and diseased people, healthy people and people with health risk factors.
  • oxidative stress index according to Equation 1, a healthy group (Healthy; average 0.00), one health risk factor group (1 factor; average 0.24), two health risk factor groups (2 factor; average 0.45), metabolic syndrome It was statistically significantly classified into a group with lice (MetS; mean 0.58) and a group with oxidative stress disease (Disease; mean 1.00).
  • the metabolic stress index was derived for each of the five groups using the metabolic stress evaluation model of Equation 2 for the verification dataset selected in Example 1, and the metabolic stress index of each group is shown in FIG. 2B .
  • the metabolic stress evaluation model established in Example 2 statistically significantly differentiates between healthy people and diseased people, healthy people and people with health risk factors.
  • a healthy group Healthy; average 0.00
  • one health risk factor group (1 factor; average 0.31
  • two health risk factor groups (2 factor; average 0.57
  • metabolic syndrome It was statistically significantly classified into a group with lice (MetS; mean 0.84) and a metabolic stress disease group (Disease; mean 1.00).
  • Equation 1 or 2 when the health status is evaluated by Equation 1 or 2 according to the present invention established by using the healthy group and the oxidative/metabolic stress disease group as a reference group, between You can check the distribution of groups that exist in . Because health is affected by genetic, social, physical, and environmental factors, even in a healthy state, there may be differences between individuals, and thus a wide range of distribution may exist for each group. As shown in FIGS. 2A and 2B , when using the oxidative and metabolic stress model according to the present invention, the health spectrum of all five groups was confirmed according to the health status, and thus Equation 1 or 2 according to the present invention It was possible to accurately predict the health status through
  • FIG. 3a is a diagram showing the ROC curve when the oxidative stress evaluation model according to an example of the present invention is applied to the development dataset (black curve) and the verification dataset (red curve), respectively, the diagonal line (gray) is the baseline 0.5 indicates.
  • FIG. 3b is a diagram showing the ROC curve when the metabolic stress evaluation model according to an example of the present invention is applied to the development dataset (black curve) and the verification dataset (blue curve), respectively, the diagonal line (gray) is the baseline 0.5 indicates.
  • the area under the ROC curve (AUC-ROC) is 0.8 or more when applied to the development dataset and the validation dataset, and the subject) It was possible to objectively measure the health status by being able to discriminate the health status in a statistically significant way. Accordingly, the method for quantifying physical stress proposed by the present invention can evaluate an individual's health status from various angles in consideration of factors such as oxidative and metabolic stress, thereby more accurately diagnosing an individual's health level as well as personalized health It can also be usefully used as a management service tool.
  • health risk factors hyperglycemia, hypertriglyceridemia, abdominal obesity, low HDL cholesterol, high blood pressure, etc.
  • FIG. 4 is a two-dimensional representation of a physical stress state based on an oxidative and metabolic stress evaluation model according to an example of the present invention, wherein big dots indicate the mean values of each group, and Thin lines indicate the standard error of each group, and small dots indicate individual estimates of 14,046 analysis subjects.
  • oxidative and metabolic stress The group was divided into a group with all high values, a group with low both oxidative and metabolic stress, a group with high only oxidative stress, and a group with high metabolic stress), and the body indicators of each group were compared.
  • 5 is a view showing the classification of an individual's health status into health status according to oxidative and metabolic stress in a two-dimensional space.
  • both the oxidative and metabolic stress group low (Both low)
  • the oxidative stress high group (high oxidation)
  • the metabolic stress high group (high metabolism)
  • four groups of both oxidative and metabolic stress high (Both high).
  • Table 3 compares major somatic and hematological indicators for each group classified in FIG. 5, in which both oxidative and metabolic stress levels are low (Both low) and only oxidative stress levels are high ( Among the four groups: high oxidation), the group with only high metabolic stress levels (High metabolism), and the group with both high oxidative and metabolic stress levels (Both high), statistically significant indicators of physical health were It was confirmed that there was a significant difference. In particular, when looking at the ratio of patients with actual diseases per group, it was confirmed that the ratio of patients with actual diseases was significantly higher at 65.2% in the group with both oxidative and metabolic stress (Both high). Therefore, when the oxidative stress evaluation model and the metabolic stress evaluation model are simultaneously applied, the individual's physical stress state can be further subdivided, and the individual's health state can be diagnosed more accurately.

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Abstract

본 발명은 신체적 스트레스 상태를 평가하는 방법에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는 산화적 스트레스 지수 및 대사적 스트레스 지수로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 이용하여 신체적 스트레스 상태를 평가하는 방법에 관한 것이다.

Description

신체적 스트레스 상태를 평가하는 방법
본 발명은 신체적 스트레스 상태를 평가하는 방법, 신체적 스트레스 상태 평가 시스템, 신체적 스트레스 관련 질환의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법, 또는 신체적 스트레스 저감 물질의 스크리닝 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 시험 대상의 신체적 스트레스를 추정하는 수식을 개발하고, 정량화된 점수를 바탕으로 시험 대상의 신체적 스트레스 상태를 평가하는 방법과, 이를 이용하여 신체적 스트레스 저감 물질 또는 식품 소재의 스크리닝을 위한 방법에 관한 것이다.
건강이란 신체적 또는 정신적으로 이상이 없는 상태를 의미하나, 그 의미가 다소 추상적이고 모호하며, 개체의 건강 상태를 객관적으로 평가하는 방법에 대해 아직 명확하게 정립된 바 없다. 또한 최근 건강의 개념은 질병의 유무 보다는 외부환경의 변화에 대하여 내부환경의 항상성이 유지되는 상태를 의미하는 방향으로 변화하고 있으며, 치료보다는 예방의 중요성이 강조되고 있다. 신체적 건강과 관련된 신체적 스트레스는 정신적 스트레스 또는 심리적 스트레스와 구별되며, 개체의 종합적인 신체 건강 수준을 표상할 수 있는 지표로서 개체의 건강 상태를 나타내는 지표로 사용될 수 있으나, 신체적 스트레스를 객관적으로 평가하는 방법은 없는 실정이다. 특히, 신체적 증상 이상을 호소하지 않는 개체라 하더라도 신체적 스트레스를 가지고 있을 수 있으며, 이러한 신체적 스트레스를 가진 개체가 적절한 조치 없이 방치될 경우 신체적 스트레스 관련 질환으로 발전하는 위험성이 있을 수 있다. 이에, 신체적 스트레스 수준을 객관적으로 예측하여 체계적으로 건강함을 유지할 수 있는 시스템 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 일 예는 시험 대상에서 측정된 신체적 스트레스 지수의 평가 인자 정보를 입력하는 단계; 및 상기 평가 인자 정보에 근거하여 연산 처리에 의해 시험 대상의 신체적 스트레스 지수를 도출하는 단계를 포함하는, 신체적 스트레스 상태를 평가하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 일 예는, 시험 대상에서 측정된 신체적 스트레스 지수의 평가 인자 정보가 입력되는 입력수단; 상기 입력수단에 의해 입력된 평가 인자 정보에 근거하여 연산 처리에 의해상기 시험 대상의 건강 상태와 관련된 신체적 스트레스 지수를 구하는 연산 처리수단; 및 상기 신체적 스트레스 지수를 표시하는 표시수단을 포함하는, 신체적 스트레스 상태 평가 시스템을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 일 예는, 후보물질이 투여되기 전과 투여된 후 시험대상에서 신체적 스트레스 지수를 평가 및 비교하여, 상기 후보물질이 투여된 후 측정된 신체적 스트레스 지수가 상기 후보물질이 투여되기 전 보다 감소한 경우, 상기 후보물질을 신체적 스트레스 저감 물질로 선정하는 단계를 포함하는, 신체적 스트레스 저감 물질의 스크리닝 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 만 20세 이상인 성인 인구집단에서 확보한 건강 및 생활습관 관련 설문조사 결과 및 건강 검진 데이터를 분석하여, 개체의 산화 및 대사 스트레스 수준을 평가할 수 있는 정량화 방법의 개발을 통해, 개체의 신체적 스트레스 수준을 평가할 수 있는 정량화 방법을 개발하였다. 구체적으로, 신체적 스트레스 수준 평가에 사용 가능한 모든 변수를 고려한 후, 계수 축소를 통해 모델의 복잡도를 줄이면서 다중공선성을 최소화하는 방법을 통해 건강 영역별로 아래의 평가 인자가 연령과 성별과 함께 유의미하게 도출되었다.
(1) 산화 스트레스: 연령, 성별, 흡연량, 알라닌 아미노전이효소 수준(glutamate pyruvate transaminase; GPT), 백혈구 수(white blood cell counts, WBC), 헤모글로빈(hemoglobin, Hb), 혈청 크레아티닌(creatinine) 수준 등
(2) 대사 스트레스: 연령, 성별, 수축기혈압(systolic blood pressure, SBP), 이완기혈압(diastolic blood pressure, DBP), 체질량지수(body mass index, BMI), 공복혈당(glucose), 혈중 HDL(HDL-cholesterol)과 LDL-콜레스테롤(LDL-cholesterol), 혈중 중성지방(triglycerides) 수준 등
일반화된 선형 모형(Generalized linear model)을 통해 상기 선정된 인자를 이용하여 최종 수식을 도출한 후, 이를 바탕으로 각 개체의 산화 및 대사 스트레스 예측 점수를 재산출하였다. 산출된 수치를 2차원 공간 위에 표현한 결과, 건강한 사람과 질환자를 잘 구분할 수 있는 것뿐 아니라, 건강 위험 요인(고혈당, 고중성지방혈증, 복부비만, 저HDL콜레스테롤혈증, 높은 혈압수준)이 증가할수록 신체적 스트레스 점수가 높게 나타나는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 일 예에 따른 신체적 스트레스 평가 방법은 개체의 산화와 대사 스트레스 수준을 고려하여 건강 상태를 다각적으로 평가할 수 있어, 개인 맞춤형 건강관리 서비스 도구로서 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명의 일 예는 시험 대상에서 측정된 신체적 스트레스 지수의 평가 인자 정보를 입력하는 단계; 및 상기 평가 인자 정보에 근거하여 연산 처리에 의해 시험 대상의 신체적 스트레스 지수를 도출하는 단계를 포함하는, 신체적 스트레스 상태를 평가하는 방법에 관한 것이다. 상기 시험대상은 인간, 생쥐, 마우스, 햄스터, 래트, 기니피그, 토끼, 소, 개, 고양이, 닭, 곤충, 개구리, 포유류, 영장류, 파충류, 양서류, 및 설치류로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 일예로 인간일 수 있다.
신체적 스트레스는 정신적 스트레스 또는 심리적 스트레스와 구별되며, 개체의 종합적인 신체 건강 수준을 표상할 수 있다. 상기 신체적 스트레스 지수는 산화적 스트레스 지수 및 대사적 스트레스 지수로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있으며, 상기 신체적 스트레스 상태는 산화적 스트레스 및 대사적 스트레스로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 신체적 스트레스 지수의 평가 인자는 산화적 스트레스 지수의 평가 인자 및/또는 대사적 스트레스 지수의 평가 인자를 포함하는 것일 수 있다.
상기 산화적 스트레스 지수의 평가 인자는 시험 대상의 연령, 성별, 흡연량, 혈청 알라닌 아미노전이효소 농도, 전혈 백혈구 수, 전혈 헤모글로빈 농도, 및 혈청 크레아티닌 농도로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 대사적 스트레스 지수의 평가 인자는 시험 대상의 연령, 성별, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 체질량지수, 공복 혈당, 혈중 고밀도 콜레스테롤, 혈중 저밀도 콜레스테롤, 및 혈중 중성지방으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 신체적 스트레스 지수의 평가 인자, 예를 들어 산화적 스트레스 지수의 평가 인자 또는 대사적 스트레스 지수의 평가 인자는, 각 평가 인자들의 추정량을 고려하여 가중치가 부여되는 것일 수 있다. 구체적으로, 각 인자들이 신체적 스트레스 지수, 예를 들어 산화적 스트레스 지수 또는 대사적 스트레스 지수에 미치는 영향력에 따라 신체적 스트레스 지수 도출 시 가중치가 부여되는 것일 수 있으며, 상기 영향력은 통계적 기법, 예를 들어 최소자승법(Least Squares Method), 도구변수추정 (instrumental variable estimation), 보통최소제곱추정 (ordinary least square estimation), 비선형 최소제곱추정 (non-linear least square estimation), 반복가중최소제곱 (iterative weighted least square estimation), 최대 가능성우도 추정 (maximum likelihood estimation), 제한된 최대우도추정 (restricted maximum likelihood estimation), 및 미분방정식을 사용하지 않는 제한최대우도추정 (derivative-free restricted maximum likelihood estimation)으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 방법으로 수행되어 각 인자들의 가중치가 부여되는 것일 수 있다.
상기 신체적 스트레스 상태는 상기 신체적 스트레스 지수에 의해 평가되는 것일 수 있으며, 신체적 스트레스 지수에 의해 시험 대상의 건강 위험도를 평가하는 것일 수 있다. 상기 신체적 스트레스 지수는 상기 시험 대상의 건강 상태를 나타내는 지표로서, 상기 신체적 스트레스 지수가 높을 경우 상기 시험 대상의 건강 위험도가 높은 것을 의미하며, 상기 건강 위험도가 높을 경우 상기 시험 대상은 건강 상태에 이상이 있을 가능성이 높음을 의미한다. 본 발명의 일 예에 따르면, 상기 시험 대상의 신체적 스트레스 상태는, 상기 시험 대상의 산화적 스트레스 지수 및/또는 대사적 스트레스 지수에 따라 적어도 2개 그룹 (건강군, 및 건강 이상군), 구체적으로는 적어도 3개 그룹 (건강군, 건강 위험군, 및 질환군), 적어도 4개 그룹 (건강군, 건강위험요인군, 대사증후군이 있는 군, 및 질환군), 또는 적어도 5개 그룹 (건강군, 건강위험요인 1개군, 건강위험요인 2개군, 대사증후군이 있는 군, 및 질환군)으로 구분되어 상기 시험 대상의 건강 위험도를 평가하는 것일 수 있다. 상기 건강 이상군은 건강 위험군 및 질환군을 포함하며, 상기 건강 위험군은 건강위험요인군 및 대사증후군이 있는 군을 포함하며, 상기 건강위험요인군은 건강위험요인 1개군, 및 건강위험요인 2개군을 포함하는 것일 수 있다.
상기 건강위험요인 1개군은 하기 (1) 내지 (5) 중 1개 기준에 해당하는 경우, 상기 건강위험요인 2개군은 하기 (1) 내지 (5) 중 2개 기준에 해당하는 경우, 상기 대사증후군이 있는 군은 하기 (1) 내지 (5) 중 3개 기준에 해당하는 경우일 수 있다:
(1) 허리둘레: 남자 90 cm 이상, 여자 85 cm 이상;
(2) 혈압: 수축기 혈압 130 mmHg 이상 또는 이완기 혈압 85 mmHg 이상;
(3) 공복 혈당: 110 mg/dL 이상;
(4) 중성지방: 150 mg/dL 이상;
(5) HDL(고밀도) 콜레스테롤: 남자 40 mg/dL 이하, 여자 50 mg/dL 이하.
상기 질환군은 산화 스트레스 관련 질환 및/또는 대사 스트레스 관련 질환을 가지는 군일 수 있으며, 예를 들어 당뇨, 고지혈증, 비만, 고혈압, 뇌졸중, 심근경색, 불임, 간염, 관절염, 백내장, 녹내장, 황반변성, 노화, 암, 식이 관련 암 (간암, 대장암, 위암, 유방암, 전립선암 등), 조직 내 지질과산화물 과생성, 및 세포막의 지질과산화물 축적으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 질환을 가지는 것일 수 있다.
상기 산화적 스트레스 지수는 하기 수학식 1에 의해 평가되는 것일 수 있다:
[수학식 1]
X = -9.1351 + (0.1412)*age + (-0.1828)*sex + (0.005)*Pack-yr + (1.7920)*GPT + (0.0932)*WBC + (0.1641)*Hb + (2.6727)* creatinine
X 는 산화 스트레스 지수로 단위는 점 (score) 이고,
age 는 대상자의 만 연령으로 단위는 세 (year) 이고,
sex 는 대상자의 성별로서 남성이면 1, 여성이면 2의 값을 가지고,
Pack-yr 는 하루 평균 흡연량(갑)에 흡연 기간(년)을 곱한 값이고,
GPT는 대상자의 혈청 알라닌 아미노전이효소 수치로서 단위는 IU/L 이고,
WBC는 대상자의 전혈 검체에서 측정된 백혈구 수로서 단위는 x103/㎕ 이고,
Hb는 전혈 검체에서 측정된 헤모글로빈 농도로 단위는 g/dL 이고,
creatinine은 혈청에서 측정된 크레아티닌 수준으로서 단위는 mmol/L 이다.
상기 수학식 1에서, 상기 시험 대상의 산화적 스트레스 지수가 0.0점 미만일 경우, 상기 시험 대상은 건강군으로 평가되는 것일 수 있으며, 산화적 스트레스 지수가 0.0점 이상일 경우, 상기 시험대상은 건강 이상군으로 평가되는 것일 수 있다.
상기 건강 이상군은 적어도 2개의 하위군으로 세분화되는 것일 수 있으며, 상기 산화적 스트레스 지수가 0.0점 내지 0.58점 미만인 건강 위험군, 및 상기 산화적 스트레스 지수가 0.58점 이상인 질환군을 포함할 수 있다. 상기 질환군은 상기 산화적 스트레스 지수가 1점 이상인 심각한 질환군을 포함하는 것일 수 있다.
상기 건강 이상군은 적어도 3개의 하위군으로 세분화되는 것일 수 있으며, 상기 산화적 스트레스 지수가 0.0점 내지 0.45점 미만인 건강위험요인군, 상기 산화적 스트레스 지수가 0.45점 내지 0.58점 미만인 대사증후군이 있는 군, 및 상기 산화적 스트레스 지수가 0.58점 이상인 질환군을 포함할 수 있다. 상기 질환군은 상기 산화적 스트레스 지수가 1점 이상인 심각한 질환군을 포함하는 것일 수 있다.
상기 건강 이상군은 적어도 4개의 하위군으로 세분화되는 것일 수 있으며, 상기 산화적 스트레스 지수가 0.0점 내지 0.24점 미만인 건강위험요인 1개군 (제1하위군), 상기 산화적 스트레스 지수가 0.24점 내지 0.45점 미만인 건강위험요인 2개군 (제2하위군), 상기 산화적 스트레스 지수가 0.45점 내지 0.58점 미만인 대사증후군이 있는 군 (제3하위군), 및 상기 산화적 스트레스 지수가 0.58점 이상인 질환군 (제4하위군)을 포함할 수 있다. 상기 질환군은 상기 산화적 스트레스 지수가 1점 이상인 심각한 질환군을 포함하는 것일 수 있다.
상기 심각한 질환군은 질환군 중에서도 특히 산화적 스트레스 또는 대사적 스트레스 지수가 높아, 산화적 스트레스 또는 대사적 스트레스를 저감하기 위한 조치가 신속히 필요한 군일 수 있다.
상기 대사적 스트레스 지수는 하기 수학식 2에 의해 평가되는 것일 수 있다:
[수학식 2]
Y = -13.922 + (0.1443)*age + (-0.084)*sex + (0.0141)*SBP + (0.0415)*DBP + (0.1334)*BMI + (0.3029)*Glucose + (-0.8215)*HDLcholesterol + (-0.1274)*LDLcholesterol + (0.2549)*Triglycerides
Y 는 대사 스트레스 지수로 단위는 점 (score) 이고,
age는 대상자의 만 연령으로 단위는 세 (year) 이고,
sex 는 대상자의 성별로서 남성이면 1, 여성이면 2의 값을 가지고,
SBP 및 DBP는 각각 수축기 혈압 및 이완기 혈압으로 단위는 mmHg 이고,
BMI는 체질량지수로서 체중(kg)을 키(m)의 제곱으로 나눈 값이고,
Glucose는 대상자의 공복 혈당으로 단위는 mmol/L 이고,
HDLcholesterol 및 LDLcholesterol은 각각 혈중 고밀도 및 저밀도 콜레스테롤로 단위는 mmol/L이고,
Triglycerides는 혈중 중성지방으로 단위는 mmol/L 이다.
상기 수학식 2에서, 상기 시험 대상의 대사적 스트레스 지수가 0.0점 미만일 경우, 상기 시험 대상은 건강군으로 평가되는 것일 수 있으며, 대사적 스트레스 지수가 0.0점 이상일 경우, 상기 시험대상은 건강 이상군으로 평가되는 것일 수 있다.
상기 건강 이상군은 적어도 2개의 하위군으로 세분화되는 것일 수 있으며, 상기 대사적 스트레스 지수가 0.0점 내지 0.83점 미만인 건강 위험군, 및 상기 대사적 스트레스 지수가 0.83점 이상인 질환군을 포함할 수 있다. 상기 질환군은 상기 대사적 스트레스 지수가 1점 이상인 심각한 질환군을 포함하는 것일 수 있다.
상기 건강 이상군은 적어도 3개의 하위군으로 세분화되는 것일 수 있으며, 상기 대사적 스트레스 지수가 0.0점 내지 0.56점 미만인 건강위험요인군, 상기 대사적 스트레스 지수가 0.56점 내지 0.83점 미만인 대사증후군이 있는 군, 및 상기 대사적 스트레스 지수가 0.83점 이상인 질환군을 포함할 수 있다. 상기 질환군은 상기 대사적 스트레스 지수가 1점 이상인 심각한 질환군을 포함하는 것일 수 있다.
상기 건강 이상군은 적어도 4개의 하위군으로 세분화되는 것일 수 있으며, 상기 대사적 스트레스 지수가 0.0점 내지 0.31점 미만인 건강위험요인 1개군 (제1하위군), 상기 대사적 스트레스 지수가 0.31점 내지 0.56점 미만인 건강위험요인 2개군 (제2하위군), 상기 대사적 스트레스 지수가 0.56점 내지 0.83점 미만인 대사증후군이 있는 군 (제3하위군), 및 상기 대사적 스트레스 지수가 0.83점 이상인 질환군 (제4하위군)을 포함할 수 있다. 상기 질환군은 상기 대사적 스트레스 지수가 1점 이상인 심각한 질환군을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 예는, 시험 대상에서 측정된 신체적 스트레스 지수의 평가 인자 정보가 입력되는 입력수단; 상기 입력수단에 의해 입력된 평가 인자 정보에 근거하여 연산 처리에 의해상기 시험 대상의 건강 상태와 관련된 신체적 스트레스 지수를 구하는 연산 처리수단; 및 상기 신체적 스트레스 지수를 표시하는 표시수단을 포함하는, 신체적 스트레스 상태 평가 시스템에 관한 것이다.
상기 신체적 스트레스 지수는 산화적 스트레스 지수 및 대사적 스트레스 지수로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 산화적 스트레스 지수의 평가 인자는 시험 대상의 연령, 성별, 흡연량, 혈청 알라닌 아미노전이효소 농도, 전혈 백혈구 수, 전혈 헤모글로빈 농도, 및 혈청 크레아티닌 농도로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 대사적 스트레스 지수의 평가 인자는 시험 대상의 연령, 성별, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 체질량지수, 공복 혈당, 혈중 고밀도 콜레스테롤, 혈중 저밀도 콜레스테롤, 및 혈중 중성지방으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 입력수단은 상기 시험 대상에서 측정된 신체적 스트레스 지수의 평가 인자 정보를 입력 받을 수 있으며, 상기 평가 인자 정보를 입력받기 위한 장비를 구비하고 있을 수 있으며, 예를 들어 키보드, 터치 스크린, 마우스 등과 같은 입력 장치를 구비하는 것일 수 있다.
상기 연산 처리수단은 상기 입력수단에 의해 입력된 상기 신체적 스트레스 지수의 평가 인자 정보를 이용하여, 연산 처리에 의해 시험 대상의 건강 상태와 관련된 신체적 스트레스 지수를 연산하는 것이며, 예를 들어 산화적 스트레스 지수 및 대사적 스트레스 지수로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 지수를 연산 처리하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 산화적 스트레스 지수는 상기 수학식 1에 의해 연산되는 것일 수 있으며, 상기 대사적 스트레스 지수는 상기 수학식 2에 의해 연산되는 것일 수 있다.
상기 표시수단은 상기 연산 처리수단에 의해 연산된 시험 대상의 신체적 스트레스를 토대로 상기 시험 대상의 건강 상태를 표시하는 것이며, 상기 시험 대상을 건강군 또는 건강 위험군으로 표시하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 표시수단은 상기 수학식 1에 의해 연산된 산화적 스트레스 지수 및/또는 상기 수학식 2에 의해 연산된 대사적 스트레스 지수가 0.0 점 미만일 때 건강군으로 표시하는 것이고, 상기 상기 수학식 1에 의해 연산된 산화적 스트레스 지수 및/또는 상기 수학식 2에 의해 연산된 대사적 스트레스 지수가 0.0 점 이상일 때 건강 위험군으로 표시하는 것일 수 있다. 또는, 상기 표시수단은 상기 시험 대상의 신체적 스트레스 상태를 적어도 5단계 이상의 상태로 구분하여 표시하는 것일 수 있다.
상기 표시수단은 상기 건강 위험군을 적어도 4단계 이상의 위험도로 구분하여 표시하는 것일 수 있으며, 구체적으로 상기 수학식 1로 연산되는 상기 시험 대상의 산화적 스트레스 지수가 0.00점 내지 0.24점 미만일 때 상기 시험 대상은 1단계 건강 위험군, 0.24점 내지 0.45점 미만 일 때 상기 시험 대상은 2단계 건강 위험군, 0.45점 내지 0.58점 미만 일 때 상기 시험 대상은 3단계 건강 위험군, 또는 0.58점 이상일 때 상기 시험 대상은 4단계 건강 위험군으로 표시하는 것일 수 있다. 상기 4단계 건강 위험군 중 상기 산화적 스트레스 지수가 1점 이상인 경우 심각한 질환군으로 표시하는 것일 수 있다.
상기 표시수단은 상기 건강 위험군을 적어도 4단계 이상의 위험도로 구분하여 표시하는 것일 수 있으며, 구체적으로 상기 수학식 2로 연산되는 상기 시험 대상의 대사적 스트레스 지수가 0.00 내지 0.31점 미만일 때 상기 시험 대상은 1단계 건강 위험군, 0.31 내지 0.56점 미만 일 때 상기 시험 대상은 2단계 건강 위험군, 0.56 내지 0.83점 미만 일 때 상기 시험 대상은 3단계 건강 위험군, 또는 0.83점 이상일 때 상기 시험 대상은 4단계 건강 위험군으로 표시하는 것일 수 있다. 상기 4단계 건강 위험군 중 상기 대사적 스트레스 지수가 1점 이상인 경우 심각한 질환군으로 표시하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 예는, 시험 대상의 신체적 스트레스 지수를 정상 대조군에서 측정된 신체적 스트레스 지수와 비교하는 단계를 포함하는, 대사증후군의 진단방법, 대사증후군의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법, 신체적 스트레스 관련 질환의 진단방법, 또는 신체적 스트레스 관련 질환의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
상기 신체적 스트레스 지수는 대상에서 측정된 신체적 스트레스 지수의 평가 인자를 입력하고, 상기 평가 인자 정보에 근거하여 연산 처리에 의해 도출되는 것으로, 상기 신체적 스트레스 지수는 산화적 스트레스 지수 및 대사적 스트레스 지수로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 산화적 스트레스 지수의 평가 인자 및 상기 대사적 스트레스 지수의 평가 인자는 전술한 바와 같다.
상기 산화적 스트레스 지수는 상기 수학식 1에 의해 평가되는 것일 수 있으며, 상기 대사적 스트레스 지수는 상기 수학식 2에 의해 평가되는 것일 수 있다.
상기 정상 대조군에서, 상기 수학식 1에 의해 평가된 산화적 스트레스 지수는 0.0점 미만인 것일 수 있고, 상기 수학식 2에 의해 평가된 대사적 스트레스 지수는 0.0점 미만인 것일 수 있다.
상기 시험 대상에서 측정된 상기 수학식 1에 의한 산화적 스트레스 지수가 0.0점 이상, 0.24점 이상, 0.45점 이상, 0.58점 이상, 또는 1점 이상일 경우, 상기 시험 대상은 대사증후군을 가지는 것으로 평가될 수 있다.
상기 시험 대상에서 측정된 상기 수학식 1에 의한 산화적 스트레스 지수가 0.0점 이상, 0.24점 이상, 0.45점 이상, 0.58점 이상, 또는 1점 이상일 경우, 상기 시험 대상은 산화적 스트레스 관련 질환을 가지는 것으로 평가될 수 있다.
상기 시험 대상에서 측정된 상기 수학식 2에 의한 대사적 스트레스 지수가 0.0점 이상, 0.31점 이상, 0.56점 이상, 0.83점 이상, 또는 1점 이상일 경우, 상기 시험 대상은 대사증후군을 가지는 것으로 평가될 수 있다.
상기 시험 대상에서 측정된 상기 수학식 2에 의한 대사적 스트레스 지수가 0.0점 이상, 0.31점 이상, 0.56점 이상, 0.83점 이상, 또는 1점 이상일 경우, 상기 시험 대상은 대사적 스트레스 관련 질환을 가지는 것으로 평가될 수 있다.
상기 대사증후군은 (1) 허리둘레: 남자 90 cm 이상, 여자 85 cm 이상; (2) 혈압: 수축기 혈압 130 mmHg 이상 또는 이완기 혈압 85 mmHg 이상; (3) 공복 혈당: 110 mg/dL 이상; (4) 중성지방: 150 mg/dL 이상; 및 (5) HDL(고밀도) 콜레스테롤: 남자 40 mg/dL 이하, 여자 50 mg/dL 이하로 이루어지는 군에서 선택된 3종 이상에 해당하는 경우일 수 있다.
상기 신체적 스트레스 관련 질환은 산화적 스트레스 관련 질환 또는 대사적 스트레스 관련 질환을 포함하는 것일 수 있다.
상기 산화적 스트레스 관련 질환은 당뇨, 고지혈증, 비만, 고혈압, 뇌졸중, 심근경색, 불임, 간염, 관절염, 백내장, 녹내장, 황반변성, 노화, 암, 식이 관련 암 (간암, 대장암, 위암, 유방암, 전립선암 등), 조직 내 지질과산화물 과생성, 및 세포막의 지질과산화물 축적으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 대사적 스트레스 관련 질환은 당뇨, 고지혈증, 비만, 고혈압, 뇌졸중, 심근경색, 암, 및 식이 관련 암 (간암, 대장암, 위암, 유방암, 전립선암 등)으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 예는, 후보물질이 투여되기 전과 투여된 후 시험대상에서 신체적 스트레스 지수를 평가 및 비교하여, 상기 후보물질이 투여된 후 측정된 신체적 스트레스 지수가 상기 후보물질이 투여되기 전 보다 감소한 경우, 상기 후보물질을 신체적 스트레스 저감 물질로 선정하는 단계를 포함하는, 신체적 스트레스 저감 물질의 스크리닝 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일 예에서, 상기 후보물질은 식품일 수 있으며, 상기 신체적 스트레스 저감 물질은 항산화 물질 또는 대사 증후군 예방 또는 치료 물질일 수 있다. 이에, 본 발명의 일 예는 항산화 식품, 대사증후군의 예방, 치료, 또는 개선용 식품, 산화적 스트레스 관련 질환의 예방, 치료, 또는 개선용 식품, 또는 대사적 스트레스 관련 질환의 예방, 치료, 또는 개선용 식품의 스크리닝 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 용어 "식품"은, 통상적인 의미의 식품을 모두 포함하며, 음료, 캔디, 분말 등의 형태일 수 있으며, 예를 들어 건강기능성 식품, 또는 건강 식품일 수 있다. 건강기능성 식품 (functional food)이란, 영양공급의 목적 외에도 생체 조절 기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능성"이란, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 발명에서 항산화 식품은, 개체의 산화 스트레스 정도를 낮추는 기능을 가질 수 있으며, 대사적 스트레스 개선 식품은, 기체의 대사 스트레스 정도를 낮추는 기능을 가질 수 있다. 예를 들어, 후보 물질이 투여되기 전에 시험 대상에서 측정된 신체적 스트레스, 예를 들어 산화적 스트레스 또는 대사적 스트레스 수준과, 후보물질이 투여된 후 시험 대상에서 측정된 산화적 스트레스 또는 대사적 스트레스 수준을 비교하였을 때, 상기 후보물질이 투여된 후 측정된 산화적 스트레스 또는 대사적 스트레스 수준이, 상기 후보물질이 투여되기 전 측정된 산화적 스트레스 수준 또는 대사적 스트레스 수준 대비 감소한 경우, 상기 후보 물질이 식품일 때, 상기 후보물질을 항산화 식품 또는 대사적 스트레스 개선 식품으로 선정할 수 있다.
본 발명에서 식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의해 제조될 수 있으며, 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분이 첨가되어 제조될 수 있다. 또한, 상기 식품의 제형은 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 항산화 식품 또는 대사적 스트레스 개선 식품은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 등의 장점이 있고, 산화 스트레스 또는 대사 스트레스를 저감하기 위한 보조제로 섭취 가능하다. 상기 건강 식품(health food)은 일반식품에 비해 적극적인 건강 유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)는 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강기능식품, 건강식품, 및 건강보조식품의 용어는 혼용되어 사용된다. 구체적으로, 상기 건강기능식품은 개체에 투여되었을 때 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생 가능한 부작용이 없는 장점이 있다. 본 발명에서 건강기능식품은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하여, 산화적 스트레스 및/또는 대사적 스트레스를 저감할 수 있는 효과를 가져올 수 있다.
상기 대사증후군, 상기 산화적 스트레스 관련 질환, 및 상기 대사적 스트레스 관련 질환은 전술한 바와 같다.
상기 신체적 스트레스 지수를 평가하는 것은, 시험 대상에서 측정된 신체적 스트레스 지수의 평가 인자를 이용하여, 시험 대상의 신체적 스트레스 지수를 평가하는 단계를 포함하며, 상기 신체적 스트레스 지수는 산화적 스트레스 지수 및 대사적 스트레스 지수로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 산화적 스트레스 지수의 평가 인자는 시험 대상의 연령, 성별, 흡연량, 혈청 알라닌 아미노전이효소 농도, 전혈 백혈구 수, 전혈 헤모글로빈 농도, 및 혈청 크레아티닌 농도로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 대사적 스트레스 지수의 평가 인자는 시험 대상의 연령, 성별, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 체질량지수, 공복 혈당, 혈중 고밀도 콜레스테롤, 혈중 저밀도 콜레스테롤, 및 혈중 중성지방으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 산화적 스트레스 지수는 상기 수학식 1에 의해 평가되는 것일 수 있으며, 상기 대사적 스트레스 지수는 상기 수학식 2에 의해 평가되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 신체적 스트레스 상태를 평가하는 방법은, 상기 시험대상이 신체적 스트레스를 가지는 것으로 판정될 경우, 상기 시험대상에 항산화 물질 또는 대사적 스트레스 개선 물질을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 시험대상의 측정된 산화적 스트레스 지수가 0점 이상, 0.24점 이상, 0.45점 이상, 0.58점 이상, 또는 1점 이상일 때, 상기 시험대상에 항산화 물질을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 시험대상의 측정된 대사적 스트레스 지수가 0점 이상, 0.31점 이상, 0.56점 이상, 0.83점 이상, 또는 1점 이상일 때, 상기 시험대상에 대사적 스트레스 개선 물질을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 예는, 시험 대상에서 측정된 신체적 스트레스 지수의 평가 인자를 이용하여, 시험 대상의 신체적 스트레스 지수를 도출하는 단계, 및 상기 시험대상이 신체적 스트레스를 가지는 것으로 평가될 경우, 상기 시험대상에 신체적 스트레스 개선 물질을 투여하는 단계를 포함하는, 신체적 스트레스 관련 질환의 치료 또는 예방방법에 관한 것이다. 상기 신체적 스트레스 개선 물질은 항산화 물질 및/또는 대사적 스트레스 개선 물질을 포함할 수 있다.
상기 신체적 스트레스 개선 물질은, 본 발명의 일 예에 따른 신체적 스트레스 저감 물질의 스크리닝 방법에 의해 신체적 스트레스 저감 물질로 선정된 후보물질일 수 있다.
예를 들어, 상기 신체적 스트레스 개선 물질은 비타민, 비타민 A, 비타민 A 유도체, 비타민 C, 비타민 C 유도체, 비타민 E, 비타민 E 유도체, 커큐민(curcumin), 카로틴(carotene), 카페인(caffeine), 카페산(Caffeic acid), 리포산(lipoic acid), 플라보노이드 (flavonoid), 카로티노이드 (carotenoid), 폴리페놀 (polyphenol), 스코폴레틴 (Scopoletin), 미네랄, 아연, 타우린, 퀴놀, 및 퀴놀린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명은 개체의 신체적 스트레스 상태를 객관적으로 평가하는 방법에 관한 것으로, 신체적 스트레스에 영향을 미치는 평가 인자를 선정하고, 산화 스트레스 및 대사 스트레스 수준을 평가하는 수식을 개발하고, 정량화된 산화 스트레스 수준 및/또는 대사 스트레스 수준 점수를 바탕으로 개체의 신체적 스트레스 상태를 평가하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일 예에 따른 신체적 스트레스 평가 방법은 개체의 건강 상태에 대한 설명력과 예측력이 우수한 수식을 통해 개체의 건강상태를 객관적으로 평가할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 예에 따른 신체적 스트레스 평가 모델 확립을 위해, 분석 대상자를 건강상태에 따라 분류하는 과정을 나타낸 흐름도이다.
도 2a는 수학식 1에 따른 산화적 스트레스 평가 모델을 이용하여 검증 데이터셋을 대상으로 5개의 각 그룹에 대한 산화 스트레스 점수 도출 결과를 나타낸 도면이다.
도 2b는 수학식 2에 따른 대사적 스트레스 평가 모델을 이용하여 검증 데이터셋을 대상으로 5개의 각 그룹에 대한 대사 스트레스 점수 도출 결과를 나타낸 도면이다.
도 3a는 본 발명의 일 예에 따른 산화 스트레스 평가 모델을 각각 개발 데이터셋 (검정색 곡선; Training set) 및 검증 데이터셋 (빨간색 곡선; Test set)에 적용한 경우의 ROC 곡선을 나타낸 도면이며, 대각선 (회색)은 기준선 0.5를 나타낸다.
도 3b는 본 발명의 일 예에 따른 대사 스트레스 평가 모델을 각각 개발 데이터셋 (검정색 곡선; Training set) 및 검증 데이터셋 (파란색 곡선; Test set)에 적용한 경우의 ROC 곡선을 나타낸 도면이며, 대각선 (회색)은 기준선 0.5를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 일 예에 따른 산화 및 대사 스트레스 평가 모델에 기반한 신체적 스트레스 상태를 2차원적으로 나타낸 것으로, 큰 점 (big dots)은 각 그룹의 평균값 (mean values)을 나타내는 것이고, 가느다란 선 (thin lines)은 각 그룹의 표준오차 (standard error)를 나타낸 것이며, 작은 점 (small dots)은 14,046 명의 분석 대상자의 개별 추정치를 나타낸 것이다. 도 4에 나타난 큰 점 (big dots)은 x축 기준으로 왼쪽에서부터 오른쪽으로 순서대로 Healthy, 1Risk, 2Risks, MetS 및 Disease를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 일 예에 따른 산화 스트레스 평가 모델 및 대사 스트레스 평가 모델에 기반한 신체적 스트레스 상태를 2차원적으로 동시에 나타낸 것으로, 최종적으로 추정된 각 평가 지수들의 중앙값으로 산화 및 대사 스트레스가 모두 낮은 군(Both low), 산화 스트레스가 높은 군 (high oxidation), 대사 스트레스가 높은 군(high metabolism), 및 산화 및 대사 스트레스가 모두 높은 군(Both high)의 4개의 군으로 구분하여 나타낸 것이다. 도 5에 나타난 큰 점 (big dots)은 x축 기준으로 왼쪽에서부터 오른쪽으로 순서대로 Both low (●), High metabolism (▲), High oxidation (*), 및 Both high (◆)를 나타낸다.
본 발명은 한국인 성인 남녀를 대상으로 개인의 신체적 스트레스 상태를 산화와 대사 스트레스의 이차원적 측면에서 평가하는 도구를 개발하였다. 본 발명의 일 예에 따른 신체적 스트레스 평가 방법은 각 개인의 건강상태 수준과 그 변화를 시각적으로 파악할 수 있는 방법을 제시할 수 있다. 본 발명은 제6기(2015년)와 제7기(2016-2017) 국민건강영양조사 대상자 총 23,657명 중 만 20세 이상이면서 건강 설문 조사, 검진조사, 영양조사에 모두 참여한 자를 대상으로 하였다. 국민건강영양조사는 질병관리본부 연구윤리심의위원회의 승인을 받아 수행되었고, 국민건강영양조사 홈페이지에서 원시 데이터를 일반인에게 공개하는 링크를 통하여 자료 활용 승인을 받았다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 신체적 스트레스 평가 모델 개발을 위한 모집단 설정
신체적 스트레스 상태를 평가하기 위한 모델링 개발을 위한 두 비교군 (reference group)으로, 건강군 및 이와 대척점에 있는 산화 스트레스 또는 대사 스트레스 질환군을 설정하였다. 산화 스트레스 또는 대사 스트레스 관련 질환자를 건강 위험이 있는 비교군으로 설정한 이유는, 생체 내에서 산화 또는 대사 스트레스가 영양과 관련된 다양한 만성질환으로 이어질 수 있기 때문이다. 따라서, 산화/대사 스트레스와 관련성이 보고된 질환을 가지지 않는 대상자만을 건강군으로 분류하였다.
우선, 총 23,657명의 대상자 중 만 20세 미만, 임신부 및 수유부, 조사 결과가 누락된 사람, 일일 에너지 섭취량이 500kcal 미만이거나 5,000 kcal 이상인 사람, 및 기타 질환자는 분석 대상자에서 제외하였다.
그 다음, 분석 가능한 대상자 14,046명을 도 1에 나타난 기준으로 건강 상태에 따라 건강군 (Healthym 1,627명), 건강위험요인 1개군 (1 factor, 1,531명), 건강위험요인 2개군 (2 factors, 955명), 대사증후군이 있는 군 (MetS, 946명), 및 산화/대사 스트레스 질환군 (Disease, 2,816명)의 5개 군으로 분류하였다. 도 1은 분석 대상자를 건강상태에 따라 분류하는 과정을 나타낸 흐름도이다.
구체적으로, 건강위험요인은 미국 국립심폐혈액연구소(National Heart, Lung, and Blood Institute)에서 임상적으로 대사증후군을 진단하기 용이하도록 만든 NCEP ATP III 기준 지침(National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III)에서 제정한 아래 (1) 내지 (5)의 기준을 바탕으로 분류하였으며, 다만 아래 기준 중 (1) 허리둘레 항목은 한국인의 복부 비만 허리둘레 기준을 적용하였다. 아래 (1) 내지 (5)의 기준 중 1개 기준에 해당하는 사람은 건강위험요인 1개군, 2개 기준에 해당하는 사람은 건강위험요인 2개군, 3개 기준에 해당하는 사람은 대사증후군이 있는 군으로 분류하였다:
(1) 허리둘레: 남자 90 cm 이상, 여자 85 cm 이상;
(2) 혈압: 수축기 혈압 130 mmHg 이상 또는 이완기 혈압 85 mmHg 이상;
(3) 공복 혈당: 110 mg/dL 이상;
(4) 중성지방: 150 mg/dL 이상;
(5) HDL(고밀도) 콜레스테롤: 남자 40 mg/dL 이하, 여자 50 mg/dL 이하.
산화/대사 스트레스 질환군은 당뇨, 고지혈증, 비만, 심혈관질환, 뇌졸중, 고혈압 또는 식이 관련 암 (간, 대장, 위, 유방, 전립선) 질환을 가진 사람을 분류하였다. 건강군은 상기 산화/대사 스트레스 질환 및 상기 건강위험요인을 모두 가지지 않아, 건강 위험을 가지지 않는 사람이었다.
산화 스트레스와 대사 스트레스 측정 방법의 개발과 예측 능력 검증을 위하여 선정된 전체 데이터를 개발 데이터셋 (training set; 전체 데이터의 70%), 검증 데이터셋 (test set; 전체 데이터의 30%)로 임의로 구분한 다음, 개발 데이터셋에서 모델을 개발하고, 검증 데이터셋에서 개발된 모델의 성능을 평가하였다.
실시예 2: 신체적 스트레스 측정의 평가 인자 및 모델 구축
(1) 산화 스트레스 및 대사 스트레스 측정을 위한 평가 인자 선정
실시예 1에서 선정된 개발 데이터셋을 대상으로, 산화 및/또는 대사 스트레스와 관련성이 있을 것으로 예상된 총 19개의 인자들 (연령, 성별, 흡연량, 간 기능 효소(알라닌 아미노전이효소, 아스파라진산 아미노전이효소), 백혈구 수, 적혈구 수, 헤모글로빈, 헤마토크릿, 혈청 크레아티닌, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 체중, 체질량 지수, 공복 혈당, 혈중 중성지방, 총 콜레스테롤, 저밀도지질단백질 콜레스테롤, 고밀도지질단백질 콜레스테롤혈중) 중 건강군과 산화/대사 스트레스 질환군 사이에 유의확률이 0.05 미만으로 나타난 인자를 생리학적 두 건강 영역(산화 스트레스, 대사 스트레스)으로 구분하였다.
선형회귀 계수(weight)에 대한 가중치들의 제곱합(squared sum of weights)을 최소화하는 능형회귀(ridge regression) 모형과 회귀 계수에 대한 가중치의 절대값의 합을 최소화하는 라소회귀(Least Absolute Shrinkage Selector Operator; LASSO) 모형 방식을 결합한 신축망(elastic net-regularization) 회귀 분석을 이용하여 산화 스트레스와 관련 있는 연령, 성별, 흡연량 (pack-year: 총 흡연량[갑]×흡연기간[년]), 간 기능 효소(알라닌 아미노전이효소[alanine aminotransferase, ALT, GPT], 아스파라진산 아미노전이효소[aspartate aminotransferase, AST, GOT]), 백혈구 수(white blood cell counts, WBC), 적혈구 수(red blood cells, RBC), 헤모글로빈(hemoglobin, Hb), 헤마토크릿(hematocrit), 혈청 크레아티닌(creatinine) 수준) 등의 후보 인자들을 대상으로 모형의 제약조건에 만족하는 연령, 성별, 흡연량, 알라닌 아미노전이효소 수준, 백혈구 수, 적혈구 수, 헤모글로빈, 혈청 크레아티닌이 선정되었다. 상기 헤모글로빈 수치의 경우 스피어만 상관관계 분석을 통해 상관성이 큰 것으로 나타난 적혈구 속에 존재하는 헤모글로빈 수치 (스피어만 상관계수 r=0.82)를 선택하였다.
또한, 대사 스트레스와 관련 있는 연령, 성별, 수축기 혈압 (systolic blood pressure, SBP), 이완기 혈압(diastolic blood pressure, DBP), 체중, 체질량지수(body mass index, BMI), 공복 혈당(glucose), 혈중 중성지방(total cholesterol, TC), 혈중 고밀도 콜레스테롤(high density lipoprotein-cholesterol, HDL), 혈중 저밀도 콜레스테롤(low density lipoprotein-cholesterol, LDL), 혈중 중성지방(triglycerides, TG) 등의 후보 인자들을 대상으로 모형의 제약조건에 만족하는 연령, 성별, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 체질량 지수, 공복 혈당, 혈중 고밀도 콜레스테롤, 혈중 저밀도 콜레스테롤, 혈중 중성지방이 선정되었다.
(2) 평가 인자에 대한 추정량 부여
상기 선정된 인자와 각 인자의 추정량(parameter estimates)을 고려하여 아래와 같이 산화 스트레스 및 대사 스트레스에 대한 평가 수학식을 최종 도출하였다.
구체적으로, 범주형 변수(산화/대사 스트레스 질환 여부)로 이루어진 종속변수와 위 과정을 통해 선정된 독립변수를 선형으로 결합한 일반화 선형모형(generalized linear model)을 거쳐 산화 스트레스 평가 모델로서 하기 수학식 1을 도출하였다.
[수학식 1]
X = -9.1351 + (0.1412)*age + (-0.1828)*sex + (0.005)*Pack-yr + (1.7920)*GPT + (0.0932)*WBC + (0.1641)*Hb + (2.6727)* creatinine
X는 산화 스트레스 지수로 단위는 점 (score) 이고,
age는 대상자의 만 연령으로 단위는 세 (year) 이고,
sex는 대상자의 성별로서 남성이면 1, 여성이면 2의 값을 가지고,
Pack-yr는 하루 평균 흡연량(갑)에 흡연 기간(년)을 곱한 값이고,
GPT는 대상자의 혈청 알라닌 아미노전이효소 수치로서 단위는 IU/L 이고,
WBC는 대상자의 전혈 검체에서 측정된 백혈구 수로서 단위는 x103/㎕ 이고,
Hb는 전혈 검체에서 측정된 헤모글로빈 농도로 단위는 g/dL 이고,
creatinine은 혈청에서 측정된 크레아티닌 수준으로서 단위는 mmol/L 이다.
또한, 산화 스트레스 평가 모델과 같이 범주형 변수(산화/대사 스트레스 질환 여부)로 이루어진 종속변수와 위 과정을 통해 선정된 독립변수를 선형으로 결합한 일반화 선형모형(generalized linear model)의 과정을 거쳐 대사 스트레스 평가 모델로서 하기 수학식 2를 도출하였다.
[수학식 2]
Y = -13.922 + (0.1443)*age + (-0.084)*sex + (0.0141)*SBP + (0.0415)*DBP + (0.1334)*BMI + (0.3029)*Glucose + (-0.8215)*HDL-cholesterol + (-0.1274)*LDL-cholesterol + (0.2549)*Triglycerides
Y는 대사 스트레스 지수로 단위는 점 (score) 이고,
age는 대상자의 만 연령으로 단위는 세 (year) 이고,
sex는 대상자의 성별로서 남성이면 1, 여성이면 2의 값을 가지고,
SBP 및 DBP는 각각 수축기 혈압 및 이완기 혈압으로 단위는 mmHg 이고,
BMI는 체질량지수로서 체중(kg)을 키(m)의 제곱으로 나눈 값이고,
Glucose는 대상자의 공복 혈당으로 단위는 mmol/L 이고,
HDL 및 LDL-cholesterol은 각각 혈중 고밀도 및 저밀도 콜레스테롤로 단위는 mmol/L이고,
Triglycerides는 혈중 중성지방으로 단위는 mmol/L 이다.
실시예 3: 신체적 스트레스 평가 모델의 내부 검증
실시예 2에서 도출된 산화 스트레스 및 대사 스트레스 평가 모델을 이용하여 실시예 1에서 선정된 검증 데이터셋을 대상으로 각 개인의 산화 및 대사 스트레스 예측 점수를 재산출하여 내부검정을 수행하였다.
실시예 1에서 선정된 검증 데이터셋을 대상으로 수학식 1의 산화 스트레스 평가 모델을 이용하여 5개의 각 그룹에 대하여 산화 스트레스 점수를 도출하였으며, 각 그룹의 산화 스트레스 점수를 도 2a 및 표 1에 나타내었다. 도 2a에 나타난 바와 같이, 실시예 2에서 확립된 산화 스트레스 평가 모델을 통해 건강한 사람과 질환자 간, 건강한 사람과 건강 위험요인이 있는 사람을 통계적으로 유의미하게 구분하는 것을 확인할 수 있었다. 구체적으로, 수학식 1에 따른 산화 스트레스 지수에 따라 건강군 (Healthy; 평균 0.00), 건강위험요인 1개군 (1 factor; 평균 0.24), 건강위험요인 2개군 (2 factor; 평균 0.45), 대사증후군이 있는 군 (MetS; 평균 0.58), 및 산화 스트레스 질환군 (Disease; 평균 1.00)으로 통계적으로 유의미하게 구분되었다.
Health group Mean±SD
Healthy 0.00±0.48
1 risk factor 0.24±0.52
2 risk factors 0.45±0.53
MetS 0.58±0.47
Disease 1.00±0.45
또한, 실시예 1에서 선정된 검증 데이터셋을 대상으로 수학식 2의 대사 스트레스 평가 모델을 이용하여 5개의 각 그룹에 대하여 대사 스트레스 지수를 도출하였으며, 각 그룹의 대사 스트레스 지수를 도 2b에 나타내었다. 도 2b에 나타난 바와 같이, 실시예 2에서 확립된 대사 스트레스 평가 모델을 통해 건강한 사람과 질환자 간, 건강한 사람과 건강 위험요인이 있는 사람을 통계적으로 유의미하게 구분하는 것을 확인할 수 있었다. 구체적으로, 수학식 2에 따른 대사 스트레스 지수에 따라 건강군 (Healthy; 평균 0.00), 건강위험요인 1개군 (1 factor; 평균 0.31), 건강위험요인 2개군 (2 factor; 평균 0.57), 대사증후군이 있는 군 (MetS; 평균 0.84), 및 대사 스트레스 질환군 (Disease; 평균 1.00)으로 통계적으로 유의미하게 구분되었다.
Health group Mean±SD
Healthy 0.00±0.36
1 risk factor 0.31±0.38
2 risk factors 0.56±0.37
MetS 0.83±0.38
Disease 1.00±0.37
도 2a와 도 2b에 나타난 바와 같이, 건강 군과 산화/대사 스트레스 질환 군을 기준 그룹(reference group)으로 하여 확립된 본 발명에 따른 수학식 1 또는 수학식 2로 건강 상태를 평가 시, 그 사이에 존재하는 그룹들의 분포를 확인할 수 있다. 건강은 유전적, 사회 및 물리적, 환경적 요인들에 의해 영향을 받기 때문에 건강한 상태이더라도 사람마다 차이가 존재할 수 있어 그룹마다 분포의 구간이 넓게 존재할 수 있다. 도 2a와 도 2b에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 산화 및 대사 스트레스 모델을 이용할 경우, 5개 모든 그룹들의 건강 스펙트럼이 건강 상태에 따라 확인되었으며, 이에 본 발명에 따른 수학식 1 또는 수학식 2를 통해 건강상태에 대한 예측이 정확하게 가능하였다.
실시예 4: 신체적 스트레스 평가 모델의 성능 평가
본 발명의 일 예에 따른 신체적 스트레스 평가 모델의 예측능력을 개발 데이터셋 및 검증 데이터셋에서 모두 검증하여 수신자 조작 특성(receiver operating characteristic, ROC) 곡선을 도 3a 및 도 3b에 나타내었다.
구체적으로, 수학식 1에 따른 산화 스트레스 평가 모델을 실시예 1의 개발 데이터셋(training set) 에 적용한 결과 Area under the curve-ROC (AUC-ROC) 값이 0.929 (민감도 89%, 특이도 83%)로 도출되었고, 실시예 1의 검증 데이터셋(test set) 에 적용한 결과 AUC-ROC 값이 0.919 (민감도 87%, 특이도 82%)로 도출되어, 본 발명의 일 예에 따른 산화 스트레스 예후 예측 모델은 좋은 성능을 갖고 있다는 것을 확인할 수 있었다 (도 3a). 도 3a는 본 발명의 일 예에 따른 산화 스트레스 평가 모델을 각각 개발 데이터셋 (검정색 곡선) 및 검증 데이터셋 (빨간색 곡선)에 적용한 경우의 ROC 곡선을 나타낸 도면이며, 대각선 (회색)은 기준선 0.5를 나타낸다.
또한, 수학식 2에 따른 대사 스트레스 평가 모델을 실시예 1의 개발 데이터셋(training set) 에 적용한 결과 AUC-ROC 값이 0.968 (민감도 90%, 특이도 91%)로 도출되었고, 실시예 1의 검증 데이터셋 (test set)에 적용한 결과 AUC-ROC 값이 0.962 (민감도 90%, 특이도 89%)로 도출되어, 본 발명의 일 예에 따른 대사 스트레스 예후 예측 모델은 좋은 성능을 갖고 있다는 것을 확인할 수 있었다 (도 3b). 도 3b는 본 발명의 일 예에 따른 대사 스트레스 평가 모델을 각각 개발 데이터셋 (검정색 곡선) 및 검증 데이터셋 (파란색 곡선)에 적용한 경우의 ROC 곡선을 나타낸 도면이며, 대각선 (회색)은 기준선 0.5를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 일 예에 따른 산화 스트레스 평가 모델 및 대사 스트레스 평가 모델은 개발 데이터셋 및 검증 데이터셋에 적용한 경우 모두에서 ROC 곡선 아래 영역(AUC-ROC)이 0.8 이상으로 나타나, 대상 (subject)의 건강 상태를 통계적으로 유의미하게 구별 가능하여 건강 상태를 객관적으로 측정할 수 있었다. 이에, 본 발명에서 제안하고 있는 신체적 스트레스 정량화 방법은 개별 개인의 건강 상태를 산화와 대사 스트레스의 요소를 고려하여 다각적으로 평가할 수 있어, 보다 정확하게 개인의 건강 수준을 진단할 수 있을 뿐 아니라 개인 맞춤형 건강관리 서비스 도구로도 유용하게 이용될 수 있다.
실시예 5: 신체적 스트레스 평가 모델의 유효성 평가
도 4에 나타난 바와 같이, 실시예 3에서 최종적으로 추정된 산화 스트레스 및 대사 스트레스 평가 지수를 2개의 축 (X축: 산화 스트레스, Y축: 대사 스트레스)으로 이차원 공간 상에 표현한 결과, 산화 스트레스와 대사 스트레스간 양의 상관 관계가 유의미하게 나타났으며(피어슨 상관계수 r=0.90, P<.0001), 이에 본 발명에 따른 산화 스트레스 모델 및 대사 스트레스 모델이 개인의 신체적 스트레스를 잘 표상할 수 있음을 확인하였다. 특히, 건강한 사람과 질환자를 잘 구분할 수 있는 것에서 더 나아가, 건강인과 비교하여 건강 위험 요인 (고혈당, 고중성지방혈증, 복부비만, 저HDL콜레스테롤혈증, 높은 혈압수준 등)이 증가할수록 신체적 스트레스가 높게 나타나, 건강 위험도가 높게 나타나는 것을 확인하였다. 도 4는 본 발명의 일 예에 따른 산화 및 대사 스트레스 평가 모델에 기반한 신체적 스트레스 상태를 2차원적으로 나타낸 것으로, 큰 점 (big dots)은 각 그룹의 평균값 (mean values)을 나타내는 것이고, 가느다란 선 (thin lines)은 각 그룹의 표준오차 (standard error)를 나타낸 것이며, 작은 점 (small dots)은 14,046 명의 분석 대상자의 개별 추정치를 나타낸 것이다.
실시예 6: 산화 및 대사 스트레스 평가 모델을 이용한 건강 상태 평가
본 발명에 따른 산화적 스트레스 지수 및 대사적 스트레스 지수를 함께 고려하여 개인의 건강 상태를 평가하는 것의 정확성을 검증하기 위해, 산화 스트레스 및 대사 스트레스 평가 지수를 모두 고려하여 4개 그룹 (산화 및 대사 스트레스가 모두 높은 군, 산화 및 대사 스트레스가 모두 낮은 군, 산화 스트레스만 높은 군, 및 대사 스트레스만 높은 군)으로 구분하고, 각 그룹의 신체 지표들을 비교해보았다. 도 5는 2차원적 공간에서 개인의 건강상태를 산화 및 대사 스트레스에 따른 건강상태로 구분하여 분류한 것을 나타낸 도면이다.
도 5에 나타난 바와 같이, 최종적으로 추정된 각 평가 지수들의 중앙값으로 산화 및 대사 스트레스가 모두 낮은 군(Both low), 산화 스트레스가 높은 군 (high oxidation), 대사 스트레스가 높은 군(high metabolism), 및 산화 및 대사 스트레스가 모두 높은 군(Both high)의 4개의 군으로 정확히 구분되었다.
표 3은 주요 신체계측학적 그리고 혈액학적 지표들을 도 5에서 분류된 군별로 비교한 것으로, 산화적 스트레스 수준 및 대사적 스트레스 수준이 모두 낮은 군 (Both low), 산화적 스트레스 수준만이 높은 군 (High oxidation), 대사적 스트레스 수준만이 높은 군 (High metabolism), 및 산화적 스트레스 수준 및 대사적 스트레스 수준이 모두 높은 군 (Both high)의 4개 군 사이에서 신체 건강과 관련된 지표의 통계학적으로 유의미한 차이가 있음을 확인할 수 있었다. 특히, 각 그룹당 실제 질환자의 비율을 살펴보면, 산화 및 대사 스트레스가 모두 높은 군 (Both high)에서 실제 질환자의 비율이 65.2%로 현저히 높은 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 산화 스트레스 평가 모델 및 대사 스트레스 평가 모델을 동시에 적용할 경우, 개체의 신체 스트레스 상태를 더욱 세분하게 구분할 수 있어, 개체의 건강상태를 보다 정확하게 진단할 수 있었다.
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Claims (32)

  1. 시험 대상에서 측정된 신체적 스트레스 지수의 평가 인자 정보를 입력하는 단계; 및
    상기 평가 인자 정보에 근거하여 연산 처리에 의해 시험 대상의 신체적 스트레스 지수를 도출하는 단계를 포함하며,
    상기 신체적 스트레스 지수는 산화적 스트레스 지수 및 대사적 스트레스 지수로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것이고,
    상기 산화적 스트레스 지수의 평가 인자는 시험 대상의 연령, 성별, 흡연량, 혈청 알라닌 아미노전이효소 농도, 전혈 백혈구 수, 전혈 헤모글로빈 농도, 및 혈청 크레아티닌 농도를 포함하는 것이고,
    상기 대사적 스트레스 지수의 평가 인자는 시험 대상의 연령, 성별, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 체질량지수, 공복 혈당, 혈중 고밀도 콜레스테롤, 혈중 저밀도 콜레스테롤, 및 혈중 중성지방을 포함하는 것인,
    신체적 스트레스 상태를 평가하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 평가 인자는 각 평가 인자들의 추정량을 고려하여 가중치가 부여되고, 상기 추정량의 고려는, 최소자승법(Least Squares Method), 도구변수추정 (instrumental variable estimation), 보통최소제곱추정 (ordinary least square estimation), 비선형 최소제곱추정 (non-linear least square estimation), 반복가중최소제곱 (iterative weighted least square estimation), 최대 가능성우도 추정 (maximum likelihood estimation), 제한된 최대우도추정 (restricted maximum likelihood estimation), 및 미분방정식을 사용하지 않는 제한최대우도추정 (derivative-free restricted maximum likelihood estimation)으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 방법으로 수행되는 것인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 시험 대상은 인간, 생쥐, 마우스, 햄스터, 래트, 기니피그, 토끼, 소, 개, 고양이, 닭, 곤충, 개구리, 포유류, 영장류, 파충류, 양서류, 및 설치류로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 상기 신체적 스트레스 지수는 산화적 스트레스 지수 를 포함하는 경우, 상기 신체적 스트레스 상태는 산화적 스트레스 지수에 따라 적어도 5개 그룹으로 구분되어 상기 시험 대상의 건강 위험도를 평가하는 것인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 산화적 스트레스 지수는 하기 수학식 1에 의해 평가되는 것인, 방법:
    [수학식 1]
    X = -9.1351 + (0.1412)*age + (-0.1828)*sex + (0.005)*Pack-yr + (1.7920)*GPT + (0.0932)*WBC + (0.1641)*Hb + (2.6727)* creatinine
    X 는 산화 스트레스 지수로 단위는 점 (score) 이고,
    age 는 대상자의 만 연령으로 단위는 세 (year) 이고,
    sex 는 대상자의 성별로서 남성이면 1, 여성이면 2의 값을 가지고,
    Pack-yr 는 하루 평균 흡연량(갑)에 흡연 기간(년)을 곱한 값이고,
    GPT는 대상자의 혈청 알라닌 아미노전이효소 수치로서 단위는 IU/L 이고,
    WBC는 대상자의 전혈 검체에서 측정된 백혈구 수로서 단위는 x103/㎕ 이고,
    Hb는 전혈 검체에서 측정된 헤모글로빈 농도로 단위는 g/dL 이고,
    creatinine은 혈청에서 측정된 크레아티닌 수준으로서 단위는 mmol/L 이다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 시험 대상은 산화적 스트레스 지수가 0.0 점 미만인 건강군과, 산화적 스트레스 지수가 0.0 점 이상인 건강 이상군을 포함하는 것인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 건강 이상군은 산화적 스트레스 지수의 수치범위에 따라, 0.00점 내지 0.24점 미만을 갖는 제1하위군, 0.24점 내지 0.45점 미만을 갖는 제2하위군, 0.45점 내지 0.58점 미만을 갖는 제3하위군, 및 0.58점 이상을 갖는 제4하위군을 포함하는 것인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 대사적 스트레스 지수는 하기 수학식 2에 의해 평가되는 것인, 방법:
    [수학식 2]
    Y = -13.922 + (0.1443)*age + (-0.084)*sex + (0.0141)*SBP + (0.0415)*DBP + (0.1334)*BMI + (0.3029)*Glucose + (-0.8215)*HDLcholesterol + (-0.1274)*LDLcholesterol + (0.2549)*Triglycerides
    Y 는 대사 스트레스 지수로 단위는 점 (score) 이고,
    age는 대상자의 만 연령으로 단위는 세 (year) 이고,
    sex 는 대상자의 성별로서 남성이면 1, 여성이면 2의 값을 가지고,
    SBP 및 DBP는 각각 수축기 혈압 및 이완기 혈압으로 단위는 mmHg 이고,
    BMI는 체질량지수로서 체중(kg)을 키(m)의 제곱으로 나눈 값이고,
    Glucose는 대상자의 공복 혈당으로 단위는 mmol/L 이고,
    HDLcholesterol 및 LDLcholesterol은 각각 혈중 고밀도 및 저밀도 콜레스테롤로 단위는 mmol/L이고,
    Triglycerides는 혈중 중성지방으로 단위는 mmol/L 이다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 시험 대상은 대사적 스트레스 지수가 0.0 점 미만인 건강군과, 대사적 스트레스 지수가 0.0 점 이상인 건강 이상군을 포함하는 것인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 건강 이상군은 대사적 스트레스 지수의 수치범위에 따라, 0.00점 내지 0.31점 미만을 갖는 제1하위군, 0.31점 내지 0.56점 미만을 갖는 제2하위군, 0.56점 내지 0.83점 미만을 갖는 제3하위군, 및 0.83점 이상을 갖는 제4하위군을 포함하는 것인, 방법.
  11. 시험 대상에서 측정된 신체적 스트레스 지수의 평가 인자 정보가 입력되는 입력수단;
    상기 입력수단에 의해 입력된 평가 인자 정보에 근거하여 연산 처리에 의해상기 시험 대상의 건강 상태와 관련된 신체적 스트레스 지수를 구하는 연산 처리수단; 및
    상기 신체적 스트레스 지수를 표시하는 표시수단을 포함하며,
    상기 신체적 스트레스 지수는 산화적 스트레스 지수 및 대사적 스트레스 지수로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것이고,
    상기 산화적 스트레스 지수의 평가 인자는 시험 대상의 연령, 성별, 흡연량, 혈청 알라닌 아미노전이효소 농도, 전혈 백혈구 수, 전혈 헤모글로빈 농도, 및 혈청 크레아티닌 농도를 포함하는 것이고,
    상기 대사적 스트레스 지수의 평가 인자는 시험 대상의 연령, 성별, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 체질량지수, 공복 혈당, 혈중 고밀도 콜레스테롤, 혈중 저밀도 콜레스테롤, 및 혈중 중성지방을 포함하는 것인,
    신체적 스트레스 상태 평가 시스템.
  12. 제11항에 있어서, 상기 표시수단은 상기 신체적 스트레스 상태를 적어도 5단계 이상의 상태로 구분하여 표시하는 것인, 시스템.
  13. 제11항에 있어서, 상기 연산 처리수단은 상기 산화적 스트레스 지수를 하기 수학식 1을 이용하여 연산 처리하는 것인, 시스템:
    [수학식 1]
    X = -9.1351 + (0.1412)*age + (-0.1828)*sex + (0.005)*Pack-yr + (1.7920)*GPT + (0.0932)*WBC + (0.1641)*Hb + (2.6727)* creatinine
    X 는 산화 스트레스 지수로 단위는 점 (score) 이고,
    age 는 대상자의 만 연령으로 단위는 세 (year) 이고,
    sex 는 대상자의 성별로서 남성이면 1, 여성이면 2의 값을 가지고,
    Pack-yr 는 하루 평균 흡연량(갑)에 흡연 기간(년)을 곱한 값이고,
    GPT는 대상자의 혈청 알라닌 아미노전이효소 수치로서 단위는 IU/L 이고,
    WBC는 대상자의 전혈 검체에서 측정된 백혈구 수로서 단위는 x103/㎕ 이고,
    Hb는 전혈 검체에서 측정된 헤모글로빈 농도로 단위는 g/dL 이고,
    creatinine은 혈청에서 측정된 크레아티닌 수준으로서 단위는 mmol/L 이다.
  14. 제13항에 있어서, 상기 표시수단은 상기 시험 대상의 산화적 스트레스 지수가 0.0 점 미만일 때 건강군으로 표시하는 것이고, 상기 시험 대상의 산화적 스트레스 지수가 0 점 이상일 때 건강 위험군으로 표시하는 것인, 시스템.
  15. 제14항에 있어서, 상기 표시수단은 상기 건강 위험군을 적어도 4단계 이상의 위험도로 구분하여 표시하는 것이며,
    상기 시험 대상의 산화적 스트레스 지수가 0.00점 내지 0.24점 미만 일 때 상기 시험 대상은 1단계 건강 위험군,
    상기 시험 대상의 산화적 스트레스 지수가 0.24점 내지 0.45점 미만일 때 상기 시험 대상은 2단계 건강 위험군,
    상기 시험 대상의 산화적 스트레스 지수가 0.45점 내지 0.58점 미만일 때 상기 시험 대상은 3단계 건강 위험군, 또는
    상기 시험 대상의 산화적 스트레스 지수가 0.58점 이상일 때 상기 시험 대상은 4단계 건강 위험군으로 표시하는 것인, 시스템.
  16. 제11항에 있어서, 상기 연산 처리수단은 상기 대사적 스트레스 지수를 하기 수학식 2를 이용하여 연산 처리하는 것인, 시스템:
    [수학식 2]
    Y = -13.922 + (0.1443)*age + (-0.084)*sex + (0.0141)*SBP + (0.0415)*DBP + (0.1334)*BMI + (0.3029)*Glucose + (-0.8215)*HDL-cholesterol + (-0.1274)*LDL-cholesterol + (0.2549)*Triglycerides
    Y 는 대사 스트레스 지수로 단위는 점 (score) 이고,
    age는 대상자의 만 연령으로 단위는 세 (year) 이고,
    sex 는 대상자의 성별로서 남성이면 1, 여성이면 2의 값을 가지고,
    SBP 및 DBP는 각각 수축기 혈압 및 이완기 혈압으로 단위는 mmHg 이고,
    BMI는 체질량지수로서 체중(kg)을 키(m)의 제곱으로 나눈 값이고,
    Glucose는 대상자의 공복 혈당으로 단위는 mmol/L 이고,
    HDL-cholesterol 및 LDL-cholesterol은 각각 혈중 고밀도 및 저밀도 콜레스테롤로 단위는 mmol/L이고,
    Triglycerides는 혈중 중성지방으로 단위는 mmol/L 이다.
  17. 제16항에 있어서, 상기 표시수단은 상기 시험 대상의 대사적 스트레스 지수가 0.0 점 미만일 때 건강군으로 표시하는 것이고, 상기 시험 대상의 대사적 스트레스 지수가 0 점 이상일 때 건강 위험군으로 표시하는 것인, 시스템.
  18. 제17항에 있어서, 상기 표시수단은 상기 건강 위험군을 적어도 4단계 이상의 위험도로 구분하여 표시하는 것이며,
    상기 시험 대상의 대사적 스트레스 지수가 0.00점 내지 0.31점 미만일 때 상기 시험 대상은 1단계 건강 위험군,
    상기 시험 대상의 대사적 스트레스 지수가 0.31점 내지 0.56점 미만일 때 상기 시험 대상은 2단계 건강 위험군,
    상기 시험 대상의 대사적 스트레스 지수가 0.56점 내지 0.83점 미만일 때 상기 시험 대상은 3단계 건강 위험군, 또는
    상기 시험 대상의 대사적 스트레스 지수가 0.83점 이상일 때 상기 시험 대상은 4단계 건강 위험군으로 표시하는 것인, 시스템.
  19. 시험 대상의 신체적 스트레스 지수를 정상 대조군에서 측정된 신체적 스트레스 지수와 비교하는 단계를 포함하는, 신체적 스트레스 관련 질환의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
    상기 신체적 스트레스 지수는 대상에서 측정된 신체적 스트레스 지수의 평가 인자를 입력하고, 상기 평가 인자 정보에 근거하여 연산 처리에 의해 도출되는 것으로, 상기 신체적 스트레스 지수는 산화적 스트레스 지수 및 대사적 스트레스 지수로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것이고,
    상기 산화적 스트레스 지수의 평가 인자는 시험 대상의 연령, 성별, 흡연량, 혈청 알라닌 아미노전이효소 농도, 전혈 백혈구 수, 전혈 헤모글로빈 농도, 및 혈청 크레아티닌 농도를 포함하는 것이고,
    상기 대사적 스트레스 지수의 평가 인자는 시험 대상의 연령, 성별, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 체질량지수, 공복 혈당, 혈중 고밀도 콜레스테롤, 혈중 저밀도 콜레스테롤, 및 혈중 중성지방을 포함하는 것인,
    신체적 스트레스 관련 질환의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 산화적 스트레스 지수는 하기 수학식 1에 의해 평가되는 것인, 방법:
    [수학식 1]
    X = -9.1351 + (0.1412)*age + (-0.1828)*sex + (0.005)*Pack-yr + (1.7920)*GPT + (0.0932)*WBC + (0.1641)*Hb + (2.6727)* creatinine
    X 는 산화 스트레스 지수로 단위는 점 (score) 이고,
    age 는 대상자의 만 연령으로 단위는 세 (year) 이고,
    sex 는 대상자의 성별로서 남성이면 1, 여성이면 2의 값을 가지고,
    Pack-yr 는 하루 평균 흡연량(갑)에 흡연 기간(년)을 곱한 값이고,
    GPT는 대상자의 혈청 알라닌 아미노전이효소 수치로서 단위는 IU/L 이고,
    WBC는 대상자의 전혈 검체에서 측정된 백혈구 수로서 단위는 x103/㎕ 이고,
    Hb는 전혈 검체에서 측정된 헤모글로빈 농도로 단위는 g/dL 이고,
    creatinine은 혈청에서 측정된 크레아티닌 수준으로서 단위는 mmol/L 이다.
  21. 제20항에 있어서, 상기 정상 대조군에서 측정된 산화적 스트레스 지수는 0.0점 미만인 것인, 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 시험 대상에서 측정된 산화적 스트레스 지수가 0.58점 이상일 경우, 상기 시험 대상은 산화적 스트레스 관련 질환을 가지는 것으로 평가되는 것인, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 산화적 스트레스 관련 질환은 당뇨, 고지혈증, 비만, 고혈압, 뇌졸중, 심근경색, 불임, 간염, 관절염, 백내장, 녹내장, 황반변성, 노화, 암, 조직 내 지질과산화물 과생성, 및 세포막의 지질과산화물 축적으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인, 방법.
  24. 제19항에 있어서, 상기 대사적 스트레스 지수는 하기 수학식 2에 의해 평가되는 것인, 방법:
    [수학식 2]
    Y = -13.922 + (0.1443)*age + (-0.084)*sex + (0.0141)*SBP + (0.0415)*DBP + (0.1334)*BMI + (0.3029)*Glucose + (-0.8215)*HDL-cholesterol + (-0.1274)*LDL-cholesterol + (0.2549)*Triglycerides
    Y 는 대사 스트레스 지수로 단위는 점 (score) 이고,
    age는 대상자의 만 연령으로 단위는 세 (year) 이고,
    sex 는 대상자의 성별로서 남성이면 1, 여성이면 2의 값을 가지고,
    SBP 및 DBP는 각각 수축기 혈압 및 이완기 혈압으로 단위는 mmHg 이고,
    BMI는 체질량지수로서 체중(kg)을 키(m)의 제곱으로 나눈 값이고,
    Glucose는 대상자의 공복 혈당으로 단위는 mmol/L 이고,
    HDL-cholesterol 및 LDL-cholesterol은 각각 혈중 고밀도 및 저밀도 콜레스테롤로 단위는 mmol/L이고,
    Triglycerides는 혈중 중성지방으로 단위는 mmol/L 이다.
  25. 제24항에 있어서, 상기 정상 대조군에서 측정된 대사적 스트레스 지수는 0.0점 미만인 것인, 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 시험 대상에서 측정된 대사적 스트레스 지수가 0.83점 이상일 경우, 상기 시험 대상은 대사적 스트레스 관련 질환을 가지는 것으로 평가되는 것인, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 대사적 스트레스 관련 질환은 당뇨, 고지혈증, 비만, 고혈압, 뇌졸중, 심근경색, 및 암으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인, 방법.
  28. 후보물질이 투여되기 전과 투여된 후 시험대상에서 신체적 스트레스 지수를 평가 및 비교하여, 상기 후보물질이 투여된 후 측정된 신체적 스트레스 지수가 상기 후보물질이 투여되기 전 보다 감소한 경우, 상기 후보물질을 신체적 스트레스 저감 물질로 선정하는 단계를 포함하며,
    상기 신체적 스트레스 지수를 평가하는 것은, 시험 대상에서 측정된 신체적 스트레스 지수의 평가 인자를 이용하여, 시험 대상의 신체적 스트레스 지수를 평가하는 단계를 포함하며, 상기 신체적 스트레스 지수는 산화적 스트레스 지수 및 대사적 스트레스 지수로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것이고,
    상기 산화적 스트레스 지수의 평가 인자는 시험 대상의 연령, 성별, 흡연량, 혈청 알라닌 아미노전이효소 농도, 전혈 백혈구 수, 전혈 헤모글로빈 농도, 및 혈청 크레아티닌 농도를 포함하는 것이고,
    상기 대사적 스트레스 지수의 평가 인자는 시험 대상의 연령, 성별, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 체질량지수, 공복 혈당, 혈중 고밀도 콜레스테롤, 혈중 저밀도 콜레스테롤, 및 혈중 중성지방을 포함하는 것인,
    신체적 스트레스 저감 물질의 스크리닝 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 산화적 스트레스 지수는 하기 수학식 1에 의해 평가되는 것인, 방법:
    [수학식 1]
    X = -9.1351 + (0.1412)*age + (-0.1828)*sex + (0.005)*Pack-yr + (1.7920)*GPT + (0.0932)*WBC + (0.1641)*Hb + (2.6727)* creatinine
    X 는 산화 스트레스 지수로 단위는 점 (score) 이고,
    age 는 대상자의 만 연령으로 단위는 세 (year) 이고,
    sex 는 대상자의 성별로서 남성이면 1, 여성이면 2의 값을 가지고,
    Pack-yr 는 하루 평균 흡연량(갑)에 흡연 기간(년)을 곱한 값이고,
    GPT는 대상자의 혈청 알라닌 아미노전이효소 수치로서 단위는 IU/L 이고,
    WBC는 대상자의 전혈 검체에서 측정된 백혈구 수로서 단위는 x103/㎕ 이고,
    Hb는 전혈 검체에서 측정된 헤모글로빈 농도로 단위는 g/dL 이고,
    creatinine은 혈청에서 측정된 크레아티닌 수준으로서 단위는 mmol/L 이다.
  30. 제28항에 있어서, 상기 대사적 스트레스 지수는 하기 수학식 2에 의해 평가되는 것인, 방법:
    [수학식 2]
    Y = -13.922 + (0.1443)*age + (-0.084)*sex + (0.0141)*SBP + (0.0415)*DBP + (0.1334)*BMI + (0.3029)*Glucose + (-0.8215)*HDL-cholesterol + (-0.1274)*LDL-cholesterol + (0.2549)*Triglycerides
    Y 는 대사 스트레스 지수로 단위는 점 (score) 이고,
    age는 대상자의 만 연령으로 단위는 세 (year) 이고,
    sex 는 대상자의 성별로서 남성이면 1, 여성이면 2의 값을 가지고,
    SBP 및 DBP는 각각 수축기 혈압 및 이완기 혈압으로 단위는 mmHg 이고,
    BMI는 체질량지수로서 체중(kg)을 키(m)의 제곱으로 나눈 값이고,
    Glucose는 대상자의 공복 혈당으로 단위는 mmol/L 이고,
    HDL-cholesterol 및 LDL-cholesterol은 각각 혈중 고밀도 및 저밀도 콜레스테롤로 단위는 mmol/L이고,
    Triglycerides는 혈중 중성지방으로 단위는 mmol/L 이다.
  31. 제28항에 있어서, 상기 후보물질은 식품인, 방법.
  32. 제28항에 있어서, 상기 신체적 스트레스 저감 물질은 항산화 물질 또는 대사증후군 예방 또는 치료 물질인, 방법.
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