WO2021240928A1 - 脂肪組織再生基材 - Google Patents

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WO2021240928A1
WO2021240928A1 PCT/JP2021/007314 JP2021007314W WO2021240928A1 WO 2021240928 A1 WO2021240928 A1 WO 2021240928A1 JP 2021007314 W JP2021007314 W JP 2021007314W WO 2021240928 A1 WO2021240928 A1 WO 2021240928A1
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adipose tissue
tissue regeneration
bioabsorbable material
granules
bag
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早紀 松原
優季 加藤
尚樹 森本
秀一 荻野
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Gunze Ltd
Kansai Medical University
Kyoto University NUC
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Gunze Ltd
Kansai Medical University
Kyoto University NUC
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    • C12N2533/54—Collagen; Gelatin

Definitions

  • the present invention relates to an adipose tissue regeneration substrate that is easy to handle and can regenerate a large volume of adipose tissue in a normal shape.
  • Silicone implants are mainly used for breast reconstruction, but because they are non-absorbable, they remain in the body as foreign bodies forever, which may cause postoperative leakage or infection due to foreign body reactions. There are also concerns about adverse effects such as allergies and carcinogenesis due to contact.
  • Another method is to collect adipose tissue from another site and transplant it to the affected area with a depression, but it may be absorbed quickly after transplantation and may be depressed again.
  • collecting tissue causes new wounds, which is not always preferable from the viewpoint of QOL.
  • the present inventors have disclosed a breast reconstruction member in which a sponge containing collagen is contained inside a hollow granule made of polylactic acid (patented). Document 1).
  • the breast reconstruction member of Patent Document 1 is filled in the space created by partial resection of the breast, so that surrounding cells invade the breast reconstruction member and proliferate using the breast reconstruction member as a scaffold to other sites.
  • Breast reconstruction can be done without transplanting adipose tissue from.
  • the breast reconstruction member of Patent Document 1 is made of a bioabsorbable material, it is gradually absorbed into the body as the breast is regenerated and finally disappears, so that the safety is high.
  • the breast reconstruction member of Patent Document 1 is very effective as a breast reconstruction technique because it can safely regenerate a breast composed of its own living cells.
  • the breast reconstruction member of Patent Document 1 has a problem that the ease of implantation is inferior because a large amount of the breast reconstruction member must be packed when the excision range becomes large.
  • radiation therapy is used in combination to completely kill the cancer cells after cancer resection. Since the skin is hardened due to the effect, the skin is gradually enlarged with a tissue expander or the like, and then an incision is made, the tissue expander is taken out, and an implant is inserted.
  • An object of the present invention is to provide an adipose tissue regeneration substrate that is easy to handle and can regenerate a large volume of adipose tissue in a normal shape.
  • the present invention is a bag made of a bioabsorbable material having an internal space and having a plurality of openings leading to the internal space on the surface, and a bioabsorbable material having an opening and wrapping the plurality of granules. It is an adipose tissue regeneration base material composed of a body. The present invention will be described in detail below.
  • the present inventors have made a case where the excision site is large by packing granules made of a plurality of bioabsorbable materials in a bag-shaped body made of a bioabsorbable material having an opening. We have found that it is easy to bury even if it is present, and that the shape does not easily collapse even when an external force is applied, and that a tissue having a normal shape can be regenerated, and the present invention has been completed.
  • the adipose tissue regeneration substrate of the present invention comprises a granular material made of a bioabsorbable material having an internal space and having a plurality of openings leading to the internal space on the surface, and a living body having an opening and wrapping the plurality of the granular bodies. It is composed of a bag-shaped body made of an absorbent material.
  • FIGS. 1 and 2 show schematic views of the adipose tissue regeneration substrate and the above-mentioned granules of the present invention.
  • the adipose tissue regeneration substrate of the present invention has a structure in which a plurality of granules 1 are enclosed inside the bag-shaped body 3.
  • the granular body 1 has an internal space, has a plurality of openings leading to the internal space on the surface, and has a closed shape as a whole.
  • the bag-shaped body 3 has a large number of openings and an internal space, and has a closed shape so that what is enclosed inside does not move to the outside. Adipose tissue is regenerated by the cells passing through the openings of the bag-shaped body 3 and the granule 1 proliferating using the wall surface inside the granule as a scaffold.
  • the granules 1 and the bag-shaped body 3 are made of a bioabsorbable material, the space of the adipose tissue to be regenerated is maintained until the adipose tissue is regenerated, and after the adipose tissue is regenerated, it is absorbed into the body. It will eventually disappear. Since the adipose tissue regeneration substrate of the present invention is formed by bundling a plurality of granules into a bag-like body, it is easy to implant in a large space and has high handleability.
  • the granules 1 can be implanted in a shape close to the shape after regeneration. Further, even when an external force is applied after the implantation, the granular body 1 does not move to the outside of the bag-shaped body 3, so that the shape at the time of implantation does not easily collapse and the adipose tissue having a normal shape is regenerated. can do. Further, the adipose tissue regeneration substrate of the present invention may be provided with a sponge-like porous body 2 made of a bioabsorbable material inside the granular body 1.
  • the sponge-like porous body 2 made of a bioabsorbable material is provided inside the granular body 1, so that the scaffolding of cells is increased, so that the regeneration of adipose tissue can be further promoted and the strength can be increased.
  • the sponge-like porous body is not only spongy, but also includes a shape having a large number of voids such as non-woven fabric and cotton.
  • the bioabsorbable material constituting the granules is not particularly limited as long as the safety as an implant is confirmed, but since it takes about half a year to one year to regenerate adipose tissue, the adipose tissue regeneration base material is buried during that period. It is preferable that the material has strength and decomposition rate that can maintain the planted space.
  • bioabsorbable materials include collagen, gelatin, chitin, chitosan and the like for natural polymers, and homogens of lactic acid, glycolic acid, ⁇ -caprolactone, dioxanone and trimethylene carbonate for synthetic polymers. Examples thereof include polymers and copolymers composed of at least two or more materials selected from these.
  • polylactic acid or a copolymer of lactic acid and another bioabsorbable material is preferable because the strength and the decomposition rate in the living body are suitable for the adipose tissue regeneration base material.
  • the polylactic acid or the copolymer of lactic acid and other bioabsorbable materials include polylactide described in Patent Document 1, a copolymer of lactide and glycolic acid, and a copolymer of lactide and ⁇ -caprolactone. Be done.
  • the weight average molecular weight is preferably 4000 or more and 300,000 or less.
  • the weight average molecular weight is more preferably 100,000 or more, and more preferably 200,000 or less.
  • the shape of the granules is not particularly limited as long as it can provide a scaffold for cell proliferation and maintain the space of adipose tissue to be regenerated, and examples thereof include spherical, columnar, and amorphous shapes. Among them, the shape is not easily deformed by an external force after implantation, and appropriate voids are generated between the granules to further promote the regeneration of adipose tissue. Therefore, the spherical shape is preferable, and the elliptical spherical body is preferable. More preferred.
  • the size of the internal space is not particularly limited, it is preferably 10 mm 3 or more 100,000 mm 3 or less. When the size of the internal space is within the above range, it is possible to more reliably regenerate the adipose tissue up to the center of the granules while securing a space for regenerating the adipose tissue. More preferably the size of the internal space is 25 mm 3 or more, further preferably 50 mm 3 or more, more preferably 50,000 mm 3 or less, still more preferably 25000 mm 3 or less.
  • the shape of the opening of the granular body is not particularly limited, and may be circular, lattice-like, polygonal, amorphous, or the like. Further, the number of openings of the granular material is not particularly limited as long as it is two or more.
  • the size and occupancy of the openings of the granules are not particularly limited, and are not particularly limited as long as cells can smoothly pass through the inside of the granules, but the openings having a maximum length of 0.1 mm or more and 20 mm or less are not particularly limited. Is preferably distributed at an occupancy rate of 50% or more and 99% or less of the surface area of the granules.
  • the size and occupancy of the openings in the above range can further enhance the balance between the strength of the granules and the permeability of the cells.
  • the maximum length of the opening may be a size that allows adipose tissue to invade and does not invade peripheral tissues other than fat that already exist as tissue, and is more preferably 15 mm or less, and more preferably 10 mm or less. More preferred.
  • the occupancy rate of the opening is more preferably 60% or more, more preferably 70% or more, and 95% from the viewpoint of securing the shape of the granules in order to facilitate tissue invasion. It is more preferably% or less, and further preferably 90% or less.
  • the maximum length refers to the maximum length when the distance between two points of the opening is measured.
  • the granules include mesh granules, porous capsules and the like.
  • the granular material is a granular material of a mesh
  • examples of the mesh constituting the granular material include a mesh (net) formed from a monofilament or a multifilament, a woven fabric, and a knitted fabric.
  • the elliptical sphere of mesh is more preferable from the viewpoint of elasticity, shape retention, adipose tissue permeability and the like.
  • the thickness of each mesh constituting the granules is not particularly limited, but is 0.05 mm or more from the viewpoint of elasticity, shape retention, cell permeability, etc. of the mesh. It is preferably 1 mm or less, and more preferably 0.1 mm or more and 0.4 mm or less.
  • the mesh size of the mesh constituting the granules is preferably in the range of 0.01 mm or more and 6 mm or less in each of the vertical and horizontal directions, and more preferably in the range of 0.02 mm or more and 5 mm or less.
  • the size of the granules is not particularly limited, but when the granules are elliptical and spherical, the major axis is preferably 8 mm or more and 150 mm or less, and the minor axis is preferably 5 mm or more and 100 mm or less. When the size of the granules is within the above range, the shape can be easily adjusted when regenerating a large volume of adipose tissue, and the adipose tissue can be more reliably regenerated to the center.
  • the major axis of the granules is more preferably 10 mm or more and 30 mm or less, and further preferably 15 mm or more and 20 mm or less.
  • the minor axis of the granular material is more preferably 5 mm or more and 20 mm or less, and further preferably 7 mm or more and 15 mm or less.
  • the number of the granules in the adipose tissue regeneration substrate of the present invention is not particularly limited as long as it is two or more, and can be appropriately adjusted according to the size of the granules and the size of the space of the implantation destination. From the viewpoint of handleability and further promoting the regeneration of a large volume of adipose tissue, the number is preferably 5 or more, more preferably 10 or more, preferably 100 or less, and 50 or less. Is more preferable.
  • the bioabsorbable material constituting the sponge-like porous body is not particularly limited, and for example, polyglycolide, polylactide, poly- ⁇ -caprolactone, lactide-glycolic acid copolymer, glycolide- ⁇ -caprolactone copolymer, lactide.
  • - ⁇ -Caprolactone copolymer polycitrate, polyapple acid, poly- ⁇ -cyanoacrylate, poly- ⁇ -hydroxy acid, polytrimethylene oxalate, polytetramethylene oxalate, polyorthoester, polyorthocarbonate, polyethylene carbonate , Poly- ⁇ -benzyl-L-glutamate, poly- ⁇ -methyl-L-glutamate, poly-L-alanine, polyglycol sebastinic acid and other synthetic polymers, starch, alginic acid, hyaluronic acid, chitin, pectic acid.
  • examples thereof include polysaccharides such as and derivatives thereof, and natural polymers such as proteins such as gelatin, collagen, albumin and fibrin. Among them, collagen is preferably contained because it has a high affinity with a living body.
  • the sponge-like porous body contains collagen
  • the content of collagen in the sponge-like porous body is more preferably 60% by weight or more, further preferably 70% by weight or more, further preferably 80% by weight or more, and 90% by weight.
  • the above is particularly preferable, 95% by weight or more is very preferable, and 100% by weight is most preferable.
  • collagen those derived from the skin, tendons, etc. of cows, pigs, etc. can be used without particular limitation.
  • atelocollagen in which collagen is treated with an enzyme such as protease or pepsin to remove terrorpeptides as much as possible is preferable from the viewpoint of eliminating antigenicity and enhancing safety.
  • Examples of commercially available products of the sponge-like porous body containing collagen include Pernac (manufactured by Smith & Nephew Management Co., Ltd.) and Terumo (manufactured by Terumo Corporation).
  • the shape of the bag-shaped body is not particularly limited, and any shape such as a rectangular bag shape or a circular bag shape can be used depending on the ease of molding at the implantation site.
  • specific embodiments include a net in which filaments are knitted into a bag shape, a porous bag shape, and the like.
  • the bioabsorbable material constituting the bag-shaped body is not particularly limited, and since it does not require long-term strength maintenance as compared with the granular body, the same bioabsorbable material as the bioabsorbable material constituting the sponge-like porous body is used. Can be used. However, it is necessary to have a strong strength to retain a plurality of granules and maintain the overall shape, and since it is implanted in a living body as an implant, it is preferable that the inflammatory reaction or the foreign body reaction is as small as possible.
  • bioabsorbable material examples include materials that can be used as sutures, and it is preferable to use polyglycolide, polylactic acid, polycaprolactone, polydioxane, trimethylene carbonate, or a copolymer thereof, and poly. It is more preferable to use a copolymer of glycolide, polyglycolide and another bioabsorbable material, or a copolymer of lactic acid and another bioabsorbable material.
  • the thickness of the filament constituting the bag-shaped body is not particularly limited, but is preferably 0.01 mm or more, preferably 0.1 mm or more, from the viewpoint of the balance between flexibility and strength. It is more preferably 2 mm or less, and more preferably 0.5 mm or less.
  • the occupancy rate of the opening of the bag-shaped body is not particularly limited, and is not particularly limited as long as cells can be smoothly passed through the granules, but the occupancy rate is 50% or more and 99% or less of the surface area of the bag-shaped body. Is preferable.
  • the occupancy rate of the opening in the above range can further enhance the balance between the strength of the bag-like body and the invasion of cells.
  • the occupancy rate of the opening of the bag-shaped body is more preferably 60% or more, further preferably 70% or more, still more preferably 95% or less, and 90%. The following is more preferable.
  • the size of the opening of the bag-shaped body is not particularly limited as long as it does not inhibit the invasion of cells into the granules and the granules do not jump out of the bag-shaped body, but the maximum size of the opening of the bag-shaped body is limited.
  • the length is preferably 1/50 times or more, more preferably 1/20 times or more, preferably 1/3 times or less, and 1/10 times or less the minor axis of the granules. It is more preferable to have.
  • the specific numerical value of the mesh size of the bag-shaped body is, for example, 0.02 mm or more and 0.5 mm or less in both the vertical and horizontal directions, and 0.05 mm or more. It is more preferably 0.1 mm or less.
  • the size of the bag-shaped body can be appropriately adjusted according to the volume of the implant site and the number of the granules, but the granules collapse after implantation while improving the moldability of the adipose tissue regeneration base material.
  • the internal space of the bag-shaped body is preferably 1.2 times or more, more preferably 1.5 times or more, and 3 times or less the total volume of the granules. It is preferable, and it is more preferable that it is twice or less.
  • the total volume of the granules also includes the volume of the internal space of the granules.
  • the method for producing the adipose tissue regenerating base material of the present invention is not particularly limited, and for example, a plurality of granules can be produced by wrapping the sponge-like porous body with a mesh made of a bioabsorbable material and closing the ends. It can be produced by wrapping the obtained granules in a bag-like body made of a bioabsorbable material and closing the ends. It is also possible to insert a sponge-like porous material through the opening after producing the granules.
  • the method of closing the end portion of the mesh or the bag-like body is not particularly limited, and examples thereof include a method of connecting filaments to each other and thermocompression bonding.
  • the adipose tissue regeneration substrate of the present invention is used for implanting in adipose tissue to regenerate adipose tissue.
  • live adipose tissue consisting of own cells can be regenerated from other sites without implanting the tissue.
  • adipose tissue to which the present invention can be used include breast, buttocks, abdomen and the like.
  • the present invention can regenerate a large volume of adipose tissue in a normal shape, it is very effective for implanting in a defect caused by partial excision of the breast to regenerate the breast.
  • an adipose tissue regeneration substrate that is easy to handle and can regenerate a large volume of adipose tissue in a normal shape.
  • MRI nuclear magnetic resonance image
  • 6 is a hematoxylin eosin (HE) stained image of the transplanted portion 6 months after the transplantation of the adipose tissue regeneration substrate obtained in Example 1 into the supfascial defect portion of the pig.
  • 6 is an Oil Red O-stained image of the transplanted portion 6 months after the transplantation of the adipose tissue regeneration substrate obtained in Example 1 into the supfascial defect in a pig.
  • 6 is an Azan-stained image of the transplanted portion 6 months after the transplantation of the adipose tissue regeneration substrate obtained in Example 1 into the supfascial defect in a pig.
  • 6 is an anti-CD31 antibody immunostaining image of the transplanted portion 6 months after the transplantation of the adipose tissue regeneration substrate obtained in Example 1 into the supfascial defect in a pig.
  • Example 1 Collagen sponge (Pernac, manufactured by Smith & Nephew Management Co., Ltd.) and a mesh made of polylactic acid (weight average molecular weight: 220,000) (filament thickness: 0.2 mm to 0.25 mm, mesh opening: 1 ⁇ By wrapping it in 1 mm to 2 ⁇ 2 mm) and closing the end by thermocompression bonding, an elliptical spherical granule having a collagen sponge inside and having a major axis of 18 mm and a minor axis of 7.5 mm was obtained.
  • Polylactic acid weight average molecular weight: 220,000
  • Example 2 An adipose tissue regeneration substrate was obtained in the same manner as in Example 1 except that a collagen sponge was not used.
  • Example 1 The 30 granules of Example 1 were used as they were as the adipose tissue regeneration base material.
  • the length of the incision (length, width) and the height of the defect were measured by the same method using 30 adipose tissue regeneration base materials of Comparative Example 1.
  • the measurement results are shown in FIG. From the measurement results, in Comparative Example 1, the adipose tissue regenerated base material penetrated into the cut portion and was difficult to form in the height direction, whereas in Example 1, the adipose tissue regenerated base material did not spread much in the vertical and horizontal directions and was formed in the height direction. Since it is densely packed to form a mountain, it is easy to form a tall shape, and it can be seen that the adipose tissue such as the breast and the buttocks is excellent in formability.
  • Comparative Example 1 the adipose tissue regeneration substrate spreads in the vertical direction of the cut and is difficult to form in the height direction, while in Example 1 it is difficult to spread in the vertical and horizontal directions and a mountain is formed in the height direction. It can be seen that it is easy to form a tall shape and that the adipose tissue such as the breast and the buttocks is excellent in formability.
  • an adipose tissue regeneration substrate that is easy to handle and can regenerate a large volume of adipose tissue in a normal shape.

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Abstract

本発明は、取り扱い性が高く、大体積の脂肪組織を正常な形状で再生することができる脂肪組織再生基材を提供することを目的とする。本発明は、内部空間を有し表面に前記内部空間へ通じる開口部を複数有する生体吸収性材料からなる粒状体と、開口部を有し複数の前記粒状体を包む生体吸収性材料からなる袋状体とから構成される脂肪組織再生基材である。

Description

脂肪組織再生基材
本発明は、取り扱い性が高く、大体積の脂肪組織を正常な形状で再生することができる脂肪組織再生基材に関する。
乳がんの治療方法は、乳房にできたがんを放射線や化学療法のみでは治癒が困難な場合、手術により切除する方法（外科療法）が行われる。従来は病巣組織ごと乳房を全て切除する全摘術が多かったが、近年、検査技術の向上による早期発見にて病巣が小さいため組織部分のみを切除する乳房温存術が可能となってきている。しかしながら、乳房温存術であっても切除した部分は陥没が生じてしまうため、患者に精神的な負担を強いることに変わりはない。そのため、ＱＯＬの向上のためにも外科療法の後に乳房再建術を受ける患者が増加している。
乳房再建術としては、シリコン製のインプラントが主に用いられているが、生体非吸収性であるため永遠に体内に異物として残存することから異物反応等による術後漏出や感染を起こす可能性があり、また、接触によるアレルギー、発がん等の悪影響も懸念されている。
他の方法として、他部位から脂肪組織を採取し、それを陥没のある患部に移植する方法もあるが、移植後速やかに吸収されてしまい再度陥没することがある。また、組織を採取することで新たな創傷が生じＱＯＬの観点から必ずしも好ましくない。
これら従来の乳房再建術が有する問題を解決するために、本発明者らはポリ乳酸からなる中空の粒状体の内部にコラーゲンを含むスポンジが内包された乳房再建用部材を開示している（特許文献１）。特許文献１の乳房再建用部材は、乳房の部分切除で生じた空間に詰めることで、周囲の細胞が乳房再建用部材内へ侵入し、乳房再建用部材を足場として増殖することで、他部位から脂肪組織を移植することなく乳房を再建することができる。また、特許文献１の乳房再建用部材は生体吸収性材料からなるため、乳房の再生が進むにつれて徐々に体内へ吸収されていき最終的には消滅することから安全性も高い。
特開２０１６－１４０４９４号公報
特許文献１の乳房再建用部材は、安全に生きた自らの細胞からなる乳房を再生できるため乳房の再建術として非常に有効なものである。しかしながら、特許文献１の乳房再建用部材は、切除範囲が大きくなると大量の乳房再建用部材を詰めなくてはならないため、埋植の容易性に劣るという問題があった。特に乳がん治療のステップとしては、がん切除後にがん細胞を完全に死滅させるために放射線治療を併用する。その影響で皮膚が硬化するためティッシュエキスパンダー等で皮膚を徐々に大きくした上で、切開し、ティッシュエキスパンダーを取出しインプラントを挿入する。実際に特許文献１の小さく多量のインプラントを埋植するには、整容良く埋植するために大きく切開する必要があり、患者への負担が増加する。
この問題を解決するために、乳房再建用部材のサイズを大きくすることも考えられたが、乳房再建用部材のサイズを大きくし過ぎると成形性が低下する上に、中心部まで脂肪組織再生が困難となり組織の再生性能が低下してしまうこともあった。また、大量・多数の乳房再建用部材を詰められたとしても、個々の乳房再建用部材が姿勢の変更や外部からの力によって移動し、埋植部分の形状が崩れやすいことから、きれいな形状の乳房を再生することが難しいという問題もあった。
本発明は、取り扱い性が高く、大体積の脂肪組織を正常な形状で再生することができる脂肪組織再生基材を提供することを目的とする。
本発明は、内部空間を有し表面に前記内部空間へ通じる開口部を複数有する生体吸収性材料からなる粒状体と、開口部を有し複数の前記粒状体を包む生体吸収性材料からなる袋状体とから構成される脂肪組織再生基材である。
以下に本発明を詳述する。
本発明者らは、鋭意検討を進めた結果、開口部を有する生体吸収性材料からなる袋状体の中に複数の生体吸収性材料からなる粒状体を詰めることによって、切除部位が大きい場合であっても埋植しやすく、また、外部から力がかかった場合であっても形状が崩れにくくなり正常な形状の組織を再生できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
本発明の脂肪組織再生基材は、内部空間を有し表面に前記内部空間へ通じる開口部を複数有する生体吸収性材料からなる粒状体と、開口部を有し複数の上記粒状体を包む生体吸収性材料からなる袋状体とから構成される。
ここで、本発明の脂肪組織再生基材及び上記粒状体の模式図を図１、２に示す。
図１に示すように、本発明の脂肪組織再生基材は複数の粒状体１が袋状体３の内部に封入された構造となっている。上記粒状体１は、内部空間を有し、表面に上記内部空間へ通じる開口部を複数有しており、全体として閉じた形状となっている。袋状体３は、多数の開口部と内部空間を有し、内部に封入したものが外部へ移動しないような閉じた形状となっている。上記袋状体３と粒状体１の開口部を通過した細胞が粒状体内部の壁面を足場として増殖することで脂肪組織が再生される。また、粒状体１及び袋状体３は、生体吸収性材料からなるため、脂肪組織が再生するまでの間は、再生すべき脂肪組織の空間を維持し、脂肪組織の再生後は体内へ吸収され最終的には消滅する。本発明の脂肪組織再生基材は、複数の粒状体を袋状体でまとめているため、大きな空間への埋植が容易であり、取り扱い性が高い。また、複数の粒状体１が袋状体３に包まれることで、粒状体１が広範囲に散らばらないことから、再生後の形状に近い形で埋植が可能となる。また、埋植後に外部から力がかかった場合であっても、粒状体１が袋状体３より外側へは移動しないため、埋植時の形状が崩れ難く、正常な形状の脂肪組織を再生することができる。更に、本発明の脂肪組織再生基材は、粒状体１の内部に生体吸収性材料からなるスポンジ様多孔質体２を設けていてもよい。粒状体１の内部に生体吸収性材料からなるスポンジ様多孔質体２を設けると、細胞の足場が増加することから脂肪組織の再生をより促進することができるとともに強度も高めることができる。
なお、上記スポンジ様多孔質体は海綿状だけでなく、不織布や綿等の多数の空隙を有する形状も含まれる。
上記粒状体を構成する生体吸収性材料は、インプラントとして安全性が確認されていれば特に限定されないが、脂肪組織の再生には半年から１年程かかるため、その期間脂肪組織再生基材が埋植された空間を維持できる強度と分解速度を有した材料であることが好ましい。このような生体吸収性材料としては、天然高分子であればコラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサンなどがあげられ、合成高分子であれば乳酸、グリコール酸、ε－カプロラクトン、ジオキサノン、トリメチレンカーボネートのホモポリマー、あるいはこれらの中から選ばれる少なくとも２種以上の素材からなる共重合体などがあげられる。なかでも、強度と生体内での分解速度が脂肪組織再生基材に適していることから、ポリ乳酸又は乳酸と他の生体吸収性材料との共重合体が好ましい。上記ポリ乳酸又は乳酸と他の生体吸収性材料との共重合体としては、特許文献１に記載されたポリラクチド、ラクチドとグリコール酸の共重合体、ラクチドとε－カプロラクトンの共重合体等が挙げられる。
上記粒状体の生体吸収性材料がポリラクチド、ラクチドとグリコール酸の共重合体又はラクチドとε－カプロラクトンの共重合体である場合、重量平均分子量は４０００以上３０００００以下であることが好ましい。重量平均分子量を上記範囲とすることで、分解速度をより脂肪組織の再生に適したものとすることができる。重量平均分子量は１０００００以上であることがより好ましく、２０００００以下であることがより好ましい。
上記粒状体の形状は、細胞増殖のための足場を提供し、再生すべき脂肪組織の空間を維持することができれば特に限定されず、球状、柱状、不定形状等が挙げられる。なかでも、埋植後に外部からの力によって形状が崩れにくく、粒状体間に適度な空隙が生じて脂肪組織の再生をより促進できることから、球状であることが好ましく、楕円球状体であることがより好ましい。
上記内部空間の大きさは特に限定されないが、１０ｍｍ３以上１０００００ｍｍ３以下であることが好ましい。内部空間の大きさが上記範囲であることで、脂肪組織を再生するための空間を確保しつつより確実に粒状体の中心部まで脂肪組織を再生することができる。上記内部空間の大きさは２５ｍｍ３以上であることがより好ましく、５０ｍｍ３以上であることが更に好ましく、５００００ｍｍ３以下であることがより好ましく、２５０００ｍｍ３以下であることが更に好ましい。
上記粒状体の開口部の形状は、特に限定されず、円形、格子状、多角形、不定形等であってもよい。
また、上記粒状体の開口部の数も２箇所以上であれば特に限定されない。上記粒状体の開口部の大きさ及び占有率は特に限定されず、細胞をスムーズに粒状体の内部へ通過させることができれば特に限定されないが、最大長さが０．１ｍｍ以上２０ｍｍ以下の開口部が粒状体の表面積の５０％以上９９％以下の占有率で分布していることが好ましい。上記範囲の開口部のサイズおよび占有率であると、粒状体の強度と細胞の侵入性のバランスをより高めることができる。上記開口部の最大長さは脂肪組織が侵入でき、脂肪以外の既に組織として存在している周辺組織が侵入しないサイズであれば良く、１５ｍｍ以下であることがより好ましく、１０ｍｍ以下であることが更に好ましい。上記開口部の占有率は、組織侵入を容易にするために粒状体の表面積の６０％以上であることがより好ましく、７０％以上であることが更に好ましく、粒状体の形状確保の観点より９５％以下であることがより好ましく、９０％以下であることが更に好ましい。なお、本明細書中において最大長さとは開口部の２点間の距離を測定した際に最大となる長さのことを指す。
上記粒状体のより具体的な態様としては、メッシュの粒状体、多孔性カプセル等が挙げられる。上記粒状体がメッシュの粒状体である場合、上記粒状体を構成するメッシュとしては、モノフィラメント又はマルチフィラメントから形成される網目状物（ネット）、織物、編物等が挙げられる。なかでも、弾性、保形性、脂肪組織の進入性等の観点から、メッシュの楕円球状体がより好ましい。
上記粒状体がメッシュからなる場合、上記粒状体を構成するメッシュの１つ１つの太さは特に限定されないが、メッシュの弾性、保形性、細胞の進入性等の観点から、０．０５ｍｍ以上１ｍｍ以下であることが好ましく、０．１ｍｍ以上０．４ｍｍ以下であることがより好ましい。上記粒状体を構成するメッシュの網目のサイズは、縦、横それぞれ０．０１ｍｍ以上６ｍｍ以下の範囲であることが好ましく、０．０２ｍｍ以上５ｍｍ以下の範囲であることがより好ましい。
上記粒状体の大きさは特に限定されないが、上記粒状体が楕円球状である場合、長径が８ｍｍ以上１５０ｍｍ以下、短径が５ｍｍ以上１００ｍｍ以下であることが好ましい。粒状体の大きさが上記範囲であることで、大体積の脂肪組織を再生する際に形状を調節しやすくできるとともに、より確実に中心部まで脂肪組織を再生することができる。上記粒状体の長径は１０ｍｍ以上３０ｍｍ以下であることがより好ましく、１５ｍｍ以上２０ｍｍ以下であることが更に好ましい。上記粒状体の短径は５ｍｍ以上２０ｍｍ以下であることがより好ましく、７ｍｍ以上１５ｍｍ以下であることが更に好ましい。
本発明の脂肪組織再生基材中における上記粒状体の数は２個以上であれば特に限定されず、粒状体の大きさと埋植先の空間の大きさに応じて適宜調節することができるが、取り扱い性と大体積の脂肪組織の再生をより促進する観点から５個以上であることが好ましく、１０個以上であることがより好ましく、１００個以下であることが好ましく、５０個以下であることがより好ましい。
上記スポンジ様多孔質体を構成する生体吸収性材料は特に限定されず、例えば、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリ－ε－カプロラクトン、ラクチド－グリコール酸共重合体、グリコリド－ε－カプロラクトン共重合体、ラクチド－ε－カプロラクトン共重合体、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリ－α－シアノアクリレート、ポリ－β－ヒドロキシ酸、ポリトリメチレンオキサレート、ポリテトラメチレンオキサレート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリ－γ－ベンジル－Ｌ－グルタメート、ポリ－γ－メチル－Ｌ－グルタメート、ポリ－Ｌ－アラニン、ポリグリコールセバスチン酸等の合成高分子や、デンプン、アルギン酸、ヒアルロン酸、キチン、ペクチン酸及びその誘導体等の多糖類や、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、フィブリン等のタンパク質等の天然高分子等が挙げられる。なかでも、生体との親和性が高いことから、コラーゲンを含有することが好ましい。
上記スポンジ様多孔質体がコラーゲンを含有する場合、コラーゲンを５０重量％以上含有することが好ましい。上記スポンジ様多孔質体中のコラーゲンの含有量は６０重量％以上であることがより好ましく、７０重量％以上であることが更に好ましく、８０重量％以上であることがより更に好ましく、９０重量％以上であることが特に好ましく、９５重量％以上であることが非常に好ましく、１００重量％であることが最も好ましい。
上記コラーゲンは、牛、豚等の皮膚や腱等に由来するものを特に限定なく用いることができる。なかでも抗原性を排除してより安全性を高める観点から、コラーゲンをプロテアーゼやペプシン等の酵素で処理して、テロペプチドをできる限り除去したアテロコラーゲンが好ましい。
コラーゲンを含有する上記スポンジ様多孔質体の市販品としては、例えば、ペルナック（スミス・アンド・ネフューウンドマネジメント社製）、テルダーミス（テルモ社製）等が挙げられる。
上述したような本発明の脂肪組織再生基材に用いられる粒状体であって、内部空間を有し表面に前記内部空間へ通じる開口部を複数有する生体吸収性材料からなる粒状体もまた、本発明の１つである。
上記袋状体の形状は特に限定されず、長方形の袋状、円形の袋状等、埋植部位での成形のしやすさに応じていかなる形状も用いることができる。また、具体的な態様としてはフィラメントを編んで袋状にした網や、多孔質の袋状体等が挙げられる。
上記袋状体を構成する生体吸収性材料は特に限定されず、粒状体と比べて長期間の強度維持を要しないことから上記スポンジ様多孔質体を構成する生体吸収性材料と同様のものを用いることができる。ただし、複数の粒状体を保持、全体形状を維持するための強力は必要であり、インプラントとして生体内に埋植することから、炎症反応又は異物反応が極力少ないものが好ましい。このような生体吸収性材料としては、縫合糸として用いることのできる素材が挙げられ、ポリグリコリド、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン、トリメチレンカーボネート又はこれらの共重合体を用いることが好ましく、ポリグリコリド、ポリグリコリドと他の生体吸収性材料との共重合体又は乳酸と他の生体吸収性材料との共重合体を用いることがより好ましい。
上記袋状体が網である場合、上記袋状体を構成するフィラメントの太さは特に限定されないが、柔軟性と強度のバランスの観点から０．０１ｍｍ以上であることが好ましく、０．１ｍｍ以上であることがより好ましく、２ｍｍ以下であることが好ましく、０．５ｍｍ以下であることがより好ましい。
上記袋状体の開口部の占有率は特に限定されず、細胞をスムーズに粒状体へ通過させることができれば特に限定されないが、袋状体の表面積の５０％以上９９％以下の占有率であることが好ましい。上記範囲の開口部の占有率であると、袋状体の強度と細胞の侵入性のバランスをより高めることができる。上記袋状体の開口部の占有率は、袋状体の表面積の６０％以上であることがより好ましく、７０％以上であることが更に好ましく、９５％以下であることがより好ましく、９０％以下であることが更に好ましい。
上記袋状体の開口部のサイズは、粒状体への細胞の侵入を阻害せず、上記粒状体が袋状体の外へ飛び出さなければ特に限定されないが、袋状体の開口部の最大長さが上記粒状体の短径の１／５０倍以上であることが好ましく、１／２０倍以上であることがより好ましく、１／３倍以下であることが好ましく、１／１０倍以下であることがより好ましい。袋状体の開口部のサイズを上記範囲とすることで得られる脂肪組織再生基材全体の形状付与性と操作性をより高めることができる。
上記袋状体が網である場合、上記袋状体の網目のサイズの具体的な数値としては、例えば、縦、横共に０．０２ｍｍ以上０．５ｍｍ以下であることが好ましく、０．０５ｍｍ以上０．１ｍｍ以下であることがより好ましい。
上記袋状体のサイズは、埋植部位の体積及び上記粒状体の数に応じて適宜調節することができるが、脂肪組織再生基材の成形性を高めつつ埋植後の上記粒状体の崩れを抑える観点から、上記袋状体の内部空間は、上記粒状体の総体積の１．２倍以上であることが好ましく、１．５倍以上であることがより好ましく、３倍以下であることが好ましく、２倍以下であることがより好ましい。なお、上記粒状体の総体積は、粒状体の内部空間の体積も含む。
本発明の脂肪組織再生基材の製造方法は特に限定されず、例えば、上記スポンジ様多孔質体を生体吸収性材料からなるメッシュで包んで端部を閉じることで粒状体を複数製造し、得られた粒状体を生体吸収性材料からなる袋状体で包んで端部を閉じることで製造することができる。また、粒状体を製造した後にスポンジ様多孔質体材料を開口部より挿入することも可能である。メッシュまたは袋状体の端部を閉じる方法は特に限定されず、例えば、フィラメント同士を結ぶ方法や熱圧着等が挙げられる。
本発明の脂肪組織再生基材は、脂肪組織に埋植して脂肪組織を再生する用途に用いられる。本発明を用いれば、自己の細胞からなる生きた脂肪組織を他の部位から組織を埋植することなく再生することができる。本発明を用いることができる脂肪組織としては、例えば、乳房、臀部、腹部等が挙げられる。なかでも、本発明は、大体積の脂肪組織を正常な形状で再生できることから、乳房の部分的切除によって生じた欠損部に埋植して乳房を再生する用途に大きな効果を発揮する。
本発明によれば、取り扱い性が高く、大体積の脂肪組織を正常な形状で再生することができる脂肪組織再生基材を提供することができる。
本発明の脂肪組織再生基材の模式図である。 粒状体の模式図である。 孔状欠損に対する成形性の測定結果を表すグラフである。 水平状欠損に対する成形性の測定結果を表すグラフである。 実施例１で得られた脂肪組織再生基材をブタの筋膜上欠損部に移植後０（移植直後）、１、３、６、９か月後の核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）である。 実施例１で得られた脂肪組織再生基材をブタの筋膜上欠損部に移植後６か月後における移植部のヘマトキシリンエオジン（ＨＥ）染色像である。 実施例１で得られた脂肪組織再生基材をブタの筋膜上欠損部に移植後６か月後における移植部のオイルレッドＯ染色像である。 実施例１で得られた脂肪組織再生基材をブタの筋膜上欠損部に移植後６か月後における移植部のアザン染色像である。 実施例１で得られた脂肪組織再生基材をブタの筋膜上欠損部に移植後６か月後における移植部の抗ＣＤ３１抗体免疫染色像である。
以下に実施例を挙げて本発明の態様を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
（実施例１）
コラーゲンスポンジ（ペルナック、スミス・アンド・ネフューウンドマネジメント社製）をポリ乳酸（重量平均分子量：２２０，０００）からなるメッシュ（フィラメントの太さ：０．２ｍｍ～０．２５ｍｍ、メッシュ開口部：１×１ｍｍ～２×２ｍｍ）で包み、端部を熱圧着によって閉じることで、コラーゲンスポンジを内部に有する、長径１８ｍｍ、短径７．５ｍｍの楕円球状の粒状体を得た。次いで、同様の方法で粒状体を３０個作製し、得られた粒状体を１１０ｍｍ×３５ｍｍのポリグリコリドマルチフィラメントからなる封筒形状の袋状体（フィラメントの構成：０．０１５ｍｍ×１２、網目サイズ：０．０５ｍｍ×０．０５ｍｍ）で包み、端部を熱溶着して閉じることで、脂肪組織再生基材を得た。
（実施例２）
コラーゲンスポンジを用いなかった以外は実施例１と同様にして脂肪組織再生基材を得た。
（比較例１）
実施例１の粒状体３０個をそのまま脂肪組織再生基材として用いた。
＜評価＞
実施例及び比較例で得られた脂肪組織再生基材について以下の評価を行った。
（組織再生性の評価１）
ミニブタ（約２０ｋｇ）の背部皮下を切開し、正中線の左側に実施例１、２で得られた脂肪組織再生基材を埋植した。４ヶ月後、脂肪組織再生基材を埋植した部分を取り出し、組織の再生の有無を確認したところ、約４ｃｍの組織が再生された。
（組織再生性の評価２）
実験動物として大型動物であるミニブタ（約２５ｋｇ）を用意し、腹部の皮膚を正中切開した。次いで、腹部左右の脂肪・乳腺組織を剥離し、乳腺下、筋膜上に欠損部を作製した。筋膜上欠損部に、実施例１で得られた脂肪組織再生基材を移植し、皮膚を縫合した。
術後、０（移植直後）、１、３、６、９か月後に腹部の核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）を撮影した。撮影した核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）を図５に示した。
また、術後６か月後に腹部右の筋層上脂肪組織を取り出し、移植部分を摘出した。得られた検体を切片標本にし、ヘマトキシリンエオジン（ＨＥ）染色、オイルレッドＯ染色、アザン染色および抗ＣＤ３１抗体免疫染色を行った。各染色を行った顕微鏡写真像をそれぞれ図６、図７、図８および図９に示した。
図５より、術後６か月後には、脂肪組織再生基材を移植した部分において、脂肪組織や乳腺組織と接している周辺部からの脂肪組織の再生（図５のＭＲＩ像（Ｔ１強調像）において白く呈色された部分）が認められた。また、術後９か月後には、より大きな範囲に脂肪組織再生基材の周辺部から脂肪組織の再生が認められた。
加えて、図６、図７及び図８より、術後６か月後には、脂肪組織再生基材の内部に脂肪組織やコラーゲン組織の形成が認められた。また、図９より、この脂肪組織やコラーゲン組織に血管の形成が認められた。
（成形性の評価）
（１）孔状欠損に対する成形性
皮膚と脂肪組織の代用として皮付きの鶏胸肉３５８ｇを用意し、皮を部分的に剥がして肉の部分を露出させた。次いで、露出させた肉に十字切り込みを入れ、更に中央部をくりぬいて孔状欠損部を作った。皮を元の位置に戻したうえで切り込みの長さ（縦、横）及び欠損部の高さを測定した。その後、欠損部に実施例１で得られた脂肪組織再生基材を埋植し、皮を元の位置に戻したうえで切り込みの長さ（縦、横）及び欠損部の高さを測定した。
次いで、比較例１の脂肪組織再生基材３０個を用いて同様の方法で切り込みの長さ（縦、横）及び欠損部の高さを測定した。測定結果を図３に示した。測定結果より、比較例１は脂肪組織再生基材が切り込み部位へ入り込んで高さ方向へ成形しづらい一方、実施例１は脂肪組織再生基材が縦横の方向へあまり広がらず、高さ方向へ山を作るように密集していることから、高さのある形状を成形しやすく、乳房や臀部等の脂肪組織の成形性に優れることが分かる。
（２）水平状欠損に対する成形性
皮膚と脂肪組織の代用として皮付きの鶏胸肉３７９ｇを用意し、皮を部分的に剥がして肉の部分を露出させた。次いで、露出させた肉の筋繊維方向に一本の切り込みを入れ、切り込みの長さ（横）、切り込みを開いたときの長さ（縦）及び切り込みの高さを測定した。その後、切り込み部に実施例１で得られた脂肪組織再生基材を埋植し、切り込みの長さ（縦、横）及び高さを測定した。次いで、比較例１の脂肪組織再生基材３０個を用いて同様の方法で切り込みの長さ（縦、横）及び高さを測定した。
この際、実施例１及び比較例１の脂肪組織再生基材を埋植した状態を観察したところ、実施例１では切り込みから脂肪組織再生基材がはみ出ることはなかったが、比較例１では複数個の脂肪組織再生基材が切り込みから突出、脱落していた。なお、比較例１の測定は、突出、脱落した脂肪組織再生基材を切り込み内へ押し込んだ後に行った。
測定結果を図４に示した。測定結果より、比較例１は脂肪組織再生基材が切り込みの縦方向に広がって高さ方向へ成形しづらい一方、実施例１は縦、横方向へ広がりにくく、高さ方向へ山を作るように密集していることから、高さのある形状を成形しやすく、乳房や臀部等の脂肪組織の成形性に優れることが分かる。
本発明によれば、取り扱い性が高く、大体積の脂肪組織を正常な形状で再生することができる脂肪組織再生基材を提供することができる。
１　　粒状体
２　　スポンジ様多孔質体
３　　袋状体

 

Claims (8)

  1. 内部空間を有し表面に前記内部空間へ通じる開口部を複数有する生体吸収性材料からなる粒状体と、開口部を有し複数の前記粒状体を包む生体吸収性材料からなる袋状体とから構成されることを特徴とする脂肪組織再生基材。
  2. 前記粒状体が、ポリ乳酸又は乳酸と他の生体吸収性材料との共重合体を含む楕円球状体であることを特徴とする請求項１記載の脂肪組織再生基材。
  3. 前記粒状体の内部に生体吸収性材料からなるスポンジ様多孔質体を有することを特徴とする請求項１又は２記載の脂肪組織再生基材。
  4. 前記袋状体を構成する生体吸収性材料がポリグリコリド、ポリグリコリドと他の生体吸収性材料との共重合体又は乳酸と他の生体吸収性材料との共重合体であることを特徴とする請求項１、２又は３記載の脂肪組織再生基材。
  5. 乳房の部分的切除によって生じた欠損部に埋植して用いられる、請求項１、２、３又は４記載の脂肪組織再生基材。
  6. 請求項１記載の脂肪組織再生基材に用いられる粒状体であって、内部空間を有し表面に前記内部空間へ通じる開口部を複数有する生体吸収性材料からなることを特徴とする粒状体。
  7. ポリ乳酸又は乳酸と他の生体吸収性材料との共重合体を含む楕円球状体であることを特徴とする請求項６記載の粒状体。
  8. 内部に生体吸収性材料からなるスポンジ様多孔質体を有することを特徴とする請求項６又は７記載の粒状体。

     
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