WO2021225226A1 - 알츠하이머 진단 장치 및 방법 - Google Patents

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WO2021225226A1
WO2021225226A1 PCT/KR2020/011036 KR2020011036W WO2021225226A1 WO 2021225226 A1 WO2021225226 A1 WO 2021225226A1 KR 2020011036 W KR2020011036 W KR 2020011036W WO 2021225226 A1 WO2021225226 A1 WO 2021225226A1
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amyloid
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tau protein
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김헌중
이재성
이혜연
원종훈
김지연
양시은
배경진
박수진
김기목
허석
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Definitions

  • the present invention relates to an apparatus and method for diagnosing Alzheimer's disease, and more particularly, to identify beta-amyloid and plaque mass accumulated in the brain, and derivatives bound to tau protein in the retinal layer, and based on data learned by artificial intelligence technology
  • the present invention relates to an apparatus and method for diagnosing Alzheimer's disease, which can efficiently diagnose the cycle stage (current progress) of Alzheimer's.
  • Alzheimer's disease is the accumulation of harmful protein residues called beta-amyloid and tau protein in the brain, and the neurons (nerve cells) of the cerebrum involved in learning and memory die, resulting in loss of memory, computational power, language ability, temporal and spatial comprehension, And it is a dementia disease in which thinking skills such as judgment are gradually decreased.
  • dementia refers to a state in which brain neurons die or function poorly, resulting in a change in personality as well as memory loss, and the loss of thinking and behavioral abilities, which has reached the point where it interferes with daily life and activities.
  • the most common cause is Alzheimer's disease.
  • a method for diagnosing Alzheimer's disease and Alzheimer's dementia there is a method of diagnosing it using equipment such as CT, MRI, and PET.
  • CT, MRI, PET, etc. take a long time to use due to the characteristics of the equipment and are very expensive, and parts with metal prostheses, head prostheses, etc. are inserted frequently affect the formation of magnetic fields, which may affect the measurement results. have.
  • AD Alzheimer's disease
  • the retina which is the only optic nerve reactant connected to the brain, is directly connected to the brain during the cell differentiation stage of the human body, derivatives using ligands can be identified by expressing expression in the brain and retina.
  • the state-of-the-art equipment that is currently developed and used is not a target for professionally targeting Alzheimer's, but has a public nature, so a method for professionally and quickly identifying Alzheimer's is required.
  • An embodiment of the present invention provides a device for identifying beta-amyloid and plaque mass accumulated in the brain, and a derivative bound to tau protein in the retinal layer, and the Alzheimer's cycle stage ( Current progress) can be diagnosed early, and by analyzing image images related to mild cognitive impairment and Alzheimer's dementia expressed in the retina, and detecting results related to geriatric diseases, It is an object of the present invention to provide a device and method for diagnosing Alzheimer's disease that can diagnose the disease, provide information on geriatric diseases using artificial intelligence technology, and continuously update the diagnostic model, thereby accurately and quickly diagnosing the disease.
  • an Alzheimer's diagnosis apparatus includes a camera for photographing the retina of a user injected with the derivative, a display for displaying a retina image photographed through the camera, and the photographed through the camera. It may include a diagnostic control unit that analyzes the retinal image, detects the expression of beta-amyloid and tau protein in the retinal image, and outputs Alzheimer's diagnosis information corresponding to the detected expression to the display.
  • the camera may photograph the left eye and the right eye of the user, respectively.
  • the diagnosis control unit may include an artificial intelligence learning module.
  • the diagnostic controller may recognize the proximity of the user through a proximity sensor provided in the camera, and may switch the operation of the camera to a power saving mode if the user is not recognized.
  • the diagnostic control unit diagnoses Alzheimer's disease by performing a peptide-based derivative imaging test that has passed through the blood-brain-barrier (BBB), and after the pigmentation of the peptide in the retinal layer is made, the beta-amyloid spectrum and the retina Check the expression value from my specific wavelength band within the retinal layer section, determine the location of a single beta-amyloid plaque by examining the image colored in beta-amyloid, and when the location of the single beta-amyloid plaque is determined, multi-dimensional complex beta-amyloid Estimate the expression level for each frame to estimate the plaque position, determine the final expressed beta-amyloid plaque to estimate the distribution position of beta-amyloid, and after pigmentation of the peptide in the retinal layer, tau protein to check the expression of tau protein Check the spectrum and retinal layer section, examine the image colored by the tau protein to automatically calculate the accumulated tau protein volume before progressing to Alzheimer's, calculate the tau protein volume, and then based on the beta amyloid index level Mild cognitive impairment level can
  • the diagnostic control unit generates a beta amyloid segmented image from the retinal image to be diagnosed when the expressed retinal image is input after coloring of the peptide in the retinal layer, and the distribution of beta amyloid in the retina in the segmented image location can be calculated.
  • the diagnostic control unit when the retinal image expressed after the peptide coloring in the retinal layer is input, is beta-amyloid learning data or tau protein that has previously learned the position, distribution, and cycle pattern for tracing beta-amyloid expression.
  • a reinforcement learning algorithm is performed using tau protein learning data that has previously learned a pattern corresponding to a volume and a position, so that a diagnosis operation can be performed by automatically discriminating a region to be diagnosed.
  • the diagnosis control unit masks a disease-related region in the retinal image, converts the masked retinal image into a 3D image including a depth value, and analyzes the converted 3D image to be associated with Alzheimer's disease. pattern can be detected.
  • the diagnosis controller may diagnose mild cognitive impairment when the level of mild cognitive impairment is below a certain positive result value, and diagnose Alzheimer's when the level of mild cognitive impairment exceeds a predetermined positive result value.
  • the derivative is expressed in the near-infrared region, and may be used by combining any one or more of curcumin, theracumin, Congo red, thioflavin S-T, or chrysamine with an exosome.
  • Alzheimer's disease diagnosis method is a photographing step of photographing the retina of a user injected with the derivative using a camera, a diagnostic control unit analyzes the retinal image photographed through the camera, and in the retinal image It may include a detection step of detecting the expression of beta-amyloid and tau protein, and a diagnostic step of outputting Alzheimer's diagnosis information corresponding to the sensed expression to a display.
  • the photographing step may include photographing the left eye and the right eye of the user, respectively.
  • the photographing step may include recognizing the proximity of the user through a proximity sensor provided in the camera, and switching the operation of the camera to a power saving mode if the user is not recognized.
  • the detecting step is to diagnose Alzheimer's disease by performing a peptide-based derivative imaging test that has passed through the BBB (Blood-Brain-Barrier). Checking the expression value from my specific wavelength band within the retinal layer section, examining the image colored on beta-amyloid to determine the location of a single beta-amyloid plaque, When the location of the single beta-amyloid plaque is determined, multi-dimensional complex beta To calculate the expression level for each frame to estimate the position of the amyloid plaque, to determine the final expressed beta-amyloid plaque to determine the distribution position of the beta-amyloid, After the peptide coloring in the retinal layer is made, to check the expression of the tau protein After checking the tau protein spectrum and retinal layer section, and automatically calculating the tau protein volume accumulated before Alzheimer's by examining the image colored on the tau protein, and after calculating the tau protein volume, the beta amyloid index level It may include calculating the mild cognitive impairment level based on the.
  • a beta amyloid segmented image is generated from the retinal image to be diagnosed, and beta amyloid distribution in the retina in the segmented image It may include calculating a location.
  • the sensing step when the retinal image expressed after the peptide coloring in the retinal layer is input, the beta-amyloid learning data or tau protein learned in advance for the position, distribution, and cycle pattern for tracking beta-amyloid expression. It may include the step of automatically discriminating a region to be diagnosed by performing a reinforcement learning algorithm using tau protein learning data that has previously learned a pattern corresponding to a volume and a position for expression tracking, and performing a diagnostic operation.
  • the detecting step masks a disease-related region in the retinal image, converts the masked retinal image into a 3D image including a depth value, and analyzes the converted 3D image to be associated with Alzheimer's. It may include detecting a pattern.
  • the diagnosing step may include diagnosing mild cognitive impairment if the mild cognitive impairment level is below a certain positive result value, and diagnosing Alzheimer's if the mild cognitive impairment level exceeds a predetermined positive result value.
  • Alzheimer's cycle phase based on data learned by a device for identifying beta-amyloid and plaque mass accumulated in the brain, and derivatives bound to tau protein in the retinal layer, and deep learning-type artificial intelligence technology.
  • current status can be diagnosed early, and by analyzing the image images related to mild cognitive impairment and Alzheimer's dementia expressed in the retina and detecting the results related to geriatric diseases, Alzheimer's disease can be cured in a harmless way Early diagnosis is possible, and by providing information on geriatric diseases using artificial intelligence technology and continuously updating the diagnosis model, there is an effect of accurately and rapidly diagnosing diseases.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating an appearance of an apparatus for diagnosing Alzheimer's disease according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a block diagram illustrating the configuration of an apparatus for diagnosing Alzheimer's disease according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a flowchart illustrating a method for diagnosing Alzheimer's disease according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a view for explaining a process of determining the location of a plaque mass in the retina and measuring progress in the Alzheimer's disease diagnosis method according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 5 is a diagram for explaining a learning model used in a method for diagnosing Alzheimer's disease according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 6 is a flowchart for explaining a process of diagnosing Alzheimer's disease by analyzing a preprocessed image in the Alzheimer's disease diagnosis method according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 7 is a diagram illustrating an ROC curve of a reinforcement learning model in a method for diagnosing Alzheimer's disease according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 8 is a view for explaining an algorithm for analyzing a data stream in a retinal node in the Alzheimer's disease diagnosis method according to an embodiment of the present invention.
  • FIGS. 9 and 10 are diagrams taken by an AD diagnosis apparatus in a method for diagnosing Alzheimer's disease according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 1 is a view showing the appearance of an apparatus for diagnosing Alzheimer's disease according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 2 is a block diagram showing the configuration of an apparatus for diagnosing Alzheimer's disease according to an embodiment of the present invention.
  • the Alzheimer's disease diagnosis apparatus 100 is configured to photograph the retina of a user such as a normal person or a patient, and includes a proximity sensor 110 , a camera 120 , and a selection input unit. 130 , the positioning unit 140 , the display 150 , the lighting unit 160 , the chin rest unit 170 , the communication unit 180 , and the diagnosis control unit 190 may be included.
  • the proximity sensor 110 may detect the proximity of the user when the user approaches the camera 120 to photograph the retina, and may be configured at a position adjacent to the camera 120 .
  • the camera 120 is configured to photograph the user's retina, and may be configured to photograph the user's left eye or right eye once.
  • the camera 120 is small and includes a color or monochrome CCD, CMOS, etc. sensor, a multi/hyper-spectral image sensor can be added, and a lens, iris and filter can be configured internally.
  • the aperture and filter transmit the light reflected from the retina to the lens and sensor, and the filter can be used in the form of improving infrared contrast.
  • the lens inside the camera 120 for retinal imaging can be focused automatically or manually through the image output to the display 150 to find an optimal element for close-up photography.
  • the lighting unit 160 may be configured to emit light for photographing by the camera 120 , and the brightness and direction of the lighting unit 160 may be adjusted in various forms to obtain an image suitable for diagnosis.
  • the problem due to the lack of pupil dilation during retinal imaging is that an image can be output using the lighting unit 160, which prevents the pupil from being narrowed by lighting when taking an image to obtain an image.
  • the chin rest 170 adjusts the position of the user's face so that the retina is located in the camera 120 shooting range. It can be connected to the part, and the position can be adjusted by moving up, down, left, and right according to the operation of the position adjusting unit 140 .
  • the selection input unit 130 may be configured to receive a selection input such as an operation command from an examinee such as a doctor or a nurse.
  • the position adjusting unit 140 may adjust the position of the chin rest unit 170 so that the user's retina is located in the shooting range of the camera 210 , and the brightness of the camera 120 by adjusting the position of the position adjusting unit 140 .
  • the brightness of the lighting unit 160 in charge of may be automatically adjusted.
  • the position control unit 140 may operate in the form of a lever for inputting a direction
  • the selection input unit 130 may include a key or button, and the selection input unit 130 and the position control unit 140 . ), the position of the camera 120 and the direction and brightness of the lighting unit 160 can be controlled.
  • the display 150 is configured in various forms such as LCD or LED to output visual information, and is configured to output an image photographed by the camera 120, an image processed through the diagnosis control unit 190, and a diagnosis result. and may include a touch screen.
  • the communication unit 180 may transmit/receive data to and from an external server through various wired or wireless communication methods such as Wi-Fi, 3G/4G, and Bluetooth, and may wirelessly connect within a short distance to an external output device such as a printer.
  • Wi-Fi Wireless Fidelity
  • 3G/4G Fifth Generation
  • Bluetooth Wireless Fidelity
  • the diagnostic control unit 190 may include various hardware components employed in computing devices such as communication circuits and memory, and may include a proximity sensor 110 , a camera 120 , an input unit 130 , a position control unit 140 , and a display. 150 , the lighting unit 160 , the chin rest unit 170 , and the communication unit 180 may be electrically connected to perform various data processing and calculations.
  • the diagnosis control unit 190 may include an artificial intelligence learning (reinforcement learning) module, and the artificial intelligence learning module may be implemented in the above-described hardware configuration, or separate hardware (results are transmitted to the server and processed in the server). ) can also be configured.
  • artificial intelligence learning reinforcement learning
  • the diagnosis controller 190 may acquire and analyze a retinal image of the user using the camera 120 for Alzheimer's diagnosis, and may provide the diagnosis result to the display 150 or an external server.
  • the diagnostic control unit 190 may recognize the proximity of the user to the camera 120 using the proximity sensor 110 when the camera 120 is photographed, and when the user is not close, including the camera 120 , Alzheimer's disease Power consumption may be reduced by switching the diagnostic apparatus 100 to the automatic power saving mode.
  • the diagnostic control unit 190 may control at least some of the direction or brightness of the lighting unit 160 when the camera 120 is photographed to obtain a retina image suitable for analysis, and may be combined with an artificial intelligence module for artificial intelligence learning and analysis. Diagnosis function can be performed through the connection of
  • the diagnostic control unit 190 analyzes the beta-amyloid plaque image and the tau protein plaque image expressed in the retinal ganglion of the user in the photographed retinal image, and generates data by imaging it, thereby detecting a disease-related pattern in the expressed retinal image.
  • the diagnosis control unit 190 may acquire a plurality of images using the camera 120 , and may acquire a retina image by synthesizing the plurality of images, and an image obtained after performing a plurality of images along the frame flow of the image The back can be synthesized to determine the location of the plaque within the retinal ganglion.
  • the diagnosis controller 190 may detect a disease-related pattern by converting a two-dimensional retinal image into a three-dimensional image including a depth value and analyzing the converted three-dimensional image in order to derive a more accurate analysis result.
  • the diagnosis controller 190 may mask a disease-related region in the retinal image in order to reduce the amount of computation for 3D transformation, and may convert the masked region into a 3D image.
  • the diagnostic control unit 190 uses the preprocessed 3D image as a reinforcement learning input value for an analysis model of the retina image, so that the accuracy of analysis may be improved.
  • the diagnostic control unit 190 may analyze the retinal image using the PET information control and the retina image learning model that are related to Alzheimer's, and the patterns included in the retinal image and the pre-stored patterns (learned patterns) , and if the pattern included in the retinal image corresponds to a pre-stored pattern, the pattern may be detected as a disease-related pattern.
  • the diagnostic control unit 190 may detect a pattern, volume, and distribution associated with a portion of beta-amyloid and tau proteins that progress to mild cognitive impairment (MCI) or Alzheimer's in the retinal expression image.
  • MCI mild cognitive impairment
  • the diagnostic control unit 190 performs OCT (Optical Coherence Tomography) in a specific wavelength band in which beta-amyloid or amyloid-containing plaques in the retina can be seen, and at least some of the patterns of spectral components corresponding to amyloid in the retinal layer. can detect OCT (Optical Coherence Tomography) in a specific wavelength band in which beta-amyloid or amyloid-containing plaques in the retina can be seen, and at least some of the patterns of spectral components corresponding to amyloid in the retinal layer. can detect OCT (Optical Coherence Tomography) in a specific wavelength band in which beta-amyloid or amyloid-containing plaques in the retina can be seen, and at least some of the patterns of spectral components corresponding to amyloid in the retinal layer. can detect OCT (Optical Coherence Tomography) in a specific wavelength band in which beta-amyloid or amyloid-containing plaques in the retina can be seen, and at least some of the patterns of spectral components
  • the diagnostic control unit 190 may detect a portion of the accumulation level (amount) within 10 years before the onset of a disease leading to Alzheimer's by obtaining the tau protein volume from the retinal expression image.
  • the diagnosis controller 190 may output disease information corresponding to the detected pattern using the display 150 .
  • the disease information may include, for example, information related to an observation about a disease, a disease progression, or a part of specificity and sensitivity by artificial intelligence.
  • the diagnostic control unit 190 may output a retinal image together with disease information using the display 150 , and outputs a retinal image including a mark for identifying a region in which a pattern associated with a disease is detected for user convenience. can do.
  • the diagnosis control unit 190 may transmit a retina image to an external server using the communication unit 180 , and the retina image provided to the server may be used as training data for an analysis model of the retina image.
  • the diagnosis control unit 190 can receive an analysis model of the retina image from the server using the communication unit 180, and provides learning data for the analysis model to the server, and updates the analysis model provided from the server. Accuracy can be improved.
  • FIG. 3 is a flowchart illustrating a method for diagnosing Alzheimer's disease according to an embodiment of the present invention.
  • FIGS. 1 and 2 perform the process of FIG. 3 .
  • a process of injecting a peptide-based derivative to a user by oral administration or injection is first performed.
  • Alzheimer's disease is known to be caused by excessive increase of beta-amyloid protein in the brain, and when the concentration of beta-amyloid increases, nerve cells in the brain are destroyed and memory is eventually erased.
  • beta-amyloid when diagnosing Alzheimer's disease by brain biopsy or positron emission tomography (PET) that can confirm protein distribution, beta-amyloid can be used as a major measure of AD diagnosis, that is, as a biomarker.
  • beta-amyloid protein accumulates in the body and cuts synapses in the brain, so derivatives are used to measure the expression of beta-amyloid and tau protein early.
  • FIG. 3 after administration of the derivative, it is a flowchart including the step of measuring the expression (light-up) in the brain and retina.
  • BBB blood brain barrier
  • the low water solubility means that sufficient elements for light-up may not be obtained even when a certain amount is eaten or used as an injection, and in some cases, curcumin, theracumin, Congo red, thioflavin ST, chrysamine, etc. can be labeled by linking (binding) with exosomes.
  • Exosome refers to a drug delivery platform technology and plays an important role in transferring information between cells as nanoparticles with a size of 60 to 100 nm secreted by cells.
  • the exosome is used as a drug delivery system and a derivative is loaded thereto and used as a diagnostic reagent.
  • a diagnostic test is performed by performing a peptide-based derivative imaging test that penetrates the BBB, which starts through peptide sensitization, Precisely, sensitization can be used to identify plaques in multiple retinal layers (within multiple phosphate layers of OCT) in a retinal image.
  • the increased/decreased discrete values can be compared with previous data to predict where the peptide is colored by first predicting the level based on the recognition of plaque in the retinal layer.
  • amyloid spectral signature of the fluorescence dataset can check the expression value from a specific wavelength band in the retina within the retinal layer section and examine the image colored with beta-amyloid.
  • the fluorescence data set learned in advance by the artificial intelligence learning method may be loaded into the memory, and data set classification/comparison may be performed by the artificial intelligence learning classification method.
  • This method can perform an algorithm to determine the location of plaque masses in the retina in combination with OCT while isolating the light-up values (to avoid confusion with other cell expression), and this process is a single beta-amyloid. It can be a criterion for determining the location of plaque.
  • the value to be calculated is based on the value obtained by the repeated reinforcement learning operation of the learning layer learned by artificial intelligence learning. It is possible to estimate a quantity, or a distribution position.
  • an attempt for tau protein analysis may be sequentially made, or may be made simultaneously with beta-amyloid expression (light-up) analysis.
  • tau protein spectral signature and retinal layer section of the fluorescence data set can be checked to confirm tau protein expression (light-up).
  • the identified section may include the case of varying the wavelength of the OCT system to obtain the tau protein volume, where the tunable case consists of a near-infrared region similar to the beta amyloid wavelength band and the tau protein wavelength band, but the characteristics of the two toxic proteins It is possible to change the wavelength band as it includes a part to optimize for it.
  • the changed wavelength band it is possible to automatically calculate the accumulated volume from 10 years before the progression to Alzheimer's in the pigmented ganglion (Nervous system) of tau protein expression (light-up). By transforming from 2D to 3D, it can be used to obtain a three-dimensional volume.
  • the amount of volume can be calculated using data previously learned by artificial intelligence using tau protein expression comparison data.
  • the current diagnosis of Alzheimer's disease using beta-amyloid may include some opinions on the results.
  • the AD diagnosis apparatus 100 since beta-amyloid toxic protein is detected even in a normal person, the AD diagnosis apparatus 100 according to the present invention takes into consideration both the beta-amyloid and the secondary-generated tau protein index generated as a primary result to derive a result based on the doctor's opinion. The accuracy of diagnosis can be greatly improved compared to existing equipment.
  • the level of mild cognitive impairment may be calculated based on the previously calculated beta-amyloid index level.
  • Amnestic mild cognitive impairment which is a pre-dementia stage, is a mild cognitive impairment if the values of the beta-amyloid index level and the tau protein index level do not exceed the positive result value based on the doctor's opinion, and the result is a positive result value Beyond this, you can create an Alzheimer's index level.
  • FIG. 4 is a view for explaining a process of determining the location of a plaque mass in the retina and measuring progress in the Alzheimer's disease diagnosis method according to an embodiment of the present invention.
  • an image entering the OCT area may be a single data or a stream of multiple data. may be
  • Model-1 can be used to segment specific proteins (beta-amyloid, tau) by applying the minimum critical technique to the image. It can be used because you can see the characteristics of mixed features and invisible parts.
  • the segmented protein image can be used as an input to Model-2.
  • Model-2 refers to a post-processing step, in which an algorithm (refer to FIG. 3) to determine the location of a plaque mass in the retina is driven, and the amount or distribution of beta-amyloid can be determined after this step.
  • an algorithm (refer to FIG. 3) to determine the location of a plaque mass in the retina is driven, and the amount or distribution of beta-amyloid can be determined after this step.
  • Model-1 The reason for dividing Model-1 and Model-2 is to use them separately because the preprocessing of Model-1 is related to the imaging equipment or methodology in the OCT system.
  • the minimum critical technique can be turned on/off, and in some cases, the image layer can be created by distinguishing the OCT retinal layer. This is because the image segmentation step may be reduced accordingly.
  • beta-amyloid and tau protein spectral signatures can be obtained through spectral analysis imaging and image processing, and beta-amyloid index generation and tau protein index generation are two signals generated by expression as a derivative (contrast agent). They can be used separately in a way to obtain a final result by combining them.
  • FIG. 5 is a diagram for explaining a learning model used in a method for diagnosing Alzheimer's disease according to an embodiment of the present invention.
  • the reinforcement learning model may be used for clustering, association analysis, and communication unit analysis.
  • a reinforcement learning model is a method in which an agent defined in an environment recognizes the current state and selects an action or action sequence that maximizes a reward among selectable actions.
  • An action can be determined by referring to the meaning of the association analysis.
  • Information representing the current image domain situation is defined as a state, and the environment can be configured to compose a layer (a learning stage - a discrimination layer), and the agent receives a reward. can be derived as a result.
  • reinforcement learning can be said to be a very useful tool in analyzing medical images, and when the above-described process is repeated, a reward generated as an output forms a virtuous cycle structure by feedback and can be recycled as an input.
  • FIG. 6 is a flowchart for explaining a process of diagnosing Alzheimer's disease by analyzing a preprocessed image in the Alzheimer's disease diagnosis method according to an embodiment of the present invention.
  • the AD diagnosis apparatus 100 finds a semantically related part of an image in a learned model, an indexing step of grouping and classifying similar items, and high-speed detection of protein patterns corresponding to diseases in similar items A step, a step of applying a backtracking technique to backtrack the accuracy of the primarily detected pattern, and a post-processing step of feeding back the input from the probabilistic conclusion may be performed.
  • the AD diagnosis apparatus 100 may perform a reinforcement learning algorithm in step 602 .
  • the AD diagnosis apparatus 100 may perform a reinforcement learning algorithm using the learning data including the beta-amyloid learning data and the tau protein learning data in step 603 , and generate a derivative diagnosis domain learning model in step 604 . .
  • the AD diagnosis apparatus 100 may generate a model (eg, a reinforcement learning model) by pre-learning a diagnosis region of a retinal image in advance to perform a diagnosis operation by automatically discriminating a region to be diagnosed.
  • a model eg, a reinforcement learning model
  • the learning model can be created based on the derivative image for learning and the image of the diagnostic site, and the position, distribution, and cycle pattern are learned in advance for tracing beta-amyloid expression, and the pattern corresponding to the volume and position is generated for tracing the expression of tau protein. can learn
  • the AD diagnosis apparatus 100 may classify (index) the semantic associations of the retina images.
  • the agent constituting the state becomes the analysis data image and derives the reward as a result, and when the data of the pre-trained model is not enough, the Q-Value is calculated based on the result (reward) by the decision (action). However, even when a certain probability is reached, Q-Value and pixel classification can be derived.
  • the AD diagnosis apparatus 100 may detect beta-amyloid deposits in retinal ganglion tissue, a toxic protein pattern generated by Alzheimer's disease, and an expression level of tau protein using the indexing result.
  • the AD diagnosis apparatus 100 attempts to analyze the pattern by stacking the pattern layers, for example, 200 layers stacking may be attempted.
  • the pattern layer of 150 times showed a result of about 0.576%, which is half of the Q-value used in the ROC (receiver operating characteristic) curve.
  • the AD diagnosis apparatus 100 can apply the pattern accuracy backtracking technique, which is performed to add reliability to the result after the pattern analysis is primarily completed.
  • the accuracy of the detected pattern is improved. and backtracking for verification.
  • the sensitivity is the rate at which a person with a disease is judged to have a “disease”
  • Specificity may be the rate at which a person who does not have the disease is judged to be "disease-free" when tested.
  • the AD diagnosis apparatus 100 may update the model through feedback, for example, the AD diagnosis apparatus 100 may reuse a Q-value derived as a final result as an input.
  • the AD diagnosis apparatus 100 may display the derivative expression analysis diagnosis result and image, transmit the two expression data analyzed in step 611 to the server, and in step 612 use a printer to print the results. can be printed out.
  • FIG. 7 is a diagram illustrating an ROC curve of a reinforcement learning model in a method for diagnosing Alzheimer's disease according to an embodiment of the present invention.
  • the graph may include a curve in which sensitivity and specificity are visualized simultaneously, and the performance of a diagnostic technique may be quantified by calculating an area under the curve (AUC).
  • AUC area under the curve
  • the AUC value is 1, it is a 100% perfect judgment method, and as a result of analyzing the expression patterns of the two current beta-amyloid and tau proteins, the result was derived as a value exceeding 0.9%.
  • tau protein is accumulated in an accurate amount every year from 10 years before the onset of AD. Therefore, it relates to a method for automatically obtaining its volume, and to a method for measuring the expression distribution of beta-amyloid.
  • Results of comparing with PET-based data by finding a cycle (repetition over time) based on beta-amyloid computational power, finding a pattern (distribution position that is constantly generated according to the flow of space), and calculating sensitivity and specificity can be rough
  • FIGS. 9 and 10 are diagrams taken by an AD diagnosis apparatus in a method for diagnosing Alzheimer's disease according to an embodiment of the present invention.
  • tau protein in normal people and AD can be clearly distinguished, and according to this result, it can be used as an auxiliary tool for diagnosis in determining the opinion of a doctor.
  • amnestic mild cognitive impairment is defined as a prognostic stage of Alzheimer's dementia disease.
  • PET scan PET CT scan to confirm the accumulation of beta-amyloid, a pathological finding of Alzheimer's disease, in the brain cortex
  • beta-amyloid index index accumulated in the retina were measured, respectively, and a learning model was created using the sample.
  • a composition for detecting or treating beta-amyloid plaque which is a near-infrared-based fluorescence-expressing derivative, and diagnosing or treating Alzheimer's disease (application number: 10-2014-0147501), and the ability to selectively detect tau fibroprotein that can be used for early diagnosis of Alzheimer's disease
  • a distribution control group with each aMCI patient was created, trained by reinforcement learning, and the beta-amyloid index index of new patients (normal, aMCI patients, Alzheimer's patients) was measured. can be verified.
  • the present invention provides a device for identifying beta-amyloid and plaque mass accumulated in the brain, and derivatives bound to tau protein in the retinal layer, and based on data learned by deep learning artificial intelligence technology, Alzheimer's cycle phase (currently Progression status) can be diagnosed early, and it has the effect of being easy to use, inexpensive, and quick to use.

Abstract

본 발명의 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 장치는 유도체가 주입된 사용자의 망막을 촬영하는 카메라, 상기 카메라를 통하여 촬영한 망막 이미지를 표시하는 디스플레이 및 상기 카메라를 통하여 촬영한 상기 망막 이미지를 분석하고, 상기 망막 이미지에서 베타아밀로이드와 타우 단백질의 발현을 감지하고, 감지된 발현에 대응하는 알츠하이머 진단 정보를 상기 디스플레이로 출력하도록 하는 진단제어부를 포함할 수 있다.

Description

알츠하이머 진단 장치 및 방법
본 발명은 알츠하이머 진단 장치 및 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 뇌 내에 축적된 베타아밀로이드와 플라크 덩어리, 그리고 타우 단백질에 결합된 유도체를 망막층에서 식별하고, 인공지능 기술로 학습한 데이터에 기반하여 알츠하이머의 주기 단계(현재 진행 상태)를 효율적으로 진단할 수 있는 알츠하이머 진단 장치 및 방법에 관한 것이다.
알츠하이머병(Alzheimer's Disease)이란 뇌 속에 베타아밀로이드와 타우 단백질이라는 유해한 단백질 찌꺼기가 쌓여 학습이나 기억에 관계하는 대뇌의 뉴런(신경세포)이 죽음에 이름으로써 기억을 잃고, 계산력, 언어능력, 시공간 이해력, 그리고 판단력 등의 사고력이 점차 낮아지는 치매 질환이다.
이러한 단백질 찌꺼기의 축적은 알츠하이머병이 발병하기 10 ~ 20년 전부터 이미 시작되며, 알츠하이머병이 겉으로 나타나 발병할 무렵에는 더 이상 축적되지 않을 정도까지 쌓여 있을 수 있다.
또한, 치매는 뇌의 뉴런이 죽거나 작용이 나빠지기 때문에 기억력저하뿐 아니라 인격의 변화를 초래하고 사고력이나 행동 능력까지도 사라져, 일상생활과 활동에 지장을 줄 정도까지 이른 상태를 가리키며, 이러한 치매를 일으키는 가장 큰 원인은 알츠하이머병이다.
이러한 알츠하이머병 및 이로 인한 알츠하이머 치매를 진단하기 위한 방법으로 CT, MRI, 그리고 PET 등의 장비를 사용하여 이를 진단하는 방법이 있다.
하지만 CT, MRI, PET 등은 장비의 특성상 사용 시간이 오래 걸리고, 비용이 매우 높으며, 금속 보철, 두부 보철 등이 삽입된 부분은 자기장 형성에 영향을 주는 경우가 빈번하여 측정 결과에 영향을 미칠 수 있다.
현재 알츠하이머병(Alzheimer's Disease, 이하 AD)은 치료제가 없어 예방으로 질병 자체를 늦추는 방법이 최선이며, 이를 조기 검진하여 대처할 필요가 있다.
특히, 뇌와 유일하게 연결된 시신경 반응체인 망막은 인체의 세포 분화단계에서 뇌와 직접 연결되므로, 리간드(ligand)를 이용한 유도체는 뇌와 망막에 발현을 나타내어 이를 식별할 수 있다.
하지만, 현재 개발되어 사용되는 첨단 장비들은 알츠하이머를 전문적으로 표적하는 대상이 아니라, 공공성을 갖고 있어 알츠하이머를 전문적으로 빠르게 식별하는 방법이 요구되고 있다.
본 발명의 배경이 되는 기술은 대한민국 등록특허 제10-2051666호(2019.11.27. 공고)에 개시되어 있다.
본 발명의 실시 예는 뇌 내에 축적된 베타아밀로이드와 플라크 덩어리, 그리고 타우 단백질에 결합된 유도체를 망막층에서 식별하는 장치 및 딥러닝 방식의 인공지능 기술로 학습한 데이터에 기반하여 알츠하이머의 주기 단계(현재 진행 상태)를 조기 진단할 수 있는 것으로, 망막에서 발현하는 경도인지장애, 알츠하이머 치매 관련 영상 이미지를 분석하여 노인성 질환과 연관된 결과를 검출함으로써, 인체에 무해한 방식으로 간편한 방법을 통해 알츠하이머병을 조기에 진단할 수 있고, 인공지능 기술을 이용하여 노인성 질환에 대한 정보를 제공하고 진단 모델을 지속적으로 업데이트 함으로써, 정확하고 신속하게 질병을 진단할 수 있는 알츠하이머 진단 장치 및 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재들로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이러한 기술적 과제를 이루기 위한 본 발명의 실시예에 따르면, 알츠하이머 진단 장치는 유도체가 주입된 사용자의 망막을 촬영하는 카메라, 상기 카메라를 통하여 촬영한 망막 이미지를 표시하는 디스플레이 및 상기 카메라를 통하여 촬영한 상기 망막 이미지를 분석하고, 상기 망막 이미지에서 베타아밀로이드와 타우 단백질의 발현을 감지하고, 감지된 발현에 대응하는 알츠하이머 진단 정보를 상기 디스플레이로 출력하도록 하는 진단제어부를 포함할 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 상기 카메라는 상기 사용자의 좌안 및 우안을 각각 촬영할 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 상기 진단제어부는 인공지능 학습 모듈을 구비할 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 상기 진단제어부는 상기 카메라에 구비된 근접 센서를 통하여 사용자의 근접을 인식하며, 사용자가 인식되지 않으면 상기 카메라의 동작을 절전 모드로 전환시킬 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 상기 진단제어부는 BBB(Blood-Brain-Barrier)를 투과한 펩타이드 기반 유도체 영상 검사를 실시하여 알츠하이머 진단을 하는 것으로, 망막층 내 펩타이드의 착색이 이루어진 후, 베타아밀로이드 스펙트럼과 망막 내 특정 파장대에서 나오는 발현 값을 망막층 구간 내에서 확인하고, 베타아밀로이드에 착색된 영상을 검사하여 단일 베타아밀로이드 플라크의 위치를 판별하고, 상기 단일 베타아밀로이드 플라크의 위치가 판별되면, 다차원 복합 베타아밀로이드 플라크 위치를 산정하기 위해 프레임 별 발현 레벨을 산정하고, 최종 발현된 베타아밀로이드 플라크를 확인하여 베타아밀로이드의 분포 위치를 산정하고, 망막층 내 펩타이드 착색이 이루어진 후, 타우 단백질 발현을 확인하기 위해 타우 단백질 스펙트럼과 망막층 구간을 확인하고, 타우 단백질에 착색된 영상을 검사하여 알츠하이머로 진행되기 이전부터 쌓인 타우 단백질 체적을 자동계산하고, 상기 타우 단백질 체적 양을 계산한 후, 베타아밀로이드 인덱스 레벨을 기초로 경도인지장애 레벨을 산정할 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 상기 진단제어부는 망막층 내 펩타이드의 착색이 이루어진 후, 발현된 망막 이미지가 입력되면, 진단할 망막 이미지에서 베타아밀로이드 분할 영상을 생성하고, 상기 분할 영상에서 망막 내의 베타아밀로이드 분포 위치를 산정할 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 상기 진단제어부는 망막층 내 펩타이드 착색이 이루어진 후 발현된 망막 이미지가 입력되면, 베타아밀로이드 발현 추적을 위해 위치, 분포도, 주기 패턴을 사전에 학습한 베타아밀로이드 학습 데이터 또는 타우 단백질 발현 추적을 위해 체적, 위치에 해당하는 패턴을 사전에 학습한 타우 단백질 학습 데이터를 이용하여 강화 학습 알고리즘을 수행함으로써 진단하고자 하는 영역을 자동으로 구별하여 진단 동작을 수행할 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 상기 진단제어부는 상기 망막 이미지 중 질병과 관련된 영역을 마스킹하고, 마스킹된 망막 이미지를 깊이 값을 포함하는 3차원 이미지로 변환하고, 변환된 3차원 이미지를 분석하여 알츠하이머와 연관된 패턴을 감지할 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 상기 진단제어부는 상기 경도인지장애 레벨이 일정 양성 결과 값 이하이면 경도인지장애로 진단하고, 경도인지장애 레벨이 일정 양성 결과 값 초과이면 알츠하이머로 진단할 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 상기 유도체는 근적외선 영역에서 발현되는 것으로, 커큐민, 테라큐민, 콩고 레드, 티오플라빈 S-T 또는 크리사민 중 어느 하나 이상을 엑소좀(exosome)과 결합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 방법은 카메라를 이용하여 유도체가 주입된 사용자의 망막을 촬영하는 촬영단계, 진단제어부에서 상기 카메라를 통하여 촬영한 상기 망막 이미지를 분석하고, 상기 망막 이미지에서 베타아밀로이드와 타우 단백질의 발현을 감지하는 감지단계 및 감지된 발현에 대응하는 알츠하이머 진단 정보를 디스플레이로 출력하도록 하는 진단단계를 포함할 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 상기 촬영단계는 상기 사용자의 좌안 및 우안을 각각 촬영하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 상기 촬영단계는 상기 카메라에 구비된 근접 센서를 통하여 사용자의 근접을 인식하는 단계 및 사용자가 인식되지 않으면 상기 카메라의 동작을 절전 모드로 전환시키는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 상기 감지단계는 BBB(Blood-Brain-Barrier)를 투과한 펩타이드 기반 유도체 영상 검사를 실시하여 알츠하이머 진단을 하는 것으로, 망막층 내 펩타이드의 착색이 이루어진 후, 베타아밀로이드 스펙트럼과 망막 내 특정 파장대에서 나오는 발현 값을 망막층 구간 내에서 확인하고, 베타아밀로이드에 착색된 영상을 검사하여 단일 베타아밀로이드 플라크의 위치를 판별하는 단계, 상기 단일 베타아밀로이드 플라크의 위치가 판별되면, 다차원 복합 베타아밀로이드 플라크 위치를 산정하기 위해 프레임 별 발현 레벨을 산정하고, 최종 발현된 베타아밀로이드 플라크를 확인하여 베타아밀로이드의 분포 위치를 산정하는 단계, 망막층 내 펩타이드 착색이 이루어진 후, 타우 단백질 발현을 확인하기 위해 타우 단백질 스펙트럼과 망막층 구간을 확인하고, 타우 단백질에 착색된 영상을 검사하여 알츠하이머로 진행되기 이전부터 쌓인 타우 단백질 체적을 자동계산하는 단계 및 상기 타우 단백질 체적 양을 계산한 후, 베타아밀로이드 인덱스 레벨을 기초로 경도인지장애 레벨을 산정하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 상기 감지단계는 망막층 내 펩타이드의 착색이 이루어진 후, 발현된 망막 이미지가 입력되면, 진단할 망막 이미지에서 베타아밀로이드 분할 영상을 생성하고, 상기 분할 영상에서 망막 내의 베타아밀로이드 분포 위치를 산정하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 상기 감지단계는 망막층 내 펩타이드 착색이 이루어진 후 발현된 망막 이미지가 입력되면, 베타아밀로이드 발현 추적을 위해 위치, 분포도, 주기 패턴을 사전에 학습한 베타아밀로이드 학습 데이터 또는 타우 단백질 발현 추적을 위해 체적, 위치에 해당하는 패턴을 사전에 학습한 타우 단백질 학습 데이터를 이용하여 강화 학습 알고리즘을 수행함으로써 진단하고자 하는 영역을 자동으로 구별하여 진단 동작을 수행하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 상기 감지단계는 상기 망막 이미지 중 질병과 관련된 영역을 마스킹하고, 마스킹된 망막 이미지를 깊이 값을 포함하는 3차원 이미지로 변환하고, 변환된 3차원 이미지를 분석하여 알츠하이머와 연관된 패턴을 감지하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 상기 진단단계는 상기 경도인지장애 레벨이 일정 양성 결과 값 이하이면 경도인지장애로 진단하고, 경도인지장애 레벨이 일정 양성 결과 값 초과이면 알츠하이머로 진단하는 단계를 포함할 수 있다.
이와 같이 본 발명에 따르면, 뇌 내에 축적된 베타아밀로이드와 플라크 덩어리, 그리고 타우 단백질에 결합된 유도체를 망막층에서 식별하는 장치 및 딥러닝 방식의 인공지능 기술로 학습한 데이터에 기반하여 알츠하이머의 주기 단계(현재 진행 상태)를 조기 진단할 수 있는 것으로, 망막에서 발현하는 경도인지장애, 알츠하이머 치매 관련 영상 이미지를 분석하여 노인성 질환과 연관된 결과를 검출함으로써, 인체에 무해한 방식으로 간편한 방법을 통해 알츠하이머병을 조기에 진단할 수 있고, 인공지능 기술을 이용하여 노인성 질환에 대한 정보를 제공하고 진단 모델을 지속적으로 업데이트 함으로써, 정확하고 신속하게 질병을 진단할 수 있는 효과가 있다.
이 외에, 본 문서를 통하여 직접적 또는 간접적으로 파악되는 다양한 효과들이 제공될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 장치의 외관을 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 장치의 구성을 나타내는 블록도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 방법을 설명하기 위한 순서도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 방법에서 망막내의 플라크 덩어리 위치를 결정하고, 진행 사항을 측정하는 과정을 설명하는 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 방법에서 사용되는 학습 모델을 설명하기 위한 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 방법에서 전처리된 이미지를 분석하여 알츠하이머를 진단하는 과정을 설명하기 위한 순서도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 방법에서 강화 학습 모델의 ROC 곡선을 나타내는 도면이다.
도 8은 본 발명의 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 방법에서 망막절 내 데이터 스트림을 분석하는 알고리즘을 설명하는 도면이다.
도 9 및 도 10은 본 발명의 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 방법에서 AD 진단 장치에 의해 촬영된 도면이다.
이하, 본 발명의 일부 실시 예들을 예시적인 도면을 통하여 상세하게 설명한다. 각 도면의 구성요소들에 참조부호를 부가함에 있어서, 동일한 구성요소들에 대해서는 비록 다른 도면상에 표시되더라도 가능한 한 동일한 부호를 가지도록 하고 있음에 유의해야 한다. 또한, 본 발명의 실시 예를 설명함에 있어, 관련된 공지 구성 또는 기능에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 실시 예에 대한 이해를 방해한다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명은 생략한다.
본 발명의 실시 예의 구성 요소를 설명하는 데 있어서, 제 1, 제 2, A, B, (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성 요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다. 또한, 다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가진 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
이하, 도 1 내지 도 10을 참조하여, 본 발명의 실시 예들을 구체적으로 설명하기로 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 장치의 외관을 나타낸 도면이며, 도 2는 본 발명의 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 장치의 구성을 나타내는 블록도이다.
도 1 및 도 2를 참조하면, 본 발명의 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 장치(100)는 정상인 또는 환자 등 사용자의 망막을 촬영하도록 구성한 것으로, 근접센서(110), 카메라(120), 선택입력부(130), 위치조절부(140), 디스플레이(150), 조명부(160), 턱받침부(170), 통신부(180) 및 진단제어부(190)를 포함하여 구성할 수 있다.
근접 센서(110)는 사용자가 망막을 촬영하기 위해 카메라(120)에 근접하는 경우 사용자의 근접을 감지할 수 있는 것으로, 카메라(120)에 인접한 위치에 구성할 수 있다.
카메라(120)는 사용자의 망막을 촬영하도록 구성하는 것으로, 사용자의 좌안 또는 우안을 한번씩 촬영하도록 구성할 수 있다.
카메라(120)는 소형이며, 컬러 또는 흑백 CCD, CMOS 등의 센서를 포함하고, 멀티/하이퍼-스펙트럼 영상 센서를 추가할 수 있고, 렌즈, 조리개 및 필터를 내부적으로 구성할 수 있다.
조리개와 필터는 망막에서 반사된 빛을 렌즈와 센서에 전달하고, 필터는 적외선 대비(Contrast)를 개선하는 형태로 사용할 수 있다.
망막 촬영을 위한 카메라(120) 내부의 렌즈는 디스플레이(150)로 출력되는 영상을 통하여 자동 또는 수동으로 초점을 맞춰 근접 촬영을 위한 최적의 요소를 찾을 수 있다.
조명부(160)는 카메라(120)의 촬영을 위해 광을 방출하도록 구성할 수 있으며, 조명부(160)의 밝기 및 방향 등은 진단에 적합한 이미지의 획득을 위해 다양한 형태로 조절할 수 있다.
망막 촬영 시 동공 확장의 부족으로 인한 문제는 조명부(160)를 이용하여 영상을 출력할 수 있는 것으로, 이는 영상을 촬영할 때 조명으로 동공이 좁혀지지 않도록 하여 영상을 얻을 수 있다.
턱받침부(170)는 사용자가 망막을 촬영하기 위해 고정된 카메라(120)에 근접하면, 망막이 카메라(120) 촬영 범위에 위치하도록 사용자의 얼굴 위치를 조절하는 것으로, 카메라(120)가 장착된 부분과 연결될 수 있고, 위치조절부(140)의 조작에 따라 상하좌우 방향으로 이동하여 위치를 조절할 수 있다.
선택입력부(130)는 의사, 간호사 등의 검진자로부터 작동 명령 등 선택 입력을 수신하도록 구성할 수 있다.
위치조절부(140)는 카메라(210)의 촬영 범위에 사용자의 망막이 위치하도록 턱받침부(170)의 위치를 조절할 수 있으며, 위치조절부(140)의 위치 조절에 의해 카메라(120)의 밝기를 주관하는 조명부(160)의 밝기가 자동 조절될 수 있다.
예를 들어, 위치조절부(140)는 방향을 입력하는 레버 형태로 작동할 수 있고, 선택입력부(130)는 키 또는 버튼 등을 포함할 수 있으며, 선택입력부(130)와 위치조절부(140)의 작동에 의해, 카메라(120)의 위치와 조명부(160)의 방향 및 밝기 등을 제어할 수 있다.
디스플레이(150)는 LCD 또는 LED 등과 같은 다양한 형태로 구성하여 시각적 정보를 출력하는 것으로, 카메라(120)에 의해 촬영된 이미지, 진단제어부(190)를 통해 처리된 이미지 및 진단 결과 등을 출력하도록 구성할 수 있으며, 터치스크린을 포함할 수 있다.
통신부(180)는 Wi-Fi, 3G/4G, Bluetooth 등 다양한 유선 또는 무선 통신 방식을 통해 외부 서버와 데이터를 송수신할 수 있으며, 프린터 등과 같은 외부 출력 장치와 근접한 근거리 내에서 무선으로 연결할 수 있다.
진단제어부(190)는 통신회로, 메모리 등 컴퓨팅 장치에서 채용되는 다양한 하드웨어 구성을 포함할 수 있는 것으로, 근접센서(110), 카메라(120), 입력부(130), 위치조절부(140), 디스플레이(150), 조명부(160), 턱받침부(170) 및 통신부(180)와 전기적으로 연결되어 다양한 데이터 처리 및 연산을 수행할 수 있다.
진단제어부(190)는, 인공지능 학습(강화 학습) 모듈을 포함할 수 있으며, 인공지능 학습 모듈은 상술한 하드웨어 구성에 실장 될 수도 있고, 별도의 하드웨어(서버로 결과를 전송하여, 서버에서 처리)로 구성할 수도 있다.
진단제어부(190)는 알츠하이머 진단을 위해 카메라(120)를 이용하여 사용자의 망막 이미지를 획득하고, 분석할 수 있으며, 진단 결과를 디스플레이(150) 또는 외부 서버로 제공할 수 있다.
진단제어부(190)는 카메라(120)의 촬영 시 근접센서(110)를 이용하여 카메라(120)에 대한 사용자의 근접을 인식할 수 있으며, 사용자가 근접하지 않은 경우 카메라(120)를 포함하여 알츠하이머 진단 장치(100)를 자동 절전 모드로 전환시켜 전력 낭비를 줄일 수 있다.
진단제어부(190)는 분석에 적합한 망막 이미지를 획득하기 위해 카메라(120)의 촬영 시 조명부(160)의 방향 또는 밝기 중 적어도 일부를 제어할 수 있고, 인공지능 학습 및 분석을 위해 인공지능 모듈과의 연결을 통하여 진단 기능을 수행할 수 있다.
진단제어부(190)는 촬영된 망막 이미지에서 사용자의 망막 신경절에 발현된 베타아밀로이드 플라크 영상과 타우 단백질 플라크 영상을 분석하고 이를 이미지화하여 데이터로 생성함으로써, 발현된 망막 이미지에서 질병과 연관된 패턴을 감지할 수 있다.
진단제어부(190)는 카메라(120)를 이용하여 복수의 이미지를 획득하고, 복수의 이미지를 합성함으로써 망막 이미지를 획득할 수 있으며, 영상의 프레임 흐름을 따라 다수의 촬영을 수행한 후 획득한 이미지 등을 합성하여 망막 신경절 내의 플라크 위치를 결정할 수 있다.
진단제어부(190)는 더 정확한 분석 결과를 도출하기 위해 2차원의 망막 이미지를 깊이 값을 포함하는 3차원 이미지로 변환하고, 변환된 3차원 이미지를 분석함으로써 질병과 연관된 패턴을 감지할 수 있다.
진단제어부(190)는 3차원 변환을 위한 연산량을 감소하기 위해, 망막 이미지 중 질병과 관련된 영역을 마스킹하고, 마스킹된 영역을 3차원 이미지로 변환할 수 있다.
진단제어부(190)는 전처리된 3차원 이미지를 망막 이미지의 분석 모델을 위한 강화 학습 입력 값으로 활용함으로써, 분석의 정확도가 향상될 수 있다.
진단제어부(190)는 알츠하이머와 연관 관계에 있는 페트(PET) 정보 대조군과 망막 이미지의 학습 모델을 이용하여 망막 이미지를 분석할 수 있으며, 망막 이미지에 포함된 패턴과 미리 저장된 패턴(학습된 패턴)을 비교하고, 망막 이미지에 포함된 패턴이 미리 저장된 패턴에 대응하면, 해당 패턴을 질병과 연관된 패턴으로 감지할 수 있다.
진단제어부(190)는 망막 발현 이미지에서 경도인지장애(MCI) 또는 알츠하이머로 진행되는 베타아밀로이드와 타우 단백질의 일부와 연관된 패턴, 체적, 그리고 분포도 등을 감지할 수 있다.
예를 들어, 진단제어부(190)는 망막 내의 베타아밀로이드나 아밀로이드 함유 플라크 덩어리를 볼 수 있는 특정 파장대 구간에서 OCT(Optical Coherence Tomography)를 실행하여 망막층내 아밀로이드에 해당하는 스펙트럼 성분들의 패턴 중 적어도 일부를 감지할 수 있다.
다른 예를 들면, 진단제어부(190)는 망막 발현 이미지에서 타우 단백질 체적을 구해 알츠하이머로 연결되는 질병 발병 전 10년 이내의 쌓인 정도(양) 일부를 감지할 수 있다.
따라서 베타아밀로이드와 타우 단백질의 두 바이오마커를 동시에 분석하여 상관관계 혹은 각각의 발현 정도를 분석하여 알츠하이머의 간편한 진단이 가능하고, 초기 단계의 질병을 감지할 수 있다.
진단제어부(190)는 디스플레이(150)를 이용하여 감지된 패턴에 대응하는 질병 정보를 출력할 수 있다.
질병 정보는, 예를 들어, 질병에 대한 소견, 질병의 진행 상황 또는 인공지능에 의한 특이도와 민감도 일부와 연관된 정보를 포함할 수 있다.
진단제어부(190)는 디스플레이(150)를 이용하여 질병 정보와 함께 망막 이미지를 출력할 수 있으며, 사용자의 편의성을 위해 질병과 연관된 패턴이 감지된 영역을 식별하기 위한 표지를 포함하는 망막 이미지를 출력할 수 있다.
진단제어부(190)는 통신부(180)를 이용하여 망막 이미지를 외부 서버로 전송할 수 있으며, 서버로 제공된 망막 이미지는 망막 이미지의 분석 모델을 위한 학습 데이터로 사용할 수 있다.
진단제어부(190)는 통신부(180)를 이용하여 서버로부터 망막 이미지의 분석 모델을 제공받을 수 있는 것으로, 분석 모델을 위한 학습 데이터를 서버로 제공하고, 서버로부터 제공받은 분석 모델을 업데이트 함으로써 진단의 정확성이 향상될 수 있다.
도 3은 본 발명의 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 방법을 설명하기 위한 순서도이다.
이하에서는 도 1 및 도 2의 알츠하이머 진단 장치(100, 이하 'AD 진단 장치'로 칭함)가 도 3의 프로세스를 수행하는 것을 가정한다.
또한, 순서도와 연관된 설명에서 AD 진단 장치(100)에 의해 수행되는 것으로 기술된 동작은 AD 진단 장치(100)의 진단제어부(190)에 의해 제어되는 것으로 이해될 수 있다.
먼저, AD 진단 장치(100)를 통하여 발현 정도를 분석하기에 앞서 펩타이드 기반의 유도체를 사용자에게 경구 투여 혹은 주사제를 이용하여 주입하는 과정을 먼저 거친다.
참고로, 알츠하이머 치매는 베타아밀로이드 단백질이 뇌에서 지나치게 증가해 발생하는 것으로 알려져 있고, 베타아밀로이드 농도가 높아지면 뇌의 신경세포가 파괴되고, 결국 기억이 지워지는 것이다.
따라서 뇌조직 검사나 단백질 분포 확인이 가능한 양전자 방출 단층 촬영(Positron Emission Tomography, PET)등으로 알츠하이머 치매를 진단할 때 베타아밀로이드는 AD 진단의 주요한 척도, 즉 바이오 마커로 사용할 수 있다.
하지만, 인지기능이 정상인 80세 이상의 노인에서는 베타아밀로이드 PET 양성이 나올 확률이 25%로 떨어지며, 반면, 65세 이전에는 조발형 알츠하이머병 치매와 유전성 알츠하이머병 치매가 많이 발병하므로 나이에 관계 없이 조기 진단할 필요가 있다.
그러므로, 알츠하이머의 초기 또는 진행 사항에 따라 베타아밀로이드 단백질이 체내에 쌓여 뇌의 시냅스를 끊어버리므로, 베타아밀로이드와 타우 단백질의 발현을 조기에 측정하기 위해 유도체를 사용하는 것이다.
도 3을 참고하면, 유도체를 투여 후, 뇌와 망막에 발현(light-up) 된 것을 측정하는 단계를 포함한 흐름도이다.
유도체는 뇌혈관 장벽(BBB; blood brain barrier)을 빠르게 통과하여 망막 내에서 발현 가능해야 하므로 기존 콩고 레드, 커큐민, 크리사민 G(Chrysamine-G)등은 수용성이 강하여 BBB 투과가 어렵기 때문에 유도체에서 제외할 수 있다.
여기서, 수용성이 강하단 것은 일정량을 먹을 경우와, 주사제로 사용하여도 발현(light-up)을 위한 충분한 요소를 얻지 못할 수 있음을 뜻하며, 경우에 따라 커큐민, 테라큐민, 콩고 레드, 티오플라빈 S-T, 크리사민 등을 엑소좀(exosome)과 링크(결합)하여 표지 할 수 있다.
엑소좀(exosome)은 약물전달 플랫폼 기술을 뜻하며, 세포가 분비하는 60~100nm 크기의 나노 입자로 세포간 정보를 전달해주는 중요한 역할을 한다.
따라서 엑소좀을 약물전달시스템으로 사용하고, 여기에 유도체를 실어 진단 시약으로 사용하는 경우를 말할 수 있다.
근적외선 영역(600~900nm)에서 발현되는 유도체를 투여한 후, 일정 시간을 소요한 뒤 BBB를 투과한 펩타이드 기반 유도체 영상 검사를 실시하여 진단 검사를 실시하는데, 이는 펩타이드 증감 증량화를 통해 시작하며, 정확히는 망막 이미지에서(OCT의 여러 인산 층들 내에서) 다수의 망막층들내의 플라크들을 확인하는데 증감 증량화를 이용할 수 있다.
증감 증량화 된 이산 값들은 망막층내 플라크 식별 기초로 먼저 레벨을 예측하여 펩타이드가 어느 위치에 착색이 되는지를 이전 데이터와 비교할 수 있다.
이후, 형광 데이터세트의 아밀로이드 스펙트럼 서명은 망막 내 특정 파장대에서 나오는 발현 값을 망막층 구간 내에서 확인하고 베타아밀로이드에 착색된 영상을 검사할 수 있다.
이때, 인공지능 학습 방법에 의해 미리 학습된 형광 데이터 세트를 메모리에 올리고 인공지능 학습 분류 방법에 의한 데이터 세트 분류/비교를 수행할 수 있다.
이 방법은 발현(light-up)된 값을 고립시키면서(다른 세포 발현과의 혼동을 없애기 위해) OCT와 결합하여 망막내의 플라크 덩어리 위치를 결정하는 알고리즘을 수행할 수 있으며, 이 과정이 단일 베타아밀로이드 플라크 위치 판별의 기준이 될 수 있다.
이어서, 단일 베타아밀로이드 플라크의 위치가 판별되면 이번에는 다차원으로(이전 데이터와, 이후 데이터의 결합) 복합적인 베타아밀로이드 플라크 위치를 산정하기 위해 프레임 별 발현(light-up) 레벨을 산정할 수 있다.
산정하는 값은 인공지능 학습에 의해 학습된 학습 레이어(layer)의 반복 강화 학습 연산에 의해 나온 값을 근간으로 사용하며, 이 단계를 거쳐 최종 발현(light-up)된 플라크를 확인하여 베타아밀로이드의 양, 또는 분포 위치도를 산정할 수 있다.
상술한 베타아밀로이드 발현 과정 이후, 또는 펩타이드 착색 이후 타우 단백질 분석을 위한 시도가 순차적으로 이뤄질 수 있고, 혹은 베타아밀로이드 발현(light-up) 분석과 동시에 이뤄질 수 있다.
펩타이드 착색이 이루어진 후, 타우 단백질 발현(light-up)을 확인하기 위해 형광 데이터 세트의 타우 단백질 스펙트럼 서명과 망막층 구간을 확인할 수 있다.
확인된 구간은 타우 단백질 체적을 구하기 위해 OCT 시스템의 파장을 가변시키는 경우를 포함할 수 있으며, 여기서 가변시키는 경우는 베타아밀로이드 파장대와 타우 단백질 파장대가 유사한 근적외선 영역으로 이루어지나, 두 독성 단백질의 특성에 맞게 최적화하는 부분이 포함되므로 파장대를 변경시킬 수 있다.
변경된 파장대에 의해 타우 단백질 발현(light-up)의 착색 신경절(Nervous system)에서 알츠하이머로 진행되기 전의 10년전부터 쌓이는 체적을 자동계산할 수 있으며, 이때, 체적 계산은 OCT 연속 데이터 스트림에서 들어오는 이미지값들을 2차원에서 3차원으로 변형하여, 입체적인 체적을 구하는데 사용할 수 있다.
체적의 양은 타우 단백질 발현량 비교 데이터를 이용하여 인공지능이 미리 학습된 자료를 사용하여 계산을 수행할 수 있다.
한편, 현재 베타아밀로이드를 이용한 알츠하이머 진단은 결과에 있어 약간의 의견을 포함할 수 있다.
즉, 정상인에서도 베타아밀로이드 독성 단백질이 검출되므로 본 발명에 따른 AD 진단 장치(100)는 일차 결과로 생성된 베타아밀로이드와 이차적으로 생성된 타우 단백질 인덱스 두가지를 모두 고려하여 의사 소견에 기초한 결과를 도출하므로 진단의 정확성을 기존 장비보다 많이 높일 수 있다.
이어서, 타우 단백질 체적 양을 계산한 후, 이전에 계산한 베타아밀로이드 인덱스 레벨을 기초로 경도 인지 장애 레벨을 산정할 수 있다.
치매 전단계인 기억성 경도인지장애(amnestic mild cognitive impairment)는 베타아밀로이드 인덱스 레벨과 타우 단백질 인덱스 레벨의 값이 의사 소견에 기초한 양성 결과 값을 넘어서지 않으면 경도인지장애로 그 결과를 생성하고, 양성 결과 값을 넘어서면 알츠하이머 인덱스 레벨을 생성할 수 있다.
도 4는 본 발명의 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 방법에서 망막내의 플라크 덩어리 위치를 결정하고, 진행 사항을 측정하는 과정을 설명하는 도면이다.
먼저, 유도체 투과 후 진단할 입력 영상이 들어오면, Model-1 단계를 거쳐 특정 이미지 분할을 시도할 수 있는 것으로, 일반적으로 OCT 영역 내에 들어오는 이미지는 단일 데이터일 수도 있고, 다수의 데이터로 스트림으로 들어올 수도 있다.
상술한 Model-1은 최소임계기법 기술을 이미지에 적용해, 특정 단백질(베타아밀로이드, 타우)을 분할하는데 사용할 수 있으며, 여기서 최소임계기법을 사용하는 이유는 촬영 시, 영상 이미지내에서 다른 노이즈와 섞여 있는 특징, 보이지 않던 부분들의 특징을 볼 수 있어서 사용할 수 있다.
이어서, 분할된 단백질 영상은 Model-2의 입력으로 사용할 수 있다.
Model-2는 후처리 단계를 뜻하며, 이 단계에서 망막내의 플라크 덩어리 위치를 결정하는 알고리즘(도 3 참고)이 구동되고, 베타아밀로이드의 양, 또는 분포도가 이 단계 이후에 결정이 될 수 있다.
Model-1과 Model-2로 나누어 진행하는 이유는, Model-1의 전처리가 OCT 시스템에서 촬영 장비 혹은 방법론과 연관이 있기 때문에 구별하여 사용하는 것이다.
즉, 멀티스펙트럴 방법 혹은 하이퍼스펙트럴 촬영 방법에 의한 방법이 포함되어 최소임계기법을 on/off 할 수 있기 때문이고, 경우에 따라 OCT 망막층을 구별하여 이미지 레이어를 생성할 수 있기 때문에, 이에 따라 이미지 분할 단계가 줄어들 수 있기 때문이다.
더욱 정확히는, 베타아밀로이드와 타우 단백질 스펙트럼 서명은 스펙트럴 분석 이미지 촬영법 및 영상 처리 방법을 통해 얻어질 수 있고, 베타아밀로이드 인덱스 생성과 타우 단백질 인덱스 생성은 유도체(조영제)로 발현되어 생성된 신호 두 가지를 결합하여 최종 결과를 얻는 방식으로 구별되어 사용할 수 있다.
도 5는 본 발명의 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 방법에서 사용되는 학습 모델을 설명하기 위한 도면이다.
도 5를 참고하면, 강화 학습 모델은 군집 분석(clustering), 연관 분석 및 통신부 분석 등에 이용될 수 있다.
예를 들어, 강화 학습 모델은 어떤 환경 안에서 정의된 에이전트가 현재의 상태를 인식하고, 선택 가능한 행동 중 보상을 최대화하는 행동 혹은 행동 순서를 선택하는 방법으로써, 입력된 이미지에 기반하여 일차적으로 분류된 연관 분석 의미를 참조하여 행동(action)을 결정할 수 있다.
현재의 이미지 영역 상황을 나타내는 정보를 상태(state)로 정의하고, 환경(environment)을 구성하여 레이어(Layer: 학습 단계 - 구별 층)를 구성할 수 있고, 에이전트(agent)는 보상(reward)을 결과로 도출할 수 있다.
이미 학습된 모델의 데이터가 충분하지 않은 경우도 발생하는데, 강화 학습은 과거의 결과가 충분하지 않은 상태에서 행동(action)에 의한 그 보상(reward)를 근거로 미래의 가치(value)를 극대화하는 의사 결정을 스스로 학습하여 진행함으로써, 효율적인 결과를 도출할 수 있다.
따라서, 강화 학습은 의료 이미지 분석에서 굉장히 유용한 도구라 할 수 있으며, 상술한 과정이 반복되면 출력으로 생성된 보상(reward)이 피드백에 의해 선순환 구조를 이루어 입력으로 재활용될 수 있다.
도 6은 본 발명의 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 방법에서 전처리된 이미지를 분석하여 알츠하이머를 진단하는 과정을 설명하기 위한 순서도이다.
도 6을 참고하여, AD 진단 장치(100)는 학습된 모델에서 이미지의 의미론적 연관성이 있는 부분을 찾아내고 유사 항목을 그룹화하여 분류하는 인덱싱 단계, 유사 항목에서 질병에 대응하는 단백질 패턴의 고속 탐지 단계, 일차적으로 탐지된 패턴의 정확도를 역추적하는 역추적 기법 적용 단계, 및 확률론적 결론에서 다시 입력으로 피드백하는 후처리 단계를 수행할 수 있다.
먼저, 단계 601에서 발현된 망막 이미지가 입력되면, 단계 602에서 AD 진단 장치(100)는 강화 학습 알고리즘을 수행할 수 있다.
이를 위해, AD 진단 장치(100)는 단계 603에서 베타아밀로이드 학습 데이터 및 타우 단백질 학습 데이터를 포함하는 학습 데이터를 이용하여 강화 학습 알고리즘을 수행하고, 단계 604에서 유도체 진단 영역 학습 모델을 생성할 수 있다.
이어서, AD 진단 장치(100)는 진단하고자 하는 영역을 자동으로 구별하여 진단 동작을 수행하기 위해, 망막 이미지의 진단 부위를 사전에 미리 학습하여 모델(예: 강화 학습 모델)을 생성할 수 있다.
학습 모델은 학습용 유도체 이미지 및 진단 부위 이미지에 기반하여 생성할 수 있고, 베타아밀로이드 발현 추적을 위해 위치, 분포도, 주기 패턴을 사전에 학습하고, 타우 단백질 발현 추적을 위해 체적, 위치에 해당하는 패턴을 학습할 수 있다.
이어서, 단계 605에서 AD 진단 장치(100)는 망막 이미지의 의미론적 연관성을 분류(인덱싱)할 수 있다.
상태를 구성하는 에이전트는 분석 데이터 이미지가 되어 보상(Reward)을 결과로 도출하고, 미리 학습된 모델의 데이터가 충분하지 않을 때에는 의사 결정(action)에 의한 결과(reward)를 근거로 Q-Value를 출력하나, 일정 확률에 도달할 경우에도 Q-Value와 픽셀 분류를 도출할 수 있다.
단계 606 및 단계 607에서 AD 진단 장치(100)는 인덱싱 결과를 이용하여 망막 신경절 조직에서 베타아밀로이드 침전물과 알츠하이머에 의해 생성된 독성 단백질 패턴 및 타우 단백질 발현량을 탐지할 수 있다.
단계 606 및 단계 607에서, AD 진단 장치(100)는 패턴의 층을 쌓아 패턴 분석을 시도하는데, 예를 들어, 200층 쌓기를 시도할 수 있다.
반복적인 실험에서 약 200층 전후에서 우수한 성능이 보여졌으며, 250층 이상은 연산 시간이 과도하게 소요되며, 진단 결과의 성능 향상은 없었다.
반면, 150여 번의 패턴 층은 ROC(receiver operating characteristic) 곡선에서 사용되는 Q-value의 절반에 미치는 0.576% 정도의 결과치를 보였다.
이어서, 단계 608에서 AD 진단 장치(100)는 패턴의 정확도 역추적 기법을 적용할 수 있는 것으로, 일차적으로 패턴 분석이 완료된 후 그 결과에 신뢰성을 더하기 위해 실시되는 단계로서, 탐지된 패턴의 정확도 향상 및 검증을 위해 역추적을 수행할 수 있다.
이는 일차 소견에 기초한 데이터를 출력하기 전 단계에서 분석 정보를 평가하는 과정인데, 강화 학습 및 딥 러닝 모델의 분류기로서 ROC 곡선을 통하여 그 성능 및 결과 확인에 응용할 수 있다.
그러나, 사람이 판단하는 과정에서 오류가 들어가거나, 판독 결과가 일관적이지 못하거나, 비효율성이 발생되는 문제가 있을 수 있다.
따라서, 분석 결과의 정확도와 효율성을 위해 민감도(sensitivity) 및 특이도(specificity)라는 두 가지 척도를 이용할 수 있으며, 민감도는 질병이 있는 사람을 검사했을 때 "질병이 있다"고 판단하는 비율이고, 특이도는 질병이 없는 사람을 검사했을 때 "질병이 없다"고 판단하는 비율일 수 있다.
이어서, 단계 609에서 AD 진단 장치(100)는 피드백을 통해 모델을 갱신할 수 있으며, 예를 들어, AD 진단 장치(100)는 최종 결과로 도출된 Q-value를 입력으로 재사용할 수 있다.
이어서, 단계 610에서 AD 진단 장치(100)는, 유도체 발현 분석 진단 결과 및 이미지를 표시할 수 있고, 단계 611에서 분석된 두가지의 발현 데이터를 서버로 전송할 수 있고, 단계 612에서 결과를 프린터를 이용하여 출력할 수 있다.
도 7은 본 발명의 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 방법에서 강화 학습 모델의 ROC 곡선을 나타내는 도면이다.
도 7을 참고하면, 그래프는 민감도와 특이도를 동시에 시각화한 곡선을 포함할 수 있고, 곡선 아래의 면적인 AUC(area under the curve)를 계산하여 진단 기법의 성능을 수치화할 수 있다.
AUC 값이 1이면 100% 완벽한 판단 방법이며, 현재 베타아밀로이드와 타우 단백질 두 가지의 발현 패턴을 분석한 결과 0.9%를 넘는 수치로 그 결과가 도출되었다.
구체적인 수치는 표 1에 기재한다.
AUC(area under curve) 민감도(T=0.5) 특이도(T=0.5)
베타아밀로이드 0.93 93.6% 95.1%
타우 단백질 0.94 94.2% 94.9%
도 8은 본 발명의 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 방법에서 망막절 내 데이터 스트림을 분석하는 알고리즘을 설명하는 도면이다.도 8을 참고하면, 타우 단백질은 AD 발병전 10년전부터 매년 정확한 양으로 쌓이므로 이의 체적을 자동으로 구하는 방법에 관한 것이고, 베타아밀로이드는 발현 분포도를 측정하는 방법에 관한 것이다.
베타아밀로이드 계산력에 기초한 주기(시간의 경과에 따라 반복되는 것)를 찾고, 패턴(공간의 흐름에 따라 일정하게 생성되는 분포 위치)을 찾아 민감도와 특이도를 계산하여 PET 기반의 자료와 대조하는 결과를 거칠 수 있다.
이후 정해진 aMCI와 AD의 결과에 근접하는지 구별을 할 수 있는 것으로, 예를 들어 타우 단백질의 체적을 계산하고 RIA(Retina Index Amyloid)의 값을 비교하여, aMCI 혹은 AD를 구별하는 기준이 될 수 있다.
도 9 및 도 10은 본 발명의 일 실시 예에 따른 알츠하이머 진단 방법에서 AD 진단 장치에 의해 촬영된 도면이다.
도 9를 참고하여, 망막절 내 시간의 경과에 따라 베타아밀로이드의 분포도와 위치가 형광되어 발현되는 영상을 볼 수 있고, 도 10을 참고하여 타우 단백질의 유도체 결과를 볼 수 있는 것으로, 정상인과(Normal), AD 환자의 타우 단백질 체적과 주기를 시간의 경과에 따라 발현한 영상을 볼 수 있다.
여기서, 정상인과 AD의 타우 단백질 발현을 확연히 구별할 수 있으며, 이 결과에 따라 의사의 소견을 판별함에 있어 진단의 보조 도구로 사용할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명에 따른 알츠하이머 진단 장치 및 방법에 따르면, 기억성 경도인지장애(amnestic mild cognitive impairment: aMCI)는 알츠하이머 치매 질환의 전조 단계로 정의되고 있는 것으로, 치매 전단계인 aMCI는 베타아밀로이드 PET 검사의 결과(알츠하이머 병의 병리적 소견인 베타아밀로이드가 뇌 피질에 축적된 것을 확인하기 위한 PET CT 검사)와 망막내 축적된 베타아밀로이드 인덱스 지수를 각각 측정하여 이를 표본으로 학습 모델링을 생성하였다.
그 방법에 있어 근적외선 기반의 형광 발현 유도체인 베타아밀로이드 플라크 검출 및 알츠하이머 질환 진단 또는 치료용 조성물(출원번호: 10-2014-0147501)과, 알츠하이머병 조기 진단을 위해 활용 가능한 타우 섬유단백질 선택적 검출능을 갖는 근적외선 형광 스마트 탐침자의 개발(출원번호: 10-2016-0131894)에 따른 유도체를 주사제로 개발하고, aMCI 환자들에 대한 정보를 수집함으로써 아밀로이드(-) aMCI (N=119) 및 아밀로이드(+) aMCI(N=127)로 분류할 수 있다.
이후, 유도체를 투여하고 망막내 베타아밀로이드 지수를 측정하여 각각의 aMCI 환자와의 분포도 대조군을 만들고 강화학습으로 학습 시킨 뒤, 새로운 환자(정상인, aMCI 환자, 알츠하이머 환자)의 베타아밀로이드 인덱스 지수를 측정하여 검증할 수 있다.
아울러, 본 발명은 뇌 내에 축적된 베타아밀로이드와 플라크 덩어리, 그리고 타우 단백질에 결합된 유도체를 망막층에서 식별하는 장치 및 딥러닝 방식의 인공지능 기술로 학습한 데이터에 기반하여 알츠하이머의 주기 단계(현재 진행 상태)를 조기 진단할 수 있는 것으로, 누구나 사용하기 쉽고, 가격이 저렴하며, 빠르게 사용할 수 있는 효과가 있다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다.
따라서, 본 발명에 개시된 실시 예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시 예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (19)

  1. 유도체가 주입된 사용자의 망막을 촬영하는 카메라;
    상기 카메라를 통하여 촬영한 망막 이미지를 표시하는 디스플레이; 및
    상기 카메라를 통하여 촬영한 상기 망막 이미지를 분석하고, 상기 망막 이미지에서 베타아밀로이드와 타우 단백질의 발현을 감지하고, 감지된 발현에 대응하는 알츠하이머 진단 정보를 상기 디스플레이로 출력하도록 하는 진단제어부;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머 진단 장치.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 카메라는,
    상기 사용자의 좌안 및 우안을 각각 촬영하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머 진단 장치.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 진단제어부는,
    인공지능 학습 모듈을 구비한 것을 특징으로 하는 알츠하이머 진단 장치.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 진단제어부는,
    상기 카메라에 구비된 근접 센서를 통하여 사용자의 근접을 인식하며, 사용자가 인식되지 않으면 상기 카메라의 동작을 절전 모드로 전환시키는 것을 특징으로 하는 알츠하이머 진단 장치.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 진단제어부는,
    BBB(Blood-Brain-Barrier)를 투과한 펩타이드 기반 유도체 영상 검사를 실시하여 알츠하이머 진단을 하는 것으로, 망막층 내 펩타이드의 착색이 이루어진 후, 베타아밀로이드 스펙트럼과 망막 내 특정 파장대에서 나오는 발현 값을 망막층 구간 내에서 확인하고, 베타아밀로이드에 착색된 영상을 검사하여 단일 베타아밀로이드 플라크의 위치를 판별하고;
    상기 단일 베타아밀로이드 플라크의 위치가 판별되면, 다차원 복합 베타아밀로이드 플라크 위치를 산정하기 위해 프레임 별 발현 레벨을 산정하고, 최종 발현된 베타아밀로이드 플라크를 확인하여 베타아밀로이드의 분포 위치를 산정하고;
    망막층 내 펩타이드 착색이 이루어진 후, 타우 단백질 발현을 확인하기 위해 타우 단백질 스펙트럼과 망막층 구간을 확인하고, 타우 단백질에 착색된 영상을 검사하여 알츠하이머로 진행되기 이전부터 쌓인 타우 단백질 체적을 자동계산하고;
    상기 타우 단백질 체적 양을 계산한 후, 베타아밀로이드 인덱스 레벨을 기초로 경도인지장애 레벨을 산정하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머 진단 장치.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 진단제어부는,
    망막층 내 펩타이드의 착색이 이루어진 후, 발현된 망막 이미지가 입력되면, 진단할 망막 이미지에서 베타아밀로이드 분할 영상을 생성하고, 상기 분할 영상에서 망막 내의 베타아밀로이드 분포 위치를 산정하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머 진단 장치.
  7. 청구항 5에 있어서,
    상기 진단제어부는,
    망막층 내 펩타이드 착색이 이루어진 후 발현된 망막 이미지가 입력되면, 베타아밀로이드 발현 추적을 위해 위치, 분포도, 주기 패턴을 사전에 학습한 베타아밀로이드 학습 데이터 또는 타우 단백질 발현 추적을 위해 체적, 위치에 해당하는 패턴을 사전에 학습한 타우 단백질 학습 데이터를 이용하여 강화 학습 알고리즘을 수행함으로써 진단하고자 하는 영역을 자동으로 구별하여 진단 동작을 수행하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머 진단 장치.
  8. 청구항 5에 있어서,
    상기 진단제어부는,
    상기 망막 이미지 중 질병과 관련된 영역을 마스킹하고, 마스킹된 망막 이미지를 깊이 값을 포함하는 3차원 이미지로 변환하고, 변환된 3차원 이미지를 분석하여 알츠하이머와 연관된 패턴을 감지하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머 진단 장치.
  9. 청구항 5에 있어서,
    상기 진단제어부는,
    상기 경도인지장애 레벨이 일정 양성 결과 값 이하이면 경도인지장애로 진단하고, 경도인지장애 레벨이 일정 양성 결과 값 초과이면 알츠하이머로 진단하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머 진단 장치.
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 유도체는,
    근적외선 영역에서 발현되는 것으로, 커큐민, 테라큐민, 콩고 레드, 티오플라빈 S-T 또는 크리사민 중 어느 하나 이상을 엑소좀(exosome)과 결합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머 진단 장치.
  11. 카메라를 이용하여 유도체가 주입된 사용자의 망막을 촬영하는 촬영단계;
    진단제어부에서 상기 카메라를 통하여 촬영한 상기 망막 이미지를 분석하고, 상기 망막 이미지에서 베타아밀로이드와 타우 단백질의 발현을 감지하는 감지단계; 및
    감지된 발현에 대응하는 알츠하이머 진단 정보를 디스플레이로 출력하도록 하는 진단단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머 진단 방법.
  12. 청구항 11에 있어서,
    상기 촬영단계는,
    상기 사용자의 좌안 및 우안을 각각 촬영하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머 진단 방법.
  13. 청구항 11에 있어서,
    상기 촬영단계는,
    상기 카메라에 구비된 근접 센서를 통하여 사용자의 근접을 인식하는 단계; 및 사용자가 인식되지 않으면 상기 카메라의 동작을 절전 모드로 전환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머 진단 방법.
  14. 청구항 11에 있어서,
    상기 감지단계는,
    BBB(Blood-Brain-Barrier)를 투과한 펩타이드 기반 유도체 영상 검사를 실시하여 알츠하이머 진단을 하는 것으로, 망막층 내 펩타이드의 착색이 이루어진 후, 베타아밀로이드 스펙트럼과 망막 내 특정 파장대에서 나오는 발현 값을 망막층 구간 내에서 확인하고, 베타아밀로이드에 착색된 영상을 검사하여 단일 베타아밀로이드 플라크의 위치를 판별하는 단계;
    상기 단일 베타아밀로이드 플라크의 위치가 판별되면, 다차원 복합 베타아밀로이드 플라크 위치를 산정하기 위해 프레임 별 발현 레벨을 산정하고, 최종 발현된 베타아밀로이드 플라크를 확인하여 베타아밀로이드의 분포 위치를 산정하는 단계;
    망막층 내 펩타이드 착색이 이루어진 후, 타우 단백질 발현을 확인하기 위해 타우 단백질 스펙트럼과 망막층 구간을 확인하고, 타우 단백질에 착색된 영상을 검사하여 알츠하이머로 진행되기 이전부터 쌓인 타우 단백질 체적을 자동계산하는 단계; 및
    상기 타우 단백질 체적 양을 계산한 후, 베타아밀로이드 인덱스 레벨을 기초로 경도인지장애 레벨을 산정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머 진단 방법.
  15. 청구항 14에 있어서,
    상기 감지단계는,
    망막층 내 펩타이드의 착색이 이루어진 후, 발현된 망막 이미지가 입력되면, 진단할 망막 이미지에서 베타아밀로이드 분할 영상을 생성하고, 상기 분할 영상에서 망막 내의 베타아밀로이드 분포 위치를 산정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머 진단 방법.
  16. 청구항 14에 있어서,
    상기 감지단계는,
    망막층 내 펩타이드 착색이 이루어진 후 발현된 망막 이미지가 입력되면, 베타아밀로이드 발현 추적을 위해 위치, 분포도, 주기 패턴을 사전에 학습한 베타아밀로이드 학습 데이터 또는 타우 단백질 발현 추적을 위해 체적, 위치에 해당하는 패턴을 사전에 학습한 타우 단백질 학습 데이터를 이용하여 강화 학습 알고리즘을 수행함으로써 진단하고자 하는 영역을 자동으로 구별하여 진단 동작을 수행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머 진단 방법.
  17. 청구항 14에 있어서,
    상기 감지단계는,
    상기 망막 이미지 중 질병과 관련된 영역을 마스킹하고, 마스킹된 망막 이미지를 깊이 값을 포함하는 3차원 이미지로 변환하고, 변환된 3차원 이미지를 분석하여 알츠하이머와 연관된 패턴을 감지하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머 진단 방법.
  18. 청구항 14에 있어서,
    상기 진단단계는,
    상기 경도인지장애 레벨이 일정 양성 결과 값 이하이면 경도인지장애로 진단하고, 경도인지장애 레벨이 일정 양성 결과 값 초과이면 알츠하이머로 진단하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머 진단 방법.
  19. 청구항 11항 내지 청구항 18항 중 어느 한 항의 알츠하이머 진단 방법을 실행하는 프로그램이 기록되어 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체.
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