WO2021209093A1 - Behandlung nicht-übertragbarer entzündlicher krankheiten mit einem stoff welcher die transkription des cebpb gens oder die funktion des cebpb proteins hemmt - Google Patents

Behandlung nicht-übertragbarer entzündlicher krankheiten mit einem stoff welcher die transkription des cebpb gens oder die funktion des cebpb proteins hemmt Download PDF

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WO2021209093A1
WO2021209093A1 PCT/DE2021/100336 DE2021100336W WO2021209093A1 WO 2021209093 A1 WO2021209093 A1 WO 2021209093A1 DE 2021100336 W DE2021100336 W DE 2021100336W WO 2021209093 A1 WO2021209093 A1 WO 2021209093A1
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WO
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diseases
cebpb
disease
inflammatory
epithelial cells
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PCT/DE2021/100336
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Kilian EYERICH
Natalie Garzorz-Stark
Felix Lauffer
Manja Jargosch
Menatullah MUBARAK
Original Assignee
Dermagnostix R&D GmbH
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Definitions

  • the invention relates generally to the treatment of non-communicable inflammatory diseases.
  • the invention relates to the treatment of non-communicable inflammatory skin diseases.
  • Non-communicable inflammatory skin diseases such as psoriasis or atopic eczema
  • ncISD Non-communicable inflammatory skin diseases
  • psoriasis or atopic eczema are ubiquitous diseases that, due to their effects and complexity, represent a major challenge for modern medicine.
  • ncISD Non-communicable inflammatory skin diseases
  • dermatology textbooks more than 100 different ncISD are described based on clinical phenotype and histological architecture, with the historical descriptions increasingly being able to be supplemented by molecular research.
  • ncISD complex pathogenesis of ncISD is based on genetic predisposition and environmental influences, which lead to an impairment of the epithelial function and an altered immunity.
  • ncISD non-communicable inflammatory skin diseases
  • ncISD non-communicable inflammatory skin diseases
  • the overall diagnosis is made from the clinical picture, histological examination, laboratory results, comorbidities, as well as from personal and family anamnesis
  • Type I immune cells cause the lichenoid Pattern characterized by immune-mediated cell death of keratinocytes
  • Type II immune cells underlie the eczematous pattern with a disturbed epidermal barrier, infection and eosinophils as well as the vesicular pattern with loss of epithelial integrity
  • Thl7 cells and ILC3 mediate the psoriatic pattern, which is characterized by acanthosis, high metabolic activity and neutrophils
  • the imbalance of the regulatory T cells causes either the fibrogenic pattern with cell loss and dermal thickening or the granulomatous pattern, which is defined by the formation of granulomas.
  • ncISD are also model diseases for chronic, non-infectious organ inflammation. These include more than 300 subdiagnoses, which were also historically defined on the basis of the clinical presentation, the analogies to other diseases and the initial description. In view of the fact that the biology of a skin disease is influenced by a large number of influencing factors (age, gender,
  • the object of the invention is therefore to provide a therapeutically active substance which is suitable for the treatment of non-communicable inflammatory diseases and in particular is specifically effective in any case for some non-communicable inflammatory skin diseases (ncISD) and which alleviates the symptoms associated with (ncISD) can.
  • ncISD non-communicable inflammatory skin diseases
  • CEBPB, HCAR3, HS6ST1 and SLC23A2 showed a constant association with the biology of the neutrophils in all analysis runs of the data sets.
  • the relative gene expression of CEBPB was increased in keratinocytes and neutrophil-like cells after stimulation with IL-17A and TNF-a, while HCAR3, SHC1, HS6ST1 and SLC23A2 showed no consistent upregulation in both cell types.
  • CEBPB mainly regulates the migration of neutrophils to the skin
  • the migration of primary human neutrophils into the supernatant of CEBPB- or PTTG2-noted keratinocytes was quantified in comparison to the supernatant of wild-type cell controls. It was observed that switching off CEBPB significantly reduced the ability of the keratinocytes to regulate neutrophil migration.
  • CEBPB is a central neutrophilic inflammation regulator gene in the skin.
  • acanthosis The hyperplasia of the epidermis, called acanthosis, is a process that is often seen in various types of skin inflammation. Acanthosis is not specific to an endotype of ncISD, nor is it seen in all patients with acanthosis-associated ncISD. PTTG2 and SYNE1 were associated with acanthosis in five data set evaluations, while CEBPB could be detected in two out of five runs. Keratinocytes stimulated with IL-17A and TNF-a showed an upregulation of CEBPB and a downregulation of SYNE1 gene expression, while PTTG2 expression remained unchanged.
  • CEBPB CCAAT / enhancer-binding protein beta
  • acanthosis corresponds to a reactive thickening of the epidermis in inflammatory conditions and can be observed in multiple ncISD, but is not part of the disease definition.
  • PTTG2 a key gene for acanthosis in our analysis, has not yet been suggested in connection with acanthosis.
  • PTTG2 is involved in cell viability and cell migration by regulating the expression of vimentin and E-cadherin, and overexpression of PTTG2 has been reported in the psoriatic epidermis.
  • SYNE1 another gene that correlates significantly with acanthosis, codes for an important scaffold protein.
  • SYNE1 results in epidermal thickening, an observation that we validated in the human system by showing an increased thickness of three-dimensional skin equivalents made up of SYNEl-knocked-out keratinocytes.
  • CEBPB which is associated with the attribute “neutrophil”, was also associated with “acanthosis”.
  • CEBPB is an ideal target for all diseases in which neutrophils and acanthosis occur simultaneously, in the skin these are in particular psoriasis, hidradenitis suppurativa or severe acne.
  • a substance which inhibits the transcription of the CEBPB gene or the function of the CEBPB protein for the treatment of a disease is selected from a group of diseases, the inflammatory diseases, infectious Diseases and autoimmune diseases, each associated with an immigration of neutrophils and / or a pathogenic reaction of epithelial cells or connective tissue cells and / or a pathogenic proliferation of epithelial cells or acanthosis.
  • this group of diseases is inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, bronchial asthma, rheumatoid arthritis, psoriasis, sclerosis, hidradenitis suppurativa, acne syndrome, atopic dermatitis or lupus erythematosus.
  • the use of a substance which inhibits the transcription of the CEBPB gene or the function of the CEBPB protein is also proposed for the production of an agent for the treatment of a disease, the disease being an inflammatory disease, an infectious disease or an autoimmune disease, each of which is associated with an immigration of neutrophils Granulocytes or a pathogenic reaction of epithelial cells or connective tissue cells or a pathogenic proliferation of epithelial cells or acanthosis.
  • the disease is inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, bronchial asthma, rheumatoid arthritis, psoriasis, sclerosis, hidradenitis suppurativa, parapsoriasis, pityriasis rubra pilaris, acne syndrome, atopic dermatitis or lupus erythematosus.
  • an agent for treating a disease is provided, the disease being selected from a group of diseases consisting of inflammatory diseases, infectious diseases and autoimmune diseases, each with an immigration of neutrophils or a pathogenic reaction of epithelial cells or connective tissue cells or a pathogenic proliferation of epithelial cells or acanthosis, the agent having a substance which inhibits the transcription of the CEBPB gene or the function of the CEBPB protein.
  • the agent is particularly useful for treating inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, bronchial asthma, rheumatoid arthritis, psoriasis, sclerosis, Hidradenitis suppurativa, acne syndrome, atopic dermatitis and lupus erythematosus are provided.
  • the agent is preferably mixed with at least one pharmaceutically acceptable carrier, e.g. B. microcrystalline cellulose, and optionally other auxiliaries, such as moisturizers, to solid formulations that can be applied to the skin, e.g. B. creams, gels, ointments, pastes, powders or emulsions or to liquid formulations which can be applied to the skin, e.g. B. solutions, suspensions, lotions, serums, oils, sprays or aerosols are formulated in the usual way.
  • at least one pharmaceutically acceptable carrier e.g. B. microcrystalline cellulose
  • auxiliaries such as moisturizers
  • a method is also provided with which it is possible to reliably identify an individual having an inflammatory disease.
  • this takes place in that a tissue sample is taken from the individual, that is to say a patient, and the level of expression of the CEBPB gene in the tissue sample is determined. If the patient has an increased gene expression of the CEBPB gene compared to a healthy person, a predetermined reference value being used as a rule for this, the patient can be identified as an individual exhibiting an inflammatory disease.
  • a particularly simple removal of tissue can be carried out - especially if it is a pathological change in the skin, that is to say a skin disease - if the tissue sample is preferably a skin sample from the area affected by the disease.
  • the diseases to be characterized with the proposed method are inflammatory diseases, infectious diseases and autoimmune diseases, each with an immigration of neutrophils and / or a pathogenic reaction of epithelial cells or connective tissue cells and / or a pathogenic proliferation of epithelial cells or a Acanthosis.
  • the method is suitable for identifying a non-communicable inflammatory disease or its carrier.
  • Fig. 1 shows that CEBPB is essential for the migration of neutrophils in tissue and for their function.
  • a constant association of CEBPB, HCAR3, HS6ST1 and SLC23 A2 to the presence of neutrophil granulocytes in tissue is shown in all five analysis runs of the data sets (FIG. 1 A).
  • the relative gene expression of CEBPB was increased in keratinocytes and neutrophil-like cells after stimulation with IL-17A and TNF- ⁇ , while HCAR3, SHC1, HS6ST1 and SLC23A2 showed no consistent upregulation in both cell types (FIG. 1B).
  • CEBPB and PTTG2 genes in keratinocytes were specifically modified with the help of CRISPR / Cas9 technology. Switching off CEBPB but not PTTG2 led to a significant reduction in the central chemokines for neutrophil migration and activation (IL-8 CXCL1, CXCL2, CXCL5, IL-6) in the supernatant of the keratinocytes stimulated with IL-17A (Fig. IC) .
  • CEBPB-knocked-out cells produced high levels of GM-CSF, CCL5 and CCL22, indicating that CEBPB does not interfere with the indirect effects on bone marrow neutrophil maturation, eosinophils, macrophages and dendritic cells (Fig. IC).
  • the migration of primary human neutrophils into the supernatant of CEBPB- or PTTG2-modified keratinocytes was quantified in comparison to the supernatant of wild-type cell controls.
  • switching off CEBPB significantly reduced the ability of the keratinocytes to regulate neutrophil migration (FIG. ID).
  • CEBPB is a central regulator gene of neutrophil biology in the skin.
  • FIG. 2 shows that CEBPB is a key factor for the development of inflammatory pathogenic epithelial broadening.
  • the frequency of detection of an association between the specified genes and the attribute “acanthosis” is specified in five analysis runs of the data set (FIG. 2A).
  • the relative gene expression in keratinocytes that were stimulated with IL-17A and TNF- ⁇ for 16 hours is shown in comparison with non-stimulated keratinocytes (FIG. 2B).
  • FIG. 2C shows that hematoxylin-eosin stains of three-dimensional skin equivalents derived from the control and CEBPB, SYNE1 and PTTG2-deactivated keratinocytes with or without 72-hour IL-22 stimulation.
  • FIG. 2D shows differences in the thickness of the epidermis (IL-22 vs. control) of CEBPB, SYNE1 and PTTG2 disabled skin models, normalized to the epidermal delta thickness of wild type Skin models (pulsed keratinocytes without RNP) (FIG. 2D). Finally, the number of proliferating (Ki-67 positive) keratinocytes is shown in three-dimensional skin equivalents stained by means of immunohistochemistry (FIG. 2E). 3 shows that the inhibition of CEBPB by means of a molecule (13778) can revise pathogenic effects of neutrophils.
  • interleukin 8 IL-8 / CXCL8
  • CXCL5 interleukin 6
  • IL-6 interleukin 6
  • FIG. 4 shows, by way of example, the diagnostic value of the CEBPB gene expression in skin diseases associated with an immigration of neutrophilic granulocytes and / or a pathogenic reaction of epithelial cells or connective tissue cells and / or a pathogenic proliferation of epithelial cells or acanthosis.

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Abstract

Verwendung eines die Transkription des CEBPB-Gens und/oder die Funktion des CEBPB-Proteins hemmenden Stoffs zur Behandlung einer Krankheit ausgewählt aus einer Gruppe von Krankheiten bestehend aus entzündlichen Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen, die jeweils mit einer Einwanderung von neutrophilen Granulozyten und/oder einer pathogenen Reaktion von Epithelzellen oder Bindegewebszellen und/oder einer pathogenen Proliferation von Epithelzellen oder einer Akanthose einhergehen.

Description

BEHANDLUNG NICHT-ÜBERTRAGBARER ENTZÜNDLICHER KRANKHEITEN MIT EINEM STOFF WELCHER DIE TRANSKRIPTION DES CEBPB GENS ODER DIE FUNKTION DES CEBPB PROTEINS HEMMT
Die Erfindung betrifft allgemein die Behandlung nicht-übertragbarer entzündlicher Krankheiten. Insbesondere betrifft die Erfindung die Behandlung nicht-übertragbarer entzündlicher Hautkrankheiten.
Nicht-übertragbare entzündliche Hauterkrankungen (non-communicable inflammatory skin diseases; ncISD), wie Psoriasis oder atopisches Ekzem, sind ubiquitär verbreitete Krankheiten, die aufgrund ihrer Auswirkungen und Komplexität eine große Herausforderung für die moderne Medizin darstellen. In Dermatologie-Lehrbüchern werden mehr als 100 verschiedene ncISD auf der Grundlage des klinischen Phänotyps und der histologischen Architektur beschrieben, wobei die historischen Beschreibungen zunehmend durch die molekulare Forschung ergänzt werden können.
Die Betroffenen leiden unter einem verheerenden Verlust an Lebensqualität und die sozioökonomischen Kosten sind enorm. Die komplexe Pathogenese der ncISD basiert auf genetischer Veranlagung und Umwelteinflüssen, die zu einer Beeinträchtigung der Epithelfunktion und einer veränderten Immunität führen.
Historisch gesehen beruht die Klassifizierung von Krankheiten in der Dermatologie auf einer genauen klinischen Beschreibung in Kombination mit einer histologischen Beschreibung mikroskopischer Gewebeveränderungen und der Infiltration von Immunzellen. Diese Klassifikation ist komplex und bisweilen irreführend.
Dabei sind die nicht-übertragbaren entzündlichen Hautkrankheiten (ncISD), wie die meisten chronisch entzündlichen Erkrankungen, klinisch heterogen. Hinzu kommt die Subjektivität in der Diagnostik. So wird die Diagnose in der Gesamtschau aus klinischem Bild, histologischer Untersuchung, Laborergebnissen, Komorbiditäten, sowie aus persönlicher und familiärer Anamnese gestellt
Hinsichtlich der klinischen und histologischen Phänotypisierung sind derzeit sechs Immunantwortmuster der Haut bekannt: Typ I Immunzellen verursachen das lichenoide Muster, das durch den immunvermittelten Zelltod der Keratinozyten gekennzeichnet ist; Typ II Immunzellen liegen dem ekzematösen Muster mit gestörter epidermaler Barriere, Infektion und Eosinophilen sowie dem blasenförmigen Muster mit Verlust der epithelialen Integrität zugrunde; Thl7-Zellen und ILC3 vermitteln das psoriatische Muster, das durch Akanthose, hohe Stoffwechselaktivität und neutrophile Granulozyten gekennzeichnet ist; die Dysbalance der regulatorischen T-Zellen verursacht entweder das fibrogene Muster mit Zellschwund und dermaler Verdickung oder das granulomatöse Muster, das durch die Bildung von Granulomen definiert ist.
Schließlich sind ncISD auch Modellkrankheiten für chronische, nichtinfektiöse Organentzündungen. Diese umfassen mehr als 300 Subdiagnosen, die historisch ebenfalls auf der Grundlage der klinischen Präsentation, der Analogien zu anderen Krankheiten und der erstmaligen Beschreibung definiert wurden. Angesichts der Tatsache, dass die Biologie einer Hauterkrankung durch eine Vielzahl von Einflussfaktoren (Alter, Geschlecht,
Komorbiditäten, Ethnizität, Umwelt- und Stoffwechselfaktoren) gekennzeichnet ist, stellt praktisch jeder Patient tatsächlich eine einzigartige Manifestation eines Krankheitsspektrums dar. Sowohl in der klinischen Praxis als auch in der Forschung werden die Patienten jedoch nach groben Diagnosenamen klassifiziert, wobei die Nomenklatur der traditionellen Nosologie verwendet wird. Diese Diskrepanz zwischen Krankheitsheterogenität und Krankheitsbezeichnungen behindert die Entwicklung in Forschung und Patientenversorgung. Während bei den beiden häufigsten entzündlichen Hautkrankheiten, der Psoriasis und dem atopischen Ekzem, ein deutlicher Fortschritt in der Entwicklung neuer Therapeutika zu verzeichnen ist, können wesentliche Faktoren, die nur bei einer Untergruppe von Patienten auftreten, durch statistische Standardtests nicht identifiziert werden. Dies könnte erklären, warum selbst hochspezifische biologische Therapien immer noch eine beträchtliche Anzahl von Patienten haben, die nicht ansprechen und ursächliche Therapien fehlen.
Wenngleich die vorliegende Phänotypisierung bei der Entwicklung von Behandlungen grundsätzlich hilfreich sein kann, besteht weiterhin ein großes Wissensdefizit hinsichtlich der Pathogenese nicht-übertragbarer entzündlicher Hautkrankheiten, das einerseits das Verständnis der phänotypisch unterscheidbaren Krankheitsverläufe und andererseits die Entwicklung spezifischer Therapeutika erschwert. Aufgabe der Erfindung ist es daher, einen therapeutisch wirksamen Stoff bereitzustellen, der für die Behandlung nicht-übertragbarer entzündlicher Krankheiten geeignet ist und insbesondere jedenfalls für einen Teil nicht-übertragbarer entzündlicher Hautkrankheiten (ncISD) spezifisch wirksam ist und die mit (ncISD) einhergehenden Symptome lindem kann.
Diese Aufgabe wird erfmdungsgemäß durch die Verwendung gemäß Anspruch 1, durch die Verwendung eines Stoffs zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung einer Krankheit gemäß Anspruch 3 und durch ein Mittel gemäß Anspruch 5 gelöst. Die Unteransprüche geben jeweils vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung wieder.
Vorliegend wurden 283 Patienten mit verschiedenen ncISD-Diagnosen, wie Psoriasis und Varianten, atopischem Ekzem und Varianten, Lichen planus und kutanem Lupus, anhand bestimmter Attribute phänotypisiert und durch hierarchische Gruppierung gruppiert. Um die dabei beobachtete klinische Heterogenität besser verstehen zu können, wurde eine tiefe RNA- Sequenzierung sowohl von läsionalen als auch von nicht-läsionalen Hautbiopsien aller 283 Patienten durchgeführt.
Durch bioinformatische Analyse des Transkriptoms konnten Gensignaturen identifiziert werden, die mit einzelnen Attributen assoziiert sind. Das umfassende Netzwerk der Transkriptom -Landschaft der ncISD lieferte eine Fülle von bisher unbekannten biologischen Prozessen. Um zu verstehen, ob diese Gene tatsächlich pathophysiologisch relevant sind, wurden Gene validiert, die mit dem Attribut "Neutrophile" assoziiert sind, wobei dieses Attribut als Anwesenheit von neutrophilen Granulozyten in der läsionalen Haut definiert wurde, wie es in der Dermatopathologie beobachtet wird.
Das Attribut „Neutrophile“ war bei Psoriasis-Patienten am stärksten ausgeprägt, jedoch war die Variabilität innerhalb und zwischen den Krankheiten hoch. Die weitere Analyse der identifizierten Gene zeigte, dass sie auf Entzündungen und allgemeine Prozesse wie Zell-Zell- Interaktionen zurückgeführt werden konnten. CEBPB, HCAR3, HS6ST1 und SLC23A2 zeigten eine konstante Assoziation zur Biologie der Neutrophilen in allen Analyseläufen der Datensätze. Die relative Genexpression von CEBPB war in Keratinozyten und neutrophilen- ähnlichen Zellen nach der Stimulation mit IL-17A und TNF-a erhöht, während HCAR3, SHC1, HS6ST1 und SLC23A2 keine konsistente Hochregulation in beiden Zelltypen zeigten. Um mehr Einblick in die Genfunktion zu erhalten, wurden die CEBPB- und PTTG2-Gene in Keratinozyten mit Hilfe der CRISPR/Cas9-Technologie spezifisch untersucht. CEBPB, aber nicht PTTG2 -Ausschalten führte zu einer signifikanten Reduktion der zentralen Chemokine für die Neutrophilenmigration und -aktivierung (IL-8, CXCL1, CXCL2, CXCL5, IL-6) im Überstand der mit IL-17A stimulierten Keratinozyten. Währenddessen produzierten die CEBPB-Knock-out-Zellen hohe Mengen an GM-CSF, CCL5 und CCL22, was darauf hinweist, dass CEBPB die indirekten Auswirkungen auf die Knochenmark-Neutrophilen- Reifung, Eosinophile, Makrophagen und dendritische Zellen nicht behindert. Um nachzuweisen, dass CEBPB hauptsächlich die Migration von Neutrophilen zur Haut reguliert, wurde die Migration primärer humaner Neutrophiler in den Überstand von CEBPB- oder PTTG2-notierten Keratinozyten im Vergleich zum Überstand von Wildtyp-Zellkontrollen quantifiziert. Es war zu beobachteten, dass ein Ausschalten von CEBPB die Fähigkeit der Keratinozyten, die Neutrophilenmigration zu regulieren, signifikant verminderte. Somit ist CEBPB ein zentrales Regulator-Gen neutrophiler Entzündung in der Haut.
Die Hyperplasie der Epidermis, die so genannte Akanthose, ist ein Prozess, der häufig bei verschiedenen Arten von Hautentzündungen beobachtet wird. Akanthose ist weder spezifisch für einen Endotyp der ncISD, noch wird sie bei allen Patienten beobachtet, die an einer mit Akanthose assoziierten ncISD leiden. PTTG2 und SYNE1 wurden in fünf Datensatzauswertungen mit Akanthose assoziiert, während CEBPB in zwei von fünf Durchläufen nachgewiesen werden konnte. Mit IL-17A und TNF-a stimulierte Keratinozyten zeigten eine Hochregulation von CEBPB und eine Herunterregulation der SYNE1- Genexpression, während die PTTG2 -Expression unverändert blieb. Da IL-22 ein bekannter Induktor des Keratinozytenwachstums ist und in dreidimensionalen Hautmodellen Akanthose induziert, untersuchten wir als nächstes die Auswirkungen von CEBPB, SYNE1 und PTTG2- Ausschaltenauf die epidermale Dicke. Entsprechend den Unterschieden in der Genregulation verhinderte das Ausschalten von CEBPB vollständig die Induktion von Akanthose durch IL- 22, die in Kontrollmodellen (noRNP) beobachtet wurde, wobei SYNEl-Auschalten die Dicke der Epidermis deutlich erhöhte. Das PTTG2-Ausschalten reduzierte die Dicke des dreidimensionalen Hautmodells deutlich, jedoch in geringerem Masse als bei CEBPB. Daher sind CEBPB und PTTG2 für die Erzeugung von Akanthose unerlässlich, während SYNE1 ein negativer Regulator der epidermalen Dicke ist.
Mit den Untersuchungen zur vorliegenden Erfindung konnte also nachgewiesen werden, dass CEBPB (CCAAT/enhancer-binding protein beta) auch in Keratinozyten exprimiert wird. Dabei stellte sich überraschend heraus, dass eine Herab regul ation von CEBPB in primären menschlichen Keratinozyten zu einer reduzierten Chemokin-Sekretion und einer verringerten Neutrophilen-Migration führt. Dieser neu identifizierte doppelte Wirkmechanismus zur Hemmung der neutrophilen Entzündung im Gewebe macht CEBPB zu einem potenziell wirkungsvollen therapeutischen Ziel für entzündliche Erkrankungen der Haut unter Beteiligung neutrophiler Granulozyten, wie Psoriasis oder Pyoderma gangrenosum, aber auch für Erkrankungen außerhalb der Haut, wie z.B. reaktive Arthritis oder die neutrophilenreiche chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease; COPD).
Dies wurde für das weniger spezifische Attribut „Akanthose“ nachgewiesen. Die Akanthose entspricht einer reaktiven Verdickung der Epidermis bei entzündlichen Zuständen und kann bei der multiplen ncISD beobachtet werden, ist aber nicht Teil der Krankheitsdefinition. PTTG2, in unserer Analyse ein zentrales Schlüssel-Gen für Akanthose, wurde im Zusammenhang mit Akanthose bisher nicht vorgeschlagen. PTTG2 ist an der Zellviabilität und der Zellmigration beteiligt, indem es die Expression von Vimentin und E-Cadherin reguliert, und eine Überexpression von PTTG2 wurde in der psoriatischen Epidermis beschrieben. Vorliegend konnte gezeigt werden, dass PTTG2 direkt an der Akanthose beteiligt ist, da die Hemmung dieses einzelnen Faktors die Akanthosebildung in vitro signifikant beeinträchtigt. SYNE1, ein weiteres Gen, das signifikant mit der Akanthose korreliert, kodiert für ein wichtiges Gerüstprotein. Bei genetisch veränderten Mäusen führt der Verlust von SYNE1 zu einer Verdickung der Epidermis, eine Beobachtung, die wir im menschlichen System validiert haben, indem wir eine erhöhte Dicke dreidimensionaler Hautäquivalente zeigten, die aus SYNEl-ausgeschalteten-Keratinozyten bestehen. Interessanterweise war CEBPB, das mit dem Attribut „neutrophil“ assoziiert ist, auch mit „Akanthose“ assoziiert. Tatsächlich waren die menschlichen Hautäquivalente von Keratinozyten ohne CEBPB vital und zeigten keine morphologischen Veränderungen, aber reagierten nicht auf IL-22, einen Entzündungsreiz, der normalerweise eine Akanthose auslöst. Insbesondere deshalb ist CEBPB ein ideales Ziel für alle Erkrankungen, bei denen Neutrophile und Akanthose gleichzeitig auftreten, in der Haut sind diese insbesondere Psoriasis, Hidradenitis suppurativa oder schwere Akne.
Erfindungsgemäß wird also die Verwendung eines die Transkription des CEBPB-Gens oder die Funktion des CEBPB -Proteins hemmenden Stoffs zur Behandlung einer Krankheit ausgewählt aus einer Gruppe von Krankheiten, die entzündliche Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen umfasst, die jeweils mit einer Einwanderung von neutrophilen Granulozyten und/oder einer pathogenen Reaktion von Epithelzellen oder Bindegewebszellen und/oder einer pathogenen Proliferation von Epithelzellen oder einer Akanthose einhergehen.
Insbesondere handelt es sich bei dieser Gruppe von Krankheiten um eine entzündliche Darmerkrankung, multiple Sklerose, Asthma bronchiale, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Sklerose, Hidradenitis suppurativa, Aknesyndrom, atopische Dermatitis oder Lupus erythematodes.
Ebenso wird Verwendung eines die Transkription des CEBPB-Gens oder die Funktion des CEBPB-Proteins hemmenden Stoffs zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung einer Krankheit vorgeschlagen, wobei die Krankheit eine entzündliche Erkrankung, eine infektiöse Erkrankung oder Autoimmunerkrankung ist, die jeweils mit einer Einwanderung von neutrophilen Granulozyten oder einer pathogenen Reaktion von Epithelzellen oder Bindegewebszellen oder einer pathogenen Proliferation von Epithelzellen oder einer Akanthose einhergeht.
Speziell handelt es sich bei der Krankheit um eine entzündliche Darmerkrankung, multiple Sklerose, Asthma bronchiale, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Sklerose, Hidradenitis suppurativa, Parapsoriasis, Pityriasis rubra pilaris, Aknesyndrom, atopische Dermatitis oder Lupus erythematodes.
Schließlich wird erfindungsgemäß ein Mittel zur Behandlung einer Krankheit bereitgestellt, wobei die Krankheit aus einer Gruppe von Krankheiten ausgewählt ist, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen, die jeweils mit einer Einwanderung von neutrophilen Granulozyten oder einer pathogenen Reaktion von Epithelzellen oder Bindegewebszellen oder einer pathogenen Proliferation von Epithelzellen oder einer Akanthose einhergehen, wobei das Mittel einen die Transkription des CEBPB-Gens oder die Funktion des CEBPB-Proteins hemmenden Stoff aufweist.
Auch hier ist das Mittel insbesondere zur Behandlung einer entzündlichen Darmerkrankung, multipler Sklerose, Asthma bronchiale, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Sklerose, Hidradenitis suppurativa, Aknesyndrom, atopischer Dermatitis und Lupus erythematodes vorgesehen.
Zur topischen Applikation wird das Mittel bevorzugt mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff, z. B. mikrokristalliner Cellulose, und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen, beispielsweise Feuchtigkeitsspendern, zu auf die Haut auftragbaren festen Formulierungen, z. B. Cremes, Gelen, Salben, Pasten, Pulver oder Emulsionen bzw. zu auf die Haut auftragbaren flüssigen Formulierungen, z. B. Lösungen, Suspensionen, Lotionen, Seren, Ölen, Sprays oder Aerosole in üblicher Weise formuliert.
Schließlich wird auch ein Verfahren bereitgestellt, mit dem es möglich ist, ein eine entzündliche Krankheit aufweisendes Individuum sicher zu identifizieren. Dieses erfolgt erfmdungsgemäß dadurch, dass dem Individuum, also einem Patienten, eine Gewebeprobe entnommen und der Expressionsgrad des CEBPB-Gens in der Gewebeprobe bestimmt wird. Weist der Patient eine gegenüber einer gesunden Person erhöhte Genexpression des CEBPB- Gens auf, wobei hierfür in der Regel auf einen vorbestimmten Referenzwert zurückgegriffen werden wird, kann der Patient als ein eine entzündliche Krankheit aufweisendes Individuum identifiziert werden.
Eine besonders einfache Gewebeentnahme kann - speziell wenn es sich um eine krankhafte Veränderung der Haut, also eine Hautkrankheit handelt - erfolgen, wenn die Gewebeprobe bevorzugt eine Hautprobe des von der Erkrankung betroffenen Bereichs ist.
Allgemein handelt es sich bei den mit dem vorgeschlagenen Verfahren zu charakterisierenden Krankheiten um entzündliche Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen, die jeweils mit einer Einwanderung von neutrophilen Granulozyten und/oder einer pathogenen Reaktion von Epithelzellen oder Bindegewebszellen und/oder einer pathogenen Proliferation von Epithelzellen oder einer Akanthose einhergehen. Dabei ist insbesondere vorgesehen, dass das Verfahren zur Identifizierung einer nicht übertragbaren entzündlichen Krankheit bzw. deren Träger geeignet ist.
Die Erfindung wird im Folgenden anhand der beigefügten Zeichnungen näher erläutert: Fig. 1 zeigt, dass CEBPB essentiell für die Migration von Neutrophilen in Gewebe sowie für deren Funktion ist. Gezeigt ist eine konstante Assoziation von CEBPB, HCAR3, HS6ST1 und SLC23 A2 zur Anwesenheit neutrophiler Granulozyten in Gewebe in allen fünf Analyseläufen der Datensätze (Fig. 1 A). Die relative Genexpression von CEBPB war in Keratinozyten und neutrophilen-ähnlichen Zellen nach der Stimulation mit IL-17A und TNF-a erhöht, während HCAR3, SHC1, HS6ST1 und SLC23A2 keine konsistente Hochregulation in beiden Zelltypen zeigten (Fig. 1B). Um mehr Einblick in die Genfunktion zu erhalten, wurde mit Hilfe der CRISPR/Cas9-Technologie die Expression der CEBPB- und PTTG2-Gene in Keratinozyten spezifisch modifiziert. Ein CEBPB, aber nicht PTTG2-Ausschalten führte zu einer signifikanten Reduktion der zentralen Chemokine für die Neutrophilenmigration und - aktivierung (IL-8 CXCL1, CXCL2, CXCL5, IL-6) im Überstand der mit IL-17A stimulierten Keratinozyten (Fig. IC). Währenddessen produzierten die CEBPB-ausgeschaltetenZellen hohe Mengen an GM-CSF, CCL5 und CCL22, was daraufhinweist, dass CEBPB die indirekten Auswirkungen auf die Knochenmark-Neutrophilen-Reifung, Eosinophile, Makrophagen und dendritische Zellen nicht behindert (Fig. IC). Um nachzuweisen, dass CEBPB hauptsächlich die Migration von neutrophilen Granulozyten zur Haut hin reguliert, wurde die Migration primärer humaner Neutrophiler in den Überstand von CEBPB- oder PTTG2-modifizierten Keratinozyten im Vergleich zum Überstand von Wildtyp- Zellkontrollen quantifiziert. Dabei beobachteten wir, dass das Ausschalten von CEBPB die Fähigkeit der Keratinozyten, die Neutrophilenmigration zu regulieren, signifikant verminderte (Fig. ID). Somit ist CEBPB ein zentrales Regulator-Gen der Neutrophil en-Biologie in der Haut.
Fig. 2 zeigt, dass CEBPB ein Schlüsselfaktor für die Entstehung einer entzündlich bedingten pathogenen Epithel-Verbreiterung ist. Zunächst wird die Häufigkeit des Nachweises einer Assoziation zwischen den angegebenen Genen und dem Attribut „Akanthose“ in fünf Analyseläufen des Datensatzes angegeben (Fig. 2A). Zudem wird die relative Genexpression in Keratinozyten, die mit IL-17A und TNF-a 16 Stunden lang stimuliert wurden, im Vergleich zu nicht stimulierten Keratinozyten dargestellt (Fig. 2B). Gezeigt sind zudem Hämatoxilin-Eosin-Färbungen von dreidimensionalen Hautäquivalenten, die von der Kontrolle und CEBPB-, SYNE1- und PTTG2-ausgeschalteten-Keratinozyten mit oder ohne 72-stündige IL-22-Stimulation abgeleitet wurden (Fig. 2C). Fig. 2D zeigt Unterschiede in der Dicke der Epidermis (IL-22 vs. Kontrolle) von CEBPB-, SYNE1- und PTTG2- ausgeschaltetenHautmodellen, normalisiert auf die epidermale Delta-Dicke von Wildtyp- Hautmodellen (Keratinozyten gepulst ohne RNP) (Fig. 2D). Schließlich wird die Zahl an proliferierenden (Ki-67 positiven) Keratinozyten in mittels Immunhistochemie angefärbten dreidimensionalen Hautäqui valent gezeigt (Fig. 2E). Fig. 3 zeigt, dass die Hemmung von CEBPB mittels eines Moleküls (13778) pathogene Effekte von Neutrophilen Granulozyten revidieren kann. Dargestellt ist die Produktion von Interleukin 8 (IL-8/CXCL8), CXCL5 und Interleukin 6 (IL-6) von in Zellkultur kultivierten primären humanen Keratinozyten in Anwesenheit von Interleukin 17 (IL-17) mit und ohne 10 nM 13778, einer die Genexpression von CEBPB hemmenden niedermolekularen Verbindung (small molecule), als Verhältnis der Chemokin-Genexpression im Verhältnis zu nicht stimulierten Zellen.
Schließlich zeigt Fig. 4 beispielhaft den diagnostischen Wert der CEBPB-Genexpression bei Hauterkrankungen, die mit einer Einwanderung von neutrophilen Granulozyten und/oder einer pathogenen Reaktion von Epithelzellen oder Bindegewebszellen und/oder einer pathogenen Proliferation von Epithelzellen oder einer Akanthose einhergehen. Es ist zu erkennen, ist das Expressions-Level des CEBPB-Gens insbesondere in entzündlich veränderter Haut einerseits sehr stark mit der Anzahl neutrophiler Granulozyten und andererseits auch mit der Ausprägung der Akanthose der Haut korreliert (beide auf der Abszisse aufgetragen in seminquantitativen Schritten - von 0 = nicht vorhanden bis 3 = sehr zahlreich/ sehr stark ausgeprägt). Für diese Daten wurden 239 Patienten mit unterschiedlichen entzündlichen Hauterkrankungen untersucht (Psoriasis: n=100; Atopische Dermatitis: n=57; Lichen planus: n=30; nummuläres Ekzem: n=52).

Claims

ANSPRÜCHE
1. Verwendung eines die Transkription des CEBPB-Gens oder die Funktion des CEBPB- Proteins hemmenden Stoffs zur Behandlung einer Krankheit ausgewählt aus einer Gruppe von Krankheiten bestehend aus entzündlichen Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen, die jeweils mit einer Einwanderung von neutrophilen Granulozyten und/oder einer pathogenen Reaktion von Epithelzellen oder Bindegewebszellen und/oder einer pathogenen Proliferation von Epithelzellen oder einer Akanthose einhergehen.
2. Verwendung des Stoffs nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe von Krankheiten bestehend aus einer entzündlichen Darmerkrankung, multipler Sklerose, Asthma bronchiale/COPD, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Sklerose, Hidradenitis suppurativa, Akne, atopischer Dermatitis und Lupus erythematodes.
3. Verwendung eines die Transkription des CEBPB-Gens oder die Funktion des CEBPB- Proteins hemmenden Stoffs zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung einer Krankheit ausgewählt aus einer Gruppe von Krankheiten bestehend aus entzündlichen Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen, die jeweils mit einer Einwanderung von neutrophilen Granulozyten und/oder einer pathogenen Reaktion von Epithelzellen oder Bindegewebszellen und/oder einer pathogenen Proliferation von Epithelzellen und/oder einer Akanthose einhergehen.
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe von Krankheiten bestehend aus einer entzündlichen Darmerkrankung, multipler Sklerose, Asthma bronchiale/COPD, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Sklerose, Hidradenitis suppurativa, Akne, atopischer Dermatitis und Lupus erythematodes.
5. Mittel zur Behandlung einer Krankheit ausgewählt aus einer Gruppe von Krankheiten bestehend aus entzündlichen Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen, die jeweils mit einer Einwanderung von neutrophilen Granulozyten oder einer pathogenen Reaktion von Epithelzellen oder Bindegewebszellen oder einer pathogenen Proliferation von Epithelzellen oder einer Akanthose einhergehen, wobei das Mittel einen die Transkription des CEBPB-Gens und/oder die Funktion des CEBPB -Proteins hemmenden Stoff aufweist.
6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe von Krankheiten bestehend aus einer entzündlichen Darmerkrankung, multipler Sklerose, Asthma bronchiale/COPD, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Sklerose, Hidradenitis suppurativa, Akne, atopischer Dermatitis und Lupus erythematodes.
7. Mittel nach einem der Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel als Creme, Gel, Salbe, Paste, Pulver, Emulsion, Lösung, Suspension, Lotion, Serum, Öl, Spray oder Aerosol ausgebildet ist.
8. Verfahren zum Identifizieren eines eine entzündliche Krankheit aufweisenden Individuums, mit den Schritten:
- Entnehmen einer Gewebeprobe des zu identifizierenden Individuums,
- Bestimmen des Expressionsgrads des CEBPB-Gens in der Gewebeprobe und Identifizieren des Individuums bei Übersteigen eines vorbestimmten Expressiongrads als ein eine entzündliche Krankheit aufweisendes Individuum.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Gewebeprobe eine Hautprobe ist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass die entzündliche Krankheit ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus entzündlichen Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen, die jeweils mit einer Einwanderung von neutrophilen Granulozyten und/oder einer pathogenen Reaktion von Epithelzellen oder Bindegewebszellen und/oder einer pathogenen
Proliferation von Epithelzellen oder einer Akanthose einhergehen.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die entzündliche Krankheit eine Hautkrankheit ist.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die entzündliche Krankheit eine nicht-übertragbare entzündliche Krankheit ist.
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