WO2021132725A1 - 認知機能障害のバイオマーカー及びその検出薬、被験者の認知機能障害を検査する方法、認知機能障害の治療又は改善手段を被験者に提示する方法、並びに、認知機能障害の治療又は改善物質のスクリーニング方法 - Google Patents

認知機能障害のバイオマーカー及びその検出薬、被験者の認知機能障害を検査する方法、認知機能障害の治療又は改善手段を被験者に提示する方法、並びに、認知機能障害の治療又は改善物質のスクリーニング方法 Download PDF

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洋太 多田羅
博未 山嵜
満 千葉
秋宅 葛西
伊東　健
智洋 中村
史城 勝岡
大輔 三枝
倫子 成田
りら 松田
由明 大橋
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国立大学法人弘前大学
国立大学法人東北大学
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6813—Hybridisation assays
    • C12Q1/6834—Enzymatic or biochemical coupling of nucleic acids to a solid phase
    • C12Q1/6837—Enzymatic or biochemical coupling of nucleic acids to a solid phase using probe arrays or probe chips
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
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    • G—PHYSICS
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    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/92—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving lipids, e.g. cholesterol, lipoproteins, or their receptors

Definitions

  • the present invention relates to a biomarker for cognitive impairment and a detection agent thereof, a method for testing a subject's cognitive impairment, a method for presenting a subject with a means for treating or improving cognitive impairment, and a substance for treating or improving cognitive impairment. Regarding the screening method of.
  • Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Document 1 disclose markers for diagnosing cognitive dysfunction.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an object of the present invention is to provide a novel marker for diagnosing cognitive dysfunction.
  • the present inventors have found that the above problems can be solved by using a specific polynucleotide or the like as a marker, and have completed the present invention. Specifically, the present invention provides the following.
  • the biomarker according to any one of (1) to (4) which contains at least one selected from (A) and is used for testing the susceptibility to cognitive impairment.
  • the biomarker according to any one of (1) to (4) which contains at least one selected from (A) to (D) and is used for subclassification of cognitive dysfunction.
  • a cognitive dysfunction biomarker containing one or more selected from (A) to (D) and containing a substance capable of selectively binding to the biomarker according to any one of (1) to (4). Detection drug.
  • a method of presenting a treatment or improvement means for cognitive impairment to a subject Based on the input information of the biomarker amount described in any one of (1) to (6) in the blood sample collected from the subject and the known information regarding the existing normal range, the subject uses a means known to approach the normal range. A method having a step of presenting to.
  • a method for screening for a substance for treating or improving cognitive impairment A method having a step of selecting a candidate substance using the change in the amount of biomarker according to any one of (1) to (6) in a blood sample when the candidate substance is administered to an animal as an index.
  • a novel marker for diagnosing cognitive dysfunction is provided.
  • the biomarker of the present invention is a biomarker for cognitive impairment consisting of the following four groups, that is, one or more of (A) to (D).
  • C Gelsolin, Heparin cofactor 2 (Heparin cofactor 2), Apolipoprotein CI (Apolipoprotein CI), Apolipoprotein M (Apolipoprotein M), Zinc- ⁇ -2-sugar protein (Zinc-alpha) -2-glycoprotein, pigment epithelium-derivated factor, complement C5 (Complement C5), complement C2 (Complement C2), leucine-rich ⁇ -2-sugar protein (Leucine-rich alcohol-2) glycoprotin), apolipoprotein A-IV (apolipoproteinin A-IV), inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H4 (Inter-alpha-trypsisin heavy chain H4), ⁇ -2-HS-sugar protein (Alpha-2-S) glycoprotein), intercellular adhesion molecule 2 (Intercellular adaptation molecule 2), transforming growth factor ig-h3 (Transforming growth factor-beta-induced protein ig-h3), protein Z-dependent prote
  • biomarkers defined in (A) have in common that they have a result (p ⁇ 0.05) in which a statistically significant difference is observed by t-test in cognitive dysfunction.
  • biomarkers defined in (B) have a result (p ⁇ 0.05) in which a statistically significant difference is observed by t-test in cognitive dysfunction, or a q value based on false discovery rate (FDR). It is common in that it shows 0.05 or less and has a result that correlates with cognitive dysfunction.
  • biomarkers defined in (D) have in common that they have a result (t-test, p ⁇ 0.05) in which a statistically significant difference is observed by the t-test in cognitive dysfunction.
  • the "polynucleotide” includes any of RNA, DNA, and RNA / DNA (chimera).
  • RNA includes any of total RNA, mRNA, rRNA, miRNA, siRNA, snoRNA, snRNA, and non-coding RNA.
  • DNA includes any of double-stranded DNA, single-stranded DNA (positive strand), single-stranded DNA having a sequence complementary to the positive strand (complementary strand), cDNA, and genomic DNA. To do.
  • the "polynucleotide that can specifically bind to its complementary strand” is basic to a specific nucleic acid based on the base pair correspondence (A: T (U), G: C). Means a polynucleotide having a complementary relationship with.
  • the presence and progression of cognitive dysfunction can be evaluated.
  • Cognitive dysfunction is a disorder in which brain functions such as sensory function and memory function are acquired and continuously deteriorated.
  • Cognitive impairment includes mild cognitive impairment (MCI), dementia (Alzheimer's disease, vascular dementia, Lewy body dementias, normal pressure hydrocephalus, frontotemporal lobar degeneration, and nerves. Examples include fibrillar change type senile dementia, dementia caused by other diseases (infectious diseases, etc.), alcoholic dementia, vitamin deficiency dementia, etc.).
  • the biomarker of the present invention is particularly effective as a biomarker for mild cognitive impairment.
  • mild cognitive impairment means a state in which cognitive function is deteriorated although it is not dementia. It is known that mild cognitive impairment recovers by improving lifestyle, etc., and early diagnosis of mild cognitive impairment leads to effective prevention of dementia.
  • Mild cognitive impairment is divided into four types: (1) amnestic MCI / multidisciplinary disorder, (3) non-amnestic MCI / monoregional disorder, and (4) non-amnestic MCI / multiregional disorder. being classified.
  • the biomarker of the present invention may be particularly effective in diagnosing amnestic MCI ((1) or (2) above), which has the largest number of patients and is a type that easily progresses to Alzheimer's disease.
  • the definition and diagnostic criteria for mild cognitive impairment may conform to the "Dementia Disease Treatment Guidelines 2017” (Japanese Society of Neurology).
  • the biomarker of the present invention can be used by selecting any one or more from each group (A) to (D). For example, one biomarker may be selected from any of the groups (A) to (D), or two or more biomarkers may be selected from the same group (eg, group (A)). Alternatively, any number of biomarkers selected from different groups (eg, group (A) and one or more other groups) may be combined.
  • the biomarker of the present invention is derived from a combination of two or more selected from (A) to (D) from the viewpoint that the effects of the present invention can be easily exerted and more accurate diagnosis of cognitive dysfunction becomes possible. Is preferable.
  • the biomarker of the present invention preferably contains at least one or more markers selected from (A).
  • miRNA Each sequence of miRNA described in (A) is as shown in Tables 1 to 5 below.
  • miRNA miRNA
  • RNA precursor having a hairpin-like structure
  • RISC protein complex
  • miRNAs listed in (A) those with an asterisk (*) in the "importance" section of Tables 1 to 5 are preferable.
  • miRNAs with asterisks those with a larger number of asterisks are more preferable (hence, "hsa-miR-2278", “hsa-miR-32-3p", “hsa-miR-328-3p” and the like are preferable. Most preferred).
  • These preferred miRNAs may be used alone or in combination of two or more.
  • hsa-miR-2278 "hsa-miR-32-3p”, and “hsa-miR-328-3p” are more preferable, and “hsa-miR-2278” is particularly preferable.
  • These preferred miRNAs may be used alone or in combination of two or more.
  • RPS25, MYBL1, DGKD, GALC, ATF2, MAPK7, PANK1, SLC23A2 and SGPP1 are preferable. These preferred mRNAs may be used alone or in combination of two or more.
  • heparin cofactor 2 apolipoprotein CI, apolipoprotein M, complement C5, leucine. Rich ⁇ -2-glycoprotein (Leucine-rich alpha-2-glycoproteinin), apolipoprotein A-IV (apolipoproteinin A-IV), intercellular adhesion molecule 2 (Intercellular adhesion protein 2), lipopolysaccharide-binding protein (Lipoprotein) protein), complement factor B (Complement factor B), coagulation factor VII (Coagulation factor VII), apolipoprotein cyclase-associated protein 1), medullary defense-associated protein 3 Proteins (IgGFc-binding protein) and adiponectin are preferred. These preferred proteins may be used alone or in combination of two or more.
  • SM C24 0
  • SM (OH) C24 1) Monoisotopic A compound having a mass of 829.6799 g / mol and sphingomyelin.
  • SM (OH) C22 1) Monoisotopic A compound having a mass of 801.6486 g / mol and sphingomyelin.
  • SM (35: 1) A compound having a monoisotopic mass of 716.5832 g / mol, which is sphingomyelin.
  • PC ae C38: 4 A compound having a monoisotopic mass of 795.6142 g / mol, which is alkylacylphosphatidylcholine.
  • DG (42: 1) A compound having a monoisotopic mass of 706.6475 g / mol and a diacylglyceride.
  • PC ae C36: 4 A compound having a monoisotopic mass of 767.5829 g / mol, which is alkylacylphosphatidylcholine.
  • PC aa C36: 2 A compound having a monoisotopic mass of 753.6036 g / mol, which is diacylphosphatidylcholine.
  • CE (18: 2) A compound having a monoisotopic mass of 648.5845 g / mol and a cholesterol ester.
  • LPC-O (18: 1) A compound having a monoisotopic mass of 507.3689 g / mol, which is lysophosphatidylcholine.
  • PC ae C34: 3 A compound having a monoisotopic mass of 741.5672 g / mol, which is alkylacylphosphatidylcholine.
  • SM C18: 0 A compound having a monoisotopic mass of 731.6067 g / mol, which is sphingomyelin.
  • SM (41: 1) A compound having a monoisotopic mass of 80.6771 g / mol, which is sphingomyelin.
  • SM (OH) C16: 1) Monoisotopic A compound having a mass of 717.5547 g / mol and sphingomyelin.
  • SM (34: 1) A compound having a monoisotopic mass of 702.5676 g / mol and sphingomyelin.
  • SM C16: 0 A compound having a monoisotopic mass of 703.5754 g / mol and sphingomyelin.
  • PC ae C36 A compound having a monoisotopic mass of 769.5985 g / mol, which is alkylacylphosphatidylcholine.
  • PC aa C38: 4 A compound having a monoisotopic mass of 809.5935 g / mol, which is diacylphosphatidylcholine.
  • PC ae C38: 3 A compound having a monoisotopic mass of 797.6298 g / mol, which is alkylacylphosphatidylcholine.
  • PC-O 34: 3
  • LPC (20: 1) A compound having a monoisotopic mass of 549.3794 g / mol, which is lysophosphatidylcholine.
  • SM (36: 2) A compound having a monoisotopic mass of 728.5832 g / mol, which is sphingomyelin.
  • PC ae C38: 5 A compound having a monoisotopic mass of 793.5985 g / mol, which is alkylacylphosphatidylcholine.
  • PC-O (40: 5) A compound having a monoisotopic mass of 821.6298 g / mol, which is phosphatidylcholine.
  • PC aa C24: 0 A compound having a monoisotopic mass of 621.4370 g / mol, which is diacylphosphatidylcholine.
  • PC-O (33: 3) A compound having a monoisotopic mass of 727.5516 g / mol, which is phosphatidylcholine.
  • SM (OH) C22: 2) Monoisotopic A compound having a mass of 799.6329 g / mol and sphingomyelin.
  • PC (32: 6) A compound having a monoisotopic mass of 721.4800 g / mol, which is phosphatidylcholine.
  • PC aa C36 A compound having a monoisotopic mass of 781.5622 g / mol, which is diacylphosphatidylcholine.
  • SM C24 1) A compound having a monoisotopic mass of 813.6850 g / mol, which is sphingomyelin.
  • LysoPC a C18 2) A compound having a monoisotopic mass of 519.3325 g / mol, which is lysophosphatidylcholine.
  • PC-O 28: 0)
  • (PC ae C36: 5) A compound having a monoisotopic mass of 765.5672 g / mol, which is alkylacylphosphatidylcholine.
  • (SM C16: 1) A compound having a monoisotopic mass of 701.5597 g / mol and sphingomyelin.
  • (SM C20: 2) A compound having a monoisotopic mass of 755.6067 g / mol, which is sphingomyelin.
  • PC (33: 1) A compound having a monoisotopic mass of 745.5621 g / mol, which is phosphatidylcholine.
  • SM (41: 2) A compound having a monoisotopic mass of 798.661 g / mol and sphingomyelin.
  • Cer (42: 1) A compound having a monoisotopic mass of 649.6373 g / mol, which is a ceramide.
  • PC-O (42: 4) A compound having a monoisotopic mass of 851.6768 g / mol, which is phosphatidylcholine.
  • PC ae C34: 2 A compound having a monoisotopic mass of 855.7081 g / mol, which is alkylacylphosphatidylcholine.
  • SM (39: 1)
  • LysoPC a C24: 0 A compound having a monoisotopic mass of 607.4577 g / mol, which is lysophosphatidylcholine.
  • CE (20: 4) A compound having a monoisotopic mass of 672.5845 g / mol and a cholesterol ester.
  • TG (53: 4) A compound having a monoisotopic mass of 868.7520 g / mol and a triglyceride.
  • SM (32: 1) A compound having a monoisotopic mass of 674.5362 g / mol, which is sphingomyelin.
  • PC ae C42: 4) A compound having a monoisotopic mass of 851.6768 g / mol, which is alkylacylphosphatidylcholine.
  • TG (54: 4) A compound having a monoisotopic mass of 882.7676 g / mol and a triglyceride.
  • PC ae C42: 5 A compound having a monoisotopic mass of 849.6611 g / mol, which is alkylacylphosphatidylcholine.
  • PC (39: 3) A compound having a monoisotopic mass of 825.6248 g / mol, which is phosphatidylcholine.
  • PC ae C44: 5 A compound having a monoisotopic mass of 877.6924 g / mol, which is alkylacylphosphatidylcholine.
  • PC-O (40: 6) A compound having a monoisotopic mass of 819.6142 g / mol, which is phosphatidylcholine.
  • PC ae C40 2
  • PC-O 32: 1
  • SM 744.6145 g / mol
  • PC (35: 2) A compound having a monoisotopic mass of 771.5778 g / mol, which is phosphatidylcholine.
  • TG (55: 8) A compound having a monoisotopic mass of 888.7207 g / mol and a triglyceride.
  • PC aa C38: 3 A compound having a monoisotopic mass of 811.6091 g / mol, which is diacylphosphatidylcholine.
  • PC aa C26: 0 A compound having a monoisotopic mass of 649.4683 g / mol, which is diacylphosphatidylcholine.
  • PC (35: 3) A compound having a monoisotopic mass of 769.5622 g / mol, which is phosphatidylcholine.
  • PC ae C44: 6 A compound having a monoisotopic mass of 875.6766 g / mol, which is alkylacylphosphatidylcholine.
  • LPC (20: 2) A compound having a monoisotopic mass of 547.3638 g / mol, which is lysophosphatidylcholine.
  • TG (55: 7) A compound having a monoisotopic mass of 890.7363 g / mol and a triglyceride.
  • PC (37: 0) A compound having a monoisotopic mass of 803.6404 g / mol, which is phosphatidylcholine.
  • SM (OH) C24 1, SM (OH) C22: 1, PC-O (28: 1), PC aa C24: 0, SM (OH) C14: 1, PC (33: 1), PC ae C42: 5, PC ae C40: 2, PC aa C26: 0, hypoxanthine, urocanic acid, LPA (16: 1), LPA (22: 6), LPA (22: 5), Glutamic acid, Lauroylcarnitine, aminoferin, Octanoyl-L-carnitine, AC (10: 0), and caffeine are preferred. These preferred metabolites may be used alone or in combination of two or more.
  • the "sample” can be any biological sample and an extract thereof.
  • biological samples include body fluids (blood, serum, plasma, urine, saliva, sweat, cerebrospinal fluid, tissue exudate, etc.), tissues (brain tissue, nerve tissue, skin tissue, etc.), cells (brain cells, nerves, etc.). Cells, etc.), stool, hair, etc.
  • extract from the biological sample include nucleic acids (RNA (total RNA, miRNA, etc.), cDNA, etc.).
  • Examples of the gene extraction method include conventionally known extraction reagents and methods.
  • a blood sample is preferable as the sample in the present invention.
  • the "subject” and the “subject” are not particularly limited as long as they are organisms to be tested for cognitive impairment.
  • mammals humans, chimpanzees, dogs, cats, cows, horses, sheep, goats, rodents (mice, rats, etc.), etc.
  • the preferred subject in the present invention is a human.
  • the biomarker of the present invention is detected by a method according to the type of biomarker.
  • the biomarker of the present invention is detected by the detection agent of the present invention described later.
  • detecting the biomarker of the present invention means specifying whether or not the biomarker of the present invention is present in the sample, and if so, the amount thereof.
  • the detection method includes a conventionally known nucleic acid detection method (polymerase chain reaction (PCR) method (quantitative RT-PCR method, etc.). ), Next-generation sequencer method, Northern blotting method, Southern blotting method, hybridization method and the like.
  • PCR polymerase chain reaction
  • the detection method includes an antigen-antibody reaction using an antibody that specifically binds to the protein, an activity measurement method, mass spectrometry, fluorescence method, color development method and the like. Can be mentioned.
  • examples of the separation method include various chromatographic methods and electrophoresis
  • examples of the detection method include mass spectrometry and nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR).
  • examples thereof include an enzyme method, an antigen-antibody method, a fluorescence method, a color-developing method, and an absorbance method.
  • the biomarker of the present invention When detecting the biomarker of the present invention, as a control, it may be compared with the result in a sample of a healthy person who does not suffer from cognitive dysfunction. Cognitive dysfunction of the subject from which the sample is derived by comparing the result in the sample with the result in the sample of a healthy subject from the viewpoint of presence / absence of expression, expression level, etc. according to the type of biomarker of the present invention.
  • the potential for morbidity can be diagnosed.
  • the biomarkers of the present invention can be suitably used for testing the susceptibility to cognitive impairment.
  • the "test for the possibility of cognitive impairment” means a test for whether or not the subject from which the sample to be tested is derived has cognitive impairment.
  • biomarker of the present invention When the biomarker of the present invention is used for testing the susceptibility to cognitive impairment, it is preferable to use a biomarker containing at least one selected from (A).
  • the biomarkers of the present invention are risk factors for Alzheimer's disease. It correlates with the expression of a gene "ApoE4". It is known that genetic testing for Alzheimer's disease and the like requires a great deal of labor and cost, but the biomarker of the present invention can enable a simple diagnosis of the susceptibility to Alzheimer's disease.
  • the biomarkers of the present invention are mild cognitive impairment (MCI). Correlates with. Therefore, the biomarkers of the present invention may allow a simple diagnosis of the likelihood of mild cognitive impairment (MCI).
  • the inspection in the present invention is performed in vitro.
  • the biomarkers of the present invention can be suitably used for subclassification of cognitive dysfunction.
  • subclassification of cognitive dysfunction means to classify a specific cognitive dysfunction based on which pathogenesis. Such a classification is useful from the viewpoint of being able to identify the pathogenesis of cognitive impairment affecting the subject from which the sample is derived.
  • the biomarkers of the present invention are risk factors for Alzheimer's disease. It correlates with the expression of a gene "ApoE4". Therefore, according to the biomarker of the present invention, it is possible to classify Alzheimer's disease according to the pathogenic gene.
  • the biomarker of the present invention correlates with the expression of "A ⁇ 42", which is the main component of amyloid plaques found in the brain of Alzheimer's disease patients, and "A ⁇ 40", which is found in the brains of healthy subjects. is there. Therefore, according to the biomarker of the present invention, it is possible to classify Alzheimer's disease according to the pathogenic substance.
  • the biomarker of the present invention can be detected by a detection agent containing a substance that can selectively bind to the biomarker (hereinafter, also referred to as "detection agent of the present invention"). By using such a detection agent, the biomarker of the present invention present in the sample can be detected.
  • the form of the detection agent of the present invention is not particularly limited as long as it is a substance capable of selectively binding to the biomarker of the present invention. Etc.), nucleic acid arrays (microarrays, DNA chips, RNA chips, etc.) and the like.
  • the detection agent of the present invention can be produced by a conventionally known method (nucleic acid synthesis method, protein synthesis method, etc.) depending on the type of substance to be obtained.
  • the detection agent of the present invention may contain, in addition to a substance that can selectively bind to the biomarker of the present invention, any component as long as the effect of the present invention is not impaired.
  • the biomarkers of the present invention allow testing for the likelihood of cognitive impairment. Therefore, the present invention includes a method of detecting a biomarker of the present invention in a blood sample collected from a subject and examining the cognitive dysfunction of the subject based on the result.
  • biomarker containing at least one selected from (A) and test the subject's possibility of cognitive dysfunction based on the result.
  • biomarker containing at least one selected from (A) to (D) and reclassify the cognitive dysfunction of the subject based on the result.
  • the above-mentioned test method may include a step of collecting data regarding the presence or absence of the biomarker of the present invention in a blood sample collected from a subject, the amount thereof, and the like.
  • the method of presenting a treatment or ameliorating means for cognitive impairment to a subject according to the present invention is an input of the amount of the biomarker of the present invention in a blood sample collected from the subject. It comprises the step of presenting to the subject a means known to approach the normal range based on the information and known information about the existing normal range.
  • information on treatment or improvement of cognitive dysfunction can be personalized and presented to a subject.
  • the information referred to here refers to the name of the ingredient or the ingredient-containing preparation, the usage / dose of the ingredient / preparation, the expected improvement method and degree of the physical condition, side effects, and the like.
  • the method for screening a substance for treating or improving cognitive impairment according to the present invention (hereinafter, also referred to as “screening method for the present invention”) is a biomarker amount of the present invention in a blood sample when a candidate substance is administered to an animal. It has a step of selecting a candidate substance using the change in the above as an index.
  • the screening method of the present invention will screen for substances that treat or improve cognitive dysfunction with high probability.
  • screening means that it is sufficient that the existence probability of a substance that treats or improves cognitive dysfunction is higher in the candidate substance group after screening than in the candidate substance group before screening, and the candidate substance after screening. Does not necessarily require that cognitive dysfunction can be treated or ameliorated. Therefore, it is preferable to further perform a step of confirming that the screened candidate substance has an effect of treating or ameliorating cognitive dysfunction.
  • a substance in which the amount of the biomarker increases (or decreases) can be screened as a preferable candidate substance.
  • the animal used in the screening method of the present invention is not particularly limited, but mammals other than humans (mouse, rat, etc.) are preferable.
  • Example 1 Patients with mild cognitive impairment (MCI) were identified by the following methods, and markers of cognitive impairment were searched for based on the samples obtained from these patients.
  • MCI mild cognitive impairment
  • FT3 reference value upper limit value 4 pg / mL, lower limit value 2.3 pg / mL. If this value is high, it is evaluated as hyperthyroidism, and if it is low, it is evaluated as hypothyroidism.
  • TSH reference value upper limit 5uIU / mL, lower limit 0.5uIU / mL, this value decreases when the thyroid hormone in the blood becomes high, and increases when the thyroid hormone in the blood becomes low.
  • Vitamin B12 standard value upper limit 914 pg / ml
  • Folic acid reference value lower limit 4 ng / ml
  • the degree of parahippocampal atrophy is indicated by the Z-score (inversely correlated with various cognitive functions) and is 1.0 or less in healthy subjects.
  • Z-score inversely correlated with various cognitive functions
  • those associated with depression, delirium, drug-induced, and other internal scientific physical illnesses decreased thyroid and adrenal function, hypoglycemia, vitamins
  • Patients with mild cognitive impairment (MCI) were diagnosed after differentiation from deficiency), epilepsy, and neurosurgical diseases (chronic subdural hematoma, brain tumor, normal pressure hydrocephalus, etc.).
  • miRNAs with "*" in "importance” can be particularly effective biomarkers.
  • the number of "*" in “Importance” corresponds to the number corresponding to the following items. For example, if the numbers corresponding to the following items are “1” and “2", they are indicated as “*” and "**", respectively.
  • the p value is 0.05 or less, and the amount of change is large.
  • MCI-increased miRNA log2 (Fold change)> 2
  • MCI-reduced miRNA log2 (Fold change) ⁇ -1.5
  • a miRNA that targets a pathologically important gene exceeds 0.9.
  • Example 2 Samples were taken from patients with mild cognitive impairment (MCI) and controls (different from the patients and controls in Example 1 above) and microarray analysis of miRNA was performed in the same manner as in Example 1. In this example, whether the miRNA examined in Example 1 functions as a biomarker for cognitive impairment (particularly mild cognitive impairment (MCI)) even when the number of samples is smaller than that in Example 1. It was carried out for the purpose of confirmation.
  • MCI mild cognitive impairment
  • MCI mild cognitive impairment
  • Example 1 It was confirmed that all of the miRNAs examined in Example 1 function as biomarkers for cognitive impairment (particularly mild cognitive impairment (MCI)) even when the number of samples is small.
  • MCI mild cognitive impairment
  • 17 types of miRNAs shown in Table 13 showed particularly good reproducibility.
  • miRNAs shown in Table 13 “hsa-miR-2278”, “hsa-miR-32-3p”, and “hsa-miR-328-3p" (in Example 1, the "importance” is "*”. It was confirmed that miRNAs evaluated as "**”) show remarkably high accuracy and good reproducibility, and function particularly well as biomarkers for cognitive impairment (particularly mild cognitive impairment (MCI)). Was done.
  • RNA was extracted from the blood obtained using the PAXgene RNA blood collection tube in Example 1 using the PAXgene Blood RNA (manufactured by Qiagen) kit.
  • a sequence library was prepared from total RNA using a “SureSelect strike-specific RNA sample prep kit” (manufactured by Agilent).
  • sequencing was performed using "HiSeq 2500 sequencing system” (manufactured by Illumina). Based on the obtained results, mapping and expression analysis were performed using "STAR” (version 2.5.3a) and "RSEM” (version 1.3.0), and information analysis by STAR-RSEM (q ⁇ 0).
  • genes whose expression was specifically altered in patients diagnosed with mild cognitive impairment (MCI) were identified. Pathway analysis was also performed on the identified genes. In addition, Gene Set Engineering analysis was performed based on the results obtained by the sequence, and t-test was performed on the identified gene.
  • mRNAs with "*" in "importance” have a q value of 0.05 or less based on false discovery rate (FDR) and an AUC of 0.8 or more. And can be a particularly effective biomarker.
  • mRNAs with "*" in "importance” were found to be pathologically associated with cognitive impairment (particularly mild cognitive impairment (MCI)) by Gene set enrichment analysis. It is a gene that has been used and can be a particularly effective biomarker.
  • Example 4 >> ⁇ Proteome analysis> Based on the following method, proteome analysis was performed on each plasma peptide obtained in Example 1.
  • the passing solution was collected, 400 ⁇ l of Buffer A was added to the affinity column, and centrifugation was performed at 1,000 rpm (100 g) for 2 minutes to recover the passing solution.
  • the recovered solutions were accumulated to obtain a minor protein fraction. This was ultrafiltered (“Amicon Ultra 3 kDa”, manufactured by Merck Millipore), desalted and lyophilized. Then, 12.5 ⁇ l of 100 mM ammonium carboxylate solution was added and dissolved. 12.5 ⁇ l of trifluoroethanol was added. 0.5 ⁇ l of 200 mM DTT was added, and the mixture was left at 90 ° C. for 30 minutes for a reduction reaction.
  • An alkylation reaction was carried out by adding 2 ⁇ l of 200 mM iodoacetamide to the reaction solution and leaving it at room temperature for 1 hour in a dark place. After the reaction time had elapsed, 0.5 ⁇ l of 200 mM DTT was added, and the reaction was stopped by leaving the mixture at room temperature in the dark for 1 hour. 200 ⁇ l of a 50 mM ammonium carboxylate solution was added to the reaction mixture, 1 ⁇ l of trypsin (1 ⁇ g / ⁇ l, TPCK treated, manufactured by AB Siex) was added to 100 ⁇ l of the solution, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C. for 18 hours.
  • mass spectrometer "TripleTOF6600 mass spectrometer” (manufactured by AB Siex) was used. The flow rate was set to 300 ln / min, and the peptide was eluted with a linear acetonitrile gradient of 8 to 30% containing 0.1% formic acid in 90 minutes, followed by a linear acetonitrile gradient of 30 to 40% in 10 minutes.
  • mass spectrometry first, data was acquired by information-dependent accuracy (IDA). The setting of the MS spectrum scan was set to 400 to 1500 m / z in 250 ms. The MS / MS spectrum scan was set to 100 to 1800 m / z every 50 ms, and the MS / MS spectrum was acquired 30 times or more.
  • IDA information-dependent accuracy
  • the cycle time for MS and MS / MS spectrum acquisition was set to 1.8 s.
  • MS / MS spectra were acquired for ions having a charge of +2 to +5 and 125 counts or more per second. In addition, for the ions for which the MS / MS spectrum was acquired, the same ions were not selected for 12 seconds.
  • the mass spectrometer was operated by "Analyst TF 1.7.1 software” (manufactured by AB Science). In “data dependent accuracy” (DDA, SWATH accuracy), the TOF MS scan was set to 100 ms, and the range of 400 to 1250 m / z was divided into 200 m / z and measured at 50 ms. The overlap of each m / z section was set to 1 Da. This was taken as one cycle and measured in 9.6 s.
  • the proteins having "*" in "importance” correspond to any of the following, and may be particularly effective biomarkers.
  • the correlation analysis was performed by Spearman, the AUC, which is an index of analysis accuracy, was 0.8 or more, and it is a protein representing each cluster.
  • Example 5 >> ⁇ Metabolome analysis> Each plasma obtained in Example 1 was subjected to the following pretreatment using a commercially available kit (“AbsoluteIDQ p180 kit” and “AbsoluteIDQ p400 kit”, manufactured by BIOCRATES Life Sciences AG). 10 ⁇ L of internal standard plasma was added to the wells, to which 10 ⁇ L of each plasma sample was added. Then, nitrogen gas was sprayed for 30 minutes to dry. The derivatization reaction was carried out with 5% PITC for 20 minutes. Nitrogen gas was sprayed for 60 minutes to dry. 300 ⁇ L of the organic solvent for extraction was added, and the mixture was shaken at 450 rpm for 30 minutes to obtain a pretreated plasma sample.
  • a commercially available kit (“AbsoluteIDQ p180 kit” and “AbsoluteIDQ p400 kit”, manufactured by BIOCRATES Life Sciences AG). 10 ⁇ L of internal standard plasma was added to the wells, to which 10 ⁇ L of each plasma sample was added. Then, nitrogen gas was sprayed
  • the metabolites having "*" in "importance” correspond to any of the following, and may be particularly effective biomarkers.
  • AUC is 0.8 or more.
  • Example 6 >> ⁇ Examination using multiple biomarkers>
  • the diagnostic model performance of cognitive dysfunction was evaluated by the ROC curve (Receiver Operating Characteristic Curve) using the following. More specifically, a logistic regression analysis was performed on the correlation between the biomarker of the present invention and cognitive impairment (particularly mild cognitive impairment (MCI)), and the correlation was examined based on the p-value and AUC value of the analysis results. ..
  • FIG. 1 shows the AUC (area under curve) value in each result.
  • AUC the area surrounded by the graph, horizontal axis, and vertical axis in FIG. 1
  • MCI mild cognitive impairment
  • the vertical axis represents the probability of correctly diagnosing MCI (True Positive), and the horizontal axis represents the probability of diagnosing MCI even though it is not MCI (False Positive). ..
  • Example 7 >> ⁇ Correlation between the biomarker of the present invention and known risk factors>
  • the gene "ApoE4" is known as a risk factor for Alzheimer's disease.
  • MCI mild cognitive impairment
  • the correlation between ApoE4 and the biomarkers of the present invention ((A) hsa-miR-30d-5p, (C) adiponectin (ADIPOQ), (D) SM (OH) C24: 1) is discriminantly analyzed (OPLS). -DA) was used for examination.
  • Figure 2 shows a heat map of miRNAs, proteins, and metabolites that were correlated with the ApoE4 genotype as a result of discriminant analysis.
  • class indicates the genotypes of ApoE2, E3 to 4 for each sample.
  • E3 / E4 means having the genotype of ApoE4
  • E2 / E3 and “E3 / E3” mean having no genotype of ApoE4.
  • the "expression level” indicates the expression level of each biomarker, and the lighter the color (darker), the higher (less) the expression level than the average value.
  • the "E3 / E4" samples commonly have a reduced expression level of (D) SM (OH) C24: 1, and (A) hsa-miR-30d-5p and (C) The expression level of adiponectin tended to increase.
  • Example 8 >> ⁇ Correlation between the biomarker of the present invention and mild cognitive impairment (MCI)>
  • the biomarker of the present invention ((A)) in patients and healthy subjects (Control) diagnosed with mild cognitive impairment (MCI) by the same method as the above ⁇ correlation between known risk factors and biomarkers of the present invention>.
  • Example 9 >> ⁇ Subdivision of cognitive impairment>
  • a ⁇ 42 which is a main component of amyloid plaques found in the brains of Alzheimer's disease patients.
  • a ⁇ 42 is one of A ⁇ species, and "A ⁇ 40" is recognized in healthy subjects.
  • OPLS-DA discriminant analysis
  • RNA MS2 "manufactured by MilliporeSigma) derived from bacteriophage was added as an RNA carrier.
  • the "cel-miR-2-3p” was added 4.8 ⁇ 10 7 copies as spike-in.
  • "TaqMan MicroRNA Reverse Transcription Kit” (manufactured by Thermo Fisher Scientific) was used for the synthesis of cDNA.
  • Real-time quantitative PCR was performed on the synthesized cDNA using "THUNDERBIRD Probe qPCR Mix” (manufactured by TOYOBO).
  • the PCR reaction was performed on a 384-well PCR plate (manufactured by Bio-rad). After incubating at 95 ° C. for 1 minute, 45 cycles of PCR reactions at 95 ° C. for 15 seconds and 60 ° C. for 1 minute were performed.
  • "CFX384 Real-Time System C1000 Touch Thermal Cycler” manufactured by Bio-rad was used. The miRNA measurement value of each sample was corrected with the measurement value of "cel-miR-2-3p" added as a spike-in, and the relative value of the average value of the MCI group to the average value of the control group was calculated and compared. ..
  • Example 11 >> ⁇ Measurement of biomarker-2>
  • the MMSE test (Mini-Mental State Examination) adopted in the above ⁇ Identification of patients with mild cognitive impairment (MCI)-primary screening> shows that patients with mild cognitive impairment (MCI), even if the subjects have the same score. And there is a possibility that healthy people are mixed, so it is not a highly accurate inspection method. Therefore, in order to examine whether the biomarkers of the present invention can distinguish MCI patients from healthy subjects for subjects having the same MMSE test scores, the following measurements were performed.
  • the MMSE test was performed in the same manner as in the above ⁇ Identification of patients with mild cognitive impairment (MCI) -primary screening>, and subjects with scores in the range of 23 to 30 points were screened. A total of 55 subjects met the conditions.
  • the subject identified in (1) above is subjected to a secondary screening in the same manner as in the above ⁇ Identification of patients with mild cognitive impairment (MCI) -secondary screening>, and whether or not the subject is an MCI patient. was diagnosed.
  • Plasma samples were obtained from the subjects identified in (1) above, and " ⁇ Scan” and “MScan” (both by Human Metabolome Technologies Co., Ltd.) were performed to analyze the expression of the biomarker of the present invention. Carried out.
  • ⁇ Scan is an analysis service by Human Metabolome Technologies Co., Ltd. using an ion source adapter (Japanese Patent No. 6106864), and is a technique for specifying the expression level of a water-soluble substance in a sample.
  • MScan is an analysis service by Human Metabolome Technologies Co., Ltd. for lipid mediators (oxylipins, lysophospholipids, steroids, etc.), and specifies the expression level of fat-soluble substances in the sample. It is a technology.
  • results-Biomarker expression results The expression of the biomarker of the present invention in each sample was confirmed for each of the three groups shown in Table 27. As a result, the expression level of the biomarker of the present invention was significantly increased (or decreased) in MCI patients (particularly severe MCI patients). Some of the results are shown in FIGS. 5 and 6.
  • the vertical axis of FIGS. 5 and 6 means a relative area value (a value obtained by correcting each peak area value with an internal standard substance and a sample amount).
  • Example 12 >> ⁇ Measurement of biomarker-3> Using the same sample as in Example 11, the expression analysis of the biomarker of the present invention was carried out in the same manner as (for ⁇ Scan). The obtained results were analyzed using statistical analysis software "SPSS Statis” (manufactured by IBM) to create a ROC (Receiver Operating Characteristic) curve. The result is shown in FIG.
  • bile acids, hypoxanthine, and caffeine were confirmed to be effective as biomarkers for cognitive impairment, respectively.

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Abstract

本発明の課題は、認知機能障害を診断するための新規なマーカーを提供することである。　本発明は、所定のｍｉＲＮＡ、又は相補鎖と特異的に結合可能なポリヌクレオチド、所定のｍＲＮＡ又は相補鎖と特異的に結合可能なポリヌクレオチド、所定のタンパク質、及び、所定の代謝産物、の１種以上からなる認知機能障害のバイオマーカーを提供する。本発明は、該バイオマーカーの検出薬、被験者の認知機能障害を検査する方法、認知機能障害の治療又は改善手段を被験者に提示する方法、及び、認知機能障害の治療又は物質のスクリーニング方法も提供する。

Description

認知機能障害のバイオマーカー及びその検出薬、被験者の認知機能障害を検査する方法、認知機能障害の治療又は改善手段を被験者に提示する方法、並びに、認知機能障害の治療又は改善物質のスクリーニング方法
　本発明は、認知機能障害のバイオマーカー及びその検出薬、被験者の認知機能障害を検査する方法、認知機能障害の治療又は改善手段を被験者に提示する方法、並びに、認知機能障害の治療又は改善物質のスクリーニング方法に関する。
　認知機能障害（特に、軽度認知障害、アルツハイマー型認知症等）は、その患者や介護者の負担を軽減する観点から、早期に診断し、進行を抑制することが重要である。
　例えば、特許文献１及び２、並びに、非特許文献１には、認知機能障害を診断するためのマーカーが開示されている。
特開２０１７－１８４６４２号公報 国際公開第２０１９／１５９８８４号
Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，　２０１７，　Ｖｏｌ．　８，　（Ｎｏ．１０），　ｐｐ：１６１２２－１６１４３
　本発明は、上記の状況に鑑みてなされたものであり、認知機能障害を診断するための新規なマーカーを提供することを目的とする。
　本発明者らは、特定のポリヌクレオチド等をマーカーとすることで上記課題を解決できる点を見出し、本発明を完成するに至った。具体的には、本発明は以下のものを提供する。
　（１）
（Ａ）ｈｓａ－ｌｅｔ－７ｂ－３ｐ、ｈｓａ－ｌｅｔ－７ｆ－１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１１８５－１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１１８５－２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２２４－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２２７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２２８－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２２９－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２３８－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２４９－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２６７、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２７５、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２８１、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２９－１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２９－２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１３０４－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１３３ａ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１３３ｂ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１４９－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１５３９、ｈｓａ－ｍｉＲ－１８ｂ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１９１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１９５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２１０－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２１１６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２２３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２２７８、ｈｓａ－ｍｉＲ－２３９２、ｈｓａ－ｍｉＲ－２３ｃ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２９６－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３００、ｈｓａ－ｍｉＲ－３０ｄ－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３１４８、ｈｓａ－ｍｉＲ－３１４９、ｈｓａ－ｍｉＲ－３１８０－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３２４－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３２８－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３３ｂ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３６１４－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３６７５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３７１４、ｈｓａ－ｍｉＲ－３９４０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４２５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４２９０、ｈｓａ－ｍｉＲ－４２９８、ｈｓａ－ｍｉＲ－４３１０、ｈｓａ－ｍｉＲ－４３１２、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４４７、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４５５、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４７２、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４８４、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４９ｃ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４５１５、ｈｓａ－ｍｉＲ－４５１ｂ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６４０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６５２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６６４－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６６５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６６６ｂ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６８７－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６９７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６９８、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７００－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７１４－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７２３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７３０、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７３１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７５０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７６９－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７９３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４８００－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４８４、ｈｓａ－ｍｉＲ－４８５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５１８ｂ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５４８ａｉ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５５０ａ－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５６３、ｈｓａ－ｍｉＲ－５６８１ｂ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５７４－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５７８７、ｈｓａ－ｍｉＲ－５９５、ｈｓａ－ｍｉＲ－６０６９、ｈｓａ－ｍｉＲ－６０９、ｈｓａ－ｍｉＲ－６０９０、ｈｓａ－ｍｉＲ－６１２４、ｈｓａ－ｍｉＲ－６１５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６２５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６３６、ｈｓａ－ｍｉＲ－６４２ｂ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６５０３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６５０７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６５０８－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６５１４－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６５１５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６６４ａ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６６５、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７１６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７２８－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７３９－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７４１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７５１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７６１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７６９ｂ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７７９－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７８２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７８６－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７９０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７９５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７９６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７９８－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７９９－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８００－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８１０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８１９－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８２０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８２３－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８３３－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８３４－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８３６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８４１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８４７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８４８－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８５１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８６２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８６５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８６７－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８７０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８７３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８７７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８８５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８８６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８８９－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－７１０８－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－７１１１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－７１５０、ｈｓａ－ｍｉＲ－７６７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－７８４６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－７９７４、ｈｓａ－ｍｉＲ－８８５－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－９２ｂ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－９３３、ｈｓａ－ｍｉＲ－９３７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－９３９－３ｐ、及びｈｓａ－ｍｉＲ－９８－３ｐからなる群より選ばれるｍｉＲＮＡ、又はその相補鎖と特異的に結合可能なポリヌクレオチド、
（Ｂ）ＳＭＡＤ７、ＰＲＫＡＢ２、ＲＰＳ２５、ＳＭＡＤ５、ＡＤＣＹ７、ＭＹＯ１９、ＳＮＲＮＰ３５、ＢＴＡＦ１、ＤＤＩＴ３、ＥＥＦ２Ｋ、ＩＴＧＡ４、ＬＮＸ２、ＰＲＳＳ５３、ＰＴＧＥＲ４、ＴＭＥＭ１８１、ＺＮＦ６００、ＧＡＢＰＡ、ＭＹＢＬ１、ＣＲＡＣＲ２Ａ、ＣＣＬ３、ＴＳＰＯＡＰ１、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＬＴＢ４Ｒ２、ＮＢＬ１、ＳＲＳＦ２、ＤＥＮＮＤ６Ａ、ＮＡＡ４０、ＳＩＧＬＥＣ１７Ｐ、ＩＫ、ＭＡＬＡＴ１、ＡＢＣＢ１０、ＴＴＣ１、ＷＤＲ４４、ＺＮＦ７６１、ＲＰＬ３７、ＥＲＰ２９、ＰＨＬＤＢ２、ＴＲＡＰＰＣ１０、ＰＴＡＲ１、ＲＰＬ３２、ＵＰＦ３Ｂ、ＲＰＬ２２、ＳＥＬＥＮＯＩ、ＭＡＮ２Ｃ１、ＳＮＴＢ２、ＡＲＨＧＡＰ１５、ＩＳＹ１、ＺＮＦ２２６、ＭＹＳＭ１、ＮＱＯ２、ＲＰＬ３６、ＩＴＰＲ３、ＤＧＫＥ、ＤＧＫＤ、ＤＧＫＱ、ＲＡＳＧＲＰ１、ＧＡＬＣ、ＧＢＡ２、ＡＲＳＧ、ＳＭＰＤ４、ＳＭＰＤ３、ＡＴＦ２、ＥＬＫ１、ＭＡＰＫ７、ＡＴＦ１、ＤＵＳＰ６、ＲＰＳ６ＫＡ２、ＭＡＰＫ９、ＦＯＳ、ＰＡＮＫ１、ＰＡＮＫ３、ＰＡＮＫ４、ＳＬＣ２３Ａ２、ＳＬＣ１９Ａ２、ＳＬＣ４６Ａ１、ＡＡＳＤＨＰＰＴ、ＳＧＰＰ１、ＰＰＭ１Ｌ、ＧＰＤ１Ｌ、ＬＰＩＮ１、ＰＩＫ３Ｃ２Ａ、ＩＮＰＰＬ１、ＥＴＮＫ１、ＭＢＯＡＴ１、ＳＧＰＬ１、ＭＴＭＲ４、ＧＰＡＭ、ＰＩＫＦＹＶＥ、ＣＥＲＫ、ＬＰＩＮ３、ＣＥＲＳ６、ＭＴＭＲ１、ＬＰＣＡＴ１、ＰＩ４Ｋ２Ａ、ＰＩＫ３Ｒ３、及びＰＣＹＴ１Ａからなる群より選ばれるｍＲＮＡ、又はその相補鎖と特異的に結合可能なポリヌクレオチド、
（Ｃ）ゲルゾリン（Ｇｅｌｓｏｌｉｎ）、ヘパリンコファクター２（Ｈｅｐａｒｉｎ　ｃｏｆａｃｔｏｒ　２）、アポリポタンパク質Ｃ－Ｉ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｃ－Ｉ）、アポリポタンパク質Ｍ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｍ）、亜鉛－α－２－糖タンパク質（Ｚｉｎｃ－ａｌｐｈａ－２－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）、色素上皮由来因子（Ｐｉｇｍｅｎｔ　ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｆａｃｔｏｒ）、補体Ｃ５（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　Ｃ５）、補体Ｃ２（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　Ｃ２）、ロイシンリッチα－２－糖タンパク質（Ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈ　ａｌｐｈａ－２－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）、アポリポタンパク質Ａ－ＩＶ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ａ－ＩＶ）、インターα－トリプシンインヒビター重鎖Ｈ４（Ｉｎｔｅｒ－ａｌｐｈａ－ｔｒｙｐｓｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｈｅａｖｙ　ｃｈａｉｎ　Ｈ４）、α－２－ＨＳ－糖タンパク質（Ａｌｐｈａ－２－ＨＳ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）、細胞間接着分子２（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ　２）、形質転換成長因子ｉｇ－ｈ３（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ－ｂｅｔａ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｇ－ｈ３）、プロテイン　Ｚ　依存性プロテアーゼインヒビター（Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｚ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、補体成分Ｃ６（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　Ｃ６）、推定トリプシン－６（Ｐｕｔａｔｉｖｅ　ｔｒｙｐｓｉｎ－６）、アポリポタンパク質Ｆ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｆ）、補体Ｃ１ｒ亜成分（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　Ｃ１ｒ　ｓｕｂｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）、アポリポタンパク質Ｃ－ＩＩ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｃ－ＩＩ）、リポ多糖結合タンパク質（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ）、補体因子Ｂ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　ｆａｃｔｏｒ　Ｂ）、ルミカン（Ｌｕｍｉｃａｎ）、カルボキシペプチダーゼＮ触媒鎖（Ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ　Ｎ　ｃａｔａｌｙｔｉｃ　ｃｈａｉｎ）、アポリポタンパク質（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ａ－Ｉ）、カリスタチン（Ｋａｌｌｉｓｔａｔｉｎ）、補体Ｃ１ｓ亜成分（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　Ｃ１ｓ　ｓｕｂｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）、アポリポタンパク質Ｂ－１００（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｂ－１００）、クラステリン（Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ）、プロリンリッチ酸性タンパク質１（Ｐｒｏｌｉｎｅ－ｒｉｃｈ　ａｃｉｄｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１）、インスリン様成長因子結合タンパク３（Ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　３）、セルロプラスミン（Ｃｅｒｕｌｏｐｌａｓｍｉｎ）、低親和性免疫グロブリンガンマＦｃ受容体ＩＩ－ａ（Ｌｏｗ　ａｆｆｉｎｉｔｙ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　ｇａｍｍａ　Ｆｃ　ｒｅｇｉｏｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ＩＩ－ａ）、β－－Ａｌａ－Ｈｉｓペプチダーゼ（Ｂｅｔａ－Ａｌａ－Ｈｉｓ　ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、トランスサイレチン（Ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ）、ビタミンＫ依存性タンパク質Ｓ（Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｋ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｓ）、凝固因子Ｖ（Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　Ｖ）、アポリポタンパク質Ｃ－ＩＩＩ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｃ－ＩＩＩ）、凝固因子ＶＩＩ（Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　ＶＩＩ）、フォン・ヴィレブランド因子（ｖｏｎ　Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ　ｆａｃｔｏｒ）、Ｎ－アセチルムラモイル－Ｌ－アラニンアミダーゼ（Ｎ－ａｃｅｔｙｌｍｕｒａｍｏｙｌ－Ｌ－ａｌａｎｉｎｅ　ａｍｉｄａｓｅ）、Ｌ－セレクチン（Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｉｎ）、リジン特異的脱メチル化酵素３Ａ（Ｌｙｓｉｎｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ　３Ａ）、アデニル酸シクラーゼ結合タンパク質１（Ａｄｅｎｙｌｙｌ　ｃｙｃｌａｓｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１）、血漿セリンプロテアーゼ阻害剤（Ｐｌａｓｍａ　ｓｅｒｉｎｅ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、好中球ディフェンシン３（Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ　ｄｅｆｅｎｓｉｎ　３）、タンパク質ＳＦＩ１ホモログ（Ｐｒｏｔｅｉｎ　ＳＦＩ１　ｈｏｍｏｌｏｇ）、フィブリノゲンγ鎖（Ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ　ｇａｍｍａ　ｃｈａｉｎ）、シトクロムＰ４５０　４Ｚ１（Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ　Ｐ４５０　４Ｚ１）、マクロファージコロニー刺激因子１受容体（Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ　ｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ　１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、インター－α－トリプシンインヒビター重鎖Ｈ２（Ｉｎｔｅｒ－ａｌｐｈａ－ｔｒｙｐｓｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｈｅａｖｙ　ｃｈａｉｎ　Ｈ２）、ＩｇＧＦｃ－結合タンパク質（ＩｇＧＦｃ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ）、凝固因子ＸＩＩ（Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　ＸＩＩ）、補体成分Ｃ９（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　Ｃ９）、α－Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ（Ａｌｐｈａ－Ｎ－ａｃｅｔｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅ）、及びアディポネクチン（Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ）からなる群より選ばれるタンパク質、並びに、
（Ｄ）（Ｓ）－３－ヒドロキシイソ酪酸（（Ｓ）－３－Ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ　ａｃｉｄ）、Ｌ－フェニルアラニン（Ｌ－Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、Ｌ－アラニン（Ｌ－Ａｌａｎｉｎｅ）、Ｌ－グルタミン酸（Ｌ－Ｇｌｕｔａｍｉｃ　ａｃｉｄ）、Ｌ－フェニルアラニン（Ｌ－Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、ＳＭ　Ｃ２４：０、サルコシン（Ｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ２４：１、ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ２２：１、Ｌ－チロシン（Ｌ－Ｔｙｒｏｓｉｎｅ）、Ｌ－アスパラギン（Ｌ－Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ）、ＳＭ（３５：１）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３８：４、ＤＧ（４２：１）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３６：４、ＰＣ　ａａ　Ｃ３６：２、ＣＥ（１８：２）、ＬＰＣ－Ｏ（１８：１）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３４：３、ＳＭ　Ｃ１８：０、Ｌ－トレオニン（Ｌ－Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ）、Ｌ－ヒスチジン（Ｌ－Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、Ｌ－チロシン（Ｌ－Ｔｙｒｏｓｉｎｅ）、ＳＭ（４１：１）、ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ１６：１、Ｌ－メチオニン（Ｌ－Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）、ＳＭ（３４：１）、オクタノイル－Ｌ－カルニチン（Ｏｃｔａｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、Ｌ－トリプトファン（Ｌ－Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、ＳＭ　Ｃ１６：０、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４０：４、ＳＭ（３４：２）、ＤＧ（４４：３）、ＳＭ　Ｃ１８：１、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３６：３、ＰＣ　ａａ　Ｃ３８：４、ピメリル－Ｌ－カルニチン（Ｐｉｍｅｌｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３８：３、Ｌ－アルギニン（Ｌ－Ａｒｇｉｎｉｎｅ）、ＰＣ－Ｏ（３４：３）、Ｃｅｒ（４１：１）、４－メチル－２－ケトロイシンオキソペンタン酸（４－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）、ＰＣ－Ｏ（２８：１）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３６：２、ＰＣ－Ｏ（３６：４）、ＬＰＣ（２０：１）、ＳＭ（３６：２）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３８：５、Ｌ－アラニン（Ｌ－Ａｌａｎｉｎｅ）、ＰＣ－Ｏ（４０：５）、ＳＭ（３３：２）、Ｌ－ヒスチジン（Ｌ－Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、Ｌ－プロリン（Ｌ－Ｐｒｏｌｉｎｅ）、ＰＣ　ａａ　Ｃ３６：３、ＴＧ（５３：３）、Ｃｅｒ（４３：１）、デカノイル－Ｌ－カルニチン（Ｄｅｃａｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＰＣ　ａａ　Ｃ２４：０、ＰＣ－Ｏ（３３：３）、ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ２２：２、ＰＣ（３２：６）、ＰＣ　ａａ　Ｃ３６：４、ＳＭ　Ｃ２４：１、ｌｙｓｏＰＣ　ａ　Ｃ１８：２、ＰＣ－Ｏ（２８：０）、Ｌ－バリン（Ｌ－Ｖａｌｉｎｅ）、クエン酸（Ｃｉｔｒｉｃ　ａｃｉｄ）、デセノイル－Ｌ－カルニチン（Ｄｅｃｅｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３６：５、ＳＭ　Ｃ１６：１、３－メチル－２－オキソ吉草酸（３－Ｍｅｔｈｙｌ－２－ｏｘｏｖａｌｅｒｉｃ　ａｃｉｄ）、ＳＭ　Ｃ２０：２、テトラデセノイル－Ｌ－カルニチン（Ｔｅｔｒａｄｅｃｅｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ１４：１、Ｌ－アスパラギン（Ｌ－Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ）、ＰＣ（３３：１）、ＳＭ（４１：２）、Ｃｅｒ（４２：１）、オクタデカノイル－Ｌ－カルニチン（Ｏｃｔａｄｅｃａｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＰＣ－Ｏ（４２：４）、酢酸（Ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３４：２、ＳＭ（３９：１）、Ｌ－ロイシン（Ｌ－Ｌｅｕｃｉｎｅ）、ｌｙｓｏＰＣ　ａ　Ｃ２４：０、ＣＥ（２０：４）、Ｃｅｒ（４２：２）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４０：３、ＳＭ（３６：１）、ＰＣ－Ｏ（３５：３）、ＴＧ（５３：４）、ＳＭ（３２：１）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４２：４、ＴＧ（５４：４）、Ｌ－メチオニン（Ｌ－Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）、Ｌ－イソロイシン（Ｌ－Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４２：５、ＰＣ（３９：３）、Ｌ－ロイシン（Ｌ－Ｌｅｕｃｉｎｅ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４４：５、Ｌ－グルタミン酸（Ｌ－Ｇｌｕｔａｍｉｃ　ａｃｉｄ）、ＰＣ－Ｏ（４０：６）、アセチルオルニチン（Ａｃｅｔｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４０：２、ＰＣ－Ｏ（３２：１）、チグリル－Ｌ－カルニチン（Ｔｉｇｌｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＳＭ（３７：１）、ＰＣ（３５：２）、Ｌ－プロリン（Ｌ－Ｐｒｏｌｉｎｅ）、Ｌ－トレオニン（Ｌ－Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ）、ＴＧ（５５：８）、ＰＣ　ａａ　Ｃ３８：３、ＰＣ　ａａ　Ｃ２６：０、ＰＣ（３５：３）、Ｌ－トリプトファン（Ｌ－Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、ドデカノイル－Ｌ－カルニチン（Ｄｏｄｅｃａｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４４：６、ＬＰＣ（２０：２）、ＴＧ（５５：７）、ＰＣ（３７：０）、ＰＣ－Ｏ（２６：０）、ヒポキサンチン（Ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ）、ウロカニン酸（Ｕｒｏｃａｎｉｃ　ａｃｉｄ）、ＬＰＡ（１６：１）、ＬＰＡ（２２：６）、ＬＰＡ（２２：５）、胆汁酸（Ｇｌｙｃｏｃｈｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）、ラウロイルカルニチン（Ｌａｕｒｏｙｌｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、アミノフェリン、ＡＣ（１０：０）、及びカフェインからなる群より選ばれる代謝産物
の１種以上からなる認知機能障害のバイオマーカー。
　（２）　（Ａ）乃至（Ｄ）から選択される２つ以上の組合組み合わせからなる（１）に記載のバイオマーカー。
　（３）　ｈｓａ－ｍｉＲ－２２７８、ｈｓａ－ｍｉＲ－３２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３２８－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３１４８、ｈｓａ－ｍｉＲ－３１４９、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４５５、ｈｓａ－ｍｉＲ－５９５、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８７３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７２３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６１５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２８１、ｈｓａ－ｍｉＲ－４２９０、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７６９－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４８５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５７４－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７５１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７７９－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８８６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－７１１１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８２０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５１８ｂ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７１４－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７９０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２１０－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１３３ｂ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８４１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３０ｄ－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１３３ａ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８３６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－８８５－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４７２、及びｈｓａ－ｍｉＲ－１９５－３ｐからなる群から選択される１種以上を含む、（１）又は（２）に記載のバイオマーカー。
　（４）　前記認知機能障害は軽度認知障害である、（１）から（３）のいずれかに記載のバイオマーカー。
　（５）　少なくとも（Ａ）から選択される１種以上を含み、認知機能障害の罹患可能性の検査に用いるための、（１）から（４）のいずれかに記載のバイオマーカー。
　（６）　少なくとも（Ａ）乃至（Ｄ）から選択される１種以上を含み、認知機能障害の細分類化に用いるための、（１）から（４）のいずれかに記載のバイオマーカー。
　（７）　（Ａ）乃至（Ｄ）から選択される１種以上を含む（１）から（４）いずれかに記載のバイオマーカーに選択的に結合可能な物質を含む、認知機能障害バイオマーカーの検出薬。
　（８）　被験者から採取した血液試料における（１）から（４）いずれかに記載のバイオマーカーを検出し、その結果に基づいて被験者の認知機能障害を検査する方法。
　（９）　（５）に記載のバイオマーカーを検出し、その結果に基づいて被験者の認知機能障害の罹患可能性を検査する（７）に記載の方法。
　（１０）　（６）に記載のバイオマーカーを検出し、その結果に基づいて被験者の認知機能障害を再分類化する（７）に記載の方法。
　（１１）　認知機能障害の治療又は改善手段を被験者に提示する方法であって、
　被験者から採取した血液試料における（１）から（６）いずれかに記載のバイオマーカー量の入力情報と、既存の正常範囲に関する既知情報とに基づき、正常範囲へと近づけることが既知の手段を被験者へと提示する工程を有する方法。
　（１２）　認知機能障害の治療又は改善物質のスクリーニング方法であって、
　候補物質を動物に投与したときの血液試料における（１）から（６）いずれかに記載のバイオマーカー量の変化を指標として、候補物質を選抜する工程を有する方法。
　本発明によれば、認知機能障害を診断するための新規なマーカーが提供される。
本発明のバイオマーカー（１種又は２種以上）と、認知機能障害（特に、軽度認知障害（ＭＣＩ））との相関を示したＲＯＣ曲線である。 本発明のバイオマーカーと、アルツハイマー病の既知危険因子との相関を示した結果である。 本発明のバイオマーカーと、軽度認知障害（ＭＣＩ）との相関との相関を示した結果である。 本発明のバイオマーカー（ｈｓａ－ｍｉＲ－２２７８）と、軽度認知障害（ＭＣＩ）との相関との相関を示した結果である。 軽度認知障害（ＭＣＩ）において本発明のバイオマーカーの発現が増加することを示す図である。 軽度認知障害（ＭＣＩ）において本発明のバイオマーカーの発現が低下することを示す図である。 本発明のバイオマーカーと、軽度認知障害（ＭＣＩ）との相関を示したＲＯＣ曲線である。
　以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。なお、本発明は以下の実施形態に限定されない。
＜本発明のバイオマーカー＞
　本発明のバイオマーカーは、下記の４群、すなわち（Ａ）乃至（Ｄ）の１種以上からなる、認知機能障害のバイオマーカーである。
（Ａ）ｈｓａ－ｌｅｔ－７ｂ－３ｐ、ｈｓａ－ｌｅｔ－７ｆ－１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１１８５－１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１１８５－２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２２４－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２２７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２２８－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２２９－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２３８－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２４９－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２６７、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２７５、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２８１、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２９－１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２９－２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１３０４－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１３３ａ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１３３ｂ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１４９－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１５３９、ｈｓａ－ｍｉＲ－１８ｂ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１９１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１９５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２１０－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２１１６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２２３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２２７８、ｈｓａ－ｍｉＲ－２３９２、ｈｓａ－ｍｉＲ－２３ｃ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２９６－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３００、ｈｓａ－ｍｉＲ－３０ｄ－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３１４８、ｈｓａ－ｍｉＲ－３１４９、ｈｓａ－ｍｉＲ－３１８０－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３２４－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３２８－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３３ｂ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３６１４－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３６７５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３７１４、ｈｓａ－ｍｉＲ－３９４０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４２５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４２９０、ｈｓａ－ｍｉＲ－４２９８、ｈｓａ－ｍｉＲ－４３１０、ｈｓａ－ｍｉＲ－４３１２、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４４７、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４５５、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４７２、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４８４、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４９ｃ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４５１５、ｈｓａ－ｍｉＲ－４５１ｂ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６４０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６５２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６６４－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６６５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６６６ｂ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６８７－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６９７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６９８、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７００－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７１４－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７２３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７３０、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７３１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７５０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７６９－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７９３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４８００－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４８４、ｈｓａ－ｍｉＲ－４８５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５１８ｂ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５４８ａｉ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５５０ａ－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５６３、ｈｓａ－ｍｉＲ－５６８１ｂ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５７４－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５７８７、ｈｓａ－ｍｉＲ－５９５、ｈｓａ－ｍｉＲ－６０６９、ｈｓａ－ｍｉＲ－６０９、ｈｓａ－ｍｉＲ－６０９０、ｈｓａ－ｍｉＲ－６１２４、ｈｓａ－ｍｉＲ－６１５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６２５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６３６、ｈｓａ－ｍｉＲ－６４２ｂ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６５０３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６５０７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６５０８－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６５１４－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６５１５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６６４ａ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６６５、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７１６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７２８－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７３９－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７４１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７５１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７６１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７６９ｂ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７７９－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７８２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７８６－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７９０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７９５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７９６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７９８－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７９９－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８００－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８１０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８１９－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８２０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８２３－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８３３－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８３４－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８３６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８４１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８４７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８４８－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８５１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８６２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８６５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８６７－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８７０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８７３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８７７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８８５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８８６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８８９－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－７１０８－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－７１１１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－７１５０、ｈｓａ－ｍｉＲ－７６７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－７８４６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－７９７４、ｈｓａ－ｍｉＲ－８８５－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－９２ｂ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－９３３、ｈｓａ－ｍｉＲ－９３７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－９３９－３ｐ、及びｈｓａ－ｍｉＲ－９８－３ｐからなる群より選ばれるｍｉＲＮＡ、又はその相補鎖と特異的に結合可能なポリヌクレオチド
（Ｂ）ＳＭＡＤ７、ＰＲＫＡＢ２、ＲＰＳ２５、ＳＭＡＤ５、ＡＤＣＹ７、ＭＹＯ１９、ＳＮＲＮＰ３５、ＢＴＡＦ１、ＤＤＩＴ３、ＥＥＦ２Ｋ、ＩＴＧＡ４、ＬＮＸ２、ＰＲＳＳ５３、ＰＴＧＥＲ４、ＴＭＥＭ１８１、ＺＮＦ６００、ＧＡＢＰＡ、ＭＹＢＬ１、ＣＲＡＣＲ２Ａ、ＣＣＬ３、ＴＳＰＯＡＰ１、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＬＴＢ４Ｒ２、ＮＢＬ１、ＳＲＳＦ２、ＤＥＮＮＤ６Ａ、ＮＡＡ４０、ＳＩＧＬＥＣ１７Ｐ、ＩＫ、ＭＡＬＡＴ１、ＡＢＣＢ１０、ＴＴＣ１、ＷＤＲ４４、ＺＮＦ７６１、ＲＰＬ３７、ＥＲＰ２９、ＰＨＬＤＢ２、ＴＲＡＰＰＣ１０、ＰＴＡＲ１、ＲＰＬ３２、ＵＰＦ３Ｂ、ＲＰＬ２２、ＳＥＬＥＮＯＩ、ＭＡＮ２Ｃ１、ＳＮＴＢ２、ＡＲＨＧＡＰ１５、ＩＳＹ１、ＺＮＦ２２６、ＭＹＳＭ１、ＮＱＯ２、ＲＰＬ３６、ＩＴＰＲ３、ＤＧＫＥ、ＤＧＫＤ、ＤＧＫＱ、ＲＡＳＧＲＰ１、ＧＡＬＣ、ＧＢＡ２、ＡＲＳＧ、ＳＭＰＤ４、ＳＭＰＤ３、ＡＴＦ２、ＥＬＫ１、ＭＡＰＫ７、ＡＴＦ１、ＤＵＳＰ６、ＲＰＳ６ＫＡ２、ＭＡＰＫ９、ＦＯＳ、ＰＡＮＫ１、ＰＡＮＫ３、ＰＡＮＫ４、ＳＬＣ２３Ａ２、ＳＬＣ１９Ａ２、ＳＬＣ４６Ａ１、ＡＡＳＤＨＰＰＴ、ＳＧＰＰ１、ＰＰＭ１Ｌ、ＧＰＤ１Ｌ、ＬＰＩＮ１、ＰＩＫ３Ｃ２Ａ、ＩＮＰＰＬ１、ＥＴＮＫ１、ＭＢＯＡＴ１、ＳＧＰＬ１、ＭＴＭＲ４、ＧＰＡＭ、ＰＩＫＦＹＶＥ、ＣＥＲＫ、ＬＰＩＮ３、ＣＥＲＳ６、ＭＴＭＲ１、ＬＰＣＡＴ１、ＰＩ４Ｋ２Ａ、ＰＩＫ３Ｒ３、及びＰＣＹＴ１Ａからなる群より選ばれるｍＲＮＡ、又はその相補鎖と特異的に結合可能なポリヌクレオチド
（Ｃ）ゲルゾリン（Ｇｅｌｓｏｌｉｎ）、ヘパリンコファクター２（Ｈｅｐａｒｉｎ　ｃｏｆａｃｔｏｒ　２）、アポリポタンパク質Ｃ－Ｉ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｃ－Ｉ）、アポリポタンパク質Ｍ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｍ）、亜鉛－α－２－糖タンパク質（Ｚｉｎｃ－ａｌｐｈａ－２－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）、色素上皮由来因子（Ｐｉｇｍｅｎｔ　ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｆａｃｔｏｒ）、補体Ｃ５（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　Ｃ５）、補体Ｃ２（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　Ｃ２）、ロイシンリッチα－２－糖タンパク質（Ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈ　ａｌｐｈａ－２－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）、アポリポタンパク質Ａ－ＩＶ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ａ－ＩＶ）、インターα－トリプシンインヒビター重鎖Ｈ４（Ｉｎｔｅｒ－ａｌｐｈａ－ｔｒｙｐｓｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｈｅａｖｙ　ｃｈａｉｎ　Ｈ４）、α－２－ＨＳ－糖タンパク質（Ａｌｐｈａ－２－ＨＳ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）、細胞間接着分子２（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ　２）、形質転換成長因子ｉｇ－ｈ３（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ－ｂｅｔａ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｇ－ｈ３）、プロテイン　Ｚ　依存性プロテアーゼインヒビター（Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｚ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、補体成分Ｃ６（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　Ｃ６）、推定トリプシン－６（Ｐｕｔａｔｉｖｅ　ｔｒｙｐｓｉｎ－６）、アポリポタンパク質Ｆ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｆ）、補体Ｃ１ｒ亜成分（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　Ｃ１ｒ　ｓｕｂｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）、アポリポタンパク質Ｃ－ＩＩ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｃ－ＩＩ）、リポ多糖結合タンパク質（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ）、補体因子Ｂ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　ｆａｃｔｏｒ　Ｂ）、ルミカン（Ｌｕｍｉｃａｎ）、カルボキシペプチダーゼＮ触媒鎖（Ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ　Ｎ　ｃａｔａｌｙｔｉｃ　ｃｈａｉｎ）、アポリポタンパク質（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ａ－Ｉ）、カリスタチン（Ｋａｌｌｉｓｔａｔｉｎ）、補体Ｃ１ｓ亜成分（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　Ｃ１ｓ　ｓｕｂｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）、アポリポタンパク質Ｂ－１００（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｂ－１００）、クラステリン（Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ）、プロリンリッチ酸性タンパク質１（Ｐｒｏｌｉｎｅ－ｒｉｃｈ　ａｃｉｄｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１）、インスリン様成長因子結合タンパク３（Ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　３）、セルロプラスミン（Ｃｅｒｕｌｏｐｌａｓｍｉｎ）、低親和性免疫グロブリンガンマＦｃ受容体ＩＩ－ａ（Ｌｏｗ　ａｆｆｉｎｉｔｙ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　ｇａｍｍａ　Ｆｃ　ｒｅｇｉｏｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ＩＩ－ａ）、β－－Ａｌａ－Ｈｉｓペプチダーゼ（Ｂｅｔａ－Ａｌａ－Ｈｉｓ　ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、トランスサイレチン（Ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ）、ビタミンＫ依存性タンパク質Ｓ（Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｋ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｓ）、凝固因子Ｖ（Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　Ｖ）、アポリポタンパク質Ｃ－ＩＩＩ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｃ－ＩＩＩ）、凝固因子ＶＩＩ（Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　ＶＩＩ）、フォン・ヴィレブランド因子（ｖｏｎ　Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ　ｆａｃｔｏｒ）、Ｎ－アセチルムラモイル－Ｌ－アラニンアミダーゼ（Ｎ－ａｃｅｔｙｌｍｕｒａｍｏｙｌ－Ｌ－ａｌａｎｉｎｅ　ａｍｉｄａｓｅ）、Ｌ－セレクチン（Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｉｎ）、リジン特異的脱メチル化酵素３Ａ（Ｌｙｓｉｎｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ　３Ａ）、アデニル酸シクラーゼ結合タンパク質１（Ａｄｅｎｙｌｙｌ　ｃｙｃｌａｓｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１）、血漿セリンプロテアーゼ阻害剤（Ｐｌａｓｍａ　ｓｅｒｉｎｅ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、好中球ディフェンシン３（Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ　ｄｅｆｅｎｓｉｎ　３）、タンパク質ＳＦＩ１ホモログ（Ｐｒｏｔｅｉｎ　ＳＦＩ１　ｈｏｍｏｌｏｇ）、フィブリノゲンγ鎖（Ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ　ｇａｍｍａ　ｃｈａｉｎ）、シトクロムＰ４５０　４Ｚ１（Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ　Ｐ４５０　４Ｚ１）、マクロファージコロニー刺激因子１受容体（Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ　ｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ　１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、インター－α－トリプシンインヒビター重鎖Ｈ２（Ｉｎｔｅｒ－ａｌｐｈａ－ｔｒｙｐｓｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｈｅａｖｙ　ｃｈａｉｎ　Ｈ２）、ＩｇＧＦｃ－結合タンパク質（ＩｇＧＦｃ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ）、凝固因子ＸＩＩ（Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　ＸＩＩ）、補体成分Ｃ９（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　Ｃ９）、α－Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ（Ａｌｐｈａ－Ｎ－ａｃｅｔｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅ）、及びアディポネクチン（Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ）からなる群より選ばれるタンパク質
（Ｄ）（Ｓ）－３－ヒドロキシイソ酪酸（（Ｓ）－３－Ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ　ａｃｉｄ）、Ｌ－フェニルアラニン（Ｌ－Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、Ｌ－アラニン（Ｌ－Ａｌａｎｉｎｅ）、Ｌ－グルタミン酸（Ｌ－Ｇｌｕｔａｍｉｃ　ａｃｉｄ）、Ｌ－フェニルアラニン（Ｌ－Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、ＳＭ　Ｃ２４：０、サルコシン（Ｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ２４：１、ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ２２：１、Ｌ－チロシン（Ｌ－Ｔｙｒｏｓｉｎｅ）、Ｌ－アスパラギン（Ｌ－Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ）、ＳＭ（３５：１）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３８：４、ＤＧ（４２：１）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３６：４、ＰＣ　ａａ　Ｃ３６：２、ＣＥ（１８：２）、ＬＰＣ－Ｏ（１８：１）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３４：３、ＳＭ　Ｃ１８：０、Ｌ－トレオニン（Ｌ－Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ）、Ｌ－ヒスチジン（Ｌ－Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、Ｌ－チロシン（Ｌ－Ｔｙｒｏｓｉｎｅ）、ＳＭ（４１：１）、ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ１６：１、Ｌ－メチオニン（Ｌ－Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）、ＳＭ（３４：１）、オクタノイル－Ｌ－カルニチン（Ｏｃｔａｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、Ｌ－トリプトファン（Ｌ－Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、ＳＭ　Ｃ１６：０、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４０：４、ＳＭ（３４：２）、ＤＧ（４４：３）、ＳＭ　Ｃ１８：１、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３６：３、ＰＣ　ａａ　Ｃ３８：４、ピメリル－Ｌ－カルニチン（Ｐｉｍｅｌｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３８：３、Ｌ－アルギニン（Ｌ－Ａｒｇｉｎｉｎｅ）、ＰＣ－Ｏ（３４：３）、Ｃｅｒ（４１：１）、４－メチル－２－ケトロイシンオキソペンタン酸（４－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）、ＰＣ－Ｏ（２８：１）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３６：２、ＰＣ－Ｏ（３６：４）、ＬＰＣ（２０：１）、ＳＭ（３６：２）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３８：５、Ｌ－アラニン（Ｌ－Ａｌａｎｉｎｅ）、ＰＣ－Ｏ（４０：５）、ＳＭ（３３：２）、Ｌ－ヒスチジン（Ｌ－Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、Ｌ－プロリン（Ｌ－Ｐｒｏｌｉｎｅ）、ＰＣ　ａａ　Ｃ３６：３、ＴＧ（５３：３）、Ｃｅｒ（４３：１）、デカノイル－Ｌ－カルニチン（Ｄｅｃａｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＰＣ　ａａ　Ｃ２４：０、ＰＣ－Ｏ（３３：３）、ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ２２：２、ＰＣ（３２：６）、ＰＣ　ａａ　Ｃ３６：４、ＳＭ　Ｃ２４：１、ｌｙｓｏＰＣ　ａ　Ｃ１８：２、ＰＣ－Ｏ（２８：０）、Ｌ－バリン（Ｌ－Ｖａｌｉｎｅ）、クエン酸（Ｃｉｔｒｉｃ　ａｃｉｄ）、デセノイル－Ｌ－カルニチン（Ｄｅｃｅｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３６：５、ＳＭ　Ｃ１６：１、３－メチル－２－オキソ吉草酸（３－Ｍｅｔｈｙｌ－２－ｏｘｏｖａｌｅｒｉｃ　ａｃｉｄ）、ＳＭ　Ｃ２０：２、テトラデセノイル－Ｌ－カルニチン（Ｔｅｔｒａｄｅｃｅｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ１４：１、Ｌ－アスパラギン（Ｌ－Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ）、ＰＣ（３３：１）、ＳＭ（４１：２）、Ｃｅｒ（４２：１）、オクタデカノイル－Ｌ－カルニチン（Ｏｃｔａｄｅｃａｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＰＣ－Ｏ（４２：４）、酢酸（Ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３４：２、ＳＭ（３９：１）、Ｌ－ロイシン（Ｌ－Ｌｅｕｃｉｎｅ）、ｌｙｓｏＰＣ　ａ　Ｃ２４：０、ＣＥ（２０：４）、Ｃｅｒ（４２：２）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４０：３、ＳＭ（３６：１）、ＰＣ－Ｏ（３５：３）、ＴＧ（５３：４）、ＳＭ（３２：１）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４２：４、ＴＧ（５４：４）、Ｌ－メチオニン（Ｌ－Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）、Ｌ－イソロイシン（Ｌ－Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４２：５、ＰＣ（３９：３）、Ｌ－ロイシン（Ｌ－Ｌｅｕｃｉｎｅ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４４：５、Ｌ－グルタミン酸（Ｌ－Ｇｌｕｔａｍｉｃ　ａｃｉｄ）、ＰＣ－Ｏ（４０：６）、アセチルオルニチン（Ａｃｅｔｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４０：２、ＰＣ－Ｏ（３２：１）、チグリル－Ｌ－カルニチン（Ｔｉｇｌｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＳＭ（３７：１）、ＰＣ（３５：２）、Ｌ－プロリン（Ｌ－Ｐｒｏｌｉｎｅ）、Ｌ－トレオニン（Ｌ－Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ）、ＴＧ（５５：８）、ＰＣ　ａａ　Ｃ３８：３、ＰＣ　ａａ　Ｃ２６：０、ＰＣ（３５：３）、Ｌ－トリプトファン（Ｌ－Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、ドデカノイル－Ｌ－カルニチン（Ｄｏｄｅｃａｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４４：６、ＬＰＣ（２０：２）、ＴＧ（５５：７）、ＰＣ（３７：０）、ＰＣ－Ｏ（２６：０）、ヒポキサンチン（Ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ）、ウロカニン酸（Ｕｒｏｃａｎｉｃ　ａｃｉｄ）、ＬＰＡ（１６：１）、ＬＰＡ（２２：６）、ＬＰＡ（２２：５）、胆汁酸（Ｇｌｙｃｏｃｈｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）、ラウロイルカルニチン（Ｌａｕｒｏｙｌｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、アミノフェリン、ＡＣ（１０：０）、及びカフェインからなる群より選ばれる代謝産物
　（Ａ）に規定されるバイオマーカーは、いずれも、認知機能障害において、ｔ検定により統計的有意差が認められる結果（ｐ＜０．０５）を有する点で共通する。
　（Ｂ）に規定されるバイオマーカーは、いずれも、認知機能障害において、ｔ検定により統計的有意差が認められる結果（ｐ＜０．０５）、又は偽発見率（ＦＤＲ）に基づくｑ値が０．０５以下を示し認知機能障害との相関が認められる結果を有する点で共通する。
　（Ｃ）に規定されるバイオマーカーは、いずれも、認知機能障害において、ｔ検定により統計的有意差が認められる結果（ｔ検定、ｐ値が０．０５以下であるもの）、又は、ｐ値が０．０５より大きいものでも、判別分析（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ　ｐａｒｔｉａｌ　ｌｅａｓｔ　ｓｑｕａｒｅ－ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｎｔ　ａｎａｌｙｓｉｓ）により認知機能障害との相関が認められる結果（分析精度の高さを示すｐ［ｃｏｒｒ］（相関比）が＞０．５、あるいは＜－０．５であるもの）を有する点で共通する。
　（Ｄ）に規定されるバイオマーカーは、いずれも、認知機能障害においてｔ検定により統計的有意差が認められる結果（ｔ検定、ｐ＜０．０５）を有する点で共通する。
　本発明において「ポリヌクレオチド」とは、ＲＮＡ、ＤＮＡ、及びＲＮＡ／ＤＮＡ（キメラ）のいずれも包含する。
　本発明において「ＲＮＡ」は、ｔｏｔａｌ　ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｎｏＲＮＡ、ｓｎＲＮＡ、及びｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇ　ＲＮＡのいずれも包含する。
　本発明において「ＤＮＡ」は、２本鎖ＤＮＡ、１本鎖ＤＮＡ（正鎖）、当該正鎖と相補的な配列を有する１本鎖ＤＮＡ（相補鎖）、ｃＤＮＡ、及びゲノムＤＮＡのいずれも包含する。
　本発明において「その相補鎖と特異的に結合可能なポリヌクレオチド」とは、特定の核酸に対して、塩基対の対応関係（Ａ：Ｔ（Ｕ）、Ｇ：Ｃ）に基づいて、塩基的に相補的な関係にあるポリヌクレオチドを意味する。
　検体中の本発明のバイオマーカー量を測定することで、認知機能障害の存在や進行度を評価できる。
　本発明において「認知機能障害」とは、知覚機能及び記憶機能等の脳機能が後天的かつ持続的に低下する障害である。
　認知機能障害としては、軽度認知障害（Ｍｉｌｄ　Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（ＭＣＩ））、認知症（アルツハイマー型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、正常圧水頭症、前頭側頭葉変性症、神経原線維変化型老年期認知症、他の疾患（感染症等）を病因とする認知症、アルコール性認知症、ビタミン欠乏性認知症等）等が挙げられる。
　本発明のバイオマーカーは、軽度認知障害のバイオマーカーとして特に有効である。本発明において「軽度認知障害」とは、認知症ではないものの、認知機能の低下が生じている状態を意味する。軽度認知障害は生活習慣の改善等により回復することが知られており、軽度認知障害の早期診断は、認知症の有効な予防につながる。
　軽度認知障害は、（１）健忘型ＭＣＩ、（２）健忘型ＭＣＩ・多領域障害、（３）非健忘型ＭＣＩ・単領域障害、（４）非健忘型ＭＣＩ・多領域障害の４つに分類される。本発明のバイオマーカーは、上記のうち、最も患者数が多く、アルツハイマー病に移行しやすいタイプである、健忘型ＭＣＩ（上記（１）又は（２））の診断において特に有効であり得る。
　本発明において、軽度認知障害の定義や診断基準は「認知症疾患診療ガイドライン２０１７」（日本神経学会）に準じてもよい。
　本発明のバイオマーカーは、（Ａ）乃至（Ｄ）の各群から任意の１種以上を選択して使用できる。例えば、（Ａ）乃至（Ｄ）のいずれかの群から１つのバイオマーカーを選択してもよいし、同一の群（例えば、（Ａ）群）から２つ以上のバイオマーカーを選択してもよいし、異なる群（例えば、（Ａ）群と、その他の１つ以上の群）から選択された任意の数のバイオマーカーを組み合わせてもよい。
　本発明の効果が奏されやすく、より精度が高い認知機能障害の診断が可能となるという観点から、本発明のバイオマーカーは、（Ａ）乃至（Ｄ）から選択される２つ以上の組み合わせからなることが好ましい。
　本発明のバイオマーカーは、（Ａ）乃至（Ｄ）から選択される２つ以上の組み合わせを用いる場合、例えば、下記の組み合わせが挙げられる。
　（Ｃ）のうちゲルゾリン、及び（Ｄ）のうちＳＭ（ＯＨ）Ｃ２２：１の組み合わせ
　（Ｃ）のうちゲルゾリン、及び（Ｄ）のうちＳＭ（ＯＨ）Ｃ２２：１、及びＬ－アラニンの組み合わせ
　本発明の効果が奏されやすいという観点から、本発明のバイオマーカーは、少なくとも、（Ａ）から選択される１つ以上のマーカーを含むことが好ましい。
　（Ａ）に記載されるｍｉＲＮＡの各配列は下記表１～５のとおりである。本発明において「マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）」とは、ヘアピン様構造のＲＮＡ前駆体として転写され、ＲＮａｓｅ　ＩＩＩ切断活性を有するｄｓＲＮＡ切断酵素により切断され、ＲＩＳＣと称するタンパク質複合体に取り込まれ、ｍＲＮＡの翻訳抑制に関与する１５～２５塩基の非コーディングＲＮＡを意味する。
　（Ａ）に記載されるｍｉＲＮＡのうち、表１～５の「重要度」の項にアスタリスク（＊）を付したものが好ましい。アスタリスクが付されたｍｉＲＮＡのうち、アスタリスクの数が多いものほどより好ましい（したがって、「ｈｓａ－ｍｉＲ－２２７８」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－３２－３ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－３２８－３ｐ」等が最も好ましい）。
　これらの好ましいｍｉＲＮＡは、単独で用いてもよく、２つ以上を組み合わせて用いてもよい。
　（Ａ）に記載されるｍｉＲＮＡのうち、「ｈｓａ－ｍｉＲ－２２７８」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－３２－３ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－３２８－３ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－３１４８」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－３１４９」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－４４５５」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－５９５」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－６８７３－３ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－４７２３－３ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－４２３－３ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－６１５－３ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－１２８１」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－４２９０」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－４７６９－３ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－４８５－３ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－５７４－５ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－６７５１－３ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－６７７９－３ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－６８８６－３ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－７１１１－３ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－６８２０－３ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－５１８ｂ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－４７１４－５ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－６７９０－３ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－２１０－５ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－１３３ｂ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－６８４１－３ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－３０ｄ－５ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－１３３ａ－３ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－６８３６－３ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－８８５－５ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－４４７２」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－１９５－３ｐ」が好ましい。
　上記のうち、「ｈｓａ－ｍｉＲ－２２７８」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－３２－３ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－３２８－３ｐ」がより好ましく、「ｈｓａ－ｍｉＲ－２２７８」が特に好ましい。
　これらの好ましいｍｉＲＮＡは、単独で用いてもよく、２つ以上を組み合わせて用いてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
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　（Ｂ）に記載されるｍＲＮＡのうち、ＲＰＳ２５、ＭＹＢＬ１、ＤＧＫＤ、ＧＡＬＣ、ＡＴＦ２、ＭＡＰＫ７、ＰＡＮＫ１、ＳＬＣ２３Ａ２、ＳＧＰＰ１が好ましい。
　これらの好ましいｍＲＮＡは、単独で用いてもよく、２つ以上を組み合わせて用いてもよい。
　（Ｃ）に記載されるタンパク質のうち、ヘパリンコファクター２（Ｈｅｐａｒｉｎ　ｃｏｆａｃｔｏｒ　２）、アポリポタンパク質Ｃ－Ｉ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｃ－Ｉ）、アポリポタンパク質Ｍ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｍ）、補体Ｃ５（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　Ｃ５）、ロイシンリッチα－２－糖タンパク質（Ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈ　ａｌｐｈａ－２－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）、アポリポタンパク質Ａ－ＩＶ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ａ－ＩＶ）、細胞間接着分子２（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ　２）、リポ多糖結合タンパク質（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ）、補体因子Ｂ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　ｆａｃｔｏｒ　Ｂ）、凝固因子ＶＩＩ（Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　ＶＩＩ）、アデニル酸シクラーゼ結合タンパク質１（Ａｄｅｎｙｌｙｌ　ｃｙｃｌａｓｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１）、中球ディフェンシン３（Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ　ｄｅｆｅｎｓｉｎ　３）、ＩｇＧＦｃ－結合タンパク質（ＩｇＧＦｃ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ）、アディポネクチン（Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ）が好ましい。
　これらの好ましいタンパク質は、単独で用いてもよく、２つ以上を組み合わせて用いてもよい。
　（Ｄ）に記載される略記が示す化合物は下記のとおりである。
　（ＳＭ　Ｃ２４：０）モノアイソトピック質量８１５．７００６ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ２４：１）モノアイソトピック質量８２９．６７９９ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ２２：１）モノアイソトピック質量８０１．６４８６ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ＳＭ（３５：１））モノアイソトピック質量７１６．５８３２ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ＰＣ　ａｅ　Ｃ３８：４）モノアイソトピック質量７９５．６１４２ｇ／ｍｏｌの化合物でアルキルアシルホスファチジルコリンである。
　（ＤＧ（４２：１））モノアイソトピック質量７０６．６４７５ｇ／ｍｏｌの化合物でジアシルグリセリドである。
　（ＰＣ　ａｅ　Ｃ３６：４）モノアイソトピック質量７６７．５８２９ｇ／ｍｏｌの化合物でアルキルアシルホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ　ａａ　Ｃ３６：２）モノアイソトピック質量７５３．６０３６ｇ／ｍｏｌの化合物でジアシルホスファチジルコリンである。
　（ＣＥ（１８：２））モノアイソトピック質量６４８．５８４５ｇ／ｍｏｌの化合物でコレステロールエステルである。
　（ＬＰＣ－Ｏ（１８：１））モノアイソトピック質量５０７．３６８９ｇ／ｍｏｌの化合物でリゾホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ　ａｅ　Ｃ３４：３）モノアイソトピック質量７４１．５６７２ｇ／ｍｏｌの化合物でアルキルアシルホスファチジルコリンである。
　（ＳＭ　Ｃ１８：０）モノアイソトピック質量７３１．６０６７ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ＳＭ（４１：１））モノアイソトピック質量８００．６７７１ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ１６：１）モノアイソトピック質量７１７．５５４７ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ＳＭ（３４：１））モノアイソトピック質量７０２．５６７６ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ＳＭ　Ｃ１６：０）モノアイソトピック質量７０３．５７５４ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ＰＣ　ａｅ　Ｃ４０：４）モノアイソトピック質量８２３．６４５５ｇ／ｍｏｌの化合物でアルキルアシルホスファチジルコリンである。
　（ＳＭ（３４：２））モノアイソトピック質量７００．５５１９ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ＤＧ（４４：３））モノアイソトピック質量７３０．６４７５ｇ／ｍｏｌの化合物でジアシルグリセリドである。
　（ＳＭ　Ｃ１８：１）モノアイソトピック質量７２９．５９１０ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ＰＣ　ａｅ　Ｃ３６：３）モノアイソトピック質量７６９．５９８５ｇ／ｍｏｌの化合物でアルキルアシルホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ　ａａ　Ｃ３８：４）モノアイソトピック質量８０９．５９３５ｇ／ｍｏｌの化合物でジアシルホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ　ａｅ　Ｃ３８：３）モノアイソトピック質量７９７．６２９８ｇ／ｍｏｌの化合物でアルキルアシルホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ－Ｏ（３４：３））モノアイソトピック質量７４１．５６７２ｇ／ｍｏｌの化合物でホスファチジルコリンである。
　（Ｃｅｒ（４１：１））モノアイソトピック質量６３５．６２１７ｇ／ｍｏｌの化合物でセラミドである。
　（ＰＣ－Ｏ（２８：１））モノアイソトピック質量６６１．５０４６ｇ／ｍｏｌの化合物でホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ　ａｅ　Ｃ３６：２）モノアイソトピック質量７７１．６１４２ｇ／ｍｏｌの化合物でアルキルアシルホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ－Ｏ（３６：４））モノアイソトピック質量７６７．５８２９ｇ／ｍｏｌの化合物でホスファチジルコリンである。
　（ＬＰＣ（２０：１））モノアイソトピック質量５４９．３７９４ｇ／ｍｏｌの化合物でリゾホスファチジルコリンである。
　（ＳＭ（３６：２））モノアイソトピック質量７２８．５８３２ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ＰＣ　ａｅ　Ｃ３８：５）モノアイソトピック質量７９３．５９８５ｇ／ｍｏｌの化合物でアルキルアシルホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ－Ｏ（４０：５））モノアイソトピック質量８２１．６２９８ｇ／ｍｏｌの化合物でホスファチジルコリンである。
　（ＳＭ（３３：２））モノアイソトピック質量６７２．５２０６ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ＰＣ　ａａ　Ｃ３６：３）モノアイソトピック質量７８３．５７７８ｇ／ｍｏｌの化合物でジアシルホスファチジルコリンである。
　（ＴＧ（５３：３））モノアイソトピック質量８７０．７６７６ｇ／ｍｏｌの化合物でトリグリセリドである。
　（Ｃｅｒ（４３：１））モノアイソトピック質量６６３．６５３０ｇ／ｍｏｌの化合物でセラミドである。
　（ＰＣ　ａａ　Ｃ２４：０）モノアイソトピック質量６２１．４３７０ｇ／ｍｏｌの化合物でジアシルホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ－Ｏ（３３：３））モノアイソトピック質量７２７．５５１６ｇ／ｍｏｌの化合物でホスファチジルコリンである。
　（ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ２２：２）モノアイソトピック質量７９９．６３２９ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ＰＣ（３２：６））モノアイソトピック質量７２１．４８００ｇ／ｍｏｌの化合物でホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ　ａａ　Ｃ３６：４）モノアイソトピック質量７８１．５６２２ｇ／ｍｏｌの化合物でジアシルホスファチジルコリンである。
　（ＳＭ　Ｃ２４：１）モノアイソトピック質量８１３．６８５０ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ｌｙｓｏＰＣ　ａ　Ｃ１８：２）モノアイソトピック質量５１９．３３２５ｇ／ｍｏｌの化合物でリゾホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ－Ｏ（２８：０））モノアイソトピック質量６６３．５２０３ｇ／ｍｏｌの化合物でホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ　ａｅ　Ｃ３６：５）モノアイソトピック質量７６５．５６７２ｇ／ｍｏｌの化合物でアルキルアシルホスファチジルコリンである。
　（ＳＭ　Ｃ１６：１）モノアイソトピック質量７０１．５５９７ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ＳＭ　Ｃ２０：２）モノアイソトピック質量７５５．６０６７ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ１４：１）モノアイソトピック質量６８９．５２３４ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ＰＣ（３３：１））モノアイソトピック質量７４５．５６２１ｇ／ｍｏｌの化合物でホスファチジルコリンである。
　（ＳＭ（４１：２））モノアイソトピック質量７９８．６６１５ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（Ｃｅｒ（４２：１））モノアイソトピック質量６４９．６３７３ｇ／ｍｏｌの化合物でセラミドである。
　（ＰＣ－Ｏ（４２：４））モノアイソトピック質量８５１．６７６８ｇ／ｍｏｌの化合物でホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ　ａｅ　Ｃ３４：２）モノアイソトピック質量８５５．７０８１ｇ／ｍｏｌの化合物でアルキルアシルホスファチジルコリンである。
　（ＳＭ（３９：１））モノアイソトピック質量７７２．６４５８ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ｌｙｓｏＰＣ　ａ　Ｃ２４：０）モノアイソトピック質量６０７．４５７７ｇ／ｍｏｌの化合物でリゾホスファチジルコリンである。
　（ＣＥ（２０：４））モノアイソトピック質量６７２．５８４５ｇ／ｍｏｌの化合物でコレステロールエステルである。
　（Ｃｅｒ（４２：２））モノアイソトピック質量６４７．６２１７ｇ／ｍｏｌの化合物でセラミドである。
　（ＰＣ　ａｅ　Ｃ４０：３）モノアイソトピック質量８２５．６６１１ｇ／ｍｏｌの化合物でアルキルアシルホスファチジルコリンである。
　（ＳＭ（３６：１））モノアイソトピック質量７３０．５９８９ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ＰＣ－Ｏ（３５：３））モノアイソトピック質量７５５．５８２９ｇ／ｍｏｌの化合物でホスファチジルコリンである。
　（ＴＧ（５３：４））モノアイソトピック質量８６８．７５２０ｇ／ｍｏｌの化合物でトリグリセリドである。
　（ＳＭ（３２：１））モノアイソトピック質量６７４．５３６２ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ＰＣ　ａｅ　Ｃ４２：４）モノアイソトピック質量８５１．６７６８ｇ／ｍｏｌの化合物でアルキルアシルホスファチジルコリンである。
　（ＴＧ（５４：４））モノアイソトピック質量８８２．７６７６ｇ／ｍｏｌの化合物でトリグリセリドである。
　（ＰＣ　ａｅ　Ｃ４２：５）モノアイソトピック質量８４９．６６１１ｇ／ｍｏｌの化合物でアルキルアシルホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ（３９：３））モノアイソトピック質量８２５．６２４８ｇ／ｍｏｌの化合物でホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ　ａｅ　Ｃ４４：５）モノアイソトピック質量８７７．６９２４ｇ／ｍｏｌの化合物でアルキルアシルホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ－Ｏ（４０：６））モノアイソトピック質量８１９．６１４２ｇ／ｍｏｌの化合物でホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ　ａｅ　Ｃ４０：２）モノアイソトピック質量８２７．６７６８ｇ／ｍｏｌの化合物でアルキルアシルホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ－Ｏ（３２：１））モノアイソトピック質量７１７．５６７２ｇ／ｍｏｌの化合物でホスファチジルコリンである。
　（ＳＭ（３７：１））モノアイソトピック質量７４４．６１４５ｇ／ｍｏｌの化合物でスフィンゴミエリンである。
　（ＰＣ（３５：２））モノアイソトピック質量７７１．５７７８ｇ／ｍｏｌの化合物でホスファチジルコリンである。
　（ＴＧ（５５：８））モノアイソトピック質量８８８．７２０７ｇ／ｍｏｌの化合物でトリグリセリドである。
　（ＰＣ　ａａ　Ｃ３８：３）モノアイソトピック質量８１１．６０９１ｇ／ｍｏｌの化合物でジアシルホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ　ａａ　Ｃ２６：０）モノアイソトピック質量６４９．４６８３ｇ／ｍｏｌの化合物でジアシルホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ（３５：３））モノアイソトピック質量７６９．５６２２ｇ／ｍｏｌの化合物でホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ　ａｅ　Ｃ４４：６）モノアイソトピック質量８７５．６７６８ｇ／ｍｏｌの化合物でアルキルアシルホスファチジルコリンである。
　（ＬＰＣ（２０：２））モノアイソトピック質量５４７．３６３８ｇ／ｍｏｌの化合物でリゾホスファチジルコリンである。
　（ＴＧ（５５：７））モノアイソトピック質量８９０．７３６３ｇ／ｍｏｌの化合物でトリグリセリドである。
　（ＰＣ（３７：０））モノアイソトピック質量８０３．６４０４ｇ／ｍｏｌの化合物でホスファチジルコリンである。
　（ＰＣ－Ｏ（２６：０））モノアイソトピック質量６３５．４８９０ｇ／ｍｏｌの化合物でホスファチジルコリンである。
　（ＬＰＡ（１６：１））モノアイソトピック質量４０８．２２７６ｇ／ｍｏｌの化合物でリゾフォスファチジン酸である。
　（ＬＰＡ（２２：６））モノアイソトピック質量４８２．２４３３ｇ／ｍｏｌの化合物でリゾフォスファチジン酸である。
　（ＬＰＡ（２２：５））モノアイソトピック質量４８４．２５８９ｇ／ｍｏｌの化合物でリゾフォスファチジン酸である。
　（ＡＣ（１０：０））モノアイソトピック質量３１５．２４０９ｇ／ｍｏｌの化合物でアセチルカルニチンである。
　（Ｄ）に記載される代謝産物のうち、（Ｓ）－３－ヒドロキシイソ酪酸（（Ｓ）－３－Ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ　ａｃｉｄ）、Ｌ－グルタミン酸（Ｌ－Ｇｌｕｔａｍｉｃ　ａｃｉｄ）、ＳＭ　Ｃ２４：０、サルコシン（Ｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ２４：１、ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ２２：１、ＰＣ－Ｏ（２８：１）、ＰＣ　ａａ　Ｃ２４：０、ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ１４：１、ＰＣ（３３：１）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４２：５、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４０：２、ＰＣ　ａａ　Ｃ２６：０、ヒポキサンチン（Ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ）、ウロカニン酸（Ｕｒｏｃａｎｉｃ　ａｃｉｄ）、ＬＰＡ（１６：１）、ＬＰＡ（２２：６）、ＬＰＡ（２２：５）、胆汁酸（Ｇｌｙｃｏｃｈｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）、ラウロイルカルニチン（Ｌａｕｒｏｙｌｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、アミノフェリン、オクタノイル－Ｌ－カルニチン（Ｏｃｔａｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＡＣ（１０：０）、及びカフェインが好ましい。
　これらの好ましい代謝産物は、単独で用いてもよく、２つ以上を組み合わせて用いてもよい。
　（Ｄ）に記載される代謝産物のうち、ヒポキサンチン（Ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ）、ウロカニン酸（Ｕｒｏｃａｎｉｃ　ａｃｉｄ）、ＬＰＡ（１６：１）、ＬＰＡ（２２：６）、ＬＰＡ（２２：５）、胆汁酸（Ｇｌｙｃｏｃｈｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）、ラウロイルカルニチン（Ｌａｕｒｏｙｌｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、アミノフェリン、オクタノイル－Ｌ－カルニチン（Ｏｃｔａｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＡＣ（１０：０）、及びカフェインは、ＭＣＩ患者と健常者とを区別できるマーカーであるため特に好ましい。これらのマーカーによれば、例えば、ＭＭＳＥ検査（ＭＣＩに該当するかに関する粗いスクリーニング方法）のスコアが同値であるＭＣＩ患者と健常者とを、さらなるスクリーニングを実施することなく区別できる可能性がある。
　これらの好ましい代謝産物は、単独で用いてもよく、２つ以上を組み合わせて用いてもよい。
　本発明において「検体」とは、任意の生体由来試料及びその抽出物であり得る。
　生体由来試料としては、例えば、体液（血液、血清、血漿、尿、唾液、汗、脳脊髄液、組織浸出液等）、組織（脳組織、神経組織、皮膚組織等）、細胞（脳細胞、神経細胞等）、便、毛髪等が挙げられる。
　生体由来試料からの抽出物としては、例えば、核酸（ＲＮＡ（ｔｏｔａｌ　ＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ等）、ｃＤＮＡ等）が挙げられる。遺伝子の抽出方法としては、従来知られる抽出試薬や方法等による方法が挙げられる。
　本発明における検体としては、血液試料が好ましい。
　本発明において「被験体」及び「被験者」は、認知機能障害の検査対象となる生物であれば特に限定されない。例えば、哺乳類（ヒト、チンパンジー、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類（マウス、ラット等）等）が挙げられる。本発明における好ましい被験体はヒトである。
　本発明のバイオマーカーは、バイオマーカーの種類に応じた方法によって検出される。好ましくは、本発明のバイオマーカーは、後述する本発明の検出薬によって検出される。
　本発明において、「本発明のバイオマーカーを検出する」とは、検体中に本発明のバイオマーカーが存在するかどうかや、存在する場合にはその量を特定することを意味する。
　検出しようとする本発明のバイオマーカーが核酸（ｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ポリヌクレオチド）である場合、検出方法としては、従来知られる核酸の検出方法（ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法（定量ＲＴ－ＰＣＲ法等）、次世代シークエンサーによる方法、ノーザンブロット法、サザンブロット法、ハイブリダイゼーション法等が挙げられる。
　検出しようとする本発明のバイオマーカーがタンパク質である場合、検出方法としては、該タンパク質に特異的に結合する抗体を用いた抗原抗体反応、活性測定法、質量分析、蛍光法、発色法等が挙げられる。
　検出しようとする本発明のバイオマーカーが代謝産物である場合、分離方法としては、各種クロマトグラフィー法、電気泳動等が挙げられ、検出方法としては、質量分析、核磁気共鳴分析法（ＮＭＲ）、酵素法、抗原抗体法、蛍光法、発色法、吸光度法等が挙げられる。
　本発明のバイオマーカーを検出する際には、対照として、認知機能障害に罹患していない健常者の検体における結果と比較してもよい。
　本発明のバイオマーカーの種類に応じて、発現の有無、発現量等の観点から、検体における結果と、健常者の検体における結果とを比較することで、検体が由来する被験体の認知機能障害への罹患可能性を診断することができる。
＜認知機能障害の罹患可能性の検査への利用＞
　本発明のバイオマーカーは、認知機能障害の罹患可能性の検査のために好適に用いることができる。
　本発明において「認知機能障害の罹患可能性の検査」とは、検査対象である検体が由来する被験者が認知機能障害に罹患しているかどうかの検査を意味する。
　本発明のバイオマーカーを、認知機能障害の罹患可能性の検査に用いる場合、少なくとも（Ａ）から選択される１種以上を含むバイオマーカーを用いることが好ましい。
　後述する実施例のとおり、本発明のバイオマーカー（特に、（Ａ）ｈｓａ－ｍｉＲ－３０ｄ－５ｐ、（Ｃ）アディポネクチン、（Ｄ）ＳＭ（ＯＨ）Ｃ２４：１）は、アルツハイマー病の危険因子である遺伝子「ＡｐｏＥ４」の発現と相関がある。
　アルツハイマー病等の遺伝子検査には多大な労力やコストがかかることが知られるが、本発明のバイオマーカーによれば、アルツハイマー病の罹患可能性についての簡便な診断が可能となり得る。
　後述する実施例のとおり、本発明のバイオマーカー（特に、（Ａ）ｈｓａ－ｍｉＲ－３０ｄ－５ｐ、（Ｃ）アディポネクチン、（Ｄ）ＳＭ（ＯＨ）Ｃ２４：１）は、軽度認知障害（ＭＣＩ）と相関がある。
　したがって、本発明のバイオマーカーによれば、軽度認知障害（ＭＣＩ）の罹患可能性についての簡便な診断が可能となり得る。
　本発明における検査は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで行われる。
＜認知機能障害の細分類化への利用＞
　本発明のバイオマーカーは、認知機能障害の細分類化のために好適に用いることができる。
　本発明において「認知機能障害の細分類化」とは、特定の認知機能障害のうち、いずれの病因に基づく障害であるかを分類することを意味する。このような分類は、検体が由来する被験者が罹患している認知機能障害の病因を特定できる観点から有用である。
　後述する実施例のとおり、本発明のバイオマーカー（特に、（Ａ）ｈｓａ－ｍｉＲ－３０ｄ－５ｐ、（Ｃ）アディポネクチン、（Ｄ）ＳＭ（ＯＨ）Ｃ２４：１）は、アルツハイマー病の危険因子である遺伝子「ＡｐｏＥ４」の発現と相関がある。
　そのため、本発明のバイオマーカーによれば、病因遺伝子に応じたアルツハイマー病の分類が可能となる。
　後述する実施例のとおり、本発明のバイオマーカーは、アルツハイマー病患者の脳に認められるアミロイド斑の主成分である「Ａβ４２」、及び、健常者の脳に認められる「Ａβ４０」の発現と相関がある。
　そのため、本発明のバイオマーカーによれば、病因物質に応じたアルツハイマー病の分類が可能となる。
＜認知機能障害バイオマーカーの検出薬＞
　本発明のバイオマーカーは、該バイオマーカーに選択的に結合可能な物質を含む検出薬（以下、「本発明の検出薬」ともいう。）によって、検出することができる。このような検出薬を利用することで、検体中に存在する本発明のバイオマーカーを検出することができる。
　本発明の検出薬の形態は、本発明のバイオマーカーに選択的に結合可能な物質であれば特に限定されないが、例えば、本発明のバイオマーカーに対する核酸プローブ、プライマー、抗体（モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体等）、核酸アレイ（マイクロアレイ、ＤＮＡチップ、ＲＮＡチップ等）等が挙げられる。
　本発明の検出薬は、得ようとする物質の種類に応じて従来知られる方法（核酸合成方法、タンパク質合成方法等）によって作製できる。
　本発明の検出薬は、本発明のバイオマーカーに選択的に結合可能な物質のほか、本発明の効果を阻害しない範囲で、任意の成分を含んでいてもよい。
＜被験者の認知機能障害を検査する方法＞
　上述のとおり、本発明のバイオマーカーによれば、認知機能障害の罹患可能性の検査が可能となる。
　したがって、本発明は、被験者から採取した血液試料における本発明のバイオマーカーを検出し、その結果に基づいて被験者の認知機能障害を検査する方法を包含する。
　上記検査方法においては、少なくとも（Ａ）から選択される１種以上を含むバイオマーカーを検出し、その結果に基づいて被験者の認知機能障害の罹患可能性を検査することが好ましい。
　上記検査方法においては、少なくとも（Ａ）乃至（Ｄ）から選択される１種以上を含むバイオマーカーを検出し、その結果に基づいて被験者の認知機能障害を再分類化することが好ましい。
　上記検査方法は、被験者から採取した血液試料における本発明のバイオマーカーの存否、及びその量等に関するデータを収集する工程を含み得る。
＜認知機能障害の治療又は改善手段を被験者に提示する方法＞
　本発明に係る、認知機能障害の治療又は改善手段を被験者に提示する方法（以下、「本発明の提示方法」ともいう。）は、被験者から採取した血液試料における本発明のバイオマーカー量の入力情報と、既存の正常範囲に関する既知情報とに基づき、正常範囲へと近づけることが既知の手段を被験者へと提示する工程を有する。
　本発明の提示方法により、認知機能障害の治療又は改善等に関する情報を、被験者にパーソナライズして提示することができる。なお、ここでいう情報は、成分又は成分含有製剤の名前、成分・製剤の用法・用量、身体状態の期待される改善の仕方や程度、副作用等を指す。
＜認知機能障害の治療又は改善物質のスクリーニング方法＞
　本発明に係る、認知機能障害の治療又は改善物質のスクリーニング方法（以下、「本発明のスクリーニング方法」ともいう。）は、候補物質を動物に投与したときの血液試料における本発明のバイオマーカー量の変化を指標として、候補物質を選抜する工程を有する。
　本発明のスクリーニング方法により、認知機能障害を治療又は改善する物質を高確率でスクリーニングすることが期待される。
　本発明において「スクリーニング」とは、認知機能障害を治療又は改善する物質の存在確率が、スクリーニング後の候補物質群においてスクリーニング前の候補物質群に比べて高まっていれば足り、スクリーニング後の候補物質が必ず認知機能障害を治療又は改善できることを要しない。したがって、スクリーニングされた候補物質が、認知機能障害を治療又は改善する効果を有することを確認する工程をさらに行うことが好ましい。
　本発明のスクリーニング方法において、例えば、認知機能障害に対して負（又は正）に相関するバイオマーカーについて、該バイオマーカー量が増加（又は低下）する物質を好ましい候補物質としてスクリーニングし得る。
　本発明のスクリーニング方法において用いられる動物は特に限定されないが、ヒト以外の哺乳類（マウス、ラット等）が好ましい。
　以下に、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
＜＜実施例１＞＞
　以下の方法により、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を特定し、これらの患者から得られた試料に基づき、認知機能障害のマーカーを探索した。
＜軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者の特定－１次スクリーニング＞
　弘前市岩木町住民（約１２００名）を対象として、以下の１次スクリーニングを行った。
（１－１）アンケートにおいて、本人及び家族ともに、本人に認知機能障害があることを認める。
（１－２）ＭＭＳＥ検査（Ｍｉｎｉ　Ｍｅｎｔａｌ　Ｓｔａｔｅ　Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）における問題５「短期記憶（遅延再生）：相互に無関係な物品名を３個聞かせ、それをそのまま復唱させる。１個答えられるごとに１点。全てについて答えられなければ６回まで繰り返す。次いで、この物品名を再度復唱させる。」（３点満点）で点数が２点以下だった。
（１－３）ＷＭＳ－Ｒ　ウエクスラー記憶検査ＩＩ（遅延再生能力を評価するための試験であり、２５の鍵となる用語から構成される２つの文章を被験者に読み聞かせ、その直後、及び３０分後にその内容を思い出させる。鍵となる用語を言えた数が点数となる。）が以下の基準を満たす。
　教育年数１６年以上：８点以下
　教育年数１０～１５年：４点以下
　教育年数９年以下：２点以下
（１－４）上記（１－１）乃至（１－３）を全て満たした者を２次スクリーニングに供した。
＜軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者の特定－２次スクリーニング＞
　上記１次スクリーニングで特定された、軽度認知障害を疑われる患者を対象として、弘前大学病院神経内科において、以下の２次スクリーニングを行った。
（２－１）ＣＤＲ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｄｅｍｅｎｔｉａ　Ｒａｔｉｎｇ）
　患者の家族へのアンケートに基づき、記憶、見当識、判断力及び問題解決、社会適応、家族状況及び趣味／関心、並びに介護状況の６項目について、５段階で軽度認知障害（ＭＣＩ）の重症度を評価した。
　評価結果を総合して、健康（ＣＤＲ：０）、認知症の疑い（ＣＤＲ：０．５）、軽度認知症（ＣＤＲ：１）、中等度認知症（ＣＤＲ：２）、高度認知症（ＣＤＲ：３）のいずれかに評定した。
（２－２）血液検査
　通常の血液検査で採用される方法により、一般的検査、甲状腺、及びビタミンＢ１２の評価を行った。
［甲状腺の検査］
　甲状腺ホルモンの分泌が低下した状態が続くと認知機能が低下することが知られる。検査にあたっては、血液中の遊離サイロキシン（ＦＴ４）、遊離トリヨードサイロニン（ＦＴ３）、及び甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の濃度を測定した。評価基準は下記のとおりである。
　ＦＴ４基準値：上限値１．７ｎｇ／ｄＬ、下限値０．９ｎｇ／ｄＬ、この値が高ければ甲状腺機能亢進症であり、低ければ甲状腺機能低下症であると評価した。
　ＦＴ３基準値：上限値４ｐｇ／ｍＬ、下限値２．３ｐｇ／ｍＬ、この値が高ければ甲状腺機能亢進症であり、低ければ甲状腺機能低下症であると評価した。
　ＴＳＨ基準値：上限値５ｕＩＵ／ｍＬ、下限値０．５ｕＩＵ／ｍＬ、血液中の甲状腺ホルモンが高値になるとこの値は低下し、血液中の甲状腺ホルモンが低値になるとこの値は増加する。
［ビタミンＢ１２の検査］
　ビタミンＢ１２や葉酸の欠乏によってホモシステインが蓄積し、アルツハイマー病を引き起こし得る高ホモシステイン血症を生じることが知られる。検査にあたっては、血液中のビタミンＢ１２、及び葉酸の濃度を測定した。評価基準は下記のとおりである。
　ビタミンＢ１２基準値：上限値９１４ｐｇ／ｍｌ、下限値１８０ｐｇ／ｍｌ
　葉酸基準値：下限値４ｎｇ／ｍｌ
（２－３）神経学的検査
　医師により、反射神経、平衡感覚、眼球運動、発語、及び知覚検査に関する検査を行った。
（２－４）問診
　医師により、患者への問診を行った。
（２－５）３テスラＭＲＩ、及びＶＳＲＡＤによる解析
　３テスラＭＲＩによる脳の形態画像検査を行い、ＶＳＲＡＤによる解析を行った。なお、ＶＳＲＡＤはＭＲＩを用いた早期アルツハイマー型認知症診断支援システム、ソフトウェアである。
　解析により、アルツハイマー病患者において萎縮が最も早く生じることが知られる海馬傍回付近の状況を評価した。海馬傍回の萎縮の程度はＺ－スコア（各種認知機能と逆相関する）で示され、健常者では１．０以下である。
（２－６）上記（２－１）乃至（２－５）の結果に基づき、うつ、せん妄、薬剤性、その他内科学的身体疾患に伴うもの（甲状腺や副腎機能の低下、低血糖、ビタミン欠乏）、てんかん、脳外科学的疾患（慢性硬膜下血腫、脳腫瘍、正常圧水頭症等）との鑑別を行ったうえで軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を診断した。
＜軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者からの試料の採取＞
　２次スクリーニングの結果、軽度認知障害（ＭＣＩ）であると診断された患者から血液を、ベノジェクトＩＩ真空採血管（抗凝固剤ＥＤＴＡ－２Ｎａ、テルモ社製）を用いて採取した後、遠心分離により血漿を調製し－８０℃にて凍結保存した。ＰＡＸｇｅｎｅ　ＲＮＡ採血管（日本ベクトン・ディッキンソン社製）を用いて血液を採取した後、－８０℃にて凍結保存した。
　また、対照として、健常者（少なくとも、１次スクリーニングで行ったＭＭＳＥ検査のスコアが２９点以上で軽度認知障害（ＭＣＩ）が全く認められなかった者）からも同様に血漿サンプルを得た。
　各検体の詳細は表６に示すとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
＜ｍｉＲＮＡのマイクロアレイ解析＞
　各血漿から市販のキットを用いてＲＮＡ抽出した。次いで、ＲＮＡをＣｙ３でラベル標識し、Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｈｕｍａｎ　ｍｉＲＮＡマイクロアレイとのハイブリダイゼーションを行った。洗浄後、ＳｕｒｅＳｃａｎスキャナーにて蛍光画像を取り込み、発現を統計解析（ｔ検定、ｐ＜０．０５）した。
　結果を表７～１１に示す。これらのｍｉＲＮＡはいずれも認知機能障害（特に、軽度認知障害（ＭＣＩ））のバイオマーカーとして機能することがわかった。
　表７～１１中、「重要度」に「＊」が付されたｍｉＲＮＡは、特に有効なバイオマーカーであり得る。なお、「重要度」の「＊」の数は以下の項目に該当する数に対応する。例えば、以下の項目に該当する数が「１」、「２」であれば、それぞれ「＊」、「＊＊」と示した。
（１）ｐ値が０．０５以下であり、かつ変化量が大きい。
　ＭＣＩで増加したｍｉＲＮＡ＝ｌｏｇ２（Ｆｏｌｄ　ｃｈａｎｇｅ）＞２
　ＭＣＩで減少したｍｉＲＮＡ＝ｌｏｇ２（Ｆｏｌｄ　ｃｈａｎｇｅ）＜－１．５
（２）病理学的に重要な遺伝子をターゲットにしているｍｉＲＮＡである。
（３）分析精度の指標であるＡＵＣ（Ａｒｅａ　Ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　Ｃｕｒｖｅ）が０．９を超える。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
＜＜実施例２＞＞
　軽度認知障害（ＭＣＩ）患者及び対照（上記実施例１における患者及び対照とは異なる。）から試料を採取し、実施例１と同様の方法でｍｉＲＮＡのマイクロアレイ解析を実施した。
　本例では、実施例１よりも検体数が少ない場合であっても、実施例１において検討されたｍｉＲＮＡが、認知機能障害（特に、軽度認知障害（ＭＣＩ））のバイオマーカーとして機能するかを確認することを目的として実施した。
　軽度認知障害（ＭＣＩ）患者は全て弘前市住民であり、弘前大学病院神経内科においてＭＣＩと判定され、かつ、主な疾病の既往歴（脳梗塞、心筋梗塞、がん、呼吸器疾患、肝臓病、頭部外傷、うつ病、狭心症、胃腸の病気、腎臓の病気、高脂血症、高血圧、糖尿病）を持たない者である。
　対照は、健常者（１次スクリーニングで行ったＭＭＳＥ検査のスコアが２９点以上で軽度認知障害（ＭＣＩ）が全く認められなかった者）である。
　試料は、患者及び対照から採取した血液から、実施例１と同様の方法で調製及び保存した血漿サンプルを用いた。
　各検体の詳細は表１２に示すとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　検体数が少ない場合であっても、実施例１において検討されたｍｉＲＮＡは、いずれも認知機能障害（特に、軽度認知障害（ＭＣＩ））のバイオマーカーとして機能することが確認された。
　実施例１において検討されたｍｉＲＮＡのうち、表１３に示される１７種類のｍｉＲＮＡは、特に良好な再現性を示した。
　さらに、表１３に示されるｍｉＲＮＡのうち、「ｈｓａ－ｍｉＲ－２２７８」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－３２－３ｐ」、「ｈｓａ－ｍｉＲ－３２８－３ｐ」（実施例１において「重要度」が「＊＊＊」と評価されたｍｉＲＮＡ）は、顕著に高い精度、及び、良好な再現性を示し、認知機能障害（特に、軽度認知障害（ＭＣＩ））のバイオマーカーとして特に良好に機能することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
＜＜実施例３＞＞
＜ｍＲＮＡ解析＞
　実施例１でＰＡＸｇｅｎｅ　ＲＮＡ採血管を用いて得られた血液からＰＡＸｇｅｎｅ　Ｂｌｏｏｄ　ＲＮＡ（ＱＩＡＧＥＮ社製）キットを用いてｔｏｔａｌ　ＲＮＡを抽出した。次いで、「ＳｕｒｅＳｅｌｅｃｔ　ｓｔｒａｎｄ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ＲＮＡ　ｓａｍｐｌｅ　ｐｒｅｐ　ｋｉｔ」（Ａｇｉｌｅｎｔ社製）を用いて、ｔｏｔａｌ　ＲＮＡからシークエンスライブラリを調製した。得られたライブラリを定量化した後に、「ＨｉＳｅｑ　２５００　ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍ」（Ｉｌｌｕｍｉｎａ社製）を用いてシークエンスを行った。
　得られた結果に基づき、「ＳＴＡＲ」（ｖｅｒｓｉｏｎ　２．５．３ａ）及び「ＲＳＥＭ」（ｖｅｒｓｉｏｎ　１．３．０）を用いてマッピング及び発現解析を行い、ＳＴＡＲ－ＲＳＥＭによる情報解析（ｑ＜０．０５）によって、軽度認知障害（ＭＣＩ）であると診断された患者において特異的に発現が変化する遺伝子を特定した。特定された遺伝子についてパスウェイ解析も行った。また、シークエンスで得られた結果に基づきＧｅｎｅ　Ｓｅｔ　Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ解析を行い、特定された遺伝子についてｔ検定を行った。
　結果を表１４～１７に示す。これらのｍＲＮＡはいずれも認知機能障害（特に、軽度認知障害（ＭＣＩ））のバイオマーカーとして機能することがわかった。
　表１４～１５中、「重要度」に「＊」が付されたｍＲＮＡは、偽発見率（ＦＤＲ）に基づくｑ値が０．０５以下であり、かつ、ＡＵＣが０．８以上であるもので、特に有効なバイオマーカーであり得る。
　表１６～１７中、「重要度」に「＊」が付されたｍＲＮＡは、病理学的に認知機能障害（特に、軽度認知障害（ＭＣＩ））と関連のあることがＧｅｎｅ　ｓｅｔ　ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ解析により認められた遺伝子であり、特に有効なバイオマーカーであり得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
＜＜実施例４＞＞
＜プロテオーム解析＞
　以下の方法に基づき、実施例１で得られた各血漿中のペプチドについてプロテオーム解析を行った。
（１）質量分析のための血漿サンプル前処理
　各血漿を、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　Ａｆｆｉｎｉｔｙ　Ｒｅｍｏｖａｌ　Ｓｐｉｎ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　Ｈｕｍａｎ　１４」（Ａｇｉｌｅｎｔ社製）キットを用いて、血液中の主要タンパク質（１４種類）を除去した。
　次いで、各血漿３０μｌに、キットに付属する「Ｂｕｆｆｅｒ　Ａ」を５７０μｌ加え、０．２２μｍフィルターでろ過後、ろ液２００μｌをアフィニティーカラムに添加し、１，０００ｒｐｍ（１００ｇ）で１分間の遠心分離を行った。通過溶液を回収し、アフィニティーカラムを室温に５分間置いた。
　４００μｌのＢｕｆｆｅｒ　Ａをアフィニティーカラムに加え、１，０００ｒｐｍ（１００ｇ）で２分間の遠心分離を行った。通過溶液を回収し、アフィニティーカラムに４００μｌのＢｕｆｆｅｒ　Ａを加え、１，０００ｒｐｍ（１００ｇ）で２分間の遠心分離を行い、通過溶液を回収した。
　回収した溶液を集積してマイナータンパク質画分とした。これを限外ろ過（「Ａｍｉｃｏｎ　Ｕｌｔｒａ　３ｋＤａ」、Ｍｅｒｃｋ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）し、脱塩して凍結乾燥した。
　次いで、１００ｍＭアンモニウムバイカーボネート溶液を１２．５μｌ加えて溶解した。トリフルオロエタノールを１２．５μｌ加えた。２００ｍＭ　ＤＴＴを０．５μｌ加え、９０℃に３０分間置いて還元反応を行った。反応液に２００ｍＭヨードアセトアミドを２μｌ加え、室温、暗所にて１時間置くことでアルキル化反応を行った。
　反応時間経過後、２００ｍＭ　ＤＴＴを０．５μｌ加えて、室温、暗所にて１時間置くことで反応を停止した。
　反応液に５０ｍＭ　アンモニウムバイカーボネート溶液を２００μｌ加え、そのうち１００μｌにトリプシン（１μｇ／μｌ、ＴＰＣＫ　ｔｒｅａｔｅｄ、ＡＢ　Ｓｃｉｅｘ社製）を１μｌ加え、３７℃に１８時間置いた。
　反応時間経過後、トリフルオロ酢酸を１μｌ加えて反応を停止した。
　得られた反応物を「ＺｉｐＴｉｐ」（Ｍｅｒｃｋ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）により脱塩し、ペプチドの精製を行った。「ＳｐｅｅｄＶａｃ」により乾固した後、２０μｌの０．１％ギ酸に溶解させ、得られたペプチド試料を液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）に供した。
（２）液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）
　ペプチド試料を、ナノフロー液体クロマトグラフィー（「ｎａｎｏＬＣ　Ｅｋｓｉｇｅｎｔ　４００　ｓｙｓｔｅｍ」、Ｅｋｓｉｇｅｎｔ社製）を用いて、ペプチド分画し、溶出液を質量分析器によりＭＳ／ＭＳ測定した。
　ペプチド分画のカラムにはトラップカラム（「ｎａｎｏ　ｔｒａｐ　ｃｏｌｕｍｎ」、３５０μｍ×０．５ｍｍ、３μｍ、１２０オングストローム、ＡＢ　Ｓｃｉｅｘ社製）を接続したＣ１８逆相カラム（「ｎａｎｏ　ＣｈｒｏｍＸＰ　Ｃ１８　ｒｅｖｅｒｓｅ　ｐｈａｓｅ　ｃｏｌｕｍｎ」、７５μｍ×１５ｃｍ、３μｍ、１２０オングストローム、ＡＢ　Ｓｃｉｅｘ社製）を用いた。
　質量分析器は「ＴｒｉｐｌｅＴＯＦ６６００　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ」（ＡＢ　Ｓｃｉｅｘ社製）を用いた。
　流速は３００ｎｌ／ｍｉｎに設定し、９０分間で０．１％ギ酸を含む８～３０％のアセトニトリル直線濃度勾配、続いて１０分間で３０～４０％のアセトニトリル直線濃度勾配によりペプチドを溶出した。
　質量分析では、まずｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ（ＩＤＡ）によるデータ取得を行った。ＭＳスペクトルスキャンの設定は２５０ｍｓ間で４００～１５００ｍ／ｚとした。ＭＳ／ＭＳスペクトルスキャンの設定は５０ｍｓごとに１００～１８００ｍ／ｚとして、３０回以上のＭＳ／ＭＳスペクトルを取得した。ＭＳとＭＳ／ＭＳスペクトル取得のサイクルタイムは１．８ｓとした。＋２から＋５の電荷を持ち、１秒間あたり１２５カウント以上のイオンについてＭＳ／ＭＳスペクトル取得した。また、ＭＳ／ＭＳスペクトルを取得したイオンについて、１２秒間は同じイオンを選択しない設定とした。
　質量分析器は「Ａｎａｌｙｓｔ　ＴＦ　１．７．１ソフトウェア」（ＡＢ　Ｓｃｉｅｘ社製）により操作した。「ｄａｔａ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ」（ＤＤＡ、ＳＷＡＴＨ　ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ）ではＴＯＦ　ＭＳのスキャンを１００ｍｓとし、４００～１２５０ｍ／ｚの範囲を２００ｍ／ｚごとに区切り５０ｍｓで測定した。各ｍ／ｚ区間のオーバーラップは１Ｄａとした。これを１サイクルとして９．６ｓで測定した。
（３）データ解析
　ＩＤＡにより取得されたＭＳ／ＭＳスペクトルデータについて、「ＰｒｏｔｅｉｎＰｉｌｏｔ　５．０．１ソフトウェア」（ＡＢ　Ｓｃｉｅｘ社製）を用いて、ＵｎｉＰｒｏｔタンパク質データベース検索を行った。検索対象の種はＨｏｍｏ　ｓａｐｉｅｎｓとし、偽陽性率解析（ＦＤＲ　ａｎａｌｙｓｉｓ）により得られたタンパク質同定の閾値を＞０．０５（１０％　ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ）に設定した。
　１％未満のｌｏｃａｌ　ＦＤＲを満たすことが同定されたペプチドについて、「ＭａｒｋｅｒＶｉｅｗソフトウェア」（ｖｅｒｓｉｏｎ　１．３．０．１、ＡＢ　Ｓｃｉｅｘ社製）を用いてピーク面積値を算出した。総ピーク面積値により各ピークを標準化したデータを多変量解析に用いた。主成分分析（ＰＣＡ）と判別分析（ＯＰＬＳ－ＤＡ）には「Ｓｉｍｃａソフトウェア」（Ｉｎｆｏｃｏｍ　Ｃｏｒｐ社製）を用いた。ｐａｒｅｔｏスケーリングによる標準化を適用したデータを解析した。
　判別分析により、ＭＣＩ群と対照群との間で変動が見られたタンパク質の機能分類を「Ｇｅｎｅ　ｏｎｔｏｌｏｇｙ　ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ　ａｎａｌｙｓｅｓ」（Ｇｅｎｅ　Ｏｎｔｏｌｏｇｙ　Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ社製）により行った。
　ｔ検定の結果ｐ値が０．０５以下であるもの、又は、ｐ値が０．０５より大きいものでも、判別分析（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ　ｐａｒｔｉａｌ　ｌｅａｓｔ　ｓｑｕａｒｅ－ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｎｔ　ａｎａｌｙｓｉｓ）の結果、ｐ［ｃｏｒｒ］（相関比）が＞０．５、あるいは＜－０．５であるものを探索した。
　結果を表１８～１９に示す。これらのタンパク質はいずれも認知機能障害（特に、軽度認知障害（ＭＣＩ））のバイオマーカーとして機能することがわかった。
　表１８～１９中、「重要度」に「＊」が付されたタンパク質は、以下のいずれかに該当するもので、特に有効なバイオマーカーであり得る。
（１）スピアマンによる相関解析した際に、分析精度の指標であるＡＵＣが０．８以上であり、それぞれのクラスターを代表するタンパク質である。
（２）病理学的に、認知機能障害（特に、軽度認知障害（ＭＣＩ））と関連のある遺伝子型と相関が判別分析により認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
＜＜実施例５＞＞
＜メタボローム解析＞
　実施例１で得られた各血漿に対し、市販のキット（「ＡｂｓｏｌｕｔｅＩＤＱ　ｐ１８０　ｋｉｔ」及び「ＡｂｓｏｌｕｔｅＩＤＱ　ｐ４００　ｋｉｔ」、ＢＩＯＣＲＡＴＥＳ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ＡＧ社製）を用いて、以下の前処理を行った。内部標準液血漿１０μＬをウェルに加え、これに各血漿サンプル１０μＬを添加した。次いで、窒素ガスを３０分間吹き付けて乾燥させた。５％　ＰＩＴＣで誘導体化反応を２０分間行った。窒素ガスを６０分間吹き付けて乾燥させた。抽出用有機溶媒を３００μＬ加え、４５０ｒｐｍで３０分間振盪し、前処理された血漿サンプルを得た。
　加圧式マニホールドにより、フィルターろ過した抽出液１５０μＬを血漿サンプルに加え、質量分析（ＬＣ－ＭＳ測定（「Ｘｅｖｏ　ＴＱ－Ｓ」、Ｗａｔｅｒｓ社製））によりアミノ酸類、カルニチン・アシルカルニチン類等の測定を行った。
　脂質類の測定にはＦＩＡ用のｒｕｎｎｉｎｇ　ｓｏｌｖｅｎｔを４００μＬ添加して質量分析（同上）により測定した。
　ｔ検定の結果、ｐ＜０．０５であるものを探索した。
　結果を表２０～２３に示す。これらの代謝産物はいずれも認知機能障害（特に、軽度認知障害（ＭＣＩ））のバイオマーカーとして機能することがわかった。
　表２０～２３中、「重要度」に「＊」が付された代謝産物は、以下のいずれかに該当するもので、特に有効なバイオマーカーであり得る。
（１）ＡＵＣが０．８以上である。
（２）病理学的に、認知機能障害（特に、軽度認知障害（ＭＣＩ））と関連のある遺伝子型と相関が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
＜＜実施例６＞＞
＜複数のバイオマーカーを用いた検討＞
　本発明のバイオマーカーのうち、下記を用いて、認知機能障害（特に、軽度認知障害（ＭＣＩ））の診断モデル性能をＲＯＣ曲線（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ　Ｏｐｅｒａｔｏｒａｔｉｎｇ　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ　ｃｕｒｖｅ）により評価した。より具体的には、本発明のバイオマーカーと、認知機能障害（特に、軽度認知障害（ＭＣＩ））との相関についてロジスティック回帰分析を実施し、分析結果のｐ値とＡＵＣの値に基づき検討した。
（１）（Ｄ）ＳＭ（ＯＨ）Ｃ２２：１のみ
（２）（Ｃ）ゲルゾリン（ＧＥＬＳ）及び（Ｄ）ＳＭ（ＯＨ）Ｃ２２：１の組み合わせ
（３）（Ｃ）ゲルゾリン（ＧＥＬＳ）及び２種の（Ｄ）（ＳＭ（ＯＨ）Ｃ２２：１、及びＬ－アラニン（Ａｌａ））の組み合わせ
　結果を図１に示す。図１には、各結果におけるＡＵＣ（ａｒｅａ　ｕｎｄｅｒ　ｃｕｒｖｅ）値を示した。
　ＡＵＣ（図１において、グラフ、横軸、及び縦軸で囲まれる面積）が高値であるほど、認知機能障害（特に、軽度認知障害（ＭＣＩ））を特異的に感度良く診断可能であるところ、複数のバイオマーカーを組み合わせると、より高い精度で認知機能障害（特に、軽度認知障害（ＭＣＩ））の診断が可能であることがわかった。
　図１中、縦軸はＭＣＩであることを正しく診断できる確率（Ｔｒｕｅ　Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）を意味し、横軸はＭＣＩではないにもかかわらずＭＣＩであると診断してしまう確率（Ｆａｌｓｅ　Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）を意味する。図１の左下から右上に向かう斜線はＡＵＣ＝０．５（ＭＣＩの判別能力がランダムで全く効果が無いもの）を示し、この線から左上に位置するほど、より高い精度の診断が可能であることを意味する。
　図１に示されるとおり、本発明のバイオマーカーを複数用いると、ＡＵＣの値がより高くなり、より正確な診断が可能となることがわかった。
＜＜実施例７＞＞
＜本発明のバイオマーカーと既知危険因子との相関＞
　アルツハイマー病の危険因子として、遺伝子「ＡｐｏＥ４」が知られる。上記２次スクリーニングの結果、ＡｐｏＥ４の遺伝子型を持つ検体の多くが軽度認知障害（ＭＣＩ）であると診断された。
　そこで、ＡｐｏＥ４と、本発明のバイオマーカー（（Ａ）ｈｓａ－ｍｉＲ－３０ｄ－５ｐ、（Ｃ）アディポネクチン（ＡＤＩＰＯＱ）、（Ｄ）ＳＭ（ＯＨ）Ｃ２４：１）との相関を、判別分析（ＯＰＬＳ－ＤＡ）を用いて検討した。
　判別分析の結果、ＡｐｏＥ４遺伝子型と相関の見られたｍｉＲＮＡ、タンパク質、代謝物のヒートマップを図２に示す。図２中、「ｃｌａｓｓ」は、検体ごとのＡｐｏＥ２、Ｅ３乃至４の遺伝子型を示す。例えば、「Ｅ３／Ｅ４」は、ＡｐｏＥ４の遺伝子型を有することを意味し、「Ｅ２／Ｅ３」及び「Ｅ３／Ｅ３」は、ＡｐｏＥ４の遺伝子型を有さないことを意味する。「発現量」は、各バイオマーカーの発現量を示し、色が薄い（濃い）ほど、平均値よりも多い（少ない）発現量であることを意味する。
　図２に示されるとおり、「Ｅ３／Ｅ４」の検体は、共通して、（Ｄ）ＳＭ（ＯＨ）Ｃ２４：１の発現量が減少しており、（Ａ）ｈｓａ－ｍｉＲ－３０ｄ－５ｐ及び（Ｃ）アディポネクチンの発現量が増加している傾向にあった。
＜＜実施例８＞＞
＜本発明のバイオマーカーと、軽度認知障害（ＭＣＩ）との相関＞
　上記＜既知危険因子と本発明のバイオマーカーとの相関＞と同様の方法で、軽度認知障害（ＭＣＩ）であると診断された患者及び健常者（Ｃｏｎｔｒｏｌ）における、本発明のバイオマーカー（（Ａ）ｈｓａ－ｍｉＲ－３０ｄ－５ｐ、（Ｃ）アディポネクチン（ＡＤＩＰＯＱ）、（Ｄ）ＳＭ（ＯＨ）Ｃ２４：１）の発現を検討した。
　結果を図３に示す。上記＜既知危険因子と本発明のバイオマーカーとの相関＞の結果と同様、軽度認知障害（ＭＣＩ）であると診断された患者においては、（Ｄ）ＳＭ（ＯＨ）Ｃ２４：１の発現量が減少しており、（Ａ）ｈｓａ－ｍｉＲ－３０ｄ－５ｐ及び（Ｃ）アディポネクチンの発現量が増加している傾向にあった。
＜＜実施例９＞＞
＜認知機能障害の細分類化＞
　アルツハイマー病の病因としては種々知られるが、そのひとつとして、アルツハイマー病患者の脳に認められるアミロイド斑の主成分である「Ａβ４２」が知られる。Ａβ４２はＡβ　ｓｐｅｃｉｅｓの１つであり、健常者においては「Ａβ４０」が認められる。
　上記を踏まえ、本発明のバイオマーカーと、Ａβ４２及びＡβ４０との相関を、判別分析（ＯＰＬＳ－ＤＡ）を用いて検討した。
　結果を表２４～２６に示す。以下のように、本発明のバイオマーカーと、Ａβ４２及びＡβ４０との間に相関が認められ、本発明のバイオマーカーによれば、認知機能障害の病因の特定や、それによる認知機能障害の細分類化が可能であることがわかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
＜＜実施例１０＞＞
＜バイオマーカーの測定－１＞
　上記＜ｍｉＲＮＡのマイクロアレイ解析＞で特定されたバイオマーカーのうち、特に重要度が高かった「ｈｓａ－ｍｉＲ－２２７８」に着目し、表６に示した被験者と異なる被験者から得た血漿サンプルにおける発現をリアルタイム定量ＰＣＲによって測定した。なお、検体を得た被験者は、軽度認知障害（ＭＣＩ）であると診断された患者（ＭＣＩ群）、又は健常者（対照群）である。血漿サンプルは、ＭＣＩ群２４検体、及び対照群２４検体を準備した。
　リアルタイム定量ＰＣＲの方法は、以下のとおりである。
　血漿（２００μＬ）から、市販のキットを用いてＲＮＡ抽出した。次いで、抽出したＲＮＡ（２ｎｇ）を用いて以下のｃＤＮＡ合成反応を行った。
　まず、ＲＮＡキャリアとしてバクテリオファージ由来の「ＲＮＡ　ＭＳ２」（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ社製）を３ｎｇ添加した。スパイクインとして「ｃｅｌ－ｍｉＲ－２－３ｐ」を４．８×１０７コピー添加した。
　ｃＤＮＡの合成には「ＴａｑＭａｎ　ＭｉｃｒｏＲＮＡ　Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　Ｋｉｔ」（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いた。
　合成したｃＤＮＡについて、「ＴＨＵＮＤＥＲＢＩＲＤ　Ｐｒｏｂｅ　ｑＰＣＲ　Ｍｉｘ」（ＴＯＹＯＢＯ社製）を用いて、リアルタイム定量ＰＣＲを行った。ＰＣＲ反応は、３８４ウェルのＰＣＲプレート（Ｂｉｏ－ｒａｄ社製）において行った。９５℃で１分間インキュベートした後、９５℃で１５秒間と６０℃で１分間のＰＣＲ反応を４５サイクル行った。
　反応の測定には、「ＣＦＸ３８４　Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｃ１０００　Ｔｏｕｃｈ　Ｔｈｅｒｍａｌ　Ｃｙｃｌｅｒ」（Ｂｉｏ－ｒａｄ社製）を用いた。
　スパイクインとして添加した「ｃｅｌ－ｍｉＲ－２－３ｐ」の測定値で各検体のｍｉＲＮＡ測定値を補正し、対照群の平均値に対するＭＣＩ群の平均値の相対値を算出して比較を行った。
　結果を図４に示す。図４に示されるとおり、「ｈｓａ－ｍｉＲ－２２７８」の発現はＭＣＩ群において顕著に低下しており、認知機能障害のバイオマーカーとしての「ｈｓａ－ｍｉＲ－２２７８」の有用性が確認された。
＜＜実施例１１＞＞
＜バイオマーカーの測定－２＞
　上記＜軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者の特定－１次スクリーニング＞で採用したＭＭＳＥ検査（Ｍｉｎｉ　Ｍｅｎｔａｌ　Ｓｔａｔｅ　Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）は、スコアが同値である被験者であっても、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者、及び健常者が混在している可能性があり、精度の高い検査方法ではない。
　そこで、ＭＭＳＥ検査のスコアが同値である被験者について、本発明のバイオマーカーによってＭＣＩ患者と健常者とを区別できるかを検討するため、以下の測定を行った。
（１）上記＜軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者の特定－１次スクリーニング＞と同様の方法で、ＭＭＳＥ検査を行い、スコアが２３～３０点の範囲にある被験者をスクリーニングした。条件を満たした被験者は計５５名だった。
（２）上記（１）で特定された被験者について、上記＜軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者の特定－２次スクリーニング＞と同様の方法で２次スクリーニングを行い、被験者がＭＣＩ患者であるかどうかを診断した。
（３）上記（１）で特定された被験者から血漿サンプルを得て、「ωＳｃａｎ」及び「ＭＳｃａｎ」（いずれもヒューマン・メタボローム・テクノロジーズ株式会社による）を行い、本発明のバイオマーカーの発現解析を実施した。
（ωＳｃａｎについて）
　「ωＳｃａｎ」とは、イオン源アダプタ（日本特許６１０６８６４号）を用いたヒューマン・メタボローム・テクノロジーズ株式会社による解析サービスであり、試料中の水溶性物質の発現量等を特定する技術である。
（ＭＳｃａｎについて）
　「ＭＳｃａｎ」とは、脂質メディエーター（オキシリピン類、リゾリン脂質類、ステロイド類等）を対象としたヒューマン・メタボローム・テクノロジーズ株式会社による解析サービスであり、試料中の脂溶性物質の発現量等を特定する技術である。
（結果－２次スクリーニングの結果）
　実施例１の２次スクリーニングの結果、被験者は表２７に示される３群（重度のＭＣＩ、軽度のＭＣＩ、又は健常者）に分類することができた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
（結果－バイオマーカーの発現結果）
　各検体における本発明のバイオマーカーの発現を、表２７に示される３群ごとに確認した。その結果、本発明のバイオマーカーは、ＭＣＩ患者（特に重度のＭＣＩ患者）において、顕著に発現量が増加（又は低下）した。結果の一部を図５及び６に示す。なお、図５及び６の縦軸は、相対面積値（各ピーク面積値を、内部標準物質及び試料量で補正した数値）を意味する。
　図５に示されるとおり、ＭＣＩ患者（特に重度のＭＣＩ患者）において、ヒポキサンチン（Ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ）、ウロカニン酸（Ｕｒｏｃａｎｉｃ　ａｃｉｄ）、ＬＰＡ（１６：１）、ＬＰＡ（２２：６）、及びＬＰＡ（２２：５）の発現量はいずれも特異的に増加した。
　図６に示されるとおり、ＭＣＩ患者（特に重度のＭＣＩ患者）において、胆汁酸（Ｇｌｙｃｏｃｈｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）、ラウロイルカルニチン（Ｌａｕｒｏｙｌｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、アミノフェリン、オクタノイル－Ｌ－カルニチン（Ｏｃｔａｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、及びＡＣ（１０：０）の発現量はいずれも特異的に低下した。
＜＜実施例１２＞＞
＜バイオマーカーの測定－３＞
　実施例１１と同様の試料を用いて、（ωＳｃａｎについて）と同様の方法で、本発明のバイオマーカーの発現解析を実施した。
　得られた結果を、統計解析ソフトウェア「ＳＰＳＳ　Ｓｔａｔｉｃｓ」（ＩＢＭ社製）を用いて解析し、ＲＯＣ（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ　Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）曲線を作成した。その結果を図７に示す。
　図７に示されるとおり、胆汁酸、ヒポキサンチン、及びカフェインは、それぞれ認知機能障害のバイオマーカーとしての有効性が確認された。図７の各図中の左下から右上に向かう斜線はＡＵＣ＝０．５（ＭＣＩの判別能力がランダムで全く効果が無いもの）を示し、この線から左上に位置するほど、より高い精度の診断が可能であることを意味する。

Claims (12)

  1. （Ａ）ｈｓａ－ｌｅｔ－７ｂ－３ｐ、ｈｓａ－ｌｅｔ－７ｆ－１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１１８５－１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１１８５－２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２２４－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２２７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２２８－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２２９－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２３８－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２４９－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２６７、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２７５、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２８１、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２９－１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２９－２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１３０４－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１３３ａ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１３３ｂ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１４９－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１５３９、ｈｓａ－ｍｉＲ－１８ｂ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１９１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１９５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２１０－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２１１６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２２３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２２７８、ｈｓａ－ｍｉＲ－２３９２、ｈｓａ－ｍｉＲ－２３ｃ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２９６－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３００、ｈｓａ－ｍｉＲ－３０ｄ－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３１４８、ｈｓａ－ｍｉＲ－３１４９、ｈｓａ－ｍｉＲ－３１８０－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３２４－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３２８－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３３ｂ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３６１４－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３６７５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３７１４、ｈｓａ－ｍｉＲ－３９４０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４２５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４２９０、ｈｓａ－ｍｉＲ－４２９８、ｈｓａ－ｍｉＲ－４３１０、ｈｓａ－ｍｉＲ－４３１２、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４４７、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４５５、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４７２、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４８４、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４９ｃ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４５１５、ｈｓａ－ｍｉＲ－４５１ｂ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６４０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６５２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６６４－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６６５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６６６ｂ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６８７－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６９７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４６９８、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７００－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７１４－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７２３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７３０、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７３１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７５０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７６９－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７９３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４８００－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４８４、ｈｓａ－ｍｉＲ－４８５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５１８ｂ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５４８ａｉ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５５０ａ－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５６３、ｈｓａ－ｍｉＲ－５６８１ｂ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５７４－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５７８７、ｈｓａ－ｍｉＲ－５９５、ｈｓａ－ｍｉＲ－６０６９、ｈｓａ－ｍｉＲ－６０９、ｈｓａ－ｍｉＲ－６０９０、ｈｓａ－ｍｉＲ－６１２４、ｈｓａ－ｍｉＲ－６１５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６２５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６３６、ｈｓａ－ｍｉＲ－６４２ｂ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６５０３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６５０７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６５０８－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６５１４－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６５１５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６６４ａ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６６５、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７１６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７２８－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７３９－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７４１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７５１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７６１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７６９ｂ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７７９－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７８２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７８６－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７９０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７９５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７９６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７９８－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７９９－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８００－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８１０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８１９－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８２０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８２３－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８３３－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８３４－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８３６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８４１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８４７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８４８－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８５１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８６２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８６５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８６７－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８７０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８７３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８７７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８８５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８８６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８８９－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－７１０８－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－７１１１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－７１５０、ｈｓａ－ｍｉＲ－７６７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－７８４６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－７９７４、ｈｓａ－ｍｉＲ－８８５－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－９２ｂ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－９３３、ｈｓａ－ｍｉＲ－９３７－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－９３９－３ｐ、及びｈｓａ－ｍｉＲ－９８－３ｐからなる群より選ばれるｍｉＲＮＡ、又はその相補鎖と特異的に結合可能なポリヌクレオチド、
    （Ｂ）ＳＭＡＤ７、ＰＲＫＡＢ２、ＲＰＳ２５、ＳＭＡＤ５、ＡＤＣＹ７、ＭＹＯ１９、ＳＮＲＮＰ３５、ＢＴＡＦ１、ＤＤＩＴ３、ＥＥＦ２Ｋ、ＩＴＧＡ４、ＬＮＸ２、ＰＲＳＳ５３、ＰＴＧＥＲ４、ＴＭＥＭ１８１、ＺＮＦ６００、ＧＡＢＰＡ、ＭＹＢＬ１、ＣＲＡＣＲ２Ａ、ＣＣＬ３、ＴＳＰＯＡＰ１、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＬＴＢ４Ｒ２、ＮＢＬ１、ＳＲＳＦ２、ＤＥＮＮＤ６Ａ、ＮＡＡ４０、ＳＩＧＬＥＣ１７Ｐ、ＩＫ、ＭＡＬＡＴ１、ＡＢＣＢ１０、ＴＴＣ１、ＷＤＲ４４、ＺＮＦ７６１、ＲＰＬ３７、ＥＲＰ２９、ＰＨＬＤＢ２、ＴＲＡＰＰＣ１０、ＰＴＡＲ１、ＲＰＬ３２、ＵＰＦ３Ｂ、ＲＰＬ２２、ＳＥＬＥＮＯＩ、ＭＡＮ２Ｃ１、ＳＮＴＢ２、ＡＲＨＧＡＰ１５、ＩＳＹ１、ＺＮＦ２２６、ＭＹＳＭ１、ＮＱＯ２、ＲＰＬ３６、ＩＴＰＲ３、ＤＧＫＥ、ＤＧＫＤ、ＤＧＫＱ、ＲＡＳＧＲＰ１、ＧＡＬＣ、ＧＢＡ２、ＡＲＳＧ、ＳＭＰＤ４、ＳＭＰＤ３、ＡＴＦ２、ＥＬＫ１、ＭＡＰＫ７、ＡＴＦ１、ＤＵＳＰ６、ＲＰＳ６ＫＡ２、ＭＡＰＫ９、ＦＯＳ、ＰＡＮＫ１、ＰＡＮＫ３、ＰＡＮＫ４、ＳＬＣ２３Ａ２、ＳＬＣ１９Ａ２、ＳＬＣ４６Ａ１、ＡＡＳＤＨＰＰＴ、ＳＧＰＰ１、ＰＰＭ１Ｌ、ＧＰＤ１Ｌ、ＬＰＩＮ１、ＰＩＫ３Ｃ２Ａ、ＩＮＰＰＬ１、ＥＴＮＫ１、ＭＢＯＡＴ１、ＳＧＰＬ１、ＭＴＭＲ４、ＧＰＡＭ、ＰＩＫＦＹＶＥ、ＣＥＲＫ、ＬＰＩＮ３、ＣＥＲＳ６、ＭＴＭＲ１、ＬＰＣＡＴ１、ＰＩ４Ｋ２Ａ、ＰＩＫ３Ｒ３、及びＰＣＹＴ１Ａからなる群より選ばれるｍＲＮＡ、又はその相補鎖と特異的に結合可能なポリヌクレオチド、
    （Ｃ）ゲルゾリン（Ｇｅｌｓｏｌｉｎ）、ヘパリンコファクター２（Ｈｅｐａｒｉｎ　ｃｏｆａｃｔｏｒ　２）、アポリポタンパク質Ｃ－Ｉ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｃ－Ｉ）、アポリポタンパク質Ｍ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｍ）、亜鉛－α－２－糖タンパク質（Ｚｉｎｃ－ａｌｐｈａ－２－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）、色素上皮由来因子（Ｐｉｇｍｅｎｔ　ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｆａｃｔｏｒ）、補体Ｃ５（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　Ｃ５）、補体Ｃ２（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　Ｃ２）、ロイシンリッチα－２－糖タンパク質（Ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈ　ａｌｐｈａ－２－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）、アポリポタンパク質Ａ－ＩＶ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ａ－ＩＶ）、インターα－トリプシンインヒビター重鎖Ｈ４（Ｉｎｔｅｒ－ａｌｐｈａ－ｔｒｙｐｓｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｈｅａｖｙ　ｃｈａｉｎ　Ｈ４）、α－２－ＨＳ－糖タンパク質（Ａｌｐｈａ－２－ＨＳ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）、細胞間接着分子２（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ　２）、形質転換成長因子ｉｇ－ｈ３（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ－ｂｅｔａ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｇ－ｈ３）、プロテイン　Ｚ　依存性プロテアーゼインヒビター（Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｚ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、補体成分Ｃ６（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　Ｃ６）、推定トリプシン－６（Ｐｕｔａｔｉｖｅ　ｔｒｙｐｓｉｎ－６）、アポリポタンパク質Ｆ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｆ）、補体Ｃ１ｒ亜成分（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　Ｃ１ｒ　ｓｕｂｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）、アポリポタンパク質Ｃ－ＩＩ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｃ－ＩＩ）、リポ多糖結合タンパク質（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ）、補体因子Ｂ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　ｆａｃｔｏｒ　Ｂ）、ルミカン（Ｌｕｍｉｃａｎ）、カルボキシペプチダーゼＮ触媒鎖（Ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ　Ｎ　ｃａｔａｌｙｔｉｃ　ｃｈａｉｎ）、アポリポタンパク質（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ａ－Ｉ）、カリスタチン（Ｋａｌｌｉｓｔａｔｉｎ）、補体Ｃ１ｓ亜成分（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　Ｃ１ｓ　ｓｕｂｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）、アポリポタンパク質Ｂ－１００（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｂ－１００）、クラステリン（Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ）、プロリンリッチ酸性タンパク質１（Ｐｒｏｌｉｎｅ－ｒｉｃｈ　ａｃｉｄｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１）、インスリン様成長因子結合タンパク３（Ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　３）、セルロプラスミン（Ｃｅｒｕｌｏｐｌａｓｍｉｎ）、低親和性免疫グロブリンガンマＦｃ受容体ＩＩ－ａ（Ｌｏｗ　ａｆｆｉｎｉｔｙ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　ｇａｍｍａ　Ｆｃ　ｒｅｇｉｏｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ＩＩ－ａ）、β－－Ａｌａ－Ｈｉｓペプチダーゼ（Ｂｅｔａ－Ａｌａ－Ｈｉｓ　ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、トランスサイレチン（Ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ）、ビタミンＫ依存性タンパク質Ｓ（Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｋ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｓ）、凝固因子Ｖ（Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　Ｖ）、アポリポタンパク質Ｃ－ＩＩＩ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｃ－ＩＩＩ）、凝固因子ＶＩＩ（Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　ＶＩＩ）、フォン・ヴィレブランド因子（ｖｏｎ　Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ　ｆａｃｔｏｒ）、Ｎ－アセチルムラモイル－Ｌ－アラニンアミダーゼ（Ｎ－ａｃｅｔｙｌｍｕｒａｍｏｙｌ－Ｌ－ａｌａｎｉｎｅ　ａｍｉｄａｓｅ）、Ｌ－セレクチン（Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｉｎ）、リジン特異的脱メチル化酵素３Ａ（Ｌｙｓｉｎｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ　３Ａ）、アデニル酸シクラーゼ結合タンパク質１（Ａｄｅｎｙｌｙｌ　ｃｙｃｌａｓｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１）、血漿セリンプロテアーゼ阻害剤（Ｐｌａｓｍａ　ｓｅｒｉｎｅ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、好中球ディフェンシン３（Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ　ｄｅｆｅｎｓｉｎ　３）、タンパク質ＳＦＩ１ホモログ（Ｐｒｏｔｅｉｎ　ＳＦＩ１　ｈｏｍｏｌｏｇ）、フィブリノゲンγ鎖（Ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ　ｇａｍｍａ　ｃｈａｉｎ）、シトクロムＰ４５０　４Ｚ１（Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ　Ｐ４５０　４Ｚ１）、マクロファージコロニー刺激因子１受容体（Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ　ｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ　１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、インター－α－トリプシンインヒビター重鎖Ｈ２（Ｉｎｔｅｒ－ａｌｐｈａ－ｔｒｙｐｓｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｈｅａｖｙ　ｃｈａｉｎ　Ｈ２）、ＩｇＧＦｃ－結合タンパク質（ＩｇＧＦｃ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ）、凝固因子ＸＩＩ（Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　ＸＩＩ）、補体成分Ｃ９（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　Ｃ９）、α－Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ（Ａｌｐｈａ－Ｎ－ａｃｅｔｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅ）、及びアディポネクチン（Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ）からなる群より選ばれるタンパク質、並びに、
    （Ｄ）（Ｓ）－３－ヒドロキシイソ酪酸（（Ｓ）－３－Ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ　ａｃｉｄ）、Ｌ－フェニルアラニン（Ｌ－Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、Ｌ－アラニン（Ｌ－Ａｌａｎｉｎｅ）、Ｌ－グルタミン酸（Ｌ－Ｇｌｕｔａｍｉｃ　ａｃｉｄ）、Ｌ－フェニルアラニン（Ｌ－Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、ＳＭ　Ｃ２４：０、サルコシン（Ｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ２４：１、ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ２２：１、Ｌ－チロシン（Ｌ－Ｔｙｒｏｓｉｎｅ）、Ｌ－アスパラギン（Ｌ－Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ）、ＳＭ（３５：１）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３８：４、ＤＧ（４２：１）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３６：４、ＰＣ　ａａ　Ｃ３６：２、ＣＥ（１８：２）、ＬＰＣ－Ｏ（１８：１）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３４：３、ＳＭ　Ｃ１８：０、Ｌ－トレオニン（Ｌ－Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ）、Ｌ－ヒスチジン（Ｌ－Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、Ｌ－チロシン（Ｌ－Ｔｙｒｏｓｉｎｅ）、ＳＭ（４１：１）、ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ１６：１、Ｌ－メチオニン（Ｌ－Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）、ＳＭ（３４：１）、オクタノイル－Ｌ－カルニチン（Ｏｃｔａｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、Ｌ－トリプトファン（Ｌ－Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、ＳＭ　Ｃ１６：０、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４０：４、ＳＭ（３４：２）、ＤＧ（４４：３）、ＳＭ　Ｃ１８：１、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３６：３、ＰＣ　ａａ　Ｃ３８：４、ピメリル－Ｌ－カルニチン（Ｐｉｍｅｌｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３８：３、Ｌ－アルギニン（Ｌ－Ａｒｇｉｎｉｎｅ）、ＰＣ－Ｏ（３４：３）、Ｃｅｒ（４１：１）、４－メチル－２－ケトロイシンオキソペンタン酸（４－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）、ＰＣ－Ｏ（２８：１）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３６：２、ＰＣ－Ｏ（３６：４）、ＬＰＣ（２０：１）、ＳＭ（３６：２）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３８：５、Ｌ－アラニン（Ｌ－Ａｌａｎｉｎｅ）、ＰＣ－Ｏ（４０：５）、ＳＭ（３３：２）、Ｌ－ヒスチジン（Ｌ－Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、Ｌ－プロリン（Ｌ－Ｐｒｏｌｉｎｅ）、ＰＣ　ａａ　Ｃ３６：３、ＴＧ（５３：３）、Ｃｅｒ（４３：１）、デカノイル－Ｌ－カルニチン（Ｄｅｃａｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＰＣ　ａａ　Ｃ２４：０、ＰＣ－Ｏ（３３：３）、ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ２２：２、ＰＣ（３２：６）、ＰＣ　ａａ　Ｃ３６：４、ＳＭ　Ｃ２４：１、ｌｙｓｏＰＣ　ａ　Ｃ１８：２、ＰＣ－Ｏ（２８：０）、Ｌ－バリン（Ｌ－Ｖａｌｉｎｅ）、クエン酸（Ｃｉｔｒｉｃ　ａｃｉｄ）、デセノイル－Ｌ－カルニチン（Ｄｅｃｅｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３６：５、ＳＭ　Ｃ１６：１、３－メチル－２－オキソ吉草酸（３－Ｍｅｔｈｙｌ－２－ｏｘｏｖａｌｅｒｉｃ　ａｃｉｄ）、ＳＭ　Ｃ２０：２、テトラデセノイル－Ｌ－カルニチン（Ｔｅｔｒａｄｅｃｅｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＳＭ　（ＯＨ）　Ｃ１４：１、Ｌ－アスパラギン（Ｌ－Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ）、ＰＣ（３３：１）、ＳＭ（４１：２）、Ｃｅｒ（４２：１）、オクタデカノイル－Ｌ－カルニチン（Ｏｃｔａｄｅｃａｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＰＣ－Ｏ（４２：４）、酢酸（Ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ３４：２、ＳＭ（３９：１）、Ｌ－ロイシン（Ｌ－Ｌｅｕｃｉｎｅ）、ｌｙｓｏＰＣ　ａ　Ｃ２４：０、ＣＥ（２０：４）、Ｃｅｒ（４２：２）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４０：３、ＳＭ（３６：１）、ＰＣ－Ｏ（３５：３）、ＴＧ（５３：４）、ＳＭ（３２：１）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４２：４、ＴＧ（５４：４）、Ｌ－メチオニン（Ｌ－Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）、Ｌ－イソロイシン（Ｌ－Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４２：５、ＰＣ（３９：３）、Ｌ－ロイシン（Ｌ－Ｌｅｕｃｉｎｅ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４４：５、Ｌ－グルタミン酸（Ｌ－Ｇｌｕｔａｍｉｃ　ａｃｉｄ）、ＰＣ－Ｏ（４０：６）、アセチルオルニチン（Ａｃｅｔｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４０：２、ＰＣ－Ｏ（３２：１）、チグリル－Ｌ－カルニチン（Ｔｉｇｌｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＳＭ（３７：１）、ＰＣ（３５：２）、Ｌ－プロリン（Ｌ－Ｐｒｏｌｉｎｅ）、Ｌ－トレオニン（Ｌ－Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ）、ＴＧ（５５：８）、ＰＣ　ａａ　Ｃ３８：３、ＰＣ　ａａ　Ｃ２６：０、ＰＣ（３５：３）、Ｌ－トリプトファン（Ｌ－Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、ドデカノイル－Ｌ－カルニチン（Ｄｏｄｅｃａｎｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ＰＣ　ａｅ　Ｃ４４：６、ＬＰＣ（２０：２）、ＴＧ（５５：７）、ＰＣ（３７：０）、ＰＣ－Ｏ（２６：０）、ヒポキサンチン（Ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ）、ウロカニン酸（Ｕｒｏｃａｎｉｃ　ａｃｉｄ）、ＬＰＡ（１６：１）、ＬＰＡ（２２：６）、ＬＰＡ（２２：５）、胆汁酸（Ｇｌｙｃｏｃｈｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）、ラウロイルカルニチン（Ｌａｕｒｏｙｌｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、アミノフェリン、ＡＣ（１０：０）、及びカフェインからなる群より選ばれる代謝産物
    の１種以上からなる認知機能障害のバイオマーカー。
  2. 　（Ａ）乃至（Ｄ）から選択される２つ以上の組合組み合わせからなる請求項１に記載のバイオマーカー。
  3. 　ｈｓａ－ｍｉＲ－２２７８、ｈｓａ－ｍｉＲ－３２－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３２８－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３１４８、ｈｓａ－ｍｉＲ－３１４９、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４５５、ｈｓａ－ｍｉＲ－５９５、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８７３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７２３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４２３－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６１５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１２８１、ｈｓａ－ｍｉＲ－４２９０、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７６９－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４８５－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５７４－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７５１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７７９－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８８６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－７１１１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８２０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－５１８ｂ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４７１４－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６７９０－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－２１０－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１３３ｂ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８４１－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－３０ｄ－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－１３３ａ－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－６８３６－３ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－８８５－５ｐ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４７２、及びｈｓａ－ｍｉＲ－１９５－３ｐからなる群から選択される１種以上を含む、請求項１又は２に記載のバイオマーカー。
  4. 　前記認知機能障害は軽度認知障害である、請求項１から３のいずれかに記載のバイオマーカー。
  5. 　少なくとも（Ａ）から選択される１種以上を含み、認知機能障害の罹患可能性の検査に用いるための、請求項１から４のいずれかに記載のバイオマーカー。
  6. 　少なくとも（Ａ）乃至（Ｄ）から選択される１種以上を含み、認知機能障害の細分類化に用いるための、請求項１から４のいずれかに記載のバイオマーカー。
  7. 　（Ａ）乃至（Ｄ）から選択される１種以上を含む請求項１から４いずれかに記載のバイオマーカーに選択的に結合可能な物質を含む、認知機能障害バイオマーカーの検出薬。
  8. 　被験者から採取した血液試料における請求項１から４いずれかに記載のバイオマーカーを検出し、その結果に基づいて被験者の認知機能障害を検査する方法。
  9. 　請求項５に記載のバイオマーカーを検出し、その結果に基づいて被験者の認知機能障害の罹患可能性を検査する請求項７に記載の方法。
  10. 　請求項６に記載のバイオマーカーを検出し、その結果に基づいて被験者の認知機能障害を再分類化する請求項７に記載の方法。
  11. 　認知機能障害の治療又は改善手段を被験者に提示する方法であって、
    　被験者から採取した血液試料における請求項１から６いずれかに記載のバイオマーカー量の入力情報と、既存の正常範囲に関する既知情報とに基づき、正常範囲へと近づけることが既知の手段を被験者へと提示する工程を有する方法。
  12. 　認知機能障害の治療又は改善物質のスクリーニング方法であって、
    　候補物質を動物に投与したときの血液試料における請求項１から６いずれかに記載のバイオマーカー量の変化を指標として、候補物質を選抜する工程を有する方法。
PCT/JP2020/049251 2019-12-27 2020-12-28 認知機能障害のバイオマーカー及びその検出薬、被験者の認知機能障害を検査する方法、認知機能障害の治療又は改善手段を被験者に提示する方法、並びに、認知機能障害の治療又は改善物質のスクリーニング方法 WO2021132725A1 (ja)

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