WO2021112724A1 - Mirtazapine and tizanidine combination for use in pain disorders - Google Patents

Mirtazapine and tizanidine combination for use in pain disorders Download PDF

Info

Publication number
WO2021112724A1
WO2021112724A1 PCT/RU2020/050357 RU2020050357W WO2021112724A1 WO 2021112724 A1 WO2021112724 A1 WO 2021112724A1 RU 2020050357 W RU2020050357 W RU 2020050357W WO 2021112724 A1 WO2021112724 A1 WO 2021112724A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
tizanidine
mirtazapine
pharmaceutical composition
cellulose
daily dosage
Prior art date
Application number
PCT/RU2020/050357
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Аллан Герович БЕНИАШВИЛИ
Маргарита Алексеевна МОРОЗОВА
Максим Эдуардович ЗАПОЛЬСКИЙ
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority to IL293562A priority Critical patent/IL293562A/en
Priority to MX2022006581A priority patent/MX2022006581A/en
Priority to BR112022010718A priority patent/BR112022010718A2/en
Priority to CN202080083655.3A priority patent/CN114761017B/en
Priority to KR1020227022618A priority patent/KR20220110259A/en
Publication of WO2021112724A1 publication Critical patent/WO2021112724A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Definitions

  • the invention relates to the chemical-pharmaceutical industry and medicine and concerns a new use of a pharmaceutical combination comprising mirtazapine and tizanidine, or their pharmaceutically acceptable salts, for the treatment of pain disorders, characterized in that the daily dosage of mirtazapine is from 15 to 60 mg, and tizanidine is from 6 to 24 mg, as well as a pharmaceutical composition comprising a combination of mirtazapine and tizanidine and at least one pharmaceutically acceptable carrier, and a method for treating a pain disorder.
  • prostaglandins non-narcotic analgesics, paracetamol, non-steroidal anti-inflammatory drugs - H11VP
  • - serotonin reuptake blockers for example, amitriptyline
  • zonisamide used in the treatment of disorders such as depression, schizophrenia, anxiety disorders, sleep-related breathing disorders, insomnia, migraine, chronic HDN, hot flashes, back pain; neuropathic pain and functional somatic syndromes [8].
  • the combination of zonisamide with mirtazapine is used to reduce one or more of the side effects of mirtazapine, such as excessive daytime sleepiness, sedation, and weight gain.
  • zonisamide is characterized by various adverse events, including a transient increase in the level of liver enzymes, weight change, hematological disorders, neurological / psychiatric disorders such as insomnia, agitation and irritability, adverse events from the urinary and cardiovascular system [3], which is unlikely to be acceptable in the treatment of pain disorders associated with painful muscle spasms or skeletal muscle spasticity.
  • Mirtazapine is a tetracyclic antidepressant with a predominantly sedative effect. It is an antagonist of presynaptic a-adrenergic receptors in the central nervous system and enhances the central noradrenergic and serotonergic transmission of nerve impulses. In this case, an increase in serotonergic transmission is realized only through serotonin 5-HT 1 receptors, since mirtazapine blocks serotonin b-HT 1 and 5-HT 3 receptors.
  • mirtazapine both enantiomers of mirtazapine have antidepressant activity, the S (+) enantiomer, blocking the ag-adreno- and serotonin 5-HT 2 receptors, and the R (-) enantiomer, blocking the serotonin 5-HT 3 receptors.
  • the sedative properties of mirtazapine are due to its antagonistic activity towards H1-histamine receptors. Mirtazapine practically does not have M-anticholinergic activity and, in therapeutic doses, has limited effect (eg, orthostatic hypotension) on the cardiovascular system.
  • Mirtazapine is disclosed in US patent [4].
  • the dual mechanism of action of mirtazapine on 2 neurotransmitter systems defines it as a noradrenergic and specific serotonergic antidepressant.
  • mirtazapine is quite quickly able to neutralize manifestations of anxiety, even in the first days of treatment.
  • Available evidence suggests that mirtazapine is superior to placebo in the treatment of depression with anxiety and insomnia.
  • Patients treated with mirtazapine had a significant (p ⁇ 0.05) reduction in anxiety symptoms at 1, 2, 4, 6 weeks of the study, as well as at the end of treatment compared with placebo.
  • a number of comparative studies demonstrate that mirtazapine is superior to other antidepressants, such as citalopram, fluoxetine, paroxetine, in terms of the rapid reduction of anxiety symptoms [5].
  • Mirtazapine has also been shown to be effective in the treatment of PTSD. More than half of the patients showed positive dynamics in terms of the reduction of the anxiety component, both when questioned by a doctor and during self-testing. Mirtazapine is effective in the treatment of depression with generalized anxiety disorder. For example, an 8-week pilot study showed a marked reduction in depressive and anxiety symptoms. Another feature of mirtazapine is the fact that it does not inhibit cytochrome P-450 [6].
  • mirtazapine it is known that it has been investigated for anti-pain effects, and can be used in the treatment of chronic neuropathic pain conditions, tension-type headaches and other pain conditions [7-11].
  • pain syndromes muscle spasm develops in two fundamentally different groups of diseases: neurological diseases; degenerative-dystrophic lesions of the joints and spine - osteochondrosis, spondylosis, spondyloarthrosis, arthrosis of the joints of the extremities.
  • Characteristics of pain in painful muscle spasm is local in nature within the spasmodic muscle; provoked by irritation of the affected muscle; when probing muscle fibers, intense pain is determined; the tone is increased.
  • the main features of pain in degenerative-dystrophic lesions or myofascial pain syndrome reflected or regional pain, which is always far from the spasmodic muscle; on palpation of a painful muscle, the pain increases significantly; a sharp diffuse muscle spasm with inclusions of areas of compaction, which play the role of a trigger, when these zones are pressed, very intense pain develops both in the muscle and at a distance [12].
  • muscle relaxants that act exclusively on the first or second group of diseases, for example, only on diseases of the nervous system, or systemic diseases of the connective tissue.
  • Tizanidine is a centrally acting muscle relaxant. By stimulating presynaptic alpha2 receptors, it inhibits the release of excitatory amino acids that stimulate 1M-methyl-O-aspartate receptors (NMDA receptors). As a result, postsynaptic transmission of excitation is suppressed at the level of intermediate neurons of the spinal cord. Since it is this mechanism that is responsible for excess muscle tone, when it is suppressed, muscle tone decreases. IN In addition to muscle relaxant properties, tizanidine also has a central moderate analgesic effect.
  • NMDA receptors 1M-methyl-O-aspartate receptors
  • Tizanidine relaxes skeletal muscles in chronic spastic conditions of spinal and cerebral origin, eliminates acute painful muscle spasms and clonic cramps. Reduces muscle resistance during passive movements, increases the strength of voluntary muscle contractions.
  • Muscle relaxants reduce pathologically increased muscle tone. Thanks to this, pain decreases (breaking the vicious circle “pain-muscle spasm-pain”), increases the volume of active movements.
  • Tizanidine is used at a dose of 4-6 mg / day, with a possible gradual increase to 12 mg / day. The effect appears in the first week of treatment [13].
  • the use of a muscle relaxant allows you to rid the muscle not only of active, but also of latent trigger points, i.e. improves long-term prognosis, reducing the recurrence of myofascial pain syndrome (MFS).
  • MFS myofascial pain syndrome
  • a known combination contains alpha-2 receptor agonists in a concentration effective to obtain a therapeutic effect, and alpha-2 adrenergic receptor antagonists in concentrations capable of effectively enhancing the therapeutic effect of alpha-2 receptor agonists [14].
  • alpha-2 receptor agonists in a concentration effective to obtain a therapeutic effect
  • alpha-2 adrenergic receptor antagonists in concentrations capable of effectively enhancing the therapeutic effect of alpha-2 receptor agonists [14].
  • As a condition in which the introduction of such a combination is required there may be pain, hypertension, glaucoma. Solves the problem of potentiating the analgesic effect of agonists About NY - adrenergic receptors and reduce their adverse side effects by combining agonists al-adrenoceptor antagonists of al-adrenergic receptors.
  • mirtazapine and tizanidine are indicated in the application only as one of a large number of fundamentally possible antagonists and antagonists of al-adrenergic receptors, therefore this document does not push the specialist to the preference of using it mirtazapine and tizanidine as an antagonist and agonist of al-adrenergic receptors, respectively, and does not give the specialist reason to believe that when choosing mirtazapine as an antagonist of al-adrenergic receptors and tizanidine as an agonist of n-adrenergic receptors, a super-total (synergistic) effect can be achieved.
  • an al-adrenergic receptor agonist As preferred examples of the combination of an al-adrenergic receptor agonist and ultra-low doses of an al-adrenergic receptor antagonist, specific examples are given, including an al-adrenergic receptor antagonist and an al-adrenergic receptor agonist, taken in a quantitative ratio of 1: 1000, 1: 10000, 1: 100000 or 1: 1,000,000 ...
  • the closest analogue of the present invention is a pharmaceutical combination for the treatment of pain disorders in the form of a solid dosage form for oral administration, characterized in that it contains 5-50 mg of mirtazapine; tizanidine 0.5-6 mg at a ratio of 20: 1-5: 1 and a pharmaceutically acceptable carrier [15].
  • the analog provides an effective agent for the prevention and treatment of a pain disorder that is well tolerated by patients.
  • a pharmaceutical combination is indicated in the form of a tablet containing 20 mg mirtazapine and 1 mg tizanidine (in a ratio of 20: 1). At the same time, the specified source does not disclose in what doses this combination should be taken.
  • the present inventors unexpectedly found that the use of a pharmaceutical combination or pharmaceutical composition comprising mirtazapine and tizanidine, or their pharmaceutically acceptable salts, when the daily dosage of mirtazapine is from 15 to 60 mg, and tizanidine - from 6 to 24 mg, in a ratio of 2.5: 1, respectively, leads to the most effective treatment of pain disorders associated with painful muscle spasms or skeletal muscle spasticity, reduces the acute toxicity of the components of the combination used and their addictiveness , helps to improve the quality of life in patients with persistent pain syndrome, reduce pain and depressive conditions accompanying the sensation of pain.
  • the invention also provides an expansion of the arsenal of drugs with a combined (muscle relaxant and analgesic) effect.
  • the objective of the present invention is to provide a drug with increased efficacy for the treatment and / or prevention of pain disorders, including pain disorders associated with painful muscle spasms or skeletal muscle spasticity, which has a combined (muscle relaxant and analgesic) effect, an increased safety profile and tolerance.
  • the problem is solved, and the technical result is achieved by using a pharmaceutical combination or pharmaceutical composition containing mirtazapine and tizanidine or their pharmaceutically acceptable salts for the treatment of pain disorders, characterized in that the daily dosage of mirtazapine is from 15 to 60 mg, and tizanidine is from 6 to 24 mg, in a ratio of 2.5: 1, respectively.
  • the specified technical result is also achieved in that:
  • the daily dosage of mirtazapine is 15 to 45 mg, and tizanidine is from 6 to
  • the daily dosage of mirtazapine is 15 to 30 mg, and tizanidine is from 6 to
  • the daily dosage of mirtazapine is 60 mg, and tizanidine is 24 mg;
  • the daily dosage of mirtazapine is 45 mg, and tizanidine is 18 mg;
  • the daily dosage of mirtazapine is 30 mg, and tizanidine is 12 mg;
  • the daily dosage of mirtazapine is 15 mg, and tizanidine is 6 mg;
  • the pharmaceutical combination is made in the form of a solid dosage form for oral administration
  • - solid dosage form for oral administration contains at least one excipient
  • - solid dosage form for oral administration is a tablet
  • the tablet is a two-layer tablet
  • bilayer tablet is a prolonged-release tablet
  • a bilayer tablet comprises a layer containing mirtazapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a layer containing tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, from which tizanidine is slowly released;
  • the layer containing tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, from which the tizanidine is released slowly includes a polymeric release retardant, and the polymeric tizanidine release retardant is a hydrophilic polymeric release retardant;
  • a hydrophilic polymer retarder for the release of tizanidine can be polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, carbomers, alginates, a polymer of acrylic acid or its esters, cellulose derivatives or mixtures thereof, a copolymer of ammonium methacrylate, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose or hydroxypropyl hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate or phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, cellulose acetate succinate or ethyl cellulose succinate;
  • mirtazapine is immediately released from the layer containing mirtazapine;
  • the sustained release tizanidine layer contains 6 mg of tizanidine and the immediate release mirtazapine layer contains 15 mg of mirtazapine;
  • the pharmaceutically acceptable salt of tizanidine is tizanidine hydrochloride
  • a layer containing tizanidine, from which tizanidine is released slowly additionally includes a lubricant;
  • the layer containing tizanidine contains tizanidine hydrochloride in an amount of 0.5-30 wt%, a hydrophilic polymer retardant in an amount of 0.5-99 wt% and a lubricant in an amount of 0.5-2.5 wt%;
  • the lubricant in the layer with tizanidine is selected from stearic acid and its salts, such as calcium and magnesium stearate, talc, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate and mixtures thereof;
  • the mirtazapine layer contains mirtazapine, filler, baking powder and lubricant;
  • the layer with mirtazapine contains mirtazapine in an amount of 5-35 wt%, a filler in an amount of 70-95 wt%, a disintegrant in an amount of 1-10 wt% and a lubricant in an amount of 0.5-5 wt%;
  • the lubricant in the layer with mirtazapine is selected from stearic acid and its salts, such as calcium and magnesium stearate, talc, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumart and mixtures thereof;
  • the filler is selected from mannitol, sorbitol, isomalt, microcrystalline cellulose, starch, calcium phosphates, calcium carbonate, lactose, sucrose, glucose, silicic acid and mixtures thereof;
  • the baking powder is selected from crospovidone, sodium carboxymethylcellulose, agar-agar, calcium carbonate, potato, corn, pea or tapioca starch, alginic acid, complex silicates, sodium carbonate and mixtures thereof; the combination additionally contains a binder selected from carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, gum arabic and mixtures thereof in an amount of 0.5-5 wt%;
  • the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 0.5-30; stearic acid - 0.5-2.0; hydroxypropyl methylcellulose - 30.0-50.0; ammonium methacrylate copolymer - 40.0-75.0 colloidal silicon dioxide - 0.5-2.0.
  • the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 3.81; stearic acid - 1.11; hydroxypropyl methylcellulose (K100M) - 40.28; ammonium methacrylate copolymer, type A - 20.835; ammonium methacrylate copolymer, type B - 33.33; colloidal silicon dioxide (aerosil 200) - 0.635.
  • the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios,% May: mirtazapine - 1.0-35.0; mannitol - 20.0-40.0; microcrystalline cellulose - 40.0-60.0; polyvinylpyrrolidone - 0.5-5.0; crospovidone - 0.5-5.0; colloidal silicon dioxide - 0.5-2.5; magnesium stearate - 0.5-2.5;
  • the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios,% May: mirtazapine (micronized) - 10.0; mannitol - 33.13; microcrystalline cellulose - 51.34; polyvinylpyrrolidone (K30) - 1.0; crospovidone - 3.0; colloidal silicon dioxide (aerosil 200) - 0.53; magnesium stearate - 1.0;
  • - pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity
  • - diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes
  • a neurological disease selected from the group including multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accidents and cerebral palsy.
  • a pharmaceutical composition for the treatment of pain disorders including a combination of mirtazapine and tizanidine or their pharmaceutically acceptable salts with a mass ratio of mirtazapine to tizanidine in terms of free bases of 2.5 to 1 and at least one a pharmaceutically acceptable carrier for use at a daily dosage of mirtazapine from 15 to 60 mg and tizanidine from 6 to 24 mg.
  • a pharmaceutical composition for the treatment of pain disorders comprising a combination of mirtazapine and tizanidine may include pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients The selection of specific excipients is carried out depending on the intended route of administration and dosage form, as known to the person skilled in the art. Suitable pharmaceutical carriers, excipients and their formulations are described, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania.
  • Pharmaceutically acceptable excipients can be selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliaries and distribution agents, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavorings, antibacterial agents, fungicides, lubricants, sustained delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature of the active substances, route of administration and dosage.
  • delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavorings, antibacterial agents, fungicides, lubricants, sustained delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature of the active substances, route of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided by a variety of antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid, and the like.
  • the composition may also include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be provided by agents slowing down the absorption of the active principle, for example, such as aluminum monostearate, gelatin, cellulose derivatives or a hydrophilic polymer release retardant, which is polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, carbomers, alginates, acrylic acid polymer or its ethers, cellulose derivatives or mixtures thereof, copolymer of ammonium methacrylate, hydroxypropyl methylcellulose, methyl-, ethyl- or propylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylethylcellulose, carboxymethylcellulose, cellulose acetate or phthalate cellulose
  • the disintegrants can be selected from crospovidone, sodium carboxymethylcellulose, agar agar, calcium carbonate, potato, corn, pea or tapioca starch, alginic acid, complex silicates, sodium carbonate, and mixtures thereof.
  • Binders can be selected from carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, gum arabic, and mixtures thereof.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, as well as mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • fillers are lactose, sucrose, glucose, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphates, microcrystalline cellulose, mannitol, starch, silicic acid and the like.
  • grinders and dispensers are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, sodium lauryl sulfate, talc, as well as high molecular weight polyethylene glycol, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate, and mixtures thereof.
  • a pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of an active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, as a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit forms of administration include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • Solid dosage forms for oral administration include, but are not limited to, capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active agent is mixed with at least one of the following: (a) one or more inert excipients (or carriers) such as dibasic calcium phosphate; (B) fillers or diluents such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and silicic acid; (c) binders such as carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; (d) humectants such as glycerin; (e) disintegrants such as agar-agar, calcium carbonate, potato, corn or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (f) dissolution retardants such as paraffin or hydrophilic polymeric release retardants; (g) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds
  • the specified technical result is also achieved in that:
  • the daily dosage for the use of mirtazapine is from 15 to 45 mg, and the daily dosage for the use of tizanidine is from 6 to 18 mg;
  • the daily dosage for the use of mirtazapine is from 15 to 30 mg, and tizanidine is from 6 to 12 mg;
  • the daily dosage for the use of mirtazapine is from 30 to 60 mg, and tizanidine is from 12 to 24 mg;
  • the daily dosage for the use of mirtazapine is 60 mg, and tizanidine -
  • the daily dosage for the use of mirtazapine is 45 mg, and tizanidine -
  • the daily dosage for the use of mirtazapine is 30 mg, and tizanidine -
  • the daily dosage for the use of mirtazapine is 15 mg, and tizanidine is 6 mg;
  • composition is made in the form of a solid dosage form for oral administration
  • - solid dosage form for oral administration is a tablet
  • the tablet is a two-layer tablet
  • bilayer tablet is a prolonged-release tablet
  • a bilayer tablet includes a layer containing mirtazapine and a layer containing tizanidine, from which tizanidine is released slowly;
  • the layer containing tizanidine, from which the tizanidine is released slowly includes tizanidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a polymeric release retardant, which is a hydrophilic polymeric release retardant;
  • a layer containing tizanidine, from which tizanidine is released slowly additionally includes a lubricant;
  • the layer containing tizanidine contains tizanidine hydrochloride in an amount of 0.5-30 wt%, a hydrophilic polymer retardant in an amount of 0.5-99 wt% and a lubricant in an amount of 0.5-2.5 wt%;
  • the pharmaceutically acceptable salt of tizanidine is the hydrochloride salt
  • a hydrophilic polymer retarder for the release of tizanidine can be polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, carbomers, alginates, a polymer of acrylic acid or its esters, cellulose derivatives or mixtures thereof, a copolymer of ammonium methacrylate, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose or hydroxypropyl hydroxypropyl ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate or phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, cellulose acetate succinate, ethyl cellulose succinate or mixtures thereof;
  • the lubricant in the layer with tizanidine is selected from stearic acid and its salts, such as calcium and magnesium stearate, talc, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate and mixtures thereof;
  • mirtazapine is immediately released from the layer containing mirtazapine
  • the mirtazapine layer contains mirtazapine, filler, baking powder and lubricant;
  • the layer with mirtazapine contains mirtazapine in an amount of 5-35 wt%, a filler in an amount of 70-95 wt%, a disintegrant in an amount of 1-10 wt% and a lubricant in an amount of 0.5-5 wt%;
  • the lubricant in the layer with mirtazapine is selected from stearic acid and its salts, such as calcium and magnesium stearate, talc, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate and mixtures thereof;
  • the filler is selected from mannitol, sorbitol, isomalt, microcrystalline cellulose, starch, calcium phosphates, calcium carbonate, lactose, sucrose, glucose, silicic acid and mixtures thereof;
  • the baking powder is selected from crospovidone, sodium carboxymethylcellulose, agar-agar, calcium carbonate, potato, corn, pea or tapioca starch, alginic acid, complex silicates, sodium carbonate and mixtures thereof;
  • composition additionally contains a binder selected from carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, gum arabic and mixtures thereof in an amount of 0.5-5 wt%;
  • the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 0.5-30; stearic acid - 0.5-2.0; hydroxypropyl methylcellulose - 30.0-50.0; ammonium methacrylate copolymer - 40.0-75.0 silicon colloidal dioxide - 0.5-2.0;
  • the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 3.81; stearic acid - 1.11; hydroxypropyl methylcellulose - 40.28; ammonium methacrylate copolymer - 54.165; colloidal silicon dioxide - 0.635.
  • the sustained release tizanidine layer contains 6 mg of tizanidine
  • the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios,% May: mirtazapine - 1.0-35.0; mannitol - 20.0-40.0; microcrystalline cellulose - 40.0-60.0; polyvinylpyrrolidone - 0.5-5.0; crospovidone - 0.5-5.0; colloidal silicon dioxide - 0.5-2.5; magnesium stearate - 0.5-2.5; - the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios,% May: mirtazapine - 10.0; mannitol - 33.13; microcrystalline cellulose - 51.34; polyvinylpyrrolidone - 1.0; crospovidone - 3.0; colloidal silicon dioxide - 0.53; magnesium stearate - 1.0;
  • the immediate release mirtazapine layer contains 15 mg of mirtazapine
  • composition is intended for administration 1-4 times a day;
  • composition is intended for administration 1-3 times a day;
  • composition is intended for administration 1-2 times a day;
  • composition is intended for administration 2-4 times a day;
  • the pharmaceutically acceptable salt of tizanidine is tizanidine hydrochloride
  • the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 3.81; stearic acid - 1.11; hydroxypropyl methylcellulose (K100M) - 40.28; ammonium methacrylate copolymer, type A - 20.835; ammonium methacrylate copolymer, type B - 33.33; colloidal silicon dioxide (Aerosil 200) - 0.635;
  • the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios,% May: mirtazapine (micronized) - 10.0; mannitol - 33.13; microcrystalline cellulose - 51.34; polyvinylpyrrolidone (K30) - 1.0; crospovidone - 3.0; colloidal silicon dioxide (aerosil 200) - 0.53; magnesium stearate - 1.0;
  • the layer with mirtazapine is obtained by wet granulation.
  • - pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity
  • - diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes
  • a neurological disease selected from the group including multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accidents and cerebral palsy.
  • the task is also achieved, and the technical result is achieved by obtaining a pharmaceutical combination of mirtazapine and tizanidine or their pharmaceutically acceptable salts with a mass ratio of mirtazapine to tizanidine in terms of free bases of 2.5 to 1 for the treatment of pain disorders, characterized in that mirtazapine is used in a dose from 15 to 60 mg as free base per day and tizanidine 6 to 24 mg as free base per day.
  • the specified technical result is also achieved in that:
  • the daily dosage of mirtazapine is 15 to 45 mg, and tizanidine is from 6 to
  • the daily dosage of mirtazapine is 15 to 30 mg, and tizanidine is from 6 to
  • the daily dosage of mirtazapine is 45 mg, and tizanidine is 18 mg; - the daily dosage of mirtazapine is 60 mg, and tizanidine is 24 mg;
  • the daily dosage of mirtazapine is 30 mg, and tizanidine is 12 mg;
  • the daily dosage of mirtazapine is 15 mg, and tizanidine is 6 mg;
  • the pharmaceutical combination is made in the form of a solid dosage form for oral administration
  • - solid dosage form for oral administration contains at least one excipient
  • - solid dosage form for oral administration is a tablet
  • the tablet is a two-layer tablet
  • bilayer tablet is a prolonged-release tablet
  • a bilayer tablet includes a layer containing mirtazapine and a layer containing tizanidine, from which tizanidine is released slowly;
  • mirtazapine is immediately released from the layer containing mirtazapine
  • the sustained release tizanidine layer contains 6 mg of tizanidine, and the immediate release mirtazapine layer contains 15 mg of mirtazapine;
  • the pharmaceutically acceptable salt of tizanidine is the hydrochloride salt
  • a layer containing tizanidine, from which tizanidine is released slowly additionally includes a lubricant;
  • the layer containing tizanidine contains tizanidine hydrochloride in an amount of 0.5-30 wt%, a hydrophilic polymer retardant in an amount of 0.5-99 wt% and a lubricant in an amount of 0.5-2.5 wt%;
  • the lubricant in the layer with tizanidine is selected from stearic acid and its salts, such as calcium and magnesium stearate, talc, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate and mixtures thereof;
  • the mirtazapine layer contains mirtazapine, filler, baking powder and lubricant.
  • the layer with mirtazapine contains mirtazapine in an amount of 5-35 wt%, a filler in an amount of 70-95 wt%, a disintegrant in an amount of 1-10 wt% and a lubricant in an amount of 0.5-5 wt%;
  • the lubricant in the layer with mirtazapine is selected from stearic acid and its salts, such as calcium and magnesium stearate, talc, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate and mixtures thereof;
  • the filler is selected from mannitol, sorbitol, isomalt, microcrystalline cellulose, starch, calcium phosphates, calcium carbonate, lactose, sucrose, glucose, silicic acid and mixtures thereof;
  • the baking powder is selected from crospovidone, sodium carboxymethylcellulose, agar-agar, calcium carbonate, potato, corn or tapioca starch, alginic acid, complex silicates, sodium carbonate and mixtures thereof;
  • said combination additionally contains a binder selected from carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, gum arabic and mixtures thereof in an amount of 0.5-5 wt%;
  • the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 0.5-30; stearic acid - 0.5-2.0; hydroxypropyl methylcellulose - 30.0-50.0; ammonium methacrylate copolymer - 40.0-75.0 silicon colloidal dioxide - 0.5-2.0;
  • the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 3.81; stearic acid - 1.11; hydroxypropyl methylcellulose (K100M) - 40.28; ammonium methacrylate copolymer, type A - 20.835; ammonium methacrylate copolymer, type B - 33.33; colloidal silicon dioxide (aerosil 200) - 0.635;
  • the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios,% May: mirtazapine - 1.0-35.0; mannitol - 20.0-40.0; microcrystalline cellulose - 40.0-60.0; polyvinylpyrrolidone - 0.5-5.0; crospovidone - 0.5-5.0; colloidal silicon dioxide - 0.5-2.5; magnesium stearate - 0.5-2.5;
  • the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios,% May: mirtazapine (micronized) - 10.0; mannitol - 33.13; microcrystalline cellulose - 51.34; polyvinylpyrrolidone (K30) - 1.0; crospovidone - 3.0; colloidal silicon dioxide (aerosil 200) - 0.53; magnesium stearate - 1.0;
  • - pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity
  • - diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes
  • a neurological disease selected from the group including multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accidents and cerebral palsy.
  • a method for treating pain disorder which includes the use of said pharmaceutical combination, including mirtazapine and tizanidine, or their pharmaceutically acceptable salts, for the treatment of pain disorders, characterized in that that the daily dosage of mirtazapine is from 15 to 60 mg, and tizanidine is from 6 to 24 mg, or the administration to a subject in need of treatment of said pharmaceutical composition for the treatment of pain disorders, comprising a combination of mirtazapine and tizanidine or their pharmaceutically acceptable salts in a weight ratio of mirtazapine to tizanidine in terms of free bases 2.5 to 1 and at least one pharmaceutically acceptable carrier intended for use in a daily dosage of mirtazapine from 15 to 60 mg, and tizanidine from 6 to 24 mg, or the aforementioned pharmaceutical combination of mirtazapine, and tizanidine or their pharmaceutically acceptable salts with a mass ratio of mirtazapine to tizanidine in terms of free bases of 2.5
  • Clinical dosage of a pharmaceutical combination comprising mirtazapine and tizanidine, or their pharmaceutically acceptable salts, for the treatment of pain disorders, or a pharmaceutical composition for the treatment of pain disorders, comprising a combination of mirtazapine and tizanidine, or their pharmaceutically acceptable salts, and at least one pharmaceutically acceptable carrier according to the present invention, in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, the rate of their metabolism and excretion from the body, as well as depending on the age, sex and stage of the patient's disease. As directed by your doctor or pharmacist, these medications can be taken several times over specific periods of time (preferably one to four times).
  • the pain can be a polymorphic disorder.
  • the term "pain” refers to all types of pain, including acute and persistent pain.
  • the term denotes chronic pain, but is not limited to: fibromyalgia, somatotrophic disorders, arthralgia, cancer, neck pain, shoulder pain, back pain, headache, tension headache, migraine, diabetic neuropathy, herpetic neuralgia , phantom pain in amputated limbs, pain of central origin, toothache, visceral pain, during surgical procedures, postoperative pain, osteogenic pain, burn pains, including sunburn, urogenital pains, including cystitis, tonsillitis.
  • Medical product - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of finished forms intended for the restoration, correction or change of physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and prevention of diseases, diagnostics, anesthesia, contraception , cosmetology and other things.
  • “Pharmaceutical composition” means a composition comprising mirtazapine and tizanidine or their pharmaceutically acceptable salts in an effective amount and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients , delivery devices such as preservatives, stabilizers, fillers, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavors, antibacterial agents, fungicides, delayed delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of acids and bases disclosed in the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds, or they can be obtained specially. In particular, base salts can be specially prepared starting from the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • Examples of the salts obtained in this way are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, fumarates, succinates, tartrates, mesites malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (a detailed description of the properties of such salts is given in [16]).
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting a purified acid with a suitable base, whereby salts can be synthesized metals and amines.
  • Metallic salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be derived are sodium hydroxide, carbonate, bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • organic bases from which the salts of the claimed acids can be obtained amines and amino acids are selected that are basic enough to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they must have low toxicity).
  • Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides such as choline, tetramethylammonium, tetraethyl ammonium and the like can be used for salt formation.
  • Basic amino acids - lysine, ornithine and arginine - can be used as amino acids.
  • terapéuticaally effective amount means an amount of an active substance that (1) treats or prevents a specific disease, condition or disorder, (2) reduces, improves or eliminates one or more symptoms of a specific disease, condition or disorder, or (3) prevents or delays the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition, or disorder described herein.
  • pharmaceutically acceptable means that the substance or composition to which this term is applied must be chemically and / or toxicologically compatible with the other ingredients in the formulation and safe for the person being treated with this substance, or composition.
  • the subject of the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment of pain disorders, comprising mirtazapine and tizanidine, or pharmaceutically acceptable salts with a weight ratio of mirtazapine to tizanidine based on free bases of 2.5 to 1 and at least one pharmaceutically acceptable carrier containing from 15 to 60 mg of mirtazapine and from 6 to 24 mg of tizanidine.
  • composition characterized in that the pharmaceutically acceptable tizanidine salt is a hydrochloride salt.
  • composition comprising 15 to 45 mg of mirtazapine and 6 to 18 mg of tizanidine.
  • composition comprising 15 to 30 mg of mirtazapine and 6 to 12 mg of tizanidine.
  • composition characterized in that it contains from 30 to 45 mg of mirtazapine and from 12 to 18 mg of tizanidine.
  • More preferred is a pharmaceutical composition comprising 60 mg of mirtazapine and 24 mg of tizanidine.
  • More preferred is a pharmaceutical composition comprising 45 mg of mirtazapine and 18 mg of tizanidine.
  • More preferred is a pharmaceutical composition comprising 30 mg of mirtazapine and 12 mg of tizanidine.
  • composition characterized in that it contains 15 mg of mirtazapine and 6 mg of tizanidine.
  • composition characterized in that it contains at least one excipient.
  • More preferred is a pharmaceutical composition characterized in that the pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity.
  • More preferred is a pharmaceutical composition characterized in that painful muscle spasm is associated with static and functional diseases of the spine. More preferred is a pharmaceutical composition characterized in that the diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes.
  • More preferred is a pharmaceutical composition characterized in that the painful muscle spasm is associated with surgery.
  • composition characterized in that skeletal muscle spasticity is associated with neurological disease.
  • a pharmaceutical composition characterized in that the neurological disease is selected from the group consisting of multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accident and cerebral palsy.
  • the subject of the present invention is also a pharmaceutical combination for the treatment of pain disorders, comprising mirtazapine and tizanidine or their pharmaceutically acceptable salts in a weight ratio of mirtazapine to tizanidine in terms of free bases of 2.5 to 1 and at least one pharmaceutically acceptable carrier containing from 15 to 60 mg of mirtazapine and 6 to 24 mg of tizanidine.
  • More preferred is a pharmaceutical combination wherein the pharmaceutically acceptable tizanidine salt is a hydrochloride salt.
  • More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that it contains 15 to 45 mg of mirtazapine and 6 to 18 mg of tizanidine.
  • More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that it contains 15 to 30 mg of mirtazapine and 6 to 12 mg of tizanidine.
  • a pharmaceutical combination characterized in that it contains from 30 to 45 mg of mirtazapine and from 12 to 18 mg of tizanidine. More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that it contains 60 mg of mirtazapine and 24 mg of tizanidine.
  • More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that it contains 45 mg of mirtazapine and 18 mg of tizanidine.
  • More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that it contains 30 mg of mirtazapine and 12 mg of tizanidine.
  • More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that it contains 15 mg of mirtazapine and 6 mg of tizanidine.
  • More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that it contains at least one excipient.
  • More preferred is a pharmaceutical combination wherein the pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity.
  • More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that painful muscle spasm is associated with static and functional diseases of the spine.
  • More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that the diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes.
  • More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that the painful muscle spasm is associated with surgery.
  • More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that skeletal muscle spasticity is associated with neurological disease.
  • the neurological disease is selected from the group consisting of multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accident and cerebral palsy.
  • the subject of the present invention is a medicament for the treatment of pain disorders comprising a pharmaceutical composition according to the present invention or a pharmaceutical combination according to the present invention and at least one excipient.
  • At least one excipient is selected from the group consisting of cellulose derivatives or mixtures thereof such as methyl, ethyl or propyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylethyl cellulose, carbixmethyl cellulose, cellulose acetate or phthalate , hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, cellulose acetate succinate, ethylcellulose succinate and microcrystalline cellulose, ammonium methacrylate copolymer, colloidal silicon dioxide, mannitol, sorbitol, isomalt, starch calcium, calcium phosphates, carbonic acid, carbonic acid polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, carbomers, alginates, polymer of acrylic acid or its esters, stearic acid and its salts such as calcium and magnesium stearate, talc, sodium stearyl fumarate.
  • cellulose derivatives or mixtures thereof such as methyl,
  • More preferred is a medicament characterized in that the daily dosage for mirtazapine is 15 to 45 mg and the daily dosage for tizanidine is 6 to 18 mg.
  • More preferred is a medicament characterized in that the daily dosage for mirtazapine is 15 to 30 mg and the daily dosage for tizanidine is 6 to 12 mg.
  • More preferred is a medicament characterized in that the daily dosage for the use of mirtazapine is from 30 to 60 mg, and the daily dosage for the use of tizanidine is from 12 to 24 mg.
  • More preferred is a medicament characterized in that the daily dosage for the use of mirtazapine is 60 mg, and the daily dosage for the use of tizanidine is 24 mg.
  • a medicament characterized in that the daily dosage for the use of mirtazapine is 45 mg, and the daily dosage for the use of tizanidine is 18 mg. More preferred is a medicament characterized in that the daily dosage for the use of mirtazapine is 30 mg, and the daily dosage for the use of tizanidine is 12 mg.
  • More preferred is a medicament characterized in that the daily dosage for the use of mirtazapine is 15 mg, and the daily dosage for the use of tizanidine is 6 mg.
  • More preferred is a medicament characterized in that it is in the form of a solid dosage form for oral administration.
  • More preferred is a medicament characterized in that the solid dosage form for oral administration is a tablet.
  • a medicament characterized in that the tablet is a bilayer tablet.
  • More preferred is a medicament characterized in that the tablet is an extended release tablet.
  • the bilayer tablet comprises a layer containing mirtazapine and a layer containing tizanidine, from which the tizanidine is slowly released.
  • the tizanidine-containing layer from which the tizanidine is released slowly comprises tizanidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a filler, a disintegrant and a polymer release retardant that is a hydrophilic polymer release retardant.
  • a medicament characterized in that the tizanidine-containing layer from which the tizanidine is released slowly further comprises a lubricant.
  • the layer containing tizanidine contains tizanidine hydrochloride in an amount of 0.5-30 wt%, a hydrophilic polymer retardant in an amount of 0.5-99 wt% and a lubricant in an amount of 0.5 -2.5 wt%.
  • the hydrophilic polymeric tizanidine release retardant can be polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, carbomers, alginates, polymer of acrylic acid or its esters, cellulose derivatives or mixtures thereof, copolymer of ammonium methacrylate, hydroxypropyl methylcellulose, methyl-, ethyl- or propylcellulose, hydroxyethyl cellulose cellulose, hydroxypropyl cellulose or hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, cellulose acetate succinate, ethyl cellulose succinate or mixtures thereof.
  • the lubricant in the tizanidine layer is selected from stearic acid and its salts, such as calcium and magnesium stearate, talc, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate and mixtures thereof.
  • the mirtazapine layer contains mirtazapine, a filler, a disintegrant and a lubricant.
  • the layer with mirtazapine contains mirtazapine in an amount of 5-35 wt%, a filler in an amount of 70-95 wt%, a disintegrant in an amount of 1-10 wt% and a lubricant in an amount of 0.5 -5 wt%.
  • the lubricant in the layer with mirtazapine is selected from stearic acid and its salts, such as calcium and magnesium stearate, talc, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate and mixtures thereof.
  • the filler is selected from mannitol, sorbitol, isomalt, microcrystalline cellulose, starch, calcium phosphates, calcium carbonate, lactose, sucrose, glucose, silicic acid, and mixtures thereof.
  • a medicament characterized in that the disintegrant is selected from crospovidone, sodium carboxymethylcellulose, agar-agar, calcium carbonate, potato, corn, pea or tapioca starch, alginic acid, complex silicates, sodium carbonate, and mixtures thereof. More preferred is a drug characterized in that it additionally contains a binder selected from carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, gum arabic and mixtures thereof in an amount of 0.5-5 wt%,
  • the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 0.5-30; stearic acid - 0.5-2.0; hydroxypropyl methylcellulose - 30.0-50.0; ammonium methacrylate copolymer - 40.0-75.0 colloidal silicon dioxide - 0.5-2.0.
  • the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 3.81; stearic acid - 1.11; hydroxypropyl methylcellulose - 40.28; ammonium methacrylate copolymer - 54.165; colloidal silicon dioxide - 0.635.
  • tizanidine layer is obtained by direct compression.
  • the sustained release tizanidine layer contains 6 mg of tizanidine.
  • the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios, wt%: mirtazapine - 1.0-35.0; mannitol - 20.0-40.0; microcrystalline cellulose - 40.0-60.0; polyvinylpyrrolidone - 0.5-5.0; crospovidone - 0.5-5.0; colloidal silicon dioxide - 0.5-2.5; magnesium stearate - 0.5-2.5.
  • the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios, wt%: mirtazapine - 10.0; mannitol - 33.13; microcrystalline cellulose - 51.34; polyvinylpyrrolidone - 1.0; crospovidone - 3.0; colloidal silicon dioxide - 0.53; magnesium stearate - 1.0.
  • More preferred is a drug characterized in that the layer with mirtazapine is obtained by wet granulation.
  • More preferred is a medicament characterized in that the immediate release layer of mirtazapine contains 15 mg of mirtazapine.
  • More preferred is a medicament characterized in that the pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity.
  • More preferred is a drug characterized in that painful muscle spasm is associated with static and functional diseases of the spine.
  • More preferred is a medicament characterized in that the diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes.
  • More preferred is a medicament characterized in that the painful muscle spasm is associated with surgery.
  • More preferred is a medicament characterized in that skeletal muscle spasticity is associated with neurological disease.
  • the neurological disease is selected from the group consisting of multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accidents and cerebral palsy.
  • the subject of the present invention is the use of a pharmaceutical composition according to the present invention, a pharmaceutical combination according to the present invention or a medicament according to the present invention for the treatment of pain disorders, characterized in that the daily dosage of mirtazapine is from 15 to 60 mg, and tizanidine is from 6 to 24 mg, with a ratio of 2.5 to 1.
  • the daily dosage of mirtazapine is 15 to 45 mg and that of tizanidine is 6 to 18 mg.
  • the daily dosage of mirtazapine is 15 to 30 mg and that of tizanidine is 6 to 12 mg.
  • the daily dosage of mirtazapine is from 30 to 45 mg, and tizanidine is from 12 to 18 mg.
  • the daily dosage of mirtazapine is 60 mg and that of tizanidine is 24 mg.
  • More preferable is the use, characterized in that the daily dosage of mirtazapine is 45 mg, and tizanidine is 18 mg.
  • More preferable is the use, characterized in that the daily dosage of mirtazapine is 30 mg, and tizanidine is 12 mg.
  • the daily dosage of mirtazapine is 15 mg and that of tizanidine is 6 mg.
  • the pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity.
  • More preferred is an application characterized in that painful muscle spasm is associated with static and functional diseases of the spine.
  • the use characterized in that the diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes. More preferred is the use in which the painful muscle spasm is associated with surgery.
  • skeletal muscle spasticity is associated with neurological disease.
  • the neurological disease is selected from the group consisting of multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accidents and cerebral palsy.
  • compositions, pharmaceutical combination or medicament is intended to be administered 1-4 times a day.
  • compositions, pharmaceutical combination or medicament is intended to be administered 1-3 times a day.
  • compositions, pharmaceutical combination or medicament is intended to be administered 1-2 times a day.
  • compositions, pharmaceutical combination or medicament is intended to be administered 2-4 times a day.
  • More preferable is the use, characterized in that the said drug is made in the form of a solid dosage form for oral administration.
  • the solid dosage form for oral administration contains at least one excipient.
  • the solid oral dosage form is a tablet.
  • the tablet is a bilayer tablet. More preferred is the use characterized in that the bilayer tablet is an extended release tablet.
  • the bilayer tablet comprises a layer containing mirtazapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a layer containing tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, from which the tizanidine is slowly released.
  • the layer containing tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, from which the tizanidine is released slowly includes a polymer release retardant, and the polymer tizanidine release retardant is a hydrophilic polymer release retardant.
  • the hydrophilic polymer retarder for the release of tizanidine can be polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, carbomers, alginates, acrylic acid polymer or its esters, cellulose derivatives or mixtures thereof, copolymer of ammonium methacrylate, hydroxypropyl methylcellulose ethyl or propyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate or phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, cellulose acetate succinate or ethyl cellulose succinate.
  • mirtazapine is immediately released from the layer containing the mirtazapine.
  • the sustained release tizanidine layer contains 6 mg of tizanidine and the immediate release mirtazapine layer contains 15 mg of mirtazapine.
  • tizanidine salt is tizanidine hydrochloride.
  • the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 3.81; stearic acid - 1.11; hydroxypropyl methylcellulose - 40.28; ammonium methacrylate copolymer - 54.165; colloidal silicon dioxide - 0.635.
  • tizanidine layer is obtained by direct compression.
  • the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios, wt%: mirtazapine - 10.0; mannitol - 33.13; microcrystalline cellulose - 51.34; polyvinylpyrrolidone - 1.0; crospovidone - 3.0; colloidal silicon dioxide - 0.53; magnesium stearate - 1.0.
  • the layer with mirtazapine is obtained by wet granulation.
  • the subject of the present invention is a method of treating a pain disorder, characterized in that it comprises the aforementioned use according to the present invention or the administration to a subject in need thereof of a pharmaceutical composition according to the present invention, a pharmaceutical combination according to the present invention or a medicament according to the present invention.
  • More preferred is a method of treatment characterized in that the pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity.
  • More preferred is a method of treatment characterized in that painful muscle spasm is associated with static and functional diseases of the spine. More preferred is a method of treatment characterized in that the diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes.
  • More preferred is a method of treatment characterized in that the painful muscle spasm is associated with surgery.
  • More preferred is a method of treatment characterized in that skeletal muscle spasticity is associated with neurological disease.
  • the neurological disease is selected from the group consisting of multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accidents and cerebral palsy.
  • compositions, pharmaceutical combination or medicament is intended to be administered 1-4 times a day.
  • compositions, pharmaceutical combination or medicament is intended to be administered 1-3 times a day.
  • compositions, pharmaceutical combination or medicament is intended to be administered 1-2 times a day.
  • More preferred is a method of treatment characterized in that said pharmaceutical composition, pharmaceutical combination or medicament is intended to be administered 2-4 times a day.
  • More preferable is a method of treatment, characterized in that said drug is made in the form of a solid dosage form for oral administration.
  • the solid dosage form for oral administration contains at least one excipient.
  • the solid dosage form for oral administration is a tablet. More preferred is a method of treatment characterized in that the tablet is a bilayer tablet.
  • bilayer tablet is an extended release tablet.
  • the bilayer tablet comprises a layer containing mirtazapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a layer containing tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, from which the tizanidine is slowly released.
  • the layer containing tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, from which the tizanidine is released slowly comprises a polymeric release retardant, and the polymeric tizanidine release retardant is a hydrophilic polymeric release retardant.
  • the hydrophilic polymer retarder for the release of tizanidine can be polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, carbomers, alginates, a polymer of acrylic acid or its esters, cellulose derivatives or mixtures thereof, copolymer of ammonium methacrylate, hydroxypropylmethyl , ethyl or propyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate or phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, cellulose acetate succinate or ethyl cellulose succinate.
  • mirtazapine is immediately released from the layer containing mirtazapine.
  • the sustained release tizanidine layer contains 6 mg of tizanidine and the immediate release mirtazapine layer contains 15 mg of mirtazapine.
  • tizanidine hydrochloride More preferred is a method of treatment characterized in that the pharmaceutically acceptable tizanidine salt is tizanidine hydrochloride. More preferable is a method of treatment, characterized in that the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 3.81; stearic acid - 1.11; hydroxypropyl methylcellulose - 40.28; ammonium methacrylate copolymer - 54.165; colloidal silicon dioxide - 0.635.
  • tizanidine hydrochloride in terms of tizanidine
  • More preferable is the method of treatment, characterized in that the layer with tizanidine is obtained by direct compression.
  • the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios, wt%: mirtazapine - 10.0; mannitol - 33.13; microcrystalline cellulose - 51.34; polyvinylpyrrolidone - 1.0; crospovidone - 3.0; colloidal silicon dioxide - 0.53; magnesium stearate - 1.0.
  • More preferred is a method of treatment characterized in that the layer with mirtazapine is obtained by wet granulation.
  • Example 1 Evaluation of the efficacy of a combination of mirtazapine and tizanidine for the treatment of pain syndrome associated with static and functional diseases of the spine.
  • Rats 98 adult male Sprague-Dawley rats with a body weight of 250-330 grams were used in the experiments. The rats were housed five rats each in temperature-controlled boxes (with an average temperature of 21 ° C) with a 12-hour day and night cycle and with sufficient water and food.
  • Surgical operation The rats were anesthetized with isoflurane (Sigma, USA). The skin on the lateral surface of the rat's thigh was cut and then an incision was made in the biceps femoris muscle to open access to the sciatic nerve and its three terminal branches: the gastrocnemius, common peroneal, and tibial nerves. Only the tibial and common peroneal nerves were axotomized and ligated, while the sural nerve remained intact. These nerves were tied with silk threads and cut distally from the ligation site, leaving a nerve stump 2 + 4 mm in size. Muscles and skin were sutured separately.
  • Drugs administered and doses The study was carried out for 4 types of drugs (mirtazapine, tizanidine, mirtazapine + tizanidine in a ratio of 2.5: 1 according to the present invention and mirtazapine + tizanidine in a ratio of 5: 1 (closest analogue)), which were administered orally after 10 days after surgery and 30 minutes before the conduct of behavioral tests in the indicated doses and combinations:
  • Mirtazapine 15 mg / day (group N ° 1), 30 mg / day (group N ° 2), 45 mg / day (group N "3), 60 mg / day (group N" 4);
  • Tizanidine 6 mg / day (group N "5), 12 mg / day (group N” 6), 18 mg / day (group o 7), 24 mg / day (group N "8); Mirtazapine + tizanidine in a ratio of 2.5: 1 according to the present invention: mirtazapine, 15 mg / day + tizanidine, 6 mg / day (group N ° 9), mirtazapine, 30 mg / day + tizanidine, 12 mg / day (group N ° 10), mirtazapine, 45 mg / day + tizanidine, 18 mg / day (group No. 11), mirtazapine, 60 mg / day tizanidine, 24 mg / day (group No. 12);
  • a group of rats receiving vehicle only (group No. 14, placebo) served as a control. All doses are per person.
  • Behavioral tests The severity of pain in different groups of animals was assessed using two tests, recording the development of cold or mechanical allodynia. The animals were tested on the 10th day after the operation, 30 minutes after the administration of the study drugs.
  • the sensitivity threshold was determined in turn on each paw in three repetitions (a total of 6 applications with an interval of 10 seconds for each filament; the interval between successive applications of different filaments was 2 minutes).
  • the tip of the thread touched the middle of the plantar surface of the paw with the force necessary to bend the hair, and held the hair in this position for 6-8 seconds.
  • a positive response was recorded if the animal abruptly jerked back its paw when touched.
  • the sensitivity threshold was determined by the minimum pressure causing a reflex paw withdrawal response (4 times out of 6 applications).
  • Cold allodynia To assess cold allodynia, a special hot / cold plate test chamber (Ugo Basile, Italy) was used in this study. The test was carried out in a chamber with acrylic walls 30 cm high on a cooled up to 0 ° C on a metal plate 30x30 cm in size. Healthy animals are able to withstand this temperature for a long time, resting all limbs on the cooled floor, while with nerve damage, the contact time of the limb with the cold plate is significantly reduced. To quantify this parameter, the time of keeping the limb on weight was recorded during 1 minute of the animal's stay in the test chamber. The test was performed on the 10th day after the operation; each animal was tested three times with an interval of 5 minutes between measurements; the obtained values were averaged. The values obtained were used to calculate the average score obtained in the corresponding test and the standard error of the mean for each value for each group used in the study. Differences between groups were considered statistically significant at a significance level of p ⁇ 0.05.
  • Table 1 The effect of mirtazapine and tizanidine, used alone or in combination, on the behavior of rats with pain syndrome mimicking static and functional diseases of the spine.
  • Rats 98 adult male Sprague-Dawley rats with a body weight of 250-300 grams were used in the experiments. The rats were housed five rats each in temperature-controlled boxes (with an average temperature of 21 ° C) with a 12-hour day and night cycle and with sufficient water and food.
  • Surgical operation The rats were anesthetized with isoflurane (Sigma, USA). The plantar part of the hind paw was treated with a 10% povidone-iodine solution. Next, using a razor blade, a 1 cm longitudinal incision was made through the skin and fascia starting 0.5 cm below the proximal end of the heel towards the toes. The plantar muscle was lifted and also cut longitudinally. The muscle attachment sites remained intact. The wound was covered with 2 mattress sutures using nylon threads and a needle. The wound was treated with a mixture of antibiotics. After the operation, the animals recovered in their cages. The sutures were removed under anesthesia approximately 30 hours after surgery. The wounds usually healed in 5-6 days.
  • Drugs to be administered and doses The study was carried out for 4 types of drugs (mirtazapine, tizanidine, mirtazapine + tizanidine in a 2.5: 1 ratio according to the present invention and mirtazapine + tizanidine in a 5: 1 ratio (closest analogue)), which were administered orally after 3 days after surgery and 30 minutes before the conduct of behavioral tests in the indicated doses and combinations according to Example 1.
  • the control was a group of rats receiving only the vehicle (group No. 14, placebo). All doses are per person.
  • Behavioral tests The von Frey filament test (occurrence of mechanical allodynia) was used to assess pain behavior. Testing was performed as described in Example 1 above, except that the filaments were applied only to the injured paw. Differences between groups were considered statistically significant at a significance level of p ⁇ 0.05.
  • Example 3 Evaluation of the efficacy of a combination of mirtazapine and tizanidine for the treatment of skeletal muscle spasticity in neurological diseases.
  • Rats 98 adult male Sprague-Dawley rats with a body weight of 250-330 grams were used in the experiments. The rats were housed five rats each in temperature-controlled boxes (with an average temperature of 21 ° C) with a 12-hour day and night cycle and with sufficient water and food.
  • Drugs administered and doses the study was carried out for 4 types of drugs (mirtazapine, tizanidine, mirtazapine + tizanidine in the ratio of 2.5: 1 according to the present invention and mirtazapine + tizanidine in the ratio 5: 1 (closest analogue)), which were administered orally at the indicated doses and the combinations according to Example 1.
  • a group of rats receiving vehicle alone (group No. 14, placebo) served as a control. All doses are per person.
  • Surgical operation experimental transection of the sacral spinal cord was performed at the S2 level under anesthesia (isoflurane, Sigma, USA) under sterile conditions [22-24]. Briefly, the soft tissue on the dorsal side of the spine was cut, and laminectomy was performed at the L2 level of the lumbar vertebra. A properly sized hook was placed under the spinal cord, which was completely cut with scissors, avoiding damage to the veins and arteries. The soft tissue layers were tightly sutured to the spinal cord.
  • Tail Spasticity Assessment The rats were placed in a Plexiglass cylinder so that the tail was sticking out and could move freely in the vertical direction.
  • the tail was manually stimulated as follows: the base of the tail was clamped with the left hand, and with the right hand, holding the tail between the thumb and forefinger, quickly passed along the tail from the base to the tip, tightly adhering to it, and releasing the tail at the end of the movement. The procedure was repeated three times. This achieved a longitudinal straightening of the tail.
  • the response to this stimulation was twisting of the tail with its retraction under the body of the rat (or in the dorsal direction in rats with more severe injuries).
  • the scale described below was used to assess tail spasticity.
  • 0-1 point very weak or insignificant twisting of the tail tip in response to stretching (at an angle less than 90 °, lasting only a few seconds), weak or absent muscle tone, no clonus, no response to light touch of skin or hair.
  • 2-3 points severe spasm (bending) of the tail in response to stretching stimulation, the tip is bent at an angle of 180-360 °, lasting 3-10 seconds. Repetitive twisting and cloning of the tail last more than 10 minutes, hypertonicity, high sensitivity to light touch.
  • the degree of tail spasticity in animals receiving a combination of mirtazapine and tizanidine was the least pronounced, which indicates the possibility of using this combination for the treatment of skeletal muscle spasticity in neurological diseases.
  • the experiment also found a synergistic effect of the combination of mirtazapine and tizanidine, which statistically significantly exceeds the therapeutic effect of the closest analogue.
  • the effect of the closest analogue is the additive effect of mirtazapine and tizanidine in similar dosages.
  • Example 4 Obtaining an immediate release layer containing mirtazapine.
  • Example 5 Preparation of a sustained release layer containing tizanidine. Several release control agents at various concentrations were tested to prepare a once-daily dosage form of tizanidine. Three different batches of tizanidine 6 mg tablets were prepared in three different compositions shown in Table 5.
  • collidon represents spray-dried mixture of polymers of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone in a ratio of 8: 2), and copolymers of ammonium methacrylate.
  • HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
  • the production process was identical for all batches and consisted of the following stages. First, the starting materials were sieved through a stainless steel sieve with a mesh size of 0.610 mm and mixed for 5 minutes by hand without adding stearic acid. After premixing, stearic acid was added to the mixture and mixed by hand for 5 minutes. The tablets were made on a rotary tablet press. All tablets were made with the same weight (180 mg ⁇ 5%) and with the same hardness (15 ⁇ 3 kgf) in order to evaluate the effect of the polymer on drug release: with the same surface area exposed to the environment dissolution profile, the release profiles are influenced exclusively by different polymer concentrations and the formation of the matrix itself. Table 5. Qualitative and quantitative composition of the mixtures for the tizanidine layer.
  • Example 6 Preparation of a bilayer tablet containing mirtazapine and tizanidine in effective amounts.
  • Example 4 Consistent with the promising results obtained in Example 4 for a wet granulation process to produce a layer of mirtazapine, batch 2 was selected for a preclinical batch of a bilayer tablet.
  • Batch 2 showed good processing properties, for this reason a batch of bilayer tablets was prepared using this granulate for a layer of mirtazapine and a batch of tizanidine made according to Example 5 (batch 3).
  • the aim of this work is to obtain a combined oral dosage form in the form of a 330 mg bilayer tablet containing two selected active ingredients and composed as follows: 150 mg immediate release layer containing 15 mg of mirtazapine; sustained release layer 180 mg containing 6 mg of tizanidine.
  • bilayer tablet The development of a bilayer tablet was based on the results obtained in Examples 4 and 5. Two-layer tablets were prepared using a rotary tablet press equipped with ten flat punches with a diameter of 9 mm. The final composition is shown in Table 6. The technological characteristics of the bilayer tablet are shown in Table 7.
  • Example 7 Study of the effect of the drug mirtazapine + tizanidine according to the present invention on mechanical allodynia in rats in a model of neuropathic pain caused by ligation of the spinal nerve.
  • the model of neuropathic pain caused by spinal nerve ligation has been widely used for various research work on the mechanisms of neuropathic pain, as well as for screening tests for the development of new analgesic drugs.
  • the ligation is performed by tight ligation of one (L5) or two (L5 and L6) segmental spinal nerves in a rat.
  • the operation results in long-term behavioral signs of mechanical allodynia, thermal hyperalgesia, cold allodynia, and persistent pain [25].
  • the experiments used adult rats of the Sprague-Dawley line with a body weight of 250-300 grams.
  • the rats were kept in temperature-controlled boxes (21 ° C) with a 12-hour day and night cycle and a sufficient amount of water and food.
  • the mean lethal doses for the investigated drugs were established, mg / kg: mirtazapine 324.0; tizanidine 230.9; mirtazapine + tizanidine, 15 + 6 mg 465.3.
  • the hypothetical median lethal dose (LD50 type) for the combined drug (calculated on the basis of the assumption of the additive interaction of the components) was:
  • the additivity principle is used in general toxicology as an initial hypothesis for the combined action of several toxic agents. It is assumed that the predicted effect of the fixed combination is the sum of the effects of the individual components of the combination.
  • the additivity equation underlies analytical techniques for determining the nature of the interaction using the acute toxicity parameters of fixed combinations according to Finney [26].
  • the ratio LD5o (hyp) / LD5o (fact) is equal to or less than 0.57, i.e. it is possible to reduce the toxicity of the components in combination.
  • the LD50 (hyp) / LD50 (fact) ratio is equal to or more than 1.75, i.e. an increase in the toxicity of the components in combination is possible.
  • the obtained value equal to 0.54 may indicate a tendency towards toxicological interaction by the type of antagonism, that is, a possible decrease in the toxicity of the components in combination.
  • the tested drug in terms of acute toxicity, can be attributed to the 3rd class of moderately toxic substances according to the classification of Hodge and Sterner [27] and to the III class of moderately hazardous compounds according to GOST 12.1.007-76 [28].
  • the invention can be used in medicine, pharmacology, chemical and pharmaceutical industry.
  • Fawcett J., Barkin RL "A meta-analysis of eight randomized, double-blind, controlled clinical trials of mirtazapine for the treatment of patients with major depression and symptoms of anxiety" // Journal of Clinical Psychiatry, V. 59 , No. 3, 1998, P. 123-127;
  • Bomholt SF Mikkelsen JD, Blackbum-Munro G .: "Antinociceptive effects of the antidepressants amitriptyline, duloxetine, mirtazapine and citalopram in animal models of acute, persistent and neuropathic pain" // Neuropharmacology, V. 48, Xa 2, 2005 P. 252-263;

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to the chemical and pharmaceutical industry and medicine and concerns a novel pharmaceutical composition comprising mirtazapine and tizanidine or pharmaceutically acceptable salts thereof, for treating pain disorders, said composition being characterized in that the mirtazapine content ranges from 15 to 60 mg and the tizanidine content ranges from 6 to 24 mg, wherein the mass ratio of mirtazapine to tizanidine as free bases is 2.5:1. The invention also relates to a pharmaceutical combination, a therapeutic drug, to the use thereof and to a method for treating a pain disorder.

Description

КОМБИНАЦИЯ МИРТАЗАПИНА И ТИЗАНИДИНА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ COMBINATION OF MIRTAZAPINE AND TIZANIDINE FOR APPLICATION
БОЛЕВЫХ РАССТРОЙСТВАХ PAIN DISORDERS
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается нового применения фармацевтической комбинации, включающей миртазапин и тизанидин, или их фармацевтически приемлемые соли, для лечения болевых расстройств, отличающегося тем, что суточная дозировка миртазапина составляет от 15 до 60 мг, а тизанидина - от 6 до 24 мг, а также к фармацевтической композиции, включающей комбинацию миртазапина и тизанидина и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, и способу лечения болевого расстройства. The invention relates to the chemical-pharmaceutical industry and medicine and concerns a new use of a pharmaceutical combination comprising mirtazapine and tizanidine, or their pharmaceutically acceptable salts, for the treatment of pain disorders, characterized in that the daily dosage of mirtazapine is from 15 to 60 mg, and tizanidine is from 6 to 24 mg, as well as a pharmaceutical composition comprising a combination of mirtazapine and tizanidine and at least one pharmaceutically acceptable carrier, and a method for treating a pain disorder.
Боль относится к наиболее частым жалобам, с которыми имеют дело врачи самых разных специальностей в повседневной практике. Pain is one of the most common complaints that doctors of various specialties deal with in their daily practice.
Для лечения и предупреждения болевых синдромов используют различные препараты: Various drugs are used to treat and prevent pain syndromes:
- препараты, влияющие на синтез простагландинов (ненаркотические анальгетики, парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты - Н11ВП) - drugs that affect the synthesis of prostaglandins (non-narcotic analgesics, paracetamol, non-steroidal anti-inflammatory drugs - H11VP)
- обеспечивающие снижение концентрации вещества Р (препараты стручкового перца для наружного применения - капсаицин, капсин и др.); - providing a decrease in the concentration of substance P (preparations of capsicum for external use - capsaicin, capsin, etc.);
- локальные анестетики; - local anesthetics;
- опиаты; - opiates;
- препараты, воздействующие наГАМК-ергические структуры (баклофен, сирдалуд, габапентин); - drugs that affect GABA-ergic structures (baclofen, sirdalud, gabapentin);
- противосудорожные препараты (карбамазепин, вальпроаты, бензодиазепины и др.);- anticonvulsants (carbamazepine, valproates, benzodiazepines, etc.);
- препараты - агонисты альфаг-адренорецепторов; - drugs - agonists of alpha-adrenergic receptors;
- блокаторы обратного захвата серотонина, например, амитриптилин; - serotonin reuptake blockers, for example, amitriptyline;
- антидепрессанты. - antidepressants.
Для разработки более эффективных методов устранения и предупреждения боли предпринимаются попытки комбинирования различных групп препаратов. Однако, в настоящее время таких комбинаций найдено немного. Это связано в частности с развитием различных побочных эффектов при комбинированном воздействии. Известны комбинации для лечения головной боли, содержащие парацетамол или нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (Н11ВС) или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, и миртазапин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, необязательно в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями [1]. Данное решение имеет узкую область применения, а именно, предназначено для лечения головной боли. To develop more effective methods of eliminating and preventing pain, attempts are being made to combine various groups of drugs. However, at present there are few such combinations. This is due, in particular, to the development of various side effects with combined exposure. Known combinations for the treatment of headache, containing paracetamol or nonsteroidal anti-inflammatory drug (H11BC) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and mirtazapine or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, optionally in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers [1]. This solution has a narrow field of application, namely, it is intended for the treatment of headaches.
Известна комбинация, содержащая миртазапин и зонисамид, используемая при лечении расстройств, таких как депрессия, шизофрения, тревожные расстройства, связанные со сном нарушения дыхания, бессонница, мигрень, хронические ГБН, приливы, боли в пояснице; невропатические боли и функциональные соматические синдромы [8]. При этом комбинация зонисамида с миртазапином используется для уменьшения одного или нескольких побочных эффектов миртазапина, таких как чрезмерная дневная сонливость, седативность и увеличение веса. Known combination containing mirtazapine and zonisamide used in the treatment of disorders such as depression, schizophrenia, anxiety disorders, sleep-related breathing disorders, insomnia, migraine, chronic HDN, hot flashes, back pain; neuropathic pain and functional somatic syndromes [8]. However, the combination of zonisamide with mirtazapine is used to reduce one or more of the side effects of mirtazapine, such as excessive daytime sleepiness, sedation, and weight gain.
Однако для зонисамида характерны различные нежелательные явления, включая транзиторное увеличение уровня ферментов печени, изменение веса, гематологические нарушения, неврологические/психиатрические нарушения, такие как бессоница, ажитация и раздражительность, нежелательные явления со стороны мочевыделительной и сердечнососудистой системы [3], что вряд ли является допустимым при лечении болевых расстройств, связанных с болезненными мышечными спазмами или спастичностъю скелетных мышц. However, zonisamide is characterized by various adverse events, including a transient increase in the level of liver enzymes, weight change, hematological disorders, neurological / psychiatric disorders such as insomnia, agitation and irritability, adverse events from the urinary and cardiovascular system [3], which is unlikely to be acceptable in the treatment of pain disorders associated with painful muscle spasms or skeletal muscle spasticity.
Миртазапин - тетрациклический антидепрессант с преимущественно седативным действием. Является антагонистом пресинаптических аз-адренорецепторов в центральной нервной системе и усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую передачу нервных импульсов. При этом усиление серотонинергической передачи реализуется только через серотониновые 5-НТ1-рецепторы, поскольку миртазапин блокирует серотониновые б-НТг- и 5-НТз-рецепторы. Считается, что оба энантиомера миртазапина обладают антидепрессивной активностью, S(+) энантиомер, блокируя аг- адрено- и серотониновые 5-НТ2-рецепторы, a R(-) энантиомер, блокируя серотониновые 5- НТз-рецепторы. Седативные свойства миртазапина обусловлены его антагонистической активностью по отношению к Н1-гистаминовым рецепторам. Миртазапин практически не обладает М-холиноблокирующей активностью и в терапевтических дозах оказывает ограниченный эффект (например, ортостатическая гипотензия) на сердечно-сосудистую систему.
Figure imgf000004_0001
Mirtazapine is a tetracyclic antidepressant with a predominantly sedative effect. It is an antagonist of presynaptic a-adrenergic receptors in the central nervous system and enhances the central noradrenergic and serotonergic transmission of nerve impulses. In this case, an increase in serotonergic transmission is realized only through serotonin 5-HT 1 receptors, since mirtazapine blocks serotonin b-HT 1 and 5-HT 3 receptors. It is believed that both enantiomers of mirtazapine have antidepressant activity, the S (+) enantiomer, blocking the ag-adreno- and serotonin 5-HT 2 receptors, and the R (-) enantiomer, blocking the serotonin 5-HT 3 receptors. The sedative properties of mirtazapine are due to its antagonistic activity towards H1-histamine receptors. Mirtazapine practically does not have M-anticholinergic activity and, in therapeutic doses, has limited effect (eg, orthostatic hypotension) on the cardiovascular system.
Figure imgf000004_0001
Миртазапин Mirtazapine
Миртазапин раскрыт в патенте США [4]. Двойной механизм действия миртазапина на 2 нейротрансмиттерные системы определяет его как норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант. По своему действию миртазапин довольно быстро способен нейтрализовать проявления тревоги, даже в первые дни лечения. Имеющиеся данные дают основания предполагать, что миртазапин превосходит плацебо при лечении депрессий с тревогой и бессонницей. Пациенты, получавшие миртазапин, имели значительное (р<0,05) снижение симптомов тревоги в 1, 2, 4, 6 неделях исследования, а также в конце лечения по сравнению с плацебо. Ряд сравнительных исследований демонстрирует, что миртазапин превосходит другие антидепрессанты, такие как циталопрам, флуоксетин, пароксетин, в части скорого уменьшения тревожной симптоматики [5]. Mirtazapine is disclosed in US patent [4]. The dual mechanism of action of mirtazapine on 2 neurotransmitter systems defines it as a noradrenergic and specific serotonergic antidepressant. By its action, mirtazapine is quite quickly able to neutralize manifestations of anxiety, even in the first days of treatment. Available evidence suggests that mirtazapine is superior to placebo in the treatment of depression with anxiety and insomnia. Patients treated with mirtazapine had a significant (p <0.05) reduction in anxiety symptoms at 1, 2, 4, 6 weeks of the study, as well as at the end of treatment compared with placebo. A number of comparative studies demonstrate that mirtazapine is superior to other antidepressants, such as citalopram, fluoxetine, paroxetine, in terms of the rapid reduction of anxiety symptoms [5].
Миртазапин оказался эффективен и при лечении посттравматического стрессового расстройства. Более половины пациентов демонстрировали позитивную динамику по показателям редукции тревожного компонента как при опросе врача, так и при самотестировании. Миртазапин эффективен при лечении депрессии с генерализованным тревожным расстройством. Например, в 8-недельном пилотном исследовании показано выраженное уменьшение депрессивной и тревожной симптоматики. Особенностью миртазапина является также и факт, что он не угнетает цитохром Р-450 [6]. Mirtazapine has also been shown to be effective in the treatment of PTSD. More than half of the patients showed positive dynamics in terms of the reduction of the anxiety component, both when questioned by a doctor and during self-testing. Mirtazapine is effective in the treatment of depression with generalized anxiety disorder. For example, an 8-week pilot study showed a marked reduction in depressive and anxiety symptoms. Another feature of mirtazapine is the fact that it does not inhibit cytochrome P-450 [6].
В отношении миртазапина известно, что он исследовался в отношении антиболевых эффектов, и может быть использован в терапии хронических невропатических болевых состояний, головной боли напряженного типа и других болевых состояний [7-11]. При болевых синдромах спазм в мышцах развивается при двух принципиально отличающихся друг от друга группах заболеваний: неврологические болезни; дегенеративно-дистрофические поражения суставов и позвоночника - остеохондроз, спондилёз, спондилоартроз, артроз суставов конечностей. With regard to mirtazapine, it is known that it has been investigated for anti-pain effects, and can be used in the treatment of chronic neuropathic pain conditions, tension-type headaches and other pain conditions [7-11]. In pain syndromes, muscle spasm develops in two fundamentally different groups of diseases: neurological diseases; degenerative-dystrophic lesions of the joints and spine - osteochondrosis, spondylosis, spondyloarthrosis, arthrosis of the joints of the extremities.
Две вышеперечисленные патологии принципиально отличаются друг от друга. При заболеваниях нервной системы развивается болезненный мышечный спазм или тоническое напряжение мышечных волокон при нанесении болевого раздражения. The above two pathologies are fundamentally different from each other. With diseases of the nervous system, painful muscle spasm or tonic tension of muscle fibers develops when painful irritation is applied.
Характеристика боли при болезненном мышечном спазме: носит локальный характер в пределах спазмированной мышцы; провоцируется раздражением поражённой мышцы; при прощупывании мышечных волокон определяется интенсивная боль; тонус повышен. Characteristics of pain in painful muscle spasm: is local in nature within the spasmodic muscle; provoked by irritation of the affected muscle; when probing muscle fibers, intense pain is determined; the tone is increased.
Основные черты боли при дегенеративно-дистрофических поражениях или миофасциальном болевом синдроме: отраженная или региональная боль, которая всегда находится далеко от спазмированной мышцы; при пальпации болезненной мышцы боль значительно усиливается; резкий диффузный мышечный спазм с включениями участков уплотнения, которые играют роль спускового крючка, при нажатии на эти зоны развивается очень интенсивная боль и в мышце, и на отдалении [12]. The main features of pain in degenerative-dystrophic lesions or myofascial pain syndrome: reflected or regional pain, which is always far from the spasmodic muscle; on palpation of a painful muscle, the pain increases significantly; a sharp diffuse muscle spasm with inclusions of areas of compaction, which play the role of a trigger, when these zones are pressed, very intense pain develops both in the muscle and at a distance [12].
Существуют миорелаксанты, действующие исключительно на первую или вторую группы заболеваний, например, только на болезни нервной системы, или системные заболевания соединительной ткани. There are muscle relaxants that act exclusively on the first or second group of diseases, for example, only on diseases of the nervous system, or systemic diseases of the connective tissue.
Тизанидин - миорелаксант центрального действия. Стимулируя пресинаптические альфа2-рецепторы, он подавляет высвобождение возбуждающих аминокислот, которые стимулируют рецепторы к 1М-метил-0-аспартату (NMDA-рецепторы). Вследствие этого на уровне промежуточных нейронов спинного мозга происходит подавление постсинаптической передачи возбуждения. Поскольку именно этот механизм отвечает за избыточный мышечный тонус, то при его подавлении мышечный тонус снижается. В дополнение к миорелаксирующим свойствам, тизанидин оказывает также центральный умеренно выраженный анальгезирующий эффект.
Figure imgf000006_0001
Tizanidine is a centrally acting muscle relaxant. By stimulating presynaptic alpha2 receptors, it inhibits the release of excitatory amino acids that stimulate 1M-methyl-O-aspartate receptors (NMDA receptors). As a result, postsynaptic transmission of excitation is suppressed at the level of intermediate neurons of the spinal cord. Since it is this mechanism that is responsible for excess muscle tone, when it is suppressed, muscle tone decreases. IN In addition to muscle relaxant properties, tizanidine also has a central moderate analgesic effect.
Figure imgf000006_0001
Тизанидин Tizanidine
Тизанидин расслабляет скелетную мускулатуру при хронических спастических состояниях спинального и церебрального происхождения, устраняет острые болезненные мышечные спазмы и клонические судороги. Снижает сопротивление мышц при пассивных движениях, повышает силу произвольных мышечных сокращений. Tizanidine relaxes skeletal muscles in chronic spastic conditions of spinal and cerebral origin, eliminates acute painful muscle spasms and clonic cramps. Reduces muscle resistance during passive movements, increases the strength of voluntary muscle contractions.
Миорелаксирующие препараты снижают патологически повышенный мышечный тонус. Благодаря этому уменьшается боль (разрыв порочного круга "боль-мышечный спазм-боль"), увеличивается объем активных движений. Тизанидин применяют в дозе 4-6 мг/день с возможным постепенным повышением до 12 мг/день. Эффект проявляется на первой неделе лечения [13]. Использование миорелаксанта позволяет избавить мышцу не только от активных, но и от латентных триггерных точек, т.е. улучшает отдаленный прогноз, снижая рецидивирование миофасциального болевого синдрома (МФС). Muscle relaxants reduce pathologically increased muscle tone. Thanks to this, pain decreases (breaking the vicious circle "pain-muscle spasm-pain"), increases the volume of active movements. Tizanidine is used at a dose of 4-6 mg / day, with a possible gradual increase to 12 mg / day. The effect appears in the first week of treatment [13]. The use of a muscle relaxant allows you to rid the muscle not only of active, but also of latent trigger points, i.e. improves long-term prognosis, reducing the recurrence of myofascial pain syndrome (MFS).
Известна комбинация, содержащая альфа-2 агонисты рецептора в концентрации, эффективной для получения терапевтического эффекта, и альфа-2 антагонисты адренергических рецепторов в концентрациях, способных эффективно усиливать терапевтический эффект альфа-2 агонистов рецептора [14]. В качестве состояния, при котором требуется введение такой комбинации, может быть боль, гипертония, глаукома. Решается задача потенцирования анальгетического действия агонистов ОЙ- адренорецепторов и уменьшения их нежелательных побочных эффектов путем комбинирования агонистов ал-адренорецепторов с антагонистами ал-адренорецепторов. В то же время, миртазапин и тизанидин указаны в заявке лишь как одни из большого числа принципиально возможных антагонистов и антагонистов ал-адренорецепторов, поэтому этот документ не наталкивает специалиста на предпочтительность использования именно миртазапина и тизанидина в качестве антагониста и агониста ал-адренорецепторов, соответственно, и не дает специалисту оснований полагать, что при выборе именно миртазапина в качестве антагониста ал-адренорецепторов и тизанидина в качестве агониста щ-адренорецепторов может быть достигнут сверхсуммарный (синергитический) анальгезирующий эффект. Напротив, результаты in vivo исследований, приведенные в данном источнике, подтверждают наличие анальгезирующих свойств лишь у комбинации клонидина и атипемазола (пример 3). Задача, решаемая при создании данной комбинации, - предотвращение побочных эффектов и толерантности к терапии агонистом ал- адренорецепторов, таких как седативный эффект у клонидина, а также зависимости за счет использования ультранизких доз антагониста ал-адренорецепторов. В качестве предпочтительных примеров комбинации агониста ал-адренорецепторов и сверхмалых доз антагониста ал-адренорецепторов приводятся конкретные примеры, включающие антагонист ал-адренорецепторов и агонист ал-адренорецепторов, взятые в количественном соотношении 1:1000, 1:10000, 1:100000 или 1:1000000. A known combination contains alpha-2 receptor agonists in a concentration effective to obtain a therapeutic effect, and alpha-2 adrenergic receptor antagonists in concentrations capable of effectively enhancing the therapeutic effect of alpha-2 receptor agonists [14]. As a condition in which the introduction of such a combination is required, there may be pain, hypertension, glaucoma. Solves the problem of potentiating the analgesic effect of agonists About NY - adrenergic receptors and reduce their adverse side effects by combining agonists al-adrenoceptor antagonists of al-adrenergic receptors. At the same time, mirtazapine and tizanidine are indicated in the application only as one of a large number of fundamentally possible antagonists and antagonists of al-adrenergic receptors, therefore this document does not push the specialist to the preference of using it mirtazapine and tizanidine as an antagonist and agonist of al-adrenergic receptors, respectively, and does not give the specialist reason to believe that when choosing mirtazapine as an antagonist of al-adrenergic receptors and tizanidine as an agonist of n-adrenergic receptors, a super-total (synergistic) effect can be achieved. On the contrary, the results of in vivo studies given in this source confirm the presence of analgesic properties only in the combination of clonidine and atipemazole (example 3). The problem solved when creating this combination is the prevention of side effects and tolerance to therapy with an al-adrenergic receptor agonist, such as the sedative effect of clonidine, as well as dependence through the use of ultra-low doses of an al-adrenergic receptor antagonist. As preferred examples of the combination of an al-adrenergic receptor agonist and ultra-low doses of an al-adrenergic receptor antagonist, specific examples are given, including an al-adrenergic receptor antagonist and an al-adrenergic receptor agonist, taken in a quantitative ratio of 1: 1000, 1: 10000, 1: 100000 or 1: 1,000,000 ...
Ближайшим аналогом настоящего изобретения является фармацевтическая комбинация для лечения при болевых расстройствах в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, характеризующаяся тем, что она содержит миртазапина 5-50 мг; тизанидина 0,5-6 мг при их соотношении 20:1-5:1 и фармацевтически приемлемый носитель [15]. Аналог обеспечивает создание эффективного средства для предупреждения и лечения болевого расстройства, хорошо переносимого пациентами. Указывается фармацевтическая комбинация в виде таблетки с содержанием миртазапина 20 мг и тизанидина 1 мг (в соотношении 20:1). При этом в указанном источнике не раскрыто, в каких дозах следует принимать данную комбинацию. В рамках настоящего изобретения неожиданно показана возможность достижения синергетического эффекта при использовании миртазапина в комбинации с тизанидином, взятых в ином количественном соотношении, а именно, 2,5 : 1, который превосходит эффект, достигаемый при соотношении миртазапина к тизанидину согласно прототипу. The closest analogue of the present invention is a pharmaceutical combination for the treatment of pain disorders in the form of a solid dosage form for oral administration, characterized in that it contains 5-50 mg of mirtazapine; tizanidine 0.5-6 mg at a ratio of 20: 1-5: 1 and a pharmaceutically acceptable carrier [15]. The analog provides an effective agent for the prevention and treatment of a pain disorder that is well tolerated by patients. A pharmaceutical combination is indicated in the form of a tablet containing 20 mg mirtazapine and 1 mg tizanidine (in a ratio of 20: 1). At the same time, the specified source does not disclose in what doses this combination should be taken. Within the framework of the present invention, the possibility of achieving a synergistic effect when using mirtazapine in combination with tizanidine taken in a different quantitative ratio, namely 2.5: 1, which exceeds the effect achieved with the ratio of mirtazapine to tizanidine according to the prior art, has been unexpectedly shown.
Перейдя к доклиническим и клиническим исследованиям, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что применение фармацевтической комбинации или фармацевтической композиции, включающей миртазапин и тизанидин, или их фармацевтически приемлемые соли, когда суточная дозировка миртазапина составляет от 15 до 60 мг, а тизанидина - от 6 до 24 мг, в соотношении 2,5 : 1 соответственно, приводит к наиболее эффективному лечению болевых расстройств, связанных с болезненными мышечными спазмами или спастичностью скелетных мышц, уменьшает острую токсичность компонентов применяемой комбинации и их аддиктивность, способствует улучшению качества жизни у пациентов со стойким болевым синдромом, уменьшению болевых ощущений и депрессивных состояний, сопутствующих ощущению боли. Изобретение также обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств, обладающих комбинированным (миорелаксантным и обезболивающим) действием. Turning to preclinical and clinical studies, the present inventors unexpectedly found that the use of a pharmaceutical combination or pharmaceutical composition comprising mirtazapine and tizanidine, or their pharmaceutically acceptable salts, when the daily dosage of mirtazapine is from 15 to 60 mg, and tizanidine - from 6 to 24 mg, in a ratio of 2.5: 1, respectively, leads to the most effective treatment of pain disorders associated with painful muscle spasms or skeletal muscle spasticity, reduces the acute toxicity of the components of the combination used and their addictiveness , helps to improve the quality of life in patients with persistent pain syndrome, reduce pain and depressive conditions accompanying the sensation of pain. The invention also provides an expansion of the arsenal of drugs with a combined (muscle relaxant and analgesic) effect.
Задачей настоящего изобретения является создание лекарственного средства с повышенной эффективностью для лечения и/или профилактики болевых расстройств, в том числе при болевых расстройствах, связанных с болезненными мышечными спазмами или спастичностью скелетных мышц, обладающего комбинированным (миорелаксантным и обезболивающим) действием, повышенным профилем безопасности и переносимости. Технические результаты: The objective of the present invention is to provide a drug with increased efficacy for the treatment and / or prevention of pain disorders, including pain disorders associated with painful muscle spasms or skeletal muscle spasticity, which has a combined (muscle relaxant and analgesic) effect, an increased safety profile and tolerance. ... Technical results:
- синергитический эффект при использовании миртазапина в комбинации с тизанидином; - synergistic effect when using mirtazapine in combination with tizanidine;
- повышение безопасности, переносимости; - increased safety, portability;
- расширение арсенала лекарственных средств, обладающих комбинированным (миорелаксантным и обезболивающим) действием; - expanding the arsenal of drugs with a combined (muscle relaxant and analgesic) effect;
- улучшение качества жизни у пациентов со стойким болевым синдромом. - improving the quality of life in patients with persistent pain syndrome.
Поставленная задача решается, а технический результат достигается применением фармацевтической комбинации или фармацевтической композиции, включающей миртазапин и тизанидин или их фармацевтически приемлемые соли, для лечения болевых расстройств, отличающееся тем, что суточная дозировка миртазапина составляет от 15 до 60 мг, а тизанидина - от 6 до 24 мг, в соотношении 2,5 : 1 соответственно. The problem is solved, and the technical result is achieved by using a pharmaceutical combination or pharmaceutical composition containing mirtazapine and tizanidine or their pharmaceutically acceptable salts for the treatment of pain disorders, characterized in that the daily dosage of mirtazapine is from 15 to 60 mg, and tizanidine is from 6 to 24 mg, in a ratio of 2.5: 1, respectively.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что: According to preferred embodiments, the specified technical result is also achieved in that:
- суточная дозировка миртазапина составляет от 15 до 45 мг, а тизанидина - от 6 до- the daily dosage of mirtazapine is 15 to 45 mg, and tizanidine is from 6 to
18 мг; 18 mg;
- суточная дозировка миртазапина составляет от 15 до 30 мг, а тизанидина - от 6 до- the daily dosage of mirtazapine is 15 to 30 mg, and tizanidine is from 6 to
12 мг; - суточная дозировка миртазапина составляет от 30 до 45 мг, а тизанидина - от 12 до12 mg; - the daily dosage of mirtazapine is from 30 to 45 mg, and tizanidine is from 12 to
18 мг; 18 mg;
- массовое соотношение миртазапина к тизанидину составляет 2,5 к 1; - the mass ratio of mirtazapine to tizanidine is 2.5 to 1;
- суточная дозировка миртазапина составляет 60 мг, а тизанидина - 24 мг; - the daily dosage of mirtazapine is 60 mg, and tizanidine is 24 mg;
- суточная дозировка миртазапина составляет 45 мг, а тизанидина - 18 мг; - the daily dosage of mirtazapine is 45 mg, and tizanidine is 18 mg;
- суточная дозировка миртазапина составляет 30 мг, а тизанидина - 12 мг; - the daily dosage of mirtazapine is 30 mg, and tizanidine is 12 mg;
- суточная дозировка миртазапина составляет 15 мг, а тизанидина - 6 мг; - the daily dosage of mirtazapine is 15 mg, and tizanidine is 6 mg;
- фармацевтическая комбинация выполнена в виде твердой лекарственной формы для перорального введения; - the pharmaceutical combination is made in the form of a solid dosage form for oral administration;
- твердая лекарственная форма для перорального введения содержит, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество; - solid dosage form for oral administration contains at least one excipient;
- твердая лекарственная форма для перорального введения представляет собой таблетку; - solid dosage form for oral administration is a tablet;
- таблетка представляет собой двухслойную таблетку; - the tablet is a two-layer tablet;
- двухслойная таблетка представляет собой таблетку пролонгированного действия;- a bilayer tablet is a prolonged-release tablet;
- двухслойная таблетка включает слой, содержащий миртазапин или его фармацевтически приемлемую соль, и слой, содержащий тизанидин или его фармацевтически приемлемую соль, из которого тизанидин высвобождается замедленно; - a bilayer tablet comprises a layer containing mirtazapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a layer containing tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, from which tizanidine is slowly released;
- слой, содержащий тизанидин или его фармацевтически приемлемую соль, из которого тизанидин высвобождается замедленно, включает полимерный замедлитель высвобождения, и полимерный замедлитель высвобождения тизанидина представляет собой гидрофильный полимерный замедлитель высвобождения; - the layer containing tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, from which the tizanidine is released slowly, includes a polymeric release retardant, and the polymeric tizanidine release retardant is a hydrophilic polymeric release retardant;
- гидрофильный полимерный замедлитель высвобождения тизанидина может представлять собой поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, карбомеры, альгинаты, полимер акриловой кислоты или её эфиров, производные целлюлозы или их смеси, сополимер метакрилата аммония, гидроксипропилметилцеллюлозу, метил-, этил- или пропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, целлюлозы ацетат или фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, сукцинат ацетатцеллюлозы или сукцинат этилцеллюлозы; - a hydrophilic polymer retarder for the release of tizanidine can be polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, carbomers, alginates, a polymer of acrylic acid or its esters, cellulose derivatives or mixtures thereof, a copolymer of ammonium methacrylate, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose or hydroxypropyl hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate or phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, cellulose acetate succinate or ethyl cellulose succinate;
- миртазапин немедленно высвобождается из слоя, содержащего миртазапин; - слой тизанидина замедленного высвобождения содержит 6 мг тизанидина, а слой миртазапина немедленного высвобождения содержит 15 мг миртазапина; - mirtazapine is immediately released from the layer containing mirtazapine; - the sustained release tizanidine layer contains 6 mg of tizanidine and the immediate release mirtazapine layer contains 15 mg of mirtazapine;
- фармацевтически приемлемая соль тизанидина представляется собой тизанидина гидрохлорид; - the pharmaceutically acceptable salt of tizanidine is tizanidine hydrochloride;
- слой, содержащий тизанидин, из которого тизанидин высвобождается замедленно, дополнительно включает лубрикант; - a layer containing tizanidine, from which tizanidine is released slowly, additionally includes a lubricant;
- слой, содержащий тизанидин, содержит тизанидина гидрохлорид в количестве 0,5- 30 мас.%, гидрофильный полимерный замедлитель высвобождения в количестве 0,5-99 мас.% и лубрикант в количестве 0,5-2, 5 мас.%; - the layer containing tizanidine contains tizanidine hydrochloride in an amount of 0.5-30 wt%, a hydrophilic polymer retardant in an amount of 0.5-99 wt% and a lubricant in an amount of 0.5-2.5 wt%;
- лубрикант в слое с тизанидином выбран из стеариновой кислоты и ее солей, таких как стеарат кальция и магния, талька, диоксида кремния коллоидного, натрия стеарилфумарата и их смесей; - the lubricant in the layer with tizanidine is selected from stearic acid and its salts, such as calcium and magnesium stearate, talc, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate and mixtures thereof;
- слой с миртазапином содержит миртазапин, наполнитель, разрыхлитель и лубрикант; - The mirtazapine layer contains mirtazapine, filler, baking powder and lubricant;
- слой с миртазапином содержит миртазапин в количестве 5-35 мас.%, наполнитель в количестве 70-95 мас.%, разрыхлитель в количестве 1-10 мас.% и лубрикант в количестве 0,5-5 мас.%; - the layer with mirtazapine contains mirtazapine in an amount of 5-35 wt%, a filler in an amount of 70-95 wt%, a disintegrant in an amount of 1-10 wt% and a lubricant in an amount of 0.5-5 wt%;
- лубрикант в слое с миртазапином выбран из стеариновой кислоты и ее солей, таких как стеарат кальция и магния, талька, диоксида кремния коллоидного, натрия стеарилфумарта и их смесей; - the lubricant in the layer with mirtazapine is selected from stearic acid and its salts, such as calcium and magnesium stearate, talc, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumart and mixtures thereof;
- наполнитель выбран из маннита, сорбита, изомальта, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, фосфатов кальция, карбоната кальция, лактозы, сахарозы, глюкозы, кремниевой кислоты и их смесей; - the filler is selected from mannitol, sorbitol, isomalt, microcrystalline cellulose, starch, calcium phosphates, calcium carbonate, lactose, sucrose, glucose, silicic acid and mixtures thereof;
- разрыхлитель выбран из кросповидона, натрий карбоксиметилцеллюлозы, агар- агара, карбоната кальция, картофельного, кукурузного, горохового или тапиокового крахмала, альгиновой кислоты, комплексных силикатов, карбоната натрия и их смесей; комбинация дополнительно содержит связующее, выбранное из карбоксиметилцеллюлозы, альгинатов, желатина, поливинилпирролидона, аравийской камеди и их смесей в количестве 0,5-5 мас.%; - the baking powder is selected from crospovidone, sodium carboxymethylcellulose, agar-agar, calcium carbonate, potato, corn, pea or tapioca starch, alginic acid, complex silicates, sodium carbonate and mixtures thereof; the combination additionally contains a binder selected from carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, gum arabic and mixtures thereof in an amount of 0.5-5 wt%;
- слой с тизанидином содержит тизанидина гидрохлорид и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: тизанидина гидрохлорид (в пересчете на тизанидин) - 0,5-30; кислота стеариновая - 0, 5-2,0; гидроксипропилметилцеллюлоза - 30,0-50,0; метакрилата аммония сополимер - 40,0-75,0 кремния диоксид коллоидный - 0, 5-2,0. - the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 0.5-30; stearic acid - 0.5-2.0; hydroxypropyl methylcellulose - 30.0-50.0; ammonium methacrylate copolymer - 40.0-75.0 colloidal silicon dioxide - 0.5-2.0.
- слой с тизанидином содержит тизанидина гидрохлорид и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: тизанидина гидрохлорид (в пересчете на тизанидин) - 3,81; кислота стеариновая - 1,11; гидроксипропилметилцеллюлоза (К100М) - 40,28; метакрилата аммония сополимер, тип А - 20,835; метакрилата аммония сополимер, тип Б - 33,33; кремния диоксид коллоидный (аэросил 200) - 0,635. - the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 3.81; stearic acid - 1.11; hydroxypropyl methylcellulose (K100M) - 40.28; ammonium methacrylate copolymer, type A - 20.835; ammonium methacrylate copolymer, type B - 33.33; colloidal silicon dioxide (aerosil 200) - 0.635.
- слой с тизанидином получен путём прямого прессования; - the layer with tizanidine was obtained by direct pressing;
- слой с миртазапином содержит миртазапин и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: миртазапин - 1,0-35,0; маннит - 20,0-40,0; целлюлоза микрокристаллическая - 40,0-60,0; поливинилпирролидон - 0, 5-5,0; кросповидон - 0, 5-5,0; кремния диоксид коллоидный - 0,5-2, 5; магния стеарат - 0,5-2, 5; - the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios,% May: mirtazapine - 1.0-35.0; mannitol - 20.0-40.0; microcrystalline cellulose - 40.0-60.0; polyvinylpyrrolidone - 0.5-5.0; crospovidone - 0.5-5.0; colloidal silicon dioxide - 0.5-2.5; magnesium stearate - 0.5-2.5;
- слой с миртазапином содержит миртазапин и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: миртазапин (микронизированный) - 10,0; маннит - 33,13; целлюлоза микрокристаллическая - 51,34; поливинилпирролидон (К30) - 1,0; кросповидон - 3,0; кремния диоксид коллоидный (аэросил 200) - 0,53; магния стеарат - 1,0; - the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios,% May: mirtazapine (micronized) - 10.0; mannitol - 33.13; microcrystalline cellulose - 51.34; polyvinylpyrrolidone (K30) - 1.0; crospovidone - 3.0; colloidal silicon dioxide (aerosil 200) - 0.53; magnesium stearate - 1.0;
- слой с миртазапином получен путём влажного гранулирования; - the layer with mirtazapine was obtained by wet granulation;
- болевое расстройство представляет собой болезненный мышечный спазм или спастичностъ скелетных мышц; - pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity;
- болезненный мышечный спазм связан со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника; - painful muscle spasm associated with static and functional diseases of the spine;
- заболевания позвоночника представляют собой шейный или поясничный синдромы; - diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes;
- болезненный мышечный спазм связан с хирургическим вмешательством; Painful muscle spasm associated with surgery
- спастичностъ скелетных мышц связано с неврологическим заболеванием; - skeletal muscle spasticity is associated with neurological disease;
- неврологическое заболевание выбрано из группы, включающей рассеянный склероз, хроническую миелопатию, дегенеративные заболевания спинного мозга, последствия нарушений мозгового кровообращения и детский церебральный паралич. - a neurological disease selected from the group including multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accidents and cerebral palsy.
Поставленная задача также осуществляется, а технический результат достигается получением фармацевтической композиции для лечения болевых расстройств, включающей комбинацию миртазапина и тизанидина или их фармацевтически приемлемых солей при массовом соотношении миртазапина к тизанидину в пересчете на свободные основания 2,5 к 1 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, предназначенная для применения в суточной дозировке миртазапина от 15 до 60 мг, а тизанидина от 6 до 24 мг. The task is also achieved, and the technical result is achieved by obtaining a pharmaceutical composition for the treatment of pain disorders, including a combination of mirtazapine and tizanidine or their pharmaceutically acceptable salts with a mass ratio of mirtazapine to tizanidine in terms of free bases of 2.5 to 1 and at least one a pharmaceutically acceptable carrier for use at a daily dosage of mirtazapine from 15 to 60 mg and tizanidine from 6 to 24 mg.
Фармацевтическая композиция для лечения болевых расстройств, включающая комбинацию миртазапина и тизанидина, может включать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Подбор конкретных вспомогательных веществ осуществляется в зависимости от предполагаемого пути введения и лекарственной формы, как известно специалисту в данной области техники. Подходящие фармацевтические носители, наполнители и их составы описаны, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. A pharmaceutical composition for the treatment of pain disorders comprising a combination of mirtazapine and tizanidine may include pharmaceutically acceptable excipients. The selection of specific excipients is carried out depending on the intended route of administration and dosage form, as known to the person skilled in the art. Suitable pharmaceutical carriers, excipients and their formulations are described, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania.
Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных и распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы активного вещества, способа введения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, таких как моностеарат алюминия, желатин, производные целлюлозы или гидрофильный полимерный замедлитель высвобождения, который представляет собой поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, карбомеры, альгинаты, полимер акриловой кислоты или её эфиров, производные целлюлозы или их смеси, сополимер метакрилата аммония, гидроксипропилметилцеллюлозу, метил-, этил- или пропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, целлюлозы ацетат или фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, сукцинат ацетатцеллюлозы, сукцинат этилцеллюлозы или их смесей. Разрыхлители могут быть выбраны из кросповидона, натрий карбоксиметилцеллюлозы, агар-агара, карбоната кальция, картофельного, кукурузного, горохового или тапиокового крахмала, альгиновой кислоты, комплексных силикатов, карбоната натрия и их смесей. Связующие могут быть выбраны из карбоксиметилцеллюлозы, альгинатов, желатина, поливинилпирролидона, аравийской камеди и их смесей. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, сахароза, глюкоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфаты кальция, микрокристаллическая целлюлоза, маннит, крахмал, кремниевая кислота и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом, диоксид кремния коллоидный, натрия стеарилфумарат и их смеси. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. Pharmaceutically acceptable excipients can be selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliaries and distribution agents, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavorings, antibacterial agents, fungicides, lubricants, sustained delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature of the active substances, route of administration and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided by a variety of antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid, and the like. The composition may also include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be provided by agents slowing down the absorption of the active principle, for example, such as aluminum monostearate, gelatin, cellulose derivatives or a hydrophilic polymer release retardant, which is polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, carbomers, alginates, acrylic acid polymer or its ethers, cellulose derivatives or mixtures thereof, copolymer of ammonium methacrylate, hydroxypropyl methylcellulose, methyl-, ethyl- or propylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylethylcellulose, carboxymethylcellulose, cellulose acetate or phthalate cellulose The disintegrants can be selected from crospovidone, sodium carboxymethylcellulose, agar agar, calcium carbonate, potato, corn, pea or tapioca starch, alginic acid, complex silicates, sodium carbonate, and mixtures thereof. Binders can be selected from carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, gum arabic, and mixtures thereof. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, as well as mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of fillers are lactose, sucrose, glucose, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphates, microcrystalline cellulose, mannitol, starch, silicic acid and the like. Examples of grinders and dispensers are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, sodium lauryl sulfate, talc, as well as high molecular weight polyethylene glycol, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate, and mixtures thereof. A pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of an active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, as a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit forms of administration include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы, но не ограничены ими. В таких твердых лекарственных формах активный агент смешан, по меньшей мере, с одним из приведенного ниже: (а) один или более чем один инертный эксципиент (или носитель), такой как двузамещенный фосфат кальция; (Ь) наполнители или разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (с) связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (d) увлажнители, такие как глицерин; (е) разрыхлители, такие как агар- агар, карбонат кальция, картофельный, кукурузный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; (f) замедлители растворения, такие как парафин, или гидрофильные полимерные замедлители высвобождения; (g) ускорители всасывания, такие как соединения четвертичного аммония; (h) смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (i) адсорбенты, такие как каолин и бентонит; и (j) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, стеариновая кислота, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. Solid dosage forms for oral administration include, but are not limited to, capsules, tablets, pills, powders, and granules. In such solid dosage forms, the active agent is mixed with at least one of the following: (a) one or more inert excipients (or carriers) such as dibasic calcium phosphate; (B) fillers or diluents such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and silicic acid; (c) binders such as carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; (d) humectants such as glycerin; (e) disintegrants such as agar-agar, calcium carbonate, potato, corn or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (f) dissolution retardants such as paraffin or hydrophilic polymeric release retardants; (g) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; (h) wetting agents such as cetyl alcohol and glyceryl monostearate; (i) adsorbents such as kaolin and bentonite; and (j) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate or mixtures thereof. For capsules, tablets and pills, the dosage forms may also contain buffering agents.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что: According to preferred embodiments, the specified technical result is also achieved in that:
- суточная дозировка для применения миртазапина составляет от 15 до 45 мг, а суточная дозировка для применения тизанидина составляет от 6 до 18 мг; - the daily dosage for the use of mirtazapine is from 15 to 45 mg, and the daily dosage for the use of tizanidine is from 6 to 18 mg;
- суточная дозировка для применения миртазапина составляет от 15 до 30 мг, а тизанидина - от 6 до 12 мг; - the daily dosage for the use of mirtazapine is from 15 to 30 mg, and tizanidine is from 6 to 12 mg;
- суточная дозировка для применения миртазапина составляет от 30 до 60 мг, а тизанидина - от 12 до 24 мг; - the daily dosage for the use of mirtazapine is from 30 to 60 mg, and tizanidine is from 12 to 24 mg;
- суточная дозировка для применения миртазапина составляет 60 мг, а тизанидина -- the daily dosage for the use of mirtazapine is 60 mg, and tizanidine -
24 мг; 24 mg;
- суточная дозировка для применения миртазапина составляет 45 мг, а тизанидина -- the daily dosage for the use of mirtazapine is 45 mg, and tizanidine -
18 мг; 18 mg;
- суточная дозировка для применения миртазапина составляет 30 мг, а тизанидина -- the daily dosage for the use of mirtazapine is 30 mg, and tizanidine -
12 мг; 12 mg;
- суточная дозировка для применения миртазапина составляет 15 мг, а тизанидина 6 мг; - the daily dosage for the use of mirtazapine is 15 mg, and tizanidine is 6 mg;
- упомянутая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы для перорального введения; - said composition is made in the form of a solid dosage form for oral administration;
- твердая лекарственная форма для перорального введения представляет собой таблетку; - solid dosage form for oral administration is a tablet;
- таблетка представляет собой двухслойную таблетку; - the tablet is a two-layer tablet;
- двухслойная таблетка представляет собой таблетку пролонгированного действия;- a bilayer tablet is a prolonged-release tablet;
- двухслойная таблетка включает слой, содержащий миртазапин, и слой, содержащий тизанидин, из которого тизанидин высвобождается замедленно; - a bilayer tablet includes a layer containing mirtazapine and a layer containing tizanidine, from which tizanidine is released slowly;
- слой, содержащий тизанидин, из которого тизанидин высвобождается замедленно, включает тизанидин, или его фармацевтически приемлемую соль, и полимерный замедлитель высвобождения, который представляет собой гидрофильный полимерный замедлитель высвобождения; - слой, содержащий тизанидин, из которого тизанидин высвобождается замедленно, дополнительно включает лубрикант; - the layer containing tizanidine, from which the tizanidine is released slowly, includes tizanidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a polymeric release retardant, which is a hydrophilic polymeric release retardant; - a layer containing tizanidine, from which tizanidine is released slowly, additionally includes a lubricant;
- слой, содержащий тизанидин, содержит тизанидина гидрохлорид в количестве 0,5- 30 мас.%, гидрофильный полимерный замедлитель высвобождения в количестве 0,5-99 мас.% и лубрикант в количестве 0,5-2, 5 мас.%; - the layer containing tizanidine contains tizanidine hydrochloride in an amount of 0.5-30 wt%, a hydrophilic polymer retardant in an amount of 0.5-99 wt% and a lubricant in an amount of 0.5-2.5 wt%;
- фармацевтически приемлемая соль тизанидина представляется собой гидрохлорид;- the pharmaceutically acceptable salt of tizanidine is the hydrochloride salt;
- гидрофильный полимерный замедлитель высвобождения тизанидина может представлять собой поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, карбомеры, альгинаты, полимер акриловой кислоты или её эфиров, производные целлюлозы или их смеси, сополимер метакрилата аммония, гидроксипропилметилцеллюлозу, метил-, этил- или пропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, целлюлозы ацетат или фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, сукцинат ацетатцеллюлозы, сукцинат этилцеллюлозы или их смесей; - a hydrophilic polymer retarder for the release of tizanidine can be polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, carbomers, alginates, a polymer of acrylic acid or its esters, cellulose derivatives or mixtures thereof, a copolymer of ammonium methacrylate, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose or hydroxypropyl hydroxypropyl ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate or phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, cellulose acetate succinate, ethyl cellulose succinate or mixtures thereof;
- лубрикант в слое с тизанидином выбран из стеариновой кислоты и ее солей, таких как стеарат кальция и магния, талька, диоксида кремния коллоидного, натрия стеарилфумарата и их смесей; - the lubricant in the layer with tizanidine is selected from stearic acid and its salts, such as calcium and magnesium stearate, talc, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate and mixtures thereof;
- миртазапин немедленно высвобождается из слоя, содержащего миртазапин; - mirtazapine is immediately released from the layer containing mirtazapine;
- слой с миртазапином содержит миртазапин, наполнитель, разрыхлитель и лубрикант; - The mirtazapine layer contains mirtazapine, filler, baking powder and lubricant;
- слой с миртазапином содержит миртазапин в количестве 5-35 мас.%, наполнитель в количестве 70-95 мас.%, разрыхлитель в количестве 1-10 мас.% и лубрикант в количестве 0,5-5 мас.%; - the layer with mirtazapine contains mirtazapine in an amount of 5-35 wt%, a filler in an amount of 70-95 wt%, a disintegrant in an amount of 1-10 wt% and a lubricant in an amount of 0.5-5 wt%;
- лубрикант в слое с миртазапином выбран из стеариновой кислоты и ее солей, таких как стеарат кальция и магния, талька, диоксида кремния коллоидного, натрия стеарилфумарата и их смесей; - the lubricant in the layer with mirtazapine is selected from stearic acid and its salts, such as calcium and magnesium stearate, talc, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate and mixtures thereof;
- наполнитель выбран из маннита, сорбита, изомальта, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, фосфатов кальция, карбоната кальция, лактозы, сахарозы, глюкозы, кремниевой кислоты и их смесей; - разрыхлитель выбран из кросповидона, натрий карбоксиметилцеллюлозы, агар- агара, карбоната кальция, картофельного, кукурузного, горохового или тапиокового крахмала, альгиновой кислоты, комплексных силикатов, карбоната натрия и их смесей; - the filler is selected from mannitol, sorbitol, isomalt, microcrystalline cellulose, starch, calcium phosphates, calcium carbonate, lactose, sucrose, glucose, silicic acid and mixtures thereof; - the baking powder is selected from crospovidone, sodium carboxymethylcellulose, agar-agar, calcium carbonate, potato, corn, pea or tapioca starch, alginic acid, complex silicates, sodium carbonate and mixtures thereof;
- упомянутая композиция дополнительно содержит связующее, выбранное из карбоксиметилцеллюлозы, альгинатов, желатина, поливинилпирролидона, аравийской камеди и их смесей в количестве 0,5-5 мас.%; - said composition additionally contains a binder selected from carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, gum arabic and mixtures thereof in an amount of 0.5-5 wt%;
- слой с тизанидином содержит тизанидина гидрохлорид и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: тизанидина гидрохлорид (в пересчете на тизанидин) - 0,5-30; кислота стеариновая - 0, 5-2,0; гидроксипропилметилцеллюлоза - 30,0-50,0; метакрилата аммония сополимер - 40,0-75,0 кремния диоксид коллоидный - 0, 5-2,0; - the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 0.5-30; stearic acid - 0.5-2.0; hydroxypropyl methylcellulose - 30.0-50.0; ammonium methacrylate copolymer - 40.0-75.0 silicon colloidal dioxide - 0.5-2.0;
- слой с тизанидином содержит тизанидина гидрохлорид и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: тизанидина гидрохлорид (в пересчете на тизанидин) - 3,81; кислота стеариновая - 1,11; гидроксипропилметилцеллюлоза - 40,28; метакрилата аммония сополимер - 54,165; кремния диоксид коллоидный - 0,635. - the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 3.81; stearic acid - 1.11; hydroxypropyl methylcellulose - 40.28; ammonium methacrylate copolymer - 54.165; colloidal silicon dioxide - 0.635.
- слой с тизанидином получен путём прямого прессования; - the layer with tizanidine was obtained by direct pressing;
- слой тизанидина замедленного высвобождения содержит 6 мг тизанидина; - the sustained release tizanidine layer contains 6 mg of tizanidine;
- слой с миртазапином содержит миртазапин и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: миртазапин - 1,0-35,0; маннит - 20,0-40,0; целлюлоза микрокристаллическая - 40,0-60,0; поливинилпирролидон - 0, 5-5,0; кросповидон - 0, 5-5,0; кремния диоксид коллоидный - 0,5-2, 5; магния стеарат - 0,5-2, 5; - слой с миртазапином содержит миртазапин и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: миртазапин - 10,0; маннит - 33,13; целлюлоза микрокристаллическая - 51,34; поливинилпирролидон - 1,0; кросповидон - 3,0; кремния диоксид коллоидный - 0,53; магния стеарат - 1,0; - the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios,% May: mirtazapine - 1.0-35.0; mannitol - 20.0-40.0; microcrystalline cellulose - 40.0-60.0; polyvinylpyrrolidone - 0.5-5.0; crospovidone - 0.5-5.0; colloidal silicon dioxide - 0.5-2.5; magnesium stearate - 0.5-2.5; - the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios,% May: mirtazapine - 10.0; mannitol - 33.13; microcrystalline cellulose - 51.34; polyvinylpyrrolidone - 1.0; crospovidone - 3.0; colloidal silicon dioxide - 0.53; magnesium stearate - 1.0;
- слой с миртазапином получен путём влажного гранулирования; - the layer with mirtazapine was obtained by wet granulation;
- слой миртазапина немедленного высвобождения содержит 15 мг миртазапина;- The immediate release mirtazapine layer contains 15 mg of mirtazapine;
- упомянутая композиция предназначена для введения 1-4 раза в сутки; - said composition is intended for administration 1-4 times a day;
- упомянутая композиция предназначена для введения 1-3 раза в сутки; - said composition is intended for administration 1-3 times a day;
- упомянутая композиция предназначена для введения 1-2 раза в сутки; - said composition is intended for administration 1-2 times a day;
- упомянутая композиция предназначена для введения 2-4 раза в сутки; - said composition is intended for administration 2-4 times a day;
- фармацевтически приемлемая соль тизанидина представляется собой тизанидина гидрохлорид; - the pharmaceutically acceptable salt of tizanidine is tizanidine hydrochloride;
- слой с тизанидином содержит тизанидина гидрохлорид и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: тизанидина гидрохлорид (в пересчете на тизанидин) - 3,81; кислота стеариновая - 1,11; гидроксипропилметилцеллюлоза (К100М) - 40,28; метакрилата аммония сополимер, тип А - 20,835; метакрилата аммония сополимер, тип Б - 33,33; кремния диоксид коллоидный (Аэросил 200) - 0,635; - the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 3.81; stearic acid - 1.11; hydroxypropyl methylcellulose (K100M) - 40.28; ammonium methacrylate copolymer, type A - 20.835; ammonium methacrylate copolymer, type B - 33.33; colloidal silicon dioxide (Aerosil 200) - 0.635;
- слой с тизанидином получен путём прямого прессования; - the layer with tizanidine was obtained by direct pressing;
- слой с миртазапином содержит миртазапин и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: миртазапин (микронизированный) - 10,0; маннит - 33,13; целлюлоза микрокристаллическая - 51,34; поливинилпирролидон (K30) - 1,0; кросповидон - 3,0; кремния диоксид коллоидный (аэросил 200) - 0,53; магния стеарат - 1,0; - the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios,% May: mirtazapine (micronized) - 10.0; mannitol - 33.13; microcrystalline cellulose - 51.34; polyvinylpyrrolidone (K30) - 1.0; crospovidone - 3.0; colloidal silicon dioxide (aerosil 200) - 0.53; magnesium stearate - 1.0;
- слой с миртазапином получен путём влажного гранулирования. - the layer with mirtazapine is obtained by wet granulation.
- болевое расстройство представляет собой болезненный мышечный спазм или спастичностъ скелетных мышц; - pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity;
- болезненный мышечный спазм связан со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника; - painful muscle spasm associated with static and functional diseases of the spine;
- заболевания позвоночника представляют собой шейный или поясничный синдромы; - diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes;
- болезненный мышечный спазм связан с хирургическим вмешательством; Painful muscle spasm associated with surgery
- спастичность скелетных мышц связана с неврологическим заболеванием; - skeletal muscle spasticity is associated with neurological disease;
- неврологическое заболевание выбрано из группы, включающей рассеянный склероз, хроническую миелопатию, дегенеративные заболевания спинного мозга, последствия нарушений мозгового кровообращения и детский церебральный паралич. - a neurological disease selected from the group including multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accidents and cerebral palsy.
Поставленная задача также осуществляется, а технический результат достигается получением фармацевтической комбинации миртазапина и тизанидина или их фармацевтически приемлемых солей при массовом соотношении миртазапина к тизанидину в пересчете на свободные основания 2,5 к 1 для лечения болевых расстройств, отличающаяся тем, что миртазапин применяют в дозе от 15 до 60 мг в пересчете на свободное основание в сутки, а тизанидин - от 6 до 24 мг в пересчете на свободное основание в сутки. The task is also achieved, and the technical result is achieved by obtaining a pharmaceutical combination of mirtazapine and tizanidine or their pharmaceutically acceptable salts with a mass ratio of mirtazapine to tizanidine in terms of free bases of 2.5 to 1 for the treatment of pain disorders, characterized in that mirtazapine is used in a dose from 15 to 60 mg as free base per day and tizanidine 6 to 24 mg as free base per day.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что: According to preferred embodiments, the specified technical result is also achieved in that:
- суточная дозировка миртазапина составляет от 15 до 45 мг, а тизанидина - от 6 до- the daily dosage of mirtazapine is 15 to 45 mg, and tizanidine is from 6 to
18 мг; 18 mg;
- суточная дозировка миртазапина составляет от 15 до 30 мг, а тизанидина - от 6 до- the daily dosage of mirtazapine is 15 to 30 mg, and tizanidine is from 6 to
12 мг; 12 mg;
- суточная дозировка миртазапина составляет 45 мг, а тизанидина - 18 мг; - суточная дозировка миртазапина составляет 60 мг, а тизанидина - 24 мг; - the daily dosage of mirtazapine is 45 mg, and tizanidine is 18 mg; - the daily dosage of mirtazapine is 60 mg, and tizanidine is 24 mg;
- суточная дозировка миртазапина составляет 30 мг, а тизанидина - 12 мг; - the daily dosage of mirtazapine is 30 mg, and tizanidine is 12 mg;
- суточная дозировка миртазапина составляет 15 мг, а тизанидина - 6 мг; - the daily dosage of mirtazapine is 15 mg, and tizanidine is 6 mg;
- фармацевтическая комбинация выполнена в виде твердой лекарственной формы для перорального введения; - the pharmaceutical combination is made in the form of a solid dosage form for oral administration;
- твердая лекарственная форма для перорального введения содержит, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество; - solid dosage form for oral administration contains at least one excipient;
- твердая лекарственная форма для перорального введения представляет собой таблетку; - solid dosage form for oral administration is a tablet;
- таблетка представляет собой двухслойную таблетку; - the tablet is a two-layer tablet;
- двухслойная таблетка представляет собой таблетку пролонгированного действия;- a bilayer tablet is a prolonged-release tablet;
- двухслойная таблетка включает слой, содержащий миртазапин, и слой, содержащий тизанидин, из которого тизанидин высвобождается замедленно; - a bilayer tablet includes a layer containing mirtazapine and a layer containing tizanidine, from which tizanidine is released slowly;
- миртазапин немедленно высвобождается из слоя, содержащего миртазапин; - mirtazapine is immediately released from the layer containing mirtazapine;
- слой тизанидина замедленного высвобождения содержит 6 мг тизанидина, а слой миртазапина немедленного высвобождения содержит 15 мг миртазапина; - the sustained release tizanidine layer contains 6 mg of tizanidine, and the immediate release mirtazapine layer contains 15 mg of mirtazapine;
- фармацевтически приемлемая соль тизанидина представляется собой гидрохлорид;- the pharmaceutically acceptable salt of tizanidine is the hydrochloride salt;
- слой, содержащий тизанидин, из которого тизанидин высвобождается замедленно, дополнительно включает лубрикант; - a layer containing tizanidine, from which tizanidine is released slowly, additionally includes a lubricant;
- слой, содержащий тизанидин, содержит тизанидина гидрохлорид в количестве 0,5- 30 мас.%, гидрофильный полимерный замедлитель высвобождения в количестве 0,5-99 мас.% и лубрикант в количестве 0,5-2, 5 мас.%; - the layer containing tizanidine contains tizanidine hydrochloride in an amount of 0.5-30 wt%, a hydrophilic polymer retardant in an amount of 0.5-99 wt% and a lubricant in an amount of 0.5-2.5 wt%;
- лубрикант в слое с тизанидином выбран из стеариновой кислоты и ее солей, таких как стеарат кальция и магния, талька, диоксида кремния коллоидного, натрия стеарилфумарата и их смесей; - the lubricant in the layer with tizanidine is selected from stearic acid and its salts, such as calcium and magnesium stearate, talc, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate and mixtures thereof;
- слой с миртазапином содержит миртазапин, наполнитель, разрыхлитель и лубрикант. - The mirtazapine layer contains mirtazapine, filler, baking powder and lubricant.
- слой с миртазапином содержит миртазапин в количестве 5-35 мас.%, наполнитель в количестве 70-95 мас.%, разрыхлитель в количестве 1-10 мас.% и лубрикант в количестве 0,5-5 мас.%; - лубрикант в слое с миртазапином выбран из стеариновой кислоты и ее солей, таких как стеарат кальция и магния, талька, диоксида кремния коллоидного, натрия стеарилфумарата и их смесей; - the layer with mirtazapine contains mirtazapine in an amount of 5-35 wt%, a filler in an amount of 70-95 wt%, a disintegrant in an amount of 1-10 wt% and a lubricant in an amount of 0.5-5 wt%; - the lubricant in the layer with mirtazapine is selected from stearic acid and its salts, such as calcium and magnesium stearate, talc, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate and mixtures thereof;
- наполнитель выбран из маннита, сорбита, изомальта, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, фосфатов кальция, карбоната кальция, лактозы, сахарозы, глюкозы, кремниевой кислоты и их смесей; - the filler is selected from mannitol, sorbitol, isomalt, microcrystalline cellulose, starch, calcium phosphates, calcium carbonate, lactose, sucrose, glucose, silicic acid and mixtures thereof;
- разрыхлитель выбран из кросповидона, натрий карбоксиметилцеллюлозы, агар- агара, карбоната кальция, картофельного, кукурузного или тапиокового крахмала, альгиновой кислоты, комплексных силикатов, карбоната натрия и их смесей; - the baking powder is selected from crospovidone, sodium carboxymethylcellulose, agar-agar, calcium carbonate, potato, corn or tapioca starch, alginic acid, complex silicates, sodium carbonate and mixtures thereof;
- упомянутая комбинация дополнительно содержит связующее, выбранное из карбоксиметилцеллюлозы, альгинатов, желатина, поливинилпирролидона, аравийской камеди и их смесей в количестве 0,5-5 мас.%; - said combination additionally contains a binder selected from carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, gum arabic and mixtures thereof in an amount of 0.5-5 wt%;
- слой с тизанидином содержит тизанидина гидрохлорид и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: тизанидина гидрохлорид (в пересчете на тизанидин) - 0,5-30; кислота стеариновая - 0, 5-2,0; гидроксипропилметилцеллюлоза - 30,0-50,0; метакрилата аммония сополимер - 40,0-75,0 кремния диоксид коллоидный - 0, 5-2,0; - the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 0.5-30; stearic acid - 0.5-2.0; hydroxypropyl methylcellulose - 30.0-50.0; ammonium methacrylate copolymer - 40.0-75.0 silicon colloidal dioxide - 0.5-2.0;
- слой с тизанидином содержит тизанидина гидрохлорид и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: тизанидина гидрохлорид (в пересчете на тизанидин) - 3,81; кислота стеариновая - 1,11; гидроксипропилметилцеллюлоза (К100М) - 40,28; метакрилата аммония сополимер, тип А - 20,835; метакрилата аммония сополимер, тип Б - 33,33; кремния диоксид коллоидный (аэросил 200) - 0,635; - the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 3.81; stearic acid - 1.11; hydroxypropyl methylcellulose (K100M) - 40.28; ammonium methacrylate copolymer, type A - 20.835; ammonium methacrylate copolymer, type B - 33.33; colloidal silicon dioxide (aerosil 200) - 0.635;
- слой с тизанидином получен путём прямого прессования; - the layer with tizanidine was obtained by direct pressing;
- слой с миртазапином содержит миртазапин и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: миртазапин - 1,0-35,0; маннит - 20,0-40,0; целлюлоза микрокристаллическая - 40,0-60,0; поливинилпирролидон - 0, 5-5,0; кросповидон - 0, 5-5,0; кремния диоксид коллоидный - 0,5-2, 5; магния стеарат - 0,5-2, 5; - the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios,% May: mirtazapine - 1.0-35.0; mannitol - 20.0-40.0; microcrystalline cellulose - 40.0-60.0; polyvinylpyrrolidone - 0.5-5.0; crospovidone - 0.5-5.0; colloidal silicon dioxide - 0.5-2.5; magnesium stearate - 0.5-2.5;
- слой с миртазапином содержит миртазапин и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: миртазапин (микронизированный) - 10,0; маннит - 33,13; целлюлоза микрокристаллическая - 51,34; поливинилпирролидон (К30) - 1,0; кросповидон - 3,0; кремния диоксид коллоидный (аэросил 200) - 0,53; магния стеарат - 1,0; - the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios,% May: mirtazapine (micronized) - 10.0; mannitol - 33.13; microcrystalline cellulose - 51.34; polyvinylpyrrolidone (K30) - 1.0; crospovidone - 3.0; colloidal silicon dioxide (aerosil 200) - 0.53; magnesium stearate - 1.0;
- слой с миртазапином получен путём влажного гранулирования; - the layer with mirtazapine was obtained by wet granulation;
- болевое расстройство представляет собой болезненный мышечный спазм или спастичностъ скелетных мышц; - pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity;
- болезненный мышечный спазм связан со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника; - painful muscle spasm associated with static and functional diseases of the spine;
- заболевания позвоночника представляют собой шейный или поясничный синдромы; - diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes;
- болезненный мышечный спазм связан с хирургическим вмешательством; Painful muscle spasm associated with surgery
- спастичностъ скелетных мышц связано с неврологическим заболеванием; - skeletal muscle spasticity is associated with neurological disease;
- неврологическое заболевание выбрано из группы, включающей рассеянный склероз, хроническую миелопатию, дегенеративные заболевания спинного мозга, последствия нарушений мозгового кровообращения и детский церебральный паралич. - a neurological disease selected from the group including multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accidents and cerebral palsy.
Поставленная задача также осуществляется, а технический результат достигается способом лечения болевого расстройства, который включает применение упомянутой фармацевтической комбинации, включающей миртазапин и тизанидин, или их фармацевтически приемлемые соли, для лечения болевых расстройств, отличающаяся тем, что суточная дозировка миртазапина составляет от 15 до 60 мг, а тизанидина - от 6 до 24 мг, или введение субъекту, нуждающемуся в лечении, упомянутой фармацевтической композиции для лечения болевых расстройств, включающей комбинацию миртазапина и тизанидина или их фармацевтически приемлемых солей при массовом соотношении миртазапина к тизанидину в пересчете на свободные основания 2,5 к 1 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, предназначенной для применения в суточной дозировке миртазапина от 15 до 60 мг, а тизанидина от 6 до 24 мг, или упомянутой фармацевтической комбинации миртазапина и тизанидина или их фармацевтически приемлемых солей при массовом соотношении миртазапина к тизанидину в пересчете на свободные основания 2,5 к 1 для лечения болевых расстройств, отличающейся тем, что миртазапин применяют в дозе от 15 до 60 мг в пересчете на свободное основание в сутки, а тизанидин - от 6 до 24 мг в пересчете на свободное основание в сутки. The stated task is also achieved, and the technical result is achieved by a method for treating pain disorder, which includes the use of said pharmaceutical combination, including mirtazapine and tizanidine, or their pharmaceutically acceptable salts, for the treatment of pain disorders, characterized in that that the daily dosage of mirtazapine is from 15 to 60 mg, and tizanidine is from 6 to 24 mg, or the administration to a subject in need of treatment of said pharmaceutical composition for the treatment of pain disorders, comprising a combination of mirtazapine and tizanidine or their pharmaceutically acceptable salts in a weight ratio of mirtazapine to tizanidine in terms of free bases 2.5 to 1 and at least one pharmaceutically acceptable carrier intended for use in a daily dosage of mirtazapine from 15 to 60 mg, and tizanidine from 6 to 24 mg, or the aforementioned pharmaceutical combination of mirtazapine, and tizanidine or their pharmaceutically acceptable salts with a mass ratio of mirtazapine to tizanidine in terms of free bases of 2.5 to 1 for the treatment of pain disorders, characterized in that mirtazapine is used in a dose of 15 to 60 mg in terms of free base per day, and tizanidine - from 6 to 24 mg in terms of free base per day.
Клиническая дозировка фармацевтической комбинации, включающей миртазапин и тизанидин, или их фармацевтически приемлемые соли, для лечения болевых расстройств, или фармацевтической композиции для лечения болевых расстройств, включающей комбинацию миртазапина и тизанидина, или их фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель по настоящему изобретению, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до четырёх раз). Clinical dosage of a pharmaceutical combination comprising mirtazapine and tizanidine, or their pharmaceutically acceptable salts, for the treatment of pain disorders, or a pharmaceutical composition for the treatment of pain disorders, comprising a combination of mirtazapine and tizanidine, or their pharmaceutically acceptable salts, and at least one pharmaceutically acceptable carrier according to the present invention, in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, the rate of their metabolism and excretion from the body, as well as depending on the age, sex and stage of the patient's disease. As directed by your doctor or pharmacist, these medications can be taken several times over specific periods of time (preferably one to four times).
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения. The following are definitions of terms that are used in the description of the present invention.
Боль может представлять собой полиморфное нарушение. В соответствии с настоящим изобретением термин «боль» обозначает все типы боли, включая острую и постоянную боль. Предпочтительно, но не ограничиваясь, термин обозначает хронические боли, без ограничения, при: фибромиалгии, соматотрофнных расстройствах, артралгиях, раке, шейной боли, боли в плече, боли в спине, головной боли, головной боли напряжения, мигрени, диабетической невропатии, герпетической невралгии, фантомной боли в ампутированных конечностях, болях центрального генеза, зубной боли, висцеральной боли, при хирургических манипуляциях, послеоперационной боли, остеогенной боли, ожоговых болях, включая солнечный ожог, урогенитальных болях, включая цистит, тонзиллитах. The pain can be a polymorphic disorder. In accordance with the present invention, the term "pain" refers to all types of pain, including acute and persistent pain. Preferably, but not limited to, the term denotes chronic pain, but is not limited to: fibromyalgia, somatotrophic disorders, arthralgia, cancer, neck pain, shoulder pain, back pain, headache, tension headache, migraine, diabetic neuropathy, herpetic neuralgia , phantom pain in amputated limbs, pain of central origin, toothache, visceral pain, during surgical procedures, postoperative pain, osteogenic pain, burn pains, including sunburn, urogenital pains, including cystitis, tonsillitis.
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. "Medicinal product (preparation)" - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of finished forms intended for the restoration, correction or change of physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and prevention of diseases, diagnostics, anesthesia, contraception , cosmetology and other things.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую миртазапин и тизанидин или их фармацевтически приемлемые соли в эффективном количестве и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных веществ, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. "Pharmaceutical composition" means a composition comprising mirtazapine and tizanidine or their pharmaceutically acceptable salts in an effective amount and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients , delivery devices such as preservatives, stabilizers, fillers, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavors, antibacterial agents, fungicides, delayed delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или получены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (подробное описание свойств таких солей дано в [16]). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтил аммоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин. "Pharmaceutically acceptable salt" means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of acids and bases disclosed in the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds, or they can be obtained specially. In particular, base salts can be specially prepared starting from the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of the salts obtained in this way are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, fumarates, succinates, tartrates, mesites malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (a detailed description of the properties of such salts is given in [16]). Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting a purified acid with a suitable base, whereby salts can be synthesized metals and amines. Metallic salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be derived are sodium hydroxide, carbonate, bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which the salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are basic enough to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they must have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides such as choline, tetramethylammonium, tetraethyl ammonium and the like can be used for salt formation. Basic amino acids - lysine, ornithine and arginine - can be used as amino acids.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество действующего вещества, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании. The term "therapeutically effective amount" means an amount of an active substance that (1) treats or prevents a specific disease, condition or disorder, (2) reduces, improves or eliminates one or more symptoms of a specific disease, condition or disorder, or (3) prevents or delays the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition, or disorder described herein.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией. The term "pharmaceutically acceptable" means that the substance or composition to which this term is applied must be chemically and / or toxicologically compatible with the other ingredients in the formulation and safe for the person being treated with this substance, or composition.
Термины «содержащий», «содержит» означает, что указанные комбинации, композиции и наборы включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов. The terms "containing", "contains" means that the specified combinations, compositions and kits include the listed components, but do not exclude the inclusion of other components.
Предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения болевых расстройств, включающая миртазапин и тизанидин или их фармацевтически приемлемые соли при массовом соотношении миртазапина к тизанидину в пересчете на свободные основания 2,5 к 1 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, содержащая от 15 до 60 мг миртазапина и от 6 до 24 мг тизанидина. The subject of the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment of pain disorders, comprising mirtazapine and tizanidine, or pharmaceutically acceptable salts with a weight ratio of mirtazapine to tizanidine based on free bases of 2.5 to 1 and at least one pharmaceutically acceptable carrier containing from 15 to 60 mg of mirtazapine and from 6 to 24 mg of tizanidine.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль тизанидина представляет собой гидрохлорид. More preferred is a pharmaceutical composition characterized in that the pharmaceutically acceptable tizanidine salt is a hydrochloride salt.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что содержит от 15 до 45 мг миртазапина и от 6 до 18 мг тизанидина. More preferred is a pharmaceutical composition comprising 15 to 45 mg of mirtazapine and 6 to 18 mg of tizanidine.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что содержит от 15 до 30 мг миртазапина и от 6 до 12 мг тизанидина. More preferred is a pharmaceutical composition comprising 15 to 30 mg of mirtazapine and 6 to 12 mg of tizanidine.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что содержит от 30 до 45 мг миртазапина и от 12 до 18 мг тизанидина. More preferred is a pharmaceutical composition characterized in that it contains from 30 to 45 mg of mirtazapine and from 12 to 18 mg of tizanidine.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что содержит 60 мг миртазапина и 24 мг тизанидина. More preferred is a pharmaceutical composition comprising 60 mg of mirtazapine and 24 mg of tizanidine.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что содержит 45 мг миртазапина и 18 мг тизанидина. More preferred is a pharmaceutical composition comprising 45 mg of mirtazapine and 18 mg of tizanidine.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что содержит 30 мг миртазапина и 12 мг тизанидина. More preferred is a pharmaceutical composition comprising 30 mg of mirtazapine and 12 mg of tizanidine.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что содержит 15 мг миртазапина и 6 мг тизанидина. More preferred is a pharmaceutical composition characterized in that it contains 15 mg of mirtazapine and 6 mg of tizanidine.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество. More preferred is a pharmaceutical composition characterized in that it contains at least one excipient.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что болевое расстройство представляет собой болезненный мышечный спазм или спастичность скелетных мышц. More preferred is a pharmaceutical composition characterized in that the pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что болезненный мышечный спазм связан со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника. Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что заболевания позвоночника представляют собой шейный или поясничный синдромы. More preferred is a pharmaceutical composition characterized in that painful muscle spasm is associated with static and functional diseases of the spine. More preferred is a pharmaceutical composition characterized in that the diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что болезненный мышечный спазм связан с хирургическим вмешательством. More preferred is a pharmaceutical composition characterized in that the painful muscle spasm is associated with surgery.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что спастичность скелетных мышц связана с неврологическим заболеванием. More preferred is a pharmaceutical composition characterized in that skeletal muscle spasticity is associated with neurological disease.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что неврологическое заболевание выбрано из группы, включающей рассеянный склероз, хроническую миелопатию, дегенеративные заболевания спинного мозга, последствия нарушения мозгового кровообращения и детский церебральный паралич. More preferred is a pharmaceutical composition characterized in that the neurological disease is selected from the group consisting of multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accident and cerebral palsy.
Также предметом настоящего изобретения является фармацевтическая комбинация для лечения болевых расстройств, включающая миртазапин и тизанидин или их фармацевтически приемлемые соли при массовом соотношении миртазапина к тизанидину в пересчете на свободные основания 2,5 к 1 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, содержащая от 15 до 60 мг миртазапина и от 6 до 24 мг тизанидина. The subject of the present invention is also a pharmaceutical combination for the treatment of pain disorders, comprising mirtazapine and tizanidine or their pharmaceutically acceptable salts in a weight ratio of mirtazapine to tizanidine in terms of free bases of 2.5 to 1 and at least one pharmaceutically acceptable carrier containing from 15 to 60 mg of mirtazapine and 6 to 24 mg of tizanidine.
Более предпочтительной является фармацевтическая комбинация, характеризующаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль тизанидина представляет собой гидрохлорид. More preferred is a pharmaceutical combination wherein the pharmaceutically acceptable tizanidine salt is a hydrochloride salt.
Более предпочтительной является фармацевтическая комбинация, характеризующаяся тем, что содержит от 15 до 45 мг миртазапина и от 6 до 18 мг тизанидина. More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that it contains 15 to 45 mg of mirtazapine and 6 to 18 mg of tizanidine.
Более предпочтительной является фармацевтическая комбинация, характеризующаяся тем, что содержит от 15 до 30 мг миртазапина и от 6 до 12 мг тизанидина. More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that it contains 15 to 30 mg of mirtazapine and 6 to 12 mg of tizanidine.
Более предпочтительной является фармацевтическая комбинация, характеризующаяся тем, что содержит от 30 до 45 мг миртазапина и от 12 до 18 мг тизанидина. Более предпочтительной является фармацевтическая комбинация, характеризующаяся тем, что содержит 60 мг миртазапина и 24 мг тизанидина. More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that it contains from 30 to 45 mg of mirtazapine and from 12 to 18 mg of tizanidine. More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that it contains 60 mg of mirtazapine and 24 mg of tizanidine.
Более предпочтительной является фармацевтическая комбинация, характеризующаяся тем, что содержит 45 мг миртазапина и 18 мг тизанидина. More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that it contains 45 mg of mirtazapine and 18 mg of tizanidine.
Более предпочтительной является фармацевтическая комбинация, характеризующаяся тем, что содержит 30 мг миртазапина и 12 мг тизанидина. More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that it contains 30 mg of mirtazapine and 12 mg of tizanidine.
Более предпочтительной является фармацевтическая комбинация, характеризующаяся тем, что содержит 15 мг миртазапина и 6 мг тизанидина. More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that it contains 15 mg of mirtazapine and 6 mg of tizanidine.
Более предпочтительной является фармацевтическая комбинация, характеризующаяся тем, что содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество. More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that it contains at least one excipient.
Более предпочтительной является фармацевтическая комбинация, характеризующаяся тем, что болевое расстройство представляет собой болезненный мышечный спазм или спастичность скелетных мышц. More preferred is a pharmaceutical combination wherein the pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity.
Более предпочтительной является фармацевтическая комбинация, характеризующаяся тем, что болезненный мышечный спазм связан со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника. More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that painful muscle spasm is associated with static and functional diseases of the spine.
Более предпочтительной является фармацевтическая комбинация, характеризующаяся тем, что заболевания позвоночника представляют собой шейный или поясничный синдромы. More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that the diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes.
Более предпочтительной является фармацевтическая комбинация, характеризующаяся тем, что болезненный мышечный спазм связан с хирургическим вмешательством. More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that the painful muscle spasm is associated with surgery.
Более предпочтительной является фармацевтическая комбинация, характеризующаяся тем, что спастичность скелетных мышц связана с неврологическим заболеванием. More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that skeletal muscle spasticity is associated with neurological disease.
Более предпочтительной является фармацевтическая комбинация, характеризующаяся тем, что неврологическое заболевание выбрано из группы, включающей рассеянный склероз, хроническую миелопатию, дегенеративные заболевания спинного мозга, последствия нарушения мозгового кровообращения и детский церебральный паралич. Также, предметом настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения болевых расстройств, включающее фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению или фармацевтическую комбинацию согласно настоящему изобретению и, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество. More preferred is a pharmaceutical combination characterized in that the neurological disease is selected from the group consisting of multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accident and cerebral palsy. Also, the subject of the present invention is a medicament for the treatment of pain disorders comprising a pharmaceutical composition according to the present invention or a pharmaceutical combination according to the present invention and at least one excipient.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что по меньшей мере одно вспомогательное вещество выбрано из группы, состоящей из производных целлюлозы или их смеси, таких как метил-, этил- или пропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, карбиксиметилцеллюлоза, целлюлозы ацетат или фталат, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, сукцинат ацетатцеллюлозы, сукцинат этилцеллюлозы и целлюлоза микрокристаллическая, метакрилата аммония сополимера, кремния диоксида коллоидного, маннита, сорбита, изомальта, крахмала, фосфатов кальция, карбоната кальция, лактозы, сахарозы, глюкозы, кремниевой кислоты, поливинилпирролидона, кросповидона, поливинилового спирта, полиэтиленоксида, карбомеров, альгинатов, полимера акриловой кислоты или ее эфиров, стеариновой кислоты и ее солей, таких как стеарат кальция и магния, тальк, натрия стеарилфумарат. More preferred is a drug characterized in that at least one excipient is selected from the group consisting of cellulose derivatives or mixtures thereof such as methyl, ethyl or propyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylethyl cellulose, carbixmethyl cellulose, cellulose acetate or phthalate , hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, cellulose acetate succinate, ethylcellulose succinate and microcrystalline cellulose, ammonium methacrylate copolymer, colloidal silicon dioxide, mannitol, sorbitol, isomalt, starch calcium, calcium phosphates, carbonic acid, carbonic acid polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, carbomers, alginates, polymer of acrylic acid or its esters, stearic acid and its salts such as calcium and magnesium stearate, talc, sodium stearyl fumarate.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что суточная дозировка для применения миртазапина составляет от 15 до 45 мг, а суточная дозировка для применения тизанидина составляет от 6 до 18 мг. More preferred is a medicament characterized in that the daily dosage for mirtazapine is 15 to 45 mg and the daily dosage for tizanidine is 6 to 18 mg.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что суточная дозировка для применения миртазапина составляет от 15 до 30 мг, а суточная дозировка для применения тизанидина составляет от 6 до 12 мг. More preferred is a medicament characterized in that the daily dosage for mirtazapine is 15 to 30 mg and the daily dosage for tizanidine is 6 to 12 mg.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что суточная дозировка для применения миртазапина составляет от 30 до 60 мг, а суточная дозировка для применения тизанидина составляет от 12 до 24 мг. More preferred is a medicament characterized in that the daily dosage for the use of mirtazapine is from 30 to 60 mg, and the daily dosage for the use of tizanidine is from 12 to 24 mg.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что суточная дозировка для применения миртазапина составляет 60 мг, а суточная дозировка для применения тизанидина составляет 24 мг. More preferred is a medicament characterized in that the daily dosage for the use of mirtazapine is 60 mg, and the daily dosage for the use of tizanidine is 24 mg.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что суточная дозировка для применения миртазапина составляет 45 мг, а суточная дозировка для применения тизанидина составляет 18 мг. Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что суточная дозировка для применения миртазапина составляет 30 мг, а суточная дозировка для применения тизанидина составляет 12 мг. More preferred is a medicament characterized in that the daily dosage for the use of mirtazapine is 45 mg, and the daily dosage for the use of tizanidine is 18 mg. More preferred is a medicament characterized in that the daily dosage for the use of mirtazapine is 30 mg, and the daily dosage for the use of tizanidine is 12 mg.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что суточная дозировка для применения миртазапина составляет 15 мг, а суточная дозировка для применения тизанидина составляет 6 мг. More preferred is a medicament characterized in that the daily dosage for the use of mirtazapine is 15 mg, and the daily dosage for the use of tizanidine is 6 mg.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что выполнено в виде твердой лекарственное формы для перорального введения. More preferred is a medicament characterized in that it is in the form of a solid dosage form for oral administration.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что твердая лекарственная форма для перорального введения представляет собой таблетку. More preferred is a medicament characterized in that the solid dosage form for oral administration is a tablet.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что таблетка представляет собой двухслойную таблетку. More preferred is a medicament characterized in that the tablet is a bilayer tablet.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что таблетка представляет собой таблетку пролонгированного действия. More preferred is a medicament characterized in that the tablet is an extended release tablet.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что двухслойная таблетка включает слой, содержащий миртазапин, и слой, содержащий тизанидин, из которого тизанидин высвобождается замедленно. More preferred is a medicament characterized in that the bilayer tablet comprises a layer containing mirtazapine and a layer containing tizanidine, from which the tizanidine is slowly released.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что слой, содержащий тизанидин, из которого тизанидин высвобождается замедленно, включает тизанидин, или его фармацевтически приемлемую соль, наполнитель, разрыхлитель и полимерный замедлитель высвобождения, который представляет собой гидрофильный полимерный замедлитель высвобождения. More preferred is a medicament characterized in that the tizanidine-containing layer from which the tizanidine is released slowly comprises tizanidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a filler, a disintegrant and a polymer release retardant that is a hydrophilic polymer release retardant.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что слой, содержащий тизанидин, из которого тизанидин высвобождается замедленно, дополнительно включает лубрикант. More preferred is a medicament characterized in that the tizanidine-containing layer from which the tizanidine is released slowly further comprises a lubricant.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что слой, содержащий тизанидин, содержит тизанидина гидрохлорид в количестве 0,5-30 мас.%, гидрофильный полимерный замедлитель высвобождения в количестве 0,5-99 мас.% и лубрикант в количестве 0,5-2, 5 мас.%. More preferable is a drug characterized in that the layer containing tizanidine contains tizanidine hydrochloride in an amount of 0.5-30 wt%, a hydrophilic polymer retardant in an amount of 0.5-99 wt% and a lubricant in an amount of 0.5 -2.5 wt%.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что гидрофильный полимерный замедлитель высвобождения тизанидина может представлять собой поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, карбомеры, альгинаты, полимер акриловой кислоты или её эфиров, производные целлюлозы или их смеси, сополимер метакрилата аммония, гидроксипропилметилцеллюлозу, метил-, этил- или пропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, целлюлозы ацетат или фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, сукцинат ацетатцеллюлозы, сукцинат этилцеллюлозы или их смесей. More preferred is a medicament characterized in that the hydrophilic polymeric tizanidine release retardant can be polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, carbomers, alginates, polymer of acrylic acid or its esters, cellulose derivatives or mixtures thereof, copolymer of ammonium methacrylate, hydroxypropyl methylcellulose, methyl-, ethyl- or propylcellulose, hydroxyethyl cellulose cellulose, hydroxypropyl cellulose or hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, cellulose acetate succinate, ethyl cellulose succinate or mixtures thereof.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что лубрикант в слое с тизанидином выбран из стеариновой кислоты и ее солей, таких как стеарат кальция и магния, талька, диоксида кремния коллоидного, натрия стеарилфумарата и их смесей. More preferred is a drug characterized in that the lubricant in the tizanidine layer is selected from stearic acid and its salts, such as calcium and magnesium stearate, talc, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate and mixtures thereof.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что миртазапин немедленно высвобождается из слоя, содержащего миртазапин More preferred is a drug characterized in that mirtazapine is immediately released from the layer containing mirtazapine
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что слой с миртазапином содержит миртазапин, наполнитель, разрыхлитель и лубрикант. More preferred is a medicament characterized in that the mirtazapine layer contains mirtazapine, a filler, a disintegrant and a lubricant.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что слой с миртазапином содержит миртазапин в количестве 5-35 мас.%, наполнитель в количестве 70-95 мас.%, разрыхлитель в количестве 1-10 мас.% и лубрикант в количестве 0,5-5 мас.%. More preferred is a drug characterized in that the layer with mirtazapine contains mirtazapine in an amount of 5-35 wt%, a filler in an amount of 70-95 wt%, a disintegrant in an amount of 1-10 wt% and a lubricant in an amount of 0.5 -5 wt%.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что лубрикант в слое с миртазапином выбран из стеариновой кислоты и ее солей, таких как стеарат кальция и магния, талька, диоксида кремния коллоидного, натрия стеарилфумарата и их смесей. More preferred is a drug characterized in that the lubricant in the layer with mirtazapine is selected from stearic acid and its salts, such as calcium and magnesium stearate, talc, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate and mixtures thereof.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что наполнитель выбран из маннита, сорбита, изомальта, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, фосфатов кальция, кальция карбоната, лактозы, сахарозы, глюкозы, кремниевой кислоты и их смесей. More preferred is a drug characterized in that the filler is selected from mannitol, sorbitol, isomalt, microcrystalline cellulose, starch, calcium phosphates, calcium carbonate, lactose, sucrose, glucose, silicic acid, and mixtures thereof.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что разрыхлитель выбран из кросповидона, натрий карбоксиметилцеллюлозы, агар-агара, карбоната кальция, картофельного, кукурузного, горохового или тапиокового крахмала, альгиновой кислоты, комплексных силикатов, карбоната натрия и их смесей. Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что дополнительно содержит связующее, выбранное из карбоксиметилцеллюлозы, альгинатов, желатина, поливинилпирролидона, аравийской камеди и их смесей в количестве 0,5-5 мас.%, More preferred is a medicament characterized in that the disintegrant is selected from crospovidone, sodium carboxymethylcellulose, agar-agar, calcium carbonate, potato, corn, pea or tapioca starch, alginic acid, complex silicates, sodium carbonate, and mixtures thereof. More preferred is a drug characterized in that it additionally contains a binder selected from carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, gum arabic and mixtures thereof in an amount of 0.5-5 wt%,
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что слой с тизанидином содержит тизанидина гидрохлорид и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: тизанидина гидрохлорид (в пересчете на тизанидин) - 0,5-30; кислота стеариновая - 0, 5-2,0; гидроксипропилметилцеллюлоза - 30,0-50,0; метакрилата аммония сополимер - 40,0-75,0 кремния диоксид коллоидный - 0, 5-2,0. More preferable is a drug characterized in that the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 0.5-30; stearic acid - 0.5-2.0; hydroxypropyl methylcellulose - 30.0-50.0; ammonium methacrylate copolymer - 40.0-75.0 colloidal silicon dioxide - 0.5-2.0.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что слой с тизанидином содержит тизанидина гидрохлорид и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: тизанидина гидрохлорид (в пересчете на тизанидин) - 3,81; кислота стеариновая - 1,11; гидроксипропилметилцеллюлоза - 40,28; метакрилата аммония сополимер - 54,165; кремния диоксид коллоидный - 0,635. More preferable is a drug characterized in that the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 3.81; stearic acid - 1.11; hydroxypropyl methylcellulose - 40.28; ammonium methacrylate copolymer - 54.165; colloidal silicon dioxide - 0.635.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что слой с тизанидином получен путём прямого прессования. More preferred is a drug characterized in that the tizanidine layer is obtained by direct compression.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что слой тизанидина замедленного высвобождения содержит 6 мг тизанидина. More preferred is a drug characterized in that the sustained release tizanidine layer contains 6 mg of tizanidine.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что слой с миртазапином содержит миртазапин и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: миртазапин - 1,0-35,0; маннит - 20,0-40,0; целлюлоза микрокристаллическая - 40,0-60,0; поливинилпирролидон - 0, 5-5,0; кросповидон - 0, 5-5,0; кремния диоксид коллоидный - 0,5-2, 5; магния стеарат - 0,5-2, 5. More preferable is a drug, characterized in that the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios, wt%: mirtazapine - 1.0-35.0; mannitol - 20.0-40.0; microcrystalline cellulose - 40.0-60.0; polyvinylpyrrolidone - 0.5-5.0; crospovidone - 0.5-5.0; colloidal silicon dioxide - 0.5-2.5; magnesium stearate - 0.5-2.5.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что слой с миртазапином содержит миртазапин и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: миртазапин - 10,0; маннит - 33,13; целлюлоза микрокристаллическая - 51,34; поливинилпирролидон - 1,0; кросповидон - 3,0; кремния диоксид коллоидный - 0,53; магния стеарат - 1,0. More preferable is a drug characterized in that the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios, wt%: mirtazapine - 10.0; mannitol - 33.13; microcrystalline cellulose - 51.34; polyvinylpyrrolidone - 1.0; crospovidone - 3.0; colloidal silicon dioxide - 0.53; magnesium stearate - 1.0.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что слой с миртазапином получен путём влажного гранулирования. More preferred is a drug characterized in that the layer with mirtazapine is obtained by wet granulation.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что слой миртазапина немедленного высвобождения содержит 15 мг миртазапина. More preferred is a medicament characterized in that the immediate release layer of mirtazapine contains 15 mg of mirtazapine.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что болевое расстройство представляет собой болезненный мышечный спазм или спастичностъ скелетных мышц. More preferred is a medicament characterized in that the pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что болезненный мышечный спазм связан со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника. More preferred is a drug characterized in that painful muscle spasm is associated with static and functional diseases of the spine.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что заболевания позвоночника представляют собой шейный или поясничный синдромы. More preferred is a medicament characterized in that the diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что болезненный мышечный спазм связан с хирургическим вмешательством. More preferred is a medicament characterized in that the painful muscle spasm is associated with surgery.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что спастичностъ скелетных мышц связана с неврологическим заболеванием. More preferred is a medicament characterized in that skeletal muscle spasticity is associated with neurological disease.
Более предпочтительным является лекарственное средство, характеризующееся тем, что неврологическое заболевание выбрано из группы, включающей рассеянный склероз, хроническую миелопатию, дегенеративные заболевания спинного мозга, последствия нарушений мозгового кровообращения и детский церебральный паралич. More preferred is a drug characterized in that the neurological disease is selected from the group consisting of multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accidents and cerebral palsy.
Также, предметом настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, фармацевтической комбинации согласно настоящему изобретению или лекарственного средства согласно настоящему изобретению для лечения болевых расстройств, характеризующееся тем, что суточная дозировка миртазапина составляет от 15 до 60 мг, а тизанидина - от 6 до 24 мг, при их соотношении 2,5 к 1. Also, the subject of the present invention is the use of a pharmaceutical composition according to the present invention, a pharmaceutical combination according to the present invention or a medicament according to the present invention for the treatment of pain disorders, characterized in that the daily dosage of mirtazapine is from 15 to 60 mg, and tizanidine is from 6 to 24 mg, with a ratio of 2.5 to 1.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что суточная дозировка миртазапина составляет от 15 до 45 мг, а тизанидина - от 6 до 18 мг. More preferred is the use characterized in that the daily dosage of mirtazapine is 15 to 45 mg and that of tizanidine is 6 to 18 mg.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что суточная дозировка миртазапина составляет от 15 до 30 мг, а тизанидина - от 6 до 12 мг. More preferred is the use characterized in that the daily dosage of mirtazapine is 15 to 30 mg and that of tizanidine is 6 to 12 mg.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что суточная дозировка миртазапина составляет от 30 до 45 мг, а тизанидина - от 12 до 18 мг. More preferable is the use characterized in that the daily dosage of mirtazapine is from 30 to 45 mg, and tizanidine is from 12 to 18 mg.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что суточная дозировка миртазапина составляет 60 мг, а тизанидина - 24 мг. More preferred is the use characterized in that the daily dosage of mirtazapine is 60 mg and that of tizanidine is 24 mg.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что суточная дозировка миртазапина составляет 45 мг, а тизанидина - 18 мг. More preferable is the use, characterized in that the daily dosage of mirtazapine is 45 mg, and tizanidine is 18 mg.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что суточная дозировка миртазапина составляет 30 мг, а тизанидина - 12 мг. More preferable is the use, characterized in that the daily dosage of mirtazapine is 30 mg, and tizanidine is 12 mg.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что суточная дозировка миртазапина составляет 15 мг, а тизанидина - 6 мг. More preferred is the use characterized in that the daily dosage of mirtazapine is 15 mg and that of tizanidine is 6 mg.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что болевое расстройство представляет собой болезненный мышечный спазм или спастичность скелетных мышц. More preferred is the use wherein the pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что болезненный мышечный спазм связан со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника. More preferred is an application characterized in that painful muscle spasm is associated with static and functional diseases of the spine.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что заболевания позвоночника представляют собой шейный или поясничный синдромы. Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что болезненный мышечный спазм связан с хирургическим вмешательством. More preferred is the use characterized in that the diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes. More preferred is the use in which the painful muscle spasm is associated with surgery.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что спастичностъ скелетных мышц связано с неврологическим заболеванием. More preferred is the use in which skeletal muscle spasticity is associated with neurological disease.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что неврологическое заболевание выбрано из группы, включающей рассеянный склероз, хроническую миелопатию, дегенеративные заболевания спинного мозга, последствия нарушений мозгового кровообращения и детский церебральный паралич. More preferred is the use characterized in that the neurological disease is selected from the group consisting of multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accidents and cerebral palsy.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что упомянутые фармацевтическая композиция, фармацевтическая комбинация или лекарственное средство предназначены для введения 1-4 раза в сутки. More preferred is the use characterized in that said pharmaceutical composition, pharmaceutical combination or medicament is intended to be administered 1-4 times a day.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что упомянутые фармацевтическая композиция, фармацевтическая комбинация или лекарственное средство предназначены для введения 1-3 раза в сутки. More preferred is the use characterized in that said pharmaceutical composition, pharmaceutical combination or medicament is intended to be administered 1-3 times a day.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что упомянутые фармацевтическая композиция, фармацевтическая комбинация или лекарственное средство предназначены для введения 1-2 раза в сутки. More preferred is the use characterized in that said pharmaceutical composition, pharmaceutical combination or medicament is intended to be administered 1-2 times a day.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что упомянутые фармацевтическая композиция, фармацевтическая комбинация или лекарственное средство предназначены для введения 2-4 раза в сутки. More preferred is the use characterized in that said pharmaceutical composition, pharmaceutical combination or medicament is intended to be administered 2-4 times a day.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что упомянутое лекарственное средство выполнено в виде твердой лекарственной формы для перорального введения. More preferable is the use, characterized in that the said drug is made in the form of a solid dosage form for oral administration.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что твердая лекарственная форма для перорального введения содержит, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество. More preferred is the use characterized in that the solid dosage form for oral administration contains at least one excipient.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что твердая лекарственная форма для перорального введения представляет собой таблетку. More preferred is the use characterized in that the solid oral dosage form is a tablet.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что таблетка представляет собой двухслойную таблетку. Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что двухслойная таблетка представляет собой таблетку пролонгированного действия. More preferred is the use in which the tablet is a bilayer tablet. More preferred is the use characterized in that the bilayer tablet is an extended release tablet.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что двухслойная таблетка включает слой, содержащий миртазапин или его фармацевтически приемлемую соль, и слой, содержащий тизанидин или его фармацевтически приемлемую соль, из которого тизанидин высвобождается замедленно. More preferred is the use characterized in that the bilayer tablet comprises a layer containing mirtazapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a layer containing tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, from which the tizanidine is slowly released.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что слой, содержащий тизанидин или его фармацевтически приемлемую соль, из которого тизанидин высвобождается замедленно, включает полимерный замедлитель высвобождения, и полимерный замедлитель высвобождения тизанидина представляет собой гидрофильный полимерный замедлитель высвобождения. More preferred is the use characterized in that the layer containing tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, from which the tizanidine is released slowly, includes a polymer release retardant, and the polymer tizanidine release retardant is a hydrophilic polymer release retardant.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что гидрофильный полимерный замедлитель высвобождения тизанидина может представлять собой поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, карбомеры, альгинаты, полимер акриловой кислоты или её эфиров, производные целлюлозы или их смеси, сополимер метакрилата аммония, гидроксипропилметилцеллюлозу, метил-, этил- или пропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, целлюлозы ацетат или фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, сукцинат ацетатцеллюлозы или сукцинат этилцеллюлозы. More preferred is the use characterized in that the hydrophilic polymer retarder for the release of tizanidine can be polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, carbomers, alginates, acrylic acid polymer or its esters, cellulose derivatives or mixtures thereof, copolymer of ammonium methacrylate, hydroxypropyl methylcellulose ethyl or propyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate or phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, cellulose acetate succinate or ethyl cellulose succinate.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что миртазапин немедленно высвобождается из слоя, содержащего миртазапин. More preferred is the use characterized in that the mirtazapine is immediately released from the layer containing the mirtazapine.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что слой тизанидина замедленного высвобождения содержит 6 мг тизанидина, а слой миртазапина немедленного высвобождения содержит 15 мг миртазапина. More preferred is the use characterized in that the sustained release tizanidine layer contains 6 mg of tizanidine and the immediate release mirtazapine layer contains 15 mg of mirtazapine.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что фармацевтически приемлемая соль тизанидина представляется собой тизанидина гидрохлорид. More preferred is the use wherein the pharmaceutically acceptable tizanidine salt is tizanidine hydrochloride.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что слой с тизанидином содержит тизанидина гидрохлорид и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: тизанидина гидрохлорид (в пересчете на тизанидин) - 3,81; кислота стеариновая - 1,11; гидроксипропилметилцеллюлоза - 40,28; метакрилата аммония сополимер - 54,165; кремния диоксид коллоидный - 0,635. More preferable is the use, characterized in that the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 3.81; stearic acid - 1.11; hydroxypropyl methylcellulose - 40.28; ammonium methacrylate copolymer - 54.165; colloidal silicon dioxide - 0.635.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что слой с тизанидином получен путём прямого прессования. More preferred is the application characterized in that the tizanidine layer is obtained by direct compression.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что слой с миртазапином содержит миртазапин и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: миртазапин - 10,0; маннит - 33,13; целлюлоза микрокристаллическая - 51,34; поливинилпирролидон - 1,0; кросповидон - 3,0; кремния диоксид коллоидный - 0,53; магния стеарат - 1,0. More preferable is the use, characterized in that the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios, wt%: mirtazapine - 10.0; mannitol - 33.13; microcrystalline cellulose - 51.34; polyvinylpyrrolidone - 1.0; crospovidone - 3.0; colloidal silicon dioxide - 0.53; magnesium stearate - 1.0.
Более предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что слой с миртазапином получен путём влажного гранулирования. More preferred is the application characterized in that the layer with mirtazapine is obtained by wet granulation.
Также, предметом настоящего изобретения является способ лечения болевого расстройства, характеризующийся тем, что включает упомянутое применение согласно настоящему изобретению или введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, фармацевтической комбинации согласно настоящему изобретению или лекарственного средства согласно настоящему изобретению. Also, the subject of the present invention is a method of treating a pain disorder, characterized in that it comprises the aforementioned use according to the present invention or the administration to a subject in need thereof of a pharmaceutical composition according to the present invention, a pharmaceutical combination according to the present invention or a medicament according to the present invention.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что болевое расстройство представляет собой болезненный мышечный спазм или спастичность скелетных мышц. More preferred is a method of treatment characterized in that the pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что болезненный мышечный спазм связан со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника. Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что заболевания позвоночника представляют собой шейный или поясничный синдромы. More preferred is a method of treatment characterized in that painful muscle spasm is associated with static and functional diseases of the spine. More preferred is a method of treatment characterized in that the diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что болезненный мышечный спазм связан с хирургическим вмешательством. More preferred is a method of treatment characterized in that the painful muscle spasm is associated with surgery.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что спастичностъ скелетных мышц связано с неврологическим заболеванием. More preferred is a method of treatment characterized in that skeletal muscle spasticity is associated with neurological disease.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что неврологическое заболевание выбрано из группы, включающей рассеянный склероз, хроническую миелопатию, дегенеративные заболевания спинного мозга, последствия нарушений мозгового кровообращения и детский церебральный паралич. More preferred is a method of treatment characterized in that the neurological disease is selected from the group consisting of multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accidents and cerebral palsy.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что упомянутые фармацевтическая композиция, фармацевтическая комбинация или лекарственное средство предназначены для введения 1-4 раза в сутки. More preferred is a method of treatment characterized in that said pharmaceutical composition, pharmaceutical combination or medicament is intended to be administered 1-4 times a day.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что упомянутые фармацевтическая композиция, фармацевтическая комбинация или лекарственное средство предназначены для введения 1-3 раза в сутки. More preferred is a method of treatment characterized in that said pharmaceutical composition, pharmaceutical combination or medicament is intended to be administered 1-3 times a day.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что упомянутые фармацевтическая композиция, фармацевтическая комбинация или лекарственное средство предназначены для введения 1-2 раза в сутки. More preferred is a method of treatment characterized in that said pharmaceutical composition, pharmaceutical combination or medicament is intended to be administered 1-2 times a day.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что упомянутые фармацевтическая композиция, фармацевтическая комбинация или лекарственное средство предназначены для введения 2-4 раза в сутки. More preferred is a method of treatment characterized in that said pharmaceutical composition, pharmaceutical combination or medicament is intended to be administered 2-4 times a day.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что упомянутое лекарственное средство выполнено в виде твердой лекарственной формы для перорального введения. More preferable is a method of treatment, characterized in that said drug is made in the form of a solid dosage form for oral administration.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что твердая лекарственная форма для перорального введения содержит, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество. More preferred is a method of treatment characterized in that the solid dosage form for oral administration contains at least one excipient.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что твердая лекарственная форма для перорального введения представляет собой таблетку. Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что таблетка представляет собой двухслойную таблетку. More preferred is a method of treatment characterized in that the solid dosage form for oral administration is a tablet. More preferred is a method of treatment characterized in that the tablet is a bilayer tablet.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что двухслойная таблетка представляет собой таблетку пролонгированного действия. More preferred is a method of treatment characterized in that the bilayer tablet is an extended release tablet.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что двухслойная таблетка включает слой, содержащий миртазапин или его фармацевтически приемлемую соль, и слой, содержащий тизанидин или его фармацевтически приемлемую соль, из которого тизанидин высвобождается замедленно. More preferred is a method of treatment characterized in that the bilayer tablet comprises a layer containing mirtazapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a layer containing tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, from which the tizanidine is slowly released.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что слой, содержащий тизанидин или его фармацевтически приемлемую соль, из которого тизанидин высвобождается замедленно, включает полимерный замедлитель высвобождения, и полимерный замедлитель высвобождения тизанидина представляет собой гидрофильный полимерный замедлитель высвобождения. More preferred is a method of treatment characterized in that the layer containing tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, from which the tizanidine is released slowly, comprises a polymeric release retardant, and the polymeric tizanidine release retardant is a hydrophilic polymeric release retardant.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что гидрофильный полимерный замедлитель высвобождения тизанидина может представлять собой поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, карбомеры, альгинаты, полимер акриловой кислоты или её эфиров, производные целлюлозы или их смеси, сополимер метакрилата аммония, гидроксипропилметилцеллюлозу, метил-, этил- или пропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, целлюлозы ацетат или фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, сукцинат ацетатцеллюлозы или сукцинат этилцеллюлозы. More preferred is a method of treatment characterized in that the hydrophilic polymer retarder for the release of tizanidine can be polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, carbomers, alginates, a polymer of acrylic acid or its esters, cellulose derivatives or mixtures thereof, copolymer of ammonium methacrylate, hydroxypropylmethyl , ethyl or propyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate or phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, cellulose acetate succinate or ethyl cellulose succinate.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что миртазапин немедленно высвобождается из слоя, содержащего миртазапин. More preferred is a method of treatment characterized in that mirtazapine is immediately released from the layer containing mirtazapine.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что слой тизанидина замедленного высвобождения содержит 6 мг тизанидина, а слой миртазапина немедленного высвобождения содержит 15 мг миртазапина. More preferred is a method of treatment characterized in that the sustained release tizanidine layer contains 6 mg of tizanidine and the immediate release mirtazapine layer contains 15 mg of mirtazapine.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что фармацевтически приемлемая соль тизанидина представляется собой тизанидина гидрохлорид. Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что слой с тизанидином содержит тизанидина гидрохлорид и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: тизанидина гидрохлорид (в пересчете на тизанидин) - 3,81; кислота стеариновая - 1,11; гидроксипропилметилцеллюлоза - 40,28; метакрилата аммония сополимер - 54,165; кремния диоксид коллоидный - 0,635. More preferred is a method of treatment characterized in that the pharmaceutically acceptable tizanidine salt is tizanidine hydrochloride. More preferable is a method of treatment, characterized in that the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 3.81; stearic acid - 1.11; hydroxypropyl methylcellulose - 40.28; ammonium methacrylate copolymer - 54.165; colloidal silicon dioxide - 0.635.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что слой с тизанидином получен путём прямого прессования. More preferable is the method of treatment, characterized in that the layer with tizanidine is obtained by direct compression.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что слой с миртазапином содержит миртазапин и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: миртазапин - 10,0; маннит - 33,13; целлюлоза микрокристаллическая - 51,34; поливинилпирролидон - 1,0; кросповидон - 3,0; кремния диоксид коллоидный - 0,53; магния стеарат - 1,0. More preferable is a method of treatment, characterized in that the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios, wt%: mirtazapine - 10.0; mannitol - 33.13; microcrystalline cellulose - 51.34; polyvinylpyrrolidone - 1.0; crospovidone - 3.0; colloidal silicon dioxide - 0.53; magnesium stearate - 1.0.
Более предпочтительным является способ лечения, характеризующийся тем, что слой с миртазапином получен путём влажного гранулирования. More preferred is a method of treatment characterized in that the layer with mirtazapine is obtained by wet granulation.
Далее приводятся примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают изобретение. The following are examples of the invention, which illustrate, but do not cover all possible embodiments of the invention and do not limit the invention.
Пример 1. Оценка эффективности комбинации миртазапина и тизанидина для лечения болевого синдрома, связанного со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника. Example 1. Evaluation of the efficacy of a combination of mirtazapine and tizanidine for the treatment of pain syndrome associated with static and functional diseases of the spine.
Для оценки эффективности препаратов для лечения болевого синдрома, связанного со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника (например, шейный и поясничный синдромы), была выбрана модель перерезки двух из трех ветвей седалищного нерва у крыс [17-19]. To assess the effectiveness of drugs for the treatment of pain syndrome associated with static and functional diseases of the spine (for example, cervical and lumbar syndromes), a model of transection of two of the three branches of the sciatic nerve in rats was chosen [17-19].
Крысы: в экспериментах использовали 98 взрослых самцов крыс линии Спрег- Доули, имеющих массу тела 250-330 грамм. Крыс содержали по пять особей в терморегулируемых боксах (с температурой в среднем 21°С) при 12-часовом цикле дня и ночи и с достаточным количеством воды и пищи. Rats: 98 adult male Sprague-Dawley rats with a body weight of 250-330 grams were used in the experiments. The rats were housed five rats each in temperature-controlled boxes (with an average temperature of 21 ° C) with a 12-hour day and night cycle and with sufficient water and food.
Описание модели: через 10 дней после операции по перерезке нервов у крыс, в ходе которой имитировалось функциональное или статическое заболевание позвоночника, на фоне возникшего болевого синдрома, на крысах исследовали эффективность приема тестируемых препаратов для лечения данного болевого синдрома. Description of the model: 10 days after the nerve transection operation in rats, during which a functional or static disease of the spine was simulated, against the background of pain syndrome, the effectiveness of taking the tested drugs for the treatment of this pain syndrome was studied in rats.
Хирургическая операция: Крыс анестезировали изофлураном (Sigma, США). Кожу на боковой поверхности бедра крысы разрезали и далее делали разрез на двуглавой мышце бедра, чтобы открыть доступ к седалищному нерву и трем его терминальным ветвям: икроножному, общему малоберцовому и большеберцовому нервам. Аксотомии и перевязке подвергали только большеберцовый и общий малоберцовый нервы, тогда как икроножный нерв оставался неповрежденным. Указанные нервы перевязывали шелковыми нитями и перерезали дистально от места перевязки, оставляя культю нерва размером 2+4 мм. Мышцы и кожу зашивали по отдельности. Surgical operation: The rats were anesthetized with isoflurane (Sigma, USA). The skin on the lateral surface of the rat's thigh was cut and then an incision was made in the biceps femoris muscle to open access to the sciatic nerve and its three terminal branches: the gastrocnemius, common peroneal, and tibial nerves. Only the tibial and common peroneal nerves were axotomized and ligated, while the sural nerve remained intact. These nerves were tied with silk threads and cut distally from the ligation site, leaving a nerve stump 2 + 4 mm in size. Muscles and skin were sutured separately.
Формирование групп исследования: крыс случайным образом распределяли на 14 равных по составу групп (по 7 особей в каждой), отличающихся типом вводимого препарата и его дозировкой. Formation of study groups: the rats were randomly distributed into 14 groups of equal composition (7 individuals in each), differing in the type of drug administered and its dosage.
Вводимые препараты и дозы: исследование проводили для 4 типов препаратов (миртазапин, тизанидин, миртазапин + тизанидин в соотношении 2,5 : 1 согласно настоящему изобретению и миртазапин + тизанидин в соотношении 5 : 1 (ближайший аналог)), которые вводили перорально через 10 дней после операции и за 30 минут до проведения поведенческих тестов в указанных дозах и комбинациях: Drugs administered and doses: The study was carried out for 4 types of drugs (mirtazapine, tizanidine, mirtazapine + tizanidine in a ratio of 2.5: 1 according to the present invention and mirtazapine + tizanidine in a ratio of 5: 1 (closest analogue)), which were administered orally after 10 days after surgery and 30 minutes before the conduct of behavioral tests in the indicated doses and combinations:
Миртазапин: 15 мг/сутки (группа N° 1), 30 мг/сутки (группа N° 2), 45 мг/сутки (группа N» 3), 60 мг/сутки (группа N« 4); Mirtazapine: 15 mg / day (group N ° 1), 30 mg / day (group N ° 2), 45 mg / day (group N "3), 60 mg / day (group N" 4);
Тизанидин: 6 мг/сутки (группа N« 5), 12 мг/сутки (группа N« 6), 18 мг/сутки (группа o 7), 24 мг/сутки (группа N« 8); Миртазапин + тизанидин в соотношении 2,5 : 1 согласно настоящему изобретению: миртазапин, 15 мг/сутки + тизанидин, 6 мг/сутки (группа N° 9), миртазапин, 30 мг/сутки + тизанидин, 12 мг/сутки (группа N° 10), миртазапин, 45 мг/сутки + тизанидин, 18 мг/сутки (группа N° 11), миртазапин, 60 мг/сутки тизанидин, 24 мг/сутки (группа N° 12); Tizanidine: 6 mg / day (group N "5), 12 mg / day (group N" 6), 18 mg / day (group o 7), 24 mg / day (group N "8); Mirtazapine + tizanidine in a ratio of 2.5: 1 according to the present invention: mirtazapine, 15 mg / day + tizanidine, 6 mg / day (group N ° 9), mirtazapine, 30 mg / day + tizanidine, 12 mg / day (group N ° 10), mirtazapine, 45 mg / day + tizanidine, 18 mg / day (group No. 11), mirtazapine, 60 mg / day tizanidine, 24 mg / day (group No. 12);
Миртазапин + тизанидин в соотношении 5 : 1 (ближайший аналог): миртазапин, 30 мг/сутки + тизанидин, 6 мг/сутки (группа N° 13). Mirtazapine + tizanidine in a ratio of 5: 1 (closest analogue): mirtazapine, 30 mg / day + tizanidine, 6 mg / day (group N ° 13).
Контролем служила группа крыс, получающих только носитель (группа N° 14, плацебо). Все дозы приведены в пересчете на человека. A group of rats receiving vehicle only (group No. 14, placebo) served as a control. All doses are per person.
Поведенческие тесты: Выраженность боли в разных группах животных оценивали с помощью двух тестов, фиксирующих развитие холодовой или механической аллодинии. Животных тестировали на 10 день после операции, через 30 минут после введения исследуемых препаратов. Behavioral tests: The severity of pain in different groups of animals was assessed using two tests, recording the development of cold or mechanical allodynia. The animals were tested on the 10th day after the operation, 30 minutes after the administration of the study drugs.
Механическая аллодиния. Животных помещали в приподнятую над землей акриловую камеру (15x15x15 см) с проволочной сеткой на дне. Перед началом тестирования животных оставляли в камере на 5-10 минут для адаптации. Далее подошвенную поверхность лапы животного стимулировали калиброванными филаментами (или нитями) фон Фрея (BIOSEB, США). Филаменты представляли собой набор из 10 стандартных пластиковых нитей, увеличивающихся в диаметре. Жесткость нитей, выражаемая как минимальное усилие, необходимое для сгибания волоска, возрастала при такой калибровке логарифмически с абсолютными значениями от 0,6 граммов до 26 граммов. У каждой крысы порог чувствительности поочередно определяли на каждой лапе в трех повторах (всего 6 прикладываний с интервалом в 10 секунд для каждого филамента; интервал между последовательным прикладыванием разных филаментов составлял 2 минуты). Кончиком нити прикасались к середине подошвенной поверхности лапы с усилием, необходимым для сгибания волоска, и удерживали волосок в таком положении 6- 8 секунд. Положительный ответ регистрировали, если животное резко отдергивало лапу во время касания. Порог чувствительности определяли по минимальному давлению, вызывающему рефлекторную реакцию отдергивания лапы (4 раза из 6 прикладываний). Mechanical allodynia. The animals were placed in an acrylic chamber (15x15x15 cm) raised above the ground with a wire mesh at the bottom. Before testing, animals were left in the chamber for 5-10 minutes for adaptation. Next, the plantar surface of the animal's paw was stimulated with calibrated von Frey filaments (or threads) (BIOSEB, USA). The filaments were a set of 10 standard plastic filaments increasing in diameter. The stiffness of the filaments, expressed as the minimum force required to bend a hair, increased logarithmically at this calibration with absolute values from 0.6 grams to 26 grams. In each rat, the sensitivity threshold was determined in turn on each paw in three repetitions (a total of 6 applications with an interval of 10 seconds for each filament; the interval between successive applications of different filaments was 2 minutes). The tip of the thread touched the middle of the plantar surface of the paw with the force necessary to bend the hair, and held the hair in this position for 6-8 seconds. A positive response was recorded if the animal abruptly jerked back its paw when touched. The sensitivity threshold was determined by the minimum pressure causing a reflex paw withdrawal response (4 times out of 6 applications).
Холодовая аллодиния. Для оценки холодовой аллодинии в данном исследовании использовали специальную тест-камеру с горячей/холодной пластиной (Ugo Basile, Италия). Тест проводили в камере с акриловыми стенками высотой 30 см на охлажденной до 0°C металлической пластине размером 30x30 см. Здоровые животные способны в течение длительного времени выдерживать данную температуру, опираясь всеми конечностями на охлажденный пол, тогда как при повреждении нерва время контакта конечности с холодной пластиной значительно сокращается. Для количественной оценки данного параметра регистрировали время удержания конечности на весу в течение 1 минуты пребывания животного в тест-камере. Тест проводили на 10 сутки после операции; каждое животное тестировали трижды с интервалом в 5 минут между измерениями; полученные значения усредняли. Полученные значения использовали для расчета средней оценки, полученной в соответствующем тесте, и стандартной ошибки среднего для каждого значения для каждой группы, использованной в исследовании. Различия между группами считались статистически достоверными при уровне значимости р<0,05. Cold allodynia. To assess cold allodynia, a special hot / cold plate test chamber (Ugo Basile, Italy) was used in this study. The test was carried out in a chamber with acrylic walls 30 cm high on a cooled up to 0 ° C on a metal plate 30x30 cm in size. Healthy animals are able to withstand this temperature for a long time, resting all limbs on the cooled floor, while with nerve damage, the contact time of the limb with the cold plate is significantly reduced. To quantify this parameter, the time of keeping the limb on weight was recorded during 1 minute of the animal's stay in the test chamber. The test was performed on the 10th day after the operation; each animal was tested three times with an interval of 5 minutes between measurements; the obtained values were averaged. The values obtained were used to calculate the average score obtained in the corresponding test and the standard error of the mean for each value for each group used in the study. Differences between groups were considered statistically significant at a significance level of p <0.05.
Результаты: полученные результаты приведены в таблице 1 ниже. Results: The results obtained are shown in Table 1 below.
Таблица 1. Влияние миртазапина и тизанидина, применяемых по-отдельности или в комбинации, на поведение крыс с болевым синдромом, имитирующим статические и функциональные заболевания позвоночника.
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Table 1. The effect of mirtazapine and tizanidine, used alone or in combination, on the behavior of rats with pain syndrome mimicking static and functional diseases of the spine.
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
* достоверное отличие эффективности комбинации миртазапин + тизанидин в соотношении 2,5 : 1 согласно настоящему изобретению от ближайшего аналога (миртазапин + тизанидин в соотношении 5 : 1) при лечении болевого синдрома у крыс (уровень значимости р<0,05). * significant difference in the effectiveness of the combination of mirtazapine + tizanidine in the ratio of 2.5: 1 according to the present invention from the closest analogue (mirtazapine + tizanidine in the ratio 5: 1) in the treatment of pain in rats (significance level p <0.05).
Вывод: в группах, получающих комбинацию миртазапина и тизанидина согласно настоящему изобретению в соотношении 2,5 : 1, показатели механической и холодовой аллодинии значительно снижены, что свидетельствует об эффективности их использования для лечения функциональных и статических заболеваний позвоночника. Но помимо этого также обнаружен синергический эффект действия данной комбинации во всех тестируемых дозах, который статистически значимо превосходит терапевтический эффект ближайшего аналога. При этом, как следует из таблицы, эффект ближайшего аналога представляет собой аддитивный эффект миртазапина и тизанидина в аналогичных дозировках. Пример 2. Оценка эффективности комбинации миртазапина и тизанидина для лечения болевого синдрома после травм и хирургических вмешательств. Тестирование эффективности препаратов для лечения болевого синдрома после травм и хирургических вмешательств (например, по поводу грыжи межпозвонкового диска или остеоартроза тазобедренного сустава) проводили на модели послеоперационной боли у крыс, сформированной с помощью перерезки стопы задней лапы, сделанной через кожу, фасции и мышцы [20-21]. Conclusion: in the groups receiving the combination of mirtazapine and tizanidine according to the present invention in a ratio of 2.5: 1, the indicators of mechanical and cold allodynia are significantly reduced, which indicates the effectiveness of their use for the treatment of functional and static diseases of the spine. But in addition to this, a synergistic effect of the action of this combination was also found in all tested doses, which statistically significantly exceeds the therapeutic effect of the closest analogue. Moreover, as follows from the table, the effect of the closest analogue is the additive effect of mirtazapine and tizanidine in similar dosages. Example 2. Evaluation of the effectiveness of a combination of mirtazapine and tizanidine for the treatment of pain after trauma and surgery. Testing the efficacy of drugs for the treatment of pain after trauma and surgical interventions (for example, for a herniated disc or osteoarthritis of the hip joint) was carried out on a model of postoperative pain in rats formed by transection of the hind paw made through the skin, fascia and muscles [20 -21].
Крысы: в экспериментах использовали 98 взрослых самцов крыс линии Спрег- Доули, имеющих массу тела 250-300 грамм. Крыс содержали по пять особей в терморегулируемых боксах (с температурой в среднем 21°С) при 12-часовом цикле дня и ночи и с достаточным количеством воды и пищи. Rats: 98 adult male Sprague-Dawley rats with a body weight of 250-300 grams were used in the experiments. The rats were housed five rats each in temperature-controlled boxes (with an average temperature of 21 ° C) with a 12-hour day and night cycle and with sufficient water and food.
Описание модели: через 3 дня после операции по перерезке стопы задней лапы, в результате которой у крыс возникал болевой синдром, исследовали эффективность приема тестируемых препаратов для лечения данного болевого синдрома. Description of the model: 3 days after the operation to cut the hind paw, which resulted in pain in the rats, the efficacy of taking the tested drugs for the treatment of this pain syndrome was investigated.
Хирургическая операция: Крыс анестезировали изофлураном (Sigma, США). Подошвенную часть задней лапы обрабатывали 10% раствором повидон-йода. Далее с помощью лезвия делали 1 см продольный разрез через кожу и фасции, начиная на 0,5 см ниже проксимального конца пятки в направлении пальцев. Подошвенную мышцу приподнимали и также разрезали в продольном направлении. Места прикрепления мышц оставались интактными. На рану накладывали 2 матрацных шва, используя нейлоновые нити и иглу. Рану обрабатывали смесью антибиотиков. После операции животные восстанавливались в своих клетках. Швы снимали под анестезией приблизительно через 30 часов после операции. Раны заживали, как правило, через 5-6 дней. Surgical operation: The rats were anesthetized with isoflurane (Sigma, USA). The plantar part of the hind paw was treated with a 10% povidone-iodine solution. Next, using a razor blade, a 1 cm longitudinal incision was made through the skin and fascia starting 0.5 cm below the proximal end of the heel towards the toes. The plantar muscle was lifted and also cut longitudinally. The muscle attachment sites remained intact. The wound was covered with 2 mattress sutures using nylon threads and a needle. The wound was treated with a mixture of antibiotics. After the operation, the animals recovered in their cages. The sutures were removed under anesthesia approximately 30 hours after surgery. The wounds usually healed in 5-6 days.
Формирование групп исследования: крыс случайным образом распределяли на 14 равных по составу групп (по 7 особей в каждой), отличающихся типом вводимого препарата и его дозировкой. Formation of study groups: the rats were randomly distributed into 14 groups of equal composition (7 individuals in each), differing in the type of drug administered and its dosage.
Вводимые препараты и дозы: исследование проводили для 4 типов препаратов (миртазапин, тизанидин, миртазапин + тизанидин в соотношении 2,5 : 1 согласно настоящему изобретению и миртазапин + тизанидин в соотношении 5 : 1 (ближайший аналог)), , которые вводили перорально через 3 дня после операции и за 30 минут до проведения поведенческих тестов в указанных дозах и комбинациях согласно Примеру 1. Контролем служила группа крыс, получающих только носитель (группа N° 14, плацебо). Все дозы приведены в пересчете на человека. Поведенческие тесты: для оценки болевого поведения использовали тест с филаментами фон Фрея (возникновение механической аллодинии). Тестирование проводили, как описано в примере 1 выше, за исключением того, что филаменты прикладывали только к поврежденной лапе. Различия между группами считались статистически достоверными при уровне значимости р<0,05. Drugs to be administered and doses: The study was carried out for 4 types of drugs (mirtazapine, tizanidine, mirtazapine + tizanidine in a 2.5: 1 ratio according to the present invention and mirtazapine + tizanidine in a 5: 1 ratio (closest analogue)), which were administered orally after 3 days after surgery and 30 minutes before the conduct of behavioral tests in the indicated doses and combinations according to Example 1. The control was a group of rats receiving only the vehicle (group No. 14, placebo). All doses are per person. Behavioral tests: The von Frey filament test (occurrence of mechanical allodynia) was used to assess pain behavior. Testing was performed as described in Example 1 above, except that the filaments were applied only to the injured paw. Differences between groups were considered statistically significant at a significance level of p <0.05.
Результаты приведены в таблице 2 ниже. The results are shown in Table 2 below.
Таблица 2. Влияние миртазапина и тизанидина, применяемых по-отдельности или в комбинации, на поведение крыс с болевым синдромом после хирургического вмешательства.
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Table 2. The effect of mirtazapine and tizanidine, alone or in combination, on the behavior of painful rats after surgery.
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
* достоверное отличие эффективности комбинации миртазапин + тизанидин в соотношении 2,5 : 1 согласно настоящему изобретению от ближайшего аналога (миртазапин + тизанидин в соотношении 5 : 1) при лечении болевого синдрома у крыс (уровень значимости р<0,05). * significant difference in the effectiveness of the combination of mirtazapine + tizanidine in the ratio of 2.5: 1 according to the present invention from the closest analogue (mirtazapine + tizanidine in the ratio 5: 1) in the treatment of pain in rats (significance level p <0.05).
Выводы: в группах, получающих комбинацию миртазапина и тизанидина, показатель механической аллодинии значительно снижен, что свидетельствует об эффективности их использования для лечения болевого синдрома после хирургического вмешательства. В эксперименте также был обнаружен синергический эффект действия комбинации миртазапина и тизанидина, который статистически значимо превосходит терапевтический эффект ближайшего аналога. При этом, как следует из таблицы, эффект ближайшего аналога представляет собой аддитивный эффект миртазапина и тизанидина в аналогичных дозировках. Conclusions: in the groups receiving the combination of mirtazapine and tizanidine, the rate of mechanical allodynia was significantly reduced, which indicates the effectiveness of their use for the treatment of pain syndrome after surgery. The experiment also found a synergistic effect of the combination of mirtazapine and tizanidine, which statistically significantly exceeds the therapeutic effect of the closest analogue. Moreover, as follows from the table, the effect of the closest analogue is the additive effect of mirtazapine and tizanidine in similar dosages.
Пример 3. Оценка эффективности комбинации миртазапина и тизанидина для лечения спастичности скелетных мышц при неврологических заболеваниях. Example 3. Evaluation of the efficacy of a combination of mirtazapine and tizanidine for the treatment of skeletal muscle spasticity in neurological diseases.
Эффективность препаратов для лечения спастичности скелетных мышц при неврологических заболеваниях (например, при рассеянном склерозе, хронической миелопатии, дегенеративных заболеваниях) исследовали на модели перерезки крестцового отдела спинного мозга крысы (формирование спастичности мышц хвоста) [22-24]. The efficacy of drugs for the treatment of skeletal muscle spasticity in neurological diseases (for example, multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases) was investigated on a model of rat sacral spinal cord transection (formation of tail muscle spasticity) [22-24].
Крысы: в экспериментах использовали 98 взрослых самцов крыс линии Спрег- Доули, имеющих массу тела 250-330 грамм. Крыс содержали по пять особей в терморегулируемых боксах (с температурой в среднем 21°С) при 12-часовом цикле дня и ночи и с достаточным количеством воды и пищи. Rats: 98 adult male Sprague-Dawley rats with a body weight of 250-330 grams were used in the experiments. The rats were housed five rats each in temperature-controlled boxes (with an average temperature of 21 ° C) with a 12-hour day and night cycle and with sufficient water and food.
Описание модели: на 15 день после операции по перерезке крестцового отдела спинного мозга оценивали спастичность хвоста у бодрствующих животных при электростимуляции. Формирование групп исследования: крыс случайным образом распределяли на 14 равных по составу групп (по 7 особей в каждой), отличающихся типом вводимого препарата и его дозировкой. Description of the model: on the 15th day after the operation for transection of the sacral part of the spinal cord, the spasticity of the tail was assessed in awake animals during electrical stimulation. Formation of study groups: rats were randomly distributed into 14 groups of equal composition (7 individuals in each), differing in the type of drug administered and its dosage.
Вводимые препараты и дозы: исследование проводили для 4 типов препаратов (миртазапин, тизанидин, миртазапин + тизанидин в соотношении 2,5 : 1 согласно настоящему изобретению и миртазапин + тизанидин в соотношении 5 : 1 (ближайший аналог)), которые вводили перорально в указанных дозах и комбинациях согласно Примеру 1. Контролем служила группа крыс, получающих только носитель (группа N° 14, плацебо). Все дозы приведены в пересчете на человека. Drugs administered and doses: the study was carried out for 4 types of drugs (mirtazapine, tizanidine, mirtazapine + tizanidine in the ratio of 2.5: 1 according to the present invention and mirtazapine + tizanidine in the ratio 5: 1 (closest analogue)), which were administered orally at the indicated doses and the combinations according to Example 1. A group of rats receiving vehicle alone (group No. 14, placebo) served as a control. All doses are per person.
Хирургическая операция: экспериментальную перерезку крестцового отдела спинного мозга осуществляли на уровне S2 под наркозом (изофлуран, Sigma, США) в стерильных условиях [22-24]. Кратко, разрезали мягкие ткани на дорзальной стороне позвоночника, проводили ламинэктомию на уровне L2 поясничного позвонка. Подобранный по размеру крючок подводили под спинной мозг, который полностью перерезали ножницами, избегая повреждения вен и артерий. Слои мягких тканей плотно пришивали к спинному мозгу. Surgical operation: experimental transection of the sacral spinal cord was performed at the S2 level under anesthesia (isoflurane, Sigma, USA) under sterile conditions [22-24]. Briefly, the soft tissue on the dorsal side of the spine was cut, and laminectomy was performed at the L2 level of the lumbar vertebra. A properly sized hook was placed under the spinal cord, which was completely cut with scissors, avoiding damage to the veins and arteries. The soft tissue layers were tightly sutured to the spinal cord.
Оценка спастичности хвоста: крыс помещали в плексигласовый цилиндр так, чтобы хвост был высунут наружу и мог свободно двигаться в вертикальном направлении. Хвост стимулировали вручную следующим образом: основание хвоста зажимали левой рукой, а правой рукой, удерживая хвост между большим и указательным пальцами, быстро проводили вдоль хвоста от основания к кончику, плотно прилегая к нему, и высвобождая хвост по окончании движения. Процедуру повторяли трижды. Этим достигалось продольное выпрямление хвоста. Ответной реакцией на такую стимуляцию являлось скручивание хвоста с отведением его под тело крысы (или в дорсальном направлении у крыс с более тяжелыми повреждениями). Для оценки спастичности хвоста использовали описанную ниже шкалу. Tail Spasticity Assessment: The rats were placed in a Plexiglass cylinder so that the tail was sticking out and could move freely in the vertical direction. The tail was manually stimulated as follows: the base of the tail was clamped with the left hand, and with the right hand, holding the tail between the thumb and forefinger, quickly passed along the tail from the base to the tip, tightly adhering to it, and releasing the tail at the end of the movement. The procedure was repeated three times. This achieved a longitudinal straightening of the tail. The response to this stimulation was twisting of the tail with its retraction under the body of the rat (or in the dorsal direction in rats with more severe injuries). The scale described below was used to assess tail spasticity.
0-1 балл: очень слабое или несущественное скручивание кончика хвоста в ответ на растяжение (под углом меньше 90°, длительностью всего несколько секунд), слабый мышечный тонус или его отсутствие, отсутствие клонуса, отсутствие реакции на легкое прикосновение к коже или шерсти. 2-3 балла: сильный спазм (сгибание) хвоста в ответ на стимуляцию растяжением, кончик загибается под углом 180-360°, длительностью 3-10 секунд. Повторяющиеся скручивания и клонус хвоста длятся больше 10 минут, гипертонус, высокая чувствительность к легкому прикосновению. 4-5 баллов: аналогично предыдущей оценке, но чаще повторяются сгибания и изгибания хвоста, в результате чего хвост часто приобретает S-образную форму, при этом проксимальная часть хвоста загибается под крысу, а дистальная часть - в противоположном направлении; более выраженные клонус, гипертонус и движения из стороны в сторону. 0-1 point: very weak or insignificant twisting of the tail tip in response to stretching (at an angle less than 90 °, lasting only a few seconds), weak or absent muscle tone, no clonus, no response to light touch of skin or hair. 2-3 points: severe spasm (bending) of the tail in response to stretching stimulation, the tip is bent at an angle of 180-360 °, lasting 3-10 seconds. Repetitive twisting and cloning of the tail last more than 10 minutes, hypertonicity, high sensitivity to light touch. 4-5 points: similar to the previous assessment, but more often bending and bending of the tail are repeated, as a result of which the tail often acquires an S-shaped shape, with the proximal part of the tail curving under the rat, and the distal part in the opposite direction; more pronounced clonus, hypertonicity and side-to-side movements.
Для каждой крысы выставляли балл по шкале спастичности хвоста, которые далее усредняли в пределах одной группы. Различия между группами считались статистически достоверными при уровне значимости р<0,05. For each rat, a score was given on the tail spasticity scale, which were then averaged within one group. Differences between groups were considered statistically significant at a significance level of p <0.05.
Результаты: полученные результаты приведены в таблице 3 ниже. Results: The results obtained are shown in Table 3 below.
Таблица 3. Влияние миртазапина и тизанидина, применяемых по-отдельности или в комбинации, на поведение крыс, испытывающих боль в результате спастичности скелетных мышц.
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
соотношении 2,5 : 1 согласно настоящему изобретению от ближайшего аналога (миртазапин + тизанидин в соотношении 5 : 1) при лечении болевого синдрома у крыс (уровень значимости р<0,05). Table 3. Effect of mirtazapine and tizanidine, alone or in combination, on the behavior of rats experiencing pain as a result of skeletal muscle spasticity.
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
ratio of 2.5: 1 according to the present invention from the closest analogue (mirtazapine + tizanidine in a ratio of 5: 1) in the treatment of pain syndrome in rats (significance level p <0.05).
Выводы: степень спастичности хвоста у животных, получающих комбинацию миртазапина и тизанидина, была выражена слабее всего, что свидетельствует о возможности использования данной комбинации для лечения спастичности скелетных мышц при неврологических заболеваниях. В эксперименте также был обнаружен синергический эффект действия комбинации миртазапина и тизанидина, который статистически значимо превосходит терапевтический эффект ближайшего аналога. При этом, как следует из таблицы, эффект ближайшего аналога представляет собой аддитивный эффект миртазапина и тизанидина в аналогичных дозировках. Пример 4. Получение слоя немедленного высвобождения, содержащего миртазапин.Conclusions: the degree of tail spasticity in animals receiving a combination of mirtazapine and tizanidine was the least pronounced, which indicates the possibility of using this combination for the treatment of skeletal muscle spasticity in neurological diseases. The experiment also found a synergistic effect of the combination of mirtazapine and tizanidine, which statistically significantly exceeds the therapeutic effect of the closest analogue. Moreover, as follows from the table, the effect of the closest analogue is the additive effect of mirtazapine and tizanidine in similar dosages. Example 4. Obtaining an immediate release layer containing mirtazapine.
Предварительное тестирование показало, что наилучшие результаты могут быть получены при использовании методики влажного гранулирования. Preliminary testing has shown that the best results can be obtained using the wet granulation technique.
Образцы были изготовлены в соответствии со следующими этапами: Samples were made in accordance with the following steps:
• Взвешивают и калибруют через сита миртазапин и вспомогательные вещества; · Смешивают миртазапин, маннит и микрокристаллическую целлюлозу; • Weigh and calibrate through sieves mirtazapine and excipients; · Mix mirtazapine, mannitol and microcrystalline cellulose;
• Гранулируют с использованием поливинилпирролидона К30 (РУР К30); • Смешивают гранулят с кросповидоном, кремнеземом и растительным стеаратом магния. • Granulate using polyvinylpyrrolidone K30 (RUR K30); • Mix the granulate with crospovidone, silica and vegetable magnesium stearate.
Во время приготовления гранулята хорошие результаты были получены в партии 2 (Таблица 4). During the preparation of the granulate, good results were obtained in batch 2 (Table 4).
Таблица 4. Качественный и количественный состав смеси для слоя миртазапина.
Figure imgf000051_0001
Table 4. Qualitative and quantitative composition of the mixture for the mirtazapine layer.
Figure imgf000051_0001
Пример 5. Получение слоя с замедленным высвобождением, содержащего тизанидин. Для получения лекарственной формы тизанидина пролонгированного действия (для приема один раз в день) испытывали несколько средств, контролирующих высвобождение, в различных концентрациях. Получают три различные партии таблеток тизанидина 6 мг в виде трёх различных композиций, приведённых в Таблице 5. Example 5 Preparation of a sustained release layer containing tizanidine. Several release control agents at various concentrations were tested to prepare a once-daily dosage form of tizanidine. Three different batches of tizanidine 6 mg tablets were prepared in three different compositions shown in Table 5.
В качестве средства, контролирующего высвобождение, в системах с гидрофильным матриксом (гидрофильный полимерный замедлитель высвобождения) использовали гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу. коллидон (представляет собой высушенную с помощью распылительной сушки смесь полимеров поливинилацетата и поливинилпирролидона в соотношении 8:2), и сополимеры метакрилата аммония. In systems with a hydrophilic matrix (hydrophilic polymer release retardant), hydroxypropyl methyl cellulose and ethyl cellulose were used as a release control agent. collidon (represents spray-dried mixture of polymers of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone in a ratio of 8: 2), and copolymers of ammonium methacrylate.
Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) очень часто используют для рецептур с контролируемым высвобождением. В данном случае использовалась марка К100М. Высокомолекулярные ГПМЦ - это весьма разнообразные средства модуляции высвобождения, они относятся к неионным полимерам и хорошо работают с растворимыми и нерастворимыми лекарственными средствами на высоком и низком уровнях дозировки. Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) is very often used for controlled release formulations. In this case, the K100M brand was used. High molecular weight HPMCs are a very versatile release modulation agent, they are nonionic polymers and work well with soluble and insoluble drugs at high and low dosage levels.
Производственный процесс был идентичным для всех партий и состоял в следующих этапах. Сначала исходные материалы просеивали через сито из нержавеющей стали с размером ячейки 0,610 мм и в течение 5 минут перемешивали вручную без добавления стеариновой кислоты. После предварительного смешивания к смеси добавляли стеариновую кислоту и перемешивали вручную в течение 5 минут. Таблетки изготавливали на ротационном таблетировочном прессе. Все таблетки изготавливали с одной и той же массой (180 мг ± 5 %) и с одной и той же прочностью (15 ± 3 кгс), чтобы оценить влияние полимера на высвобождение лекарственного вещества: при одной и той же площади поверхности, подверженной воздействию среды растворения, на профили высвобождения влияют исключительно различная концентрация полимера и формирование самого матрикса. Таблица 5. Качественный и количественный состав смесей для слоя тизанидина.
Figure imgf000052_0001
The production process was identical for all batches and consisted of the following stages. First, the starting materials were sieved through a stainless steel sieve with a mesh size of 0.610 mm and mixed for 5 minutes by hand without adding stearic acid. After premixing, stearic acid was added to the mixture and mixed by hand for 5 minutes. The tablets were made on a rotary tablet press. All tablets were made with the same weight (180 mg ± 5%) and with the same hardness (15 ± 3 kgf) in order to evaluate the effect of the polymer on drug release: with the same surface area exposed to the environment dissolution profile, the release profiles are influenced exclusively by different polymer concentrations and the formation of the matrix itself. Table 5. Qualitative and quantitative composition of the mixtures for the tizanidine layer.
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
При этом авторам не удалось добиться приемлемых характеристик высвобождения и технологических параметров смеси при использовании гидрофобных замедлителей высвобождения . At the same time, the authors failed to achieve acceptable release characteristics and technological parameters of the mixture when using hydrophobic release retardants.
Результаты продемонстрировали, что для получения слоя с тизанидином замедленного высвобождения возможно использовать гидрофильные полимерные замедлители высвобождения, при этом наиболее эффективным свойством замедлять высвобождение лекарственного вещества обладает смесь сополимеров метакрилата аммония и ГПМЦ (партия 3). The results demonstrated that it is possible to use hydrophilic polymeric release retardants to obtain a sustained release layer with tizanidine, with the most effective drug release retardation property for a mixture of copolymers of ammonium methacrylate and HPMC (batch 3).
Пример 6. Получение двухслойной таблетки, содержащей в эффективных количествах миртазапин и тизанидин. Example 6 Preparation of a bilayer tablet containing mirtazapine and tizanidine in effective amounts.
В соответствии с многообещающими результатами, полученными в Примере 4 в отношении процесса влажной грануляции для производства слоя миртазапина, партия 2 была выбрана для получения доклинической партии двухслойной таблетки. Consistent with the promising results obtained in Example 4 for a wet granulation process to produce a layer of mirtazapine, batch 2 was selected for a preclinical batch of a bilayer tablet.
Партия 2 показала хорошие технологические свойства, по этой причине была приготовлена партия двухслойных таблеток с использованием этого гранулята для слоя миртазапина и партии тизанидина, изготовленной согласно Пример 5 (партия 3). Batch 2 showed good processing properties, for this reason a batch of bilayer tablets was prepared using this granulate for a layer of mirtazapine and a batch of tizanidine made according to Example 5 (batch 3).
Цель этой работы - получить комбинированную пероральную лекарственную форму в виде двухслойной таблетки 330 мг, содержащей два выбранных действующих вещества и составленной следующим образом: слой немедленного высвобождения 150 мг, содержащий 15 мг миртазапина; слой замедленного высвобождения 180 мг, содержащий 6 мг тизанидина. The aim of this work is to obtain a combined oral dosage form in the form of a 330 mg bilayer tablet containing two selected active ingredients and composed as follows: 150 mg immediate release layer containing 15 mg of mirtazapine; sustained release layer 180 mg containing 6 mg of tizanidine.
Разработка двухслойной таблетки основывалась на результатах, полученных в Примерах 4 и 5. Двухслойные таблетки были приготовлены с использованием ротационного таблеточного пресса, оборудованного десятью плоскими пуансонами диаметром 9 мм. Конечная композиция представлена в Таблице 6. Технологические характеристики двухслойной таблетки приведены в Таблице 7. The development of a bilayer tablet was based on the results obtained in Examples 4 and 5. Two-layer tablets were prepared using a rotary tablet press equipped with ten flat punches with a diameter of 9 mm. The final composition is shown in Table 6. The technological characteristics of the bilayer tablet are shown in Table 7.
Таблица 6. Качественный и количественный состав слоёв двухслойной таблетки.
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Table 6. Qualitative and quantitative composition of the layers of a two-layer tablet.
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Таблица 7. Технологические характеристики двухслойной таблетки.
Figure imgf000055_0002
Table 7. Technological characteristics of a two-layer tablet.
Figure imgf000055_0002
Пример 7. Изучение влияния препарата миртазапин+тизанидин согласно настоящему изобретению на механическую аллодинию у крыс на модели нейропатической боли, вызванной перевязкой спинномозгового нерва. Example 7. Study of the effect of the drug mirtazapine + tizanidine according to the present invention on mechanical allodynia in rats in a model of neuropathic pain caused by ligation of the spinal nerve.
Модель нейропатической боли, вызванной перевязкой спинномозгового нерва (SNL), широко использовалась для различных исследовательских работ по механизмам нейропатической боли, а также для скрининговых тестов для разработки новых анальгетических препаратов. Перевязку проводят путем плотного лигирования одного (L5) или двух (L5 и L6) сегментных спинальных нервов у крысы. Операция приводит к длительным поведенческим признакам механической аллодинии, тепловой гипералгезии, холодной аллодинии и постоянной боли [25] . The model of neuropathic pain caused by spinal nerve ligation (SNL) has been widely used for various research work on the mechanisms of neuropathic pain, as well as for screening tests for the development of new analgesic drugs. The ligation is performed by tight ligation of one (L5) or two (L5 and L6) segmental spinal nerves in a rat. The operation results in long-term behavioral signs of mechanical allodynia, thermal hyperalgesia, cold allodynia, and persistent pain [25].
В экспериментах использовали взрослых крыс линии Спрег-Доули, имеющих массу тела 250-300 грамм. Крыс содержали в терморегулируемых боксах (с температурой 21°С) с 12-часовым циклом дня и ночи и достаточным количеством воды и пищи. The experiments used adult rats of the Sprague-Dawley line with a body weight of 250-300 grams. The rats were kept in temperature-controlled boxes (21 ° C) with a 12-hour day and night cycle and a sufficient amount of water and food.
Пятьдесят крыс линии Спрег-Доули случайным образом распределяли на пять равных по составу групп (N=10), отличающихся типом вводимого препарата: носитель (плацебо), миртазапин 15 мг, тизанидин 6 мг, препарат миртазапин + тизанидин согласно настоящему изобретению, таблетки пролонгированного действия, 15 мг + 6 мг (в соотношении 2,5 : 1), и препарат сравнения миртазапин + тизанидин в соотношении 5 : 1, 30 мг + 6 мг (ближайший аналог). Все препараты вводили перорально через 3 дня после операции и далее раз день в течение всего времени исследования. Все дозы приведены в пересчете на человека. Животных анестезировали внутрибрюшинной инъекцией пентобарбитала натрия и обстригали волосы на спине. Каждое животное затем помещали на хирургическую платформу в положении лежа, а конечности фиксировали липкой лентой. В стерильных условиях разрез (около 3 см в длину и 5 мм по бокам от средней линии) производили на нижнем поясничном и крестцовом уровнях (от хвостовой части позвонка L5 до первого крестцового позвонка). Локализация разреза определяется положением позвонка L5, который расположен на уровне рострального конца подвздошного гребня. Используя маленькие ножницы с тупыми кончиками, параспинальные мышцы выделяли и удаляли от уровня позвонка L5 до крестца. Fifty Sprague-Dawley rats were randomly assigned into five equal in composition groups (N = 10), differing in the type of drug administered: vehicle (placebo), mirtazapine 15 mg, tizanidine 6 mg, mirtazapine + tizanidine according to the present invention, extended-release tablets , 15 mg + 6 mg (in a ratio of 2.5: 1), and the reference drug mirtazapine + tizanidine in a ratio of 5: 1, 30 mg + 6 mg (closest analogue). All drugs were administered orally 3 days after surgery and then once a day during the entire study period. All doses are per person. The animals were anesthetized with an intraperitoneal injection of sodium pentobarbital and the hair on the back was trimmed. Each animal was then placed on the surgical platform in a prone position and the limbs were fixed with adhesive tape. Under sterile conditions, an incision (about 3 cm in length and 5 mm on the sides of the midline) was made at the lower lumbar and sacral levels (from the tail of the L5 vertebra to the first sacral vertebra). The location of the incision is determined by the position of the L5 vertebra, which is located at the level of the rostral end of the iliac crest. Using small blunt-tipped scissors, the paraspinal muscles were dissected and removed from the L5 vertebra to the sacrum.
Для оценки болевого поведения использовали тест с филаментами фон Фрея (возникновение механической аллодинии) на 1-й, 5-й, 10-й и 15-й день после операции. У каждой крысы порог чувствительности поочередно определяли на каждой лапе в трех повторах (всего 6 прикладываний с интервалом в 10 секунд для каждого филамента; интервал между последовательным прикладыванием разных филаментов составлял 2 минуты). Кончиком нити прикасались к середине подошвенной поверхности лапы с усилием, необходимым для сгибания волоска, и удерживали волосок в таком положении 6- 8 секунд. Положительный ответ регистрировали, если животное резко отдергивало лапу во время касания. Порог чувствительности определяли по минимальному давлению, вызывающему рефлекторную реакцию отдергивания лапы (4 раза из 6 прикладываний). To assess pain behavior, a test with von Frey filaments (the occurrence of mechanical allodynia) was used on the 1st, 5th, 10th, and 15th days after surgery. In each rat, the sensitivity threshold was determined in turn on each paw in three repetitions (a total of 6 applications with an interval of 10 seconds for each filament; the interval between successive applications of different filaments was 2 minutes). The tip of the thread touched the middle of the plantar surface of the paw with the force necessary to bend the hair, and held the hair in this position for 6-8 seconds. A positive response was recorded if the animal abruptly jerked back its paw when touched. The sensitivity threshold was determined by the minimum pressure causing a reflex paw withdrawal response (4 times out of 6 applications).
Для каждой группы исследования (п=10) рассчитывали среднюю оценку, полученную в соответствующем тесте, и стандартную ошибку среднего для каждого значения. Различия между группами считались статистически достоверными при уровне значимости р<0,05. For each study group (n = 10), the mean score obtained in the corresponding test and the standard error of the mean for each value were calculated. Differences between groups were considered statistically significant at a significance level of p <0.05.
Полученные результаты приведены в таблице 8 ниже. The results are shown in Table 8 below.
Таблица 8. Влияние препарата миртазапин + тизанидин, таблетки пролонгированного действия, 15 мг + 6 мг (в соотношении 2,5 : 1) на поведение крыс с болевым синдромом, вызванным перевязкой спинномозговых нервов.
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Table 8. Influence of the drug mirtazapine + tizanidine, prolonged-release tablets, 15 mg + 6 mg (in a ratio of 2.5: 1) on the behavior of rats with pain syndrome caused by ligation of the spinal nerves.
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
* достоверное отличие эффективности комбинации миртазапин + тизанидин в соотношении 2,5 : 1 согласно настоящему изобретению от ближайшего аналога (миртазапин + тизанидин в соотношении 5 : 1) при лечении болевого синдрома у крыс (уровень значимости р<0,05). * a significant difference in the effectiveness of the combination of mirtazapine + tizanidine in a ratio of 2.5: 1 according to the present invention from the closest analogue (mirtazapine + tizanidine in a ratio of 5: 1) in the treatment of pain in rats (significance level p <0.05).
В группе, получающей комбинацию миртазапина и тизанидина 15 мг + 6 мг (в соотношении 2,5 : 1), показатели механической аллодинии значительно снижены, что свидетельствует об эффективности их использования для болевого синдрома, вызванного перевязкой спинномозговых нервов (модель постинсультной хронической боли). В эксперименте также был обнаружен синергический эффект действия комбинации миртазапина и тизанидина, который статистически значимо превосходит терапевтический эффект ближайшего аналога. При этом, как следует из таблицы, эффект ближайшего аналога представляет собой аддитивный эффект миртазапина и тизанидина в аналогичных дозировках. Пример 8. Исследования острой токсичности. In the group receiving the combination of mirtazapine and tizanidine 15 mg + 6 mg (in a ratio of 2.5: 1), the indicators of mechanical allodynia were significantly reduced, which indicates the effectiveness of their use for pain syndrome caused by ligation of the spinal nerves (model of post-stroke chronic pain). The experiment also found a synergistic effect of the combination of mirtazapine and tizanidine, which statistically significantly exceeds the therapeutic effect of the closest analogue. Moreover, as follows from the table, the effect of the closest analogue is the additive effect of mirtazapine and tizanidine in similar dosages. Example 8. Acute toxicity studies.
Исследования острой токсичности препарата миртазапин + тизанидин, таблетки пролонгированного действия, 15 мг + 6 мг, проводили в сравнении с монопрепаратами тизанидин, капсулы с модифицированным высвобождением, 6 мг и миртазапин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг, на аутбредных крысах обоих полов при внутрижелуд очном введении (дробное суточное введение). Acute toxicity studies of the drug mirtazapine + tizanidine, extended-release tablets, 15 mg + 6 mg, were carried out in comparison with monopreparations tizanidine, modified-release capsules, 6 mg and mirtazapine, film-coated tablets, 30 mg, on outbred rats of both sexes at intragastric intragastric administration (fractional daily administration).
По данным проведенной токсикометрии были установлены средне- летальные дозы для исследуемых препаратов (ЛД50), мг/кг: миртазапин 324,0; тизанидин 230,9; миртазапин + тизанидин, 15 + 6 мг 465,3. According to the conducted toxicometry, the mean lethal doses for the investigated drugs (LD50) were established, mg / kg: mirtazapine 324.0; tizanidine 230.9; mirtazapine + tizanidine, 15 + 6 mg 465.3.
Для определения характера взаимодействия с использованием параметров острой токсичности фиксированной комбинации использовалось уравнение аддитивности по Финни [26]. To determine the nature of the interaction using the parameters of acute toxicity of a fixed combination, the Finney additivity equation was used [26].
Гипотетическая средне-летальная доза (ЛД50 тип) для комбинированного препарата (рассчитанная, исходя из предположения об аддитивном взаимодействии компонентов) составила: The hypothetical median lethal dose (LD50 type) for the combined drug (calculated on the basis of the assumption of the additive interaction of the components) was:
1/ЛД50 тип = 6/ (21*324,0) + 15 /(21*230,9) = 0,003975, соответственно ЛД50 тип = 251,5 мг/кг (по сумме действующих веществ). 1 / LD50 type = 6 / (21 * 324.0) + 15 / (21 * 230.9) = 0.003975, respectively LD50 type = 251.5 mg / kg (based on the amount of active ingredients).
Соотношение гипотетической (расчетной) ЛД50 тип к экспериментально полученной ЛД50 комбинации составило: 251,5/465,3 =0,54 The ratio of the hypothetical (calculated) type LD50 to the experimentally obtained LD50 combination was: 251.5 / 465.3 = 0.54
Принцип аддитивности применяется в общей токсикологии в качестве исходной гипотезы совместного действия нескольких токсических агентов. При этом предполагается, что прогнозируемый эффект фиксированной комбинации является суммой эффектов отдельных компонентов комбинации. Уравнение аддитивности лежит в основе аналитических приемов для определения характера взаимодействия с использованием параметров острой токсичности фиксированных комбинаций по Финни [26] . The additivity principle is used in general toxicology as an initial hypothesis for the combined action of several toxic agents. It is assumed that the predicted effect of the fixed combination is the sum of the effects of the individual components of the combination. The additivity equation underlies analytical techniques for determining the nature of the interaction using the acute toxicity parameters of fixed combinations according to Finney [26].
В зависимости от соотношения гипотетического значения ЛД50 комбинации, вычисленной на основании ЛД50 отдельных компонентов, и фактического, экспериментально определяемого значения ЛД50 комбинации, делается один из трех выводов: 1) Отсутствие токсикологического взаимодействия. Отношение ЛД5о(гип)/ ЛД5о(факт) равно или близко к 1. Токсичность компонентов в комбинации может суммироваться, т.е. соответствует первичной гипотезе аддитивного синергизма. Depending on the ratio of the hypothetical value of the LD50 of the combination, calculated on the basis of the LD50 of the individual components, and the actual, experimentally determined value of the LD50 of the combination, one of three conclusions is drawn: 1) Lack of toxicological interaction. The ratio LD5o (hyp) / LD5o (fact) is equal to or close to 1. The toxicity of the components in combination can be summed up; corresponds to the primary hypothesis of additive synergy.
2) Токсикологическое взаимодействие по типу антагонизма. Отношение ЛД5о(гип)/ЛД5о(факт) равно или меньше 0,57, т.е. возможно снижение токсичности компонентов в комбинации. 2) Toxicological interaction by the type of antagonism. The ratio LD5o (hyp) / LD5o (fact) is equal to or less than 0.57, i.e. it is possible to reduce the toxicity of the components in combination.
3) Токсикологическое взаимодействие по типу потенцирования. Отношение ЛД5о(гип)/ЛД5о(факт) равно или более 1,75, т.е. возможно повышение токсичности компонентов в комбинации. 3) Toxicological interaction by the type of potentiation. The LD50 (hyp) / LD50 (fact) ratio is equal to or more than 1.75, i.e. an increase in the toxicity of the components in combination is possible.
В проведенном исследовании у крыс полученное значение, равное 0,54, может свидетельствовать о тенденции к токсикологическому взаимодействию по типу антагонизма, то есть о возможном снижении токсичности компонентов в комбинации. In the study conducted in rats, the obtained value equal to 0.54 may indicate a tendency towards toxicological interaction by the type of antagonism, that is, a possible decrease in the toxicity of the components in combination.
По показателям острой токсичности тестируемый препарат, также как и препараты сравнения, можно отнести к 3 классу умеренно токсичных веществ по классификации Hodge и Sterner [27] и к III классу умеренно опасных соединений по ГОСТ 12.1.007-76 [28]. In terms of acute toxicity, the tested drug, as well as the reference drugs, can be attributed to the 3rd class of moderately toxic substances according to the classification of Hodge and Sterner [27] and to the III class of moderately hazardous compounds according to GOST 12.1.007-76 [28].
Изобретение может быть использовано в медицине, фармакологии, химико- фармацевтической промышленности . The invention can be used in medicine, pharmacology, chemical and pharmaceutical industry.
Список литературы Bibliography
1. Заявка RU 2002129356, 27.03.2004; 1. Application RU 2002129356, 27.03.2004;
2. Заявка WO 2006055854, 26.05.2006; 2. Application WO 2006055854, 26.05.2006;
3. Lu Y., Xiao Z., Yu W., Xiao F., Xiao Z., Hu Y., Chen Y., Wang X.: «Efficacy and safety of adjunctive zonisamide in adult patients with refractory partial-onset epilepsy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial» // Clinical Drug Investigation, V. 31, N° 4, 2011, P. 221-229; 3. Lu Y., Xiao Z., Yu W., Xiao F., Xiao Z., Hu Y., Chen Y., Wang X .: “Efficacy and safety of adjunctive zonisamide in adult patients with refractory partial-onset epilepsy : a randomized, double-blind, placebo-controlled trial "// Clinical Drug Investigation, V. 31, N ° 4, 2011, P. 221-229;
4. Патент US JVfe 4062848, 13.12.1977; 4. US patent JVfe 4062848, 12/13/1977;
5. Fawcett J., Barkin R.L.: «А meta-analysis of eight randomized, double-blind, controlled clinical trials of mirtazapine for the treatment of patients with major depression and symptoms of anxiety» // Journal of Clinical Psychiatry, V. 59, N° 3, 1998, P. 123-127; 5. Fawcett J., Barkin RL: "A meta-analysis of eight randomized, double-blind, controlled clinical trials of mirtazapine for the treatment of patients with major depression and symptoms of anxiety" // Journal of Clinical Psychiatry, V. 59 , No. 3, 1998, P. 123-127;
6. Goodnick P.J., Jimenez I., Kumar A.: «Sertraline in diabetic neuropathy: preliminary results» // Annals of Clinical Psychiatry, V. 9, N° 4, 1997, P. 255-257; 7. Muth-Selbach U., Hermanns H., Driehsen C., Lipfert P., Freynhagen R.: «Racemic intrathecal mirtazapine but not its enantiomers acts anti-neuropathic afterchronic constriction injury in rats» // Brain Research Bulletin, V. 79, Xa 1, 2009, P. 63-68; 6. Goodnick PJ, Jimenez I., Kumar A .: "Sertraline in diabetic neuropathy: preliminary results" // Annals of Clinical Psychiatry, V. 9, N ° 4, 1997, P. 255-257; 7. Muth-Selbach U., Hermanns H., Driehsen C., Lipfert P., Freynhagen R .: "Racemic intrathecal mirtazapine but not its enantiomers acts anti-neuropathic afterchronic constriction injury in rats" // Brain Research Bulletin, V. 79, Xa 1, 2009, P. 63-68;
8. Arnold P., Vuadens P., Kuntzer T., Gobelet C., Deriaz O.: «Mirtazapine decreases the pain feeling in healthy participants» // The Clinical Journal of Pain, V. 24, Xa 2, 2008, P. 116- 119; 8. Arnold P., Vuadens P., Kuntzer T., Gobelet C., Deriaz O .: "Mirtazapine decreases the pain feeling in healthy participants" // The Clinical Journal of Pain, V. 24, Xa 2, 2008, P . 116-119;
9. Freynhagen R., Muth-Selbach U., Lipfert P., Stevens M.F., Zacharowski K., Tolle T.R., von Giesen H.J.: «The effect of mirtazapine in patients with chronic pain and concomitant depression» // Current Medical Research and Opinion, V. 22, Xa 2, 2006, P. 257-264; 9. Freynhagen R., Muth-Selbach U., Lipfert P., Stevens MF, Zacharowski K., Tolle TR, von Giesen HJ: "The effect of mirtazapine in patients with chronic pain and concomitant depression" // Current Medical Research and Opinion, V. 22, Xa 2, 2006, P. 257-264;
10. Bomholt S.F., Mikkelsen J.D., Blackbum-Munro G.: «Antinociceptive effects of the antidepressants amitriptyline, duloxetine, mirtazapine and citalopram in animal models of acute, persistent and neuropathic pain» // Neuropharmacology, V. 48, Xa 2, 2005, P. 252-263; 10. Bomholt SF, Mikkelsen JD, Blackbum-Munro G .: "Antinociceptive effects of the antidepressants amitriptyline, duloxetine, mirtazapine and citalopram in animal models of acute, persistent and neuropathic pain" // Neuropharmacology, V. 48, Xa 2, 2005 P. 252-263;
11. Bendtsen L., Jensen R.: «Mirtazapine is effective in the prophylactic treatment of chronic tension-type headache» // Neurology, V. 62, Xa 10, 2004, P. 1706-1711; 11. Bendtsen L., Jensen R .: "Mirtazapine is effective in the prophylactic treatment of chronic tension-type headache" // Neurology, V. 62, Xa 10, 2004, P. 1706-1711;
12. Тревелл Дж.Г., Симонс Д.Г.: «Миофасциальные боли». В 2 Т. // Медицина, Т. 1, 1989, 256 С.; 12. Trevell JG, Simons DG: "Myofascial pains". In 2 T. // Medicine, T. 1, 1989, 256 C .;
13. Алексеев В. В.: «Справочник поликлинического врача» // Consilium medicum, Т. 1, Ха 1, 2001; 13. Alekseev V.V .: "Handbook of an outpatient doctor" // Consilium medicum, T. 1, Xa 1, 2001;
14. Заявка US Ха 2008020076, 24.01.2008; 14. Application US Xa 2008020076, 24.01.2008;
15. Патент РФ Ха 2509560, 20.03.2014; 15. RF patent Xa 2509560, 03/20/2014;
16. Berge S.M., Bighley L.D., Monkhouse D.C.: «Pharmaceutical Salts» // Journal of Pharmaceutical Sciences, V. 66, Xa 1, 1977, P. 1-19; 16. Berge S. M., Bighley L. D., Monkhouse D.C .: "Pharmaceutical Salts" // Journal of Pharmaceutical Sciences, V. 66, Xa 1, 1977, P. 1-19;
17. Bennett G.J., Xie Y.K.: «А peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man» // Pain, V. 33, Xa 1, 1988, P. 87-107; 17. Bennett G.J., Xie Y.K .: “A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man” // Pain, V. 33, Xa 1, 1988, P. 87-107;
18. Decosterd I., Woolf C.J.: «Spared nerve injury: an animal model of persistent peripheral neuropathic pain» // Pain, V. 87, Xa 2, 2000, P. 149-158; 18. Decosterd I., Woolf C.J .: "Spared nerve injury: an animal model of persistent peripheral neuropathic pain" // Pain, V. 87, Xa 2, 2000, P. 149-158;
19. Kim S.H., Chung J.M.: «An experimental-model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat» // Pain, V. 50, Xa 3, 1992, P. 355-363; 19. Kim S.H., Chung J.M .: "An experimental-model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat" // Pain, V. 50, Xa 3, 1992, P. 355-363;
20. Brennan T.J., Vandermeulen E.P., Gebhart G.F.: «Characterization of a rat model of incisional pain» // Pain, V. 64, Xa 3, 1996, P. 493-501; 21. Pogatzki E.M., Niemeier J.S., Brennan T.J.: «Persistent secondary hyperalgesia after gastrocnemius incision in the rat» // European Journal of Pain, V. 6, N° 4, 2002, P. 295-305; 20. Brennan TJ, Vandermeulen EP, Gebhart GF: "Characterization of a rat model of incisional pain" // Pain, V. 64, Xa 3, 1996, P. 493-501; 21. Pogatzki EM, Niemeier JS, Brennan TJ: "Persistent secondary hyperalgesia after gastrocnemius incision in the rat" // European Journal of Pain, V. 6, N ° 4, 2002, P. 295-305;
22. Bennett D.J., Sanelli L., Cooke C.L., Harvey P.J., Gorassini M.A.: «Spastic long- lasting reflexes in the awake rat after sacral spinal cord injury» // Journal of Neurophysiology, V. 91, No 5, 2004, P. 2247-2258; 22. Bennett DJ, Sanelli L., Cooke CL, Harvey PJ, Gorassini MA: "Spastic long-lasting reflexes in the awake rat after sacral spinal cord injury" // Journal of Neurophysiology, V. 91, No. 5, 2004, P . 2247-2258;
23. Li Y., Gorassini M.A., Bennett D.J.: «Role of persistent sodium and calcium currents in motoneuron firing and spasticity in chronic spinal rats» // Journal of Neurophysiology, V. 91, No 2, 2004, P. 767-783; 23. Li Y., Gorassini MA, Bennett DJ: "Role of persistent sodium and calcium currents in motoneuron firing and spasticity in chronic spinal rats" // Journal of Neurophysiology, V. 91, No. 2, 2004, P. 767-783 ;
24. Li X., Murray K., Harvey P.J., Ballou E.W., Bennett D.J.: «Serotonin facilitates a persistent calcium current in motoneurons of rats with and without chronic spinal cord injury» //24. Li X., Murray K., Harvey P.J., Ballou E.W., Bennett D.J .: "Serotonin facilitates a persistent calcium current in motoneurons of rats with and without chronic spinal cord injury" //
Journal of Neurophysiology, V. 97, N° 2, 2007, P. 1236-1246; Journal of Neurophysiology, V. 97, No. 2, 2007, P. 1236-1246;
25. Chung J.M., Kim H.K., Chung K.: «Segmental Spinal Nerve Ligation Model of Neuropathic Pain» // Methods in Molecular Medicine, V. 99, 2004, P. 35-45; 25. Chung J. M., Kim H. K., Chung K .: "Segmental Spinal Nerve Ligation Model of Neuropathic Pain" // Methods in Molecular Medicine, V. 99, 2004, P. 35-45;
26. «Probit analysis: A statistical treatment of the sigmoid response curves» // by Linney D.G., 2nd ed., Cambridge University Press, 1952, P.131-140; 26. "Probit analysis: A statistical treatment of the sigmoid response curves" // by Linney D.G., 2nd ed., Cambridge University Press, 1952, P.131-140;
27. «Clinical Toxicology of Commercial Products» // Acute Poisoning, Ed. IV, by Hodge H.C. Gosselin R.E., Smith R.P., Baltimore, 1976, P. 427; 27. "Clinical Toxicology of Commercial Products" // Acute Poisoning, Ed. IV, by Hodge H.C. Gosselin R. E., Smith R. P., Baltimore, 1976, P. 427;
28. EOCT 12.1.007-76. «Система стандартов безопасности труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности». 28. EOCT 12.1.007-76. “Occupational safety standards system. Harmful substances. Classification and general safety requirements ".

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ CLAIM
1. Фармацевтическая композиция для лечения болевых расстройств, включающая миртазапин и тизанидин или их фармацевтически приемлемые соли при массовом соотношении миртазапина к тизанидину в пересчете на свободные основания 2,5 к 1 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, содержащая от 15 до 60 мг миртазапина и от 6 до 24 мг тизанидина. 1. Pharmaceutical composition for the treatment of pain disorders, comprising mirtazapine and tizanidine or their pharmaceutically acceptable salts in a weight ratio of mirtazapine to tizanidine in terms of free bases of 2.5 to 1 and at least one pharmaceutically acceptable carrier containing from 15 to 60 mg of mirtazapine and 6 to 24 mg of tizanidine.
2. Фармацевтическая композиция по и. 1, характеризующаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль тизанидина представляет собой гидрохлорид. 2. The pharmaceutical composition according to and. 1, characterized in that the pharmaceutically acceptable tizanidine salt is a hydrochloride salt.
3. Фармацевтическая композиция по пи. 1-2, характеризующаяся тем, что содержит от 15 до 45 мг миртазапина и от 6 до 18 мг тизанидина. 3. Pharmaceutical composition according to pi. 1-2, characterized in that it contains 15 to 45 mg of mirtazapine and 6 to 18 mg of tizanidine.
4. Фармацевтическая композиция по пи. 1-3, характеризующаяся тем, что содержит от 15 до 30 мг миртазапина и от 6 до 12 мг тизанидина. 4. Pharmaceutical composition according to pi. 1-3, characterized in that it contains 15 to 30 mg of mirtazapine and 6 to 12 mg of tizanidine.
5. Фармацевтическая композиция по пи. 1-3, характеризующаяся тем, что содержит от 30 до 45 мг миртазапина и от 12 до 18 мг тизанидина. 5. Pharmaceutical composition according to pi. 1-3, characterized in that it contains 30 to 45 mg of mirtazapine and 12 to 18 mg of tizanidine.
6. Фармацевтическая композиция по пи. 1-2, характеризующаяся тем, что содержит 60 мг миртазапина и 24 мг тизанидина. 6. Pharmaceutical composition according to pi. 1-2, characterized in that it contains 60 mg of mirtazapine and 24 mg of tizanidine.
7. Фармацевтическая композиция по пи. 1-2, характеризующаяся тем, что содержит 45 мг миртазапина и 18 мг тизанидина. 7. Pharmaceutical composition according to pi. 1-2, characterized in that it contains 45 mg of mirtazapine and 18 mg of tizanidine.
8. Фармацевтическая композиция по пи. 1-2, характеризующаяся тем, что содержит 30 мг миртазапина и 12 мг тизанидина. 8. Pharmaceutical composition according to pi. 1-2, characterized in that it contains 30 mg of mirtazapine and 12 mg of tizanidine.
9. Фармацевтическая композиция по пи. 1-2, характеризующаяся тем, что содержит 15 мг миртазапина и 6 мг тизанидина. 9. Pharmaceutical composition according to pi. 1-2, characterized in that it contains 15 mg of mirtazapine and 6 mg of tizanidine.
10. Фармацевтическая композиция по пи. 1-9, характеризующаяся тем, что содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество. 10. Pharmaceutical composition according to pi. 1-9, characterized in that it contains at least one auxiliary substance.
11. Фармацевтическая композиция по пи. 1-10, характеризующаяся тем, что болевое расстройство представляет собой болезненный мышечный спазм или спастичность скелетных мышц. 11. Pharmaceutical composition according to pi. 1-10, characterized in that the pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity.
12. Фармацевтическая композиция по и. 11, характеризующаяся тем, что болезненный мышечный спазм связан со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника. 12. The pharmaceutical composition according to and. 11, characterized in that painful muscle spasm is associated with static and functional diseases of the spine.
13. Фармацевтическая композиция по и. 12, характеризующаяся тем, что заболевания позвоночника представляют собой шейный или поясничный синдромы. 13. The pharmaceutical composition according to and. 12, characterized in that the diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes.
14. Фармацевтическая композиция по пи. 11-12, характеризующаяся тем, что болезненный мышечный спазм связан с хирургическим вмешательством. 14. Pharmaceutical composition according to pi. 11-12, characterized in that the painful muscle spasm is associated with surgery.
15. Фармацевтическая композиция по и. 11, характеризующаяся тем, что спастичность скелетных мышц связана с неврологическим заболеванием. 15. Pharmaceutical composition according to and. 11, characterized in that skeletal muscle spasticity is associated with neurological disease.
16. Фармацевтическая композиция по и. 15, характеризующаяся тем, что неврологическое заболевание выбрано из группы, включающей рассеянный склероз, хроническую миелопатию, дегенеративные заболевания спинного мозга, последствия нарушения мозгового кровообращения и детский церебральный паралич. 16. The pharmaceutical composition according to and. 15, characterized in that the neurological disease is selected from the group including multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accident and cerebral palsy.
17. Фармацевтическая комбинация для лечения болевых расстройств, включающая миртазапин и тизанидин или их фармацевтически приемлемые соли при массовом соотношении миртазапина к тизанидину в пересчете на свободные основания 2,5 к 1 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, содержащая от 15 до 60 мг миртазапина и от 6 до 24 мг тизанидина. 17. Pharmaceutical combination for the treatment of pain disorders, comprising mirtazapine and tizanidine or their pharmaceutically acceptable salts in a weight ratio of mirtazapine to tizanidine in terms of free bases of 2.5 to 1 and at least one pharmaceutically acceptable carrier containing from 15 to 60 mg of mirtazapine and 6 to 24 mg of tizanidine.
18. Фармацевтическая комбинация по и. 17, характеризующаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль тизанидина представляет собой гидрохлорид. 18. Pharmaceutical combination according to and. 17, characterized in that the pharmaceutically acceptable tizanidine salt is the hydrochloride salt.
19. Фармацевтическая комбинация по пи. 17-18, характеризующаяся тем, что содержит от 15 до 45 мг миртазапина и от 6 до 18 мг тизанидина. 19. Pharmaceutical combination according to pi. 17-18, characterized in that it contains 15 to 45 mg of mirtazapine and 6 to 18 mg of tizanidine.
20. Фармацевтическая комбинация по пи. 17-19, характеризующаяся тем, что содержит от 15 до 30 мг миртазапина и от 6 до 12 мг тизанидина. 20. Pharmaceutical combination according to pi. 17-19, characterized in that it contains 15 to 30 mg of mirtazapine and 6 to 12 mg of tizanidine.
21. Фармацевтическая комбинация по пи. 17-19, характеризующаяся тем, что содержит от 30 до 45 мг миртазапина и от 12 до 18 мг тизанидина. 21. Pharmaceutical combination according to pi. 17-19, characterized in that it contains from 30 to 45 mg of mirtazapine and from 12 to 18 mg of tizanidine.
22. Фармацевтическая комбинация по пи. 17-18, характеризующаяся тем, что содержит 60 мг миртазапина и 24 мг тизанидина. 22. Pharmaceutical combination according to pi. 17-18, characterized in that it contains 60 mg of mirtazapine and 24 mg of tizanidine.
23. Фармацевтическая комбинация по пи. 17-18, характеризующаяся тем, что содержит 45 мг миртазапина и 18 мг тизанидина. 23. Pharmaceutical combination according to pi. 17-18, characterized in that it contains 45 mg of mirtazapine and 18 mg of tizanidine.
24. Фармацевтическая комбинация по пи. 17-18, характеризующаяся тем, что содержит 30 мг миртазапина и 12 мг тизанидина. 24. Pharmaceutical combination according to pi. 17-18, characterized in that it contains 30 mg of mirtazapine and 12 mg of tizanidine.
25. Фармацевтическая комбинация по пи. 17-18, характеризующаяся тем, что содержит 15 мг миртазапина и 6 мг тизанидина. 25. Pharmaceutical combination according to pi. 17-18, characterized in that it contains 15 mg of mirtazapine and 6 mg of tizanidine.
26. Фармацевтическая комбинация по пи. 17-25, характеризующаяся тем, что содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество. 26. Pharmaceutical combination according to pi. 17-25, characterized in that it contains at least one auxiliary substance.
27. Фармацевтическая комбинация по пи. 17-26, характеризующаяся тем, что болевое расстройство представляет собой болезненный мышечный спазм или спастичность скелетных мышц. 27. Pharmaceutical combination according to pi. 17-26, characterized in that the pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity.
28. Фармацевтическая комбинация по и. 27, характеризующаяся тем, что болезненный мышечный спазм связан со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника. 28. Pharmaceutical combination according to and. 27, characterized in that painful muscle spasm is associated with static and functional diseases of the spine.
29. Фармацевтическая комбинация по и. 28, характеризующаяся тем, что заболевания позвоночника представляют собой шейный или поясничный синдромы. 29. Pharmaceutical combination according to and. 28, characterized in that the diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes.
30. Фармацевтическая комбинация по пи. 27-29, характеризующаяся тем, что болезненный мышечный спазм связан с хирургическим вмешательством. 30. Pharmaceutical combination according to pi. 27-29, characterized in that the painful muscle spasm is associated with surgery.
31. Фармацевтическая комбинация по и. 27, характеризующаяся тем, что спастичность скелетных мышц связана с неврологическим заболеванием. 31. Pharmaceutical combination according to and. 27, characterized in that skeletal muscle spasticity is associated with neurological disease.
32. Фармацевтическая комбинация по и. 31, характеризующаяся тем, что неврологическое заболевание выбрано из группы, включающей рассеянный склероз, хроническую миелопатию, дегенеративные заболевания спинного мозга, последствия нарушения мозгового кровообращения и детский церебральный паралич. 32. Pharmaceutical combination according to and. 31, characterized in that the neurological disease is selected from the group consisting of multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accident and cerebral palsy.
33. Лекарственное средство для лечения болевых расстройств, включающее фармацевтическую композицию по пи. 1-16 или фармацевтическую комбинацию по пи. 17- 32 и, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество. 33. A drug for the treatment of pain disorders, comprising the pharmaceutical composition according to pi. 1-16 or pharmaceutical combination according to pi. 17-32 and at least one excipient.
34. Лекарственное средство по и. 33, характеризующееся тем, что по меньшей мере одно вспомогательное вещество выбрано из группы, состоящей из производных целлюлозы или их смеси, таких как метил-, этил- или пропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, карбиксиметилцеллюлоза, целлюлозы ацетат или фталат, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, сукцинат ацетатцеллюлозы, сукцинат этилцеллюлозы и целлюлоза микрокристаллическая, метакрилата аммония сополимера, кремния диоксида коллоидного, маннита, сорбита, изомальта, крахмала, фосфатов кальция, карбоната кальция, лактозы, сахарозы, глюкозы, кремниевой кислоты, поливинилпирролидона, кросповидона, поливинилового спирта, полиэтиленоксида, карбомеров, альгинатов, полимера акриловой кислоты или ее эфиров, стеариновой кислоты и ее солей, таких как стеарат кальция и магния, тальк, натрия стеарилфумарат. 34. Medicinal product according to i. 33, characterized in that at least one excipient is selected from the group consisting of cellulose derivatives or mixtures thereof, such as methyl, ethyl or propyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylethyl cellulose, carbixmethyl cellulose, cellulose acetate or phthalate, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, cellulose acetate succinate, ethyl cellulose succinate and microcrystalline cellulose, ammonium methacrylate copolymer, colloidal silicon dioxide, mannitol, sorbitol, isomalt, starch, calcium phosphates, calcium carbonate, lactose, sucrose, glucose, silicic acid, polyvinylpyrrolidone, crospovidone, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, carbomers, alginates, polymer, acrylic acid or its esters its salts such as calcium and magnesium stearate, talc, sodium fumarate.
35. Лекарственное средство по пи. 33-34, характеризующееся тем, что суточная дозировка для применения миртазапина составляет от 15 до 45 мг, а суточная дозировка для применения тизанидина составляет от 6 до 18 мг. 35. Medicinal product according to pi. 33-34, characterized in that the daily dosage for the use of mirtazapine is from 15 to 45 mg, and the daily dosage for the use of tizanidine is from 6 to 18 mg.
36. Лекарственное средство по пи. 33-35, характеризующееся тем, что суточная дозировка для применения миртазапина составляет от 15 до 30 мг, а суточная дозировка для применения тизанидина составляет от 6 до 12 мг. 36. Medicinal product according to pi. 33-35, characterized in that the daily dosage for the use of mirtazapine is from 15 to 30 mg, and the daily dosage for the use of tizanidine is from 6 to 12 mg.
37. Лекарственное средство по и. 33-34, характеризующееся тем, что суточная дозировка для применения миртазапина составляет от 30 до 60 мг, а суточная дозировка для применения тизанидина составляет от 12 до 24 мг. 37. Medicinal product according to i. 33-34, characterized in that the daily dosage for the use of mirtazapine is from 30 to 60 mg, and the daily dosage for the use of tizanidine is from 12 to 24 mg.
38. Лекарственное средство по пи. 33, 37, характеризующееся тем, что суточная дозировка для применения миртазапина составляет 60 мг, а суточная дозировка для применения тизанидина составляет 24 мг. 38. Medicinal product according to pi. 33, 37, characterized in that the daily dosage for the use of mirtazapine is 60 mg, and the daily dosage for the use of tizanidine is 24 mg.
39. Лекарственное средство по пи. 33-35, характеризующееся тем, что суточная дозировка для применения миртазапина составляет 45 мг, а суточная дозировка для применения тизанидина составляет 18 мг. 39. Medicinal product according to pi. 33-35, characterized in that the daily dosage for the use of mirtazapine is 45 mg, and the daily dosage for the use of tizanidine is 18 mg.
40. Лекарственное средство по пи. 33-37, характеризующееся тем, что суточная дозировка для применения миртазапина составляет 30 мг, а суточная дозировка для применения тизанидина составляет 12 мг. 40. Medicinal product according to pi. 33-37, characterized in that the daily dosage for the use of mirtazapine is 30 mg, and the daily dosage for the use of tizanidine is 12 mg.
41. Лекарственное средство по пи. 33-36, характеризующееся тем, что суточная дозировка для применения миртазапина составляет 15 мг, а суточная дозировка для применения тизанидина составляет 6 мг. 41. Medicinal product according to pi. 33-36, characterized in that the daily dosage for the use of mirtazapine is 15 mg, and the daily dosage for the use of tizanidine is 6 mg.
42. Лекарственное средство по пи. 33-41, характеризующееся тем, что выполнено в виде твердой лекарственное формы для перорального введения. 42. Medicinal product according to pi. 33-41, characterized in that it is made in the form of a solid dosage form for oral administration.
43. Лекарственное средство по и. 42, характеризующееся тем, что твердая лекарственная форма для перорального введения представляет собой таблетку. 43. Medicinal product according to i. 42, characterized in that the solid dosage form for oral administration is a tablet.
44. Лекарственное средство по п. 43, характеризующееся тем, что таблетка представляет собой двухслойную таблетку. 44. A medicament according to claim 43, characterized in that the tablet is a bilayer tablet.
45. Лекарственное средство по пп. 43-44, характеризующееся тем, что таблетка представляет собой таблетку пролонгированного действия. 45. The drug according to PP. 43-44, characterized in that the tablet is a sustained-release tablet.
46. Лекарственное средство по пп. 44-45, характеризующееся тем, что двухслойная таблетка включает слой, содержащий миртазапин, и слой, содержащий тизанидин, из которого тизанидин высвобождается замедленно. 46. The drug according to PP. 44-45, characterized in that the bilayer tablet comprises a layer containing mirtazapine and a layer containing tizanidine, from which tizanidine is released slowly.
47. Лекарственное средство по п. 46, характеризующееся тем, что слой, содержащий тизанидин, из которого тизанидин высвобождается замедленно, включает тизанидин, или его фармацевтически приемлемую соль, наполнитель, разрыхлитель и полимерный замедлитель высвобождения, который представляет собой гидрофильный полимерный замедлитель высвобождения. 47. A medicament according to claim 46, characterized in that the tizanidine-containing layer from which the tizanidine is released slowly comprises tizanidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a filler, a disintegrant and a polymer release retardant, which is a hydrophilic polymer release retardant.
48. Лекарственное средство по пп. 46-47, характеризующееся тем, что слой, содержащий тизанидин, из которого тизанидин высвобождается замедленно, дополнительно включает лубрикант. 48. The drug according to PP. 46-47, characterized in that the layer containing tizanidine, from which the tizanidine is released slowly, further comprises a lubricant.
49. Лекарственное средство по пп. 46-48, характеризующееся тем, что слой, содержащий тизанидин, содержит тизанидина гидрохлорид в количестве 0,5-30 мас.%, гидрофильный полимерный замедлитель высвобождения в количестве 0,5-99 мас.% и лубрикант в количестве 0,5-2, 5 мас.%. 49. The drug according to PP. 46-48, characterized in that the layer containing tizanidine contains tizanidine hydrochloride in an amount of 0.5-30 wt%, a hydrophilic polymer release retardant in an amount of 0.5-99 wt% and a lubricant in an amount of 0.5-2 , 5 wt%.
50. Лекарственное средство по пп. 47-49, характеризующееся тем, что гидрофильный полимерный замедлитель высвобождения тизанидина может представлять собой поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, карбомеры, альгинаты, полимер акриловой кислоты или её эфиров, производные целлюлозы или их смеси, сополимер метакрилата аммония, гидроксипропилметилцеллюлозу, метил-, этил- или пропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, целлюлозы ацетат или фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, сукцинат ацетатцеллюлозы, сукцинат этилцеллюлозы или их смесей. 50. The drug according to PP. 47-49, characterized in that the hydrophilic polymer retarder for the release of tizanidine can be polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, carbomers, alginates, a polymer of acrylic acid or its esters, cellulose derivatives or mixtures thereof, copolymer of ammonium methacrylate, hydroxypropyl methylcellulose, ethyl - or propyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate or phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, cellulose acetate succinate, ethyl cellulose succinate or mixtures thereof.
51. Лекарственное средство по пп. 48-50, характеризующееся тем, что лубрикант в слое с тизанидином выбран из стеариновой кислоты и ее солей, таких как стеарат кальция и магния, талька, диоксида кремния коллоидного, натрия стеар ил фу Марата и их смесей. 51. The drug according to PP. 48-50, characterized in that the lubricant in the layer with tizanidine is selected from stearic acid and its salts, such as calcium and magnesium stearate, talc, colloidal silicon dioxide, sodium stear yl fu Marat and mixtures thereof.
52. Лекарственное средство по пп. 46-51, характеризующееся тем, что миртазапин немедленно высвобождается из слоя, содержащего миртазапин 52. The drug according to PP. 46-51, characterized in that mirtazapine is immediately released from the layer containing mirtazapine
53. Лекарственное средство по пп. 46-52, характеризующееся тем, что слой с миртазапином содержит миртазапин, наполнитель, разрыхлитель и лубрикант. 53. The drug according to PP. 46-52, characterized in that the mirtazapine layer contains mirtazapine, a filler, a disintegrant and a lubricant.
54. Лекарственное средство по пп. 46-53, характеризующееся тем, что слой с миртазапином содержит миртазапин в количестве 5-35 мас.%, наполнитель в количестве 70-95 мас.%, разрыхлитель в количестве 1-10 мас.% и лубрикант в количестве 0,5-5 мас.%. 54. The drug according to PP. 46-53, characterized in that the layer with mirtazapine contains mirtazapine in an amount of 5-35 wt%, a filler in an amount of 70-95 wt%, a disintegrant in an amount of 1-10 wt% and a lubricant in an amount of 0.5-5 wt%.
55. Лекарственное средство по пп. 46-54, характеризующееся тем, что лубрикант в слое с миртазапином выбран из стеариновой кислоты и ее солей, таких как стеарат кальция и магния, талька, диоксида кремния коллоидного, натрия стеар ил фу Марата и их смесей. 55. The drug according to PP. 46-54, characterized in that the lubricant in the layer with mirtazapine is selected from stearic acid and its salts, such as calcium and magnesium stearate, talc, colloidal silicon dioxide, sodium stear yl fu Marat and mixtures thereof.
56. Лекарственное средство по пп. 46-55, характеризующееся тем, что наполнитель выбран из маннита, сорбита, изомальта, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, фосфатов кальция, кальция карбоната, лактозы, сахарозы, глюкозы, кремниевой кислоты и их смесей. 56. The drug according to PP. 46-55, characterized in that the filler is selected from mannitol, sorbitol, isomalt, microcrystalline cellulose, starch, calcium phosphates, calcium carbonate, lactose, sucrose, glucose, silicic acid and mixtures thereof.
57. Лекарственное средство по пп. 46-56, характеризующееся тем, что разрыхлитель выбран из кросповидона, натрий карбоксиметилцеллюлозы, агар-агара, карбоната кальция, картофельного, кукурузного, горохового или тапиокового крахмала, альгиновой кислоты, комплексных силикатов, карбоната натрия и их смесей. 57. The drug according to PP. 46-56, characterized in that the disintegrant is selected from crospovidone, sodium carboxymethylcellulose, agar-agar, calcium carbonate, potato, corn, pea or tapioca starch, alginic acid, complex silicates, sodium carbonate and mixtures thereof.
58. Лекарственное средство по пп. 46-57, характеризующееся тем, что дополнительно содержит связующее, выбранное из карбоксиметилцеллюлозы, альгинатов, желатина, поливинилпирролидона, аравийской камеди и их смесей в количестве 0,5-5 мас.%, 58. The drug according to PP. 46-57, characterized in that it additionally contains a binder selected from carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, gum arabic and mixtures thereof in an amount of 0.5-5 wt%,
59. Лекарственное средство по и. 46, характеризующееся тем, что слой с тизанидином содержит тизанидина гидрохлорид и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: тизанидина гидрохлорид (в пересчете на тизанидин) - 0,5-30; кислота стеариновая - 0, 5-2,0; гидроксипропилметилцеллюлоза - 30,0-50,0; метакрилата аммония сополимер - 40,0-75,0 кремния диоксид коллоидный - 0, 5-2,0. 59. Medicinal product according to i. 46, characterized in that the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 0.5-30; stearic acid - 0.5-2.0; hydroxypropyl methylcellulose - 30.0-50.0; ammonium methacrylate copolymer - 40.0-75.0 colloidal silicon dioxide - 0.5-2.0.
60. Лекарственное средство по и. 46, характеризующееся тем, что слой с тизанидином содержит тизанидина гидрохлорид и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: тизанидина гидрохлорид (в пересчете на тизанидин) - 3,81; кислота стеариновая - 1,11; гидроксипропилметилцеллюлоза - 40,28; метакрилата аммония сополимер - 54,165; кремния диоксид коллоидный - 0,635. 60. Medicinal product according to i. 46, characterized in that the layer with tizanidine contains tizanidine hydrochloride and auxiliary components in the following ratios, wt%: tizanidine hydrochloride (in terms of tizanidine) - 3.81; stearic acid - 1.11; hydroxypropyl methylcellulose - 40.28; ammonium methacrylate copolymer - 54.165; colloidal silicon dioxide - 0.635.
61. Лекарственное средство по пи. 46-60, характеризующееся тем, что слой с тизанидином получен путём прямого прессования. 61. Medicinal product according to pi. 46-60, characterized in that the tizanidine layer is obtained by direct compression.
62. Лекарственное средство по и. 46, характеризующееся тем, что слой тизанидина замедленного высвобождения содержит 6 мг тизанидина. 62. Medicinal product according to i. 46, characterized in that the sustained release tizanidine layer contains 6 mg of tizanidine.
63. Лекарственное средство по пп. 46, характеризующееся тем, что слой с миртазапином содержит миртазапин и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: миртазапин - 1,0-35,0; маннит - 20,0-40,0; целлюлоза микрокристаллическая - 40,0-60,0; поливинилпирролидон - 0, 5-5,0; кросповидон - 0, 5-5,0; кремния диоксид коллоидный - 0,5-2, 5; магния стеарат - 0,5-2, 5. 63. The drug according to PP. 46, characterized in that the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios, wt%: mirtazapine - 1.0-35.0; mannitol - 20.0-40.0; microcrystalline cellulose - 40.0-60.0; polyvinylpyrrolidone - 0.5-5.0; crospovidone - 0.5-5.0; colloidal silicon dioxide - 0.5-2.5; magnesium stearate - 0.5-2.5.
64. Лекарственное средство по и. 46, характеризующееся тем, что слой с миртазапином содержит миртазапин и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях, % мае.: миртазапин - 10,0; маннит - 33,13; целлюлоза микрокристаллическая - 51,34; поливинилпирролидон - 1,0; кросповидон - 3,0; кремния диоксид коллоидный - 0,53; магния стеарат - 1,0. 64. Medicinal product according to i. 46, characterized in that the layer with mirtazapine contains mirtazapine and auxiliary components in the following ratios,% May .: mirtazapine - 10.0; mannitol - 33.13; microcrystalline cellulose - 51.34; polyvinylpyrrolidone - 1.0; crospovidone - 3.0; colloidal silicon dioxide - 0.53; magnesium stearate - 1.0.
65. Лекарственное средство по п. 46-64, характеризующееся тем, что слой с миртазапином получен путём влажного гранулирования. 65. A medicinal product according to claim 46-64, characterized in that the layer with mirtazapine is obtained by wet granulation.
66. Лекарственное средство по п. 46, характеризующееся тем, что слой миртазапина немедленного высвобождения содержит 15 мг миртазапина. 66. A medicament according to claim 46, characterized in that the immediate release layer of mirtazapine contains 15 mg of mirtazapine.
67. Лекарственное средство по пп. 33-66, характеризующееся тем, что болевое расстройство представляет собой болезненный мышечный спазм или спастичность скелетных мышц. 67. The drug according to PP. 33-66, characterized in that the pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity.
68. Лекарственное средство по п. 67, характеризующееся тем, что болезненный мышечный спазм связан со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника. 68. A drug according to claim 67, characterized in that the painful muscle spasm is associated with static and functional diseases of the spine.
69. Лекарственное средство по п. 68, характеризующееся тем, что заболевания позвоночника представляют собой шейный или поясничный синдромы. 69. A medicament according to claim 68, characterized in that the diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes.
70. Лекарственное средство по п. 67-68, характеризующееся тем, что болезненный мышечный спазм связан с хирургическим вмешательством. 70. A medicament according to claim 67-68, characterized in that the painful muscle spasm is associated with surgical intervention.
71. Лекарственное средство по п. 67, характеризующееся тем, что спастичность скелетных мышц связана с неврологическим заболеванием. 71. A medicament according to claim 67, characterized in that skeletal muscle spasticity is associated with a neurological disease.
72. Лекарственное средство по п. 71, характеризующееся тем, что неврологическое заболевание выбрано из группы, включающей рассеянный склероз, хроническую миелопатию, дегенеративные заболевания спинного мозга, последствия нарушений мозгового кровообращения и детский церебральный паралич. 72. A medicament according to claim 71, characterized in that the neurological disease is selected from the group consisting of multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accidents and cerebral palsy.
73. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-16, фармацевтической комбинации по любому из пп. 17-32 или лекарственного средства по любому из пп. 33-72, для лечения болевых расстройств, характеризующееся тем, что суточная дозировка миртазапина составляет от 15 до 60 мг, а тизанидина - от 6 до 24 мг, при их соотношении 2,5 к 1. 73. The use of a pharmaceutical composition according to any one of claims. 1-16, a pharmaceutical combination according to any one of claims. 17-32 or a drug according to any one of paragraphs. 33-72, for the treatment of pain disorders, characterized in that the daily dosage of mirtazapine is from 15 to 60 mg, and tizanidine is from 6 to 24 mg, with a ratio of 2.5 to 1.
74. Применение по п. 73, характеризующееся тем, что суточная дозировка миртазапина составляет от 15 до 45 мг, а тизанидина - от 6 до 18 мг. 74. The use according to claim 73, characterized in that the daily dosage of mirtazapine is from 15 to 45 mg, and tizanidine is from 6 to 18 mg.
75. Применение по п. 73, характеризующееся тем, что суточная дозировка миртазапина составляет от 15 до 30 мг, а тизанидина - от 6 до 12 мг. 75. Use according to claim 73, characterized in that the daily dosage of mirtazapine is from 15 to 30 mg, and tizanidine is from 6 to 12 mg.
76. Применение по п. 73, характеризующееся тем, что суточная дозировка миртазапина составляет от 30 до 45 мг, а тизанидина - от 12 до 18 мг. 76. The use according to claim 73, characterized in that the daily dosage of mirtazapine is from 30 to 45 mg, and tizanidine is from 12 to 18 mg.
77. Применение по и. 73, характеризующееся тем, что суточная дозировка миртазапина составляет 60 мг, а тизанидина - 24 мг. 77. Application for and. 73, characterized in that the daily dosage of mirtazapine is 60 mg, and tizanidine is 24 mg.
78. Применение по п.1, характеризующееся тем, что суточная дозировка миртазапина составляет 45 мг, а тизанидина - 18 мг. 78. Use according to claim 1, characterized in that the daily dosage of mirtazapine is 45 mg and tizanidine is 18 mg.
79. Применение по и. 73, характеризующееся тем, что суточная дозировка миртазапина составляет 30 мг, а тизанидина - 12 мг. 79. Application by and. 73, characterized in that the daily dosage of mirtazapine is 30 mg, and that of tizanidine is 12 mg.
80. Применение по и. 73, характеризующееся тем, что суточная дозировка миртазапина составляет 15 мг, а тизанидина - 6 мг. 80. Application for and. 73, characterized in that the daily dosage of mirtazapine is 15 mg, and tizanidine is 6 mg.
81. Применение по пи. 73-80, характеризующееся тем, что болевое расстройство представляет собой болезненный мышечный спазм или спастичностъ скелетных мышц. 81. Application of pi. 73-80, characterized in that the pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity.
82. Применение по и. 81, характеризующееся тем, что болезненный мышечный спазм связан со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника. 82. Application for and. 81, characterized in that painful muscle spasm is associated with static and functional diseases of the spine.
83. Применение по и. 82, характеризующееся тем, что заболевания позвоночника представляют собой шейный или поясничный синдромы. 83. Application for and. 82, characterized in that the diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes.
84. Применение по пи. 81-82, характеризующееся тем, что болезненный мышечный спазм связан с хирургическим вмешательством. 84. Application of pi. 81-82, characterized in that the painful muscle spasm is associated with surgery.
85. Применение по и. 81, характеризующееся тем, что спастичностъ скелетных мышц связано с неврологическим заболеванием. 85. Application according to and. 81, characterized in that skeletal muscle spasticity is associated with neurological disease.
86. Применение по и. 85, характеризующееся тем, что неврологическое заболевание выбрано из группы, включающей рассеянный склероз, хроническую миелопатию, дегенеративные заболевания спинного мозга, последствия нарушений мозгового кровообращения и детский церебральный паралич. 86. Application for and. 85, characterized in that the neurological disease is selected from the group consisting of multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accidents and cerebral palsy.
87. Применение по пи. 73-86, характеризующееся тем, что упомянутые фармацевтическая композиция, фармацевтическая комбинация или лекарственное средство предназначены для введения 1-4 раза в сутки. 87. Application of pi. 73-86, characterized in that said pharmaceutical composition, pharmaceutical combination or drug is intended for administration 1-4 times a day.
88. Применение по пи. 73-87, характеризующееся тем, что упомянутые фармацевтическая композиция, фармацевтическая комбинация или лекарственное средство предназначены для введения 1-3 раза в сутки. 88. Application of pi. 73-87, characterized in that the aforementioned pharmaceutical composition, pharmaceutical combination or drug are intended for administration 1-3 times a day.
89. Применение по пп. 73-88, характеризующееся тем, что упомянутые фармацевтическая композиция, фармацевтическая комбинация или лекарственное средство предназначены для введения 1-2 раза в сутки. 89. Application according to PP. 73-88, characterized in that the aforementioned pharmaceutical composition, pharmaceutical combination or drug are intended for administration 1-2 times a day.
90. Применение по пп. 73-87, характеризующееся тем, что упомянутые фармацевтическая композиция, фармацевтическая комбинация или лекарственное средство предназначены для введения 2-4 раза в сутки. 90. Application according to PP. 73-87, characterized in that said pharmaceutical composition, pharmaceutical combination or drug is intended for administration 2-4 times a day.
91. Способ лечения болевого расстройства, характеризующийся тем, что включает применение по любому из пп. 73-90 или введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по любому из пп. 1-16, фармацевтической комбинации по любому из пп. 17-32 или лекарственного средства по любому из пп. 33-72. 91. A method of treating a pain disorder, characterized in that it comprises the use according to any one of claims. 73-90 or the introduction to a subject in need thereof, a pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-16, a pharmaceutical combination according to any one of claims. 17-32 or a drug according to any one of paragraphs. 33-72.
92. Способ лечения по и. 91, характеризующийся тем, что болевое расстройство представляет собой болезненный мышечный спазм или спастичностъ скелетных мышц. 92. The method of treatment according to and. 91, characterized in that the pain disorder is painful muscle spasm or skeletal muscle spasticity.
93. Способ лечения по и. 92, характеризующийся тем, что болезненный мышечный спазм связан со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника. 93. The method of treatment according to and. 92, characterized by the fact that painful muscle spasm is associated with static and functional diseases of the spine.
94. Способ лечения по и. 93, характеризующийся тем, что заболевания позвоночника представляют собой шейный или поясничный синдромы. 94. The method of treatment according to and. 93, characterized in that the diseases of the spine are cervical or lumbar syndromes.
95. Способ лечения по пп. 92-93, характеризующийся тем, что болезненный мышечный спазм связан с хирургическим вмешательством. 95. The method of treatment according to PP. 92-93, characterized in that the painful muscle spasm is associated with surgery.
96. Способ лечения по и. 92, характеризующийся тем, что спастичностъ скелетных мышц связано с неврологическим заболеванием. 96. The method of treatment according to and. 92, characterized in that skeletal muscle spasticity is associated with neurological disease.
97. Способ лечения по и. 96, характеризующийся тем, что неврологическое заболевание выбрано из группы, включающей рассеянный склероз, хроническую миелопатию, дегенеративные заболевания спинного мозга, последствия нарушений мозгового кровообращения и детский церебральный паралич. 97. The method of treatment according to and. 96, characterized in that the neurological disease is selected from the group consisting of multiple sclerosis, chronic myelopathy, degenerative diseases of the spinal cord, the consequences of cerebrovascular accidents and cerebral palsy.
98. Способ лечения по пп. 91-97, характеризующийся тем, что упомянутые фармацевтическая композиция, фармацевтическая комбинация или лекарственное средство предназначены для введения 1-4 раза в сутки. 98. A method of treatment according to PP. 91-97, characterized in that said pharmaceutical composition, pharmaceutical combination or drug is intended for administration 1-4 times a day.
99. Способ лечения по пп. 91-98, характеризующийся тем, что упомянутые фармацевтическая композиция, фармацевтическая комбинация или лекарственное средство предназначены для введения 1-3 раза в сутки. 99. A method of treatment according to PP. 91-98, characterized in that said pharmaceutical composition, pharmaceutical combination or medicament is intended for administration 1-3 times a day.
100. Способ лечения по пп. 91-99, характеризующийся тем, что упомянутые фармацевтическая композиция, фармацевтическая комбинация или лекарственное средство предназначены для введения 1-2 раза в сутки. 100. The method of treatment according to PP. 91-99, characterized in that said pharmaceutical composition, pharmaceutical combination or medicament is intended for administration 1-2 times a day.
101. Способ лечения по пп. 91-98, характеризующийся тем, что упомянутые фармацевтическая композиция, фармацевтическая комбинация или лекарственное средство предназначены для введения 2-4 раза в сутки. 101. A method of treatment according to PP. 91-98, characterized in that said pharmaceutical composition, pharmaceutical combination or medicament is intended for administration 2-4 times a day.
PCT/RU2020/050357 2019-12-02 2020-12-01 Mirtazapine and tizanidine combination for use in pain disorders WO2021112724A1 (en)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL293562A IL293562A (en) 2019-12-02 2020-12-01 Mirtazapine and tizanidine combination for use in pain disorders
MX2022006581A MX2022006581A (en) 2019-12-02 2020-12-01 Mirtazapine and tizanidine combination for use in pain disorders.
BR112022010718A BR112022010718A2 (en) 2019-12-02 2020-12-01 COMBINATION OF MIRTAZAPINE AND TIZANIDINE FOR USE IN PAIN DISORDERS
CN202080083655.3A CN114761017B (en) 2019-12-02 2020-12-01 Mirtazapine and tizanidine combinations for pain disorders
KR1020227022618A KR20220110259A (en) 2019-12-02 2020-12-01 A combination of mirtazapine and tizanidine for use in pain disorders

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019139129 2019-12-02
RU2019139129A RU2736713C1 (en) 2019-12-02 2019-12-02 Combination of mirtazapine and tizanidine for use in pain disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021112724A1 true WO2021112724A1 (en) 2021-06-10

Family

ID=73460960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2020/050357 WO2021112724A1 (en) 2019-12-02 2020-12-01 Mirtazapine and tizanidine combination for use in pain disorders

Country Status (8)

Country Link
KR (1) KR20220110259A (en)
CN (1) CN114761017B (en)
BR (1) BR112022010718A2 (en)
CL (1) CL2022001431A1 (en)
IL (1) IL293562A (en)
MX (1) MX2022006581A (en)
RU (1) RU2736713C1 (en)
WO (1) WO2021112724A1 (en)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008009141A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Queen's University At Kingston Methods and therapies for potentiating a therapeutic action of an alpha- 2 adrenergic receptor agonist and inhibiting and/or reversing tolerance to alpha- 2 adrenergic receptor agonists
WO2009092601A1 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
WO2010080580A2 (en) * 2008-12-19 2010-07-15 Aaipharma Servcies Corp. Extended-release pharmaceutical formulations
WO2014148951A1 (en) * 2013-03-22 2014-09-25 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Novel therapeutic mirtazapine combinations for use in pain disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101318020B (en) * 2007-06-06 2011-09-28 四川科瑞德制药有限公司 Anti-anxiety or/and dumps medicament composition and uses thereof
WO2013061161A2 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Green Bcn Consulting Services Sl New combination therapies for treating neurological disorders

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008009141A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Queen's University At Kingston Methods and therapies for potentiating a therapeutic action of an alpha- 2 adrenergic receptor agonist and inhibiting and/or reversing tolerance to alpha- 2 adrenergic receptor agonists
WO2009092601A1 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
WO2010080580A2 (en) * 2008-12-19 2010-07-15 Aaipharma Servcies Corp. Extended-release pharmaceutical formulations
WO2014148951A1 (en) * 2013-03-22 2014-09-25 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Novel therapeutic mirtazapine combinations for use in pain disorders

Also Published As

Publication number Publication date
CN114761017B (en) 2024-02-02
BR112022010718A2 (en) 2023-03-14
RU2736713C1 (en) 2020-11-19
KR20220110259A (en) 2022-08-05
CN114761017A (en) 2022-07-15
CL2022001431A1 (en) 2023-03-17
IL293562A (en) 2022-08-01
MX2022006581A (en) 2022-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3272343B1 (en) Tapentadol for preventing and treating depression and anxiety
US7892575B2 (en) Orodispersible pharmaceutical composition for oromucosal or sublingual administration of agomelatine
KR20110117216A (en) Sustained release oral dosage forms of an r-baclofen prodrug
AU2008241012B2 (en) Tapentadol for treating pain from arthritis
EP1154795B1 (en) Means for treating and diagnosing restless legs syndrome
WO2015127556A1 (en) Methods and uses for inducing or facilitating defecation in a patient in need thereof
WO2015127558A1 (en) Methods and uses for inducing or facilitating micturition in a patient in need thereof
MX2008015048A (en) Treatment of pain disorders with trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2 ,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine and its formamide.
RU2736713C1 (en) Combination of mirtazapine and tizanidine for use in pain disorders
EP3449917A2 (en) Tapentadol for preventing chronification of pain
EA045581B1 (en) COMBINATION OF MIRTAZAPINE AND TIZANIDINE FOR USE IN PAIN DISORDERS
CN113347975A (en) Montelukast for the treatment of erosive hand osteoarthritis
EP4243797A1 (en) Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
US11672761B2 (en) Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
RU2680244C1 (en) Combination of flupirtine and cyclobenzaprine for treatment of pain syndromes
WO2023224960A1 (en) Rapidly infusing cannabinoid compositions, processes of manufacture, and methods of use
TW200808804A (en) Mirtazapine for the treatment of neuropathic pain
WO2002056869A2 (en) Method for treating sexual disorders
WO2024129782A1 (en) Regimens and compositions useful for alleviating pain
JP2009515907A (en) Synergistic combination of norketamine and opioid analgesics
CN114080221A (en) Combination of ibuprofen and tramadol for pain relief
CN116966184A (en) Application of itraconazole as analgesic
WO2002056870A2 (en) Method for treating sleep disorders
MX2007016594A (en) Thiazolopyrimidines for use in therapy

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20896686

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20227022618

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20896686

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112022010718

Country of ref document: BR

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01E

Ref document number: 112022010718

Country of ref document: BR

Free format text: APRESENTAR, EM ATE 60 (SESSENTA) DIAS, PROCURACAO REGULAR, UMA VEZ QUE A PROCURACAO APRESENTADA NAO CONTEMPLA PODERES PARA RECEBER CITACOES JUDICIAIS CONFORME DETERMINADO NO ARTIGO 217 DA LEI NO 9279 DE 14 DE MAIO DE 1996 (LPI).

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112022010718

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20220601