WO2021029260A1 - α－グルコシダーゼ阻害剤、インベルターゼ阻害剤、及び糖吸収阻害剤 - Google Patents

α－グルコシダーゼ阻害剤、インベルターゼ阻害剤、及び糖吸収阻害剤 Download PDF

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哲志 山本
完太 佐藤
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    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment

Definitions

  • the present invention relates to an ⁇ -glucosidase inhibitor that inhibits the enzymatic activity of ⁇ -glucosidase.
  • the present invention also relates to an invertase inhibitor that inhibits the enzymatic activity of invertase.
  • the present invention also relates to a sugar absorption inhibitor.
  • ⁇ -Glucosidase is a glycogenolytic enzyme involved in glycoprotein processing and glycogenolysis localized on the epithelium of the small intestine.
  • An ⁇ -glucosidase inhibitor that specifically inhibits ⁇ -glucosidase can directly inhibit sugar absorption when taken orally (Patent Document 1).
  • Invertase is a digestive enzyme present in the wall of the small intestine and is an enzyme that hydrolyzes sucrose. Sucrose ingested by humans and taken up in the small intestine is hydrolyzed to glucose (dextrose) and fructose (fructose) by invertase. Glucose and fructose are absorbed from the small intestinal epithelial cells into blood vessels and transported through the blood vessels to various organs in the body. Invertase inhibitors can directly inhibit the absorption of sucrose and other fructosyl sugars when taken orally (Patent Document 2).
  • An object of the present invention is to provide a substance having an excellent ⁇ -glucosidase inhibitory effect, invertase inhibitory effect, or sugar absorption inhibitory effect.
  • the present inventors have found that disaccharides obtained from the sap of Aceraceae maple genus trees have excellent ⁇ -glucosidase inhibitory effect, invertase inhibitory effect, or sugar. We have found that it has an absorption-inhibiting effect, and further studied this to complete the present invention. That is, the present invention provides the following ⁇ -glucosidase inhibitor or invertase inhibitor.
  • An ⁇ -glucosidase inhibitor or an invertase inhibitor containing a compound represented by the following structural formula as an active ingredient is an ⁇ -glucosidase inhibitor or an invertase inhibitor containing a compound represented by the following structural formula as an active ingredient.
  • the above ⁇ -glucosidase inhibitor or invertase inhibitor was obtained from the sap of a tree belonging to the genus Aceraceae.
  • the above-mentioned maple family maple tree is at least one selected from the group consisting of sugar maple, Acer mono, black maple, red maple, gin maple, striped maple, mountain maple, and Norwegian maple.
  • the above ⁇ -glucosidase inhibitor inhibits the enzymatic activity of maltase.
  • the above-mentioned ⁇ -glucosidase inhibitor inhibits the enzymatic activity of isomaltase.
  • the above ⁇ -glucosidase inhibitor inhibits the enzymatic activity of sucrase.
  • the present invention also provides a sugar absorption inhibitor containing compound (I) represented by the following structural formula.
  • the present invention also provides a sugar composition containing the above-mentioned sugar absorption inhibitor and sucrose.
  • the present invention also provides a food containing the above-mentioned sugar absorption inhibitor.
  • the ⁇ -glucosidase inhibitor, invertase inhibitor, or sugar absorption inhibitor according to the present invention is obtained from the sap of a maple genus tree of the Aceraceae family.
  • a maple genus tree of the Aceraceae family As the maple genus tree from which the sap is obtained, sugar maple, Acer mono, black maple, red maple, gin maple, striped maple, American maple, and Norwegian maple are preferable, and sugar maple is more preferable.
  • the sugar maple sap is particularly high in quality and easily available in large quantities among the sap of Aceraceae maple genus trees.
  • the sap contains different component ratios, colors, scents, etc. depending on the time of collection from the tree, but it can be used regardless of the time of collection.
  • the sap may contain a preservative. Examples of the preservative include 1,3-butanediol (1,3-butanediol), methyl 4-hydroxybenzoate (methyl 4-hydroxybenzoate) and the like.
  • Maple syrup is produced by heating and concentrating the sap of a maple genus tree of the maple family about 40 times. In addition, maple sugar is produced by completely removing water from maple syrup.
  • the sap of Aceraceae Aceraceae trees is collected by a known process. That is, it is obtained by making a hole in the trunk of a maple genus tree of the Aceraceae family and collecting the overflowing sap (hereinafter, may be referred to as "sap", “sap” or “maple sap”).
  • Maple syrup is a concentrated sap obtained. Any suitable method can be adopted as the method for concentrating the sap. For example, it is concentrated by a heat concentration or non-heat concentration method (decompression concentration, freeze concentration, membrane concentration, etc.) or a combination thereof.
  • the main component of maple syrup and maple sugar is sucrose, which also contains a few percent of glucose and trace amounts of monosaccharides and oligosaccharides.
  • the major sugars contained in maple syrup and maple sugar namely glucose, fructose and sucrose, can be analyzed by, for example, gas chromatography or anion exchange chromatography.
  • the reducing sugar contained in maple syrup and maple sugar can be analyzed by capillary electrophoresis after PMP (1-phenyl-3-methyl-5-pyrazolone) derivatization.
  • PMP derivatization is not suitable for analyzing fructosyl sugars that do not have a reducing end. Therefore, the rare sugars contained in maple syrup and maple sugar and sugars without a reducing end have not yet been sufficiently studied.
  • the present inventors digested fructose sugar with invertase in order to remove fructose residues from the reducing end before PMP derivatization. Subsequent analysis of PMP-derivatized sugars by capillary electrophoresis revealed saccharides that interact with invertase, that is, saccharides according to the present invention.
  • Sugars that interact with invertase are, for example, ultrafiltration of the sap of a maple tree of the family Maple family at 10 kDa to remove proteins, gel filtration to obtain a further molecular weight fraction, and high performance liquid chromatography (HPLC). Obtained by purification. Capillary electrophoresis was performed on the fraction obtained by HPLC in the same manner as described above, and it was confirmed that the peak of the purified saccharide coincides with the peak of the saccharide that interacts with invertase.
  • HPLC was performed after acid hydrolysis to analyze the composition of the purified saccharides. As a result, two major peaks corresponding to glucose and fructose were observed. Since the peak area of glucose and the peak area of fructose are almost the same, it is presumed that the purified saccharide is a disaccharide composed of glucose and fructose. The molecular weight was measured by LC-ESI-MS / MS to confirm that the purified saccharide was a hexose disaccharide consisting of glucose and fructose.
  • the above compound (I) can be used as it is as an ⁇ -glucosidase inhibitor, an invertase inhibitor, or a sugar absorption inhibitor, but it can also be used as an extract or powder by appropriately concentrating or removing the solvent. it can.
  • the compound (I) is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diabetes, obesity and the like.
  • Compound (I) may be formulated as a composition with a pharmaceutically acceptable medium for injection, transrectal, parenteral administration, oral administration, etc. to the human body or animal.
  • the above compound (I) may be added to foods for oral ingestion. Examples of foods include beverages, confectionery, cooked foods, seasonings and the like.
  • the compound (I) may be a sugar composition containing other sugars such as sucrose. Examples of the sugar composition include sugar to which the above compound (I) is added, a sweetener, maple syrup, maple sugar and the like.
  • the compound according to the present invention has an excellent ⁇ -glucosidase inhibitory action, invertase inhibitory action, or sugar absorption inhibitory action.
  • FIG. 1 shows the results of capillary electrophoresis performed by PMP derivatization in maple syrup.
  • FIG. 2 shows the results of capillary electrophoresis when PMP derivatization was performed on maple syrup digested with invertase.
  • FIG. 3 shows the results of capillary electrophoresis in which invertase was further added when PMP derivatization was performed in maple syrup after digestion with invertase.
  • FIG. 4 shows the results of ultrafiltration of maple syrup and HPLC.
  • FIG. 5 shows the result of performing HPLC after acid hydrolysis of the fraction indicated by * in FIG. 4 in HPLC.
  • FIG. 6 shows the screening results of the inhibitory enzyme by compound (I).
  • FIG. 7 shows the time course of plasma glucose and insulin when sucrose alone and sucrose and compound (I) were orally co-administered to normal rats.
  • FIG. 8 shows the time course of plasma glucose and insulin when sucrose alone and sucrose and compound (I) were orally co-administered to OLETF rats.
  • Compound (I) was obtained from the sap and maple syrup of a maple genus tree of the maple family (BASCOM MAPLE FARMS INC .: hereinafter, also simply referred to as "sap and the like"). Specifically, 50 ⁇ L of 0.3 mol / L sodium hydroxide and 50 ⁇ L of 0.5 mol / L 1-phenyl-3-methyl-5-pyrazolone (hereinafter also referred to as “PMP”: manufactured by Kishida Chemical Co., Ltd.) methanol solution. was added to a dry sample of sap equivalent to 200 ⁇ L (10 ⁇ L of maple syrup or 10 mg of maple sugar) and heated at 70 ° C. for 30 minutes.
  • the 200 mmol / L boric acid buffer of the running solution is prepared by adding pellets and a 0.1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution to a boric acid aqueous solution having a concentration slightly higher than 200 mmol / L, and using a pH meter. The pH was adjusted to 10.5, and the pH was adjusted to 200 mmol / L using a volumetric flask. A voltage of 15 kV was applied across the capillary. Prior to injecting each sample, the capillaries were conditioned by continuous rinsing with 0.5 mol / L sodium hydroxide for 1 minute and BGE for 5 minutes using the flush mode of the system. Detection was performed by monitoring UV absorption at 245 nm. The measurement was performed at 25 ⁇ 1 ° C.
  • HPLC HPLC
  • the HPLC system consists of a pump (Shimadzu model LC-10AD), a deaerator (Shimadzu model DGU-12A), and a corona Veo detector (Thermo Fisher Scientific).
  • An Asahi Pack NH2P-50 4E column (5 ⁇ m, inner diameter 4.6 mm ⁇ 250 mm, manufactured by Showa Denko KK) was used, and acetonitrile / water (3: 1; v / v) was used as the mobile phase. Elution was performed at room temperature (about 23 ° C.) at a flow rate of 1 ml / min. A 20 ⁇ L sample was injected.
  • an Asahi Pack NH2P-50 column (5 ⁇ m, inner diameter 10.0 mm ⁇ 250 mm, manufactured by Showa Denko KK) was used to set the flow rate to 2 mL / min.
  • An adjustable splitter (manufactured by Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.) was used, the split ratio was set to 1:20, detection was performed at a low flow rate, and fractionation was performed at a high flow rate.
  • LC-ESI-MS / MS analysis is a Finnigan LTQ linear ion trap mass spectrometer (Thermo Fisher Scientific) equipped with an ES ion source, a paradigm MS4 pump (manufactured by Microbiosource) and an autosampler (HTCPAL, CTC Analytics). It was performed using Fic).
  • the conditions for ionization are as follows.
  • Ion source voltage 4.5kV
  • Capillary temperature 275 ° C
  • Capillary voltage 25V
  • Sheath gas N2 gas
  • Auxiliary gas N2 gas
  • Tube lens offset voltage 90V
  • Helium gas was used as the collision gas for collision induced dissolution (CID) analysis.
  • the normalized collision energy and activation Q value were set to 35%, 0.18.
  • 1 H and 13 C-NMR were obtained using the 800 MHz and 200 MHz JNM-ECA800 devices. The NMR measurement sample was dissolved in heavy water.
  • invertase inhibition analysis by compound (I) For invertase inhibition analysis, 100 ⁇ g of substrate sucrose and 1 ⁇ g, 10 ⁇ g or 100 ⁇ g of compound (I), which is an invertase inhibitor, were added to 50 ⁇ L of 100 mmol / L acetate buffer and pre-incubated at 37 ° C. for 5 minutes. Then, 50 ⁇ L of 0.2 U / mL invertase solution was added, and the mixture was incubated for 15 minutes. Then, 10 ⁇ L of the reaction mixture was heated in a water bath to inactivate the enzyme, evaporate to dryness, and then PMP derivatized.
  • Inhibition rate (%) [D1- (D2-D3) / 1] x 100 ... (Equation 1)
  • D1 Glucose peak area of blank sample
  • D2 Glucose peak area of each sample after enzymatic reaction
  • D3 Glucose peak area contained as an impurity in the inhibitor
  • IC 50 values were calculated from dose-response curves of Compound (I) was used as an inhibitor.
  • a competitive inhibitor 3.4 mg of compound (I) was dissolved in 1 mL of phosphate buffer, and a 100-fold diluted solution was used as the inhibitory solution. After mixing 100 ⁇ L of the substrate solution and 10 ⁇ L of the inhibitory solution, the mixture was pre-incubated for 5 minutes, and 90 ⁇ L of the enzyme solution was added to start the incubation. After 5 hours, 10 ⁇ L of the reaction solution was heated in a water bath for 10 minutes to stop the reaction, PMP derivatized, and capillary electrophoresis was performed. The blank was an enzyme reaction solution under the same conditions without an inhibitor. The inhibition rate was calculated for each substrate using the same formula as invertase inhibition analysis.
  • Glycemic load experiments were performed on normal Wistar rats and OLETF diabetic rats using compound (I). Glycemic load was performed after fasting for 14 hours, and various tests of blood collected from these rat tail veins were performed.
  • solution A An aqueous solution containing 0.5 mg / ml of sucrose (hereinafter, also referred to as "solution A”) and an aqueous solution containing 0.5 mg / ml of sucrose and 0.085 mg / ml of compound (I) (hereinafter, also referred to as “solution B”). ) And prepared.
  • Six normal 7-week-old rats (males) were divided into two groups, and one group was orally administered with solution A in an amount such that sucrose was 1.5 g / kg of the body weight of the rat, and the other was administered.
  • the group was orally administered with solution B in an amount such that sucrose was 1.5 g / kg based on the body weight of the rat.
  • Blood was collected from the tail vein of rats before administration and 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, and 120 minutes after administration, and plasma was obtained by centrifugation. Glucose and insulin were quantified for the obtained plasma.
  • Figure 2 shows the results of capillary electrophoresis of maple syrup digested with invertase.
  • invertase digestion of maple syrup the peak areas of glucose, xylose, and compound (I) (*) were increased as compared with the result of maple syrup undigested with invertase (FIG. 1).
  • FIG. 3 shows the results of the same analysis by capillary electrophoresis after adding invertase to the maple syrup after digestion with invertase. Addition of invertase to maple syrup after invertase digestion reduced the peak area of compound (I), but did not significantly change the peak area of other sugars. From this, it was speculated that compound (I) interacts with invertase.
  • Figure 4 shows the results of ultrafiltration of maple syrup and analysis by HPLC.
  • standard substances were used to identify sucrose, fructose, and glucose peaks.
  • Fractions indicated by peaks (*) at 16-17 minutes were fractionated, PMP derivatized and analyzed by capillary electrophoresis.
  • the substance contained in the peak at 16-17 minutes on HPLC was consistent with the peak of oligosaccharides that interacted with invertase.
  • Figure 5 shows the results of acid hydrolysis of the fractions marked with * in HPLC and then analysis by HPLC. It was confirmed that the two main peaks shown in FIG. 5 were fructose and glucose. Since the areas of these two peaks are almost the same, it is presumed that compound (I) is a disaccharide composed of fructose and glucose.
  • the screening result of the enzyme inhibitory activity by the compound (I) is shown in FIG.
  • the inhibition rates of compound (I) when sucrose, maltose, and isomaltose were used as substrates were 12.3%, 9.4%, and 3.3%, respectively.
  • Table 2 shows the results of maltase inhibition analysis by compound (I).
  • the inhibition rates when 1 ⁇ g, 10 ⁇ g, and 100 ⁇ g of compound (I) were added were 39.1%, 49.4%, and 54.2%, respectively.
  • the IC 50 calculated using the straight line calculated from the concentration of compound (I) and the inhibition rate was 1.72 mmol / L.
  • FIG. 7 shows changes in plasma glucose and insulin when sucrose and compound (I) are orally co-administered to normal rats.
  • the time course of insulin is similar with or without compound (I), but plasma glucose levels are significantly higher in rats treated with compound (I) than in rats not treated with compound (I). It was low.
  • compound (I) is shown as Maplebiose.
  • FIG. 8 shows changes in plasma glucose and insulin when sucrose and compound (I) were orally co-administered to OLETF diabetic rats.
  • the change over time of insulin is the same with or without compound (I), but the plasma glucose level is about 50% of the rats to which compound (I) was administered to the rats to which compound (I) was not administered. Decreased to a degree.
  • compound (I) is shown as Maplebiose.

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Abstract

【課題】優れたα－グルコシダーゼ阻害効果又はインベルターゼ阻害効果を有する組成物を提供する。 【解決手段】化合物（Ｉ）は、下記の構造式で表される化合物を有効成分として含有する。

Description

α－グルコシダーゼ阻害剤、インベルターゼ阻害剤、及び糖吸収阻害剤
　本発明は、α－グルコシダーゼの酵素活性を阻害するα－グルコシダーゼ阻害剤に関する。また、本発明は、インベルターゼの酵素活性を阻害するインベルターゼ阻害剤に関する。また、本発明は、糖吸収阻害剤に関する。
　α－グルコシダーゼは、小腸上皮上に局在する糖タンパク質プロセシング及びグリコーゲン分解に関与する糖類分解酵素である。α－グルコシダーゼを特異的に阻害するα－グルコシダーゼ阻害剤は、経口で摂取することにより糖質吸収を直接阻害することができる（特許文献１）。
　インベルターゼは、小腸壁に存在する消化酵素であって、ショ糖を加水分解する酵素である。ヒトが摂取し小腸に取り込まれたショ糖は、インベルターゼによりグルコース（ブドウ糖）及びフルクトース（果糖）に加水分解される。グルコース及びフルクトースは、小腸上皮細胞から血管へと吸収され、血管を通じて体内の各器官へ運ばれる。インベルターゼ阻害剤は、経口で摂取することによりショ糖およびその他フルクトシル糖の吸収を直接阻害することができる（特許文献２）。
特開２０１２－５１９１６号公報 特開２０１６－１５３３９９号公報
　本発明は、優れたα－グルコシダーゼ阻害効果、インベルターゼ阻害効果、又は糖吸収阻害効果を有するものを提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を行った結果、カエデ科カエデ属樹木の樹液から得られた二糖類が、優れたα－グルコシダーゼ阻害効果、インベルターゼ阻害効果、又は糖吸収阻害効果を有することを見出し、これをさらに研究を重ねて本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、下記のα－グルコシダーゼ阻害剤又はインベルターゼ阻害剤を提供する。
　下記の構造式で表される化合物を有効成分として含有するα－グルコシダーゼ阻害剤又はインベルターゼ阻害剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　上記α－グルコシダーゼ阻害剤又はインベルターゼ阻害剤が、カエデ科カエデ属樹木の樹液から得られたものである。
　上記カエデ科カエデ属樹木が、サトウカエデ、イタヤカエデ、クロカエデ、アメリカハナノキ、ギンカエデ、シロスジカエデ、アメリカヤマモミジ、およびノルウェーカエデからなる群より選択される少なくとも一種である。
　上記α－グルコシダーゼ阻害剤は、マルターゼの酵素活性を阻害する。
　上記α－グルコシダーゼ阻害剤は、イソマルターゼの酵素活性を阻害する。
　上記α－グルコシダーゼ阻害剤は、スクラーゼの酵素活性を阻害する。
　上記α－グルコシダーゼ阻害剤又はインベルターゼ阻害剤を含む食品。
　また、本発明は、下記の構造式で表される化合物（Ｉ）を含有する糖吸収阻害剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　また、本発明は、上記糖吸収阻害剤と、スクロースと、を含む糖組成物を提供する。
　また、本発明は、上記糖吸収阻害剤を含む食品を提供する。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明に係るα－グルコシダーゼ阻害剤、インベルターゼ阻害剤、又は糖吸収阻害剤は、カエデ科カエデ属樹木の樹液から得られる。樹液が取得されるカエデ科カエデ属樹木としては、サトウカエデ、イタヤカエデ、クロカエデ、アメリカハナノキ、ギンカエデ、シロスジカエデ、アメリカヤマモミジ、およびノルウェーカエデが好ましく、サトウカエデがさらに好ましい。サトウカエデの樹液は、カエデ科カエデ属樹木の樹液の中では特に品質もよく且つ大量に入手しやすい。
　樹液は、樹木からの採取時期に応じて、含有成分比、色、香り等が異なるが、いずれの時期に採取したものであっても用いることができる。樹液には、保存料が含有されてもよい。保存料としては、１，３－ブタンジオール（ １，３－ｂｕｔｈａｎｅｄｉｏｌ）、４‐ヒドロキシ安息香酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ　４－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）等が挙げられる。カエデ科カエデ属樹木の樹液が、約４０倍に加熱濃縮することによりメープルシロップが製造される。さらに、メープルシロップから水分を完全に除去することによりメープルシュガーが製造される。
　カエデ科カエデ属樹木の樹液の採取は既知の工程によって行われる。すなわち、カエデ科カエデ属樹木の幹に穴を開け、溢出する樹液（以下、「樹液」、「サップ」または「メープルサップ」と称する場合がある。）を採取して得られる。メープルシロップは、得られた樹液を濃縮したものである。樹液の濃縮方法としては任意の適切な方法が採用され得る。例えば、加熱濃縮や非加熱濃縮方法（減圧濃縮、凍結濃縮、膜濃縮等）や、それらの組み合わせにより濃縮される。
　メープルシロップ及びメープルシュガーの主成分はショ糖であり、他に、数パーセントのグルコースと、微量の単糖類及びオリゴ糖を含む。メープルシロップ及びメープルシュガーに含まれる主要な糖類、すなわちグルコース、フルクトース、スクロースは、例えば、ガスクロマトグラフィーや陰イオン交換クロマトグラフィーによって分析できる。また、メープルシロップ及びメープルシュガーに含まれる還元糖は、ＰＭＰ（１－フェニル－３－メチル－５－ピラゾロン）誘導体化を行ったのちキャピラリー電気泳動によって分析できる。しかしながら、ＰＭＰ誘導体化は還元末端を有しないフルクトシル糖を分析するには適さない。したがって、メープルシロップ及びメープルシュガーに含まれる希少な糖及び還元末端をもたない糖は未だ十分に研究されていなかった。
　本発明者らは、ＰＭＰ誘導体化を行う前に、フルクトース残基を還元末端から除去するために、フルクトシル糖をインベルターゼにより消化させた。その後にＰＭＰ誘導体化を行った糖をキャピラリー電気泳動により分析したことにより、インベルターゼと相互作用する糖類、すなわち本発明に係る糖類を見出した。
　インベルターゼと相互作用する糖類は、例えば、カエデ科カエデ属樹木の樹液を１０ｋＤａで限外濾過してタンパク質を除去し、更なる分子量画分を得るためにゲル濾過し、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により精製して得られる。ＨＰＬＣにより得られた画分について、前述と同様にキャピラリー電気泳動を行い、精製された糖類のピークが、インベルターゼと相互作用する糖類のピークと一致することを確認した。
　精製された糖類の組成を分析するために、酸加水分解後にＨＰＬＣを行った。その結果、グルコース及びフルクトースに対応する２つの主要なピークが観察された。グルコースのピーク面積とフルクトースのピーク面積とがほぼ同等であることから、精製された糖類は、グルコースとフルクトースとからなる二糖であると推測される。精製された糖類が、グルコースとフルクトースとからなる六炭糖の二糖であることを確認するために、ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳにより分子量を測定した。精製された糖類をＰＭＰ誘導体化後に分析したところ、観察された質量は［Ｍ＋Ｈ］＋がｍ／ｚ６７３．２６であり、また、プロダクトイオンは、ｍ／ｚ５１１．３３であり、ＰＭＰ誘導体化後の六炭糖の二糖類の質量と一致した。さらに、精製された二糖類の構造を明らかにするためにＮＭＲ解析を行った。得られた水素（プロトン）及び炭素（カーボン）のＮＭＲシグナルは表１に示される。これらのケミカルシフトから、精製された二糖類（化合物（Ｉ））の構造は、以下のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　上記化合物（Ｉ）は、そのままα－グルコシダーゼ阻害剤、インベルターゼ阻害剤、又は糖吸収阻害剤として用いることが可能であるが、適宜濃縮又は溶媒を除去して、エキス状や粉末状として用いることもできる。上記化合物（Ｉ）は、具体的には、糖尿病、肥満等の治療剤または予防剤として有用である。化合物（Ｉ）は、人体または動物に対して、注射、経直腸、非経口投与、経口投与等のために製薬上許容しうる媒体とともに組成物として処方されてもよい。また、上記化合物（Ｉ）は、経口的に摂取するために、食品に添加されてもよい。食品としては、例えば、飲料や菓子類、調理食品、調味料などが挙げられる。また、上記化合物（Ｉ）は、スクロースなどの他の糖を含む糖組成物とされてもよい。糖組成物としては、例えば上記化合物（Ｉ）が添加された砂糖、甘味料、メープルシロップ、メープルシュガーなどが挙げられる。
　本発明に係る化合物は、優れたα－グルコシダーゼ阻害作用、インベルターゼ阻害作用、又は糖吸収阻害作用を有する。
図１は、メープルシロップにおいてＰＭＰ誘導化を行ってキャピラリー電気泳動をした結果である。 図２は、インベルターゼ消化したメープルシロップにおいてＰＭＰ誘導体化を行った場合のキャピラリー電気泳動の結果である。 図３は、インベルターゼ消化後のメープルシロップにおいてＰＭＰ誘導体化を行った場合に、さらにインベルターゼを加えて、キャピラリー電気泳動をした結果である。 図４は、メープルシロップを限外濾過してＨＰＬＣを行った結果である。 図５は、ＨＰＬＣにおいて図４中＊印で示される画分に対して、酸加水分解を行った後、ＨＰＬＣを行った結果である。 図６は、化合物（Ｉ）による阻害酵素のスクリーニング結果である。 図７は、正常ラットへスクロース単独及びスクロースと化合物（Ｉ）を経口同時投与したときの、血漿グルコース及びインスリンの経時変化を示す。 図８は、ＯＬＥＴＦラットへスクロース単独及びスクロースと化合物（Ｉ）を経口同時投与したときの、血漿グルコース及びインスリンの経時変化を示す。
［実施例］
　以下、本発明が実施例を用いて詳細に説明されるが、本発明は下記の実施例に限定されないことは言うまでもない。
［α－グルコシダーゼ阻害］
　以下、化合物（Ｉ）についてα－グルコシダーゼ阻害の効果を評価した。
［試料のＰＭＰ誘導体化処理］
　化合物（Ｉ）は、カエデ科カエデ属樹木の樹液及びメープルシロップ（BASCOM MAPLE FARMS INC.：以下、単に「樹液等」とも称する。）から得た。具体的には、５０μＬの０．３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム、及び５０μＬの０．５ｍｏｌ／Ｌ　１－フェニル－３－メチル－５－ピラゾロン（以下「ＰＭＰ」とも称する：キシダ化学社製）メタノール溶液を２００μＬ相当の樹液の乾燥試料（メープルシロップ１０μＬまたはメープルシュガー１０ｍｇ）に添加して、７０℃、３０分間加熱した。加熱後の混合液に、０．３ｍｏｌ／Ｌ塩酸を５０μＬ加えて中和し、ついで、１００μＬの蒸留水で希釈し、２００μＬのクロロホルムで３回抽出して過剰のＰＭＰ試薬を除去することにより、キャピラリー電気泳動用のＰＭＰ誘導体を得た。
［化合物（Ｉ）の精製］
　樹液等を１０ｋＤａフィルターで限外濾過してタンパク質を除去し、得られた濾液を更に分子量分画するためにゲル濾過した。長さ１０００ｍｍ×内径２８ｍｍのセファデックスＧ－１５を用いて水を移動相としてゲル濾過を行い、画分をフラクションコレクター（バイオラッド社製ｍｏｄｅｌ２１１０）により集めた。得られた画分を高速液体クロマトグラフィー（以下「ＨＰＬＣ」とも称する。）により精製した。化合物（Ｉ）に対応するピークは、３２－３３分に観察され、ピークを示標として高純度で化合物（Ｉ）を含む画分を回収した。得られた溶液を凍結乾燥して、標準物質とした。１００μｇの化合物（Ｉ）を１００μＬの水に溶解し、ＨＰＬＣを行った。
［キャピラリー電気泳動］
　ダイオードアレイＵＶ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ３Ｄキャピラリー電気泳動システム（Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ社製モデルＧ１６００Ａ）を使用した。試料は、５０ミリバールの圧力で４秒間注入した。分離は、内面未処理の溶融シリカキャピラリーカラム（ＧＬサイエンス社製、全長５８．５ｃｍ、有効長さ５０ｃｍ、内径５０μｍ）で行った。泳動液（ＢＧＥ）の２００ｍｍｏｌ／Ｌのホウ酸緩衝液は、２００ｍｍｏｌ／Ｌより僅かに高い濃度のホウ酸水溶液にペレット及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨメータを用いてｐＨ１０．５に調整し、メスフラスコを用いて２００ｍｍｏｌ／Ｌに調整した。キャピラリーの両端に１５ｋＶの電圧を印加した。各サンプルを注入する前に、システムのフラッシュモードを使用して、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで１分間、ＢＧＥで５分間連続してリンスすることによってキャピラリーをコンディショニングした。検出は、２４５ｎｍのＵＶ吸収をモニターすることにより行った。測定は、２５±１℃で行った。
［ＨＰＬＣ］
　ＨＰＬＣシステムは、ポンプ（シマズ社製モデルＬＣ－１０ＡＤ）、脱気装置（シマズ社製モデルＤＧＵ－１２Ａ）、コロナＶｅｏ検出器（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）から構成される。アサヒパックＮＨ２Ｐ－５０　４Ｅカラム（５μｍ、内径４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、昭和電工社製）を使用し、移動相は、アセトニトリル／水（３：１；ｖ／ｖ）を用いた。室温（約２３℃）にて１ｍｌ／分の流速で溶出を行った。２０μＬの試料を注入した。精製及び分取において、アサヒパックＮＨ２Ｐ－５０カラム（５μｍ、内径１０．０ｍｍ×２５０ｍｍ、昭和電工社製）を用いて、流速を２ｍＬ／分とした。調整可能スプリッタ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）を使用し、スプリット比を１：２０として、低流量で検出、高流量で分取を行った。
［化合物（Ｉ）の構造解析］
　ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳ分析は、ＥＳイオン源、パラダイムＭＳ４ポンプ（マイクロバイオソース社製）及びオートサンプラー（ＨＴＣＰＡＬ、ＣＴＣアナリティックス）を備えたFinniganＬＴＱ線形イオントラップ質量分析計（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）を用いて行った。イオン化の条件は以下のとおりである。
　イオン源電圧：４．５ｋＶ
　キャピラリー温度：２７５℃
　キャピラリー電圧：２５Ｖ
　シースガス（Ｎ２ガス）：流量５０
　補助ガス（Ｎ２ガス）：流量５
　チューブレンズオフセット電圧：９０Ｖ
　衝突誘起溶解（ＣＩＤ：collision induced dissolution）分析のために、ヘリウムガスを衝突ガスとして用いた。正規化衝突エネルギー（normalized collision energy）及び活性化Ｑ値（activation Q value）は、３５％、０．１８に設定した。ＬＣカラムは、ＴＳＫゲルＯＤＳ－１００Ｓ（東ソー社製、５μｍ、１５０ｍｍ×内径２．０ｍｍ）を用いた。１Ｈ及び１３Ｃ－ＮＭＲは、８００ＭＨｚ及び２００ＭＨｚのＪＮＭ－ＥＣＡ８００装置を用いて得た。ＮＭＲ測定試料は重水に溶解させた。
［メープルシロップのインベルターゼ消化］
　酵素反応は、ｐＨ４．５の５ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液４０μＬ、及び１００Ｕ／ｍＬインベルターゼ５μＬをメープルシロップ１０ｍｇに加え、３７℃で３０分間インキュベートした。反応混合物は、水浴中で１分間加熱して酵素を失活させた。室温で蒸発乾固した後、未消化試料と同条件で、インベルターゼ消化物をＰＭＰ誘導体化した。また、５０μＬのＰＭＰ誘導体を蒸発乾固し、ｐＨ４．５の５ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液４５μＬに再溶解させて５分間プレインキュベーションを行ったのち、１００Ｕ／ｍＬインベルターゼ溶液５μＬを加えて、１５分間インキュベートした。反応液を、水浴中で１分間加熱して酵素を失活させ、キャピラリー電気泳動により分析した。
［化合物（Ｉ）によるインベルターゼ阻害分析］
　インベルターゼ阻害分析は、基質のスクロース１００μｇおよびインベルターゼ阻害剤である化合物（Ｉ）１μｇ、１０μｇまたは１００μｇを１００ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液５０μＬに加えて、３７℃、５分間プレインキュベートした。その後、０．２Ｕ／ｍＬインベルターゼ溶液５０μＬを加え、１５分間インキュベートした後、１０μＬの反応混合物を水浴中で加熱して酵素を失活させ蒸発乾固させた後、ＰＭＰ誘導体化した。阻害剤を添加せずに同条件で酵素反応を行ったものをブランクとした。各試料において、化合物（Ｉ）が酵素の５０％を阻害するに要する濃度をＩＣ５０とした。化合物（Ｉ）の阻害率は、以下の式を用いて計算した。
　阻害率（％）＝［Ｄ１－（Ｄ２－Ｄ３）／１］×１００　・・・（式１）
Ｄ１：ブランク試料のグルコースピーク面積
Ｄ２：酵素反応後の各試料のグルコースピーク面積
Ｄ３：阻害剤に不純物として含まれるグルコースピーク面積
　
　ＩＣ５０値は、阻害剤として用いた化合物（Ｉ）の用量反応曲線から算出した。
［化合物（Ｉ）による阻害分析のスクリーニング］
　粗酵素混合物として、ラットの腸内アセトン粉末５０ｍｇを５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）４５０μＬに加えて、３０秒間攪拌後、ホモジナイズした。その後、遠心分離（１００００ｒｐｍ、４℃、２０分間）を行い、上清を精製酵素（５０ｍｇ／４５０μＬ）とした。スクロース及び結合が異なる２種のグルコース二糖（マルトース、イソマルトース）を基質として使用した。２種の基質各３．４ｍｇをリン酸緩衝液１００μＬにそれぞれ溶解し、この各溶液を基質溶液とした。競合阻害剤として化合物（Ｉ）３．４ｍｇをリン酸緩衝液１ｍＬに溶解し、１００倍希釈した溶液を阻害溶液として用いた。基質溶液１００μＬ及び阻害溶液１０μＬを混合した後、５分間プレインキュベートし、酵素溶液９０μＬを加えてインキュベートを開始した。５時間後、反応液のうち１０μＬを水浴中で１０分間加熱して反応を停止し、ＰＭＰ誘導体化してキャピラリー電気泳動を行った。ブランクは、阻害剤がない同条件の酵素反応液とした。阻害率は、インベルターゼ阻害分析と同じ式を用いて、各基質について計算した。
［ショ糖を用いた経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴテスト）］
　化合物（Ｉ）を用いてＷｉｓｔａｒ系正常ラット及びＯＬＥＴＦ糖尿病ラットの糖負荷実験を行った。なお、１４時間絶食後に糖負荷を行い、これらのラット尾静脈から採血した血液の各種検査を行った。
　スクロース０．５ｍｇ／ｍｌの水溶液（以下、「Ａ液」とも称する。）と、スクロース０．５ｍｇ／ｍｌおよび化合物（Ｉ）０．０８５ｍｇ／ｍｌを含む水溶液（以下、「Ｂ液」とも称する。）とを調製した。正常の７週齢のラット（雄）６頭を２群に分けて、一方の群にはラットの体重に対してスクロースが１．５ｇ／ｋｇとなる量のＡ液を経口投与し、他方の群にはラットの体重に対してスクロースが１．５ｇ／ｋｇとなる量のＢ液を経口投与した。投与前、投与後３０分、６０分、９０分、１２０分においてラットの尾静脈から採血を行い、遠心分離して血漿を得た。得られた血漿について、グルコース及びインスリンを定量した。
［評価］
　メープルシロップについてＰＭＰ誘導化を行い、キャピラリー電気泳動により分析した結果を図１に示す。その結果、複数のピークが検出され、それぞれのピークを、グルコース、キシロース、アラビノース、マンノース、リボースと同定した。また、＊印で示される化合物（Ｉ）を同定した。
　インベルターゼ消化したメープルシロップのキャピラリー電気泳動の結果を図２に示す。メープルシロップをインベルターゼ消化した結果、グルコース、キシロース、化合物（Ｉ）（＊印）のピークの面積が、インベルターゼ未消化のメープルシロップの結果（図１）と比較して増加していた。
　また、インベルターゼ消化後のメープルシロップに、さらにインベルターゼを加えて、同様にキャピラリー電気泳動により分析した結果を図３に示す。インベルターゼ消化後のメープルシロップにインベルターゼを加えると、化合物（Ｉ）のピークの面積は減少したが、他の糖類のピークの面積に有意な変化はなかった。このことから、化合物（Ｉ）はインベルターゼと相互作用するものと推測した。
　メープルシロップを限外濾過してＨＰＬＣにより分析した結果を図４に示す。図４の結果に対して、標準物質を使用して、スクロース、フルクトース、グルコースの各ピークを同定した。１６－１７分のピーク（＊印）で示される画分を分取し、ＰＭＰ誘導体化してキャピラリー電気泳動により分析した。その結果、ＨＰＬＣにおける１６－１７分のピークに含まれる物質は、インベルターゼと相互作用したオリゴ糖のピークと一致した。
　ＨＰＬＣにおいて＊印で示される画分について、酸加水分解を行った後、ＨＰＬＣにより分析した結果を図５に示す。図５に示される主要な２つのピークは、フルクトースとグルコースであることが確認された。これら２つのピークの面積がほぼ同等であることから、化合物（Ｉ）は、フルクトースとグルコースとからなる二糖であると推測される。
　化合物（Ｉ）のＰＭＰ誘導体をＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳで分析し、分子量を調べた結果、質量は［Ｍ＋Ｈ］＋としてｍ／ｚ６７３．２６であり、ＰＭＰ誘導体化二糖の質量と一致した。また、プロダクトイオンは、ｍ／ｚ５１１．３３であり、ＰＭＰ誘導体化単糖の質量と一致した。
　化合物（Ｉ）をＮＭＲにより分析した結果を表１に示す。このケミカルシフトから、化合物（Ｉ）は、下記の構造式で現れる構造であると結論づけた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　化合物（Ｉ）によるインベルターゼ阻害分析の結果を表２に示す。化合物（Ｉ）を１μｇ、１０μｇ、１００μｇ添加したときの阻害率は、それぞれ４０．３％、４３．６％、６５．２％となり、化合物（Ｉ）の濃度と阻害率との間に直線性（Ｒ２＝０．９９９８４）が見られた。この直線を用いて計算したＩＣ５０は、１．１７ｍｍｏｌ／Ｌであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　化合物（Ｉ）による酵素阻害活性のスクリーニング結果を図６に示す。スクロース、マルトース、イソマルトースを基質とした場合の化合物（Ｉ）の阻害率は、それぞれ１２．３％、９．４％、３．３％であった。表２に、化合物（Ｉ）によるマルターゼ阻害分析の結果を示す。化合物（Ｉ）を１μｇ、１０μｇ、１００μｇ添加したときの阻害率は、それぞれ３９．１％、４９．４％、５４．２％であった。化合物（Ｉ）の濃度と阻害率とから算出した直線を用いて計算したＩＣ５０は、１．７２ｍｍｏｌ／Ｌであった。
　図７に、正常ラットへスクロース及び化合物（Ｉ）を経口同時投与したときの、血漿グルコース及びインスリンの変化を示す。インスリンの経時変化は、化合物（Ｉ）の有無によらず同様であるが、血漿グルコース値は、化合物（Ｉ）が投与されたラットが、化合物（Ｉ）が投与されなかったラットよりも有意に低かった。なお、図７において、化合物（Ｉ）はMaplebioseとして示されている。
　図８に、ＯＬＥＴＦ糖尿病ラットへスクロース及び化合物（Ｉ）を経口同時投与したときの、血漿グルコース及びインスリンの変化を示す。インスリンの経時変化は、化合物（Ｉ）の有無によらず同様であるが、血漿グルコース値は、化合物（Ｉ）が投与されたラットが、化合物（Ｉ）が投与されなかったラットの約５０％程度に低下した。なお、図８において、化合物（Ｉ）はMaplebioseとして示されている。

Claims (14)

  1. 　下記の構造式で表される化合物（Ｉ）を有効成分として含有するα－グルコシダーゼ阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  2. 　カエデ科カエデ属樹木の樹液から得られた請求項１に記載のα－グルコシダーゼ阻害剤。
  3. 　上記カエデ科カエデ属樹木が、サトウカエデ、イタヤカエデ、クロカエデ、アメリカハナノキ、ギンカエデ、シロスジカエデ、アメリカヤマモミジ、およびノルウェーカエデからなる群より選択される少なくとも一種である請求項２に記載のα－グルコシダーゼ阻害剤。
  4. 　マルターゼの酵素活性を阻害する請求項１から３のいずれかに記載のα－グルコシダーゼ阻害剤。
  5. 　イソマルターゼの酵素活性を阻害する請求項１から３のいずれかに記載のα－グルコシダーゼ阻害剤。
  6. 　スクラーゼの酵素活性を阻害する１から３のいずれかに記載のα－グルコシダーゼ阻害剤。
  7. 　請求項１から６のいずれかに記載のα－グルコシダーゼ阻害剤を含む食品。
  8. 　下記の構造式で表される化合物（Ｉ）を有効成分として含有するインベルターゼ阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  9. 　カエデ科カエデ属樹木の樹液から得られた請求項８に記載のインベルターゼ阻害剤。
  10. 　上記カエデ科カエデ属樹木が、サトウカエデ、イタヤカエデ、クロカエデ、アメリカハナノキ、ギンカエデ、シロスジカエデ、アメリカヤマモミジ、およびノルウェーカエデからなる群より選択される少なくとも一種である請求項９に記載のインベルターゼ阻害剤。
  11. 　請求項８から１０のいずれかに記載のインベルターゼ阻害剤を含む食品。
  12. 　下記の構造式で表される化合物（Ｉ）を含有する糖吸収阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  13. 　請求項１２に記載の糖吸収阻害剤と、スクロースと、を含む糖組成物。
  14. 　請求項１２に記載の糖吸収阻害剤を含む食品。
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