WO2020184128A1 - Locally-applied external preparation containing sirolimus or derivative thereof - Google Patents
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Definitions
- FIG. 1 is a graph showing the sirolimus concentration in the dermis and blood at each time after a single transdermal administration of 0.4% sirolimus-containing cream (SC), which is an embodiment of the external preparation of the present invention. is there.
- (A) indicates the concentration in the dermis (ng / mg) and
- (b) indicates the concentration in the blood (ng / ml).
- the insertion graph of (b) is a graph in which the y-axis is enlarged.
- N 6, ** P ⁇ 0.01)
- FIG. 2 is a graph showing the sirolimus concentration in the dermis and blood at each time after a single transdermal administration of 0.8% sirolimus-containing gel (SG), which is a comparative preparation containing no diethylene glycol ether.
- the upper limit of the dose is 2 mg / cm 2 or less, 1 mg / cm 2 or less, 0.5 mg / cm 2 or less, 0.1 mg / cm 2 or less, 0.05 mg / cm 2 or less, 0. 04mg / cm 2 or less, it may be 0.03 mg / cm 2 or less.
- Examples of the higher alcohol which is an oily component contained in the external preparation of the present invention include stearyl alcohol, cetanol, myristyl alcohol, lauryl alcohol and oleyl alcohol.
- the external preparation of the present invention preferably contains stearyl alcohol.
- Oral preparation containing sirolimus A 1.25% sirolimus solution obtained by adding sirolimus to ethanol and dissolving it is mixed with a 9-fold amount of a physiological saline solution containing 0.1% Tween 20, and 1.25 mg of sirolimus in 1 ml. An oral preparation containing the above was obtained.
- mice were injected intraperitoneally with an anesthetic (a combination of medetomidine 0.3 mg / kg, midazolam 4.0 mg / kg and butorphanol 5.0 mg / kg).
- an E color (Natsume Seisakusho) was attached to the mouse to prevent grooming. The E-color was worn for up to 24 hours after administration of sirolimus.
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Abstract
[Problem] The present invention addresses the problem of providing an external preparation containing sirolimus or a sirolimus derivative, which is highly effective and very safe. [Solution] Provided is a locally-applied external preparation containing at least one selected from the group consisting of sirolimus and sirolimus derivatives, and diethylene glycol ether. This external preparation is a formulation that enables efficient penetration of the sirolimus or sirolimus derivative into the epidermis, as well as efficient accumulation in the dermis, with long-term, high-concentration retention in the dermis and substantially no migration into the blood. Accordingly, the formulation is of high effectiveness and excellent safety for treating skin lesions.
Description
本発明は、シロリムス（ラパマイシン）またはシロリムス誘導体を含有する局所適用製剤に関する。
The present invention relates to topically applied formulations containing sirolimus (sirolimus) or sirolimus derivatives.
シロリムスおよびシロリムス誘導体はｍＴＯＲ阻害作用を有し、免疫抑制作用、抗増殖作用等を有する。リンパ脈管筋腫症を適応症とするシロリムス含有経口製剤、並びに、結節性硬化症、およびいくつかの腫瘍を適応症とするエベロリムス含有経口製剤が全身投与薬として現在使用されている。一方シロリムスまたはシロリムス誘導体の内服による長期間の投与では、副作用が問題になっていた。そこで、本発明者は、シロリムスを含む外用剤により結節性硬化症に伴う皮膚病変の治療が可能であることを見出し（特許文献１）、医薬品として開発し販売することに成功した。
Sirolimus and sirolimus derivatives have mTOR inhibitory activity, immunosuppressive activity, antiproliferative activity and the like. Oral preparations containing sirolimus for the indication of lymphangioleiomyomatosis and oral preparations containing everolimus for the indication of tuberous sclerosis and some tumors are currently used as systemic agents. On the other hand, long-term administration of sirolimus or a sirolimus derivative by oral administration has caused side effects. Therefore, the present inventor has found that an external preparation containing sirolimus can treat skin lesions associated with tuberous sclerosis (Patent Document 1), and succeeded in developing and selling it as a pharmaceutical product.
本発明者等が開発したシロリムスを含む外用剤は、血中へのシロリムスの移行が少なく病変部におけるシロリムスの濃度を高く保持することができるが、有効性と安全性をより高めるために、病変部にシロリムス濃度がより高濃度に保持され、血中への移行がより少ない製剤が求められる。
The external preparation containing sirolimus developed by the present inventors can maintain a high concentration of sirolimus in the lesion site with less transfer of sirolimus into the blood, but in order to further enhance the efficacy and safety, the lesion There is a need for a preparation in which the sirolimus concentration is maintained at a higher concentration and the transfer to the blood is less.
本発明は、より高い有効性と安全性を有するシロリムスまたはシロリムス誘導体を含有する外用剤を提供することを課題とする。
An object of the present invention is to provide an external preparation containing sirolimus or a sirolimus derivative having higher efficacy and safety.
本発明者は、前記課題に鑑み鋭意検討した結果、シロリムスおよびシロリムス誘導体からなる群より選択される少なくとも１つとジエチレングリコールエーテルを含有する製剤が、高い有効性と安全性を有する製剤であることを見出し、本発明を完成するにいたった。
As a result of diligent studies in view of the above problems, the present inventor has found that a preparation containing at least one selected from the group consisting of sirolimus and sirolimus derivatives and diethylene glycol ether is a preparation having high efficacy and safety. , The present invention has been completed.
１．シロリムスおよびシロリムス誘導体からなる群より選択される少なくとも１つとジエチレングリコールエーテルを含有する局所適用外用剤。
２．前記シロリムス誘導体が、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムスおよびゾタロリムスからなる群から選択される少なくとも１つである、前項１に記載の外用剤。
３．前記ジエチレングリコールエーテルが、ジエチレングリコールモノアルキルエーテルである、前項１または２に記載の外用剤。
４．前記ジエチレングリコールモノアルキルエーテルが、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、前項３に記載の外用剤。 1. 1. A topical topical agent containing at least one selected from the group consisting of sirolimus and sirolimus derivatives and diethylene glycol ether.
2. 2. The external preparation according toitem 1 above, wherein the sirolimus derivative is at least one selected from the group consisting of everolimus, temsirolimus, lidaphorolimus and zotarolimus.
3. 3. The external preparation according toitem 1 or 2 above, wherein the diethylene glycol ether is a diethylene glycol monoalkyl ether.
4. The external preparation according toitem 3 above, wherein the diethylene glycol monoalkyl ether is diethylene glycol monoethyl ether.
２．前記シロリムス誘導体が、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムスおよびゾタロリムスからなる群から選択される少なくとも１つである、前項１に記載の外用剤。
３．前記ジエチレングリコールエーテルが、ジエチレングリコールモノアルキルエーテルである、前項１または２に記載の外用剤。
４．前記ジエチレングリコールモノアルキルエーテルが、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、前項３に記載の外用剤。 1. 1. A topical topical agent containing at least one selected from the group consisting of sirolimus and sirolimus derivatives and diethylene glycol ether.
2. 2. The external preparation according to
3. 3. The external preparation according to
4. The external preparation according to
本発明の外用剤は、シロリムスまたはシロリムス誘導体を効率的に表皮に浸透させ、真皮内に効率的に貯留させることができる。本発明の外用剤は、シロリムスまたはシロリムス誘導体が真皮に長時間高濃度で保持されることにより、皮膚の病変を治療する効果が高い。また、本発明の外用剤は、シロリムスまたはシロリムス誘導体が血液中へほとんど移行しないことより安全性に優れている。さらに、本発明の外用剤は、長時間皮膚にとどまり皮膚の病変に持続的に効果を発揮する持続製剤の開発、病態による投与形態の最適化等、シロリムスおよびシロリムス誘導体の応用を広げるものである。
The external preparation of the present invention can efficiently permeate sirolimus or a sirolimus derivative into the epidermis and efficiently store it in the dermis. The external preparation of the present invention is highly effective in treating skin lesions by retaining sirolimus or a sirolimus derivative in the dermis at a high concentration for a long period of time. In addition, the external preparation of the present invention is superior in safety because sirolimus or a sirolimus derivative hardly transfers into blood. Furthermore, the external preparation of the present invention expands the application of sirolimus and sirolimus derivatives, such as development of a continuous preparation that stays on the skin for a long time and exerts a long-lasting effect on skin lesions, optimization of administration form according to the pathological condition, and the like. ..
本発明は以下に説明した実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲に示した範囲において種々の変更が可能である。異なる実施形態や実施例に、それぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態や実施例についても、本発明の技術的範囲に含まれる。
The present invention is not limited to the embodiments described below, and various modifications can be made within the scope of the claims. The technical scope of the present invention also includes embodiments and examples obtained by appropriately combining the disclosed technical means with different embodiments and examples.
本発明に係る外用剤は、シロリムスおよびシロリムス誘導体からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分として含有する。
The external preparation according to the present invention contains at least one selected from the group consisting of sirolimus and sirolimus derivatives as an active ingredient.
前記シロリムス誘導体は、特に限定されないが、例えばエベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムスおよびゾタロリムスを挙げることができる。これらは、シロリムスの基本骨格とほぼ同じ基本骨格を有しており、シロリムスと同等の生理活性を有することが知られている。したがって、これらのシロリムス誘導体も、シロリムスと同様に、本発明の一実施形態に係る有効成分として用いることができる。
The sirolimus derivative is not particularly limited, and examples thereof include everolimus, temsirolimus, lidaphorolimus, and zotarolimus. These have almost the same basic skeleton as the basic skeleton of sirolimus, and are known to have the same physiological activity as sirolimus. Therefore, these sirolimus derivatives can also be used as the active ingredient according to the embodiment of the present invention, like sirolimus.
シロリムスおよびエベロリムスは、治療薬としてすでに用いられており、臨床における安全性が確認されている。よって、好ましい有効成分としては、シロリムスおよびエベロリムスが挙げられる。シロリムスは、結節性硬化症に伴う皮膚病変の治療のための外用薬としてもすでに用いられており、より好ましい有効成分はシロリムスである。
Sirolimus and everolimus have already been used as therapeutic agents and have been confirmed to be clinically safe. Therefore, preferred active ingredients include sirolimus and everolimus. Sirolimus has already been used as an external preparation for the treatment of skin lesions associated with tuberous sclerosis, and a more preferable active ingredient is sirolimus.
本発明の外用剤は、経皮または経粘膜投与用製剤であり、好ましくは経皮投与用製剤である。本発明の外用剤の剤形は特に限定されない。クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、貼付剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、および、坐剤などが挙げられる。好ましくは、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤であり、より好ましくは、クリーム剤である。
The external preparation of the present invention is a preparation for transdermal or transmucosal administration, preferably a preparation for transdermal administration. The dosage form of the external preparation of the present invention is not particularly limited. Examples thereof include creams, ointments, gels, patches, poultices, liniments, lotions, and suppositories. A cream, an ointment, and a gel are preferable, and a cream is more preferable.
本発明の外用剤に含有される有効成分であるシロリムスまたはシロリムス誘導体の量は、特に限定されない。有効成分の血液中への移行を抑え、かつ、病変部の有効成分の濃度を治療有効濃度にまで高めることによって、全身性の副作用を抑え、かつ、治療効果を得るという観点から、以下の濃度が好適である。
The amount of sirolimus or sirolimus derivative as an active ingredient contained in the external preparation of the present invention is not particularly limited. From the viewpoint of suppressing the transfer of the active ingredient into the blood and increasing the concentration of the active ingredient in the lesion to the therapeutically effective concentration, systemic side effects can be suppressed and a therapeutic effect can be obtained. Is preferable.
前記有効成分の濃度の下限は、外用剤の総重量を基準として、０．０１重量％以上、０．０２重量％以上、０．０３重量％以上、０．０４重量％以上、０．０５重量％以上、０．０６重量％以上、０．０７重量％以上、０．０８重量％以上、０．０９重量％以上、０．１重量％以上でありうる。
The lower limit of the concentration of the active ingredient is 0.01% by weight or more, 0.02% by weight or more, 0.03% by weight or more, 0.04% by weight or more, 0.05% by weight based on the total weight of the external preparation. % Or more, 0.06% by weight or more, 0.07% by weight or more, 0.08% by weight or more, 0.09% by weight or more, 0.1% by weight or more.
前記有効成分の濃度の上限は、外用剤の総重量を基準として、２．０重量％以下、１．５重量％以下、１．０重量％以下、０．９重量％以下、０．８重量％以下、０．７重量％以下、０．６重量％以下、０．５重量％以下、０．４重量％以下、０．３重量％以下、０．２５重量％以下、０．２重量％以下でありうる。
The upper limit of the concentration of the active ingredient is 2.0% by weight or less, 1.5% by weight or less, 1.0% by weight or less, 0.9% by weight or less, 0.8% by weight based on the total weight of the external preparation. % Or less, 0.7% by weight or less, 0.6% by weight or less, 0.5% by weight or less, 0.4% by weight or less, 0.3% by weight or less, 0.25% by weight or less, 0.2% by weight It can be:
前記有効成分の濃度は、例えば、外用剤の総重量を基準として、０．０１～２．０重量％が好ましく、０．０３～１．０重量％がより好ましく、０．０４～０．８重量％がより好ましく０．０５～０．４重量％がより好ましい。
The concentration of the active ingredient is, for example, preferably 0.01 to 2.0% by weight, more preferably 0.03 to 1.0% by weight, and 0.04 to 0.8, based on the total weight of the external preparation. By weight% is more preferable, and 0.05 to 0.4% by weight is more preferable.
生体における単位表面積あたりの、シロリムスまたはシロリムス誘導体の１日あたりの投与量は特に限定されない。
The daily dose of sirolimus or sirolimus derivative per unit surface area in a living body is not particularly limited.
例えば、前記投与量の下限は、１日あたり０．０００１ｍｇ／ｃｍ２以上、０．０００２ｍｇ／ｃｍ２以上、０．０００５ｍｇ／ｃｍ２以上、０．００１ｍｇ／ｃｍ２以上、０．００２ｍｇ／ｃｍ２以上、０．００３ｍｇ／ｃｍ２以上でありうる。
For example, the lower limit of the dosage per day 0.0001 mg / cm 2 or more, 0.0002 mg / cm 2 or more, 0.0005 mg / cm 2 or more, 0.001 mg / cm 2 or more, 0.002 mg / cm 2 As mentioned above, it can be 0.003 mg / cm 2 or more.
例えば、前記投与量の上限は、１日あたり２ｍｇ／ｃｍ２以下、１ｍｇ／ｃｍ２以下、０．５ｍｇ／ｃｍ２以下、０．１ｍｇ／ｃｍ２以下、０．０５ｍｇ／ｃｍ２以下、０．０４ｍｇ／ｃｍ２以下、０．０３ｍｇ／ｃｍ２以下でありうる。
For example, the upper limit of the dose is 2 mg / cm 2 or less, 1 mg / cm 2 or less, 0.5 mg / cm 2 or less, 0.1 mg / cm 2 or less, 0.05 mg / cm 2 or less, 0. 04mg / cm 2 or less, it may be 0.03 mg / cm 2 or less.
前記投与量は、例えば、０．０００１～２ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは０．０００２～１ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは０．０００５～０．５ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは０．００１～０．１ｍｇ／ｃｍ２である。
The dose is, for example, 0.0001 to 2 mg / cm 2 , preferably 0.0002 to 1 mg / cm 2 , more preferably 0.0005 to 0.5 mg / cm 2 , and more preferably 0.001 to 0. It is 1 mg / cm 2 .
上述した量のシロリムスまたはシロリムス誘導体を、塗布などにより１日に１回投与、または複数回に分けて投与すればよい。換言すれば、本発明に係る外用剤は、上述した投与量を実現できるものであることが好ましい。
The above-mentioned amount of sirolimus or sirolimus derivative may be administered once a day by application or the like, or may be administered in a plurality of times. In other words, it is preferable that the external preparation according to the present invention can realize the above-mentioned dose.
本発明の外用剤は、ジエチレングリコールエーテルを含有する。好ましいジエチレングリコールエーテルとしては、ジエチレングリコールモノアルキルエーテルが挙げられる。ジエチレングリコールモノアルキルエーテルのアルキル基としては、好ましくはＣ１～Ｃ６のアルキル基が挙げられる。好ましくは、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、およびこれらの混合物である。さらに好ましくは、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びこれらの混合物であり、最も好ましくは、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。
The external preparation of the present invention contains diethylene glycol ether. Preferred diethylene glycol ethers include diethylene glycol monoalkyl ethers. The alkyl group of the diethylene glycol monoalkyl ether is preferably an alkyl group of C 1 to C 6 . Preferably, it is diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monopropyl ether, and a mixture thereof. More preferably, it is diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, and a mixture thereof, and most preferably diethylene glycol monoethyl ether.
シロリムスまたはシロリムス誘導体は、ジエチレングリコールエーテルに可溶性である。シロリムスは、ジエチレングリコールモノエチルエーテルに良く溶解し、２．０２Ｗ／Ｖ％まで溶解可能である。
Sirolimus or sirolimus derivatives are soluble in diethylene glycol ether. Sirolimus dissolves well in diethylene glycol monoethyl ether and can dissolve up to 2.02 W / V%.
シロリムスまたはシロリムス誘導体は、ジエチレングリコールエーテルに溶解されてから製剤化されることができる。ジエチレングリコールエーテルが用いられた製剤はシロリムスまたはシロリムス誘導体の皮膚浸透が補助され、皮膚組織内に有効成分を保持することができる。ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含有する外用剤は、有効成分の皮膚浸透の補助力、皮膚組織内の保持力に特に優れている。
The sirolimus or sirolimus derivative can be formulated after being dissolved in diethylene glycol ether. Formulations using diethylene glycol ether assist in skin penetration of sirolimus or sirolimus derivatives and can retain the active ingredient in the skin tissue. The external preparation containing diethylene glycol monoethyl ether is particularly excellent in assisting the skin penetration of the active ingredient and retaining power in the skin tissue.
本発明の外用剤に含まれるジエチレングリコールエーテルの量は、シロリムスまたはシロリムス誘導体を製剤中で溶解できている量であればよい。外用剤の総重量を基準とすると、例えば、１～４０重量％が好ましく、２～３０重量％がより好ましく、５～２５重量％がより好ましく、１０～２０重量％がより好ましい。
The amount of diethylene glycol ether contained in the external preparation of the present invention may be any amount as long as sirolimus or a sirolimus derivative can be dissolved in the preparation. Based on the total weight of the external preparation, for example, 1 to 40% by weight is preferable, 2 to 30% by weight is more preferable, 5 to 25% by weight is more preferable, and 10 to 20% by weight is more preferable.
本発明の外用剤の調製方法として、以下のものが挙げられる。（ｉ）シロリムスまたはシロリムス誘導体を含有しているジエチレングリコールエーテル溶液をＯ／Ｗ型クリーム基剤と混合することによりクリーム剤を調製しうる。（ｉｉ）シロリムスまたはシロリムス誘導体を含有しているジエチレングリコールエーテル溶液を軟膏基剤と混合することにより軟膏剤を調製しうる。（ｉｉｉ）シロリムスまたはシロリムス誘導体を含有している溶液をゲル化することにより、ゲル剤を調製しうる。（ｉｖ）貼付剤、パップ剤、リニメント剤、およびローション剤は、シロリムスまたはシロリムス誘導体を含有している溶液を用いて周知の方法に従って調製しうる。
Examples of the method for preparing the external preparation of the present invention include the following. (I) A cream preparation can be prepared by mixing a diethylene glycol ether solution containing sirolimus or a sirolimus derivative with an O / W type cream base. (Ii) An ointment can be prepared by mixing a diethylene glycol ether solution containing sirolimus or a sirolimus derivative with an ointment base. (Iii) A gel agent can be prepared by gelling a solution containing sirolimus or a sirolimus derivative. (Iv) Patches, poultices, liniments, and lotions can be prepared according to well-known methods using solutions containing sirolimus or sirolimus derivatives.
本発明の外用剤は好ましくはクリーム剤である。クリーム剤の基剤には、油性成分、水性成分および界面活性剤が含まれる。さらにその他の添加剤を含んでいてもよい。
The external preparation of the present invention is preferably a cream. The base of the cream contains oily ingredients, aqueous ingredients and surfactants. Further, other additives may be contained.
本発明の外用剤に含まれる油性成分としては、炭化水素類、脂肪酸エステル類、ロウ類、高級脂肪酸および高級アルコールからなる群から選択される少なくとも１つが含まれる。本発明の外用剤は、好ましくは、炭化水素類および高級アルコールを含む。
The oily component contained in the external preparation of the present invention includes at least one selected from the group consisting of hydrocarbons, fatty acid esters, waxes, higher fatty acids and higher alcohols. The external preparation of the present invention preferably contains hydrocarbons and higher alcohols.
本発明の外用剤に含まれる油性成分である炭化水素類としては、例えば、白色ワセリン、流動パラフィンが挙げられる。本発明の外用剤は、好ましくは白色ワセリンを含む。
Examples of hydrocarbons that are oily components contained in the external preparation of the present invention include white petrolatum and liquid paraffin. The external preparation of the present invention preferably contains white petrolatum.
本発明の外用剤に含まれる油性成分である高級アルコールとしては、例えば、ステアリルアルコール、セタノール、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコールが挙げられる。本発明の外用剤は、好ましくは、ステアリルアルコールを含む。
Examples of the higher alcohol which is an oily component contained in the external preparation of the present invention include stearyl alcohol, cetanol, myristyl alcohol, lauryl alcohol and oleyl alcohol. The external preparation of the present invention preferably contains stearyl alcohol.
本発明の外用剤に含まれる油性成分である脂肪酸エステルとしては、例えば、ミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。
Examples of the fatty acid ester which is an oily component contained in the external preparation of the present invention include isopropyl myristate.
本発明の外用剤に含まれる油性成分であるロウ類としては、例えば、ミツロウ、ラノリンが挙げられる。
Examples of waxes, which are oily components contained in the external preparation of the present invention, include beeswax and lanolin.
本発明の外用剤に含まれる油性成分である高級脂肪酸としては、例えば、ステアリン酸が挙げられる。
Examples of the higher fatty acid which is an oily component contained in the external preparation of the present invention include stearic acid.
本発明の外用剤に含まれる油性成分の含量は、外用剤の総重量を基準として例えば、２０～６０％が好ましく、３０～５０％がさらに好ましい。
The content of the oily component contained in the external preparation of the present invention is preferably, for example, 20 to 60%, more preferably 30 to 50%, based on the total weight of the external preparation.
本発明の外用剤に含まれる水性成分としては、水、多価アルコールおよび低級アルコールからなる群より選択される少なくとも１つを含む。好ましくは、水および多価アルコールを含む。
The aqueous component contained in the external preparation of the present invention contains at least one selected from the group consisting of water, polyhydric alcohols and lower alcohols. Preferably, it contains water and a polyhydric alcohol.
本発明の外用剤に含まれる水性成分である多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、１，３-ブチレングリコールが挙げられる。本発明の外用剤は、好ましくは、プロピレングリコールを含む。
Examples of the polyhydric alcohol which is an aqueous component contained in the external preparation of the present invention include glycerin, propylene glycol, and 1,3-butylene glycol. The external preparation of the present invention preferably contains propylene glycol.
本発明の外用剤に含まれる水性成分である低級アルコールとしては、例えば、エタノール、イソプロパノールが挙げられる。
Examples of the lower alcohol which is an aqueous component contained in the external preparation of the present invention include ethanol and isopropanol.
本発明の外用剤に含まれる水を含む水性成分の含量は、外用剤の総重量を基準として例えば、２０～６０％が好ましく、３０～５０％がさらに好ましい。
The content of the aqueous component containing water contained in the external preparation of the present invention is preferably, for example, 20 to 60%, more preferably 30 to 50%, based on the total weight of the external preparation.
本発明の外用剤に含まれる界面活性剤（乳化剤）は特に限定されるものではなく、当業者に周知の界面活性剤（乳化剤）を用いることができる。好ましい界面活性剤（乳化剤）として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、モノステアリン酸グリセリンを挙げることができる。本発明の外用剤に含まれる界面活性剤の含量は、外用剤の総重量を基準として例えば、１～１０％が好ましく、２～８％がさらに好ましい。
The surfactant (emulsifier) contained in the external preparation of the present invention is not particularly limited, and a surfactant (emulsifier) well known to those skilled in the art can be used. Preferred surfactants (emulsifiers) include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and glycerin monostearate. The content of the surfactant contained in the external preparation of the present invention is preferably, for example, 1 to 10%, more preferably 2 to 8%, based on the total weight of the external preparation.
その他の添加剤としては、保存剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤等を挙げることができる。また、シロリムスまたはシロリムス誘導体とは異なる薬効成分を含有してもよい。
Examples of other additives include preservatives, antioxidants, pH adjusters and the like. In addition, it may contain a medicinal ingredient different from that of sirolimus or a sirolimus derivative.
本発明の外用剤の好ましい組成は、外用剤の総重量を基準として例えば以下のような組成が挙げられる。シロリムスまたはシロリムス誘導体０．０１～２．０重量％、ジエチレングリコールエーテル１～４０重量％、炭化水素類５～４０重量％、高級アルコール５～３０重量％、多価アルコール１～３０重量％、水１０～５０重量％
Preferred compositions of the external preparation of the present invention include, for example, the following compositions based on the total weight of the external preparation. Sirolimus or sirolimus derivative 0.01-2.0% by weight, diethylene glycol ether 1-40% by weight, hydrocarbons 5-40% by weight, higher alcohol 5-30% by weight, polyhydric alcohol 1-30% by weight, water 10 ~ 50% by weight
本発明の外用剤のより好ましい組成は、外用剤の総重量を基準として例えば以下のような組成が挙げられる。シロリムスまたはシロリムス誘導体０．０４～０．８重量％、ジエチレングリコールエーテル２～３０重量％、炭化水素類１０～３０重量％、高級アルコール１０～２５重量％、多価アルコール３～２０重量％、水２０～４０重量％
More preferable compositions of the external preparation of the present invention include, for example, the following compositions based on the total weight of the external preparation. Sirolimus or sirolimus derivative 0.04 to 0.8% by weight, diethylene glycol ether 2 to 30% by weight, hydrocarbons 10 to 30% by weight, higher alcohol 10 to 25% by weight, polyhydric alcohol 3 to 20% by weight, water 20 ~ 40% by weight
本発明の外用剤のさらに好ましい組成は、外用剤の総重量を基準として例えば以下のような組成が挙げられる。シロリムスまたはシロリムス誘導体０．０５～０．４重量％、ジエチレングリコールエーテル５～２５重量％、炭化水素類１５～２５重量％、高級アルコール１０～２０重量％、多価アルコール５～１５重量％、水２５～３５重量％
Further preferable compositions of the external preparation of the present invention include, for example, the following compositions based on the total weight of the external preparation. Sirolimus or sirolimus derivative 0.05-0.4% by weight, diethylene glycol ether 5-25% by weight, hydrocarbons 15-25% by weight, higher alcohol 10-20% by weight, polyhydric alcohol 5-15% by weight, water 25 ~ 35% by weight
本発明の外用剤の投与は、例えば、毎日、または、２～３日に１回患部に塗布する。毎日の塗布が好ましく、１日に１～３回の塗布が好ましく、１日に２～３回の塗布がさらに好ましく、１日に２回の塗布が最も好ましい。
The external preparation of the present invention is administered to the affected area, for example, daily or once every 2 to 3 days. Daily application is preferable, application 1 to 3 times a day is preferable, application 2 to 3 times a day is more preferable, and application twice a day is most preferable.
また、年齢、投与部位、皮膚の厚さ等により、外用剤中の有効成分の濃度および投与回数を調整することが好ましい。例えば小さい子供の薄い皮膚や腋下等には、０．０５～０．２％の濃度の外用剤を１日に１～３回塗布する態様が挙げられる。また、手掌、足蹠等には、０．２～０．８％の外用剤を１日に１～２回塗布する態様が挙げられる。
In addition, it is preferable to adjust the concentration of the active ingredient in the external preparation and the number of administrations according to the age, administration site, skin thickness, and the like. For example, on the thin skin and armpits of small children, an external preparation having a concentration of 0.05 to 0.2% may be applied 1 to 3 times a day. In addition, 0.2 to 0.8% of an external preparation may be applied to the palm, footpad, etc. once or twice a day.
本発明の外用剤は、周知の方法に従って製造しうる。以下に、製造方法の一例を説明する。
The external preparation of the present invention can be produced according to a well-known method. An example of the manufacturing method will be described below.
例えば、基剤の原料を順にすべて７０℃～８０℃で溶解混合し、乳化した後、混合しながら冷却したものに有効成分の溶解液を混和することで有効成分を含む良質なクリーム剤を調製することができる。尚、乳化、混合には自転公転ミキサー（株式会社シンキー製）を用いると効率がよい。
For example, a high-quality cream containing the active ingredient is prepared by dissolving and mixing all the raw materials of the base in order at 70 ° C to 80 ° C, emulsifying, and then mixing the solution of the active ingredient with the one cooled while mixing. can do. It is efficient to use a rotation / revolution mixer (manufactured by Shinky Co., Ltd.) for emulsification and mixing.
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
[実施例１]
シロリムスを０．４重量％含有するクリーム剤を次のように調製した。シロリムス粉末は、Fujian Kerui Pharmaceutical Co., Ltdより入手した。シロリムス粉末をジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）Ｐ）に添加して溶解した後、予め混合し調製した基剤（水中油型（Ｏ／Ｗ）乳剤）と混合しクリーム剤を得た。具体的な組成を下記に示す。
シロリムス ０．４ｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル ２０ｇ
白色ワセリン １９．９ｇ
ステアリルアルコール １５．９２ｇ
プロピレングリコール ９．５５ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60 ３．１８ｇ
モノステアリン酸グリセリン ０．８ｇ
パラ安息香酸メチル ０．０８ｇ
パラ安息香酸プロピル ０．０８ｇ
精製水 ３０．０９ｇ
（全量１００ｇ） [Example 1]
A cream containing 0.4% by weight of sirolimus was prepared as follows. Sirolimus powder was obtained from Fujian Kerui Pharmaceutical Co., Ltd. Sirolimus powder was added to diethylene glycol monoethyl ether (TRANSCUTL (registered trademark) P) to dissolve it, and then mixed with a premixed base (oil-in-water (O / W) emulsion) to obtain a cream. The specific composition is shown below.
Sirolimus 0.4g
Diethylene glycol monoethyl ether 20g
White petrolatum 19.9g
Stearyl alcohol 15.92g
Propylene glycol 9.55g
Polyoxyethylene hydrogenatedcastor oil 60 3.18 g
Glycerin monostearate 0.8g
Methyl parabenzoate 0.08g
Propyl benzoate 0.08g
Purified water 30.09g
(Total amount 100g)
シロリムスを０．４重量％含有するクリーム剤を次のように調製した。シロリムス粉末は、Fujian Kerui Pharmaceutical Co., Ltdより入手した。シロリムス粉末をジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）Ｐ）に添加して溶解した後、予め混合し調製した基剤（水中油型（Ｏ／Ｗ）乳剤）と混合しクリーム剤を得た。具体的な組成を下記に示す。
シロリムス ０．４ｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル ２０ｇ
白色ワセリン １９．９ｇ
ステアリルアルコール １５．９２ｇ
プロピレングリコール ９．５５ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60 ３．１８ｇ
モノステアリン酸グリセリン ０．８ｇ
パラ安息香酸メチル ０．０８ｇ
パラ安息香酸プロピル ０．０８ｇ
精製水 ３０．０９ｇ
（全量１００ｇ） [Example 1]
A cream containing 0.4% by weight of sirolimus was prepared as follows. Sirolimus powder was obtained from Fujian Kerui Pharmaceutical Co., Ltd. Sirolimus powder was added to diethylene glycol monoethyl ether (TRANSCUTL (registered trademark) P) to dissolve it, and then mixed with a premixed base (oil-in-water (O / W) emulsion) to obtain a cream. The specific composition is shown below.
Sirolimus 0.4g
Diethylene glycol monoethyl ether 20g
White petrolatum 19.9g
Stearyl alcohol 15.92g
Propylene glycol 9.55g
Polyoxyethylene hydrogenated
Glycerin monostearate 0.8g
Methyl parabenzoate 0.08g
Propyl benzoate 0.08g
Purified water 30.09g
(Total amount 100g)
[実施例２]
組成を下記に変更した以外は実施例１と同様にして、シロリムスを０．２重量％含有するクリーム剤を調製した。具体的な組成を下記に示す。
シロリムス ０．２ｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル １０ｇ
白色ワセリン ２２．４５ｇ
ステアリルアルコール １７．９６ｇ
プロピレングリコール １０．７８ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60 ３．５９ｇ
モノステアリン酸グリセリン ０．９ｇ
パラ安息香酸メチル ０．０９ｇ
パラ安息香酸プロピル ０．０９ｇ
精製水 ３３．９４ｇ
（全量１００ｇ） [Example 2]
A cream containing 0.2% by weight of sirolimus was prepared in the same manner as in Example 1 except that the composition was changed to the following. The specific composition is shown below.
Sirolimus 0.2g
Diethylene glycol monoethyl ether 10g
White petrolatum 22.45g
Stearyl alcohol 17.96g
Propylene glycol 10.78g
Polyoxyethylene hydrogenatedcastor oil 60 3.59 g
Glycerin monostearate 0.9g
Methyl parabenzoate 0.09g
Propyl benzoate 0.09g
Purified water 33.94g
(Total amount 100g)
組成を下記に変更した以外は実施例１と同様にして、シロリムスを０．２重量％含有するクリーム剤を調製した。具体的な組成を下記に示す。
シロリムス ０．２ｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル １０ｇ
白色ワセリン ２２．４５ｇ
ステアリルアルコール １７．９６ｇ
プロピレングリコール １０．７８ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60 ３．５９ｇ
モノステアリン酸グリセリン ０．９ｇ
パラ安息香酸メチル ０．０９ｇ
パラ安息香酸プロピル ０．０９ｇ
精製水 ３３．９４ｇ
（全量１００ｇ） [Example 2]
A cream containing 0.2% by weight of sirolimus was prepared in the same manner as in Example 1 except that the composition was changed to the following. The specific composition is shown below.
Sirolimus 0.2g
Diethylene glycol monoethyl ether 10g
White petrolatum 22.45g
Stearyl alcohol 17.96g
Propylene glycol 10.78g
Polyoxyethylene hydrogenated
Glycerin monostearate 0.9g
Methyl parabenzoate 0.09g
Propyl benzoate 0.09g
Purified water 33.94g
(Total amount 100g)
[試験例]
１．比較製剤の調製
１－１．シロリムス含有ゲル剤
シロリムスをエタノールに添加して溶解した後、ｐＨを調整したカルボキシビニルポリマーと混合し、シロリムスを０．８％含有するゲル剤（ＳＧ）を調製した。具体的組成を以下に示す。
シロリムス ０．８ｇ
エタノール ４８ｇ
注射用水 ４９ｇ
カーボポール（登録商標）９３４Ｐ ＮＦ １．６ｇ
トリスヒドロキシメチルアミノメタン ０．６ｇ
（全量１００ｇ） [Test example]
1. 1. Preparation of comparative preparation 1-1. Sirolimus-containing gel agent Sirolimus was added to ethanol to dissolve it, and then mixed with a pH-adjusted carboxyvinyl polymer to prepare a gel agent (SG) containing 0.8% of sirolimus. The specific composition is shown below.
Sirolimus 0.8g
Ethanol 48g
Water for injection 49g
Carbomer® 934P NF 1.6g
Trishydroxymethylaminomethane 0.6g
(Total amount 100g)
１．比較製剤の調製
１－１．シロリムス含有ゲル剤
シロリムスをエタノールに添加して溶解した後、ｐＨを調整したカルボキシビニルポリマーと混合し、シロリムスを０．８％含有するゲル剤（ＳＧ）を調製した。具体的組成を以下に示す。
シロリムス ０．８ｇ
エタノール ４８ｇ
注射用水 ４９ｇ
カーボポール（登録商標）９３４Ｐ ＮＦ １．６ｇ
トリスヒドロキシメチルアミノメタン ０．６ｇ
（全量１００ｇ） [Test example]
1. 1. Preparation of comparative preparation 1-1. Sirolimus-containing gel agent Sirolimus was added to ethanol to dissolve it, and then mixed with a pH-adjusted carboxyvinyl polymer to prepare a gel agent (SG) containing 0.8% of sirolimus. The specific composition is shown below.
Sirolimus 0.8g
Ethanol 48g
Water for injection 49g
Carbomer® 934P NF 1.6g
Trishydroxymethylaminomethane 0.6g
(Total amount 100g)
１－２．シロリムス含有経口製剤
シロリムスをエタノールに添加して溶解して得た１．２５％シロリムス溶液を９倍量の０．１％ Ｔｗｅｅｎ ２０を含有する生理食塩液と混合し、１ｍｌに１．２５ｍｇのシロリムスを含有する経口製剤を得た。 1-2. Oral preparation containing sirolimus A 1.25% sirolimus solution obtained by adding sirolimus to ethanol and dissolving it is mixed with a 9-fold amount of a physiological saline solution containing 0.1% Tween 20, and 1.25 mg of sirolimus in 1 ml. An oral preparation containing the above was obtained.
シロリムスをエタノールに添加して溶解して得た１．２５％シロリムス溶液を９倍量の０．１％ Ｔｗｅｅｎ ２０を含有する生理食塩液と混合し、１ｍｌに１．２５ｍｇのシロリムスを含有する経口製剤を得た。 1-2. Oral preparation containing sirolimus A 1.25% sirolimus solution obtained by adding sirolimus to ethanol and dissolving it is mixed with a 9-fold amount of a physiological saline solution containing 0.1
２．実験動物
７週齢の雄のマウス（Ｈｏｓ：ＨＲ－１ ヘアレスマウス）を星野試験動物飼育所より購入し、５日間飼育した後試験を開始した。 2. 2. Experimental animals A 7-week-old male mouse (Hos: HR-1 hairless mouse) was purchased from the Hoshino Test Animal Breeding Center and bred for 5 days before starting the test.
７週齢の雄のマウス（Ｈｏｓ：ＨＲ－１ ヘアレスマウス）を星野試験動物飼育所より購入し、５日間飼育した後試験を開始した。 2. 2. Experimental animals A 7-week-old male mouse (Hos: HR-1 hairless mouse) was purchased from the Hoshino Test Animal Breeding Center and bred for 5 days before starting the test.
３．シロリムス製剤の投与
3. 3. Administration of sirolimus preparation
３－１．経口投与
経口ゾンデ（０．９×５０ｍｍ、夏目製作所）を用いて上記シロリムス経口製剤０．２ｍｌを上記マウスに１回投与した（Ｎ＝６または７）。 3-1. Oral administration 0.2 ml of the above sirolimus oral preparation was administered once to the above mice using an oral sonde (0.9 × 50 mm, Natsume Seisakusho) (N = 6 or 7).
経口ゾンデ（０．９×５０ｍｍ、夏目製作所）を用いて上記シロリムス経口製剤０．２ｍｌを上記マウスに１回投与した（Ｎ＝６または７）。 3-1. Oral administration 0.2 ml of the above sirolimus oral preparation was administered once to the above mice using an oral sonde (0.9 × 50 mm, Natsume Seisakusho) (N = 6 or 7).
３－２．局所投与
上記マウスに、麻酔薬（メデトミジン０．３ｍｇ／ｋｇ、ミダゾラム４．０ｍｇ／ｋｇおよびブトルファノール５．０ｍｇ／ｋｇの組合せ）を、腹膜内に注射した。また、グルーミングを防止するためのＥカラー（夏目製作所）をマウスに装着した。Ｅカラーは最長でシロリムス投与後２４時間まで装着させた。上記実施例１の０．４％シロリムス含有クリーム剤１２５ｍｇを、マウス背部皮膚（２．５×３．５ｃｍ）に１回塗布した（Ｎ＝６）。また、上記比較製剤の０．８％シロリムス含有ゲル剤（ＳＧ）１２５ｍｇを、マウス背部皮膚（２．５×３．５ｃｍ）に１回塗布した（Ｎ＝６－９）。 3-2. Topical administration The above mice were injected intraperitoneally with an anesthetic (a combination of medetomidine 0.3 mg / kg, midazolam 4.0 mg / kg and butorphanol 5.0 mg / kg). In addition, an E color (Natsume Seisakusho) was attached to the mouse to prevent grooming. The E-color was worn for up to 24 hours after administration of sirolimus. 125 mg of the 0.4% sirolimus-containing cream agent of Example 1 was applied once to the back skin (2.5 × 3.5 cm) of a mouse (N = 6). In addition, 125 mg of a 0.8% sirolimus-containing gel (SG) of the above comparative preparation was applied once to the back skin (2.5 × 3.5 cm) of a mouse (N = 6-9).
上記マウスに、麻酔薬（メデトミジン０．３ｍｇ／ｋｇ、ミダゾラム４．０ｍｇ／ｋｇおよびブトルファノール５．０ｍｇ／ｋｇの組合せ）を、腹膜内に注射した。また、グルーミングを防止するためのＥカラー（夏目製作所）をマウスに装着した。Ｅカラーは最長でシロリムス投与後２４時間まで装着させた。上記実施例１の０．４％シロリムス含有クリーム剤１２５ｍｇを、マウス背部皮膚（２．５×３．５ｃｍ）に１回塗布した（Ｎ＝６）。また、上記比較製剤の０．８％シロリムス含有ゲル剤（ＳＧ）１２５ｍｇを、マウス背部皮膚（２．５×３．５ｃｍ）に１回塗布した（Ｎ＝６－９）。 3-2. Topical administration The above mice were injected intraperitoneally with an anesthetic (a combination of medetomidine 0.3 mg / kg, midazolam 4.0 mg / kg and butorphanol 5.0 mg / kg). In addition, an E color (Natsume Seisakusho) was attached to the mouse to prevent grooming. The E-color was worn for up to 24 hours after administration of sirolimus. 125 mg of the 0.4% sirolimus-containing cream agent of Example 1 was applied once to the back skin (2.5 × 3.5 cm) of a mouse (N = 6). In addition, 125 mg of a 0.8% sirolimus-containing gel (SG) of the above comparative preparation was applied once to the back skin (2.5 × 3.5 cm) of a mouse (N = 6-9).
４．真皮と血液のサンプリング
シロリムス投与から、１時間後、３時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後にサンプリングした。サンプリングはセボフルラン麻酔下でおこなった。クリーム剤またはゲル剤を数回スコッチテープでストリッピングすることによって取り除いた。採血は、ＥＤＴＡ被覆シリンジを使用して下大静脈、内頚静脈または心臓穿刺からおこなった。保存チューブ内で全血を転倒混和し、測定まで－８０℃で保存した。採血後、マウスを屠殺し、局所投薬した背部皮膚を切り取りピンセットで真皮を取得した。真皮の組織サンプルは、液体窒素で急速冷凍し測定まで－８０℃で保存した。 4. Dermis and blood sampling Sampling was performed 1 hour, 3 hours, 6 hours, 12 hours, and 24 hours after the administration of sirolimus. Sampling was performed under sevoflurane anesthesia. The cream or gel was removed by stripping with scotch tape several times. Blood was drawn from the inferior vena cava, internal jugular vein or cardiac puncture using an EDTA-coated syringe. Whole blood was inverted and mixed in a storage tube and stored at −80 ° C. until measurement. After blood collection, the mice were sacrificed, the locally administered back skin was cut off, and the dermis was obtained with tweezers. Dermal tissue samples were snap frozen in liquid nitrogen and stored at -80 ° C until measurement.
シロリムス投与から、１時間後、３時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後にサンプリングした。サンプリングはセボフルラン麻酔下でおこなった。クリーム剤またはゲル剤を数回スコッチテープでストリッピングすることによって取り除いた。採血は、ＥＤＴＡ被覆シリンジを使用して下大静脈、内頚静脈または心臓穿刺からおこなった。保存チューブ内で全血を転倒混和し、測定まで－８０℃で保存した。採血後、マウスを屠殺し、局所投薬した背部皮膚を切り取りピンセットで真皮を取得した。真皮の組織サンプルは、液体窒素で急速冷凍し測定まで－８０℃で保存した。 4. Dermis and blood sampling Sampling was performed 1 hour, 3 hours, 6 hours, 12 hours, and 24 hours after the administration of sirolimus. Sampling was performed under sevoflurane anesthesia. The cream or gel was removed by stripping with scotch tape several times. Blood was drawn from the inferior vena cava, internal jugular vein or cardiac puncture using an EDTA-coated syringe. Whole blood was inverted and mixed in a storage tube and stored at −80 ° C. until measurement. After blood collection, the mice were sacrificed, the locally administered back skin was cut off, and the dermis was obtained with tweezers. Dermal tissue samples were snap frozen in liquid nitrogen and stored at -80 ° C until measurement.
５．ＬＣ－ＭＳ／ＭＳのためのシロリムス抽出物の調製
5. Preparation of sirolimus extract for LC-MS / MS
５－１．真皮サンプルからの調製
上記サンプリングで得た冷凍組織（およそ２０～３０ｍｇ）の組織重量を微量電子天秤で測定後、マルチビーズショッカー（登録商標）（安井器械）を用いて２８００ｒｐｍ、１５秒の条件下で破砕した。そして、以下の方法でシロリムス抽出をおこなった。冷却メタノール７００μｌを破砕組織に加え、その混合物をマイクロチューブへ移した。メタノール１００μｌを加え、シロリムスを抽出するために、１分間ボルテックスにかけた。４℃、１３，０００ｇ、５分で遠心分離した上清をサンプルとした。１ｎｇのアスコマイシン内部標準を加えた後に、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために用いた。未処理のＨＲマウス背部皮膚を同様に破砕調整したメタノール混合物にシロリムス標品１００μｌを加えた抽出サンプルを較正標準に用いた。 5-1. Preparation from dermis sample After measuring the tissue weight of the frozen tissue (approximately 20 to 30 mg) obtained by the above sampling with a microelectronic balance, a multi-bead shocker (registered trademark) (Yasui Kikai) was used at 2800 rpm for 15 seconds. Crushed in. Then, sirolimus was extracted by the following method. 700 μl of chilled methanol was added to the disrupted structure and the mixture was transferred to a microtube. 100 μl of methanol was added and vortexed for 1 minute to extract sirolimus. The supernatant obtained by centrifuging at 4 ° C., 13,000 g and 5 minutes was used as a sample. It was used for LC-MS / MS analysis after adding 1 ng of Ascomycin internal standard. An extracted sample was used as a calibration standard in which 100 μl of sirolimus preparation was added to a methanol mixture obtained by similarly crushing and adjusting the back skin of untreated HR mice.
上記サンプリングで得た冷凍組織（およそ２０～３０ｍｇ）の組織重量を微量電子天秤で測定後、マルチビーズショッカー（登録商標）（安井器械）を用いて２８００ｒｐｍ、１５秒の条件下で破砕した。そして、以下の方法でシロリムス抽出をおこなった。冷却メタノール７００μｌを破砕組織に加え、その混合物をマイクロチューブへ移した。メタノール１００μｌを加え、シロリムスを抽出するために、１分間ボルテックスにかけた。４℃、１３，０００ｇ、５分で遠心分離した上清をサンプルとした。１ｎｇのアスコマイシン内部標準を加えた後に、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために用いた。未処理のＨＲマウス背部皮膚を同様に破砕調整したメタノール混合物にシロリムス標品１００μｌを加えた抽出サンプルを較正標準に用いた。 5-1. Preparation from dermis sample After measuring the tissue weight of the frozen tissue (approximately 20 to 30 mg) obtained by the above sampling with a microelectronic balance, a multi-bead shocker (registered trademark) (Yasui Kikai) was used at 2800 rpm for 15 seconds. Crushed in. Then, sirolimus was extracted by the following method. 700 μl of chilled methanol was added to the disrupted structure and the mixture was transferred to a microtube. 100 μl of methanol was added and vortexed for 1 minute to extract sirolimus. The supernatant obtained by centrifuging at 4 ° C., 13,000 g and 5 minutes was used as a sample. It was used for LC-MS / MS analysis after adding 1 ng of Ascomycin internal standard. An extracted sample was used as a calibration standard in which 100 μl of sirolimus preparation was added to a methanol mixture obtained by similarly crushing and adjusting the back skin of untreated HR mice.
５－２．血液サンプルからの調製
合計１．５ｎｇのアスコマイシン内部標準を、収集された全血１００μｌに加え、そして、０．２Ｍの硫酸亜鉛含有７０％メタノール３００μｌを加えた。得られた溶液を５分間ボルテックスにかけた後、６０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。得られた上清をろ過し（ポアサイズ０．４５μｍ）、ＬＣ―ＭＳ／ＭＳ分析のために用いた。未処置ＨＲマウスからの血液が、較正標準のために使われた。 5-2. Preparation from Blood Samples A total of 1.5 ng of Ascomycin internal standard was added to 100 μl of collected whole blood and 300 μl of 0.2 M zinc sulphate-containing 70% methanol was added. The resulting solution was vortexed for 5 minutes and then centrifuged at 6000 rpm for 5 minutes. The resulting supernatant was filtered (pore size 0.45 μm) and used for LC-MS / MS analysis. Blood from untreated HR mice was used for calibration standards.
合計１．５ｎｇのアスコマイシン内部標準を、収集された全血１００μｌに加え、そして、０．２Ｍの硫酸亜鉛含有７０％メタノール３００μｌを加えた。得られた溶液を５分間ボルテックスにかけた後、６０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。得られた上清をろ過し（ポアサイズ０．４５μｍ）、ＬＣ―ＭＳ／ＭＳ分析のために用いた。未処置ＨＲマウスからの血液が、較正標準のために使われた。 5-2. Preparation from Blood Samples A total of 1.5 ng of Ascomycin internal standard was added to 100 μl of collected whole blood and 300 μl of 0.2 M zinc sulphate-containing 70% methanol was added. The resulting solution was vortexed for 5 minutes and then centrifuged at 6000 rpm for 5 minutes. The resulting supernatant was filtered (pore size 0.45 μm) and used for LC-MS / MS analysis. Blood from untreated HR mice was used for calibration standards.
６．ＬＣ―ＭＳ／ＭＳによる真皮中および血液中のシロリムス濃度の評価
Waters社製超高速液体クロマトグラフィー (UPLC) とタンデム四重極型質量分析装置 (TQD) によるLC-MS/MS法によりシロリムス濃度測定を行なった。超高速液体クロマトグラフィーによるシロリムスサンプルの分離にはオクタデシルカラム、移動相Aに0.1%ギ酸、20 mM 酢酸アンモニウムを添加した超純水、移動相Bに0.1%ギ酸、20 mM酢酸アンモニウムを添加したメタノールを用いた。シロリムスサンプルのオクタデシルカラムからの分離・溶出は流速0.25 mL/分、移動相A : 移動相B を以下の濃度勾配で変動させることにより行い、総測定時間は10分間であった。移動相A : 移動相B = 50% : 50%からスタートし最初の２分間で移動相A : 移動相B = 0% : 100%に達するように勾配をかけ、移動相B: 100%の状態を５分継続、0.1分の間に移動相A: 移動相B = 50% : 50%に戻しそのまま残り2.9分間平衡状態にした。分離したシロリムスサンプルはエレクトロスプレーイオン化法(ESI positive mode)により定量した。定量に用いたシロリムスの質量電荷比はm/z 931.7 (プリカーサーイオン)< 864.6 (プロダクトイオン)、内部標準アスコマイシンの質量電荷比はm/z 809.7 (プリカーサーイオン)<756.5 (プロダクトイオン)とし、結果はWaters社のMassLynx4.1ソフトによって計算した。定量に用いた組織重量・血液量をもとに組織および血中シロリムス濃度を算出した。 6. Evaluation of sirolimus concentration in dermis and blood by LC-MS / MS
The sirolimus concentration was measured by the LC-MS / MS method using Waters ultra-high performance liquid chromatography (UPLC) and a tandem quadrupole mass spectrometer (TQD). For separation of silolimus samples by ultra-high performance liquid chromatography, octadecyl column, ultrapure water with 0.1% formic acid and 20 mM ammonium acetate added to mobile phase A, and methanol with 0.1% formic acid and 20 mM ammonium acetate added to mobile phase B. Was used. Separation and elution of the sirolimus sample from the octadecyl column was performed by varying the flow rate of 0.25 mL / min and mobile phase A: mobile phase B with the following concentration gradient, and the total measurement time was 10 minutes. Mobile phase A: Mobile phase B = 50%: Start from 50% and gradient to reach Mobile phase A: Mobile phase B = 0%: 100% in the first 2 minutes, Mobile phase B: 100% state Was continued for 5 minutes, and in 0.1 minutes, mobile phase A: mobile phase B = 50%: 50% was returned to the equilibrium state for the remaining 2.9 minutes. The separated sirolimus samples were quantified by electrospray ionization (ESI positive mode). The mass-to-charge ratio of silolimus used for quantification was m / z 931.7 (precursor ion) <864.6 (product ion), and the mass-to-charge ratio of internal standard asomycin was m / z 809.7 (precursor ion) <756.5 (product ion). Results were calculated using Waters' MassLynx 4.1 software. Tissue and blood sirolimus concentrations were calculated based on the tissue weight and blood volume used for quantification.
Waters社製超高速液体クロマトグラフィー (UPLC) とタンデム四重極型質量分析装置 (TQD) によるLC-MS/MS法によりシロリムス濃度測定を行なった。超高速液体クロマトグラフィーによるシロリムスサンプルの分離にはオクタデシルカラム、移動相Aに0.1%ギ酸、20 mM 酢酸アンモニウムを添加した超純水、移動相Bに0.1%ギ酸、20 mM酢酸アンモニウムを添加したメタノールを用いた。シロリムスサンプルのオクタデシルカラムからの分離・溶出は流速0.25 mL/分、移動相A : 移動相B を以下の濃度勾配で変動させることにより行い、総測定時間は10分間であった。移動相A : 移動相B = 50% : 50%からスタートし最初の２分間で移動相A : 移動相B = 0% : 100%に達するように勾配をかけ、移動相B: 100%の状態を５分継続、0.1分の間に移動相A: 移動相B = 50% : 50%に戻しそのまま残り2.9分間平衡状態にした。分離したシロリムスサンプルはエレクトロスプレーイオン化法(ESI positive mode)により定量した。定量に用いたシロリムスの質量電荷比はm/z 931.7 (プリカーサーイオン)< 864.6 (プロダクトイオン)、内部標準アスコマイシンの質量電荷比はm/z 809.7 (プリカーサーイオン)<756.5 (プロダクトイオン)とし、結果はWaters社のMassLynx4.1ソフトによって計算した。定量に用いた組織重量・血液量をもとに組織および血中シロリムス濃度を算出した。 6. Evaluation of sirolimus concentration in dermis and blood by LC-MS / MS
The sirolimus concentration was measured by the LC-MS / MS method using Waters ultra-high performance liquid chromatography (UPLC) and a tandem quadrupole mass spectrometer (TQD). For separation of silolimus samples by ultra-high performance liquid chromatography, octadecyl column, ultrapure water with 0.1% formic acid and 20 mM ammonium acetate added to mobile phase A, and methanol with 0.1% formic acid and 20 mM ammonium acetate added to mobile phase B. Was used. Separation and elution of the sirolimus sample from the octadecyl column was performed by varying the flow rate of 0.25 mL / min and mobile phase A: mobile phase B with the following concentration gradient, and the total measurement time was 10 minutes. Mobile phase A: Mobile phase B = 50%: Start from 50% and gradient to reach Mobile phase A: Mobile phase B = 0%: 100% in the first 2 minutes, Mobile phase B: 100% state Was continued for 5 minutes, and in 0.1 minutes, mobile phase A: mobile phase B = 50%: 50% was returned to the equilibrium state for the remaining 2.9 minutes. The separated sirolimus samples were quantified by electrospray ionization (ESI positive mode). The mass-to-charge ratio of silolimus used for quantification was m / z 931.7 (precursor ion) <864.6 (product ion), and the mass-to-charge ratio of internal standard asomycin was m / z 809.7 (precursor ion) <756.5 (product ion). Results were calculated using Waters' MassLynx 4.1 software. Tissue and blood sirolimus concentrations were calculated based on the tissue weight and blood volume used for quantification.
７．結果
７－１．真皮中および血液中のシロリムスの濃度
実施例１の０．４％シロリムス含有クリーム剤（ＳＣ）を外用で単回投与した時の２４時間後までの真皮中のシロリムス濃度と血液中のシロリムス濃度を図１に示す。図１（ａ）が真皮中のシロリムス濃度であり、図１（ｂ）が血液中のシロリムス濃度である。真皮中のシロリムス濃度は、高濃度でほぼ一定であり、真皮中にシロリムスが保持されていた。一方、血液中にはほとんど移行していなかった。 7. Result 7-1. Concentration of sirolimus in dermis and blood The concentration of sirolimus in dermis and the concentration of sirolimus in blood up to 24 hours after a single administration of 0.4% sirolimus-containing cream (SC) of Example 1 for external use It is shown in FIG. FIG. 1 (a) shows the sirolimus concentration in the dermis, and FIG. 1 (b) shows the sirolimus concentration in the blood. The concentration of sirolimus in the dermis was almost constant at a high concentration, and sirolimus was retained in the dermis. On the other hand, it was hardly transferred to the blood.
７－１．真皮中および血液中のシロリムスの濃度
実施例１の０．４％シロリムス含有クリーム剤（ＳＣ）を外用で単回投与した時の２４時間後までの真皮中のシロリムス濃度と血液中のシロリムス濃度を図１に示す。図１（ａ）が真皮中のシロリムス濃度であり、図１（ｂ）が血液中のシロリムス濃度である。真皮中のシロリムス濃度は、高濃度でほぼ一定であり、真皮中にシロリムスが保持されていた。一方、血液中にはほとんど移行していなかった。 7. Result 7-1. Concentration of sirolimus in dermis and blood The concentration of sirolimus in dermis and the concentration of sirolimus in blood up to 24 hours after a single administration of 0.4% sirolimus-containing cream (SC) of Example 1 for external use It is shown in FIG. FIG. 1 (a) shows the sirolimus concentration in the dermis, and FIG. 1 (b) shows the sirolimus concentration in the blood. The concentration of sirolimus in the dermis was almost constant at a high concentration, and sirolimus was retained in the dermis. On the other hand, it was hardly transferred to the blood.
比較製剤の０．８％シロリムスゲル剤（ＳＧ）を外用で単回投与した時の２４時間後までの真皮中のシロリムス濃度と血液中のシロリムス濃度を図２に示す。図２（ａ）が真皮中のシロリムス濃度であり、図２（ｂ）が血液中のシロリムス濃度である。
FIG. 2 shows the sirolimus concentration in the dermis and the sirolimus concentration in the blood up to 24 hours after the single administration of the comparative preparation 0.8% sirolimus gel (SG) for external use. FIG. 2A shows the sirolimus concentration in the dermis, and FIG. 2B shows the sirolimus concentration in the blood.
比較製剤の経口製剤（Ｏｒａｌ Ｓ）を経口で単回投与した時の２４時間後までの真皮中のシロリムス濃度と血液中のシロリムス濃度を図３に示す。図３（ａ）が真皮中のシロリムス濃度であり、図３（ｂ）が血液中のシロリムス濃度である。真皮中にはほとんど移行せず、血液中の濃度は他の製剤に比較して高濃度であった。
FIG. 3 shows the sirolimus concentration in the dermis and the sirolimus concentration in the blood up to 24 hours after a single oral administration of the comparative oral preparation (Oral S). FIG. 3 (a) shows the sirolimus concentration in the dermis, and FIG. 3 (b) shows the sirolimus concentration in the blood. It hardly transferred to the dermis, and the concentration in blood was higher than that of other preparations.
７－２．投与したシロリムスの真皮および血液への送達効率
シロリムス投与後の各時点における、真皮へのシロリムスの送達効率（Ｄｓ）（シロリムス投与量の何％が真皮中に存在するか）および血液へのシロリムスの送達効率（Ｂｓ）（シロリムス投与量の何％が血液中に存在するか）を計算した。計算方法は各試験群のシロリムス濃度の中央値を代表値として使用して下記に示す計算式で概算した。外用薬を塗布した領域（約２．５×３．５ｃｍ)の直下にある真皮組織重量を５０ｍｇ、血液循環量を２ｍｌと見積もった。
Ｄｓ＝５０Ｃｄ／１０Ｓｄ
Ｄｓ：真皮へのシロリムスの送達効率
Ｃｄ：真皮シロリムス濃度の中央値（ｎｇ／ｍｇ）
Ｓｄ：投薬シロリムス量（μｇ）
Ｂｓ＝２Ｃｂ／１０Ｓｄ
Ｂｓ：血液へのシロリムスの送達効率
Ｃｂ：血液シロリムス濃度の中央値（ｎｇ／ｍＬ）
Ｓｄ：投薬シロリムス量（μｇ）
結果を図４に示す。本発明の外用剤は、シロリムスの表皮浸透が効率的であり、真皮にシロリムスが効率的に保持されていることが示された。 7-2. Efficiency of delivery of administered sirolimus to the dermis and blood At each time point after administration of sirolimus, efficiency of delivery of sirolimus to the dermis (Ds) (what percentage of the dose of sirolimus is present in the dermis) and sirolimus to the blood Delivery efficiency (Bs) (what percentage of the sirolimus dose is present in the blood) was calculated. The calculation method was estimated by the formula shown below using the median sirolimus concentration of each test group as a representative value. The weight of the dermis tissue directly under the area (about 2.5 x 3.5 cm) to which the external preparation was applied was estimated to be 50 mg, and the blood circulation volume was estimated to be 2 ml.
Ds = 50Cd / 10Sd
Ds: Delivery efficiency of sirolimus to the dermis Cd: Median sirolimus concentration in the dermis (ng / mg)
Sd: Dosing sirolimus amount (μg)
Bs = 2Cb / 10Sd
Bs: Efficiency of delivery of sirolimus to blood Cb: Median blood sirolimus concentration (ng / mL)
Sd: Dosing sirolimus amount (μg)
The results are shown in FIG. It was shown that the external preparation of the present invention efficiently penetrates the epidermis of sirolimus and efficiently retains sirolimus in the dermis.
シロリムス投与後の各時点における、真皮へのシロリムスの送達効率（Ｄｓ）（シロリムス投与量の何％が真皮中に存在するか）および血液へのシロリムスの送達効率（Ｂｓ）（シロリムス投与量の何％が血液中に存在するか）を計算した。計算方法は各試験群のシロリムス濃度の中央値を代表値として使用して下記に示す計算式で概算した。外用薬を塗布した領域（約２．５×３．５ｃｍ)の直下にある真皮組織重量を５０ｍｇ、血液循環量を２ｍｌと見積もった。
Ｄｓ＝５０Ｃｄ／１０Ｓｄ
Ｄｓ：真皮へのシロリムスの送達効率
Ｃｄ：真皮シロリムス濃度の中央値（ｎｇ／ｍｇ）
Ｓｄ：投薬シロリムス量（μｇ）
Ｂｓ＝２Ｃｂ／１０Ｓｄ
Ｂｓ：血液へのシロリムスの送達効率
Ｃｂ：血液シロリムス濃度の中央値（ｎｇ／ｍＬ）
Ｓｄ：投薬シロリムス量（μｇ）
結果を図４に示す。本発明の外用剤は、シロリムスの表皮浸透が効率的であり、真皮にシロリムスが効率的に保持されていることが示された。 7-2. Efficiency of delivery of administered sirolimus to the dermis and blood At each time point after administration of sirolimus, efficiency of delivery of sirolimus to the dermis (Ds) (what percentage of the dose of sirolimus is present in the dermis) and sirolimus to the blood Delivery efficiency (Bs) (what percentage of the sirolimus dose is present in the blood) was calculated. The calculation method was estimated by the formula shown below using the median sirolimus concentration of each test group as a representative value. The weight of the dermis tissue directly under the area (about 2.5 x 3.5 cm) to which the external preparation was applied was estimated to be 50 mg, and the blood circulation volume was estimated to be 2 ml.
Ds = 50Cd / 10Sd
Ds: Delivery efficiency of sirolimus to the dermis Cd: Median sirolimus concentration in the dermis (ng / mg)
Sd: Dosing sirolimus amount (μg)
Bs = 2Cb / 10Sd
Bs: Efficiency of delivery of sirolimus to blood Cb: Median blood sirolimus concentration (ng / mL)
Sd: Dosing sirolimus amount (μg)
The results are shown in FIG. It was shown that the external preparation of the present invention efficiently penetrates the epidermis of sirolimus and efficiently retains sirolimus in the dermis.
以上の結果より、本発明の外用剤は、投与局所の真皮に有効成分を効率よく送達可能な製剤であり、かつ、真皮内で有効成分を効率よく保持し高い治療効果を発揮する製剤であることが明らかになった。さらに、血中への移行がほとんどなく安全な製剤であることが明かになった。
Based on the above results, the external preparation of the present invention is a preparation capable of efficiently delivering the active ingredient to the dermis at the administration site, and is a preparation that efficiently retains the active ingredient in the dermis and exhibits a high therapeutic effect. It became clear. Furthermore, it became clear that it is a safe preparation with almost no transfer to the blood.
本発明の外用剤は、今後の医療に大いに貢献するものである。
The external preparation of the present invention will greatly contribute to future medical treatment.
Claims (4)
- シロリムスおよびシロリムス誘導体からなる群より選択される少なくとも１つとジエチレングリコールエーテルを含有する局所適用外用剤。 A topical topical agent containing at least one selected from the group consisting of sirolimus and sirolimus derivatives and diethylene glycol ether.
- 前記シロリムス誘導体が、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムスおよびゾタロリムスからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の外用剤。 The external preparation according to claim 1, wherein the sirolimus derivative is at least one selected from the group consisting of everolimus, temsirolimus, lidaphorolimus and zotarolimus.
- 前記ジエチレングリコールエーテルが、ジエチレングリコールモノアルキルエーテルである、請求項１または２に記載の外用剤。 The external preparation according to claim 1 or 2, wherein the diethylene glycol ether is a diethylene glycol monoalkyl ether.
- 前記ジエチレングリコールモノアルキルエーテルが、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、請求項３に記載の外用剤。 The external preparation according to claim 3, wherein the diethylene glycol monoalkyl ether is diethylene glycol monoethyl ether.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4085898A1 (en) * | 2021-05-05 | 2022-11-09 | Sodha Pharma Consulting GmbH | Topical formulation comprising sirolimus |
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|---|---|---|---|---|
| CN101366715A (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-18 | 上海医药工业研究院 | Rapamycin composition and preparation thereof |
| CN105640886A (en) * | 2016-03-17 | 2016-06-08 | 中国人民解放军南京军区福州总医院 | Sirolimus self-microemulsion preparation and preparation method thereof |
| CN105663027A (en) * | 2016-04-01 | 2016-06-15 | 中国人民解放军广州军区武汉总医院 | External preparation containing sirolimus as well as preparation method and application thereof |
| WO2016114216A1 (en) * | 2015-01-13 | 2016-07-21 | テルモ株式会社 | Biodegradable stent |
-
2019
- 2019-03-08 JP JP2019042980A patent/JP2022065223A/en active Pending
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2020
- 2020-02-20 WO PCT/JP2020/006717 patent/WO2020184128A1/en active Application Filing
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| EP4085898A1 (en) * | 2021-05-05 | 2022-11-09 | Sodha Pharma Consulting GmbH | Topical formulation comprising sirolimus |
| WO2022233468A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Sodha Pharma Consulting Gmbh | Topical formulation comprising sirolimus |
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| JP2022065223A (en) | 2022-04-27 |
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