WO2020171374A1 - 리보세라닙을 포함하는 안구 신생혈관 억제용 약학 조성물 및 이를 이용한 안구 신생혈관 억제 방법 - Google Patents

리보세라닙을 포함하는 안구 신생혈관 억제용 약학 조성물 및 이를 이용한 안구 신생혈관 억제 방법 Download PDF

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corneal
neovascularization
pharmaceutical composition
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ocular neovascularization
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윤경철
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김낙성
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for suppressing ocular neovascularization comprising riboceranib and apatinib in the past, and a method for suppressing ocular neovascularization using the same, and more particularly, to a method for suppressing ocular neovascularization using the same It relates to a pharmaceutical composition comprising riboseranib, which can inhibit blood vessels and prevent and treat related eye diseases.
  • the cornea is the only avascular tissue in the human body and must be maintained without blood vessels to maintain the transparency of the eye.
  • an angiogenesis factor and an angiogenesis inhibitor are in balance in the cornea, but when angiogenesis factors increase, blood vessels grow.
  • corneal neovascularization occurs due to various causes such as corneal infection, inflammation and immune response, swelling, and limbic cell deficiency, not only serious visual impairment occurs, but also the prognosis of secondary corneal transplantation is poor.
  • Angiogenesis factors include vascular endothelial growth factor (VEGF), basic fibroblast growth factor, matrix metalloproteinase, and insulin-like growth factor. factor), but the most important factor is VEGF, an endothelial factor.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • VEGFR-2 is known as the most important receptor mediating most cellular responses to VEGF in corneal neovascularization.
  • angiogenesis inhibitors such as substrate P (substance P)
  • procedures such as laser photocoagulation or photodynamic therapy have been attempted, but they have not been used since they have been clearly proven.
  • VEGF inhibitors which can inhibit angiogenesis in macular degeneration of the eye
  • they have also been applied to the treatment of corneal neovascularization.
  • bevacizumab Avastin
  • ranicizumab Ranicizumab
  • aflibercept Eylea
  • riboceranib YN968D1 is a tyrosine kinase inhibitor selectively targeting Vascular Endothelial Growth Factor-2 (VEGF-2), which can be administered orally and is VEGF in cancer cells. It has been reported that it can inhibit the formation of new blood vessels by inhibiting mediated endothelial cell migration and proliferation, and is currently in clinical trials as an anticancer agent to treat various human cancers. However, little is known about the inhibitory role of riboseranib in the neovascularization of the eye, and no literature has been reported on the results of applying a drug containing riboseranib as an active ingredient to the cornea for ophthalmic treatment purposes.
  • VEGF-2 Vascular Endothelial Growth Factor-2
  • the inventors of the present invention were studying to develop a new substance that inhibits or treats corneal neovascularization, while eye drops containing riboceranib as an active ingredient reduce the corneal neovascularization area and the neovascularization index in an animal model. It was confirmed that the number and area of blood vessels and lymph vessels in tissues can be reduced.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for inhibiting ocular neovascularization comprising riboseranib.
  • Another object of the present invention is to provide a method for inhibiting ocular neovascularization, comprising administering a pharmaceutical composition for suppressing ocular neovascularization comprising riboseranib to the eye of an individual other than human.
  • Another object of the present invention relates to the use of riboseranib to inhibit ocular neovascularization.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for inhibiting ocular neovascularization comprising riboceranib, and the pharmaceutical composition according to the present invention exhibits an effect of inhibiting angiogenesis of the cornea.
  • eye drops containing riboseranib as an active ingredient can reduce the corneal neovascular area and the neovascular index in an animal model, and reduce the number and area of blood vessels and lymph vessels in corneal tissue.
  • One aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for inhibiting ocular neovascularization comprising riboseranib.
  • the inhibition of angiogenesis may be achieved through a decrease in an area of an angiogenesis, a decrease in an angiogenesis index, an area of a blood vessel, or an area of a lymphatic vessel.
  • neovascular area refers to a value expressed as a percentage of the area corresponding to the neovascularization within a specific area range.
  • neovascularization index refers to a value expressed by scoring vascularization according to the degree of length within a specific range.
  • blood vessel area herein can be measured through immunohistochemical staining using a blood vessel marker antibody.
  • Anti-CD31 may be used as the vascular marker antibody, but is not limited thereto.
  • lymphatic vessel area herein can be measured through immunohistochemical staining using a lymphatic vessel marker antibody.
  • Anti-LYVE-1 may be used as the lymphatic marker antibody, but is not limited thereto.
  • the eyeball may be selected from the group consisting of a cornea, a sclera, and a retina, and may be, for example, a cornea, but is not limited thereto.
  • the composition includes diabetic retinopathy, macular degeneration, retinopathy of prematurity, corneal graft rejection, retrolental fibroplasia, glaucoma, retinal vein obstruction, ischemic retinopathy, and It may be to prevent or treat a disease selected from the group consisting of hypoxia, but is not limited thereto.
  • the composition may be any one formulation selected from the group consisting of eye drops, injections, granules, tablets, pills, capsules, gels, syrups, suspensions, emulsions, drops and solutions, for example, may be eye drops. However, it is not limited thereto.
  • the composition contains riboseranib from 0.01 to 2.00% (w/v), 0.01 to 1.80% (w/v), 0.01 to 1.60% (w/v), 0.01 to 1.40% (w/v), 0.01 to 1.20 % (w/v), 0.01 to 1.00% (w/v), 0.01 to 0.80% (w/v), 0.01 to 0.60% (w/v), 0.05 to 2.00% (w/v), 0.05 to 1.80 % (w/v), 0.05 to 1.60% (w/v), 0.05 to 1.40% (w/v), 0.05 to 1.20% (w/v), 0.05 to 1.00% (w/v), 0.05 to 0.80 % (w/v), 0.05 to 0.60% (w/v), 0.10 to 2.00% (w/v), 0.10 to 1.80% (w/v), 0.10 to 1.60% (w/v), 0.10 to 1.40 % (w/v), 0.10 to 1.20% (w/v), 0.10 to 1.00% (w/v), 0.10 to
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used as a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of riboseranib and/or a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the term "pharmaceutically effective amount” means an amount sufficient to achieve the above-described efficacy or activity of riboseranib.
  • Pharmaceutically acceptable carriers included in the pharmaceutical composition of the present invention are commonly used in formulation, and are lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum acacia, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate. , Microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, etc., but are limited thereto. no.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a lubricant, a wetting agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, a suspending agent, a preservative, and the like in addition to the above components.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered to mammals including humans by various routes.
  • the mode of administration may be any method commonly used, for example, may be administered by oral, dermal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, or the like, and preferably parenterally.
  • a suitable dosage of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on factors such as formulation method, mode of administration, age, weight, sex, pathological condition, food, administration time, route of administration, excretion rate and response sensitivity of the patient, and is usually As such, a skilled physician can easily determine and prescribe an effective dosage for the desired treatment or prophylaxis.
  • the daily dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is 1 to 20 ul, 1 to 18 ul, 1 to 16 ul, 1 to 14 ul, 1 to 12 ul, 1 to 10 ul, 2 to 20 ul, 2 to 18 ul, 2 to 16 ul, 2 to 14 ul, 2 to 12 ul, 2 to 10 ul, 5 to 20 ul, 5 to 18 ul, 5 to 16 ul, 5 to 14 ul, It may be 5 to 12 ul or 5 to 10 ul, for example, 8 ul, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared in unit dosage form by formulating using a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient according to a method that can be easily carried out by a person having ordinary knowledge in the technical field to which the present invention belongs, or It can be manufactured by placing it in a multi-volume container.
  • the formulation may be in the form of a solution, suspension, or emulsion in an oil or aqueous medium, or may be in the form of an extract, powder, granule, tablet, capsule, or gel (eg, hydrogel), and may additionally include a dispersant or a stabilizer. .
  • Another aspect of the present invention is a method for inhibiting ocular neovascularization, comprising administering a pharmaceutical composition for suppressing ocular neovascularization comprising riboseranib to the eyes of animals other than humans.
  • the inhibition of angiogenesis may be achieved through a decrease in an area of angiogenesis, a decrease in the vascularization index, a decrease in the corneal vascularization index, a decrease in the number of blood vessels, or a decrease in the number of lymphatic vessels.
  • the eyeball may be selected from the group consisting of a cornea, a sclera, and a retina, and may be, for example, a cornea, but is not limited thereto.
  • the method may be to prevent or treat a disease selected from the group consisting of diabetic retinopathy, macular degeneration, retinopathy of prematurity, corneal graft rejection, posterior lens fibrosis, glaucoma, retinal vein obstruction, ischemic retinopathy, and hypoxia. It is not limited.
  • the composition may be any one formulation selected from the group consisting of eye drops, injections, granules, tablets, pills, capsules, gels, syrups, suspensions, emulsions, drops and solutions, for example, may be eye drops. However, it is not limited thereto.
  • the composition contains riboseranib from 0.01 to 2.00% (w/v), 0.01 to 1.80% (w/v), 0.01 to 1.60% (w/v), 0.01 to 1.40% (w/v), 0.01 to 1.20 % (w/v), 0.01 to 1.00% (w/v), 0.01 to 0.80% (w/v), 0.01 to 0.60% (w/v), 0.05 to 2.00% (w/v), 0.05 to 1.80 % (w/v), 0.05 to 1.60% (w/v), 0.05 to 1.40% (w/v), 0.05 to 1.20% (w/v), 0.05 to 1.00% (w/v), 0.05 to 0.80 % (w/v), 0.05 to 0.60% (w/v), 0.10 to 2.00% (w/v), 0.10 to 1.80% (w/v), 0.10 to 1.60% (w/v), 0.10 to 1.40 % (w/v), 0.10 to 1.20% (w/v), 0.10 to 1.00% (w/v), 0.10 to
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for suppressing ocular neovascularization including riboceranib and a method for suppressing ocular neovascularization using the same, wherein the eye drops containing riboceranib as an active ingredient include corneal neovascularization area and Since it reduces the neovascular index and reduces the number and area of blood vessels and lymphatic vessels in the corneal tissue, it can be effectively used to suppress corneal neovascularization.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of reducing corneal vascular area of an eye drop-administered group after induction of corneal neovascularization according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a photograph showing the effect of inhibiting corneal neovascularization of an eye drop-administered group after induction of corneal neovascularization according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a graph showing the effect of reducing the vascularization index of an eye drop-administered group after induction of corneal neovascularization according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 4a is a photograph showing the blood vessel suppression of the eye drop-administered group using immunohistochemical staining in which a vascular marker antibody is treated in a flat mount of a corneal tissue after induction of corneal neovascularization according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 4B is a graph showing the blood vessel suppression of an eye drop-administered group using immunohistochemical staining that treats a vascular marker antibody in a flat mount of corneal tissue after induction of corneal neovascularization according to an embodiment of the present invention.
  • 5A is a photograph showing the suppression of lymphatic vessels in an eye drop-administered group using immunohistochemical staining for treating a lymphatic marker antibody in a flat mount of corneal tissue after induction of corneal neovascularization according to an embodiment of the present invention.
  • 5B is a graph showing the suppression of lymphatic vessels in an eye drop-administered group using immunohistochemical staining for treating a lymphatic marker antibody in a flat mount of a corneal tissue after induction of corneal neovascularization according to an embodiment of the present invention.
  • a pharmaceutical composition for inhibiting ocular neovascularization comprising riboceranib.
  • % used to indicate the concentration of a specific substance is (weight/weight)% for solids/solids, (weight/volume)% for solids/liquids, and Liquid/liquid is (vol/vol)%.
  • Riboceranib eye drops were prepared using a commercialized powder (past name Afatinib, Apatinib mesylate, Selleckchem.com). For dilution, 0.1% (1 mg/ml, w/v) and 0.5% (5 mg/ml, w/v) riboseranib eye drop formulations were prepared using carboxymethycellulose.
  • ketamine hydrochloride For anesthesia of the animals, 50 mg/kg of ketamine hydrochloride and 10 mg/kg of xylazine were injected intramuscularly, and proparacaine eye drops were instilled in the eyes.
  • An 8-week-old C57BL/6 mouse (Daehan Biolink, Eumseong, South Korea) contacted a 2 mm diameter paper soaked with 0.1 N NaOH on the corneal surface of the right eye for 10 seconds to induce neovascularization by corneal burns. After 10 seconds, the corneal surface was washed with 15 ml sterile saline.
  • the cornea and the epithelium of the corneal limbus were removed while rotating parallel to the corneal limbus using a corneal knife. After removal of the corneal epithelium, moxifloxacin (Vigamox, Alcon, US) eye drops were immediately instilled.
  • moxifloxacin Vigamox, Alcon, US
  • mice Animal behavior, food and water intake were not restricted during the experiment. Mice were divided into the following 6 groups according to the method of eye drop treatment one week after induction of corneal neovascularization: control group without eye drop solution; Physiological saline (PBS) eye drops administration group; 0.1% (w/v) riboceranib eye drops administration group; 0.5% (w/v) riboseranib eye drops administration group; And 0.5% (5 mg/ml, w/v) bevacizumab eye drops administration group.
  • PBS Physiological saline
  • riboseranib and bevacizumab eye drops were prepared by diluting in carboxymethycellulose. 2 ul of eye drop was administered 3 times a day to the mouse inducing corneal neovascularization.
  • biomicroscopy was performed by taking pictures of 10 mice at a standardized magnification of 10 times, respectively, on the 7th day of treatment (DAY 7) and the 14th day after treatment (DAY 14) after induction of corneal neovascularization.
  • a picture of corneal neovascularization was taken using a camera attached to a slit lamp biological microscope (F-801s, Nikon, Japan). The photo was converted to a file (tagged information file format) with a resolution of 624 X 480 pixels.
  • R corneal diameter
  • L length of new blood vessels from the limbus to the central cornea.
  • the 0.5% (w/v) bevacizumab-treated group and the 0.5% (w/v) riboseranib-treated group compared to the control group, the PBS-treated group, and the 0.1% (w/v) riboseranib group. Equally, the corneal neovascular area was significantly suppressed.
  • mice after induction of corneal neovascularization on the 7th day of treatment (DAY 7), on the 14th day after treatment (DAY 14), physiological saline (PBS) administration group, 0.1% (w/v) riboseranib eye drops administration group, 0.5% (w/ v) The corneal angiogenesis index of the riboseranib eye drops administration group and 0.5% (w/v) bevacizumab eye drop administration group was analyzed.
  • PBS physiological saline
  • the area of blood vessels in the corneal tissue of the bevacizumab ophthalmic solution administration group was compared and analyzed.
  • mice treated with eye drops were fixed in 10% formalin, embedded in paraffin, cut to a thickness of 4 ⁇ m, and fixed on a slide glass. Then, the slide glass was immersed in ethanol, blocked with bovine serum albumin, Normal horse serum, Vector, Burlingame, CA, USA, and then vascular marker antibody (No: sc-18916, FITC- conjugated rat anti-CD31, Santa Cruz, Dallas, TX, USA) were treated at room temperature for 3 hours.
  • vascular marker antibody No: sc-18916, FITC- conjugated rat anti-CD31, Santa Cruz, Dallas, TX, USA
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for suppressing ocular neovascularization including riboceranib and a method for suppressing ocular neovascularization using the same, wherein the eye drops containing riboceranib as an active ingredient include corneal neovascularization area and Since it reduces the neovascular index and reduces the number and area of blood vessels and lymphatic vessels in the corneal tissue, it can be effectively used to suppress corneal neovascularization.

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Abstract

본 발명은 리보세라닙 (rivoceranib)을 포함하는 안구 신생혈관 억제용 약학 조성물 및 이를 이용한 안구 신생혈관 억제 방법에 관한 것으로서, 상기 리보세라닙을 유효성분으로 하는 점안액이 동물모델에서 각막 신생혈관 면적과 신생혈관 지수를 감소시키고, 각막 조직에서 혈관 및 림프관의 수와 면적을 감소시키므로, 이를 효과적으로 각막 신생혈관 억제에 이용할 수 있다.

Description

리보세라닙을 포함하는 안구 신생혈관 억제용 약학 조성물 및 이를 이용한 안구 신생혈관 억제 방법
본 특허출원은 2019년 02월 19일에 대한민국 특허청에 제출된 대한민국 특허출원 제10-2019-0019442호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 특허출원의 개시 사항은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
본 발명은 리보세라닙 (rivoceranib), 과거 명칭 아파티닙 (Apatinib)을 포함하는 안구 신생혈관 억제용 약학 조성물 및 이를 이용한 안구 신생혈관 억제 방법 에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 각막에 점안 투여되어 신생혈관을 억제하고 관련 안질환을 예방 및 치료할 수 있는, 리보세라닙을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
각막은 인체에서 유일한 무혈관 조직으로 눈의 투명도를 유지함에 있어 혈관이 없는 상태로 유지되어야 한다. 평상시에는 각막의 혈관형성 인자와 혈관형성 억제인자가 균형을 이루고 있으나, 혈관형성 인자들이 증가하면 혈관이 자라나게 된다. 특히 각막의 감염, 염증 및 면역반응, 부종, 윤부 세포 결핍증 등의 여러 가지 원인에 의해 각막 신생혈관이 발생하게 되면, 심각한 시력장애가 발생할 뿐 아니라, 이차적인 각막 이식수술의 예후 또한 불량하게 된다.
혈관형성 인자들에는 혈관내피성장인자 (vascular endothelial growth factor, VEGF), 염기성 섬유모세포 성장인자 (basic fibroblast growth factor), 기질 금속단백분해효소 (matrix metalloproteinase), 인슐린-유사 성장 인자 (insulin-like growth factor) 등이 있으나, 이중 가장 중요한 인자가 혈관내피형성인자인 VEGF이다. 특히 VEGFR-2는 각막 신생혈관에서 VEGF에 대한 대부분의 세포반응을 매개하는 가장 핵심적인 수용체로 알려져 있다.
지금까지 각막 혈관을 억제하기 위해 많은 종류의 치료법이 연구되어 왔고, 앤지오스타틴 (angiostatin), 엔도스타틴 (endostatin), 기질 금속단백분해효소, 트롬보스폰딘 (thrombospondin) 및 CD36, 네트린-4 (netrin-4), 기질 P (substance P) 등의 혈관형성 억제제와 더불어 레이저 광응고 또는 광역학치료 등의 시술이 시도되어 왔으나, 아직까지 확실하게 입증되어 사용화되지는 못했다.
최근 눈의 황반변성에서 신생혈관을 억제할 수 있는 VEGF 억제제가 보편적으로 사용되면서, 각막 신생혈관의 치료에도 응용되어 왔다. 대표적으로 동물실험과 임상실험에서 베바시쥬맙 (Bevacizumab; 아바스틴 (Avastin)), 라니시쥬맙(Ranicizumab; 루센티스 (Lucentis)), 아플리버셉트 (Aflibercept; 아일리아 (Eylea))의 점안액 또는 결막하 주사를 통한 국소 투여가 각막 신생혈관을 효과적으로 억제할 수 있다고 보고되어 왔다.
한편, 리보세라닙 (rivoceranib) YN968D1은 선택적으로 혈관내피성장인자-2 (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF-2)를 타겟으로 하는 티로신 인산화효소 (tyrosine kinase) 억제제로서, 경구투여가 가능하고 암세포에서 VEGF 매개 내피세포 이동과 증식을 억제하여 신생혈관의 형성을 억제할 수 있다고 보고되었고, 현재 다양한 인체 암을 치료하기 위한 항암제로서 임상시험 중에 있다. 그러나 눈의 신생혈관에서 리보세라닙의 억제 역할에 대해서는 거의 알려진 바 없으며, 리보세라닙을 유효성분으로 하는 약제를 안과적 치료 목적으로 각막에 적용한 결과에 대한 문헌 또한 보고된 바도 없다.
이에 본 발명자들은 각막 신생혈관을 억제 또는 치료하는 새로운 물질을 개발하고자 연구하던 중, 리보세라닙 (rivoceranib)을 유효성분으로 하는 점안액이 동물모델에서 각막 신생혈관 면적과 신생혈관 지수를 감소시키고, 각막 조직에서 혈관 및 림프관의 수와 면적을 감소시킬 수 있다는 사실을 확인하였다.
이에, 본 발명의 목적은 리보세라닙을 포함하는 안구 신생혈관 억제용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 리보세라닙을 포함하는 안구 신생혈관 억제용 약학 조성물을 인간을 제외한 개체의 안구에 투여하는 단계를 포함하는, 안구 신생혈관 억제 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 리보세라닙의 안구 신생혈관 억제 용도에 관한 것이다.
본 발명은 리보세라닙 (rivoceranib)을 포함하는 안구 신생혈관 억제용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 약학 조성물은 각막의 신생혈관을 억제하는 효과를 나타낸다.
본 발명자들은 리보세라닙을 유효성분으로 하는 점안액이 동물모델에서 각막신생혈관 면적과 신생혈관 지수를 감소시키고, 각막 조직에서 혈관 및 림프관의 수와 면적을 감소시킬 수 있다는 사실을 확인하였다.
이하 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명의 일 양태는 리보세라닙을 포함하는 안구 신생혈관 억제용 약학 조성물이다.
상기 신생혈관 억제는 신생혈관 면적 감소, 신생혈관화 지수 감소, 혈관 면적 감소 또는 림프관 면적 감소를 통해 달성되는 것일 수 있다.
본 명세서상의 용어 "신생혈관 면적"은 특정 면적 범위 내에서 신생혈관이 해당하는 면적을 백분율로 나타낸 값을 의미한다.
본 명세서상의 용어 "신생혈관화 지수"는 특정 범위 내에서 혈관화를 길이 정도에 따라 점수화하여 나타낸 값을 의미한다.
본 명세서상의 용어 "혈관 면적"은 혈관 마커 항체를 이용한 면역조직학염색을 통해 측정할 수 있다. 혈관 마커 항체로는 항-CD31을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서상의 용어 "림프관 면적"은 림프관 마커 항체를 이용한 면역조직학염색을 통해 측정할 수 있다. 림프관 마커 항체로는 항-LYVE-1을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 안구는 각막, 공막 및 망막으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있고, 예를 들어, 각막일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 조성물은 당뇨병성 망막증, 황반 변성 (macular degeneration), 미숙아 망막증 (retinopathy of prematurity), 각막 이식 거부 (corneal graft rejection), 후수정체 섬유증식증 (retrolental fibroplasia), 녹내장, 망막정맥 페쇄증, 허혈성 망막증 및 저산소증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 예방 또는 치료하는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 조성물은 점안제, 주사제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제, 겔, 시럽, 현탁제, 유제, 점적제 및 액제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형인 것일 수 있고, 예를 들어, 점안제일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 조성물은 리보세라닙을 0.01 내지 2.00%(w/v), 0.01 내지 1.80%(w/v), 0.01 내지 1.60%(w/v), 0.01 내지 1.40%(w/v), 0.01 내지 1.20%(w/v), 0.01 내지 1.00%(w/v), 0.01 내지 0.80%(w/v), 0.01 내지 0.60%(w/v), 0.05 내지 2.00%(w/v), 0.05 내지 1.80%(w/v), 0.05 내지 1.60%(w/v), 0.05 내지 1.40%(w/v), 0.05 내지 1.20%(w/v), 0.05 내지 1.00%(w/v), 0.05 내지 0.80%(w/v), 0.05 내지 0.60%(w/v), 0.10 내지 2.00%(w/v), 0.10 내지 1.80%(w/v), 0.10 내지 1.60%(w/v), 0.10 내지 1.40%(w/v), 0.10 내지 1.20%(w/v), 0.10 내지 1.00%(w/v), 0.10 내지 0.80%(w/v), 0.10 내지 0.60%(w/v), 0.20 내지 2.00%(w/v), 0.20 내지 1.80%(w/v), 0.20 내지 1.60%(w/v), 0.20 내지 1.40%(w/v), 0.20 내지 1.20%(w/v), 0.20 내지 1.00%(w/v), 0.20 내지 0.80%(w/v), 0.20 내지 0.60%(w/v), 0.40 내지 2.00%(w/v), 0.40 내지 1.80%(w/v), 0.40 내지 1.60%(w/v), 0.40 내지 1.40%(w/v), 0.40 내지 1.20%(w/v), 0.40 내지 1.00%(w/v) 또는 0.40 내지 0.80%(w/v), 예를 들어, 0.40 내지 0.60%(w/v) 함유하는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 리보세라닙의 약학적 유효량 및/또는 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물로 이용될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "약학적 유효량"은 상술한 리보세라닙의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 약학 조성물에 포함되는 약학으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 인간을 포함하는 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여 방식은 통상적으로 사용되는 모든 방식일 수 있으며, 예컨대, 경구, 피부, 정맥, 근육, 피하 등의 경로로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 비경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 1일 투여량은 1 내지 20 ul, 1 내지 18 ul, 1 내지 16 ul, 1 내지 14 ul, 1 내지 12 ul, 1 내지 10 ul, 2 내지 20 ul, 2 내지 18 ul, 2 내지 16 ul, 2 내지 14 ul, 2 내지 12 ul, 2 내지 10 ul, 5 내지 20 ul, 5 내지 18 ul, 5 내지 16 ul, 5 내지 14 ul, 5 내지 12 ul 또는 5 내지 10 ul, 예를 들어, 8 ul일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제, 캅셀제 또는 젤(예컨대, 하이드로젤) 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 리보세라닙을 포함하는 안구 신생혈관 억제용 약학 조성물을 인간을 제외한 동물의 안구에 투여하는 단계를 포함하는, 안구 신생혈관 억제 방법이다.
상기 신생혈관 억제는 신생혈관 면적 감소, 혈관화 지수 감소, 각막혈관화 지수 감소, 혈관 수 감소 또는 림프관 수 감소를 통해 달성되는 것일 수 있다.
상기 안구는 각막, 공막 및 망막으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있고, 예를 들어, 각막일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 방법은 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 후수정체 섬유증식증, 녹내장, 망막정맥 페쇄증, 허혈성 망막증 및 저산소증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 예방 또는 치료하는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 조성물은 점안제, 주사제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제, 겔, 시럽, 현탁제, 유제, 점적제 및 액제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형인 것일 수 있고, 예를 들어, 점안제일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 조성물은 리보세라닙을 0.01 내지 2.00%(w/v), 0.01 내지 1.80%(w/v), 0.01 내지 1.60%(w/v), 0.01 내지 1.40%(w/v), 0.01 내지 1.20%(w/v), 0.01 내지 1.00%(w/v), 0.01 내지 0.80%(w/v), 0.01 내지 0.60%(w/v), 0.05 내지 2.00%(w/v), 0.05 내지 1.80%(w/v), 0.05 내지 1.60%(w/v), 0.05 내지 1.40%(w/v), 0.05 내지 1.20%(w/v), 0.05 내지 1.00%(w/v), 0.05 내지 0.80%(w/v), 0.05 내지 0.60%(w/v), 0.10 내지 2.00%(w/v), 0.10 내지 1.80%(w/v), 0.10 내지 1.60%(w/v), 0.10 내지 1.40%(w/v), 0.10 내지 1.20%(w/v), 0.10 내지 1.00%(w/v), 0.10 내지 0.80%(w/v), 0.10 내지 0.60%(w/v), 0.20 내지 2.00%(w/v), 0.20 내지 1.80%(w/v), 0.20 내지 1.60%(w/v), 0.20 내지 1.40%(w/v), 0.20 내지 1.20%(w/v), 0.20 내지 1.00%(w/v), 0.20 내지 0.80%(w/v), 0.20 내지 0.60%(w/v), 0.40 내지 2.00%(w/v), 0.40 내지 1.80%(w/v), 0.40 내지 1.60%(w/v), 0.40 내지 1.40%(w/v), 0.40 내지 1.20%(w/v), 0.40 내지 1.00%(w/v) 또는 0.40 내지 0.80%(w/v), 예를 들어, 0.40 내지 0.60%(w/v) 함유하는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 리보세라닙 (rivoceranib)을 포함하는 안구 신생혈관 억제용 약학 조성물 및 이를 이용한 안구 신생혈관 억제 방법에 관한 것으로서, 상기 리보세라닙을 유효성분으로 하는 점안액이 동물모델에서 각막 신생혈관 면적과 신생혈관 지수를 감소시키고, 각막 조직에서 혈관 및 림프관의 수와 면적을 감소시키므로, 이를 효과적으로 각막 신생혈관 억제에 이용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 각막 신생혈관 유도 후 점안액 투여군의 각막 혈관면적의 감소 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 각막 신생혈관 유도 후 점안액 투여군의 각막 신생혈관 억제 효과를 나타낸 사진이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 각막 신생혈관 유도 후 점안액 투여군의 혈관화 지수의 감소 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4a는 본 발명의 일 실시예에 따라 각막 신생혈관 유도 후 각막 조직의 플랫 마운트 (flat mount)에서 혈관 마커 항체를 처리하는 면역조직화학염색을 이용하여 점안액 투여군의 혈관 억제를 나타낸 사진이다.
도 4b는 본 발명의 일 실시예에 따라 각막 신생혈관 유도 후 각막 조직의 플랫 마운트 (flat mount)에서 혈관 마커 항체를 처리하는 면역조직화학염색을 이용하여 점안액 투여군의 혈관 억제를 나타낸 그래프이다.
도 5a는 본 발명의 일 실시예에 따라 각막 신생혈관 유도 후 각막 조직의 플랫 마운트에서 림프관 마커 항체를 처리하는 면역조직화학염색을 이용하여 점안액 투여군의 림프관 억제를 나타낸 사진이다.
도 5b는 본 발명의 일 실시예에 따라 각막 신생혈관 유도 후 각막 조직의 플랫 마운트에서 림프관 마커 항체를 처리하는 면역조직화학염색을 이용하여 점안액 투여군의 림프관 억제를 나타낸 그래프이다.
리보세라닙 (rivoceranib)을 포함하는 안구 신생혈관 억제용 약학 조성물.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 "%"는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량)%, 고체/액체는 (중량/부피)%, 그리고 액체/액체는 (부피/부피)%이다.
실시예 1. 리보세라닙 국소제제의 제조
리보세라닙 점안액은 상품화된 분말 (과거명 아파티닙, Apatinib mesylate, Selleckchem.com)을 이용하여 제조하였다. 희석은 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethycellulose)를 사용하여 0.1% (1 mg/ml, w/v)와 0.5% (5 mg/ml, w/v) 리보세라닙 점안액 제제를 제조하였다.
실시예 2. 각막 신생혈관 억제 효과에 대한 실험
2-1. 각막 신생혈관 모델(Corneal neovascularization) 제작
동물의 마취를 위해 케타민 하이드로클로라이드 (ketamine hydrochloride) 50 mg/kg와 자일라진 (xylazine) 10 mg/kg을 근육주사하고 눈에 프로파라케인 (proparacaine) 안약을 점안하였다.
8주령 C57BL/6 마우스 (대한바이오링크, 충북 음성, 대한민국)의 오른쪽 눈의 각막 표면에 0.1 N NaOH가 적셔진 2 mm 직경의 종이에 10초 동안 접촉하여 각막 화상에 의한 신생혈관을 유도하였다. 10초 후 15 ml 멸균식염수로 각막 표면을 세척하였다.
그 다음 각막 나이프를 이용하여 각막 윤부와 평행하게 회전시키면서 각막과 각막 윤부의 상피를 제거하였다. 각막 상피 제거 후 목시플록사신 (moxifloxacin, Vigamox, Alcon, US) 안약을 즉시 점안하였다.
2-2. 동물실험 방법 및 실험군
실험기간 동안에 동물의 행동, 음식 및 물 섭취는 제한되지 않았다. 마우스는 각막 신생혈관 유도 후 1주일째, 점안 치료방법에 따라 다음 6개 그룹으로 분배하였다: 점안액 미투여 대조군; 생리식염수(PBS) 점안액 투여군; 0.1%(w/v) 리보세라닙 (rivoceranib) 점안액 투여군; 0.5%(w/v) 리보세라닙 점안액 투여군; 및 0.5% (5 mg/ml, w/v) 베바시주맵 (bevacizumab) 점안액 투여군.
이때, 리보세라닙과 베바시주맵 점안액은 카르복시메틸셀룰로오스 (carboxymethycellulose)에 희석하여 제조된 것을 사용하였다. 각막 신생혈관을 유도한 마우스에 하루 3차례 2 ul의 점안액을 투여하였다.
결과는 표준오차(± SEM)로 나타냈으며, 실험 그룹간 차이에 대한 통계학적 유의성은 맨-휘트니 U (Mann-Whitney U) 검정, 터키 사후 검정, SPSS 18.0 소프트웨어 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)를 이용하여 결정하였다. 0.05 이하의 P 값은 통계학적 유의성을 갖는 것으로 판단하였다.
2-3. 각막 신생혈관 면적 분석
마우스에서 각막 신생혈관 유도 후 치료 7 및 14 일째에 대조군, PBS 투여군, 0.1%(w/v) 리보세라닙 점안액 투여군, 0.5%(w/v) 리보세라닙 점안액 투여군 및 0.5%(w/v) 베바시주맵 점안액 투여군의 각막 혈관면적을 분석하였다.
구체적으로, 생체현미경검사는 각막 신생혈관 유도 후 치료 7 일째 (DAY 7), 치료 후 14 일째 (DAY 14)에 각각 10 마리의 마우스에서 표준화된 10 배의 배율로 사진 촬영하여 수행하였다. 케타민 하이드로클로라이드와 자일라진으로 마취 후 세극등 생체현미경 (F-801s, Nikon, Japan)에 부착된 카메라를 이용하여 각막 신생혈관의 사진을 촬영하였다. 사진은 624 X 480 화소의 해상도로 하여 파일 (tagged information file format)로 전환하였다. 각막 신생혈관의 정량분석은 본 실험에 참여하지 않은 제3자가 차폐된 상태에서 시행하였으며, 신생혈관 면적의 측정은 하기의 로버트 모델 계산식을 이용하여 계산하여, 그 결과를 도 1 내지 도 2 및 표 1에 나타내었다.
[계산식]
S = C/12 x 3.1416 x (R2 - (R - L)2)
C = 각막 둘레.
R = 각막 직경.
L = 각막 윤부에서 각막 중심방향의 신생혈관 길이.
% 대조군 PBS 0.1% 리보세라닙 0.5% 리보세라닙 0.5% 베바시주맵
DAY 7 75.53 ÷ 4.70 72.65 ÷ 4.18 62.67 ÷ 4.11 55.18 ÷ 5.79 54.98 ÷ 5.29
DAY 14 80.48 ÷ 2.87 74.13 ÷ 4.43 52.28 ÷ 4.45 37.48 ÷ 5.32 35.86 ÷ 7.65
도 1 내지 도 2 및 표 1에서 확인할 수 있듯이, 치료 7 일째 (DAY 7) 0.1%(w/v) 리보세라닙과 0.5%(w/v) 리보세라닙 투여군에서 0.5%(w/v) 베바시주맵 투여군과 동등하게 대조군과 PBS 투여군 대비 유의하게 각막 신생혈관의 면적을 억제시키는 것으로 나타났다. 치료 14 일째 (DAY 14)에는 대조군과 PBS 투여군 및 0.1%(w/v) 리보세라닙 군에 비해 0.5%(w/v) 리보세라닙 투여군에서 0.5%(w/v) 베바시주맵 투여군과 동등하게 각막 신생혈관 면적을 유의하게 억제시켰다.
2-4. 각막 신생혈관화 지수 분석
마우스에서 각막 신생혈관 유도 후 치료 7 일째 (DAY 7), 치료 후 14 일째(DAY 14)에, 생리식염수(PBS) 투여군, 0.1%(w/v) 리보세라닙 점안액 투여군, 0.5%(w/v) 리보세라닙 점안액 투여군, 0.5%(w/v) 베바시주맵 점안액 투여군의 각막 신생혈관화 지수를 분석하였다.
각막 신생혈관 유도 7일 후 치료 직전 및 7일째에 각각 10마리의 마우스에서 상기 실시예 2-3의 각막 신생혈관 면적 분석과 같은 방법으로 사진을 촬영하였다. 각막을 4등분하여, 각막윤부에서 각막 중심부까지의 혈관화 길이 정도에 따라 각막윤부에만 혈관이 있는 경우인 0점부터 각막중심부까지 혈관이 있는 경우인 1점까지로 점수화하였다. 전체 각막면적 대비 각막 신생혈관 면적의 비율을 백분율 변화로 계산하여, 그 결과를 도 3 및 표 2에 나타내었다.
점수 대조군 PBS 0.1% 리보세라닙 0.5% 리보세라닙 0.5% 베바시주맵
DAY 7 0.74 ÷ 0.08 0.69 ÷ 0.08 0.53 ÷ 0.09 0.42 ÷ 0.10 0.41 ÷ 0.06
DAY 14 0.81 ÷ 0.09 0.74 ÷ 0.07 0.49 ÷ 0.09 0.32 ÷ 0.10 0.28 ÷ 0.07
도 3 및 표 2에서 확인할 수 있듯이, 0.1%(w/v) 리보세라닙과 0.5%(w/v) 리보세라닙 투여군에서는 0.5%(w/v) 베바시주맵 투여군과 동등하게, 대조군과 PBS 투여군 대비 유의하게 각막 신생혈관화 지수를 감소시키는 것으로 나타났다.
2-5. 면역조직학염색을 통한 혈관 분석
마우스에서 각막 신생혈관 치료 14일째 (DAY 14) 대조군, PBS 투여군, 0.1%(w/v) 리보세라닙 점안액 투여군, 0.5%(w/v) 리보세라닙 점안액 투여군, 0.5%(w/v) 베바시주맵 점안액 투여군의 각막조직에서 혈관의 면적을 비교 분석하였다.
각막 신생혈관을 유도한 후 점안액을 처리한 마우스의 안구 조직을 10% 포르말린에 고정하고 파라핀 포매한 후, 4 um 두께로 박절하여 슬라이드 글라스 위에 고정하였다. 그 다음 상기 슬라이드 글라스를 에탄올에 침수시킨 후 소 혈청 알부민 (bovine serum albumin, Normal horse serum, Vector, Burlingame, CA, USA)로 블로킹(blocking)시킨 후 혈관 마커 항체 (No: sc-18916, FITC-conjugated rat anti-CD31, Santa Cruz, Dallas, TX, USA)를 상온에서 3시간 동안 처리하였다. 그 다음 PBS로 세척한 후, 마운팅 용액 (No: S3023, Dako Flourescein Mounting Medium, Santa Clara, CA USA)으로 마운트한 후 디지털 카메라 (Leica Microsystems, Heidelberg, Germany)가 장착된 현미경으로 관찰하여, 그 결과를 도 4a에 나타내었다. 또한, CD31 염색 결과 면역조직학염색을 통해 전체 각막 면적 대비 각막 혈관 신생혈관화 면적의 비율을 이미지제이 소프트웨어 (ImageJ software version 1.8.0)을 이용하여 지표 (Blood neovascularization index)로 계산하여, 그 결과를 도 4b 및 표 3에 나타내었다.
대조군 PBS 0.1% 리보세라닙 0.5% 리보세라닙 0.5% 베바시주맵
DAY 14 0.65 ÷ 0.05 0.63 ÷ 0.06 0.57 ÷ 0.08 0.48 ÷ 0.03 0.43 ÷ 0.03
도 4a 내지 4b 및 표 3에서 확인할 수 있듯이, 0.1%(w/v) 리보세라닙과 0.5%(w/v) 리보세라닙 투여군에서 0.5%(w/v) 베바시주맵 투여군과 동등하게, 대조군과 PBS 투여군 대비 유의하게 각막조직에서 혈관의 면적을 감소시키는 것으로 나타났다.
2-6. 면역조직화학염색을 통한 림프관 분석
마우스에서 각막 신생혈관 유도 후 치료 7일째 (DAY 7) 대조군, PBS 투여군, 0.1%(w/v) 리보세라닙 점안액 투여군, 0.5%(w/v) 리보세라닙 점안액 투여군, 0.5%(w/v) 베바시주맵 점안액 투여군의 각막조직에서 림프관의 면적을 상기 실시예 2-5와 동일한 방법을 이용하되 림프관 마커 항체 (No: 11-034, rabbit anti-LYVE-1, Angio Bio, San Diego, CA, USA) 및 Cy3가 결합된 2차 항체 (No: 111-165-144, Cy3-conjugated goat anti-rabbit antibody, Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA USA)를 사용하여 비교 분석하였다. LYVE-1 염색 결과 면역조직학염색을 통해 전체 각막 면적 대비 각막 림프관 신생혈관화 면적의 비율을 지표 (Lymphatic neovascularization index)로 계산하였다.
대조군 PBS 0.1% 리보세라닙 0.5% 리보세라닙 0.5% 베바시주맵
DAY 7 0.77 ÷ 0.03 0.73 ÷0.03 0.53 ÷ 0.06 0.48 ÷ 0.08 0.45 ÷ 0.05
도 5a 내지 5b 및 표 4에서 확인할 수 있듯이, 0.1%(w/v) 리보세라닙과 0.5%(w/v) 리보세라닙 투여군에서 0.5%(w/v) 베바시주맵 투여군과 동등하게 대조군과 PBS 투여군 대비 유의하게 각막조직에서 림프관의 면적을 감소시키는 것으로 나타났다.
본 발명은 리보세라닙 (rivoceranib)을 포함하는 안구 신생혈관 억제용 약학 조성물 및 이를 이용한 안구 신생혈관 억제 방법에 관한 것으로서, 상기 리보세라닙을 유효성분으로 하는 점안액이 동물모델에서 각막 신생혈관 면적과 신생혈관 지수를 감소시키고, 각막 조직에서 혈관 및 림프관의 수와 면적을 감소시키므로, 이를 효과적으로 각막 신생혈관 억제에 이용할 수 있다.

Claims (12)

  1. 리보세라닙 (rivoceranib)을 포함하는 안구 신생혈관 억제용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 신생혈관 억제는 신생혈관 면적 감소, 혈관화 지수 감소, 각막혈관화 지수 감소, 혈관 수 감소 또는 림프관 수 감소를 통해 달성되는 것인, 안구 신생혈관 억제용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 안구는 각막, 공막 및 망막으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 안구 신생혈관 억제용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 당뇨병성 망막증, 황반 변성 (macular degeneration), 미숙아 망막증 (retinopathy of prematurity), 각막 이식 거부 (corneal graft rejection), 후수정체 섬유증식증 (retrolental fibroplasia), 녹내장, 망막정맥 페쇄증, 허혈성 망막증 및 저산소증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 예방 또는 치료하는 것인, 안구 신생혈관 억제용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 점안제, 주사제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제, 겔, 시럽, 현탁제, 유제, 점적제 및 액제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형인 것인, 안구 신생혈관 억제용 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 리보세라닙을 0.01 내지 2.00 %(w/v) 함유하는 것인, 안구 신생혈관 억제용 약학 조성물.
  7. 리보세라닙 (rivoceranib)을 포함하는 안구 신생혈관 억제용 약학 조성물을 인간을 제외한 동물의 안구에 투여하는 단계를 포함하는, 안구 신생혈관 억제 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 신생혈관 억제는 신생혈관 면적 감소, 혈관화 지수 감소, 각막혈관화 지수 감소, 혈관 수 감소 또는 림프관 수 감소를 통해 달성되는 것인, 안구 신생혈관 억제 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 안구는 각막, 공막 및 망막으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 안구 신생혈관 억제 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 방법은 당뇨병성 망막증, 황반 변성 (macular degeneration), 미숙아 망막증 (retinopathy of prematurity), 각막 이식 거부 (corneal graft rejection), 후수정체 섬유증식증 (retrolental fibroplasia), 녹내장, 망막정맥 페쇄증, 허혈성 망막증 및 저산소증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 예방 또는 치료하는 것인, 안구 신생혈관 억제 방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 조성물은 점안제, 주사제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제, 겔, 시럽, 현탁제, 유제, 점적제 및 액제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형인 것인, 안구 신생혈관 억제 방법.
  12. 제7항에 있어서, 상기 조성물은 리보세라닙을 0.01 내지 2.00 %(w/v) 함유하는 것인, 안구 신생혈관 억제 방법.
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