WO2020101126A1 - 섬망이 유도된 동물모델 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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WO2020101126A1
WO2020101126A1 PCT/KR2019/004641 KR2019004641W WO2020101126A1 WO 2020101126 A1 WO2020101126 A1 WO 2020101126A1 KR 2019004641 W KR2019004641 W KR 2019004641W WO 2020101126 A1 WO2020101126 A1 WO 2020101126A1
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WO
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parietal
delirium
point
electrodes
experimental animal
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PCT/KR2019/004641
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함진실
이보름
김경원
오주영
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광주과학기술원
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    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
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    • A01K2207/00—Modified animals
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    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
    • A01K2267/035—Animal model for multifactorial diseases
    • A01K2267/0356—Animal model for processes and diseases of the central nervous system, e.g. stress, learning, schizophrenia, pain, epilepsy

Definitions

  • the present invention relates to an animal model derived from delirium and a method for manufacturing the same.
  • Delirium is also called acute brain failure, and it means that the brain function is disturbed due to a sudden cognitive impairment or consciousness disorder.
  • delirium The exact cause of delirium has not yet been identified, and when delirium develops, it is accompanied by disorders of various cognitive functions such as memory, dynamism, language ability, and spatiotemporal cognitive ability, and if not properly treated, it affects the course of treatment and survival. . In particular, the incidence is high enough to occur in 35 to 80% of patients admitted to the intensive care unit.
  • the present invention for solving the problems as described above relates to a method of manufacturing an animal model in which delirium inducing delirium in an animal model is induced by inserting electrodes at specific positions in the frontal and cerebral lobes of an experimental animal.
  • Method for manufacturing an animal model in which delirium is induced according to an embodiment of the present invention for solving the above-described problems is fixed to the head of the experimental animal for stereotactic surgery, and by cutting the head of the experimental animal, the frontal and parietal lobes are cut. Allowing it to be exposed; And inserting two frontal lobe electrodes symmetrically left and right based on the parietal point into the frontal lobe of the experimental animal, and inserting two parietal lobe electrodes symmetrically left and right based on the parietal point into the parietal lobe.
  • the distance between the two frontal lobe electrodes is narrower than the distance between the two frontal lobe electrodes.
  • the distance from the parietal point to the line segment connecting the two frontal lobe electrodes is longer than the distance from the parietal point to the line segment connecting the two parietal lobe electrodes.
  • two of the frontal lobe electrodes are inserted at a point 5.4 to 6.4 mm above the parietal point, and two of the parietal lobe electrodes are 3.8 to 5.2 mm below the parietal point. It is inserted.
  • the frontal lobe electrodes are inserted to be symmetrical to each other at a point 0.5 mm to 3.5 mm from the left and right based on the parietal point, and the parietal lobe electrodes are 2.8 mm to 6.2 mm apart from the parietal point to the left and right based on the parietal point. Is inserted symmetrically to each other.
  • a reference may be inserted between the two frontal lobe electrodes, and a ground may be inserted between the two frontal lobe electrodes.
  • the brain wave signal of the experimental animal may further include a.
  • an animal model in which delirium is derived may be produced by the above-mentioned method for manufacturing an animal model in which delirium is derived.
  • FIG. 1 is a flow chart of a delirium induction method using cerebral electrode insertion according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is an exemplary view illustrating a position where electrodes are inserted into the frontal and parietal lobes of an experimental animal according to an embodiment of the present invention.
  • FIG 3 is a view illustrating collecting brain waves from electrodes inserted into the frontal and parietal lobes according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a view illustrating the head fixation of an experimental animal according to an embodiment of the present invention.
  • FIG 5 is a view illustrating drilling in the brain of an experimental animal according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 6 is a view illustrating the insertion of electrodes in the frontal and parietal lobes of experimental animals according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 7 is a diagram illustrating collecting brain waves through electrodes inserted into the frontal and parietal lobes of an experimental animal according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 8 is a view illustrating an example of evaluating change in activity through behavioral experiments to confirm whether or not induction of delirium of an experimental animal.
  • 9 is a view illustrating measuring the time required to find the hidden pellets to confirm whether or not induction of delirium of experimental animals.
  • FIG. 11 is a diagram showing measurement data of a buried food test for a group that received tDCS stimulation in an experimental animal and a group that did not.
  • FIG. 12 is a diagram of brain connectivity analysis of an experimental animal according to an embodiment of the present invention.
  • Parietal point This is the intersection of the coronal suture and the sagittal suture formed on the surface where several bones constituting the skull meet.
  • Animal model In the present invention, an adult male SD Rat was used as an animal model, and in the following examples, the animal is referred to as an experimental animal.
  • FIG. 1 is a flowchart of a method for inducing delirium using cerebral electrode insertion according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 2 is an exemplary view illustrating a position where electrodes are inserted into the frontal and parietal lobes of an experimental animal according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 3 is a diagram illustrating collecting brain waves from electrodes inserted into the frontal and parietal lobes according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 1 a flow of a delirium induction method using cerebral electrode insertion according to an embodiment of the present invention will be described.
  • Bregma in FIG. 2 refers to the parietal point, the Place of electrode at frontal lobe, the frontal lobe electrode 110, and the Place of electrode at parietal lobe, the parietal lobe electrode 130.
  • the head of the experimental animal is fixed to the stereotactic device for stereotactic surgery, and the head of the experimental animal is incised to expose the frontal and parietal lobes.
  • the inventor of the present patent proceeded using an adult male SD Rat, 17.3 ⁇ 3.41 weeks, and 395.17 ⁇ 48.05 g of experimental animals.
  • step S510 two frontal lobe electrodes symmetrically left and right based on the parietal point are inserted into the frontal lobe of the experimental animal, and two parietal lobe electrodes symmetrically left and right based on the parietal point are inserted into the parietal lobe.
  • the electrode insertion device may check the parietal point and insert each electrode at a predetermined point based on the parietal point.
  • cutting the head of an experimental animal and inserting electrodes into the frontal and parietal lobes have two purposes. First, by inserting electrodes into the frontal and parietal lobes, delirium can be induced in experimental animals. Then, the EEG of the experimental animal can be measured from the electrodes on the frontal and parietal lobes.
  • the frontal lobe has a parietal point (Bregma) as a reference (AP: 0.0, ML: 0.0) upward (for example, + X direction) 5.4mm to 6.4mm away (AP: +5.9 ⁇
  • AP parietal point
  • Two electrodes are inserted into 0.5 mm), and two are inserted into the parietal lobe at a point 3.8 mm to 5.2 mm apart (AP: -4.5 ⁇ 0.7 mm) downward (eg, -X direction) based on the parietal point.
  • the two frontal lobe electrodes 110 are inserted to be symmetric with each other at a point 0.5 mm to 3.5 mm apart (ML: +2.0 ⁇ 1.5 mm) from side to side based on the parietal point (AP: 0.0, ML: 0.0), and 2
  • the two parietal lobe electrodes 130 are inserted symmetrically to each other at a point (ML: +4.7 ⁇ 1.5 mm) 2.8 mm to 6.2 mm apart from the left and right based on the parietal point.
  • the distance between the two frontal lobe electrodes 110 may be narrower than the distance between the two frontal lobe electrodes 130, and the line segment connecting the two frontal lobe electrodes 110 from the parietal point (AP: 0.0, ML: 0.0)
  • the distance of may be longer than the distance between the line segment connecting the two parietal lobe electrodes 130 from the parietal point (AP: 0.0, ML: 0.0).
  • a connector may be connected to an electrode inserted in the laboratory animal to collect and analyze the EEG signal of the laboratory animal, and further comprising a step of checking whether or not the experimental animal is induced delirium (step S530).
  • step S530 it is possible to determine whether the delirium induction of the experimental animal was successful by checking whether the delirium was properly induced to the experimental animal through the delirium determination module.
  • Step S530 may further include the following steps.
  • the collected data may be input to a computer, and the delirium analysis module may compare the data with a reference value to determine whether or not an experimental animal is induced delirium.
  • the time data required for the experimental animal to find the hidden pellets is acquired, and the time data is analyzed to check the deterioration of thinking and judgment of the experimental animal to induce delirium of the experimental animal. It may further include a step of determining whether or not.
  • time data collected as described above may be input to a computer, and the delirium analysis module may compare the data with a reference value to determine whether to induce delirium of the experimental animal.
  • processes for treating delirium by applying a micro-current to the inserted electrode may be further included.
  • a reference electrode may be inserted between the two frontal lobe electrodes, and a ground electrode may be inserted between the two frontal lobe electrodes.
  • Microcurrent is applied to the cortex of the right frontal lobe of the test animal for a certain period of time by transcranial electrical stimulation (tDCS).
  • tDCS transcranial electrical stimulation
  • a current of 0.2 mA is applied to the frontal lobe of the experimental animal by transcranial electrical stimulation (tDCS) using a current applying device 150 for a time within 20 minutes.
  • tDCS transcranial electrical stimulation
  • the point (ML: + 2mm, AP: + 1.5mm) 2 mm upward from the parietal point (AP: 0.0, ML: 0.0) upward, and 1.5 mm apart from the right (with respect to the parietal point) can be electrically stimulated. Can be.
  • an EEG signal of an experimental animal may be collected using an EEG collection device.
  • the EEG collection device collects EEG signals from the frontal and parietal electrodes of the experimental animal, and the EEG analysis module analyzes it to determine whether to treat delirium.
  • FIGS. 4 to 9 are diagrams illustrating a delirium induction method using cerebral electrode insertion according to an embodiment of the present invention.
  • stereotactic surgery was performed under isoflurane anesthesia to induce delirium after surgery on experimental animals.
  • FIG. 4 is a view illustrating the head fixation of an experimental animal according to an embodiment of the present invention.
  • the head of the experimental animal was fixed to the stereotactic frame, and the head was incised to expose the frontal and parietal lobes of the experimental animal to the outside.
  • FIG 5 is a view illustrating drilling in the brain of an experimental animal according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 6 is a view illustrating the insertion of electrodes in the frontal and parietal lobes of experimental animals according to an embodiment of the present invention.
  • electrodes are inserted into the frontal and parietal lobes of the experimental animal as shown in FIG. 6.
  • the electrode is inserted into the frontal lobe, two electrodes are inserted at a point 5.4 mm to 6.4 mm above the parietal point (Bregma), and 3.8 downward to the parietal lobe based on the parietal point. Two are inserted at a point from mm to 5.2 mm.
  • the two frontal lobe electrodes 110 are inserted to be symmetrical to each other at a point 0.5 mm to 3.5 mm from the left and right relative to the parietal point, and the two parietal lobe electrodes 130 are 2.8 mm to 6.2 from left to right based on the parietal point. Insert them symmetrically to each other at a distance of mm.
  • the position of each electrode has a margin of a predetermined interval based on the parietal point, because the size of the body may be different for each experimental animal, and the size of the brain may be slightly different.
  • FIG. 8 is a view illustrating an example of evaluating change in activity through behavioral experiments to confirm whether or not induction of delirium of an experimental animal.
  • an action field (Open field test) was performed to measure the activity level through the movement of the rat, and the change in the amount of activity according to the operation was evaluated.
  • the behavioral experiment was measured by measuring the movement of the experimental animal in an empty cage for 5 minutes and expressed in cm / min.
  • the normal group is a group to which the normal experimental animal to which delirium is not derived belongs to
  • the delirium group refers to the group to which the delta-induced experimental animal belongs by inserting an electrode in the manner described above.
  • 9 is a view illustrating measuring the time required to find the hidden pellets to confirm whether or not induction of delirium of experimental animals.
  • the experimental animals were pre-trained to find pellets for 10 minutes for 3 days before surgery, and the electrodes were inserted into the brains of the experimental animals to induce delirium, and then the time required to find the pellets was measured. Proceeded.
  • test method was performed in such a way that the experiment is terminated when 5 minutes is exceeded with the maximum value of 5 minutes.
  • delirium was induced to the experimental animal as described with reference to FIGS. 1 to 6 above. As a result of testing as shown in FIGS. 8 and 9, it was confirmed that delirium was properly induced to the experimental animal.
  • Transcranial Direct-Current Stimulation a kind of brain stimulation technology performed for the treatment of delirium in the present invention, has been studied to be applied to various types of brain diseases such as stroke, dementia, and depression, and induce changes in cortical excitability. can do.
  • the tDCS of the positive electrode may increase the cortical excitability
  • the tDCS of the negative electrode may decrease the cortical excitability.
  • FIG. 7 is a diagram illustrating collecting brain waves through electrodes inserted into the frontal and parietal lobes of an experimental animal according to an embodiment of the present invention.
  • the right frontal cortex was stimulated by applying a current of 200 mA for 20 minutes using tDCS stimulator of soterix medical to the treatment of delirium in experimental animals of the tDCS group.
  • the experimental animals classified as normal groups used normal experimental animals in which delirium was not induced.
  • the brain waves of the experimental animals were collected and analyzed using the brain wave collection device 100.
  • 11 is a view showing measurement data obtained by performing a buried food test after distinguishing the experimental animal from which delirium is induced according to an embodiment of the present invention into a tDCS group and a sham group.
  • the tDCS group took 225.8 seconds
  • the sham group took 252.6 seconds
  • after 48 hours the tDCS group took 156.4 seconds
  • the sham group took 300 seconds.
  • FIG. 12 is a diagram of brain connectivity analysis of an experimental animal according to an embodiment of the present invention.
  • brain connectivity analysis is possible by analyzing brain waves according to experimental results of experimental animals.

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Abstract

본 발명은 정위 수술을 위해 실험동물 머리를 정위 장치에 고정하고, 상기 실험동물의 머리를 절개하여 전두엽과 두정엽이 노출되도록 하는 단계 및 상기 실험동물의 전두엽에 정수리점을 기준으로 좌우 대칭되는 2개의 전두엽 전극을 삽입하고, 두정엽에 상기 정수리점을 기준으로 좌우 대칭되는 2개의 두정엽 전극을 삽입하는 단계를 포함하는 섬망이 유도된 동물모델 제조 방법에 관한 것이다.

Description

섬망이 유도된 동물모델 및 이의 제조 방법
본 발명은 섬망이 유도된 동물모델 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
섬망이란, 급성 뇌부전이라고도 하며, 갑작스럽게 발병한 인지기능 장애, 의식의 장애로 뇌 기능에 장애가 일어나는 것을 의미한다.
아직까지 섬망에 대한 정확한 원인이 밝혀지지 않고 있으며, 섬망이 발병하면 기억력, 지남력, 언어 능력, 시공간 인지 능력 등 다양한 인지 기능의 장애가 동반되며, 적절하게 치료되지 못하는 경우 치료 경과와 생존률에 영향을 끼친다. 특히, 중환자실에 입원하는 환자들 중에서 35~80%에 해당하는 환자들에게 발생할 정도로 발병률이 높다.
이와 같은 위험성에도 불구하고, 적절한 동물 실험 모델이 없기 때문에 섬망의 진단 및 치료법이 개발/발견되지 못하고 있는 상황이다.
기존에는 복강 내 염증 물질, 독성 물질을 주입하고, 복부 절개 수술을 통해 신체 전반에 걸친 병적 증상을 유도하는 방법이 실시되고 있지만, 각 개체마다 나타나는 반응이 다를 수 있고, 섬망 발생의 유무 및 심각도를 조절하기 어렵다는 문제로 인해 섬망의 정도를 조절하기가 거의 불가능하였다.
또한, 사람과 달리 동물 실험 모델을 이용하기 때문에, 사람과 달리 행동 관찰로 얻는 정보가 한정되어 섬망을 평가하기가 어렵다는 문제점이 있다.
상술한 바와 같은 문제점을 해결하기 위한 본 발명은 실험동물의 전두엽과 대뇌엽에 특정 위치에 전극을 삽입함으로써 동물모델에 섬망을 유도하는 섬망이 유도된 동물모델 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제들은 이상에서 언급된 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상술한 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 섬망이 유도된 동물모델 제조 방법은, 정위 수술을 위해 실험동물 머리를 정위 장치에 고정하고, 상기 실험동물의 머리를 절개하여 전두엽과 두정엽이 노출되도록 하는 단계; 및 상기 실험동물의 전두엽에 정수리점을 기준으로 좌우 대칭되는 2개의 전두엽 전극을 삽입하고, 두정엽에 상기 정수리점을 기준으로 좌우 대칭되는 2개의 두정엽 전극을 삽입하는 단계;를 포함한다.
또한, 상기 2개의 전두엽 전극 사이의 거리는 상기 2개의 두정엽 전극 사이의 거리보다 좁은 것이다.
또한, 상기 정수리점으로부터 상기 2개의 전두엽 전극을 이은 선분과의 거리는 상기 정수리점으로부터 상기 2개의 두정엽 전극을 이은 선분과의 거리보다 긴 것이다.
또한, 상기 전두엽 전극은, 상기 정수리점을 기준으로 상측으로 5.4 내지 6.4mm 떨어진 지점에 2개가 삽입된 것이고, 상기 두정엽 전극은, 상기 정수리점을 기준으로 하측으로 3.8 내지 5.2mm 떨어진 지점에 2개가 삽입된 것이다.
또한, 상기 전두엽 전극은, 상기 정수리점을 기준으로 좌우로 0.5mm 내지 3.5mm 떨어진 지점에 서로 대칭되도록 삽입된 것이고, 상기 두정엽 전극은, 상기 정수리점을 기준으로 좌우로 2.8mm 내지 6.2mm 떨어진 지점에 서로 대칭되도록 삽입된 것이다.
또한, 상기 2개의 전두엽 전극 사이에는 Reference가 삽입되고, 상기 2개의 두정엽 전극 사이에는 Ground가 삽입될 수 있다.
또한, 상기 실험동물의 뇌파 신호를 수집 및 분석하여 상기 실험동물의 섬망 유도 여부를 체킹하는 단계;를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 실시예에 따른 섬망이 유도된 동물모델은, 상기 언급된 섬망이 유도된 동물모델 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기와 같은 본 발명에 따르면, 실험동물의 전두엽과 대뇌엽에 특정 위치에 전극을 삽입함으로써 동물모델에 섬망을 유도할 수 있는 효과가 있다.
본 발명의 효과들은 이상에서 언급된 효과로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 대뇌 전극 삽입을 이용한 섬망 유도 방법의 흐름도이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 실험동물의 전두엽 및 두정엽에 전극이 삽입되는 위치를 설명한 예시한 도면이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 전두엽 및 두정엽에 삽입된 전극으로부터 뇌파를 수집하는 것을 예시한 도면이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 실험동물의 머리 고정을 예시한 도면이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 실험동물의 뇌에 드릴링을 하는 것을 예시한 도면이다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 실험동물의 전두엽 및 두정엽에 전극을 삽입하는 것을 예시한 도면이다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 실험동물의 전두엽 및 두정엽에 삽입된 전극을 통해 뇌파를 수집하는 것을 예시한 도면이다.
도 8은 실험동물의 섬망 유도 여부를 확인하기 위해 행동 실험을 통해 활동량 변화를 평가하는 것을 예시한 도면이다.
도 9는 실험동물의 섬망 유도 여부를 확인하기 위해 숨겨진 펠렛을 발견하는데 소요되는 시간을 측정하는 것을 예시한 도면이다.
도 10은 본 발명의 실시예에 따른 실험동물의 수술 9시간 후 델타 주파수 대역을 분석한 결과이다.
도 11은 실험동물 중 tDCS 자극을 받은 군과 받지 않은 군에 대한 묻힌 음식 테스트를 수행한 측정 데이터를 도시한 도면이다.
도 12는 본 발명의 실시예에 따른 실험동물의 뇌 연결성(Brain Connectivity) 분석에 관한 도면이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 제한되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에게 본 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 "포함한다(comprises)" 및/또는 "포함하는(comprising)"은 언급된 구성요소 외에 하나 이상의 다른 구성요소의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다. 명세서 전체에 걸쳐 동일한 도면 부호는 동일한 구성 요소를 지칭하며, "및/또는"은 언급된 구성요소들의 각각 및 하나 이상의 모든 조합을 포함한다. 비록 "제1", "제2" 등이 다양한 구성요소들을 서술하기 위해서 사용되나, 이들 구성요소들은 이들 용어에 의해 제한되지 않음은 물론이다. 이들 용어들은 단지 하나의 구성요소를 다른 구성요소와 구별하기 위하여 사용하는 것이다. 따라서, 이하에서 언급되는 제1 구성요소는 본 발명의 기술적 사상 내에서 제2 구성요소일 수도 있음은 물론이다.
다른 정의가 없다면, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어(기술 및 과학적 용어를 포함)는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에게 공통적으로 이해될 수 있는 의미로 사용될 수 있을 것이다. 또한, 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 용어들은 명백하게 특별히 정의되어 있지 않는 한 이상적으로 또는 과도하게 해석되지 않는다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 상세하게 설명한다.
설명에 앞서 본 명세서에서 사용하는 용어의 의미를 간략히 설명한다. 그렇지만 용어의 설명은 본 명세서의 이해를 돕기 위한 것이므로, 명시적으로 본 발명을 한정하는 사항으로 기재하지 않은 경우에 본 발명의 기술적 사상을 한정하는 의미로 사용하는 것이 아님을 주의해야 한다.
정수리점(Bregma): 두개골을 이루고 있는 여러 개의 뼈들이 만나는 면에 형성되는 관상 봉합선과 시상 봉합선의 교차 부위로, 뇌의 입체 정위 수술시 기준점이 되는 점을 의미한다.
동물모델: 본 발명에서는 성체 수컷 SD Rat을 동물모델로 이용하였고, 이하 본 발명의 실시예에서는 실험동물로 명명하도록 한다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 대뇌 전극 삽입을 이용한 섬망 유도 방법의 흐름도이고, 도 2는 본 발명의 실시예에 따른 실험동물의 전두엽 및 두정엽에 전극이 삽입되는 위치를 설명한 예시한 도면이며, 도 3은 본 발명의 실시예에 따른 전두엽 및 두정엽에 삽입된 전극으로부터 뇌파를 수집하는 것을 예시한 도면이다.
도 1을 참조하여, 본 발명의 실시예에 따른 대뇌 전극 삽입을 이용한 섬망 유도 방법의 흐름에 대해서 설명하도록 한다.
이때, 도 2에서 Bregma는 정수리점, Place of electrode at frontal lobe는 전두엽 전극(110), Place of electrode at parietal lobe는 두정엽 전극(130)을 의미한다.
실험동물을 준비하는 단계를 수행한다. (S510단계)
보다 상세하게는, 정위 수술을 위해 실험동물의 머리를 정위 장치에 고정하고, 실험동물의 머리를 절개하여 전두엽과 두정엽이 노출되도록 한다.
여기서, 본 특허의 발명자는 성체 수컷 SD Rat, 17.3 ± 3.41주, 395.17 ± 48.05g의 실험동물을 사용하여 진행하였다.
S510단계 다음으로, 실험동물의 전두엽에 정수리점을 기준으로 좌우 대칭되는 2개의 전두엽 전극을 삽입하고, 두정엽에 상기 정수리점을 기준으로 좌우 대칭되는 2개의 두정엽 전극을 삽입하도록 한다. (S520단계)
이때, 전극 삽입 장치가 정수리점을 체킹하고, 정수리점을 기준으로 기 설정된 지점에 각각의 전극을 삽입하도록 할 수 있다.
여기서, 실험동물의 머리를 절개하고 전두엽과 두정엽에 전극을 삽입하는 것은 2가지 목적을 갖는다. 우선, 전두엽과 두정엽에 전극을 삽입함으로써 실험동물에 섬망이 유발되도록 할 수 있다. 그리고, 전두엽과 두정엽에 전극으로부터 실험동물의 EEG를 측정할 수 있다.
보다 상세하게는, 도 2와 같이 전두엽에는 정수리점(Bregma)을 기준(AP: 0.0, ML: 0.0)으로 상측(예컨대, +X방향)으로 5.4mm 내지 6.4mm 떨어진 지점(AP: +5.9 ± 0.5mm)에 2개의 전극을 삽입하고, 두정엽에는 정수리점을 기준으로 하측(예컨대, -X방향)으로 3.8mm 내지 5.2mm 떨어진 지점(AP: -4.5 ± 0.7mm)에 2개를 삽입한다.
이때, 2개의 전두엽 전극(110)은 정수리점을 기준(AP: 0.0, ML: 0.0)으로 좌우로 0.5mm 내지 3.5mm 떨어진 지점(ML: +2.0 ± 1.5mm)에 서로 대칭되도록 삽입하고, 2개의 두정엽 전극(130)은 정수리점을 기준으로 좌우로 2.8mm 내지 6.2mm 떨어진 지점(ML: +4.7 ± 1.5mm)에 서로 대칭되도록 삽입한다.
여기서, 2개의 전두엽 전극(110) 사이의 거리는 2개의 두정엽 전극(130) 사이의 거리보다 좁을 수 있으며, 정수리점(AP: 0.0, ML: 0.0)으로부터 2개의 전두엽 전극(110)을 이은 선분과의 거리는 정수리점(AP: 0.0, ML: 0.0)으로부터 2개의 두정엽 전극(130)을 이은 선분과의 거리보다 길 수 있다.
이때, 실험동물에 크기에 따라서 위에서 언급한 범위 내에서 전극이 삽입되는 위치를 미세하게 조정하는 것이 바람직하다.
이와 같이, 전두엽과 두정엽의 각 위치에 전극을 삽입하게 되면 실험동물에 섬망이 유도된다.
또한, S520단계 다음으로 실험동물에 삽입된 전극에 커넥터를 연결하여 실험동물의 뇌파 신호를 수집하고 분석하여 실험동물의 섬망 유도 여부를 체킹하는 단계(S530단계)를 더 포함할 수 있다.
S530단계를 수행하여, 섬망 판단 모듈을 통해 실험동물에 제대로 섬망이 유도되었는지를 체킹함으로써, 실험동물의 섬망 유도가 성공했는지 여부를 판단할 수 있다.
S530단계는 아래와 같은 단계들을 더 포함할 수 있다.
일 실시예로, 실험동물의 자유행동 상태에서의 움직임 데이터를 획득하고, 상기 움직임 데이터를 분석하여 실험동물의 활동량 변화를 평가하여 실험동물의 섬망 유도 여부를 판단할 수 있다.
이때, 수집된 데이터를 컴퓨터에 입력하고, 섬망 분석 모듈이 데이터를 기준치와 비교하여 실험동물의 섬망 유도 여부를 판단하도록 할 수 있다.
또 다른 예로, 묻힌 음식 테스트를 수행하는 단계로서, 실험동물이 숨겨진 펠렛을 발견하는데 소요된 시간 데이터를 획득하고, 상기 시간 데이터를 분석하여 실험동물의 사고력, 판단력 저하를 체킹하여 실험동물의 섬망 유도 여부를 판단하도록 하는 단계를 더 포함할 수 있다.
이 또한 위와 같이 수집된 시간 데이터를 컴퓨터에 입력하고, 섬망 분석 모듈이 데이터를 기준치와 비교하여 실험동물의 섬망 유도 여부를 판단하도록 할 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 실시예로 삽입된 전극에 미세 전류를 가하여 섬망을 치료하도록 하는 과정들이 더 포함될 수 있다.
이때, 2개의 전두엽 전극 사이에는 레퍼런스(Reference) 전극이 삽입되고, 2개의 두정엽 전극 사이에는 그라운드(Ground) 전극이 삽입될 수 있다.
실험동물의 오른쪽 전두엽의 피질에 경두개 전기자극(tDCS) 방식으로 미세전류를 일정시간동안 인가한다.
보다 상세하게는, 전류 인가 장치(150)를 이용하여 실험동물의 전두엽에 에 경두개 전기자극(tDCS) 방식으로 0.2mA의 전류를 20분이내의 시간동안 인가하도록 한다. 예컨대, 도 2를 참조하면, 정수리점을 기준(AP: 0.0, ML: 0.0)으로 상측으로 2mm, 우로: 1.5mm 떨어진 지점(ML: +2mm, AP: +1.5mm)을 경두개 전기자극할 수 있다.
몇몇 실시예에서 이어서, 뇌파 수집 장치를 이용하여 실험동물의 뇌파 신호를 수집할 수 있다.
보다 상세하게는, 도 3과 같이 실험동물의 전두엽 전극과 두정엽 전극으로부터 뇌파 수집 장치가 뇌파 신호를 수집하고, 뇌파 분석 모듈이 이를 분석하여 섬망의 치료 여부를 판단할 수 있다.
이때, 파워 스펙트럼 분석(Power spectrum), 연결성 분석(Connectivity) 등의 방법을 이용하여 섬망의 회복 경과, 치료법의 반응을 확인할 수 있다.
또한, 뇌파 측정이 가능한 섬망 모델을 이용해 사건 관련 전위, 뇌 전도 지도 등의 분석도 가능하게 된다.
도 4 내지 도 9는 본 발명의 실시예에 따른 대뇌 전극 삽입을 이용한 섬망 유도 방법을 예시한 도면이다.
실험 예>
본 발명의 실시예를 이용한 실험을 아래와 같이 진행하였다.
실험동물(설치류)로 성체 수컷 SD Rat 10마리 17.3 ± 3.41주, 395.17 ± 48.05g을 사용하여 진행하였다.
또한, 실험동물에 수술 후 섬망을 유발하기 위해 isoflurane 마취하에 정위 수술을 시행하였다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 실험동물의 머리 고정을 예시한 도면이다.
도 4와 같이 실험동물의 머리를 Stereotactic 프레임에 고정시키고, 머리를 절개하여 실험동물의 전두엽과 두정엽이 외부로 노출되도록 하였다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 실험동물의 뇌에 드릴링을 하는 것을 예시한 도면이다.
그리고, 도 5와 같이 EEG 전극을 이식하기 위해 드릴링을 진행하여 쥐의 두개골을 뚫는 것이 예시되어 있다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 실험동물의 전두엽 및 두정엽에 전극을 삽입하는 것을 예시한 도면이다.
그 후에 도 6과 같이 실험동물의 전두엽 및 두정엽에 전극을 삽입하고 있다.
이때, 전극이 삽입되는 위치는 위에서 설명한 바와 같이, 전두엽에는 정수리점(Bregma)을 기준으로 상측으로 5.4mm 내지 6.4mm 떨어진 지점에 2개의 전극을 삽입하고, 두정엽에는 정수리점을 기준으로 하측으로 3.8mm 내지 5.2mm 떨어진 지점에 2개를 삽입한다.
그리고, 2개의 전두엽 전극(110)은 정수리점을 기준으로 좌우로 0.5mm 내지 3.5mm 떨어진 지점에 서로 대칭되도록 삽입하고, 2개의 두정엽 전극(130)은 정수리점을 기준으로 좌우로 2.8mm 내지 6.2mm 떨어진 지점에 서로 대칭되도록 삽입한다.
이때, 각각의 전극의 위치가 정수리점을 기준으로 하여 소정 간격의 여유가 있는 것은, 실험동물마다 몸집의 크기가 다를 수 있고, 뇌의 크기가 조금씩 상이할 수 있기 때문이다.
이와 같이, 실험동물의 전두엽과 두정엽에 전극을 삽입함으로써, 실험동물에 섬망이 유도되었다.
그리고, 실험동물의 섬망 유도 여부를 체킹하기 위해서 아래와 같은 실험을 추가로 진행하였다.
도 8은 실험동물의 섬망 유도 여부를 확인하기 위해 행동 실험을 통해 활동량 변화를 평가하는 것을 예시한 도면이다.
도 8의 (a)와 같이 행동실험(Open field test)을 수행하여 쥐의 움직임을 통한 활동 정도를 측정하고, 수술에 따른 활동량의 변화를 평가하였다.
이때, 행동실험은 빈 케이지에서 5분동안 실험동물의 움직임을 측정하여 cm/min으로 나타냈으며, 정상군과 섬망군으로 각각 분류하여 테스트하였다.
이때, 정상군은 섬망이 유도되지 않은 정상적인 실험동물이 속한 그룹이며, 섬망군은 위에서 설명한 방법으로 전극을 삽입하여 섬망이 유도된 실험동물이 속한 그룹을 의미한다.
도 8의 (b)와 같이, 섬망군에 속한 실험동물의 경우 정상군에 비해 이동량이 눈에 띄게 줄어들었고, 이를 통해 섬망군의 실험동물에 섬망이 유도된 것을 확인할 수 있었다.
도 9는 실험동물의 섬망 유도 여부를 확인하기 위해 숨겨진 펠렛을 발견하는데 소요되는 시간을 측정하는 것을 예시한 도면이다.
이는, Buried food test로 소정의 공간에 음식을 숨겨두고, 실험동물이 숨겨둔 음식을 발견하는데 걸리는 시간으로 측정하는 것으로, Open field test 보다 더욱 직관적인 사고력을 필요로 하는 테스트이다.
이와 같은 실험을 위해서, 실험동물을 수술 전 3일동안 10분간 펠렛을 찾기 위해 미리 훈련시켜두었고, 실험동물의 뇌에 전극을 삽입하여 섬망을 유도한 후에 펠렛을 찾는데까지의 시간을 측정하여 테스트를 진행하였다.
이때, 테스트 방법은 5분을 최대값으로 하여 5분이 넘어가면 실험을 종료하는 방식으로 진행하였다.
테스트 결과, 도 9의 (b)와 같이 정상군에 속한 실험동물보다 섬망군에 속한 실험동물들이 펠렛을 찾는 시간이 크게 증가한 것으로 측정되었고, 이를 통해 섬망군의 실험동물에 섬망이 유도된 것을 확인할 수 있었다.
이상으로, 위에서 도 1 내지 도 6을 참조하여 설명한 바와 같이 실험동물에게 섬망을 유도하였고, 도 8 및 도 9와 같이 테스트를 진행한 결과 실험동물에게 섬망이 제대로 유도된 것을 확인할 수 있었다.
또한, 아래에서는 위와 같이 섬망이 유도된 동물모델에 대해서 섬망을 치료하는 실험을 진행하도록 한다.
본 발명에서 섬망 치료를 위해 실시하는 뇌 자극 기술의 일종인 tDCS(Transcranial Direct-Current Stimulation)는 뇌졸중, 치매, 우울증과 같은 여러 종류의 뇌 질환에 적용하기 위해 연구되어 왔으며, 피질 흥분성의 변화를 유도할 수 있다. 양극의 tDCS는 피질 흥분성을 증가시킬 수 있으며, 음극의 tDCS는 피질 흥분성을 감소시킬 수 있다.
도 4 내지 도 6과 같은 과정을 통해 진행된 정위 수술이 완료되었을 때, 섬망이 유도된 실험동물들을 tDCS군, 정상군으로 분류하도록 하였다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 실험동물의 전두엽 및 두정엽에 삽입된 전극을 통해 뇌파를 수집하는 것을 예시한 도면이다.
도 7 (a)와 같이, tDCS군의 실험동물에는 섬망의 치료를 위해 soterix medical의 tDCS stimulator를 이용하여 200mA의 전류를 20분동안 인가하여 오른쪽 전두엽 피질을 자극하였다. 그리고, 본 발명의 실시예에서 정상군으로 분류된 실험동물들은 섬망이 유발되지 않은 정상적인 실험동물을 사용하였다.
그리고, 도 7의 아래 그림과 같이 tDCS의 효과를 확인하기 위해서, 뇌파 수집 장치(100)를 이용하여 실험동물의 뇌파를 수집, 분석을 수행하였다.
도 10은 본 발명의 실시예에 따른 실험동물의 수술 9시간 후 델타 주파수 대역을 분석한 결과이다.
도 10을 참조하면, 실험동물의 우측 전두엽에서의 델타 주파수 대역에서 CWT계수의 정규화된 평균이 tDCS군 실험동물에서 수술 후 9시간에서만 급격하게 감소한 것을 알 수 있다. (Sham: tDCS 자극을 받지 않은 군)
이를 통해, 섬망이 유도된 실험동물에 미세 전류를 인가시킨 결과 섬망의 치료가 진행된 것을 확인할 수 있었다.
도 11은 본 발명의 실시예에 따른 섬망이 유도된 실험동물을 tDCS군과 sham군으로 구별한 후 묻힌 음식 테스트를 수행한 측정 데이터를 도시한 도면이다.
도 11를 참조하면, tDCS군과 sham군은 모두 수술 후 9시간 때 음식을 발견하는데 상당한 시간이 소요된 것으로 측정되었다. (Base는 섬망이 유도되지 않은 정상 동물모델)
9시간 후(After9)는 tDCS군은 225.8초, sham군은 252.6초가 소요되었으며, 48시간 후(After48)는 tDCS군은 156.4초, sham군은 300초가 소요되었다.
실험 데이터를 살펴보면, 섬망이 전혀 유도된 적이 없는 정상 동물모델(Base)와 비교하여서는 아직 시간이 많이 소요된 것으로 측정되었지만, 섬망이 유도된 동물모델보다는 30%의 시간이 감소된 것으로 측정되었으며, 이를 통해 섬망의 치료가 상당히 진행되었다는 것을 알 수 있었다.
도 12는 본 발명의 실시예에 따른 실험동물의 뇌 연결성(Brain Connectivity) 분석에 관한 도면이다.
도 12를 참조하면, 실험동물의 실험 결과에 따른 뇌파를 분석하여 뇌 연결성 분석이 가능한 것을 알 수 있다.
이상, 첨부된 도면을 참조로 하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며, 제한적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
[부호의 설명]
100: 뇌파 수집 장치
110: 전두엽 전극
130: 두정엽 전극
150: 전류 인가 장치

Claims (8)

  1. 정위 수술을 위해 실험동물 머리를 정위 장치에 고정하고, 상기 실험동물의 머리를 절개하여 전두엽과 두정엽이 노출되도록 하는 단계; 및
    상기 실험동물의 전두엽에 정수리점을 기준으로 좌우 대칭되는 2개의 전두엽 전극을 삽입하고, 두정엽에 상기 정수리점을 기준으로 좌우 대칭되는 2개의 두정엽 전극을 삽입하는 단계;를 포함하는, 섬망이 유도된 동물모델 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 2개의 전두엽 전극 사이의 거리는 상기 2개의 두정엽 전극 사이의 거리보다 좁은 것인, 섬망이 유도된 동물모델 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 정수리점으로부터 상기 2개의 전두엽 전극을 이은 선분과의 거리는 상기 정수리점으로부터 상기 2개의 두정엽 전극을 이은 선분과의 거리보다 긴 것인, 섬망이 유도된 동물모델 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 전두엽 전극은,
    상기 정수리점을 기준으로 상측으로 5.4 내지 6.4mm 떨어진 지점에 2개가 삽입된 것이고,
    상기 두정엽 전극은,
    상기 정수리점을 기준으로 하측으로 3.8 내지 5.2mm 떨어진 지점에 2개가 삽입된 것인, 섬망이 유도된 동물모델 제조 방법.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 전두엽 전극은,
    상기 정수리점을 기준으로 좌우로 0.5mm 내지 3.5mm 떨어진 지점에 서로 대칭되도록 삽입된 것이고,
    상기 두정엽 전극은,
    상기 정수리점을 기준으로 좌우로 2.8mm 내지 6.2mm 떨어진 지점에 서로 대칭되도록 삽입된 것인, 섬망이 유도된 동물모델 제조 방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 2개의 전두엽 전극 사이에는 Reference가 삽입되고,
    상기 2개의 두정엽 전극 사이에는 Ground가 삽입되는, 섬망이 유도된 동물모델 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 실험동물의 뇌파 신호를 수집 및 분석하여 상기 실험동물의 섬망 유도 여부를 체킹하는 단계;를 더 포함하는, 섬망이 유도된 동물모델 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 섬망이 유도된 동물모델.
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