WO2020099581A1 - Microsonde pour analyse par résonance magnétique nucléaire - Google Patents

Microsonde pour analyse par résonance magnétique nucléaire Download PDF

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WO2020099581A1 PCT/EP2019/081367 EP2019081367W WO2020099581A1 WO 2020099581 A1 WO2020099581 A1 WO 2020099581A1 EP 2019081367 W EP2019081367 W EP 2019081367W WO 2020099581 A1 WO2020099581 A1 WO 2020099581A1
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microprobe
microballoon
magnetic resonance
micrometers
expandable
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Noël PINAUD
Alan Chuet Wing WONG
Yannick Cremillieux
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Bordeaux
Institut Polytechnique de Bordeaux
Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Commissariat a lEnergie Atomique CEA
Universite de Bordeaux
Institut Polytechnique de Bordeaux
Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
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    • A61B2562/028—Microscale sensors, e.g. electromechanical sensors [MEMS]

Definitions

  • the present invention relates to the field of nuclear magnetic resonance (NMR).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • the invention relates, more specifically, to the field of microprobes which can be implemented in a device for spectroscopic analysis by NMR (SRM) or imaging by NMR (MRI), in particular for the analysis of a biological sample.
  • SRM spectroscopic analysis by NMR
  • MRI imaging by NMR
  • NMR is a spectroscopic method of analyzing matter, based on the magnetic properties of certain atomic nuclei.
  • MRS magnetic resonance spectroscopy
  • MRI magnetic resonance imaging
  • SNR signal-to-noise ratio
  • This ratio depends, among other things, on the sample size, the concentration of the nuclei, the Larmor frequency and the efficiency Bi / i of the NMR probe, where B1 is the oscillating magnetic field generated by the probe NMR and i is the intensity of the current applied in the probe.
  • the Bi / i ratio is inversely proportional to the size of the NMR probe. For this reason, the size of the NMR probes is, almost systematically, adapted to the volume of the sample, of the tissue or of the organ analyzed or imaged by NMR. The sensitivity of the NMR analysis is thus linked to the size of the NMR probe.
  • implantable NMR probes are centimeter or millimeter in size and are in the form of rigid planar or solenoid structures.
  • the rigidity of their structure allows the implantation of the NMR probe in soft tissues (such as the brain or the peritoneal cavity) and the planar geometry of the probe ensures optimal detection sensitivity on the tissues opposite. probe screw.
  • the main problem posed by this type of structure is related to their invasive and destructive aspect with respect to the tissues. Also, the dimensions of this type of NMR probe are constrained by the need to preserve the tissues at the time of insertion, along the path and at the final position of implantation of the NMR probe. It is for this reason that current NMR probes are generally implanted in the lumen of organs (stomach, esophagus, etc.) in order to avoid the destruction of surrounding tissue. Thus, the NMR probes are not implanted directly in the tissue to be analyzed, but only in the immediate vicinity.
  • NMR probes which can be used for the analysis or imaging of biological samples, which allow precise analysis without damaging tissue destruction.
  • the present invention therefore aims to remedy the drawbacks of current NMR probes, by proposing an extensible NMR microprobe of submillimetric size, advantageously flexible.
  • the invention allows minimally invasive microprobe implantation, while ensuring biocompatibility and NMR detection sensitivity suitable for MRS / MRI studies in vivo.
  • implantable NMR microprobes according to the invention can advantageously be used to carry out SRM or MRI analyzes with high detection sensitivity, in particular on small biological samples.
  • the sensitivity of the probes according to the invention makes it possible to envisage profiling (detection, quantification) of biological chemical species (for example metabolites, neurotransmitters or small molecules), of nuclei (for example 23Na, 31P or 13C) present in weak quantities in the samples analyzed, in particular in quantities lower than the nanomole, or else to produce images with high spatial resolution of biological samples.
  • the present invention relates particularly to an implantable microprobe for imaging or spectroscopy by magnetic resonance comprising:
  • a capillary comprising a distal end and a proximal end, said capillary having an external diameter of between 50 and 300 micrometers,
  • At least one expandable microballoon integral with the proximal end of the capillary said microballoon being in fluid communication with said capillary, and said microballoon having a diameter between 50 and 300 micrometers in the deflated position and a diameter between 500 and 1000 micrometers in inflated position;
  • At least one expandable magnetic resonance circuit secured to the microballoon said magnetic resonance circuit having a perimeter between 300 and 500 micrometers.
  • the expandable magnetic resonance circuit is fixed on the internal surface and / or the external surface of the microballoon, the at least one expandable magnetic resonance circuit being preferably arranged so as to cover the entire internal surface and / or external of at least one microballoon.
  • the expandable magnetic resonance circuit is in pleated form.
  • the expandable magnetic resonance circuit comprises at least one copper microfilter, having a diameter between 10 and 70 micrometers, preferably between 20 and 60 micrometers, more preferably between 30 and 50 micrometers.
  • the microprobe comprises at least two expandable magnetic resonance circuits, preferably arranged without overlap between them when the microballoon is in the inflated position.
  • the microprobe comprises two expandable microballoons arranged one inside the other so as to form an internal microballoon and an external microballoon, and at least one expandable magnetic resonance circuit fixed on the internal microballoon and / or external.
  • the microballoon consists of an extensible silicone polymer, preferably of the polydimethylsiloxane elastomer type.
  • the detection volume of the microprobe is between 100 and 500 nanoliters, preferably between 200 and 300 nanoliters.
  • the invention also relates to a kit for inserting a microprobe comprising a hollow microneedle and a microprobe according to the invention.
  • the microneedle has an external diameter between 300 and 500 micrometers and / or an internal diameter between 100 and 300 micrometers.
  • the insertion kit for a microprobe further comprises therapeutic molecules.
  • the invention also relates to the use of a microprobe insertion kit for the metabolic analysis of a biological sample.
  • the invention also relates to a magnetic resonance imaging or spectroscopy device comprising a microprobe according to the invention, said magnetic resonance imaging or spectroscopy device further comprising a tuning-adaptation circuit disposed remotely of the magnetic resonance circuit of the microprobe.
  • the invention also relates to a method for metabolic analysis of a biological sample, said method comprising:
  • a microprobe according to the invention preferably by a hollow microneedle comprising said microprobe, in a biological sample;
  • the invention finally relates to a magnetic resonance imaging method, said method comprising:
  • the insertion of the microprobe according to the invention preferably by a hollow microneedle comprising said microprobe, in a biological sample;
  • the invention relates to an implantable microprobe for imaging or spectrometry by magnetic resonance comprising a capillary comprising a proximal end and a distal end, at least one expandable microballoon integral with the proximal end of the capillary, said microballoon being in fluid communication with said capillary, and at least one expandable magnetic resonance circuit secured to the microballoon.
  • Nuclear magnetic resonance microprobe means the part of an apparatus for nuclear magnetic resonance analysis intended to generate a radiofrequency magnetic field to excite the nuclear spins of a sample and / or to detect a magnetic field.
  • a microprobe generally comprises an LC-type resonant circuit (RLC circuit) which provides coupling with an external radiofrequency magnetic field, as well as an impedance matching circuit.
  • RLC circuit LC-type resonant circuit
  • the microprobe can be inserted into a sample, in particular into a biological sample such as a tissue, possibly within an organ.
  • biological sample is meant a set of cells grouped into clusters, networks or bundles.
  • the biological sample is an organ or a portion of an organ.
  • the biological sample can be a tissue sample obtained for example by biopsy, part of an organ, cancerous tissue, etc.
  • the biological sample is a liquid, preferably contained in a tissue or bone cavity, such as cerebrospinal fluid, pleural fluid, peritoneal fluid, cardiac fluid or blood.
  • the biological sample can be of animal, human or vegetable origin.
  • the biological sample can be analyzed or imaged in vivo or ex vivo / in vitro.
  • the capillary has a cylindrical tubular shape.
  • the capillary is made of biocompatible material, preferably glass.
  • the capillary has an external diameter between 50 and 300 micrometers, between 75 and 250 micrometers, between 100 and 300 micrometers or between 90 and 290 micrometers. Preferably, the capillary has an external diameter between 90 and 290 micrometers.
  • proximal end is meant the portion of the capillary closest to the microballoon and / or the implantable area.
  • distal end is meant the portion of the capillary furthest from the microballoon and / or from the implantable area.
  • expandable is meant the possibility of development in volume and / or on the surface of the microprobe, the microballoon and / or the RLC circuit.
  • expansion of the NMR probe is linked to the expansion of the microballoon and the RLC circuit.
  • the circuit deploys to the surface of the microballoon.
  • a gas or a liquid under pressure (a few hundred mbar) can be injected inside the capillary by its distal end, which allows the deployment of the microballoon and the RLC circuit.
  • the RLC circuit is expandable.
  • the RLC circuit is produced in a pleated form to allow its deployment.
  • pleated means that the circuit is folded in accordion, the folds can be regular or irregular both by their size and by their arrangement.
  • the RLC circuit can have a pleated shape when the microballoon is in the deflated and / or inflated position.
  • the RLC circuit can have a wavy or curved shape to perfectly match the surface of the microballoon when the latter is in the inflated position.
  • the circuit has a pleated, wavy or curved shape only when the microballoon is in the deflated position.
  • the RLC circuit is fixedly attached to the surface of the microballoon, preferably by fixing points, in particular points of biocompatible adhesive.
  • the circuit can be fixed over its entire length to the surface of the microballoon, in particular by taking the mass of the circuit in the microballoon, for example during the drying of the elastomer which composes the microballoon, or by any other suitable process.
  • the circuit is fixed irreversibly on the surface of the microballoon.
  • the circuit can be fixed reversibly on the surface of the microballoon.
  • At least one expandable magnetic resonance circuit is attached to the inner surface and / or the outer surface of the microballoon.
  • At least one expandable magnetic resonance circuit is fixed on the internal surface and on the external surface of the microballoon.
  • At least one expandable magnetic resonance circuit is fixed only on the internal surface of the microballoon, so as to be completely covered by the microballoon.
  • at least one expandable magnetic resonance circuit is only fixed on the external surface of the microballoon, so as to be directly exposed to the environment in which the microprobe will be implanted.
  • the expandable magnetic resonance circuit is arranged so as to cover the entire internal and / or external surface of the microballoon.
  • the RLC circuit can cover at least 50% or at least 75% of the internal and / or external surface of the microballoon.
  • the RLC circuit can cover less than 75% or less than 50% of the internal and / or external surface of the microballoon.
  • the expandable magnetic resonance circuit has a perimeter between 300 and 800 micrometers, between 300 and 700 micrometers, between 300 and 600 micrometers or between 300 and 500 micrometers.
  • the expandable magnetic resonance circuit has a perimeter of between 300 and 500 micrometers. The perimeter of the circuit represents the distance traveled by the RLC circuit to the surface of the microballoon.
  • the expandable magnetic resonance circuit has a perimeter between 400 and 800 micrometers, between 400 and 700 micrometers, between 400 and 600 micrometers or between 400 and 500 micrometers.
  • the expandable magnetic resonance circuit advantageously has a perimeter between 1000 and 3500 micrometers, between 1250 and 3500 micrometers, between 1500 and 3500 micrometers, between 1500 and 3000 micrometers, 1500 and 2600 micrometers, between 1500 and 2200 micrometers, between 500 and 1500 micrometers, or between 500 and 1000 micrometers, when the microballoon is in the inflated position.
  • the expandable magnetic resonance circuit has a perimeter between 1500 and 3500 micrometers when the microballoon is in the inflated position.
  • the perimeter of the magnetic resonance circuit in the inflated position is at least equal to the perimeter of the microballoon in the inflated position, preferably greater than the perimeter of the microballoon in the inflated position.
  • the magnetic resonance circuit advantageously follows the circumference of the microballoon.
  • the expanded magnetic resonance circuit may in particular have a perimeter of between 1500 and 3500 micrometers on the surface of the microballoon.
  • the magnetic resonance circuit comprises two ends, extending on either side of the expandable part, which extend inside the capillary. More specifically, said ends of the magnetic resonance circuit extend towards the distal end of the capillary, on the side opposite to the microballoon.
  • the expandable magnetic resonance circuit can be produced using procedures for producing micro-electro-mechanical systems (Micro-Electro-Mechanical Systems or MEMS) by micro-etching of an electrical circuit (copper alloy) on a Parylene C substrate. (PaC), a biocompatible and flexible polymer.
  • MEMS micro-electro-mechanical systems
  • the magnetic resonance circuit is made of a metal and / or a conductive ink.
  • the magnetic resonance circuit comprises a copper microfil.
  • the copper microfil has a diameter of less than 150 micrometers or less than 100 micrometers, preferably less than 70 micrometers, 60 micrometers, 50 micrometers, 40 micrometers, 30 micrometers or 20 micrometers .
  • the copper microfil has a diameter less than or equal to 50 micrometers.
  • the copper microfil has a diameter between 10 and 70 micrometers, between 20 and 60 micrometers or between 30 and 50 micrometers.
  • the copper microfil has a diameter between 30 and 50 micrometers.
  • the microprobe comprises a plurality of expandable magnetic resonance circuits.
  • the microprobe comprises at least 2, at least 3, at least 4, at least 5, at least 6, at least 7, at least 8, at least 9, at least 10 RLC circuits.
  • the microprobe comprises 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 RLC circuits.
  • said RLC circuits are arranged without overlap between them on the surface of the microballoon when the latter is in the inflated position. By “without recovery” is understood that the circuits do not meet, do not overlap, or overlap with each other on the surface of the microballoon when the latter is in the inflated position.
  • the microballoon has an external diameter of between 100 and 400 micrometers, between 100 and 300 micrometers or between 100 and 200 micrometers in the deflated position. Preferably, the microballoon has an external diameter of between 100 and 300 micrometers in the deflated position.
  • the microballoon has an external diameter of between 500 and 1000 micrometers, between 500 and 900 micrometers, between 500 and 800 micrometers, or between 500 and 700 micrometers in the inflated position.
  • the microballoon has a diameter of between 500 and 1000 micrometers in the inflated position.
  • the microballoon has an external diameter between 300 and 1000 micrometers, between 300 and 800 micrometers, between 300 and 700 micrometers, between 300 and 600 micrometers, between 300 and 500 micrometers, between 400 and 1000 micrometers, between 400 and 800 micrometers, between 400 and 700 micrometers, between 400 and 600 micrometers, between 400 and 500 micrometers in the inflated position.
  • the microballoon has a diameter of between 300 and 1000 micrometers in the inflated position.
  • the microballoon has an external diameter of less than 1 millimeter in the inflated position.
  • the microprobe comprises at least two microballoons arranged one inside the other.
  • the microprobe comprises two expandable microballoon (s) arranged one inside the other.
  • a magnetic resonance circuit can be fixed on the internal and / or external surface of the first microballoon, and / or of the second microballoon.
  • the microprobe according to the invention comprises two expandable microballoons arranged one inside the other so as to form an internal microballoon and an external microballoon, and at least one expandable magnetic resonance circuit fixed on the internal microballoon and / or external.
  • the at least one magnetic resonance circuit is fixed on the internal and / or external surface of the internal microballoon and / or the external microballoon.
  • the microprobe according to the invention comprises at least one expandable magnetic resonance circuit fixed on the internal surface of the internal microballoon.
  • the microprobe according to the invention comprises at least one expandable magnetic resonance circuit fixed on the external surface of the internal microballoon.
  • the microprobe according to the invention comprises at least one expandable magnetic resonance circuit fixed on the internal surface of the external microballoon. In another embodiment, the microprobe according to the invention comprises at least one expandable magnetic resonance circuit fixed on the external surface of the external microballoon.
  • the microprobe according to the invention comprises at least one expandable magnetic resonance circuit fixed on the internal surface of the internal microballoon and at least one expandable magnetic resonance circuit fixed on the internal surface of the external microballoon.
  • the microprobe according to the invention comprises at least one expandable magnetic resonance circuit fixed on the external surface of the external microballoon.
  • the microprobe according to the invention comprises at least one expandable magnetic resonance circuit fixed on the internal surface of the external microballoon.
  • the microprobe according to the invention comprises at least one expandable magnetic resonance circuit fixed on the internal surface of the internal microballoon and at least one expandable magnetic resonance circuit fixed on the external surface of the external microballoon.
  • the microballoon is fixed integrally to the proximal end of the capillary so as to be in fluid communication with the capillary.
  • integral fixation means a close connection between the microballoon and the capillary.
  • the microballoon is fixed irreversibly on the proximal end of the capillary.
  • the microballoon is reversibly attached to the proximal end of the capillary.
  • fluid communication is meant that the capillary and the microballoon are linked or connected together so as to be able to pass a fluid, for example a liquid or a gas, from the capillary to the microballoon and / or from the microballoon to the capillary.
  • a fluid for example a liquid or a gas
  • this connection is sealed.
  • the expansion of the microprobe according to the invention is in particular carried out by the expansion, that is to say the swelling, of the microballoon.
  • Expansion of the microballoon can be achieved by the introduction of a fluid or gas at the distal end of the capillary.
  • the liquid is chosen from water, a proton-free fluid such as deuterated water and a perfluorocarbon of the perfluorodecaline type.
  • the gas is chosen from air, nitrogen and an inert gas such as helium.
  • the “inflated” / “expanded” and “deflated” / “unexpanded” positions of the microballoon also mean respectively the position for which the microballoon is stretched after inflation, in particular after it has been filled with a liquid or a gas, and from the position in which the microballoon is empty, for example before or during the implantation of the microprobe, and before filling with a gas or a liquid.
  • the expandable microballoon has an ovoid shape in the unexpanded position and a spherical shape in the expanded position.
  • the microballoon consists of a biocompatible material, preferably an extensible silicone polymer, preferably of the polydimethylsiloxane elastomer type.
  • the production of the microballoon may follow the following procedure reported by Cao and colleagues (Biosens Bioelectron. 2014 Apr. 15; 54: 610-6):
  • the drop of photoresist is coated, with the exception of its top, with a layer of silicone (for example PDMS or PMMA).
  • silicone for example PDMS or PMMA.
  • the whole is dried at high temperature and then the photoresist is eliminated by chemical dissolution (for example acetone, DMSO, etc.).
  • the silicone layer is sealed at the top by adding silicone at the top to form the microballoon. The whole is dried at high temperature.
  • the subject of the invention is also a kit for inserting a microprobe comprising a hollow microneedle and a microprobe according to the invention.
  • the micro-needle has a beveled tip to facilitate its introduction into the biological sample.
  • a microprobe according to the invention can be mounted in translation in a microneedle.
  • the kit can thus either include a ready-to-use micro-needle in which a microprobe is already housed in translation, or a micro-needle and a microprobe ready to be mounted in translation inside the micro-needle.
  • the microneedle has an external diameter between 100 and 800 micrometers, between 200 and 700 micrometers, between 200 and 600 micrometers, between 300 and 500 micrometers or between 300 and 400 micrometers.
  • the micro-needle has an external diameter of between 300 and 500 micrometers.
  • the microneedle has an internal diameter between 100 and 400 micrometers, between 100 and 300 micrometers or between 100 and 200 micrometers.
  • the micro-needle has an internal diameter of between 100 and 300 micrometers.
  • the diameter of the microneedle is strictly greater than the external diameter of the microprobe, so that the microprobe can be mounted in translation inside the microneedle.
  • the micro-needle is made of biocompatible material, preferably metal, in particular metal of the stainless steel type.
  • the insertion kit may also include therapeutic molecules.
  • the insertion kit includes therapeutic molecules for their administration to a subject.
  • the term “subject” designates a mammal, and preferably a human, including an adult, a child or an infant.
  • the term “subject” can also designate a non-human animal, in particular a non-human primate.
  • the invention also relates to the use of a microprobe insertion kit for the metabolic analysis of a biological sample.
  • the biological sample can be analyzed in vivo or ex vivo, in particular after taking a sample, tissue or organ from a subject.
  • a subject of the invention is also a magnetic resonance imaging or spectroscopy device comprising the microprobe according to the invention, said magnetic resonance imaging or spectroscopy device further comprising a tuning-adaptation circuit disposed remotely of the magnetic resonance circuit of the microprobe.
  • the microprobe is interfaced (via the amplification, digitization and signal processing chain) with the magnetic resonance imaging system for the production of images and spectra by magnetic resonance.
  • the magnetic resonance imaging device comprising the microprobe according to the invention makes it possible to obtain spectra of a biological sample with a spectral resolution of less than 5 Hz.
  • the subject of the invention is also a method of metabolic analysis of a biological sample, said method comprising:
  • the insertion of the microprobe according to the invention preferably by a hollow microneedle comprising said microprobe, in a biological sample;
  • the insertion of the microprobe into a biological sample and the metabolic analysis of this sample are carried out in vivo or ex vivo, preferably on a sample previously taken from the subject.
  • the microprobe according to the invention has a detection volume of the biological sample of between 100 and 400 nanoliters, between 100 and 300 nanoliters or between 100 and 200 nanoliters, preferably between 150 and 300 nanoliters, between 150 and 250 nanoliters , between 150 and 200 nanoliters or between 200 and 250 nanoliters.
  • the microprobe has a detection volume of the biological sample of around 200 nanoliters.
  • detection volume is meant the volume of the region of the biological sample in which the microprobe has the capacity to collect and transmit the NMR signal.
  • the sensitivity of the microprobe according to the invention has been evaluated in vitro on lactate solutions as well as in situ implantation situation in grapes. Detection thresholds of 1 mM on lactate were obtained with acquisition times of the order of a second. These detection thresholds are compatible with the concentrations of many metabolites and molecules of interest present in vivo (NAA, lactate, creatine, glutamate, etc.), in particular in an animal or human body.
  • the subject of the invention is also a method of anatomical magnetic resonance imaging, said method comprising:
  • the insertion of the microprobe according to the invention preferably by a hollow microneedle comprising said microprobe, in a biological sample;
  • the insertion of the microprobe into a biological sample and the taking of images of this sample are carried out in vivo or ex vivo.
  • the biological sample is a tissue and / or an organ of a subject and the microprobe is inserted at an anatomical location of interest in a tissue and / or an organ of a subject.
  • the use of such a probe thus approaches a method of in situ biopsy and non-destructive on living tissue.
  • the pathologies concerned by the use of implantable microprobes for imaging or NMR spectroscopy are:
  • cancer for example for the development of biomarkers, evaluation of the grade of the tumor, monitoring of the tumor, evaluation of therapeutic treatments.
  • the type of cancer targeted can be glioma, breast cancer, liver cancer, lung cancer, or sarcomas,
  • neurodegenerative diseases for example for the quantification of neurotransmitters in Parkinson's disease, the development of biomarkers in Alzheimer's disease and multiple sclerosis,
  • Figure 1 Schematic representation of an RLC circuit included in a microprobe according to an embodiment of the invention.
  • Figure 2A-2B Schematic representation of the deployment of a microprobe according to an embodiment of the invention, in the deflated (A) and inflated (B) position.
  • Figure 3A-3C Schematic representation of a mode of use of a microprobe insertion kit according to Figure 2.
  • FIG. 1 schematically shows one of the shapes envisaged here a wavy shape which an RLC circuit 5 can take on the surface of a microballoon according to the invention.
  • FIG. 2A schematically shows an embodiment of a microprobe 10 according to the invention comprising a capillary 1 comprising a distal end 2 and a proximal end 3, an expandable microballoon 4 secured to the proximal end and in fluid communication with the capillary 1 and a magnetic resonance circuit 5 secured by attachment points 6 to the expandable microballoon 4, the microballoon being in the deflated position.
  • the RLC circuit 5 is in pleated form when the microballoon is in the deflated position.
  • FIG. 2B schematically shows said microprobe 10 when the microballoon is in the inflated position, in particular following the introduction of a fluid or gas 7 through the distal end 2 of the capillary 1.
  • the RLC circuit 5 retains a pleated shape when the microballoon is in the inflated position.
  • FIG. 3 schematically shows an example of the use of an insertion kit 20 for a microprobe 10 according to the invention.
  • a first step A the microneedle 8, inside which the microprobe 10 is positioned, is inserted into the biological sample of interest (not shown); -
  • a second step B the microneedle 8 is withdrawn and the NMR microprobe 10 left implanted at the desired position.
  • the microballoon 4 is inflated by the injection of a gas or liquid at the distal end 2 of the capillary 1 to allow the deployment of the RLC circuit 5 of the microprobe 10 before NMR analysis / MRI.

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Abstract

L'invention concerne une microsonde (10) de taille submillimétrique comprenant un capillaire (1), ledit capillaire comprenant une extrémité distale (2) et une extrémité proximale (3), un microballon expansible (4) solidaire de l'extrémité proximale du capillaire et en communication fluidique avec le capillaire (1) et un circuit de résonnance magnétique (5), notamment sous forme expansible, solidaire au microballon expansible (4), notamment par des points de fixation (6), ledit ballon présentant une position dégonflée, ou gonflée après injection d'un liquide ou d'un gaz dans le capillaire (1) par son extrémité distale (2). La microsonde (10) selon l'invention peut être comprise dans une microaiguille creuse (8), pour former un kit d'insertion (20) permettant la mise en place de la microsonde (10) dans un échantillon à analyser. L'invention concerne ainsi également un dispositif d'imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique comprenant une microsonde ainsi qu'un procédé d'analyse métabolique ou d'imagerie d'un échantillon biologique à l'aide de la microsonde.

Description

Microsonde pour analyse par résonance magnétique nucléaire
DOMAINE TECHNIQUE
La présente invention concerne le domaine de la résonance magnétique nucléaire (RMN). L’invention vise, plus précisément, le domaine des microsondes pouvant être mises en œuvre dans un dispositif d'analyse spectroscopique par RMN (SRM) ou d'imagerie par RMN (IRM), notamment pour l’analyse d’un échantillon biologique.
ARRIERE PLAN TECHNOLOGIQUE
La RMN est une méthode spectroscopique d'analyse de la matière, fondée sur les propriétés magnétiques de certains noyaux atomiques. Malgré son utilisation répandue et ses applications variées, notamment dans le domaine médical, les techniques qui découlent de la RMN comme la spectroscopie par résonance magnétique (SRM) et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) sont des techniques intrinsèquement peu sensibles comparées aux techniques d’analyse par fluorescence, spectrométrie de masse ou imagerie nucléaire. La sensibilité de la RMN s’évalue par la mesure du rapport signal/bruit (RSB) des acquisitions dans le domaine temporel ou fréquentiel. Ce rapport dépend, entre autres, de la taille de l’échantillon, de la concentration des noyaux, de la fréquence de Larmor et de l’efficacité Bi/i de la sonde RMN, où B1 est le champ magnétique oscillant généré par la sonde RMN et i est l’intensité du courant appliqué dans la sonde. Le rapport Bi/i est inversement proportionnel à la taille de la sonde RMN. Pour cette raison, la taille des sondes RMN est, de manière quasi systématique, adaptée au volume de l’échantillon, du tissu ou de l’organe analysé ou imagé par RMN. La sensibilité de l’analyse RMN est ainsi liée à la taille de la sonde RMN.
A l’heure actuelle, les sondes RMN implantables sont de taille centimétrique ou millimétrique et se présentent sous la forme de structures rigides planaires ou solénoïdales. La rigidité de leur structure permet de réaliser l’implantation de la sonde RMN dans des tissus mous (tels que l’encéphale ou la cavité péritonéale) et la géométrie planaire de la sonde assure une sensibilité de détection optimale sur les tissus situés en vis à vis de la sonde.
Le principal problème posé par ce type de structures est lié à leur aspect invasif et destructif vis à vis des tissus. Aussi, les dimensions de ce type de sondes RMN sont contraintes par la nécessité de préserver les tissus au moment de l’insertion, le long du trajet et à la position finale d’implantation de la sonde RMN. C’est pour cette raison que les sondes RMN actuelles sont généralement implantées dans le lumen d’organes (estomac, œsophage, etc.) afin d’éviter la destruction des tissus environnant. Ainsi, les sondes RMN ne sont pas implantées directement dans le tissu à analyser, mais à proximité immédiate seulement.
Le compromis actuel entre innocuité et performances (sensibilité) de la sonde RMN, ne permet pas rutilisation des sondes RMN directement dans les tissus ou organes à imager ou à analyser, puisque leur implantation au sein du tissu d’intérêt entraînerait la destruction des tissus alentour.
Il existe donc un besoin en sondes RMN pouvant être utilisées pour l’analyse ou l’imagerie d’échantillons biologiques, qui permettent une analyse précise sans destruction préjudiciable des tissus.
RESUME DE L’INVENTION
La présente invention vise donc à remédier aux inconvénients des sondes RMN actuelles, en proposant une microsonde RMN extensible de taille submillimétrique, avantageusement flexible. L’invention permet une implantation des microsondes invasive à minima, tout en assurant une biocompatibilité et une sensibilité de détection RMN adaptées aux études SRM/IRM in vivo.
Ces microsondes RMN implantables selon l’invention peuvent avantageusement être utilisées pour réaliser des analyses SRM ou IRM à haute sensibilité de détection, notamment sur échantillons biologiques de faible volume. La sensibilité des sondes selon l’invention permet d’envisager le profilage (détection, quantification) d’espèces chimiques biologiques (par exemple des métabolites, neurotransmetteurs ou petites molécules), de noyaux (par exemple 23Na, 31P ou 13C) présents en faibles quantités dans les échantillons analysés, notamment en quantités inférieures à la nanomole, ou bien encore de réaliser des images à haute résolution spatiale d’échantillons biologiques.
La présente invention concerne particulièrement une microsonde implantable d’imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique comprenant :
- un capillaire comprenant une extrémité distale et une extrémité proximale, ledit capillaire ayant un diamètre externe compris entre 50 et 300 micromètres,
- au moins un microballon expansible solidaire de l'extrémité proximale du capillaire, ledit microballon étant en communication fluidique avec ledit capillaire, et ledit microballon ayant un diamètre compris entre 50 et 300 micromètres en position dégonflée et un diamètre compris entre 500 et 1000 micromètres en position gonflée ; et
- au moins un circuit de résonance magnétique expansible solidaire du microballon, ledit circuit de résonance magnétique présentant un périmètre compris entre 300 et 500 micromètres. De préférence, le circuit de résonance magnétique expansible est fixé sur la surface interne et/ou la surface externe du microballon, le au moins un circuit de résonance magnétique expansible étant préférentiellement disposé de façon à couvrir l’ensemble de la surface interne et/ou externe du au moins un microballon.
Avantageusement, le circuit de résonance magnétique expansible est sous forme plissée.
Avantageusement, le circuit de résonance magnétique expansible comprend au moins un microfil de cuivre, ayant un diamètre compris entre 10 et 70 micromètres, de préférence entre 20 et 60 micromètres, plus préférablement entre 30 et 50 micromètres.
Dans un mode de réalisation, la microsonde comprend au moins deux circuits de résonance magnétique expansibles, préférentiellement disposés sans recouvrement entre eux lorsque le microballon est en position gonflée.
Dans un mode de réalisation particulier, la microsonde comprend deux microballons expansibles disposés l’un dans l’autre de manière à former un microballon interne et un microballon externe, et au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur le microballon interne et/ou externe.
Avantageusement, le microballon est constitué par un polymère silicone extensible, de préférence de type élastomère polydiméthylsiloxane.
Dans un mode de réalisation, le volume de détection de la microsonde est compris entre 100 et 500 nanolitres, de préférence entre 200 et 300 nanolitres.
L’invention concerne également un kit d’insertion d’une microsonde comprenant une micro aiguille creuse et une microsonde selon l’invention.
De préférence, la micro-aiguille a un diamètre externe compris entre 300 et 500 micromètres et/ou un diamètre interne compris entre 100 et 300 micromètres.
Dans un mode de réalisation particulier, le kit d’insertion d’une microsonde comprend en outre des molécules thérapeutiques.
L’invention porte également sur une utilisation d’un kit d’insertion d’une microsonde pour l’analyse métabolique d’un échantillon biologique.
L’invention a également trait à un dispositif d’imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique comprenant une microsonde selon l’invention, ledit dispositif d’imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique comprenant en outre un circuit d’accord-adaptation disposé à distance du circuit de résonance magnétique de la microsonde. L’invention concerne également un procédé d’analyse métabolique d’un échantillon biologique, ledit procédé comprenant :
- l’insertion d’une microsonde selon l’invention, de préférence par une micro-aiguille creuse comprenant ladite microsonde, dans un échantillon biologique ;
- l’expansion du microballon par l’introduction d’un liquide ou d’un gaz introduit à l’extrémité distale du capillaire ; et
- l’analyse métabolique de l’échantillon biologique, de préférence en utilisant un système de spectroscopie par résonance magnétique.
L’invention concerne finalement un procédé d’imagerie par résonance magnétique, ledit procédé comprenant :
- l’insertion de la microsonde selon l’invention, de préférence par une micro-aiguille creuse comprenant ladite microsonde, dans un échantillon biologique ;
- l’extension du microballon par l’introduction d’un liquide ou d’un gaz introduit à l’extrémité distale du capillaire ; et
- la prise d’image de l’échantillon biologique par résonance magnétique, de préférence en utilisant un système d’imagerie par résonance magnétique.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L’INVENTION
L’invention a pour objet une microsonde implantable d’imagerie ou de spectrométrie par résonance magnétique comprenant un capillaire comprenant une extrémité proximale et une extrémité distale, au moins un microballon expansible solidaire de l’extrémité proximale du capillaire, ledit microballon étant en communication fluidique avec ledit capillaire, et au moins un circuit de résonance magnétique expansible solidaire du microballon.
On entend par « microsonde pour résonance magnétique nucléaire » la partie d’un appareil pour l’analyse par résonance magnétique nucléaire destinée à générer un champ magnétique radiofréquence pour exciter les spins nucléaires d’un échantillon et/ou pour détecter un champ magnétique. Une telle microsonde comprend généralement un circuit résonant de type LC (circuit RLC) qui assure le couplage avec un champ magnétique radiofréquence externe, ainsi qu’un circuit d’adaptation d’impédance.
Par « implantable », on entend que la microsonde peut être insérée dans un échantillon, notamment dans un échantillon biologique tel qu’un tissu, éventuellement au sein d’un organe. Par « échantillon biologique » on entend un ensemble de cellules regroupées en amas, réseau ou faisceau. Dans un mode de réalisation, l’échantillon biologique est un organe ou une portion d’organe. Notamment, l’échantillon biologique peut être un prélèvement tissulaire obtenu par exemple par biopsie, une partie d’organe, un tissu cancéreux, etc. Dans un mode de réalisation particulier, l’échantillon biologique est un liquide, préférentiellement contenu dans une cavité tissulaire ou osseuse, tel que le liquide céphalorachidien, le liquide pleural, le liquide péritonéal, le liquide cardiaque ou le sang. L’échantillon biologique peut être d’origine animale, humaine ou végétale. L’échantillon biologique peut être analysé ou imagé in vivo ou ex vivo/ in vitro.
Avantageusement, le capillaire a une forme tubulaire cylindrique. Avantageusement, le capillaire est en matériau biocompatible, de préférence en verre.
Dans un mode de réalisation, le capillaire a un diamètre externe compris entre 50 et 300 micromètres, entre 75 et 250 micromètres, entre 100 et 300 micromètres ou entre 90 et 290 micromètres. De préférence, le capillaire a un diamètre externe compris entre 90 et 290 micromètres.
Par « extrémité proximale », on entend la portion du capillaire la plus rapprochée du microballon et/ou de la zone implantable. Inversement, par « extrémité distale » on entend la portion du capillaire la plus éloignée du microballon et/ou de la zone implantable.
Par « expansible » on entend la possibilité de développement en volume et/ou en surface de la microsonde, du microballon et/ou du circuit RLC. Notamment, l’expansion de la sonde RMN est liée à l’expansion du microballon et du circuit RLC. Lors de l’inflation du microballon, le circuit se déploie à la surface du microballon. Pour assurer l’expansion du microballon, un gaz ou un liquide sous pression (quelques centaines de mbar) peut être injecté à l’intérieur du capillaire par son extrémité distale, ce qui permet le déploiement du microballon et du circuit RLC.
Avantageusement, le circuit RLC est expansible. De préférence, le circuit RLC est réalisé sous une forme plissée pour permettre son déploiement. Par « plissée » on entend que le circuit est plié en accordéon, les plis pouvant être réguliers ou irréguliers tant par leur taille que par leur disposition. Le circuit RLC peut avoir une forme plissée lorsque le microballon est en position dégonflée et/ou gonflée. Alternativement, le circuit RLC peut présenter une forme ondulée ou incurvée pour épouser parfaitement la surface du microballon lorsque celui-ci est en position gonflée. Bien entendu, il est possible que le circuit présente une forme plissée, ondulée ou incurvée uniquement lorsque le microballon est en position dégonflée.
Dans un mode de réalisation, le circuit RLC est fixé de façon solidaire à la surface du microballon, de préférence par des points de fixation, notamment des points de colle biocompatible. Alternativement, le circuit peut être fixé sur toute sa longueur à la surface du microballon, notamment par une prise dans la masse du circuit dans le microballon, par exemple lors du séchage de l’élastomère qui compose le microballon, ou par tout autre procédé adapté. De préférence, le circuit est fixé de manière irréversible sur la surface du microballon. Alternativement, le circuit peut être fixé de manière réversible sur la surface du microballon.
Dans un mode de réalisation, au moins un circuit de résonance magnétique expansible est fixé sur la surface interne et/ou la surface externe du microballon.
Dans un mode de réalisation, au moins un circuit de résonance magnétique expansible est fixé sur la surface interne et sur la surface externe du microballon.
Bien entendu, il est possible qu’au moins un circuit de résonance magnétique expansible soit fixé uniquement sur la surface interne du microballon, de manière à être totalement recouvert par le microballon. Alternativement, il est également possible qu’au moins un circuit de résonance magnétique expansible soit uniquement fixé sur la surface externe du microballon, de façon à être directement exposé à l’environnement dans lequel la microsonde sera implantée.
Dans un mode de réalisation, le circuit de résonance magnétique expansible est disposé de façon à couvrir l’ensemble de la surface interne et/ou externe du microballon. De manière alternative, le circuit RLC peut recouvrir au moins 50% ou au moins 75% de la surface interne et/ou externe du microballon. Alternativement, le circuit RLC peut recouvrir moins de 75% ou moins de 50% de la surface interne et/ou externe du microballon.
Dans un mode de réalisation particulier, le circuit de résonance magnétique expansible présente un périmètre compris entre 300 et 800 micromètres, entre 300 et 700 micromètres, entre 300 et 600 micromètres ou entre 300 et 500 micromètres. De préférence, le circuit de résonance magnétique expansible présente un périmètre compris entre 300 et 500 micromètres. Le périmètre du circuit représente la distance que parcourt le circuit RLC à la surface du microballon.
Dans un autre mode de réalisation, le circuit de résonance magnétique expansible présente un périmètre compris entre 400 et 800 micromètres, entre 400 et 700 micromètres, entre 400 et 600 micromètres ou entre 400 et 500 micromètres.
Ainsi, le circuit de résonance magnétique expansible présente avantageusement un périmètre compris entre 1000 et 3500 micromètres, entre 1250 et 3500 micromètres, entre 1500 et 3500 micromètres, entre 1500 et 3000 micromètres, 1500 et 2600 micromètres, entre 1500 et 2200 micromètres, entre 500 et 1500 micromètres, ou entre 500 et 1000 micromètres, lorsque le microballon est en position gonflée. De préférence, le circuit de résonance magnétique expansible présente un périmètre compris entre 1500 et 3500 micromètres lorsque le microballon est en position gonflée.
Selon un mode de réalisation, le périmètre du circuit de résonance magnétique en position gonflé est au minimum égal au périmètre du microballon en position gonflée, préférentiellement supérieur au périmètre du microballon en position gonflée. Ainsi, le circuit de résonance magnétique épouse avantageusement la circonférence du microballon. Par exemple, lorsque le microballon présente un diamètre compris entre 500 et 1000 micromètres en position gonflée, le circuit de résonance magnétique expansé peut notamment présenter un périmètre compris entre 1500 et 3500 micromètres à la surface du microballon.
Bien entendu, comme illustré à la figure 2A, le circuit de résonance magnétique comprend deux extrémités, s’étendant de part et d’autre de la partie expansible, qui s’étendent à l’intérieur du capillaire. Plus précisément, lesdites extrémités du circuit de résonance magnétique s’étendent vers 1‘ extrémité distale du capillaire, du côté opposé au microballon.
Le circuit de résonance magnétique expansible peut être réalisé à l’aide de procédures de réalisation de systèmes micro-électromécaniques (Micro-Electro-Mechanical Systems ou MEMS) par micro-gravure de circuit électrique (alliage de cuivre) sur un substrat de Parylene C (PaC), un polymère biocompatible et flexible. Particulièrement, le circuit de résonance magnétique est formé d’un métal et/ou d’une encre conductrice. De préférence, le circuit de résonance magnétique comprend un microfïl de cuivre.
Dans un mode de réalisation, le microfïl de cuivre a un diamètre inférieur à 150 micromètres ou inférieur à 100 micromètres, de manière préférée inférieur à 70 micromètres, à 60 micromètres, à 50 micromètres, à 40 micromètres, à 30 micromètres ou à 20 micromètres. Préférentiellement, le microfïl de cuivre a un diamètre inférieur ou égal à 50 micromètres. Alternativement, le microfïl de cuivre a un diamètre compris entre 10 et 70 micromètres, entre 20 et 60 micromètres ou entre 30 et 50 micromètres. De préférence, le microfïl de cuivre a un diamètre compris entre 30 et 50 micromètres.
Dans un mode de réalisation particulier, la microsonde comprend une pluralité de circuits de résonance magnétique expansibles. De préférence, la microsonde comprend au moins 2, au moins 3, au moins 4, au moins 5, au moins 6, au moins 7, au moins 8, au moins 9, au moins 10 circuits RLC. De manière préférée, la microsonde comprend 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 circuits RLC. Préférentiellement, lesdits circuits RLC sont disposés sans recouvrement entre eux sur la surface du microballon lorsque celui-ci est en position gonflée. Par « sans recouvrement » est entendu que les circuits ne se rencontrent pas, ne se chevauchent pas, ni ne se recoupent entre eux sur la surface du microballon lorsque celui-ci est en position gonflée.
Dans un mode de réalisation, le microballon a un diamètre externe compris entre 100 et 400 micromètres, entre 100 et 300 micromètres ou entre 100 et 200 micromètres en position dégonflée. De préférence, le microballon a un diamètre externe compris entre 100 et 300 micromètres en position dégonflée.
Dans un mode de réalisation, le microballon a un diamètre externe compris entre 500 et 1000 micromètres, entre 500 et 900 micromètres, entre 500 et 800 micromètres, ou entre 500 et 700 micromètres en position gonflée. De préférence, le microballon a un diamètre compris entre 500 et 1000 micromètres en position gonflée. Selon un mode particulier, le microballon a un diamètre externe compris entre 300 et 1000 micromètres, entre 300 et 800 micromètres, entre 300 et 700 micromètres, entre 300 et 600 micromètres, entre 300 et 500 micromètres, entre 400 et 1000 micromètres, entre 400 et 800 micromètres, entre 400 et 700 micromètres, entre 400 et 600 micromètres, entre 400 et 500 micromètres en position gonflée. De préférence, le microballon a un diamètre compris entre 300 et 1000 micromètres en position gonflée. Préférentiellement, le microballon a un diamètre externe inférieur à 1 millimètre en position gonflée.
Dans un mode de réalisation particulier, la microsonde comprend au moins deux microballons disposés l’un à l’intérieur de l’autre. De préférence, la microsonde comprend deux microballon(s) expansible(s) disposés l’un à l’intérieur de l’autre. Dans ce mode de réalisation, un circuit de résonance magnétique peut être fixé sur la surface interne et/ou externe du premier microballon, et/ou du deuxième microballon.
De préférence, la microsonde selon l’invention comprend deux microballons expansibles disposés l’un dans l’autre de manière à former un microballon interne et un microballon externe, et au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur le microballon interne et/ou externe. Particulièrement, le au moins un circuit de résonance magnétique est fixé sur la surface interne et/ou externe du microballon interne et/ou du microballon externe.
Dans un mode de réalisation, la microsonde selon l’invention comprend au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur la surface interne du microballon interne.
Dans un autre mode de réalisation, la microsonde selon l’invention comprend au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur la surface externe du microballon interne.
Dans un autre mode de réalisation, la microsonde selon l’invention comprend au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur la surface interne du microballon externe. Dans un autre mode de réalisation, la microsonde selon l’invention comprend au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur la surface externe du microballon externe.
Dans un autre mode de réalisation, la microsonde selon l’invention comprend au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur la surface interne du microballon interne et au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur la surface interne du microballon externe.
Dans un autre mode de réalisation, la microsonde selon l’invention comprend au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur la surface externe du microballon externe.
Dans un autre mode de réalisation, la microsonde selon l’invention comprend au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur la surface interne du microballon externe.
Dans un autre mode de réalisation, la microsonde selon l’invention comprend au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur la surface interne du microballon interne et au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur la surface externe du microballon externe.
Dans un mode de réalisation, le microballon est fixé de façon solidaire à l’extrémité proximale du capillaire de manière à être en communication fluidique avec le capillaire.
Par « fixation solidaire », on entend une liaison étroite entre le microballon et le capillaire. De préférence, le microballon est fixé de manière irréversible sur l’extrémité proximale du capillaire. Alternativement, le microballon est fixé de manière réversible sur l’extrémité proximale du capillaire.
Par « communication fluidique » on entend que le capillaire et le microballon sont liés ou connectés entre eux de manière à pouvoir faire passer un fluide, par exemple un liquide ou un gaz, du capillaire au microballon et/ou du microballon au capillaire. De préférence, cette connexion est étanche.
L’expansion de la microsonde selon l’invention est notamment réalisée par l’expansion, c’est-à- dire le gonflement, du microballon. L’expansion du microballon peut être réalisée par l’introduction d’un fluide ou d’un gaz à l’extrémité distale du capillaire. Dans un mode de réalisation particulier, le liquide est choisi parmi l’eau, un fluide sans proton tel que l’eau deutérée et un perfluorocarbure de type perfluorodécaline. Dans un autre mode de réalisation particulier, le gaz est choisi parmi l’air, l’azote et un gaz inerte tel que l’hélium.
Les positions « gonflée »/« expansée » et « dégonflée »/« non expansée » du microballon s’entendent par ailleurs respectivement de la position pour laquelle le microballon est tendu après inflation, notamment après son remplissage par un liquide ou un gaz, et de la position dans laquelle le microballon est vide, par exemple avant ou pendant l’implantation de la microsonde, et avant remplissage par un gaz ou un liquide.
Avantageusement, le microballon expansible a une forme ovoïde en position non expansée et une forme sphérique en position expansée. Avantageusement, le microballon est constitué d’un matériel biocompatible, de préférence un polymère silicone extensible, préférentiellement de type élastomère polydiméthylsiloxane.
Dans un mode de réalisation particulier, la réalisation du microballon pourra suivre la procédure suivante rapportée par Cao et collègues (Biosens Bioelectron. 2014 Apr. 15 ; 54 :610-6) :
- une goutte de photorésine est déposée à l’extrémité d’un capillaire,
- la goutte de photorésine est enduite, à l’exception de son sommet, d’une couche de silicone (par exemple PDMS ou PMMA). L’ensemble est séché à haute température puis la photorésine est éliminée par dissolution chimique (par exemple acétone, DMSO, etc.).
- la couche de silicone est scellée au sommet par addition de silicone au sommet afin de former le microballon. L’ensemble est séché à haute température.
L’invention a également pour objet un kit d’insertion d’une microsonde comprenant une micro aiguille creuse et une microsonde selon l’invention. De préférence, la microaiguille comporte un embout biseauté pour faciliter son introduction dans l’échantillon biologique. Le positionnement de microsondes RMN à l’aide d’une micro-aiguille comprise dans un kit d’insertion, suivi du déploiement et de l’expansion de ces microsondes permet par exemple d’accéder et d’explorer par SRM/IRM l’ensemble des tissus d’un échantillon biologique de façon invasive a minima.
De préférence, une microsonde selon l’invention peut être montée en translation dans une microaiguille. Le kit peut ainsi soit comporter une microaiguille prête à l’emploi dans laquelle est déjà logée en translation une microsonde, soit une microaiguille et une microsonde prête à être montée en translation à l’intérieur de la microaiguille.
Dans un mode de réalisation, la micro-aiguille a un diamètre externe compris entre 100 et 800 micromètres, entre 200 et 700 micromètres, entre 200 et 600 micromètres, entre 300 et 500 micromètres ou entre 300 et 400 micromètres. De préférence, la micro-aiguille a un diamètre externe compris entre 300 et 500 micromètres.
Dans un mode de réalisation, la micro-aiguille a un diamètre interne compris entre 100 et 400 micromètres, entre 100 et 300 micromètres ou entre 100 et 200 micromètres. De préférence, la micro-aiguille a un diamètre interne compris entre 100 et 300 micromètres. D’une manière générale, le diamètre de la microaiguille est strictement supérieur au diamètre externe de la microsonde, de manière à pouvoir monter la microsonde en translation à l’intérieur de la microaiguille.
De préférence, la micro-aiguille est en matériau biocompatible, de préférence en métal, en particulier en métal de type acier inoxydable.
Le kit d’insertion peut également comprendre des molécules thérapeutiques. Dans un mode de réalisation, le kit d’insertion comprend des molécules thérapeutiques pour leur administration à un sujet. Dans le contexte de l’invention, le terme « sujet » désigne un mammifère, et préférentiellement un humain, y compris un adulte, un enfant ou un nourrisson. Le terme « sujet » peut également désigner un animal non humain, en particulier un primate non humain.
Dans le contexte de l’invention, une telle administration de molécules thérapeutiques permet l’analyse de l’activité des molécules thérapeutiques administrées par la microsonde RMN selon l’invention. Ainsi, l’invention a également pour objet l’utilisation d’un kit d’insertion d’une microsonde pour l’analyse métabolique d’un échantillon biologique. L’échantillon biologique peut être analysé in vivo ou ex vivo, notamment après prélèvement d’un échantillon, tissu ou organe chez un sujet.
L’invention a également pour objet un dispositif d’imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique comprenant la microsonde selon l’invention, ledit dispositif d’imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique comprenant en outre un circuit d’accord-adaptation disposé à distance du circuit de résonance magnétique de la microsonde.
Dans un mode de réalisation, la microsonde est interfacée (via la chaîne d’amplification, de numérisation et de traitement des signaux) avec le système d’imagerie par résonance magnétique pour la production d’images et de spectres par résonance magnétique.
Avantageusement, le dispositif d’imagerie par résonance magnétique comprenant la microsonde selon l’invention permet d’obtenir des spectres d’un échantillon biologique avec une résolution spectrale inférieure à 5 Hz.
L’invention a également pour objet un procédé d’analyse métabolique d’un échantillon biologique, ledit procédé comprenant :
- l’insertion de la microsonde selon l’invention, de préférence par une micro-aiguille creuse comprenant ladite microsonde, dans un échantillon biologique ;
- l’expansion du microballon par l’introduction d’un liquide ou d’un gaz introduit à l’extrémité distale du capillaire ; et - l’analyse métabolique de l’échantillon biologique, de préférence en utilisant un système de spectrométrie par résonance magnétique.
Dans un mode de réalisation, l’insertion de la microsonde dans un échantillon biologique et l’analyse métabolique de cet échantillon sont réalisés in vivo ou ex vivo, de préférence sur un échantillon préalablement prélevé sur le sujet.
Particulièrement, la microsonde selon l’invention a un volume de détection de l’échantillon biologique compris entre 100 et 400 nanolitres, entre 100 et 300 nanolitres ou entre 100 et 200 nanolitres, de préférence entre 150 et 300 nanolitres, entre 150 et 250 nanolitres, entre 150 et 200 nanolitres ou entre 200 et 250 nanolitres. Préférentiellement, la microsonde a un volume de détection de l’échantillon biologique d’environ 200 nanolitres. Par « volume de détection » on entend le volume de la région de l’échantillon biologique dans laquelle la microsonde a la capacité de recueillir et de transmettre le signal RMN.
Par exemple, la sensibilité de la microsonde selon l’invention a été évaluée in vitro sur des solutions de lactate ainsi qu’en situation d’implantation in situ dans des grains de raisins. Des seuils de détection de 1 mM sur le lactate ont été obtenus avec des temps d’acquisition de l’ordre de la seconde. Ces seuils de détection sont compatibles avec les concentrations de nombreux métabolites et molécules d’intérêt présents in vivo (NAA, lactate, créatine, glutamate, etc.), notamment dans un corps animale ou humain.
L’invention a également pour objet un procédé d’imagerie anatomique par résonance magnétique, ledit procédé comprenant :
- l’insertion de la microsonde selon l’invention, de préférence par une micro-aiguille creuse comprenant ladite microsonde, dans un échantillon biologique ;
- l’extension du microballon par l’introduction d’un liquide ou d’un gaz introduit à l’extrémité distale du capillaire ; et
- la prise d’image de l’échantillon biologique par résonance magnétique, de préférence en utilisant un système d’imagerie par résonance magnétique.
Dans un mode de réalisation, l’insertion de la microsonde dans un échantillon biologique et la prise d’images de cet échantillon sont réalisés in vivo ou ex vivo. De préférence, l’échantillon biologique est un tissu et/ou un organe d’un sujet et la microsonde est insérée à un emplacement anatomique d’intérêt dans un tissu et/ou un organe d’un sujet. L’utilisation d’une telle sonde se rapproche ainsi d’une méthode de biopsie in situ et non destructive sur des tissus vivants. Particulièrement, les pathologies concernées par l’utilisation de microsondes implantables pour de l’imagerie ou de la spectroscopie RMN sont :
- le cancer, par exemple pour le développement de biomarqueurs, l’évaluation du grade de la tumeur, le suivi de la tumeur, l’évaluation de traitements thérapeutiques. Le type de cancer ciblé pouvant être le gliome, le cancer du sein, le cancer du foie, le cancer du poumon, ou les sarcomes,
- les maladies neurodégénératives, par exemple pour la quantification de neurotransmetteurs dans la maladie de Parkinson, le développement de biomarqueurs dans la maladie d’Alzheimer et la sclérose en plaques,
- les pathologies métaboliques telles que la stéatose hépatique ou le diabète.
L’invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui suit et à l’examen des figures qui l’accompagnent. Celles-ci sont présentées à titre indicatif et nullement limitatif de l’invention.
Figure 1 : Représentation schématique d’un circuit RLC compris dans une microsonde selon un mode de réalisation de l’invention.
Figure 2A-2B : Représentation schématique du déploiement d’une microsonde selon un mode de réalisation de l’invention, en position dégonflée (A) et gonflée (B).
Figure 3A-3C : Représentation schématique d’un mode d’utilisation d’un kit d’insertion d’une microsonde selon la figure 2.
La figure 1 montre de manière schématique une des formes envisagées ici une forme ondulée que peut prendre un circuit RLC 5 à la surface d’un microballon selon l’invention.
La figure 2A montre de manière schématique un exemple de réalisation d’une microsonde 10 selon l’invention comprenant un capillaire 1 comprenant une extrémité distale 2 et une extrémité proximale 3, un microballon expansible 4 solidaire de l’extrémité proximale et en communication fluidique avec le capillaire 1 et un circuit de résonnance magnétique 5 solidaire par des points de fixation 6 au microballon expansible 4, le microballon étant en position dégonflée. Dans ce mode de réalisation, le circuit RLC 5 est sous forme plissée lorsque le microballon est en position dégonflée.
La figure 2B montre de manière schématique ladite microsonde 10 lorsque le microballon est en position gonflée, notamment suite à l’introduction d’un fluide ou gaz 7 par l’extrémité distale 2 du capillaire 1. Dans ce mode de réalisation, le circuit RLC 5 conserve une forme plissée lorsque le microballon est en position gonflée. La figure 3 montre de manière schématique un exemple d’utilisation d’un kit d’insertion 20 d’une microsonde 10 selon l’invention.
Dans une première étape A, la micro-aiguille 8, à l’intérieur de laquelle est positionnée la microsonde 10, est insérée dans l’échantillon biologique d’intérêt (non représenté) ; - Dans une deuxième étape B, la micro-aiguille 8 est retirée et la microsonde RMN 10 laissée implantée à la position désirée.
Enfin, dans une troisième étape C, le microballon 4 est gonflé par l’injection d’un gaz ou liquide au niveau de l’extrémité distale 2 du capillaire 1 pour permettre le déploiement du circuit RLC 5 de la microsonde 10 avant analyse par RMN/IRM.
C’est le déploiement local de la microsonde par l’expansion du microballon qui permet d’adapter sa géométrie à la zone à analyser en SRM/IRM et d’optimiser la sensibilité en élargissant la zone de détection.

Claims

REVENDICATIONS
1. Microsonde (10) implantable d’imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique comprenant :
- un capillaire (1) comprenant une extrémité distale (2) et une extrémité proximale (3), ledit capillaire ayant un diamètre externe compris entre 50 et 300 micromètres,
- au moins un microballon (4) expansible solidaire de l’extrémité proximale (3) du capillaire (1), ledit microballon (4) étant en communication fluidique avec ledit capillaire (1), et ledit microballon (4) ayant un diamètre compris entre 100 et 300 micromètres en position dégonflée et un diamètre compris entre 500 et 1000 micromètres en position gonflée ; et
- au moins un circuit de résonance magnétique expansible (5) solidaire du microballon (4), ledit circuit de résonance magnétique (5) présentant un périmètre compris entre 300 et 500 micromètres.
2. Microsonde (10) selon la revendication 1, comprenant au moins un circuit de résonance magnétique expansible (5) fixé sur la surface interne et/ou la surface externe du au moins un microballon (4), le au moins un circuit de résonance magnétique expansible (5) étant préférentiellement disposé de façon à couvrir l’ensemble de la surface interne et/ou externe du au moins un microballon (4).
3. Microsonde (10) selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le circuit de résonance magnétique expansible (5) est sous forme plissée, et/ou dans laquelle le circuit de résonance magnétique expansible (5) comprend au moins un microfil de cuivre, ayant un diamètre compris entre 10 et 70 micromètres, de préférence entre 20 et 60 micromètres, plus préférablement entre 30 et 50 micromètres.
4. Microsonde (10) selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant une pluralité de circuits de résonance magnétique expansibles (5), préférentiellement disposés sans recouvrement entre eux lorsque le microballon est en position gonflée.
5. Microsonde (10) selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle la microsonde comprend deux microballons expansibles disposés l’un dans l’autre de manière à former un microballon interne et un microballon externe, et au moins un circuit de résonance magnétique expansible étant fixé sur le microballon interne et/ou externe, et/ou dans laquelle le microballon (4) est constitué par un polymère silicone extensible, de préférence de type élastomère polydiméthylsiloxane.
6. Microsonde (10) selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le volume de détection de la microsonde est compris entre 100 et 500 nanolitres, de préférence entre 200 et 300 nanolitres.
7. Kit d’insertion (20) d’une microsonde (10) comprenant une micro-aiguille (8) creuse et une microsonde (10) selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, ladite micro-aiguille (8) ayant avantageusement un diamètre externe compris entre 300 et 500 micromètres et/ou un diamètre interne compris entre 100 et 300 micromètres.
8. Kit d’insertion (20) d’une microsonde (10) selon la revendication 7, comprenant en outre des molécules thérapeutiques.
9. Utilisation d’un kit d’insertion (20) d’une microsonde (10) selon la revendication 8 ou 9, pour l’analyse métabolique in vitro / ex vivo d’un échantillon biologique.
10. Dispositif d'imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique comprenant une microsonde (10) selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, ledit dispositif d'imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique comprenant en outre un circuit d'accord-adaptation disposé à distance du circuit de résonance magnétique de la microsonde.
11. Procédé d’analyse métabolique in vitro / ex vivo d’un échantillon biologique, ledit procédé comprenant :
- l’insertion d’une microsonde (10) selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, de préférence par une micro-aiguille creuse (8) comprenant ladite microsonde (10), dans un échantillon biologique;
- l’expansion du microballon (4) par l’introduction d’un liquide ou d’un gaz (7) introduit à l'extrémité distale (2) du capillaire ; et
- l’analyse métabolique de l’échantillon biologique, de préférence en utilisant un système de spectroscopie par résonance magnétique.
12. Procédé d'imagerie par résonance magnétique in vitro / ex vivo, ledit procédé comprenant:
- l’insertion de la microsonde (10) selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, de préférence par une micro-aiguille (8) creuse comprenant ladite microsonde (10), dans un échantillon biologique;
- l’extension du microballon (4) par l’introduction d’un liquide ou d’un gaz (7) introduit à l'extrémité distale (2) du capillaire ; et - la prise d’image de l’échantillon biologique par résonance magnétique, de préférence en utilisant un système d'imagerie par résonance magnétique.
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