WO2020084125A1 - Vorrichtung mit künstlichem kiemensystem und ihre verwendung für die lebenserhaltung eines neugeborenen - Google Patents

Vorrichtung mit künstlichem kiemensystem und ihre verwendung für die lebenserhaltung eines neugeborenen Download PDF

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WO2020084125A1
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oxygen
flow system
amniotic fluid
flow
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Michael Tchirikov
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Michael Tchirikov
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    • A61M2240/00—Specially adapted for neonatal use

Definitions

  • the present invention relates to a device and a method for the life support of a person, preferably a newborn, in particular an extremely premature baby, between the 21/0 and 28/0 week of pregnancy (SSW).
  • SSW 21/0 and 28/0 week of pregnancy
  • the surviving premature babies suffer from retinopathy with a severity of greater than 3 (relative blindness) in 89% of cases. In the 23rd week of pregnancy, 42% are affected. Only a percentage of less than 20% of premature babies survive until discharge from the hospital without developing necrotizing enterocolitis, sepsis, meningitis, bronchiopulmonary hypoplasia and / or pronounced cerebral hemorrhage in premature babies under the 24th week of pregnancy (Stoll et al. JAMA 2015).
  • bronchopulmonary dysplasia The development of bronchopulmonary dysplasia is 72% in extremely premature babies ⁇ 25/0 week of pregnancy (Noelle Younge et al., Survival and Neurodevelopmental Outcomes among Periviable Infants, The New England Journal of Medicine, February 16, 2017 vol. 376 no. 7). Pneumothorax often occurs when ventilating extremely immature lungs. The immature inadequate lungs are in most cases unable to provide normal, permanent oxygen supply to the placenta, which leads to hypoxic brain damage and / or pronounced brain hemorrhage.
  • placenta takes over the oxygen supply.
  • Other important placental functions are, for example, a transplacental active and / or passive
  • Some substances such as amino acids, hormones, NO are also synthesized in the placenta itself.
  • the fetal metabolites such as bilirubin or C0 2 are disposed of via the placenta. The maternal kidneys and lungs then take on the disposal function.
  • the arterial blood is transported to the uterus through the uterine vessels.
  • the spiral arteries bring the blood over the basal plate of the placenta into the placental intervillous space.
  • the fetal placental blood is located in the fetal capillaries of the placental villi and is separated from the maternal blood by a thin layer of tissue syncytium and cytotrophoblast.
  • the 0 2 - binding curve of fetal hemoglobin is steeper in laboratory conditions than that of maternal blood. Due to the low physiological fetal pH value, the Hb affinity is very similar to the adult Hb affinity under normal conditions.
  • Oxygen binding curve is shifted to the right by the lowering of the pH.
  • Hemoglobin releases the oxygen in the fetal tissue more easily due to the lowering of the pH.
  • the C0 2 - and H + influence on the 0 2 affinity of hemoglobin is also referred to as the Bohr effect. Dissociation of carbonic acid is promoted the less the fetal
  • Hemoglobin is loaded with 0 2 (Haldane effect).
  • Hemoglobin concentration increases from 10-12 g / dl in the 17th / 18th SSW on 14-15 g / dl at
  • WO 2018/171905 A1 describes an artificial uterine system for the life support of newborns, especially of extremely premature babies between the 21/0 and 28/0
  • the US 2014/0255253 A1 describes an artificial uterus, which with a
  • Oxygen supply device for the premature baby is equipped.
  • the device comprises a gas permeable membrane and a vascular network over which, for example
  • Oxygen is supplied via an oxygenator via the umbilical cord using a umbilical catheter
  • WO 2014/145494 A1 Another possibility of oxygenating a premature baby is described in WO 2014/145494 A1, in which the circulatory system of the premature baby is coupled to an extracorporeal membrane, which is part of an oxygen supply system.
  • the oxygenator enriches the fetal blood with oxygen.
  • WO 2016/154319 A1 describes an artificial placenta in which microfluidic channels are provided which are arranged between a membrane in such a way that liquid can be transported through the membrane in order to supply the fetus with nutrients, for example.
  • the regulation of the gas exchange by the pressure, amniotic fluid velocity along the membranes is not described.
  • cell layers are of at least two
  • the first cell type is, for example, primary human placental villous
  • Endothelial cells while the second cell type includes choriocarcinoma cells.
  • Mass transfer through a membrane is disclosed, which is particularly suitable for use as Blood oxygenator is suitable.
  • Extracorporeal membrane oxygenation is often performed to replace lung function.
  • ECL extracorporal life support
  • Hemodynamic relief of the heart is possible because it supports the circulatory system.
  • the blood is transported from the patient's venous system by means of a pump and, after passage through the oxygenator, is returned to the arterial system.
  • Oxygen supply to the organism is made up of the ECMO / ECLS flow and the patient's remaining circulatory function.
  • extracorporeal circulation is usually done through cannulas.
  • the systems require blood heparinization to avoid thrombosis in the artificial system.
  • the other problem is the destruction of erythrocytes with consequences of fetal anemia and an increase in the bilirubin concentration.
  • Oxidative stress as an imbalance between free radicals and antioxidant defense mechanisms, is one of the main factors in the poor outcome of pregnancy (Sultana et al. 2017 Am J Reprod Immunol. 2017 May; 77 (5)). Side effects may include hemolysis and embolism when using such oxygenators. You can also use a
  • the alveolar space of the human lungs is coated with surfactant.
  • the surfactant mainly consists of phospholipids and is synthesized by type II pneumocytes and secreted into the alveoli in order to avoid surface tension.
  • the alveolar epithelial cells and the endothelial cells lie between the capillary blood and the air. There is no direct contact between the blood and the air.
  • the activated (blood) clotting time (ACT) of the fetuses is increased to 150-180 s when using an oxygenator with heparin (10-400 UPS / h) in order to avoid thrombosis of the ECMO / ECL system .
  • the crux of the invention device is an artificial flow system, which consists of a number there are fluid-permeable elements, for example stacked or lamellar membranes or micropore material (eg tubes), which enables an efficient 0 2 - / C0 2 exchange in fetal blood, similar to a gill system in fish. It is envisaged that the oxygen dissolved in oxygenated amniotic fluid or present in an artificial uterine space via the invention
  • fetal blood is branched from the blood vessels of the umbilical cord.
  • the fetal blood is branched from the blood vessels of the umbilical cord.
  • the system an oxygenation of the amniotic fluid and not the fetal blood.
  • the oxygenated amniotic fluid flows through the
  • a plasma replacement solution can also be used.
  • the flow system is preferably arranged in a container (i.e. housing or lumen) in which the fetus is also located.
  • This container serves as an artificial one
  • the flow system is located outside the artificial uterus in a separate housing.
  • a container or housing can be dispensed with completely, i.e. the flow system itself is not integrated in any container.
  • the membranes or the micropore material of the flow systems can be connected to one another either in series or in parallel in the direction of flow.
  • the flow system is constructed like a gill system, i.e. it includes one with the oxygenated amniotic fluid
  • the gill-like flow system enables efficient gas, electrolyte exchange and toxin and waste product disposal, e.g. of bilirubin, ammonia, nitrogen. Osmoregulation via ion transport is also possible.
  • the present invention is based on the idea that the fetus develops in the amniotic fluid.
  • a gas exchange takes place between the fetal blood and the modified amniotic fluid enriched with oxygen or an oxygen-containing gas mixture via the ultra-thin fetal skin, the mucous membranes and the fetal intestine of the fetus.
  • the gas mixture preferably comprises oxygen (0 2 ), carbon dioxide (C0 2 ) and / or nitrogen (N 2 ) .
  • Some living beings use a gill system for breathing, ie fish, crustaceans and molluscs, which Supply the organism with oxygen. The gills take over next to the
  • the flow system according to the invention comprises a number of fluid-permeable elements which work according to the gill principle.
  • the fluid-permeable elements can have a lamella-like, comb-like, leaf-like, tuft-like or tree-like structure, so that the largest possible surface for gas exchange (0 2 / C0 2 ) can arise.
  • the 0 2 exchange to the fetal blood preferably takes place via the countercurrent principle, which is greatly improved compared to conventional problem solutions.
  • the modified amniotic fluid enriched with oxygen or the oxygen-containing gas mixture is passed through the fluid-permeable elements of the flow system, while the fetal blood is glided past the outside of the fluid-permeable elements.
  • the gill structure according to the invention is approximately 24 times higher than that of oxygen, the passive diffusion in the tissue being mainly dependent on the diameter of the respective gas molecule.
  • oxygen defines 0 2 with a molecular weight of 32 faster than C0 2 with a molecular weight of 44.
  • marine animals such as fish are able to extract up to 90% of the available oxygen from the water with their gill system.
  • the device according to the invention initially comprises a closed container which serves to hold the fetus and the flow system.
  • the fetus is in modified amniotic fluid and is supplied with oxygen or the oxygen-containing gas mixture and other vital substances via its umbilical cord.
  • oxygen or the oxygen-containing gas mixture and other vital substances via its umbilical cord.
  • Each flow system consists of a larger number of fluid-permeable elements, for example of> 5, preferably> 10 fluid-permeable elements, preferably> 50 fluid-permeable elements.
  • fluid-permeable elements for example of> 5, preferably> 10 fluid-permeable elements, preferably> 50 fluid-permeable elements.
  • These can consist, for example, of membranes, tubes or micropore material.
  • the flow system further comprises one or more flow lumens which are used for
  • Modified (or artificial) amniotic fluid is amniotic fluid that has been adapted to the fetus and in which one or more components have been added or omitted.
  • the components are, for example, electrolytes such as NaCl or KCl, or drugs, nutrients or medical devices.
  • amniotic fluid is guided from the outside in the longitudinal direction through the fluid-permeable elements of the flow system.
  • Oxygenated amniotic fluid oxygenated amniotic fluid
  • the fetal blood could be passed through the fluid-permeable elements.
  • the amniotic fluid flows around the fluid-permeable elements from the outside, i.e. the membranes or capillaries.
  • the umbilical cord blood vessels are fixed using a fixation system, for example a stent.
  • At least one connection is provided on the container for introducing amniotic fluid and / or respiratory gas (oxygen, oxygen gas mixture or carbogen) in order to conduct modified amniotic fluid and / or respiratory gas into or to the flow system.
  • the gill-like design of the at least one flow system also enables the function of a dialysis system to dispose of substances.
  • the modified amniotic fluid for the gill system is provided and used separately from the amniotic fluid of the artificial uterine system in order to adjust the blood parameters of the fetus and / or the fetal treatment via the
  • the modified amniotic fluid provided in a separate container is preferably optionally mixed with drugs, heparin, vitamins, proteins, growth factors and / or hormones. It is particularly preferred that the
  • Micro-element administration and / or a toxin and waste product disposal for example of bilirubin, ammonia, nitrogen, and / or plasma osmoregulation via the separate Amniotic fluid system takes place.
  • a supply via the artificial uterine system is also possible.
  • the artificial gill system is located outside the artificial uterine system in order to reduce the noise pollution of the fetus. This can be within another container or housing. In a preferred one
  • Embodiment provides that the flow system manages entirely without a container, i.e. it is located outside the artificial uterus and is not itself enclosed by a housing.
  • the device according to the invention is constructed like an artificial uterine system, so that the fetus develops in the modified amniotic fluid in the interior of the container.
  • the fetal oxygen requirement in fetuses is about 5 ml / min / kg (Campbell et al., J. Physiol 1966; 182: 439-464).
  • the oxygen requirement is around 2 to 4 ml / min.
  • One ml of oxygen weighs around 1.34 mg.
  • an oxygen content in amniotic fluid of 7 to 50 mg / l, the fetal
  • the fluid-permeable elements preferably comprise membranes, membranes with
  • Micropores polymethylpentene
  • PNP material polymethylpentene
  • membranes with micropores membranes with micropores.
  • other fluid-permeable elements are also covered by the invention.
  • the flow system is connected to the child's vascular system via the connecting elements (ie via the child's umbilical cord), preferably via a port system.
  • the fumigated amniotic fluid eg provided as 0 2 or 0 2 / C0 2 or 0 2 / C0 2 and nitrogen mixture
  • the fumigated amniotic fluid is arranged in a first embodiment directly above the stack
  • a pressurized container with amniotic fluid is preferably present.
  • a pump can also be used, which is the amniotic fluid enriched with oxygen or the oxygen-containing gas mixture passed through the fluid permeable elements.
  • the oxygen supply can also take place directly by gassing the interior of the container with oxygen or an oxygen-containing gas mixture. Appropriate connections for the supply of breathing gas are available for this. This allows the individual proportions for the oxygenation of the fetus to be set precisely, in particular the ratio of amniotic fluid / gas,
  • Amniotic fluid / oxygen can range from 0.1 / 10 to 9.9 / 10.
  • Gas exchange is determined by the speed of the flow through the system
  • amniotic fluid flowing through the fluid volume, the direction / opposite direction, the frequency (oscillation 0-1000 Hz), the 0 2 supply and / or gas mixture supply and / or regulated by a pressure change in the flow system.
  • This preferably includes
  • Flow system is integrated. This is preferably a pressure flap that can be mechanically adjusted in advance.
  • the flap can be opened and closed mechanically and / or digitally.
  • the countercurrent principle facilitates the 0 2 uptake from the amniotic fluid into the fetal blood, similar to a natural gill system.
  • the fetal blood flows directly through the fluid-permeable elements, preferably via tubes or a membrane system, where gas exchange takes place.
  • the modified amniotic fluid (with or without oxygen) or an amniotic fluid / gas mixture (ratio amniotic fluid / gas from 0.1 / 10 to 9.9 / 10) is by the modified amniotic fluid (with or without oxygen) or an amniotic fluid / gas mixture (ratio amniotic fluid / gas from 0.1 / 10 to 9.9 / 10) is by the modified amniotic fluid (with or without oxygen) or an amniotic fluid / gas mixture (ratio amniotic fluid / gas from 0.1 / 10 to 9.9 / 10) is by the modified amniotic fluid (with or without oxygen) or an amniotic fluid / gas mixture (ratio amniotic fluid / gas from 0.1 / 10 to 9.9 / 10) is by the modified amniotic fluid (with or without oxygen) or an amniotic fluid
  • the water pressure in the system on the fluid-permeable elements can be increased via the pressure valve.
  • the pressure can be increased periodically or kept at a constant level.
  • the pressure in the flow system can also be controlled by gassing the amniotic fluid.
  • the modified amniotic fluid in the flow system is preferably oscillated via the pressure valve or via a feed device, preferably at a frequency of 0-1000 Hz.
  • the flow system i.e. the gill system
  • the flow system is used independently of the artificial uterine system, for example to replace or supplement the lung function in children or adults.
  • the modified amniotic fluid can also be replaced by other solutions or liquids, for example blood, plasma, nutritional solutions, salt solutions (NaCI), plasma substitute solutions, sea water, etc.).
  • the flow system according to the invention preferably works on the principle of acceleration, in which the amniotic fluid (or a other liquid) is accelerated with a pump, which makes the oxygen / C0 2 exchange more efficient.
  • the Device additionally an additional absorber to dispose of substances such as cytokines, toxins, ammonia, bilirubin, myoglobin, creatinine, inflammatory substances or degradation products from the fetal blood.
  • the cytokines are, for example, IL-6, IL-8, IL-10, TNA-alfa, IFN.
  • the modified amniotic fluid is preferably preheated to a temperature between 37 ° and 39 ° C. by means of a heating device.
  • the interior of the container (corresponding to an artificial uterus) is also kept at a temperature between 37 ° and 39 ° C.
  • a thermoregulator can be used to temporarily cool down to a temperature of up to around 34 ° C to reduce organ damage after asphyxia.
  • the flow system preferably further comprises a measuring device for
  • composition of the modified amniotic fluid is also crucial for successful life support and further development of the premature baby.
  • amniotic fluid used according to the invention therefore includes a preferred one
  • Embodiment a nutrient composition, the concentrations of which with the
  • the space preferably comprises the artificial one
  • Uterus of the uterine system according to the invention modified amniotic fluid, which has the composition of US 9,072,755B2.
  • trace elements such as Boron, chromium, iron, fluorine, iodine, cobalt, lithium, manganese, molybdenum, nickel, silicon, vanadium, amino acids, growth factors, vitamins and
  • Hormones can supplement the modified amniotic fluid.
  • the amniotic fluid is preferably preheated to a temperature between 37 and 39 ° C. before being introduced into the artificial uterus, and gassed with oxygen or an oxygen-containing gas mixture at the same time.
  • the fetal 0 2 saturation becomes 60-90% in the artificial after the umbilical cord Uterine system held in the fumigated amniotic fluid by the flow system.
  • the present invention further relates to an ex vivo method for the maintenance of life of a person, preferably a newborn, in particular an extremely premature baby between the 21/0 and 28/0 week of gestation, in order to maintain his life functions.
  • the features previously described for the device also apply analogously to the method.
  • the procedure is applicable to children and adults.
  • amniotic fluid or a plasma replacement solution enriched with oxygen or oxygen-containing gas mixture is supplied to a container in which there is at least one flow system, which consists of a number of fluid-permeable elements and connecting elements for connection to the catheters for the umbilical arteries and umbilical vein People (e.g.
  • a flow lumen for the passage of modified amniotic fluid or the plasma replacement solution through the fluid-permeable elements, as well as at least one connection for introducing modified oxygenated amniotic fluid, plasma replacement solution and / or respiratory gas into the flow system.
  • modified amniotic fluid or plasma replacement solution or the blood Either the amniotic fluid or plasma replacement solution or the blood through the
  • a pressure between 5 mbar and 5 bar is preferably maintained in the flow system.
  • the premature baby is preferably a fetus born before the 28th week of pregnancy.
  • the uterine system according to the invention and the ex vivo method also work in children who have a limited life expectancy due to lung insufficiency, for example due to congenital defects or due to functions that have not yet been developed, as can be ascertained, for example, in neonates with hypoplasia of the lungs.
  • permanent treatment of lung insufficiency and also damage to respiratory tract or lungs which are caused, for example, by burns, are possible.
  • the complete analysis of the data can be done via a control center for each individual uterine system.
  • the parents can, as needed or desired, e.g. via a smartphone, can be integrated into fetal video monitoring or vital signs monitoring.
  • This type of parent integration also enables audio and / or video based communication, which enables interaction between the parent and the child. This is particularly important because the mother often suffers from fear of loss or failure.
  • An audio and / or video based interaction between mother and fetus, e.g. via a smart phone, is among other things advantageous to avoid depression of the mother.
  • a variant provides that, for example, increased heartbeats of the child, after filtering out the device noises, are transmitted to the mother in real time via a communication device (e.g. smartphone).
  • a communication device e.g. smartphone
  • noises from the mother and / or the father e.g. heartbeat, voice, breathing noises, possibly bowel noises
  • live real time
  • devices which enable high-frequency data acquisition and analysis.
  • the analysis includes in particular the use of density prediction methods, a corresponding risk forecast and the implementation of regime switching models.
  • the device according to the invention comprises a
  • Fetus in the artificial uterine system and the mother or father is possible.
  • the device is preferably equipped with an audio system with which one
  • acoustic heart actions of the fetus are recorded and, if necessary, digitally amplified in order to transmit this information via a network, for example to a smartphone of the mother and / or the father.
  • the device according to the invention comprises more than one flow system, preferably two or more flow systems, which are either connected in parallel or in series. This makes it possible to run several systems in parallel or independently of one another. This is important, for example, when changing the oxygenator. If necessary, the existing redundancy can also be used to replace a defective system with a functioning system in order to ensure, for example, the 0 2 gassing, an increase in pressure in the flow system or an increase in the amniotic fluid flow and thus to maintain the physiological functions of the child. These functions should also be networked so that the systems can be monitored and, if necessary, controlled worldwide via a network.
  • the recording, recording and transmission of the vital data of the fetus and other information, such as audio information, are preferably transmitted via an encrypted network.
  • the vital functions should be regulated via control software and a control integrated in the uterine system (e.g. for gas exchange, amniotic fluid supply, the supply of fetal blood). The control takes over here
  • the invention has significant advantages over conventional oxygenators.
  • the inventor of the present invention has found that those described in the prior art
  • Replacing the gas mixture with perfusion with a 0 2 enriched modified amniotic fluid reduces the risk of thrombosis and heparin, contributes to the physiological stabilization of the fetal blood gases and increases the duration of the workability of the
  • Fig. 1 shows a first embodiment of the device in which modified oxygenated
  • Amniotic fluid flows through membranes of the flow system (gill system),
  • Fig. 2 shows another embodiment in which the fetal blood through the flow system
  • 3 shows a variant of an artificial uterine system
  • 4 shows a further variant with two flow systems
  • Fig. 5 shows a variant with a second amniotic fluid system for supplying the fetus
  • Fig. 6 shows the structure of an embodiment of the artificial gill system.
  • the device comprises a container 10 in which a flow system 21 is arranged.
  • Modified amniotic fluid (preferably preheated) is introduced into the flow system 21 via a line 14 via a connecting piece 18 via a pump system via a connection 12.
  • the amniotic fluid can be oxygenated via an oxygen line 16.
  • the artificial space inside the container can be gassed with medical breathing air via its own gas connection.
  • the flow system 21 itself consists of a number of more than 20 fluid-permeable elements, which are 0 2 - and C0 2 - permeable. These are preferably lamellar ones
  • the internal pressure of the gill system can be regulated at a frequency of 0-1000 Hz, preferably 10-80 Hz, via a pressure valve 24.
  • Fetal blood is conducted according to the countercurrent principle via appropriate flow lumens 20 around the membrane of the flow system 21.
  • Oxygen and fetal blood By increasing the flow rate, the efficiency of the 0 2 / C0 2 exchange can be increased considerably.
  • the pressure in the flow system is preferably maintained between 5 mbar and 5 bar. Accesses for oxygen or a gas mixture are provided. Furthermore, a gas mixture of 0 2 , C0 2 and N 2 can also be applied. Alternatively or additionally, the carbogen gas mixture or from 0 2 can also be applied directly to the amniotic fluid.
  • the pressure valve 24 Via the pressure valve 24, the amount of amniotic fluid, the speed and the pressure in the flow system 21 are regulated in addition to the amniotic fluid pump (not shown).
  • the pressure valve 24 can be controlled mechanically or digitally.
  • Via a measuring lead can be taken for a measuring device (not shown), for example to determine the oxygen saturation in the blood before and after oxygenation.
  • FIG. 2 shows a further variant in which the fluid-permeable elements 22 of the
  • Flow system 21 are flowed through directly by the fetal blood.
  • the modified amniotic fluid flows around the fluid-permeable elements 22, i.e. the capillaries or membranes.
  • the container 10 comprises a flow-through system 21.
  • a connection 12 is used to supply modified amniotic fluid, which is preferably provided in a preheated reservoir 42.
  • the storage container 42 is preferably equipped with a thermostat and a pump.
  • a preheating temperature of 37 ° to 39 ° C. in the reservoir 42 for the modified amniotic fluid of the gill system is preferred
  • the amniotic fluid can be oxygenated directly from an oxygen container 40.
  • direct gassing of the artificial space of the container 10 and / or of the flow system 21 with oxygen can take place.
  • Appropriate sensors 48 make it possible to monitor vital functions and to forward them via a network.
  • the recording and playing of noises and sounds are possible via an audio device 43.
  • Data are transmitted to corresponding servers 44 via a network 41 and ultimately analyzed using an analysis device 46.
  • the entire system can also be regulated in the same way.
  • a system is shown analogously, which is constructed similarly to the variant of Fig. 3.
  • the gassing is carried out with a gas mixture of 0 2 , C0 2 , N 2 provided in container 40.1, 40.2, 40.3.
  • the addition of CO 2 can be useful, for example, for the relaxation of vessels.
  • two flow systems 21 are provided.
  • the data can also be exchanged via a smartphone 50, ie important vital functions, audio files or other information from and to the artificial
  • Uterine systems can be replaced directly by the mother / father or another person who monitors the uterine system.
  • FIG. 5 shows a further developed system in which an additional container 60 with modified amniotic fluid is provided in addition to the storage container 42 filled with modified modified amniotic fluid.
  • the fetus is supplied with the substances via the flow system 21, i.e. about artificial enriched with the substances
  • Amniotic fluid which is provided by the reservoir 42.
  • This is a supply fetus with medication, including heparin, vitamins, proteins, growth factors and / or hormones.
  • the neonatal care can be ensured or prophylactic or therapeutic treatment can be carried out.
  • blood parameters of the fetus can be set individually.
  • Water-soluble substances which dissolve in the modified amniotic fluid are preferably used.
  • the system has the advantage of preventing the premature baby from being overwashed, since it prevents an increase in volume due to the absorption of too much fluid. Furthermore, decompensation occurring in other systems or treatment methods is prevented, because at least some of the active ingredients and nutrients can be absorbed via the gill system in order to avoid unnecessary volume loading of the fetus.
  • the modified amniotic fluid Water-soluble substances which dissolve in the modified amniotic fluid.
  • Amniotic fluid of the gill system reservoir 42 is separate from the amniotic fluid of the uterine system in the container 60.
  • the administration of heparin or other antithrombotic medication can be locally via the artificial gill system
  • external housing 52 is arranged as an external gill system. Via a port system
  • Amniotic fluid in the reservoir 42 can be cooled down to up to 4 ° C
  • valve 53 is regulated via a valve 53.
  • the variant is the function of the one equipped with a thermostat and a pump
  • Storage container 42 integrated in a housing 52.
  • the housing 52 can accordingly

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren für die Lebenserhaltung eines Menschen, bevorzugt eines Neugeborenen, insbesondere eines extrem Frühgeborenen zwischen der 21/0 und 28/0 Schwangerschaftswoche (SSW), umfassend wenigstens ein Durchflusssystem (21), umfassend eine Anzahl von fluiddurchlässigen Elementen (22) und Verbindungselementen (26, 28) für den Anschluss an Nabelarterienkatheter (30) und Nabelvenenkatheter (32) des Neugeborenen und ein Durchflusslumen (20) zur Durchleitung von mit Sauerstoff oder einem Sauerstoff-haltigen Gasgemisch angereichertem modifiziertem Fruchtwasser durch die fluiddurchlässigen Elemente (22), sowie wenigstens einen Anschluss (12) für das Einleiten des mit Sauerstoff oder Sauerstoff-haltigen Gasgemisches angereicherten modifizierten Fruchtwassers in das Durchflusssystem (21), wobei das Durchflusssystem (21) so konfiguriert ist, dass das mit Sauerstoff oder einem Sauerstoff-haltigen Gasgemisch modifizierte Fruchtwasser durch die fluiddurchlässigen Elemente (22) des Durchflusssystems (21) geleitet wird, während das fetale Blut an der Außenseite der fluiddurchlässigen Elemente (22) aber das Durchflusslumen (20) vorbeigeleitet wird, wodurch ein Gasaustausch erfolgt.

Description

VORRICHTUNG MIT KÜNSTLICHEM KIEMENSYSTEM UND IHRE
VERWENDUNG FÜR DIE LEBENSERHALTUNG EINES NEUGEBORENEN
Beschreibung:
TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren für die Lebenserhaltung eines Menschen, bevorzugt eines Neugeborenen, insbesondere eines extrem Frühgeborenen, zwischen der 21/0 und 28/0 Schwangerschaftswoche (SSW).
STAND DER TECHNIK
Die Geburten von Kindern unter der 24. Schwangerschaftswoche (SSW) mit einem Gewicht von weniger als 500 g, bei denen kein Lebenszeichen auftritt, gelten als "Spätabort" und werden statistisch als Geburten nicht erfasst. Weltweit sind von einem Spätabort mehrere Millionen Kinder in den entwickelten Ländern betroffen. Im Vergleich zu voll ausgetragenen Babys haben Frühchen ein signifikant höheres Risiko, sofort nach der Geburt oder im Laufe des Lebens gesundheitliche Komplikationen zu entwickeln. Je früher ein Baby geboren wird, desto unterentwickelter sind seine Organe, und desto höher ist das Risiko, dass gesundheitliche Probleme auftreten. Von allen extrem Frühgeborenen (d.h. unter der 28/0 SSW) versterben 40 % innerhalb der ersten fünf Jahre (WAO-Bericht "Born to soon", 201 1). Weiter sterben 91 % der Frühgeborenen in der 23. SSW und 67 % in der 24. SSW (Stoll et al. JAMA 2015). Nur selten überleben extrem Frühgeborene ohne gravierende Spätfolgen (Chen F. et al. Arch Dis Chld Fetal Noanatal 2016; 101 :377-83). Dazu zählen zerebrale Lähmung, sensorische und motorische Behinderungen, Lern- und
Verhaltensstörungen und häufig Lungenprobleme. Nur 6 % aller Frühgeborenen in der 22. SSW überleben bis zu ihrer Entlassung aus dem Krankenhaus, wobei 95 bis 96 % davon ausgeprägte körperliche und/oder geistige Schäden aufweisen (Stoll et al. JAMA 2015). Mit 22
Schwangerschaftswochen leiden die überlebenden Frühgeborenen in 89 % der Fälle an einer Retinopathie mit einem Schweregrad von größer als 3 (relative Blindheit). In der 23. SSW sind 42 % betroffen. Lediglich ein Prozentsatz von weniger als 20 % der Frühgeborenen überlebt bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus ohne Ausbildung einer nekrotisierenden Enterokolitis, Sepsis, Meningitis, bronchiopulmonale Hypoplasie und/oder ausgeprägte Hirnblutung bei Frühgeburten unter der 24. SSW (Stoll et al. JAMA 2015). Ein ähnliches Bild mit zum Teil drastisch schlechten Überlebensraten liefert auch eine kürzliche Studie bei Neugeborenen zwischen der 22. und der 24. SSW (Noelle Younge et al., Survival and Neurodevelopmental Outcomes among Periviable Infants, The New England Journal of Medicine, February 16, 2017, Band 376, Nr. 7). Die Lunge zählt beim Feten zu den am spätesten entwickelten Organen. Das bedeutet, dass in Falle einer extremen Frühgeburt die unreifen insuffizienten Lungen zu kurz- und/oder langfristigen Gesundheitsproblemen oder Absterben des Frühgeborenen führen können. Die Entstehung einer bronchopulmonalen Dysplasie beträgt bei extrem Frühgeborenen < 25/0 SSW 72% (Noelle Younge et al., Survival and Neurodevelopmental Outcomes among Periviable Infants, The New England Journal of Medicine, February 16, 2017 vol. 376 no. 7). Oft kommt es bei der Beatmung von extrem unreifen Lungen zu einem Pneumothorax. Die unreifen insuffizienten Lungen sind in den meisten Fällen nicht in der Lage, eine normale dauerhafte Sauerstoffversorgung der Plazenta zu übernehmen, was zu hypoxischen Hirnschäden und/oder zu einer ausgeprägten Hirnblutung führt.
Um diesem Problem entgegenzutreten, werden Methoden und Therapien mit künstlichen Lungen entwickelt, um die Überlebensrate von extrem Frühgeborenen zu erhöhen und Spätfolgen zu vermeiden.
Bei den menschlichen Feten übernimmt die Plazenta die Sauerstoffversorgung. Weitere wichtige plazentare Funktionen sind beispielsweise ein transplazentarer aktiver und/oder passiver
Transport von Aminosäuren, Fettsäuren, Mikroelementen, Vitaminen, Wasser, Elektrolyten, Wachstumsfaktoren, Hormonen, Zytokinen und anderen regulierenden Substanzen (NO etc.). Zum Teil werden auch Substanzen wie Aminosäuren, Hormone, NO in der Plazenta selbst synthetisiert. Die Entsorgung der fetalen Metaboliten wie z.B. Bilirubin oder C02 erfolgt dabei über die Plazenta. Danach übernehmen die mütterlichen Nieren und Lungen die Entsorgungsfunktion.
Das arterielle Blut wird zur Gebärmutter über die uterinen Gefäße transportiert. Die Spiralarterien bringen das Blut über die Basalplatte der Plazenta in den plazentaren intervillösen Raum. Dort findet ein 02/C02- Austausch zwischen dem mütterlichen Blut und dem fetalen Blut statt. Das fetale plazentare Blut befindet sich in den fetalen Kapillaren der plazentaren Zotten und ist von dem mütterlichen Blut durch eine dünne Gewebeschicht-Synzytium und Zytotrophoblast getrennt.
Die 02- Bindungskurve des fetalen Hämoglobins verläuft in Laborbedingungen steiler als die des mütterlichen Blutes. Durch den niedrigen physiologischen fetalen pH Wert ist die Hb-Affinität der erwachsenen Hb-Affinität unter normalen Bedingungen sehr ähnlich. Die
Sauerstoffbindungskurve wird durch die pH-Absenkung nach rechts verschoben. Das
Hämoglobin gibt infolge der pH-Absenkung den Sauerstoff im fetalen Gewebe leichter ab. Der C02- und H+-Einfluss auf die 02-Affinität des Hämoglobins wird auch als Bohr-Effekt bezeichnet. Die Dissoziation der Kohlensäure wird umso mehr gefördert, je weniger das fetale
Hämoglobin mit 02 beladen ist (Haldane-Effekt). Die normale fetale
Hämoglobinkonzentration steigt von 10-12 g/dl in der 17./18. SSW auf 14-15 g/dl am
Entbindungstermin.
Es sind Systeme und künstliche Gebärmuttern bekannt, mit denen die Lebensfunktionen eines Frühgeborenen erhöht werden sollen.
Die WO 2018/171905 A1 beschreibt ein künstliches Gebärmuttersystem zur Lebenserhaltung von Neugeborenen, insbesondere von extrem Frühgeborenen zwischen der 21/0 und 28/0
Schwangerschaftswoche, mit einem Oxygenator und/oder eine Begasungseinrichtung zur Sauerstoffversorgung des Neugeborenen oder Frühgeborenen.
Die US 2014/0255253 A1 beschreibt eine künstliche Gebärmutter, die mit einer
Sauerstoffversorgungseinrichtung für das Frühgeborene ausgerüstet ist. Die Vorrichtung umfasst eine für Gas permeable Membran und ein vaskuläres Netzwerk, über das beispielsweise
Flüssigkeiten mit Nährstoffen zugeleitet werden können. Die Sauerstoffversorgung erfolgt über einen Oxygenator über die Nabelschnur unter Verwendung eines umbilikalen Katheters
(Nabelschnurkatheter), der einen venösen Katheter und einen arteriellen Katheter umfasst. Über dieses Kathetersystem wurde ein Gasgemisch mit 40 % Sauerstoff in Stickstoff verabreicht.
Eine andere Möglichkeit der Oxygenierung eines Frühgeborenen beschreibt die WO 2014/145494 A1 , bei der das Kreislaufsystem des Frühgeborenen an eine extrakorporale Membran gekoppelt wird, welcheTeil eines Sauerstoffversorgungssystems ist. Eine Variante sieht vor, dass der Oxygenator das fetale Blut mit Sauerstoff anreichert.
Die WO 2016/154319 A1 beschreibt eine künstliche Plazenta, bei der Mikrofluidkanäle vorgesehen sind, die zwischen einer Membran derart angeordnet sind, so dass ein Flüssigkeitstransport durch die Membran erfolgen kann, um den Fötus beispielsweise mit Nährstoffen zu versorgen. Die Regulierung des Gasaustausches durch die Druck-, Fruchtwassergeschwindigkeit entlang der Membranen wird nicht beschrieben. Ferner sind Zellschichten von wenigstens zwei
unterschiedlichen Zelltypen vorgesehen, welche an den beiden Seiten der Membran haften. Bei dem ersten Zelltyp handelt es sich beispielsweise um primäre humane plazentale villöse
Endothelzellen, während der zweite Zelltyp Choriokarzinomzellen umfasst.
Solche Membrane sind auch Bestandteil der US 4 556 489 A, in der eine Vorrichtung zum
Stoffübergang durch eine Membran offenbart wird, die sich besonders zur Verwendung als Blutoxygenator eignet.
Für den Ersatz der Lungenfunktion wird häufig eine extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) durchgeführt. Mit dem ECL-System (extracorporal life support) ist auch eine
hämodynamische Entlastung des Herzens möglich, da es zu einer Kreislaufunterstützung kommt. Das Blut wird aus dem venösen System des Patienten mittels einer Pumpe befördert und nach Passage durch den Oxygenator wieder dem arteriellen System zugeführt. Die
Sauerstoffversorgung des Organismus setzt sich aus dem ECMO/ECLS-Fluss und der verbleibenden Kreislauffunktion des Patienten zusammen. Die Verbindung mit dem
extrakorporalen Kreislauf erfolgt normalerweise über Kanülen. Die Systeme benötigen eine Blut- Heparinisierung, um Thrombosen im künstlichen System zu vermeiden. Das andere Problem ist die Zerstörung von Erythrozyten mit Folgen einer fetalen Anämie und einer Erhöhung der Bilirubin-Konzentration.
Die im Stand der Technik beschriebenen Plazenta-Systeme sind in vielen Punkten unzureichend, da sie für die Behandlung der extrem Frühgeborenen ungeeignet sind.
Partridge et al. (An extra-uterine System to physiologically support the extreme premature lamb. Nature Communications. 2017; 8:15112) beschreiben die Verwendung von einem Oxygenator (Quadrox-ID Pediatric oxygenator (Maquet Quadrox-ID Pediatric Oxygenator: Maquet
Cardiopulmonary AG, Rastatt, Germany) und Quadrox Neonatal Oxygenator (Maquet Quadrox-I Neonatal and Pediatric Oxygenator: Maquet Cardiopulmonary AG) in einem fetalen Schafmodell im 2.-3. Trimester. Der Oxygenator ist an die Nabelschnurgefäße über Katheter angeschlossen. Von insgesamt 33 Feten haben nur 3 davon ohne Komplikationen für mehrere Wochen überlebt. Sepsis, Herzversagen und Blutungen zählten zu den meisten Komplikationen. Um die fetalen Blutgase in Bereichen Pa0220-30 mm Hg und Pa C02 35-45 mmHg zu stabilisieren und exzessive Sauerstoffsaturation zu vermeiden, musste mit Stickstoff die Sauerstoffkonzentration der medizinischen Luft von 21% auf 11-14 % reduziert werden. Der oxidative Stress, als ein Ungleichgewicht zwischen den freien Radikalen und antioxidativen Abwehrmechanismen, ist einer der Hauptfaktoren beim schlechten Outcome der Schwangerschaft (Sultana et al. 2017 Am J Reprod Immunol. 2017 May;77(5)). Als Nebenwirkungen können u.a. bei der Anwendung von solchen Oxygenatoren auch Hämolyse und Embolie auftreten. Außerdem können ein
Postperfusionssyndrom oder eine Organschädigung auftreten.
Die modernen Oxygenatoren brauchen ferner ein eigenes integriertes System für die
Bluterwärmung. Eine Entstehung von Luftblasen ist ein bekanntes Problem bei Oxygenatoren, weswegen oftmals Entlüftungssysteme vorgesehen sind. Ein weiteres Problem ist dadurch bedingt, dass die Membranen des Oxygenators an der Seite des 02- oder Gas-Mischung- Zuflusses trocken sind, was das Risiko der Entstehung von Thromben im Blut signifikant erhöht.
Der Alveolarraum der menschlichen Lunge ist mit Surfactant beschichtet. Das Surfactant besteht hauptsächlich aus Phospholipiden und wird von Pneumozyten Typ II synthetisiert und in die Alveolen sezerniert, um eine Oberflächenspannung zu vermeiden. Zwischen dem Kapillarblut und der Luft liegen die alveolaren Epithelzellen und die Endothelzellen. Es besteht kein direkter Kontakt zwischen dem Blut und der Luft.
Beim Luftkontakt wird das Gerinnungssystem aktiviert. Die aktivierte (Blut-)Gerinnungszeit (activated clotting time, ACT) der Feten wird bei der Verwendung eines Oxygenators mit Heparin (10-400 UPS /h) auf 150-180 s erhöht, um eine Thrombosierung des ECMO/ECL-Systems zu vermeiden.
Youngle et al. (New Engl J Med 2017) beschreibt die Rate der ausgeprägten Hirnblutung bei extrem Frühgeborenen von 29%. Zusätzliche Heparin-Infusionen würden diese Komplikation bei menschlichen Feten und Frühgeborenen deutlich verschlechtern. Auch wurde die Entstehung einer fetalen Anämie bei der Verwendung eines Oxygenators dokumentiert (Partridge et al. 2017).
Zusammengefasst sind bestehende Gebärmuttersysteme und Oxygenatoren nach wie vor unzureichend, insbesondere was eine effiziente Sauerstoffversorgung bei extrem Frühgeborenen angeht. Ein System wäre wünschenswert, das keine Blut-Heparinisierung benötigt, um
Thrombosen, eine Zerstörung von Erythrozyten oder eine fetale Anämie zu vermeiden.
DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Vor diesem Hintergrund ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes
künstliches System bereitzustellen, das zur Lebenserhaltung eines Neugeborenen geeignet ist, insbesondere eines extrem Frühgeboren zwischen der 21/0 und 28/0 SSW, und das die
Nachteile des EZMO/ECL-Systems vermeidet oder zumindest vermindert, um so das neonatale Auskommen zu verbessern.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Vorrichtung und ein ex-vivo-Verfahren mit den Merkmalen der nachfolgenden Patentansprüche. Bevorzugte Ausführungsvarianten finden sich in den Unteransprüchen wieder.
Kernpunkt der Erfindungsvorrichtung ist ein künstliches Durchflusssystem, das aus einer Anzahl fluiddurchlässiger Elemente besteht, beispielsweise stapelförmig oder lamellenförmig angeordnete Membranen oder Mikroporenmaterial (z.B. Röhrchen), wodurch ein effizienter 02- /C02-Austausch beim fetalem Blut möglich wird, ähnlich einem Kiemensystem bei Fischen. Vorgesehen ist hierbei, dass der in oxygeniertem Fruchtwasser gelöste oder in einem künstlichen Gebärmutterraum vorhandene Sauerstoff über das erfindungsgemäße
Durchflusssystem an das fetale Blut abgegeben wird. Das fetale Blut wird von den Blutgefäßen der Nabelschnur abgezweigt. Im Gegensatz zu bekannten Systemen erfolgt beim
erfindungsgemäßen System eine Oxygenierung des Fruchtwassers und nicht des fetalen Blutes. Dabei erfolgt ein Durchfluss des oxygenierten Fruchtwassers durch die
fluiddurchlässigen Elemente, während das Blut an der Außenseite vorbeigeführt wird. Dadurch kommt es zu einem Gasaustausch, ähnlich der Kiemen bei Fischen.
Anstelle des modifizierten Fruchtwassers, kann auch eine Plasma-Ersatzlösung verwendet werden.
Das Durchflusssystem ist vorzugsweise in einem Behälter (d.h. Gehäuse oder Lumen) angeordnet, in dem sich auch der Fötus befindet. Dieser Behälter dient als künstliche
Gebärmutter. In einer alternativen Variante befindet sich das Durchflusssystem außerhalb der künstlichen Gebärmutter in einem separaten Gehäuse. In einer weiteren Variante kann vollständig auf einen Behälter oder Gehäuse verzichtet werden, d.h. das Durchflusssystem selbst ist in keinem Behälter integriert.
Die Membranen oder das Mikroporenmaterial der Durchflusssysteme können entweder seriell oder parallel in Flussrichtung miteinander verbunden sein. Das Durchflusssystem ist wie ein Kiemensystem aufgebaut, d.h. es umfasst ein mit dem oxygenierten Fruchtwasser
durchströmtes Lumen und ein Durchflusslumen, über welches Blut vorbeigeleitet wird.
Das kiemenartige Durchflusssystem ermöglicht einen effizienten Gas-, Elektrolyten-Austausch und eine Giftstoff- und Abfallprodukt-Entsorgung, z.B. von Bilirubin, Ammoniak, Stickstoff. Ferner ist eine Osmoregulation über lonentransport möglich.
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Idee, dass sich der Fötus im Fruchtwasser entwickelt. Dabei findet ein Gasaustausch zwischen dem fetalen Blut und dem mit Sauerstoff oder einem Sauerstoff-haltigen Gasgemisch angereicherten modifizierten Fruchtwasser über die ultradünne fetale Haut, die Schleimhäute und den fetalen Darm des Fötus statt. Das Gasgemisch umfasst vorzugsweise Sauerstoff (02), Kohlendioxid (C02) und/oder Stickstoff (N2). Manche Lebewesen nutzen zur Atmung ein Kiemensystem, d.h. Fische, Krebstiere und Weichtiere, die den Organismus mit Sauerstoff versorgen. Dabei übernehmen die Kiemen neben der
respiratorischen Aufgabe noch weitere Funktionen, beispielsweise die Stickstoff-Exkretion, Osmoregulation und Nahrungsaufnahme. So wird z.B. Stickstoff in Form von Ammoniak über die Kiemen ausgeschieden. Die lipidlöslichen Schadstoffe, die zunehmend in höheren
Konzentrationen in Meer- und Süßwasser akkumulieren, können ebenfalls über die Kiemen ausgeschieden werden.
Das erfindungsgemäße Durchflusssystem umfasst eine Anzahl fluiddurchlässiger Elemente, die nach dem Kiemenprinzip arbeiten. Dabei können die fluiddurchlässigen Elemente eine lamellenartige, kammförmige, blattförmige, büschelförmige oder baumförmige Struktur haben, so dass eine möglichst große Oberfläche für den Gasaustausch (02/C02) entstehen kann. Vorzugsweise erfolgt der 02-Austausch zum fetalen Blut über das Gegenstromprinzip, welcher gegenüber herkömmlichen Problemlösungen stark verbessert ist. Dabei wird das mit Sauerstoff oder dem Sauerstoff-haltigen Gasgemisch angereicherte modifizierte Fruchtwasser durch die fluiddurchlässigen Elemente des Durchflusssystems geleitet wird, während das fetale Blut an der Außenseite der fluiddurchlässigen Elemente vorbeigleitet wird.
Ferner ist auch die C02-Löslichkeit in Flüssigkeit (z.B. Fruchtwasser) bei der
erfindungsgemäßen Kiemenstruktur etwa 24-fach höher als die des Sauerstoffs, wobei die passive Diffusion im Gewebe hauptsächlich von dem Durchmesser des jeweiligen Gasmoleküls abhängig ist. So definiert beispielsweise Sauerstoff 02 mit einem Molekulargewicht von 32 schneller als C02 mit einem Molekulargewicht von 44. Dadurch sind beispielsweise Meerestiere wie Fische in der Lage, mit ihrem Kiemensystem bis zu 90 % des vorhandenen Sauerstoffs aus dem Wasser zu extrahieren.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst in einer Ausführungsvariante zunächst einen geschlossenen Behälter, der zur Aufnahme des Fötus sowie des Durchflusssystems dient. Der Fötus befindet sich bei der Anwendung der Vorrichtung in modifiziertem Fruchtwasser und wird über seine Nabelschnur mit Sauerstoff oder dem Sauerstoff-haltigen Gasgemisch und anderen lebenswichtigen Substanzen versorgt. Im Inneren des Behälters ist wenigstens ein
Durchflusssystem angeordnet, vorzugsweise zwei oder mehr Durchflusssysteme, die unabhängig oder parallel zueinander laufen können. Jedes Durchflusssystem besteht aus einer größeren Anzahl fluiddurchlässiger Elemente, beispielsweise aus > 5, vorzugsweise > 10 fluiddurchlässiger Elemente, bevorzugt > 50 fluiddurchlässiger Elemente. Diese können beispielsweise aus Membranen, Röhrchen oder Mikroporenmaterial bestehen.
Für den Anschluss an die beiden Nabelarterien und die Nabelvene eines Frühgeborenen sind Verbindungselemente vorgesehen, welche die Blutgefäße der Nabelschnur über
Arterienkatheter und Venenkatheter mit dem Durchflusssystem verbinden. Dabei kann es sich um einen einzigen Katheter mit mehreren Lumen oder um mehrere separate Katheter handeln. Das Durchflusssystem umfasst ferner ein oder mehrere Durchflusslumen, welche zur
Durchleitung von modifiziertem Fruchtwasser dienen.
Unter modifiziertem (oder künstlichem) Fruchtwasser versteht man Fruchtwasser, das an den Fötus angepasst wurde und bei dem eine oder mehrere Komponenten hinzugefügt oder weggelassen wurden. Bei den Komponenten handelt es sich beispielsweise um Elektrolyte wie NaCI oder KCl, oder um Medikamente, Nährstoffe oder Medizinprodukte.
Je nach Ausführungsvariante wird Fruchtwasser von außen in Längsrichtung durch die fluiddurchlässigen Elemente des Durchflusssystems geleitet. In einer Variante wird mit
Sauerstoff angereichertes Fruchtwasser (oxygeniertes Fruchtwasser) durch die
fluiddurchlässigen Elemente geleitet. In einer weiteren Variante könnte umgekehrt das fetale Blut durch die fluiddurchlässigen Elemente geleitet werden. Das Fruchtwasser umströmt die fluiddurchlässigen Elemente von außen, d.h. die Membranen oder Kapillaren. Die Fixierung der Blutgefäße der Nabelschnur erfolgt über ein Fixiersystem, beispielsweise einen Stent. Zur Einleitung von Fruchtwasser und/oder Beatmungsgas (Sauerstoff, Sauerstoff-Gasmischung oder Carbogen) ist am Behälter wenigstens ein Anschluss vorgesehen, um modifiziertes Fruchtwasser und/oder Beatmungsgas in das oder zum Durchflusssystem zu leiten.
Die kiemenartige Bauweise des wenigstens einen Durchflusssystems ermöglicht ferner die Funktion eines Dialyse-Systems, um Stoffe zu entsorgen. Vorzugsweise erfolgt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Elektrolyten-Austausch, eine Giftstoff- und Abfallprodukt- Entsorgung, insbesondere von Bilirubin, Ammoniak, Stickstoff, und eine Osmoregulation über das Durchflusssystem.
In einer weiteren Variante wird das modifizierte Fruchtwasser für das Kiemensystem getrennt von dem Fruchtwasser des künstlichen Gebärmuttersystems bereitgestellt und eingesetzt, um die Blutparameter des Feten einzustellen und /oder die fetale Behandlung über das
Kiemensystem durchzuführen. Vorzugsweise ist das in einem separaten Behälter bereitgestellte modifizierte Fruchtwasser wahlweise mit Medikamenten, Heparin, Vitaminen, Proteinen, Wachstumsfaktoren und/oder Hormonen versetzt. Besonders bevorzugt ist, dass der
Gasaustausch und/oder die Medikamentengabe und/oder Elektrolytengabe und/oder
Mikroelementen-Gabe und/oder eine Giftstoff- und Abfallprodukt-Entsorgung, z.B. von Bilirubin, Ammoniak, Stickstoff, und/oder die Plasma-Osmoregulation über das separate Fruchtwassersystem erfolgt. Alternativ ist auch eine Versorgung über das künstliche Gebärmuttersystem möglich.
In einer weiteren Variante befindet sich das künstliche Kiemensystem außerhalb des künstlichen Gebärmuttersystems, um die Geräuschbelastung des Feten zu reduzieren. Dies kann innerhalb eines weiteren Behälters oder Gehäuses sein. In einer bevorzugten
Ausführungsform ist hingegen vorgesehen, dass das Durchflusssystem ganz ohne Behälter auskommt, d.h. es befindet sich außerhalb der künstlichen Gebärmutter und wird selbst nicht von einem Gehäuse umschlossen.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist wie ein künstliches Gebärmuttersystem aufgebaut, so dass der Fötus sich im modifizierten Fruchtwasser im Behälterinneren entwickelt. Der
Austausch zwischen dem fetalen Blut und dem modifizierten Fruchtwasser findet über die ultradünne Haut, die Schleimhäute und dem Darm des Fötus statt. Der fetale Sauerstoffbedarf liegt bei Föten bei etwa 5 ml/min/kg (Campbell et al. , J. Physiol 1966; 182:439-464). Beim menschlichen Fötus in der 22. bis 25. SSW mit einem fetalen Gewicht von 300 bis 500 g liegt der Sauerstoffbedarf bei etwa 2 bis 4 ml/min. Dabei wiegt ein ml Sauerstoff umgerechnet etwa 1 ,34 mg. Bei einem Sauerstoffgehalt in Fruchtwasser von 7 bis 50 mg/l kann der fetale
Sauerstoffbedarf, je nach intrauterinem Druck, Anzahl und Ausgestaltung der fluiddurchlässigen Elemente des Durchflusssystems (z.B. Membranstärke) bei einer Wasserperfusion von 0,2 bis 5 l/min nahezu vollständig abgedeckt werden.
Die fluiddurchlässigen Elemente umfassen vorzugsweise Membranen, Membranen mit
Mikroporen (Polymethylpentenen; PNP-Material) oder Membranen mit Mikroporen. Doch sind auch andere fluiddurchlässige Elemente von der Erfindung erfasst, die nach dem
Kiemenprinzip arbeiten und gasdurchlässige Kanäle für 02 und C02 aufweisen. Ferner können beim Durchflusssystem auch weitere fluiddurchlässige Elemente zum Einsatz kommen, die Transportkanäle oder Mikroporen für die Entgiftungsfunktion oder zur Normalisierung von Elektrolyten bereitstellen (z.B. CI und Na+).
Über die Verbindungselemente wird das Durchflusssystem mit dem Gefäßsystem des Kindes verbunden (d.h. über dessen Nabelschnur), vorzugsweise über ein Port-System. Das begaste Fruchtwasser (z.B. bereitgestellt als 02 oder 02/C02 oder 02/C02 und Stickstoff-Mischung) wird in einer ersten Ausführungsvariante direkt über die stapelförmig angeordneten
fluiddurchlässigen Elemente gepumpt. Vorzugsweise ist hierfür ein unter Druck stehender Behälter mit Fruchtwasser vorhanden. Alternativ kann auch eine Pumpe zum Einsatz kommen, die das mit Sauerstoff oder dem Sauerstoff-haltigen Gasgemisch angereicherte Fruchtwasser durch die fluiddurchlässigen Elemente durchleitet. In einer weiteren Variante kann die Sauerstoffversorgung auch direkt durch Begasung des Behälterinnenraums mit Sauerstoff oder einem Sauerstoff-haltigen Gasgemisch erfolgen. Hierfür sind entsprechende Anschlüsse für die Zufuhr von Atmungsgas vorhanden. So lassen sich die einzelnen Anteile für die Oxygenierung des Föten exakt einstellen, insbesondere das Verhältnis Fruchtwasser/Gas,
Fruchtwasser/Sauerstoff. Diese Verhältnisse können bei 0,1/10 bis 9,9/10 liegen. Der
Gasaustausch wird durch die Geschwindigkeit des durch das Durchflusssystem
hindurchströmenden Fruchtwassers, das Flüssigkeitsvolumen, die Richtung/Gegenrichtung, die Frequenz (Oszillation 0 - 1000 Hz), die 02-Zufuhr und/oder Gasmischung-Zufuhr und/oder durch eine Druckänderung im Durchflusssystem geregelt. Vorzugsweise umfasst das
Durchflusssystem ein Druckventil, das am nabelschnurseitigen Ausgang des
Durchflusssystems integriert ist. Dabei handelt es sich vorzugsweise um eine Druckklappe, die vorab mechanisch eingestellt werden kann. Das Öffnen und Schließen der Klappe kann mechanisch und/oder digital erfolgen. Durch das Gegenstromprinzip wird die 02-Aufnahme aus dem Fruchtwasser in das fetale Blut, ähnlich einem natürlichen Kiemensystem, erleichtert.
In einer weiteren Ausführungsvariante fließt das fetale Blut direkt durch die fluiddurchlässigen Elemente, vorzugsweise über Röhrchen oder ein Membransystem, wo es zum Gasaustausch kommt. Das modifizierte Fruchtwasser (mit oder ohne Sauerstoff) oder eine Fruchtwasser- Gasmischung (Verhältnis Fruchtwasser/Gas von 0,1/10 bis 9,9/10) wird durch die
fluiddurchlässigen Elemente vorbeigeleitet und, vorzugsweise durch einen sich verjüngenden Durchmesser von Röhrchen, in der Fließgeschwindigkeit beschleunigt. Über das Druckventil kann der Wasserdruck im System auf die fluiddurchlässigen Elemente (z.B. Membranen) erhöht werden. Dabei kann die Erhöhung des Druckes periodisch erfolgen oder auf einem konstanten Level gehalten werden. Der Druck im Durchflusssystem kann auch über die Begasung des Fruchtwassers mitgesteuert werden. Vorzugsweise wird das modifizierte Fruchtwasser im Durchflusssystem über das Druckventil oder über eine Zufuhreinrichtung, vorzugsweise mit einer Frequenz von 0-1000 Hz, oszilliert.
Denkbar ist z.B. auch, dass das Durchflusssystem (d.h. das Kiemensystem) unabhängig von dem künstlichen Gebärmuttersystem verwendet wird, beispielsweise um die Lungenfunktion bei Kindern oder Erwachsenen zu ersetzen oder ggf. zu ergänzen.
Je nach Variante kann das modifizierte Fruchtwasser auch durch andere Lösungen oder Flüssigkeiten ersetzt werden, beispielsweise Blut, Plasma, Ernährungslösungen, Salzlösungen (NaCI), Plasma-Ersatzlösungen, Meereswasser etc.). Das erfindungsgemäße Durchflusssystem arbeitet vorzugsweise nach dem Beschleunigungsprinzip, bei dem das Fruchtwasser (oder eine andere Flüssigkeit) mit einer Pumpe beschleunigt wird, wodurch der Sauerstoff-/C02-Austausch effizienter wird.
In einer bevorzugten Variante umfasst das Durchflusssystem der erfindungsgemäßen
Vorrichtung zusätzlich einen zusätzlichen Absorber, um Stoffe wie Zytokine, Toxine, Ammoniak, Bilirubin, Myoglobin, Creatinin, inflammatorische Substanzen oder Abbauprodukte aus dem fetalen Blut zu entsorgen. Bei den Zytokinen handelt es sich beispielsweise um IL-6, IL-8, IL-10, TNA-alfa, IFN. Vorzugsweise wird das modifizierte Fruchtwasser auf eine Temperatur zwischen 37° und 39° C über eine Heizeinrichtung vorgewärmt. Vorzugsweise wird auch der Innenraum des Behälters (entsprechend einer künstlichen Gebärmutter) auf einer Temperatur zwischen 37° und 39° C gehalten. Über einen Thermoregulator kann eine vorübergehende Abkühlung auf eine Temperatur bis zu etwa 34° C zur Reduzierung von Organschäden nach einer Asphyxie erfolgen. Vorzugsweise umfasst das Durchflusssystem ferner eine Messeinrichtung zur
Messung der Sauerstoffsättigung in dem Fruchtwasser des künstlichen Gebärmuttersystems.
Für eine erfolgreiche Lebenserhaltung und Weiterentwicklung des Frühgeborenen ist auch die Zusammensetzung des modifizierten Fruchtwassers entscheidend. Bei einer
unzureichenden Fruchtwasserzusammensetzung besteht die Gefahr, dass fetale innere
Organe, Nabelschnur, Amnion, Haut, Augen oder Schleimhäute irreversible Schäden
erleiden.
Das erfindungsgemäß eingesetzte Fruchtwasser umfasst daher in einer bevorzugten
Ausführungsform eine Nährstoffzusammensetzung, deren Konzentrationen mit der
physiologischen Situation beim Fötus im jeweiligen Gestationsalter übereinstimmen. Dadurch wird die Konzentration von Fettsäuren, Vitaminen, Mikroelementen, Wachstumsfaktoren, Hormonen, Elektrolyten, Zytokinen und anderen regulatorischen Substanzen ständig überprüft, angepasst und bei Bedarf substituiert. Vorzugsweise umfasst der Raum der künstlichen
Gebärmutter des erfindungsgemäßen Gebärmuttersystems modifiziertes Fruchtwasser, welches die Zusammensetzung der US 9,072,755B2 aufweist.
Andere Spurenelemente, wie z.B. Bor, Chrom, Eisen, Fluor, Jod, Kobalt, Lithium, Mangan, Molybdän, Nickel, Silicium, Vanadium, Aminosäuren, Wachstumsfaktoren, Vitamine und
Hormone können das modifizierte Fruchtwasser ergänzen. Vorzugsweise wird das Fruchtwasser vor der Einleitung in die künstliche Gebärmutter auf eine Temperatur zwischen 37 und 39° C vorgewärmt und gleichzeitig mit Sauerstoff oder einem sauerstoffhaltigen Gasgemisch begast.
Die fetale 02-Sättigung wird nach der Abnabelung bei 60-90% in dem künstlichen Gebärmuttersystem durch das Durchflusssystem im begasten Fruchtwasser gehalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein ex-vivo-Verfahren zur Lebenserhaltung eines Menschen, vorzugsweise eines Neugeborenen, insbesondere eines extrem Frühgeborenen zwischen der 21/0 und 28/0 SSW zur Aufrechterhaltung seiner Lebensfunktionen. Die zuvor für die Vorrichtung beschriebenen Merkmale treffen sinngemäß auch für das Verfahren zu. Das Verfahren ist bei Kindern und Erwachsenen anwendbar. Bei dem Verfahren wird mit Sauerstoff oder Sauerstoff-haltigem Gasgemisch angereichertes Fruchtwasser oder eine Plasma- Ersatzlösung einem Behälter zugeführt, in dem sich wenigstens ein Durchflusssystem befindet, welches aus einer Anzahl fluiddurchlässiger Elemente und Verbindungselemente für den Anschluss an die Katheter für die Nabelarterien und Nabelvene eines Menschen (z.B.
Frühgeborenen) und einem Durchflusslumen zur Durchleitung von modifiziertem Fruchtwasser oder der Plasma-Ersatzlösung durch die fluiddurchlässigen Elemente, sowie wenigstens einem Anschluss für das Einleiten von mit Sauerstoff angereicherten modifiziertem Fruchtwasser, Plasma-Ersatzlösung und/oder Beatmungsgas in das Durchflusssystem besteht. Dabei wird entweder das Fruchtwasser bzw. Plasma-Ersatzlösung oder das Blut durch die
fluiddurchlässigen Elemente geleitet. Vorzugsweise wird bei dem Durchflusssystem ein Druck zwischen 5 mBar und 5 Bar aufrechterhalten.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Frühgeborenen um einen Fötus, der vor der vollendeten 28. SSW geboren wurde. Das erfindungsgemäße Gebärmuttersystem und das ex-vivo-Verfahren funktionieren jedoch auch bei Kindern, die eine eingeschränkte Lebenserwartung aufgrund einer Lungeninsuffizienz haben, beispielsweise bedingt durch angeborene Defekte oder aufgrund noch nicht ausgebildeter Funktionen, wie sie beispielsweise bei Neugeborenen mit einer Hypoplasie der Lunge feststellbar sind. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Vorrichtung bzw. des Verfahrens ist eine dauerhafte Behandlung der Lungeninsuffizienz und auch Beschädigungen von Atemwegen oder Lungen möglich, die beispielsweise bedingt sind durch Verbrennungen.
In einer bevorzugten Ausführungsvariante ist vorgesehen, dass eine Überwachung und
Regulierung der Vitalfunktionen des Neugeborenen (insbesondere der physiologischen fetalen Parameter) über ein Computernetzwerk unter Einsatz künstlicher Intelligenz erfolgen, mit dem es auch möglich ist, einen Datenaustausch über das Internet durchzuführen. Auch die
Fernregulation des Systems über ein Netzwerk unter Einsatz künstlicher Intelligenz ist möglich. Über das Computernetzwerk sollen Daten der Vitalfunktionen wie Konzentrationen von C02 oder 02, Sättigung, Blutflussvolumen, Blutwerten, Aminosäuren, Gerinnungsstatus, Fettsäuren, Glucose, Wachstumsfaktoren, das CRP und andere Inflammationsparameter wie IL-6, Pro- Calcitonin, Metalloproteinasen und andere Zytokine überwacht und kontinuierlich analysiert werden. Auch die bakterielle Besiedlung wird überwacht und analysiert. Die Analyse soll sowohl Aufschluss über den akuten Gesundheitszustand des Kindes geben als auch eine stetig präzisere Risikoprognose ermöglichen. Dabei senden Chips praktisch permanent die
entsprechenden Werte zu einer Auswerteeinheit. Die vollständige Analyse der Daten kann über eine Zentrale für jedes einzelne Gebärmuttersystem erfolgen. Die Eltern können nach Bedarf oder Wunsch, z.B. über ein Smartphone, in die fetale Video-Überwachung oder Vitalparameter- Überwachung integriert werden. Diese Art der Integration der Eltern ermöglicht auch eine Audio- und/oder Video-basierte Kommunikation, was eine Interaktion zwischen den Eltern und dem Kind ermöglicht. Dies ist insbesondere deshalb wichtig, weil die Mutter häufig an Verlust- oder Versagensängsten leidet. Eine Audio- und/oder Video-basierte Interaktion zwischen Mutter und Fötus, z.B. über ein Smart-Phone, ist u.a. zur Vermeidung von Depressionen der Mutter vorteilhaft. Übertragen werden können z.B. die Stimme der Eltern, die Atmung, Herzschläge, aber auch Darmgeräusche, die zu einem natürlichen Milieu dazugehören.
In einer Variante ist vorgesehen, dass beispielsweise verstärkte Herzschläge des Kindes, nach einem Herausfiltern der Gerätegeräusche, an die Mutter über eine Kommunikationseinrichtung (z.B. Smartphone) in Echtzeit übertragen werden. Im Gegenzug können Geräusche der Mutter und/oder des Vaters (z.B. Herzschlag, Stimme, Atemgeräusche, ggf. Darmgeräusche) in Echtzeit („live“) oder über eine Dauerschleife akustisch in das Gebärmuttersystem ausgestrahlt werden.
Erfindungsgemäß sind Einrichtungen vorgesehen, die eine hochfrequente Datenerfassung und Analyse ermöglichen. Die Analyse umfasst insbesondere die Verwendung von Methoden zur Dichtevorhersage, eine entsprechende Risikoprognose und die Implementierung von Regime- Switching-Modellen.
So könnte beispielsweise eine Markov-Switching GARCH Spezifikation nach Haas et al. (2004), jedoch mit zusätzlicher Berücksichtigung von verzögerter Kreuzkorrelation zwischen den
Blutwertzeitreihen und dem Effekt exogener Eingriffe, bei dem erfindungsgemäßen System oder Verfahren eingesetzt werden, um deren unterschiedliche Verhaltensmuster mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit zuzuordnen (Haas M, Mittnik S, Paolella MS 2004; Hastie et al. 2008). Eine präzise Abschätzung der Parameter und Wahrscheinlichkeiten können z.B. über EM-Algorithmen erfolgen.
Hohe Beobachtungszyklen bestimmter Muster in der Regimezuweisung, insbesondere vor dem Auftreten eines pathologischen Zustandes, könnten einen enormen Informationsgewinn für das Verstehen einer Erkrankung bedeuten. Für diese Mustererkennung könnte die Anwendung eines künstlichen neuronalen Netzes geprüft werden, um die Wahrscheinlichkeit für eine eintretende Medikationsnotwendigkeit abzuschätzen. Deshalb sollen in einer bevorzugten Variante eine kontinuierliche Analyse und Abschätzung des neonatalen Outcomes zur Korrektur der Therapie und Justierung der Einstellung des Durchflusssystems erfolgen.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst in einer bevorzugten Ausführungsform ein
Kommunikationssystem, mit dem eine Übertragung von Audio-Signalen zwischen dem
Fötus im künstlichen Gebärmuttersystem und der Mutter bzw. dem Vater möglich ist.
Vorzugsweise ist die Vorrichtung mit einem Audiosystem ausgestattet, mit dem eine
Kommunikation zwischen dem Fötus im künstlichen Gebärmuttersystem und der Mutter bzw. dem Vater möglich ist. Auf diese Weise lassen sich beispielsweise die Sprache,
Töne oder Klänge von außen in den Innenraum des Gebärmuttersystems übertragen.
Durch digitale Filter lassen sich nicht natürliche Geräusche (z.B. Begasungsgeräusche,
Geräusche von Maschinen, Geräten etc.) digital herausfiltern. Ferner sollen auch
akustische Herzaktionen des Fötus aufgezeichnet und ggf. digital verstärkt werden, um diese Informationen über ein Netzwerk beispielsweise auf ein Smartphone der Mutter und/oder des Vaters zu übertragen.
In einer weiterentwickelten Variante umfasst die erfindungsgemäße Vorrichtung mehr als ein Durchflusssystem, vorzugsweise zwei oder mehr Durchflusssysteme, die entweder parallel oder seriell geschaltet sind. Dadurch ist es möglich, mehrere System parallel oder unabhängig voneinander laufen zu lassen. Dies ist beispielsweise bei einem Wechsel des Oxygenators wichtig. Ferner kann im Bedarfsfall durch die vorhandene Redundanz ein defektes System durch ein funktionierendes System ersetzt werden, um so z.B. die 02-Begasung, eine Druckerhöhung im Durchflusssystem oder eine Erhöhung des Fruchtwasserdurchlaufs sicherzustellen und damit die physiologischen Funktionen des Kindes zu erhalten. Auch diese Funktionen sollen so vernetzt sein, dass die Systeme über ein Netzwerk weltweit überwacht und ggf. gesteuert werden können. Die Aufzeichnung, Erfassung und Übermittlung der Vitaldaten des Fötus sowie weiterer Informationen, wie z.B. Audioinformationen, werden vorzugsweise über ein verschlüsseltes Netzwerk übertragen. Über eine Steuerungs-Software und eine im Gebärmuttersystem integrierte Steuerung (z.B. für den Gasaustausch, die Fruchtwasserzufuhr, die Zuleitung von fetalem Blut) sollen die Vitalfunktionen reguliert werden können. Die Steuerung übernimmt hierbei
insbesondere die Steuerung der Durchflussmenge, die Anreicherung von 02 im Fruchtwasser und/oder die Konzentration von Atmungsgas in dem Behälterinnenraum etc.
Mehrere Durchflusssysteme haben auch den Vorteil, dass die Kontaminationsgefahr verringert wird und zudem die Möglichkeit einer Medikamentengabe über das Fruchtwasser des künstlichen Kiemensystems möglich ist. Zudem ist eine indirekte Elektrolyten-, Osmolarität-, Plasma- Regulierung des Föten über eine Anpassung der Formel des modifizierten Fruchtwassers für das Durchflusssystem als künstliches Kiemensystem möglich.
Gegenüber herkömmlichen Oxygenatoren hat die Erfindung wesentliche Vorteile. Der Erfinder der vorliegenden Erfindung hat festgestellt, dass die im Stand der Technik beschriebenen
Vorrichtungen und Methoden schon allein unzureichend sind, da die Verwendung von einem Oxygenator in einem künstlichen extrauterinen System mit einer höhen Heparin-Substitution verbunden ist. Eine sehr hohe Inzidenz der intrakraniellen Hirnblutung bei extremen
Frühgeborenen ist weiterhin ein ungelöstes Problem der Pädiatrie (s. Younge et al., New Eng J Med 2017 Paper). Eine hochdosierte Heparin-Substitution erhöht signifikant das Risiko und Ausmaß einer Hirnblutung bei Kindern. Zusätzlich liefern die gängigen Oxygenatoren zu viel 02 mit einer sehr starken Reduktion von C02, was für die fetale Situation nicht physiologisch und mit Komplikationen verbunden ist. Die Stabilisierung der fetalen Blutgase erfolgte durch eine zusätzliche komplizierte neue Mischung von bei den Oxygenatoren eingesetzten Gasen (02, C02 und N2). Bedingt durch die Funktion des Oxygenators kommt es häufig zu Komplikationen, wie z.B. eine erhöhte Thrombosegefahr, Zerstörung der Erythrozyten, Anämie und Hyperbilirubinämie.
Ferner ist es im Sinne der Erfindung zusätzlich oder alternativ möglich, bekannte Oxygenatoren auf eine "feuchte" Begasung (z.B. über modifiziertes Fruchtwasser, Plasma-Ersatz-Lösungen, Elektrolyt-Lösungen etc.) anstelle einer 02-Begasung umzustellen.
Ein Ersatz der Gasmischung durch die Perfusion mit einem 02-angereicherten modifizierten Fruchtwasser reduziert die Thrombose-Gefahr und Heparin-Bedarf, trägt zur physiologischen Stabilisierung der fetalen Blutgasen bei und erhöht die Dauer der Arbeitsfähigkeit des
Durchflusssystems.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Zeichnungen näher erläutert. Es zeigt
Fig. 1 eine erste Ausführungsvariante der Vorrichtung, bei der oxygeniertes modifiziertes
Fruchtwasser durch Membranen des Durchflusssystems (Kiemensystem) strömt,
Fig. 2 eine weitere Ausführungsform, bei der das fetale Blut durch das Durchflusssystem
fließt,
Fig. 3 eine Ausführungsvariante eines künstlichen Gebärmuttersystems, Fig. 4 eine weitere Variante mit zwei Durchflusssystemen,
Fig. 5 eine Variante mit einem zweiten Fruchtwassersystem zur Versorgung des Föten mit
Medikamenten,
Fig. 6 den Aufbau einer Ausführungsvariante des künstlichen Kiemensystems.
WEGE ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
In Fig. 1 sind die erfindungsgemäße Vorrichtung und ihre einzelnen Bestandteile gezeigt. Die Vorrichtung umfasst einen Behälter 10, in dem ein Durchflusssystem 21 angeordnet ist. Über ein Pumpensystem wird über einen Anschluss 12 modifiziertes Fruchtwasser (vorzugsweise vorgewärmt) über eine Leitung 14 über einen Verbindungsstutzen 18 in das Durchflusssystem 21 eingeleitet. Die Oxygenierung des Fruchtwassers kann über eine Sauerstoffleitung 16 erfolgen. Gleichwohl ist auch vorgesehen, dass der künstliche Raum im Behälterinneren über einen eigenen Gasanschluss mit medizinischer Atemluft begasbar ist. Das Durchflusssystem 21 selbst besteht aus einer Anzahl von mehr als 20 fluiddurchlässigen Elementen, welche 02- und C02- durchlässig sind. Vorzugsweise handelt es sich hierbei um lamellenförmig angeordnete
Membranen oder eine Anzahl von Röhrchen mit darin integrierten Mikroporen für den
Gasaustausch. Der Katheter-Anschluss für den Nabelvenenkatheter 32 und der beiden
Nabelarterienkatheter 30.1 ; 30.2 an die Nabelschnur 36 des Fötus erfolgt über
Verbindungselemente 26, 28 sowie am anderen Ende über ein Port-System 34. Über ein Druckventil 24 lässt sich der Innendruck des Kiemensystems mit einer Frequenz von 0-1000 Hz, bevorzugt 10-80 Hz regulieren. Fetales Blut wird entsprechend dem Gegenstromprinzip über entsprechende Durchflusslumen 20 um die Membran des Durchflusssystems 21 geleitet.
Dadurch erfolgt ein effizienter Sauerstoffaustausch des in dem Fruchtwasser gelösten
Sauerstoffes und dem fetalen Blut. Durch Erhöhung der Fließgeschwindigkeit kann die Effizienz des 02/C02 Austausches erheblich gesteigert werden. Der Druck im Durchflusssystem wird vorzugsweise zwischen 5 mbar und 5 bar aufrechterhalten. Es sind Zugänge für Sauerstoff oder eine Gasmischung vorgesehen. Ferner kann auch eine Beaufschlagung mit einer Gasmischung aus 02, C02 und N2 erfolgen. Alternativ oder zusätzlich kann die Beaufschlagung des Carbogen- Gasgemisches oder von 02 auch direkt in das Fruchtwasser erfolgen.
Über das Druckventil 24 werden die Menge des Fruchtwassers, die Geschwindigkeit und der Druck im Durchflusssystem 21 zusätzlich zu der Fruchtwasserpumpe (nicht gezeigt) geregelt. Die Regelung des Druckventils 24 kann mechanisch oder digital erfolgen. Über eine Messzuleitung kann eine Probeentnahme für eine Messeinrichtung vorgenommen werden (nicht gezeigt), beispielsweise um die Sauerstoffsättigung im Blut vor und nach der Oxygenierung zu bestimmen.
In Fig. 2 ist eine weitere Variante gezeigt, bei der die fluiddurchlässigen Elemente 22 des
Durchflusssystems 21 direkt vom fetalen Blut durchströmt werden. Das modifizierte Fruchtwasser umströmt bei dieser Variante die fluiddurchlässigen Elemente 22, d.h. die Kapillaren oder Membranen.
In Fig. 3 ist eine Ausführungsvariante der erfindungsgemäßen Vorrichtung als Vitalsystem gezeigt. Der Behälter 10 umfasst ein Durchflusssystem 21. Über einen Anschluss 12 erfolgt die Versorgung mit modifiziertem Fruchtwasser, welches vorzugsweise in einem vorgewärmten Vorratsbehälter 42 bereitgestellt wird. Dazu ist der Vorratsbehälter 42 vorzugsweise mit einem Thermostat und einer Pumpe ausgerüstet. Vorzugsweise wird eine Vorwärmtemperatur von 37° bis 39° C im Vorratsbehälter 42 für das modifizierte Fruchtwasser des Kiemensystems
angestrebt. Eine Oxygenierung des Fruchtwassers kann direkt von einem Sauerstoffbehälter 40 erfolgen. Alternativ oder zusätzlich kann eine direkte Begasung des künstlichen Raums des Behälters 10 und /oder des Durchflusssystems 21 mit Sauerstoff erfolgen. Über entsprechende Sensoren 48 ist es möglich, Vitalfunktionen zu überwachen und über ein Netzwerk weiterzuleiten. Ferner sind die Aufnahme und das Abspielen von Geräuschen und Klängen über eine Audio- Einrichtung 43 möglich. Daten werden über ein Netzwerk 41 an entsprechende Server 44 übertragen und letztendlich über eine Analyseeinrichtung 46 analysiert. Auf die gleiche Weise kann das gesamte System auch reguliert werden.
In Fig. 4 ist analog ein System gezeigt, das ähnlich aufgebaut ist wie die Variante der Fig. 3. Hier erfolgt die Begasung mit einem Gasgemisch aus 02, C02, N2 bereitgestellt in Behälter 40.1 , 40.2, 40.3. Die Zugabe von C02 kann beispielsweise für die Entspannung von Gefäßen nützlich sein. Erfindungsgemäß sind zwei Durchflusssysteme 21 vorgesehen. Der Datenaustausch kann aber auch, wie auch bei den anderen Varianten, über ein Smartphone 50 erfolgen, d.h. wichtige Vitalfunktionen, Audiodateien oder andere Informationen von und zum künstlichen
Gebärmuttersystem können direkt von der Mutter/dem Vater oder einer anderen Person, die das Gebärmuttersystem überwacht, ausgetauscht werden.
In Fig. 5 ist ein weiterentwickeltes System gezeigt, bei der ein zusätzlicher Behälter 60 mit modifiziertem Fruchtwasser neben dem mit modifiziertem modifizierten Fruchtwasser befüllten Vorratsbehälter 42 bereitgestellt wird. Die Versorgung des Föten mit den Substanzen erfolgt über das Durchflusssystem 21 , d.h. über künstliches mit den Substanzen angereichertes
Fruchtwasser, was von dem Vorratsbehälter 42 bereitgestellt wird. Dadurch ist eine Versorgung des Föten mit Medikamenten, u.a. Heparin, Vitaminen, Proteinen, Wachstumsfaktoren und/oder Hormonen möglich. Über die Versorgung des Föten mit modifiziertem Fruchtwasser, das durch das künstliche Kiemensystem zugeführt wird, kann beispielsweise die neonatale Versorgung sichergestellt werden oder eine prophylaktische oder therapeutische Behandlung durchgeführt werden. Beispielsweise lassen sich Blutparameter des Föten individuell einstellen.
Vorzugsweise kommen wasserlösliche Substanzen zum Einsatz, die sich in dem modifizierten Fruchtwasser lösen. Das System hat den Vorteil, dass eine Überwässerung des Frühgeborenen vermieden wird, denn eine Volumenerhöhung durch Aufnahme von zu viel Flüssigkeit wird verhindert. Ferner wird eine bei anderen Systemen oder Behandlungsverfahren auftretende Dekompensation verhindert, denn zumindest ein Teil der Wirk- und Nahrungsstoffe können über das Kiemensystem aufgenommen werden, um so eine unnötige Volumenbelastung des Föten zu vermeiden. Bei der Ausführungsvariante ist deshalb vorgesehen, dass das modifizierte
Fruchtwasser des Vorratsbehälters 42 für das Kiemensystem getrennt ist von dem Fruchtwasser des Gebärmuttersystems im Behälter 60. Beispielsweise kann die Gabe von Heparin oder anderen antithrombotischen Medikamenten lokal über das künstliche Kiemensystem
(Durchflusssystem 21) erfolgen, um so antithrombotisch zu wirken. Eine systemische Heparin- Belastung des Föten wird vermieden.
Bei dieser Variante ist ferner vorgesehen, dass das Durchflusssystem 21 in einem
externen Gehäuse 52 als externes Kiemensystem angeordnet ist. Über ein Portsystem
51 wird die Nabelschnur 36 des Föten mit dem externen künstlichen Kiemensystem
verbunden. Zur optimalen Sauerstoffversorgung kann die Temperatur des modifizierten
Fruchtwassers im Vorratsbehälter 42 auf bis zu 4° C heruntergekühlt werden, um die
Oxygenisierung des Fruchtwassers mehrfach zu steigern. Temperaturen in einem
Bereich von 4° C bis Raumtemperatur (ca. 21° C) sind bevorzugt. Jedoch sind auch
Temperaturen von bis zu 39° C möglich. Die Beaufschlagung des Durchflusssystems
21 mit modifiziertem Fruchtwasser aus dem Vorratsbehälter 42 wird über ein Ventil 53 geregelt.
In einer weiteren (nicht gezeigten) Variante wird auf den mit einem Thermostat
ausgerüsteten Vorratsbehälter 42 mit modifiziertem Fruchtwasser verzichtet. Bei dieser
Variante ist die Funktion des mit einem Thermostat und einer Pumpe ausgerüsteten
Vorratsbehälters 42 in einem Gehäuse 52 integriert. Das Gehäuse 52 kann demnach
eine Pumpe und ein Thermostat umfassen.
In Fig. 6 ist ein fertige Vorrichtung entsprechend der Vorgaben der Erfindung aufgebaut.

Claims

Patentansprüche:
1 . Vorrichtung für die Lebenserhaltung eines Neugeborenen, insbesondere eines extrem Frühgeborenen zwischen der 21 /0 und 28/0 Schwangerschaftswoche (SSW), umfassend wenigstens ein Durchflusssystem (21 ), umfassend eine Anzahl von fluiddurchlässigen
Elementen (22) und Verbindungselementen (26, 28) für den Anschluss an
Nabelarterienkatheter (30) und Nabelvenenkatheter (32) des Neugeborenen und ein
Durchflusslumen (20) zur Durchleitung von mit Sauerstoff oder einem Sauerstoff-haltigen Gasgemisch angereichertem modifiziertem Fruchtwasser durch die fluiddurchlässigen Elemente (22), sowie wenigstens einen Anschluss (12) für das Einleiten des mit Sauerstoff oder
Sauerstoff-haltigen Gasgemisches angereicherten modifizierten Fruchtwassers in das
Durchflusssystem (21 ), wobei das Durchflusssystem (21 ) so konfiguriert ist, dass das mit Sauerstoff oder einem Sauerstoff-haltigen Gasgemisch modifizierte Fruchtwasser durch die fluiddurchlässigen Elemente (22) des Durchflusssystems (21 ) geleitet wird, während das fetale Blut an der Außenseite der fluiddurchlässigen Elemente (22) über das Durchflusslumen (20) vorbeigeleitet wird, wodurch ein Gasaustausch erfolgt.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Durchflusssystem (21 ) in einem Behälter (10) angeordnet ist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass eine Oszillation und eine Druckänderung des modifizierten Fruchtwassers im Durchflusssystem (21 ) über ein Druckventil (24) oder über eine Zufuhreinrichtung, vorzugsweise mit einer Frequenz von 0-1000 Hz, erfolgt.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die fluiddurchlässigen Elemente (22) des Durchflusssystems (21 ) kiemenartig angeordnet oder aufgebaut sind.
5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die fluiddurchlässigen
Elemente (22) eine lamellenartige, kammförmige, blattförmige, büschelförmige oder baumförmige Struktur besitzen.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die
Anordnung der fluiddurchlässigen Elemente (22) und des Durchflusslumens (20) so ausgelegt sind, dass das mit Sauerstoff oder einem Sauerstoff-haltigem Gasgemisch angereicherte modifizierte Fruchtwasser durch die fluiddurchlässigen Elemente (22) strömt.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den fluiddurchlässigen Elementen (22) um mehrere hintereinander angeordnete Membranen, Röhrchen oder Mikroporenmaterial handelt.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass zur
Entsorgung von Zytokinen, Toxinen, Ammoniak, Bilirubin, Myoglobin, Creatinin,
inflammatorischen Substanzen oder Abbauprodukten aus dem fetalen Blut ein zusätzlicher Absorber vorgesehen ist.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Einrichtungen vorgesehen sind, über die eine Überwachung der Vitalfunktionen des Neugeborenen oder eine Regulation der physiologischen fetalen Parameter über ein Netzwerk unter Einsatz künstlicher Intelligenz erfolgt.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein Gehäuse (52) mit einer Pumpe und einem Thermostat ausgerüstet ist.
1 1 . Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass an dem Durchflusssystem (21 ) eine Pumpe zum Einleiten des modifizierten Fruchtwassers angeordnet ist.
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass ein Vorratsbehälter (42) vorgesehen ist, über den zusätzlich Medikamente, Nährstoffe oder Medizinprodukte in das Durchflusssystem (21 ) eingeleitet werden.
13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie zwei oder mehr Durchflusssysteme (21 ) umfasst.
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Kommunikationssystem umfasst, mit dem eine Interaktion zwischen dem Fötus und der Mutter oder dem Vater durch eine Übertragung von Audio- und/oder Video-Signalen erfolgt, insbesondere zur Übertragung der elterlichen Stimme, der Atmung, Herzschläge oder von Darmgeräuschen.
15. Ex-vivo Verfahren zur Lebenserhaltung eines Menschen, insbesondere eines extrem Frühgeborenen zwischen der 21 /0 und 28/0 Schwangerschaftswoche (SSW), bei dem modifiziertes Fruchtwasser oder eine Plasma-Ersatzlösung zunächst mit Sauerstoff oder einem Sauerstoff-haltigen Gasgemisch angereichert und das so angereicherte Fruchtwasser oder die Plasma-Ersatzlösung einem Durchflusssystem zugeführt wird, welches aus einer Anzahl fluiddurchlässiger Elemente und Verbindungselementen für den Anschluss an die Arterien und Venen des Menschen und einem Durchflusslumen zur Durchleitung des modifizierten
Fruchtwassers durch die fluiddurchlässigen Elemente, sowie wenigstens einem Anschluss für das Einleiten des mit Sauerstoff oder dem Sauerstoff-haltigen Gasgemisch angereicherten modifizierten Fruchtwassers in das Durchflusssystem besteht, wobei das mit Sauerstoff angereicherte modifizierte Fruchtwasser durch die fluiddurchlässigen Elemente des
Durchflusssystems geleitet wird, während das Blut an der Außenseite der fluiddurchlässigen Elemente über das Durchflusslumen vorbeigleitet wird, wodurch ein Gasaustausch erfolgt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass eine digitale
Echtzeitverbindung zwischen dem Fetus und den Eltern besteht, bei der der Fetus
Geräusche der Mutter und/oder des Vaters, bevorzugt die Stimme, Atmung,
Herzschläge und ggf. Darmgeräusche, zugeführt bekommt.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass ein
Elektrolyten-Austausch, eine Giftstoff- und Abfallprodukt-Entsorgung, insbesondere von
Bilirubin, Ammoniak, Stickstoff und eine Osmoregulation über das Durchflusssystem erfolgt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass alternativ oder zusätzlich eine feuchte Begasung über modifiziertes Fruchtwasser, Plasma-Ersatz-Lösungen, Elektrolyt-Lösungen erfolgt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass der
Gasaustausch im Durchflusssystem durch die Geschwindigkeit des durch das
Durchflusssystem hindurchströmenden Fruchtwassers, das Flüssigkeitsvolumen, die
Richtung/Gegenrichtung, die Frequenz (Oszillation 0 - 1000 Hz), die 02-Zufuhr
und/oder Gasmischung-Zufuhr und/oder durch eine Druckänderung im
Durchflusssystem geregelt wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass das
Fruchtwasser vor der Einleitung in das wenigstens eine Durchflusssystem auf eine Temperatur zwischen 37 und 39° C vorgewärmt und gleichzeitig mit Sauerstoff oder dem sauerstoffhaltigen Gasgemisch begast wird.
21 . Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Durchflusssystem ein Druck zwischen 5 mBar und 5 Bar aufrechterhalten wird.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich Medikamente, Nährstoffe oder Medizinprodukte in das Durchflusssystem eingeleitet werden.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Durchflusssystem entweder innerhalb oder außerhalb eines Behälters angeordnet wird.
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