WO2020073786A1 - 一类含二芳基咪唑类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

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卢鑫
李琦
陈瑶
冯锋
柳文媛
杨鸿瑜
秦楠
刘奕君
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and relates to diarylimidazole compounds and preparation methods thereof, and the application of such compounds in the preparation of drugs for treating Alzheimer's disease.
  • AD Alzheimer's disease
  • the clinical manifestation is degenerative loss of memory and cognitive function.
  • AD is one of the top ten causes of death in the United States that there is no way to prevent, cure, or delay progress.
  • AD patients need long-term care.
  • the cost of treatment for AD and other dementia in the United States reached 81.8 billion US dollars, and it is expected that 2018 will be a disease with trillions of dollars in treatment costs.
  • China is the country with the highest overall growth trend of the elderly population in the world and is expected to increase from about 200 million in 2015 to 490 million in 2050 (United Nations 2016).
  • the aging trend is aggravating, and China is facing severe tests in the treatment of AD.
  • This is not only a challenge to the medical industry, but also a problem that needs to be solved in economic development.
  • According to the "2015 World Alzheimer's Disease Report" 9.5 million people in China suffer from dementia, accounting for 20% of the world's total number of dementia.
  • China's AD patients are expected to increase to more than 16 million.
  • the cost of AD treatment far exceeds diseases such as diabetes and stroke.
  • the medical level of AD in China is still in its infancy, and the development of diagnosis, prevention and treatment is imminent.
  • the long course of AD will cause a huge emotional and economic burden on patients, their families and the entire society. Therefore, finding effective drugs and treatment strategies for the treatment of AD has become a critical problem to be solved urgently in the entire medical field of the world.
  • AD The pathogenesis of AD is extremely complex and involves multiple aspects.
  • Principle pathological features include the following aspects: 1) ⁇ -amyloid peptide: cytotoxic A ⁇ oligomers and fibrils formed by extracellular self-polymerization; 2) excessive phosphorylation of Tau protein in the cell Internal aggregation forms nerve fiber tangles (NFT); 3) cholinergic conduction disorder caused by injury of cholinergic nerve; 4) loss of synapse; 5) neuroinflammation and intracellular metal ion concentration is too high; 6 ) Oxidative stress and mitochondrial dysfunction and other pathogenesis factors.
  • NFT nerve fiber tangles
  • the cholinergic system is mainly composed of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE), hydrolyzing the acetylcholine (Ach), a neurotransmitter that plays an important role in cholinergic neurotransmission.
  • AChE acetylcholinesterase
  • BuChE butyrylcholinesterase
  • Ach acetylcholine
  • BuChE replaces AChE and is responsible for the hydrolysis of acetylcholine in the brain.
  • BuChE is an enzyme closely related to AChE, which regulates cholinergic neurotransmitters by hydrolyzing acetylcholine. Although BuChE is thought to play a minor role in regulating ACh levels in the brain, it has been reported to be involved in drug metabolism and detoxification. Some evidence also suggests that increased activity of BuChE plays an important role in A ⁇ aggregation in the early stages of senile plaque formation. The potential importance of BuChE has been confirmed by AChE knockout mice, in which BuChE compensates for the lack of AChE and maintains the normal cholinergic pathway in AChE-failed animals.
  • AChE inhibitors are widely used to restore ACh levels, but patients taking "classic" AChE inhibitors may produce side effects such as nausea and vomiting. These accompanying adverse results are mainly due to the inhibition of peripheral AChE.
  • Selective BuChE inhibitors can circumvent classic cholinergic toxicity. This indicates that inhibition of BuChE may be more effective than selective AChE, especially in the middle to late AD.
  • IDO Indoleamine 2,3-dioxygenase
  • TRP tryptophan
  • KP rate-limiting enzyme of the urine pathway
  • L-kynurenine L-KYN
  • TRP cerebrospinal fluid
  • a ⁇ 42 induces the expression of IDO1 and increases the production of QUIN in human macrophages and microglia.
  • Studies on human neurons and mouse models indicate that the increase in A ⁇ 42 is associated with the proinflammatory cytokines that induce the activity of IDO, TDO and Kynurenine-3-monooxygenase (KMO)
  • KMO Kynurenine-3-monooxygenase
  • the induction of KP is consistent.
  • treatment of human neurons with QUIN resulted in upregulation of genes involved in tau protein phosphorylation, which may provide a mechanism for AD to form neurofibrillary tangles.
  • key enzymes in KP such as IDO and KMO are in the same position in the brain as well-known AD marker A ⁇ deposits and Tau protein hyperphosphorylation.
  • Multi-target strategy the principle of this strategy is that one molecule can act on two or more related targets at the same time, and the combination of multiple effects is conducive to the treatment of multi-factor related pathological diseases such as AD.
  • a large number of multi-target molecules have emerged to inject new vitality into the treatment of AD.
  • no MTDL drugs have entered clinical research, this new design strategy still has great potential.
  • the purpose of the present invention is to provide a class of diarylimidazole compounds with anti-Alzheimer's disease effect.
  • A is selected from substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted aromatic condensed ring;
  • the substituent of phenyl is halogen, -NO 2 , -CN, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, halogen substituted C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, naphthyl substituents are halogen, -NO 2 , -CN, -OH, C 1 -C 6 alkyl, hetero
  • the substituents of the ring are halogen, -NO 2 , -CN, -OH, halogen substituted C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy;
  • the substituent of the phenyl group is ortho, meta, para, di, or tri substitution.
  • n 1;
  • the phenyl substitution is not hydrogen, it is preferably a 2, 3, 4, 5 position mono-substituted or di-substituted or tri-substituted halogen, and more preferably 2, 3, 4, 5 position di-substituted or tri-substituted fluorine or chlorine.
  • the diarylimidazole compounds of the present invention are selected from the following compounds, and the structure is shown in Table 1:
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing diarylimidazole compounds, including:
  • brominated bromine can be used to obtain ⁇ -bromo aryl ketone, ⁇ -bromo aryl ketone and imidazole N alkylation Then react with sodium borohydride to get Finally, it reacts with 3-methoxychlorobenzyl or aryl carboxylic acids with different chain lengths to prepare diaryl imidazole compounds as shown in formula (I).
  • the preparation method of the present invention preferably includes:
  • Step (1) Substitute aryl ethyl ketone, use chloroform as the reaction solvent, and stir under Br 2 at room temperature for 1 hour. After the reaction is completed, the reaction is quenched with saturated sodium sulfite, the organic phase is saturated with sodium bicarbonate, saturated table salt After washing with water and drying with anhydrous sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo to obtain a crude product; the molar ratio of the substituted aryl ethyl ketone to Br 2 is 1: 1 to 1.5;
  • Step (2) Dissolve ⁇ -bromoaryl ketone and imidazole in tetrahydrofuran, add potassium carbonate, stir at room temperature for 3h, remove the reaction solution in vacuo, add water, and extract with ethyl acetate. The organic phase was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, spin-dried, and separated by silica gel column chromatography.
  • Step (3) will Dissolve in anhydrous methanol, add sodium borohydride under ice bath condition, stir under this condition for 1 hour, and heat to reflux.
  • the reaction was quenched by adding water, extracted with ethyl acetate, and the organic phases were combined.
  • the molar ratio with sodium borohydride is 1: 2 ⁇ 1: 3;
  • Step (4) when L is -O-, the operation is to Dissolve in DMF, add sodium hydride under ice bath, react at room temperature for 1 hour, then add 3-methoxybenzyl chloride under ice bath, and then react at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, spin-dried, and separated by silica gel column chromatography to obtain the compound of formula (I).
  • the diarylimidazole compounds of the present invention can simultaneously inhibit butyrylcholinesterase and indolamine 2,3-dioxygenase, and have good selectivity to acetylcholinesterase, which can be used as a further development by inhibiting butyryl The precursor substance of cholinesterase and indoleamine 2,3-dioxygenase activity to exert anti-Alzheimer's disease effect.
  • Another object of the present invention is to provide the use of the diarylimidazole compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof in the preparation of drugs for preventing or treating Alzheimer's disease.
  • the medicine is made of the diarylimidazole compound or its pharmaceutically acceptable salt of the present invention as an active ingredient or main active ingredient, and is made with a pharmaceutically acceptable carrier; the medicine is in the form of a capsule Medicines, pills, tablets, granules or injections.
  • a composition comprising the diarylimidazole compound or its pharmaceutically acceptable salt according to the present invention as an active ingredient or main active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the diarylimidazole compounds of the present invention have certain inhibitory activity against butyrylcholinesterase and indoleamine 2,3-dioxygenase-1, and have good selectivity to acetylcholinesterase. Moreover, the compound of the present invention has no obvious toxicity to PC-12 and SH-5YSY cell lines at a dose of 50 ⁇ M in the MTT experiment, and some compounds have a slight protective effect on the cells. In the water maze experiment on the behavioral study of mice, compounds 8 and 13 at two doses of 10 mg / kg and 30 mg / kg showed effective reversal of cognitive impairment in mice caused by scopolamine. Compound 13 (10 mg / kg) kg) is optimal, comparable to the control group.
  • acylcholinesterase The level and function of acylcholinesterase are relatively improved, replacing acetylcholinesterase as the main metabolic enzyme of acetylcholine. Therefore, for the treatment of severe Alzheimer's disease, the inhibitory activity of butyrylcholinesterase is particularly important.
  • L-kynurenine (L-KYN) / TRP ratio in the blood and cerebrospinal fluid of AD patients increases, which is consistent with the increase in IDO1 levels in the brain and 3-HK in serum, and this ratio The increase is positively correlated with cognitive impairment. Animal models have confirmed that inhibition of IDO1 can reduce cognitive impairment.
  • the diarylimidazole compounds of the present invention have very good inhibitory activity against butyrylcholinesterase and IDO1, and are expected to provide a better therapeutic effect on Alzheimer's disease than a single target inhibitor.
  • Figure 5 shows the levels of alanine aminotransferase in seven groups of mice at three time points; in the figure, ns indicates that there is no significant difference between the model group and the control group.
  • Figure 6 shows the levels of aspartate aminotransferase in seven groups of mice at three time points; in the figure, ns indicates that there is no significant difference between the model group and the control group.
  • liver slice 7 is a histopathological slice of mouse liver; among them, (A) liver slice of control group mouse; (B) liver slice of model group 36 hours after administration; (C) Taklin group after 36 hours administration Liver slices of mice; (D) Liver slices of mice treated with Compound 8 (10 mg / kg) 36 hours after administration; (E) Liver slices of mice treated with Compound 8 (30 mg / kg) 36 hours after administration; ( F) Liver sections of mice treated with compound 13 (10 mg / kg) 36 hours after administration; (G) Liver sections of mice treated with compound 13 (30 mg / kg) 36 hours after administration.
  • the structure of the compound was determined by nuclear magnetic resonance (NMR).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • the instrument is a Bruker AVANCE-300 NMR instrument, the determination solvent is CDCl 3 , the internal standard is TMS, and the chemical shift is 10 -6 ppm.
  • Example 6-28 the compound prepared in Example 6-28, AChE (EC3.1.1.7, Type VI-S, selected from electric eel), BuChE (EC3.1.1.8, selected from horse serum), 5,5'- Dithiobis (2-nitrobenzoic acid) (DTNB), acetylthiocholine (ATC) iodide and butyrylthiocholine (BTC) iodide were purchased from Sigma; Tacrine was synthesized by our laboratory (Purity> 95%).
  • AChE EC3.1.1.7, Type VI-S, selected from electric eel
  • BuChE EC3.1.1.8, selected from horse serum
  • DTNB 5,5'- Dithiobis (2-nitrobenzoic acid)
  • ATC acetylthiocholine
  • BTC butyrylthiocholine
  • buffer solution 13.6g of potassium dihydrogen phosphate is dissolved in 1L of water, and the pH is adjusted to 8 ⁇ 0.1 with potassium hydroxide. The solution is stored at 4 ° C and set aside.
  • AChE and BuChE solutions Dissolve 5000 units of AChE in 1 mL of 1% gel solution, then dilute with water to 100 mL to prepare an AChE solution with a concentration of 5 units / mL, store at -20 ° C, and reserve for use; Dissolve 5000 units of BuChE in 1 mL of 1% gel solution, then dilute with water to 100 mL to prepare a BuChE solution with a concentration of 5 units / mL, store at -30 ° C, and set aside.
  • Test solution The test compound was dissolved in ethanol to obtain a concentration of 10 -3 M solution (ethanol does not affect the test results), respectively, then diluted with water to obtain a concentration of 10 -4, 10 - 5 , 10 -6 , 10 -7 , 10 -8 , 10 -9 M solution.
  • Example 6-28 compound, rhIDO-1 enzyme (expressed by the research group), ascorbic acid, catalase, subunit blue, L-tryptophan, p-dimethylaminobenzaldehyde, trichloro Acetic acid was purchased from Aladdin.
  • buffer solution 13.6g of potassium dihydrogen phosphate is dissolved in 1L of water, and the pH is adjusted to 6.5 ⁇ 0.1 with hydrochloric acid. The solution is stored at 4 ° C and set aside.
  • test substance solution dissolve the test compound in dimethyl sulfoxide ( ⁇ 0.1%) to prepare a solution with a concentration of 10 -3 M (dimethyl sulfoxide does not affect the test results), and then use water Dilute to prepare solutions with concentrations of 10 -4 , 10 -5 , 10 -6 , 10 -7 , 10 -8 , 10 -9 M.
  • the reaction solution was heated at 65 °C for 15 minutes and centrifuged at 12000rpm for 5 minutes Take 100uL of the supernatant and mix with an equal volume of 2% p-dimethylaminobenzaldehyde in acetic acid solution, and observe the yellow color produced by the reaction of kynurenine with 480nm using a microplate reader. All tests were performed three times in parallel. Take the ultraviolet absorption value of the blank control group as 100%, record the absorbance (OD value) of the test compound at various concentrations, and use the GraphPad Prism6 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA) software in a nonlinear regression analysis mode (non-linear regression analysis model) The corresponding IC 50 values calculated are shown in Table 2.
  • Example 8 13 compound, scopolamine hydrobromide was purchased from Aladdin Reagent Company (S107418, Shanghai), tacrine (purity> 95%).
  • mice were randomly divided into 7 subgroups (8 mice per group): (i) carrier as a blank control group, (ii) scopolamine as a model group, (iii) tacrine plus scopolamine as positive Control, and (iv) Compound 8 (10 mg / kg) plus scopolamine as a test group, (v) Compound 8 (30 mg / kg) plus scopolamine as a test group, (vi) Compound 13 (100 mg / kg) plus scopolamine as a test group , (Vii) Compound 13 (30 mg / kg) plus scopolamine as a test group.
  • Model group mice, tacrine group, compound 8 group (10 mg / kg), compound 8 group (30 mg / kg), compound 13 group (10 mg / kg) and compound 13 group (30 mg / kg) were intraperitoneally injected with scopolamine (1 mg / kg), the blank control group was injected with saline. After 30 minutes, the scopolamine group, compound 8 group (10 mg / kg), compound 8 group (30 mg / kg), compound 13 group (10 mg / kg) and compound 13 group (30 mg / kg) were intraperitoneally injected with scopolamine, control The group was injected with normal saline.
  • An escape platform (diameter 10 cm) is fixed in a circular pool (diameter 120 cm, height 60 cm) and filled with 40 cm deep fresh water (maintained at 25 ° C) to form a water maze. Placed in a bright room. After 5 days of learning and memory training, a probe test was conducted on the 6th day. To assess cognitive function, each mouse was individually trained on a visible platform (marked with a small flag, 5 cm high) for 2 days, and on days 3 to 5 were trained in a water maze on a hidden platform (placed 1 cm below the water surface). All mice undergo 2 training trials per day, each trial lasting 90 seconds. Record the time for each mouse to find the platform (successful escape).
  • mice compared with the control group, the average time for the model group mice to reach the platform has a significant difference, indicating that scopolamine can cause memory deficits in mice, indicating successful modeling. Compared with the model group, the time and distance of the tacrine group were significantly reduced, indicating that tacrine significantly improved the memory and cognitive function of mice. However, the average time and distance of the mice in the compound 8 treatment group and the compound 13 treatment group to reach the platform were lower than the model group, indicating that the compound 8 and compound 13 had an improvement effect on the memory and cognitive function of mice.
  • FIG. 2 is a representative trajectory diagram of mice in each group.
  • the trajectory of mice in the model group is significantly longer and more confusing than that in the blank group;
  • the memory and cognitive function of the group were significantly improved;
  • the trajectory of the compound 8 treatment group and the compound 13 treatment group was also improved compared with the model group, of which compound 8 (10 mg / kg), compound 13 (10 mg / kg) and compound 13 (30mg / kg) is superior to the tacrine group, indicating that its mice have better memory and cognitive function than tacrine.
  • the target cells (5 ⁇ 10 3 , volume 0.1 ml) were placed in a 96-well flat-bottom culture plate, and the cells were adhered to the bottom of the plate at 37 ° C. overnight. Cells were treated with various concentrations of compounds for 24 hours. MTT reagent was added to the wells, and the plate was incubated at 37 ° C for 4 hours. Add 0.1 ml of lysis buffer to the wells to destroy the cells. After incubation, they were kept at 37 ° C for another 24 hours, and the color reaction was measured at 570 nm using a microplate reader. All groups were performed 3 times in parallel. The experimental results are shown in Table 4, Figure 3 and Figure 4.
  • mice Adult male ICR mice (8-10 weeks, body weight 20-25 grams) were purchased from Yangzhou University Medical Center.
  • mice 42 mice were randomly divided into 7 groups (6 mice per group): control group, model group, tacrine group, compound 12 treatment group, compound 15 treatment group.
  • mice in the control group were given saline, and the mice in the model group were intraperitoneally injected with scopolamine (1 mg / kg). Heparinized serum was obtained from the retrobulbar plexus 8 hours, 22 hours and 36 hours after administration.
  • alanine aminotransferase alanine aminotransferase
  • mouse alanine aminotransferase kit EF551, EF550
  • AST detection kit EH027, EF548
  • ALT and AST levels at three time points of compound 8 (10 mg / kg), compound 8 (30 mg / kg) treatment group, compound 13 (10 mg / kg) treatment group and compound 13 (30 mg / kg) treatment group Compared with the control group and the model group, there is no significant difference, indicating that the compound has preliminary safety.
  • histopathology showed that Compound 8 ( Figure 7D and Figure 7E) and Compound 13 (Figure 7F and Figure 7G) did not cause adverse liver morphological changes compared to the control group ( Figure 7A).

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Abstract

本发明公开了如式(Ⅰ)所示的二芳基咪唑类化合物。本发明还公开了所述的二芳基咪唑类化合物在制备预防或治疗阿尔茨海默症药物中的应用。发明人以丁酰胆碱酯酶和IDO1抑制活性的筛选为载体来评价二芳基咪唑类化合物治疗阿尔茨海默症活性的，发现具有良好的体外活性，可作为进一步开发为通过抑制胆碱酯酶活性来发挥抗阿尔茨海默症作用的前体物质。 (I)

Description

一类含二芳基咪唑类化合物及其制备方法和医药用途 技术领域
本发明属于医药领域，涉及二芳基咪唑类化合物及其制备方法，以及该类化合物在制备治疗阿尔茨海默症药物中应用。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)是一种神经退行性疾病。临床表现为记忆和认知功能的退行性丧失。根据阿尔茨海默病协会统计，AD是美国没有办法预防，治愈或延缓进展的十大死亡原因之一。截至2016，全世界大约有4700万痴呆患者，到2050年这一数字将超过1.31亿。这些数字也许仍低于实际病患人数，因为这不包括那些处于疾病最早期临床阶段的患者数。AD患者需要长时间的护理，2015年美国有关AD和其他痴呆的治疗费用达到818亿美元，预计2018年将成为治疗费用万亿美元的疾病。
中国是世界上老年人口总体增长趋势最高的国家，预计将从2015年2亿左右增加到2050年的4.9亿(联合国2016)。老龄化趋势加重，中国在治疗AD方面面临着严峻考验，这不仅是医疗事业的挑战，也是经济发展中所需要解决的问题。据“2015年世界阿尔茨海默病报告”估计，中国有950万人患有痴呆症，占世界上痴呆症总人数的20％，到2030年，中国AD患者预计将增加到1600多万。AD的治疗费用远超过糖尿病、中风等疾病。当前中国关于AD的医疗水平还处在初级阶段，诊断、预防、治疗的发展迫在眉睫。AD病程之久对患者，患者家庭以及整个社会都会造成巨大的情感及经济负担。因此，寻找对AD治疗有效的药物及治疗策略已成为整个世界医药领域内亟待解决的关键性难题。
AD发病因素极为复杂，涉及到多个方面。当前科学家们对AD确切病因尚未定论。它主要的病理特征包括以下的几个方面:1)β-淀粉样肽段：细胞外的自聚形成的具有细胞毒性的Aβ低聚物和原纤维；2)Tau蛋白过度的磷酸化在细胞内聚集形成神经纤维缠结(NFT)；3)胆碱能神经的损伤而导致的胆碱能传导障碍；4)神经突触的缺失；5)神经炎症和细胞内金属离子浓度过高；6)氧化应激和线粒体功能的紊乱等发病因素。而对于AD的病理特征科学家们已经提出了很多种治疗策略。
尽管已经提出多种治疗AD的潜在策略，但是均处于基础研究阶段。目前临床上有效的药物仍以胆碱酯酶抑制剂为主。胆碱能系统主要由乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)组成，水解在胆碱能神经传递中起重要作用的神经递质乙酰胆碱(Ach)。随着AD病程的进展，大脑中AChE的含量逐渐减少，而BuChE保持不变甚至增加到正常水平的165％。在AD高级阶段，BuChE代替AChE负责大脑中乙酰胆碱的水解。BuChE是与AChE密切相关的一种酶，通过水解乙酰胆碱进行胆碱能神经递质的调节。尽管BuChE被认为在调节大脑ACh水平中的起着次要作用，但据报道其与药物代谢和解毒有关。一些证据也表明，BuChE的活性提高在老年斑形成的早期阶段Aβ聚集中起着重要作用。BuChE的潜在重要性已由AChE敲除小鼠证实模型，其中BuChE代偿AChE的缺乏，维持AChE失效动物中的正常胆碱能途径。目前，AChE抑制剂广泛应用于恢复ACh水平，但是患者服用“经典”AChE抑制剂可能会产生恶心等副作用和呕吐，这些伴随不良的结果主要是由于抑制外周AChE。选择性BuChE抑制剂可以规避经典胆碱能毒性。这表明，抑制BuChE相比选择性AChE的作用可能更有效，尤其是针对中晚期AD。
吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)，在哺乳动物的组织或细胞中广泛表达,尤其是淋巴组织和胎盘，是色氨酸(TRP)分解代谢犬尿氨酸途径(KP)的限速酶。IDO在免疫系统中起着重要的作用，高表达IDO参与肿瘤的免疫逃逸。与此同时，越来越多的证据指出IDO与AD的发病机制有关。KP的扰动与AD强烈相关。与健康个体相比，AD患者的血液和脑脊液中的L-犬尿氨酸(L-KYN)/TRP比率增加，与脑内IDO水平和血清中3- 羟基犬尿氨酸的增加一致，而且这种比率的增加与认知障碍呈正相关。在AD患者海马组织的小胶质细胞，星形胶质细胞和神经元中观察到IDO和喹啉酸(quinolinic acid，QUIN)的免疫反应性，这种免疫反应性在老年斑的周边观察存在着最高信号。两者都在神经原纤维缠结中发现，并且QUIN存在于皮层神经元中的细胞内颗粒聚集物中。Aβ 42诱导IDO1的表达并增加人巨噬细胞和小胶质细胞中QUIN的产生。对人神经元和小鼠模型的研究表明，Aβ 42的升高与诱导IDO，TDO和犬尿氨酸-3-单加氧酶(Kynurenine-3-monooxygenase，KMO)活性的促炎细胞因子对KP的诱导相一致。此外，用QUIN处理人神经元导致参与tau蛋白磷酸化的基因上调，这可能提供了AD形成神经原纤维缠结的机制。此外KP中的关键酶如IDO、KMO与众所周知的AD标记物Aβ沉积物、Tau蛋白过度磷酸化处于脑中同样位置。
单一靶点的分子效果有限，“一分子-一靶点”策略的弊端逐渐浮现，新的药物设计策略应运而生，并得到更多科研人员的青睐。多靶点策略(MTDL)，这种策略的原则是一个分子可以同时作用于两个或多个相关靶标，多种效果的组合有利于多因素相关的病理疾病比如AD的治疗。大量的多靶点分子涌现出来，给治疗AD的研究注入新的活力。虽然仍没有MTDL药物进入临床研究，但是这个新的设计策略依旧具有巨大潜力。
上述研究充分说明，设计合成BuChE/IDO1双靶点抑制剂在治疗AD上会拥有单靶点治疗难以比拟的优点。BuChE/IDO1双靶点抑制剂的发现、设计并解析其产生AD治疗的生物机制，不仅具有极为重要的基础研究价值，也具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的是为了提供一类具有抗阿尔茨海默症作用的二芳基咪唑类化合物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
如式(Ⅰ)所示的二芳基咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2019106830-appb-000001
其中，A选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳稠环；苯基的取代基为卤素、-NO 2、-CN、C l～C 6烷基、卤素取代的C 1～C 4烷基、C 1～C 3烷氧基，萘基的取代基为卤素、-NO 2、-CN、-OH、C l～C 6烷基，杂环的取代基为卤素、-NO 2、-CN、-OH、卤素取代的C 1～C 4烷基、C 1～C 4烷基、C 1～C 3烷氧基；L选自-O-，-S-或-C(O)O-；n＝1，2，3。
优选的，A选自取代或未取代的苯基、未取代的萘基、未取代的芳杂环、未取代的杂合芳稠环，苯基的取代基选自氢、氟、氯、溴、卤素取代的C 1～C 4烷基、C 1～C 4烷基、C 1～C 3烷氧基；L选自-O-,-C(O)O-；n＝1,2,3。
进一步优选的，A选自取代或未取代的苯基、未取代的萘基、噻吩、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯，苯基的取代基选自氢、氟、氯、溴取代的C 1～C 4烷基，C 1～C 4烷基，或C 1～C 3烷氧基；L选自-O-,-C(O)O；n＝1,2,3。在本发明的某些实施例中，苯基的取代基为邻位取代、间位取代、对位取代、二取代或三取代。
再进一步优选的，当L＝-O-,n＝1；A取代或未取代的苯基、未取代的萘基、噻吩、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯，苯基的取代基选自氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、叔丁基；当L＝-C(O)O，n＝1,2,3，A取自3,4-二氟苯基。
所述的苯基取代不为氢时，优选为2、3、4、5位单取代或双取代或三取代的卤素，进一步优选2、3、4、5位双取代或三取代的氟或氯。
本发明所述的二芳基咪唑类化合物选自以下化合物，结构如表1所示：
表1
Figure PCTCN2019106830-appb-000002
Figure PCTCN2019106830-appb-000003
Figure PCTCN2019106830-appb-000004
Figure PCTCN2019106830-appb-000005
本发明的另一个目的是提供二芳基咪唑化合物的制备方法，包括：
以取代芳基乙酮为原料，经溴素溴代得到α-溴代芳基乙酮，α-溴代芳基乙酮与咪唑N烷基化得到
Figure PCTCN2019106830-appb-000006
再和硼氢化钠反应得到
Figure PCTCN2019106830-appb-000007
最后与3-甲氧基氯苄或不同链长的芳基羧酸反应制备得到如式(Ⅰ)所示的二芳基咪唑类化合物。
本发明所述的制备方法，优选包括：
步骤(1)、取代芳基乙酮，以三氯甲烷为反应溶剂，在Br 2作用下，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品；所述的取代芳基乙酮与Br 2的摩尔比为1:1～1.5；
步骤(2)、取α-溴代芳基乙酮与咪唑溶于四氢呋喃，加入碳酸钾，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离。其中，硅胶柱层析的洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝100:1v/v；所述的α-溴代芳基乙酮、咪唑、碳酸钾的摩尔比为1:2:2～1：3：3；
步骤(3)、将
Figure PCTCN2019106830-appb-000008
溶于无水甲醇，冰浴条件下加入硼氢化钠，并在该条件下搅拌1小时，加热回流。加水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离，得到
Figure PCTCN2019106830-appb-000009
其中，洗脱剂为DCM:MeOH ＝30:1v/v；所述的
Figure PCTCN2019106830-appb-000010
与硼氢化钠的摩尔比为1:2～1:3；
步骤(4)、当L为-O-，操作为将
Figure PCTCN2019106830-appb-000011
溶于DMF中，冰浴下加入氢化钠，室温反应1小时，后冰浴下加入3-甲氧基氯化苄，再室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离，得到式(Ⅰ)所示结构化合物；所述的
Figure PCTCN2019106830-appb-000012
与NaH、3-甲氧基氯化苄的摩尔比为1:1.2:1.2～1:1.2:1.3；洗脱剂为DCM:MeOH＝30:1v/v。当L为-C(O)O，操作为将
Figure PCTCN2019106830-appb-000013
溶于DCM，冰浴下加入二环己基碳二亚胺和对二甲氨基吡啶，室温反应2小时。反应液用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离，得到式(Ⅰ)所示结构化合物。所述的
Figure PCTCN2019106830-appb-000014
二环己基碳二亚胺和对二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1:1:0.1～1：1.3:1.3:0.1；洗脱剂为DCM:MeOH＝30:1v/v。
本发明二芳基咪唑类化合物的合成路线如下：
Figure PCTCN2019106830-appb-000015
本发明二芳基咪唑类化合物能同时抑制丁酰胆碱酯酶和吲哚胺2,3-双加氧酶，而且对乙酰胆碱酯酶具有良好的选择性，可作为进一步开发为通过抑制丁酰胆碱酯酶和吲哚胺2,3-双加氧酶活性来发挥抗阿尔茨海默症作用的前体物质。
因此本发明的另一个目的是提供所述的二芳基咪唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗阿尔茨海默症药物中的应用。
所述的药物以本发明所述的二芳基咪唑类化合物或其药学上可接受的盐为有效成分或主要有效成分，与药学上可接受的载体制成；所述的药物的剂型为胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。
一种组合物，以本发明所述的二芳基咪唑类化合物或其药学上可接受的盐为有效成分或主要有效成分，与药学上可接受的载体。
有益效果：
本发明二芳基咪唑类化合物对丁酰胆碱酯酶和吲哚胺2,3-双加氧酶-1都有一定的抑制活性，而且对乙酰胆碱酯酶具有良好的选择性。而且本发明所述化合物在MTT实验中，对PC-12和SH-5YSY细胞株在50μM剂量下均无明显毒性，部分化合物对细胞有轻微的保护作用。对小鼠行为研究的水迷宫实验中，化合物8和13在10mg/kg和30mg/kg两个剂量下均显示出有效的逆 转东莨宕碱引起的小鼠认知障碍，化合物13(10mg/kg)最优，与对照组相当。此外，对小鼠的急性肝毒性评价实验中，化合物8和13的10mg/kg和30mg/kg两个剂量下，对丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶没有显著性影响，没有引起肝脏不良形态变化，显示出初步的安全性。在阿尔茨海默症早期，80％的乙酰胆碱由乙酰胆碱酯酶负责水解，丁酰胆碱酯酶几乎无作用，随着病程的加重，乙酰胆碱酯酶的水平下降，功能几乎丧失，此时，丁酰胆碱酯酶的水平及功能相对提升，取代乙酰胆碱酯酶成为乙酰胆碱的主要代谢酶。因此，对于重度阿尔茨海默症的治疗，丁酰胆碱酯酶的抑制活性尤为重要。与健康个体相比，AD患者的血液和脑脊液中的L-犬尿氨酸(L-KYN)/TRP比率增加，与脑内IDO1水平和血清中3-HK的增加一致，而且这种比率的增加与认知障碍呈正相关。动物模型中已经证实抑制IDO1能够减轻认知障碍。本发明二芳基咪唑类化合物对丁酰胆碱酯酶和IDO1都有很好的抑制活性，有望提供比单一靶标抑制剂对阿尔茨海默症更好的治疗效果。
附图说明
图1小鼠到达失踪平台位置的时间
图2小鼠到达失踪平台位置的代表性轨迹
图3各实施例化合物对PC12细胞存活率的影响
图4各实施例化合物对SH-SY5Y细胞存活率的影响
图5为三个时间点七组小鼠丙氨酸转氨酶水平；图中，ns表示与对照组，模型组无显著性差异。
图6为三个时间点七组小鼠天冬氨酸转氨酶水平；图中，ns表示与对照组，模型组无显著性差异。
图7为小鼠肝脏组织病理学切片；其中，(A)对照组小鼠肝脏切片；(B)给药36小时后模型组小鼠肝脏切片；(C)给药36小时后他克林组小鼠肝脏切片；(D)给药36小时后化合物8(10mg/kg)处理组小鼠肝脏切片；(E)给药36小时后化合物8(30mg/kg)处理组小鼠肝脏切片；(F)给药36小时后化合物13(10mg/kg)处理组小鼠肝脏切片；(G)给药36小时后化合物13(30mg/kg)处理组小鼠肝脏切片。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的技术方案作进一步补充说明，但不应该理解为本发明范围仅限于以下实例。根据本发明技术方案，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明技术思想的前提下，还可以做出其他多种形式的修改，替换和变更，凡基于本发明技术方案所实现的技术均属于本发明的范围。
通过核磁共振(NMR)确定化合物的结构。仪器为Bruker AVANCE-300核磁共振仪，测定溶剂是CDCl 3，内标为TMS，化学位移是10 -6ppm。
实施例1
(1)2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮的合成
取4-氟苯乙酮(1.38g,10mmol)，以三氯甲烷为反应溶剂，在Br 2(1.91g,12mmol)作用下，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品2.1g。
(2)1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮的合成
2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮粗品(2.1g,9.67mmol)与咪唑(1.31g,19.35mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入碳酸钾(2.67g,19.35mmol)，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1v/v)得到黄色固体1.4g，产率64.5％。
(3)1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇的合成
1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(1.02g，5mmol)溶于50ml无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(378mg,10mmol)，搅拌一小时后再回流2小时。反应完毕，加水淬灭，以乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干得淡黄色固体880mg， 即为产物，无需额外纯化，产率86.7％。
(4)1-(2-(4-氟苯基)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)乙基)-1H-咪唑的合成
将1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(206mg,1mmol)溶于2mlDMF中，冰浴下加入60％氢化钠(48mg,1.2mmol)，室温反应1小时后，冰浴下加入3-甲氧基氯化苄(180mg,1.2mmol)，再室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得无色油状物141mg(化合物6)，产率43.1％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有荧光。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.44(s,1H),7.28(d,J＝4.5Hz,1H),7.24(s,1H),7.23(s,1H),7.09(t,J＝8.5Hz,2H),7.04(s,1H),6.90(s,1H),6.84(d,J＝7.4Hz,1H),6.74(d,J＝7.2Hz,2H),4.55(dd,J 1＝7.3,J 2＝4.3Hz,1H),4.47(d,J＝11.8Hz,1H),4.21(d,J＝11.8Hz,1H),4.16(d,J＝7.4Hz,1H),4.09(dd,J 1＝14.3Hz,J 2＝4.2Hz,1H),3.80(s,3H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 19H 19FN 2O 2:327.1431；found 327.1503.
实施例2
(1)2-溴-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-酮的合成
取2,4-二氟苯乙酮(1.56g,10mmol)溶于100ml三氯甲烷，冰浴下缓慢滴加Br 2(1.91g,12mmol)，滴毕，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品2.3g。
(2)1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮的合成
2-溴-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-酮粗品(2.3g,9.78mmol)与咪唑(1.33g,19.57mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入碳酸钾(2.7g,19.57mmol)，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1v/v)得到黄色固体1.6g，产率72.7％。
(3)1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇的合成
1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(1.1g，5mmol)溶于50ml无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(378mg,10mmol)，搅拌一小时后再回流2小时。反应完毕，加水淬灭，以乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干得淡黄色固体920mg，即为产物，无需额外纯化，产率83.7％。
(4)1-(2-(2,4-二氟苯基)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)乙基)-1H-咪唑的合成
1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(222mg,1mmol)溶于2mlDMF中，冰浴下加入60％氢化钠(48mg,1.2mmol)，室温反应1小时后，冰浴下加入3-甲氧基氯化苄(180mg,1.2mmol)，再室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得无色油状物145mg(化合物7)，产率42.1％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有荧光。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.55(s,1H),7.44(s,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,2H),7.04(s,1H),6.90(s,1H),6.84(d,J＝7.3Hz,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,2H),4.53(dd,J 1＝7.2,J 2＝4.3Hz,1H),4.48(d,J＝11.9Hz,1H),4.21(d,J＝11.9Hz,1H),4.15(d,J＝7.2Hz,1H),4.09(dd,J 1＝14.3Hz,J 2＝4.4Hz,1H),3.80(s,3H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 19H 18F 2N 2O 2:345.1336；found.345.1409.
实施例3
(1)2-溴-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-酮的合成
取3,4-二氟苯乙酮(1.56g,10mmol)溶于100ml三氯甲烷，冰浴下缓慢滴加Br 2(1.91g,12mmol)，滴毕，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品2.3g。
(2)1-(3,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮的合成
2-溴-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-酮粗品(2.3g,9.78mmol)与咪唑(1.33g,19.57mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入碳酸钾(2.7g,19.57mmol)，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1v/v)得到黄色固体1.6g，产率72.7％。
(3)1-(3,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇的合成
1-(3,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(1.1g，5mmol)溶于50ml无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(378mg,10mmol)，搅拌一小时后再回流2小时。反应完毕，加水淬灭，以乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干得淡黄色固体920mg，即为产物，无需额外纯化，产率83.7％。
(4)1-(2-(3,4-二氟苯基)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)乙基)-1H-咪唑的合成
1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(222mg,1mmol)溶于2mlDMF中，冰浴下加入60％氢化钠(48mg,1.2mmol)，室温反应1小时后，冰浴下加入3-甲氧基氯化苄(180mg,1.2mmol)，再室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得无色油状物170mg(化合物8)，产率48.5％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有荧光。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.43(s,1H),7.29–7.24(m,1H),7.23–7.17(m,1H),7.15–7.09(m,1H),7.04(s,1H),7.01–6.94(m,1H),6.89(s,1H),6.87–6.82(m,1H),6.76–6.70(m,2H),4.55–4.52(m,1H),4.49(d,J＝11.7Hz,1H),4.22(d,J＝11.9Hz,1H),4.14(d,J＝7.2Hz,1H),4.08(dd,J 1＝14.3Hz,J 2＝4.4Hz,1H),3.80(s,3H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 19H 18F 2N 2O 2:345.1336；found.345.1421
实施例4
(1)2-溴-1-(4-氯苯基)乙-1-酮的合成
取4-氯苯乙酮(1.54g,10mmol)溶于100ml三氯甲烷，冰浴下缓慢滴加Br 2(1.91g,12mmol)，滴毕，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品2.3g。
(2)1-(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮的合成
2-溴-1-(4-氯苯基)乙-1-酮粗品(2.3g,9.87mmol)与咪唑(1.34g,19.7mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入碳酸钾(2.7g,19.7mmol)，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1v/v)得到黄色固体1.6g，产率72.7％。
(3)1-(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇的合成
1-(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(1.1g，5mmol)溶于50ml无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(378mg,10mmol)，搅拌一小时后再回流2小时。反应完毕，加水淬灭，以乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干得淡黄色固体980mg，即为产物，无需额外纯化，产率89.1％。
(4)1-(2-(4-氯苯基)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)乙基)-1H-咪唑的合成
1-(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(222mg,1mmol)溶于2mlDMF中，冰浴下加入60％氢化钠(48mg,1.2mmol)，室温反应1小时后，冰浴下加入3-甲氧基氯化苄(180mg,1.2mmol)，再室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得无色油状物160mg(化合物9)，产率47.8％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有荧光。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.45(s,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),7.04(s,1H),6.90(s,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(d,J＝7.4Hz,2H),4.54(dd,J 1＝7.0Hz,J 2＝4.5Hz,1H),4.47(d,J＝11.8Hz,1H),4.21(d,J＝12.0Hz,1H),4.15(d,J＝7.4Hz,1H),4.09(dd,J 1＝14.3Hz,J 2＝4.2Hz,1H),3.80(s,3H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 19H 19ClN 2O 2:343.1135；found.343.1218
实施例5
(1)2-溴-1-(3-氯苯基)乙-1-酮的合成
取3-氯苯乙酮(1.54g,10mmol)溶于100ml三氯甲烷，冰浴下缓慢滴加Br 2(1.91g,12mmol)，滴毕，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品2.3g。
(2)1-(3-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮的合成
2-溴-1-(3-氯苯基)乙-1-酮粗品(2.3g,9.87mmol)与咪唑(1.34g,19.7mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入碳酸钾(2.7g,19.7mmol)，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1v/v)得到黄色固体1.6g，产率72.7％。
(3)1-(3-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇的合成
1-(3-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(1.1g，5mmol)溶于50ml无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(378mg,10mmol)，搅拌一小时后再回流2小时。反应完毕，加水淬灭，以乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干得淡黄色固体980mg，即为产物，无需额外纯化，产率89.1％。
(4)1-(2-(3-氯苯基)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)乙基)-1H-咪唑的合成
1-(3-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(222mg,1mmol)溶于2mlDMF中，冰浴下加入60％氢化钠(48mg,1.2mmol)，室温反应1小时后，冰浴下加入3-甲氧基氯化苄(180mg,1.2mmol)，再室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得无色油状物199mg(化合物10)，产率58.1％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有荧光。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.47(s,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.35–7.30(m,2H),7.24(t,J＝8.1Hz,1H),7.15(ddd,J 1＝3.7Hz,J 2＝2.8Hz,J 3＝1.5Hz,1H),7.05(s,1H),6.92(t,J＝1.1Hz,1H),6.87–6.81(m,1H),6.73(t,J＝4.1Hz,2H),4.56–4.53(m,1H),4.50(d,J＝11.7Hz,1H),4.23(d,J＝11.9Hz,1H),4.16(d,J＝7.6Hz,1H),4.09(dd,J 1＝14.3Hz,J 2＝4.1Hz,1H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 19H 19ClN 2O 2:343.1135；found.343.1206
实施例6
(1)2-溴-1-(2-氯苯基)乙-1-酮的合成
取2-氯苯乙酮(1.54g,10mmol)溶于100ml三氯甲烷，冰浴下缓慢滴加Br 2(1.91g,12mmol)，滴毕，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品2.3g。
(2)1-(2-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮的合成
2-溴-1-(2-氯苯基)乙-1-酮粗品(2.3g,9.87mmol)与咪唑(1.34g,19.7mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入碳酸钾(2.7g,19.7mmol)，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1v/v)得到黄色固体1.6g，产率72.7％。
(3)1-(2-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇的合成
1-(2-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(1.1g，5mmol)溶于50ml无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(378mg,10mmol)，搅拌一小时后再回流2小时。反应完毕，加水淬灭，以乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干得淡黄色固体980mg，即为产物，无需额外纯化，产率89.1％。
(4)1-(2-(2-氯苯基)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)乙基)-1H-咪唑的合成
1-(2-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(222mg,1mmol)溶于2mlDMF中，冰浴下加入60％氢化钠(48mg,1.2mmol)，室温反应1小时后，冰浴下加入3-甲氧基氯化苄(180mg,1.2mmol)，再室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得无色油状物130mg(化合物11)，产率38.1％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有荧光。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.51(s,1H),7.48–7.41(m,2H),7.35–7.33(m,1H),7.31(dd,J＝3.4,1.7Hz,1H),7.28(s,1H),5.06(dd,J＝7.8,2.8Hz,1H),4.49(d,J＝11.6Hz,1H),4.26(d,J＝3.9Hz,1H),4.24–4.20(m,1H),4.08(dd,J＝14.4,7.8Hz,1H),3.81(s,3H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 19H 19ClN 2O 2:343.1135；found.343.1202
实施例7
(1)2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙-1-酮的合成
取3,4-二氯苯乙酮(1.89g,10mmol)溶于100ml三氯甲烷，冰浴下缓慢滴加Br 2(1.91g,12mmol)，滴毕，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品2.5g。
(2)1-(3,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮的合成
2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙-1-酮粗品(2.5g,9.36mmol)与咪唑(1.27g,18.7mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入碳酸钾(2.58g,18.7mmol)，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1v/v)得到黄色固体1.4g，产率54.7％。
(3)1-(3,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇的合成
1-(3,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(1.29g，5mmol)溶于50ml无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(378mg,10mmol)，搅拌一小时后再回流2小时。反应完毕，加水淬灭，以乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干得淡黄色固体900mg，即为产物，无需额外纯化，产率69.7％。
(4)1-(2-(3,4-二氯苯基)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)乙基)-1H-咪唑的合成
1-(3,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(257mg,1mmol)溶于2mlDMF中，冰浴下加入60％氢化钠(48mg,1.2mmol)，室温反应1小时后，冰浴下加入3-甲氧基氯化苄(180mg,1.2mmol)，再室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得无色油状物160mg(化合物12)，产率42.4％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有荧光。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.90(s,1H),6.88–6.82(m,1H),6.72(d,J＝7.1Hz,1H),4.55–4.51(m,1H),4.49(d,J＝8.7Hz,1H),4.22(d,J＝14.0Hz,1H),4.14(d,J＝7.3Hz,1H),4.09(dd,J 1＝14.4Hz,J 2＝4.3Hz,1H),3.80(s,2H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 19H 18Cl 2N 2O 2:377.0745；found.377.0822
实施例8
(1)2-溴-1-(2,4-二氯,5-氟苯基)乙-1-酮的合成
取2,4-二氯,5-氟苯乙酮(2.07g,10mmol)溶于100ml三氯甲烷，冰浴下缓慢滴加Br 2(1.91g,12mmol)，滴毕，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品2.85g。
(2)1-(2,4-二氯,5-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮的合成
2-溴-1-(2,4-二氯,5-氟苯基)乙-1-酮粗品(2.85g,10mmol)与咪唑(1.36g,20mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入碳酸钾(2.76g,20mmol)，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1v/v)得到黄色固体1.8g，产率65.9％。
(3)1-(2,4-二氯,5-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇的合成
1-(2,4-二氯,5-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(1.37g，5mmol)溶于50ml无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(378mg,10mmol)，搅拌一小时后再回流2小时。反应完毕，加水淬灭，以乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干得淡黄色固体1.27mg，即为产物，无需额外纯化，产率92.7％。
(4)1-(2-(2,4-二氯,5-氟苯基)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)乙基)-1H-咪唑的合成
1-(2,4-二氯,5-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(275mg,1mmol)溶于2mlDMF中，冰浴下加入60％氢化钠(48mg,1.2mmol)，室温反应1小时后，冰浴下加入3-甲氧基氯化苄(180mg,1.2mmol)，再室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得无色油状物120mg(化合物13)，产率30.3％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有荧光。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.50(d,J＝6.4Hz,1H),7.28(d,J＝2.5Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),7.06(s,1H),6.93(s,1H), 6.86(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.74(t,J＝5.4Hz,1H),4.95(dd,J 1＝7.5Hz,J 2＝2.4Hz,1H),4.49(d,J＝11.6Hz,1H),4.25(d,J＝11.8Hz,1H),4.20(dd,J 1＝14.6Hz,J 2＝2.9Hz,1H),4.05(dd,J 1＝14.5Hz,J 2＝7.6Hz,1H),3.81(s,2H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 19H 17Cl 2FN 2O 2:395.0651；found.395.0721
实施例9
(1)2-溴-1-(4-溴苯基)乙-1-酮的合成
取4-溴苯乙酮(1.99g,10mmol)溶于100ml三氯甲烷，冰浴下缓慢滴加Br 2(1.91g,12mmol)，滴毕，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品2.78g。
(2)1-(4-溴苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮的合成
2-溴-1-(4-溴苯基)乙-1-酮粗品(2.78g,10mmol)与咪唑(1.36g,20mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入碳酸钾(2.76g,20mmol)，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1v/v)得到黄色固体2.0g，产率74.9％。
(3)1-(4-溴苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇的合成
1-(4-溴苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(1.36g，5mmol)溶于50ml无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(378mg,10mmol)，搅拌一小时后再回流2小时。反应完毕，加水淬灭，以乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干得淡黄色固体1.27g，即为产物，无需额外纯化，产率92.7％。
(4)1-(2-(4-溴苯基)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)乙基)-1H-咪唑的合成
1-(4-溴苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(267mg,1mmol)溶于2mlDMF中，冰浴下加入60％氢化钠(48mg,1.2mmol)，室温反应1小时后，冰浴下加入3-甲氧基氯化苄(180mg,1.2mmol)，再室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得无色油状物170mg(化合物14)，产率43.9％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下有荧光。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.47(s,1H),7.31(d,J＝6.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(s,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,2H),6.87(s,1H),6.84(s,1H),4.92(dd,J 1＝6.7Hz,J 2＝4.1Hz,1H),4.48(d,J＝11.7Hz,1H),4.26(d,J＝11.7Hz,1H),4.20(d,J＝10.6Hz,1H),4.14(dd,J 1＝13.8Hz,J 2＝6.5Hz,2H),3.81(s,3H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 19H 19BrN 2O 2:389.0630；found.389.0691
实施例10
(1)2-溴-1-(3-溴苯基)乙-1-酮的合成
取3-溴苯乙酮(1.99g,10mmol)溶于100ml三氯甲烷，冰浴下缓慢滴加Br 2(1.91g,12mmol)，滴毕，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品2.78g。
(2)1-(3-溴苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮的合成
2-溴-1-(3-溴苯基)乙-1-酮粗品(2.78g,10mmol)与咪唑(1.36g,20mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入碳酸钾(2.76g,20mmol)，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1v/v)得到黄色固体1.6g，产率61.5％。
(3)1-(3-溴苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇的合成
1-(3-溴苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(1.36g，5mmol)溶于50ml无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(378mg,10mmol)，搅拌一小时后再回流2小时。反应完毕，加水淬灭，以乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干得淡黄色固体1.2g，即为产物，无需额外纯化，产率88.2％。
(4)1-(2-(3-溴苯基)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)乙基)-1H-咪唑的合成
1-(3-溴苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(267mg,1mmol)溶于2mlDMF中，冰浴下加入60％氢化钠(48mg,1.2mmol)，室温反应1小时后，冰浴下加入3-甲氧基氯化苄(180mg,1.2mmol)，再室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得无色油状物150mg(化合物15)，产率38.9％。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.54–7.50(m,1H),7.48(t,J＝1.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.29–7.23(m,2H),7.19(dt,J 1＝7.7Hz,J 2＝1.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.91(t,J＝1.2Hz,1H),6.88–6.82(m,1H),6.73(t,J＝4.1Hz,2H),4.55–4.51(m,1H),4.49(d,J＝7.6Hz,1H),4.23(d,J＝11.9Hz,1H),4.17(t,J＝7.2Hz,1H),4.09(dd,J 1＝14.3Hz,J 2＝4.1Hz,1H),3.80(s,3H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 19H 19BrN 2O 2:387.0630；found.387.0698
实施例11
(1)2-溴-1-(4-叔丁基苯基)乙-1-酮的合成
取4-叔丁基苯乙酮(1.76g,10mmol)溶于100ml三氯甲烷，冰浴下缓慢滴加Br 2(1.91g,12mmol)，滴毕，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品2.55g。
(2)1-(4-叔丁基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮的合成
2-溴-1-(4-叔丁基苯基)乙-1-酮粗品(2.55g,10mmol)与咪唑(1.36g,20mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入碳酸钾(2.76g,20mmol)，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1v/v)得到白色固体1.5g，产率62.0％。
(3)1-(4-叔丁基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇的合成
1-(4-叔丁基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(1.21g，5mmol)溶于50ml无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(378mg,10mmol)，搅拌一小时后再回流2小时。反应完毕，加水淬灭，以乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干得淡黄色固体1.0g，即为产物，无需额外纯化，产率83.3％。
(4)1-(2-((3-甲氧基苄基)氧基)-2-(4-叔丁基苯基)乙基)-1H-咪唑的合成
1-(3-溴苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(244mg,1mmol)溶于2mlDMF中，冰浴下加入60％氢化钠(48mg,1.2mmol)，室温反应1小时后，冰浴下加入3-甲氧基氯化苄(180mg,1.2mmol)，再室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得无色油状物199mg(化合物16)，产率54.4％。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.48(s,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.27(d,J＝10.3Hz,2H),7.24–7.22(m,2H),7.05(s,1H),6.96(s,1H),6.83(dd,J 1＝9.0Hz,J 2＝1.7Hz,1H),6.77–6.72(m,3H),4.54(dd,J 1＝8.1Hz,J 2＝3.8Hz,1H),4.49(d,J＝11.9Hz,1H),4.22(d,J＝8.2Hz,1H),4.20–4.15(m,1H),4.08(dd,J 1＝14.3Hz,J 2＝3.8Hz,1H),3.79(s,3H),1.36(s,9H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 23H 28N 2O 2:365.2151；found.365.2227
实施例12
(1)2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮的合成
取4-甲氧基苯乙酮(1.5g,10mmol)溶于100ml三氯甲烷，冰浴下缓慢滴加Br 2(1.91g,12mmol)，滴毕，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品2.29g。
(2)1-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮的合成
2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮粗品(2.29g,10mmol)与咪唑(1.36g,20mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入碳酸钾(2.76g,20mmol)，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1v/v)得到白色固体1.9g，产率87.9％。
(3)1-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇的合成
1-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(1.09g，5mmol)溶于50ml无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(378mg,10mmol)，搅拌一小时后再回流2小时。反应完毕，加水淬灭，以乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干得淡黄色固体1.1g，即为产物，无需额外纯化，产率90.2％。
(4)1-(2-((3-甲氧基苄基)氧基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-1H-咪唑的合成
1-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(218mg,1mmol)溶于2mlDMF中，冰浴下加入60％氢化钠(48mg,1.2mmol)，室温反应1小时后，冰浴下加入3-甲氧基氯化苄(180mg,1.2mmol)，再室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得无色油状物210mg(化合物17)，产率62.1％。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.21–7.17(m,2H),6.91(d,J＝2.0Hz,2H),6.89–6.80(m,2H),6.75–6.71(m,2H),6.70–6.67(m,1H),4.51(dd,J 1＝7.6Hz,J 2＝4.2Hz,1H),4.46(d,J＝11.9Hz,1H),4.21(t,J＝3.7Hz,1H),4.17(d,J＝7.8Hz,1H),4.08(dd,J 1＝14.2Hz,J 2＝4.2Hz,1H),3.83(s,2H),3.78(s,3H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 20H 22N 2O 3:339.1630；found.339.1707
实施例13
(1)2-溴-1-(4-三氟甲基苯基)乙-1-酮的合成
取4-三氟甲基苯乙酮(1.88g,10mmol)溶于100ml三氯甲烷，冰浴下缓慢滴加Br 2(1.91g,12mmol)，滴毕，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品2.67g。
(2)1-(4-三氟甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮的合成
2-溴-1-(4-三氟甲基苯基)乙-1-酮粗品(2.67g,10mmol)与咪唑(1.36g,20mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入碳酸钾(2.76g,20mmol)，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1v/v)得到白色固体1.7g，产率66.9％。
(3)1-(4-三氟甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇的合成
1-(4-三氟甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(1.27g，5mmol)溶于50ml无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(378mg,10mmol)，搅拌一小时后再回流2小时。反应完毕，加水淬灭，以乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干得淡黄色固体1.08g，即为产物，无需额外纯化，产率85.0％。
(4)1-(2-((3-甲氧基苄基)氧基)-2-(4-三氟甲基苯基)乙基)-1H-咪唑的合成
1-(4-三氟甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(256mg,1mmol)溶于2mlDMF中，冰浴下加入60％氢化钠(48mg,1.2mmol)，室温反应1小时后，冰浴下加入3-甲氧基氯化苄(180mg,1.2mmol)，再室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得无色油状物221mg(化合物18)，产率58.9％。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝5.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.29–7.21(m,1H),7.04(s,1H),6.90(s,1H),6.87–6.82(m,1H),6.76–6.71(m,1H),4.64(dd,J 1＝7.0Hz,J 2＝4.4Hz,1H),4.49(d,J＝11.8Hz,1H),4.24(d,J＝11.8Hz,1H),4.17(d,J＝7.3Hz,1H),4.12(dd,J 1＝14.4Hz,J 2＝4.5Hz,1H),3.79(s,3H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 20H 19F 3N 2O 2:377.1399；found 377.1468
实施例14
(1)2-溴-1-(4-甲基苯基)乙-1-酮的合成
取4-甲基苯乙酮(1.34g,10mmol)溶于100ml三氯甲烷，冰浴下缓慢滴加Br 2(1.91g,12mmol)，滴毕，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品2.13g。
(2)1-(4-甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮的合成
2-溴-1-(4-甲基苯基)乙-1-酮粗品(2.13g,10mmol)与咪唑(1.36g,20mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入碳酸钾(2.76g,20mmol)，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1v/v)得到白色固体1.5g，产率75.1％。
(3)1-(4-甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇的合成
1-(4-甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(1.0g，5mmol)溶于50ml无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(378mg,10mmol)，搅拌一小时后再回流2小时。反应完毕，加水淬灭，以乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干得淡黄色固体900mg，即为产物，无需额外纯化，产率90.0％。
(4)1-(2-((3-甲氧基苄基)氧基)-2-(4-甲基苯基)乙基)-1H-咪唑的合成
1-(4-甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(202mg,1mmol)溶于2mlDMF中，冰浴下加入60％氢化钠(48mg,1.2mmol)，室温反应1小时后，冰浴下加入3-甲氧基氯化苄(180mg,1.2mmol)，再室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得无色油状物120mg(化合物19)，产率37.1％。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.45(s,1H),7.24(s,1H),7.21(s,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),7.04(s,1H),6.94(s,1H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝6.8Hz,2H),4.53(dd,J 1＝7.8Hz,J 2＝4.0Hz,1H),4.48(d,J＝11.9Hz,1H),4.22(d,J＝6.1Hz,1H),4.18(d,J＝8.0Hz,1H),4.08(dd,J 1＝14.2Hz,J 2＝4.1Hz,1H),3.80(s,3H),2.40(s,3H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 20H 122N 2O 2:323.1681；found.323.1753.
实施例15
(1)2-溴-1-(2-甲基苯基)乙-1-酮的合成
取3-甲基苯乙酮(1.34g,10mmol)溶于100ml三氯甲烷，冰浴下缓慢滴加Br 2(1.91g,12mmol)，滴毕，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品2.13g。
(2)1-(3-甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮的合成
2-溴-1-(3-甲基苯基)乙-1-酮粗品(2.13g,10mmol)与咪唑(1.36g,20mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入碳酸钾(2.76g,20mmol)，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1v/v)得到白色固体1.5g，产率75.1％。
(3)1-(3-甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇的合成
1-(4-甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(1.0g，5mmol)溶于50ml无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(378mg,10mmol)，搅拌一小时后再回流2小时。反应完毕，加水淬灭，以乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干得淡黄色固体880mg，即为产物，无需额外纯化，产率88.0％。
(4)1-(2-((3-甲氧基苄基)氧基)-2-(3-甲基苯基)乙基)-1H-咪唑的合成
1-(3-甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(202mg,1mmol)溶于2mlDMF中，冰浴下加入60％氢化钠(48mg,1.2mmol)，室温反应1小时后，冰浴下加入3-甲氧基氯化苄(180mg,1.2mmol)，再室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得无色油状物134mg(化合物20)，产率41.4％。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.46(s,1H),7.29(s,2H),7.20(s,1H),7.11(s,2H),7.04(s,1H),6.92(s,1H),6.85(s,1H),6.75(s,2H),4.50(d,J＝12.3Hz,2H),4.25(s,1H),4.19(d,J＝13.8Hz,1H),4.11(s,1H),3.80(s,3H),2.39(s,3H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 20H 22N 2O 2:323.1681；found.323.1753
实施例16
(1)2-溴-1-(2,5-二甲基苯基)乙-1-酮的合成
取2,5-二甲基苯乙酮(1.48g,10mmol)溶于100ml三氯甲烷，冰浴下缓慢滴加Br 2(1.91g,12mmol)，滴毕，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品2.28g。
(2)1-(2,5-二甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮的合成
2-溴-1-(2,5-二甲基苯基)乙-1-酮粗品(2.28g,10mmol)与咪唑(1.36g,20mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入碳酸钾(2.76g,20mmol)，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1v/v)得到白色固体1.55g，产率72.4％。
(3)1-(2,5-二甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇的合成
1-(2,5-二甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(1.08g，5mmol)溶于50ml无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(378mg,10mmol)，搅拌一小时后再回流2小时。反应完毕，加水淬灭，以乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干得白色固体870g，即为产物，无需额外纯化，产率80.6％。
(4)1-(2-(2,5-二甲基苯基)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)乙基)-1H-咪唑的合成
1-(2,5-二甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(216mg,1mmol)溶于2mlDMF中，冰浴下加入60％氢化钠(48mg,1.2mmol)，室温反应1小时后，冰浴下加入3-甲氧基氯化苄(180mg,1.2mmol)，再室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得无色油状物220mg(化合物21)，产率65.3％。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.50(s,1H),7.28–7.20(m,2H),7.09(s,2H),7.05(s,1H),6.93(s,1H),6.84(d,J＝7.8Hz,1H),6.73(d,J＝6.3Hz,2H),4.77(dd,J 1＝8.2Hz,J 2＝3.6Hz,1H),4.49(d,J＝11.7Hz,1H),4.18(d,J＝11.6Hz,1H),4.13(d,J＝8.1Hz,1H),4.02(dd,J 1＝14.3Hz,J 2＝3.5Hz,1H),3.79(s,3H),2.36(s,3H),2.20(s,3H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 21H 24N 2O 2:337.1838；found.337.1911
实施例17
(1)2-溴-1-苯基乙基-1-酮的合成
取苯乙酮(1.2g,10mmol)溶于100ml三氯甲烷，冰浴下缓慢滴加Br 2(1.91g,12mmol)，滴毕，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品2.00g。
(2)2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基乙基-1-酮的合成
2-溴-1-苯基乙基-1-酮粗品(2.00g,10mmol)与咪唑(1.36g,20mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入碳酸钾(2.76g,20mmol)，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1v/v)得到白色固体1.5g，产率75.1％。
(3)2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基乙基-1-醇的合成
2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基乙基-1-酮(1.0g，5mmol)溶于50ml无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(378mg,10mmol)，搅拌一小时后再回流2小时。反应完毕，加水淬灭，以乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干得淡黄色固体900mg，即为产物，无需额外纯化，产率90.0％。
(4)1-(2-((3-甲氧基苄基)氧基)-2-苯基乙基)-1H-咪唑的合成
1-(4-甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(188mg,1mmol)溶于2mlDMF中，冰浴下加入60％氢化钠(48mg,1.2mmol)，室温反应1小时后，冰浴下加入3-甲氧基氯化苄(180mg,1.2mmol)，再室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得无色油状物120mg(化合物22)，产率38.9％。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.49(s,1H),7.43–7.37(m,3H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.24(t,J＝8.1Hz,1H),7.05(s,1H),6.93(s,1H),6.87–6.82(m,1H),6.77–6.72(m,2H),4.57(dd,J 1＝7.7,J 2＝4.0Hz,1H),4.49(d,J＝11.9Hz,1H),4.25(s,1H),4.21–4.16(m, 1H),4.11(dd,J 1＝14.3,J 2＝4.1Hz,1H),3.80(s,3H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 19H 20N 2O 2:309.1525；found.309.1597
实施例18
(1)2-溴-1-(萘-2-基)乙-1-酮的合成
取2-萘乙酮(1.7g,10mmol)溶于100ml三氯甲烷，冰浴下缓慢滴加Br 2(1.91g,12mmol)，滴毕，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品2.49g。
(2)2-(1H-咪唑-1-基)-1-(萘-2-基)乙基-1-酮的合成
2-溴-1-(萘-2-基)乙-1-酮粗品(2.49g,10mmol)与咪唑(1.36g,20mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入碳酸钾(2.76g,20mmol)，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1v/v)得到白色固体1.5g，产率75.1％。
(3)2-(1H-咪唑-1-基)-1-(萘-2-基)乙基-1-醇的合成
2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基乙基-1-酮(1.18g，5mmol)溶于50ml无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(378mg,10mmol)，搅拌一小时后再回流2小时。反应完毕，加水淬灭，以乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干得淡黄色固体948mg，即为产物，无需额外纯化，产率80.3％。
(4)1-(2-((3-甲氧基)氧基)-2-(萘-2-基)乙基)-1H-咪唑的合成
2-(1H-咪唑-1-基)-1-(萘-2-基)乙基-1-醇(238mg,1mmol)溶于2mlDMF中，冰浴下加入60％氢化钠(48mg,1.2mmol)，室温反应1小时后，冰浴下加入3-甲氧基氯化苄(180mg,1.2mmol)，再室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得白色固体190mg(化合物23)，产率52.9％。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.88(ddd,J 1＝11.2Hz,J 2＝7.4Hz J 3＝4.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.57(t,J＝3.4Hz,1H),7.54(d,J＝3.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.43(dd,J 1＝8.5Hz,J 2＝1.7Hz,1H),7.28(d,J＝2.7Hz,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(s,1H),6.95(s,1H),6.85(dd,J 1＝8.3Hz,J 2＝1.5Hz,1H),6.76(dd,J 1＝4.2Hz,J 2＝2.6Hz,1H),4.74(dd,J 1＝7.8Hz,J 2＝4.0Hz,1H),4.54(d,J＝11.9Hz,1H),4.32(dd,J 1＝11.4Hz,J 2＝4.8Hz,1H),4.27(d,J＝6.0Hz,1H),4.22(d,J＝4.0Hz,1H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 23H 22N 2O 2:359.1681；found.359.1755
实施例19
(1)2-溴-1-(噻吩-2-基)乙-1-酮的合成
取2-乙酰噻吩(1.26g,10mmol)溶于100ml三氯甲烷，冰浴下缓慢滴加Br 2(1.91g,12mmol)，滴毕，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品2.05g。
(2)2-(1H-咪唑-1-基)-1-(噻吩-2-基)乙基-1-酮的合成
2-溴-1-(噻吩-2-基)乙-1-酮粗品(2.05g,10mmol)与咪唑(1.36g,20mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入碳酸钾(2.76g,20mmol)，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1v/v)得到白色固体1.3g，产率67.7％。
(3)2-(1H-咪唑-1-基)-1-(萘-2-基)乙基-1-醇的合成
2-(1H-咪唑-1-基)-1-(噻吩-2-基)乙基-1-酮(960mg，5mmol)溶于50ml无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(378mg,10mmol)，搅拌一小时后再回流2小时。反应完毕，加水淬灭，以乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干得淡黄色固体840mg，即为产物，无需额外纯化，产率87.5％。
(4)1-(2-((3-甲氧基)氧基)-2-(噻吩-2-基)乙基)-1H-咪唑的合成
2-(1H-咪唑-1-基)-1-(噻吩-2-基)乙基-1-醇(194mg,1mmol)溶于2mlDMF中，冰浴下加入60％氢化钠(48mg,1.2mmol)，室温反应1小时后，冰浴下加入3-甲氧基氯化苄(180mg,1.2mmol)，再 室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得棕色油状物186mg(化合物24)，产率59.2％。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.48(s,1H),7.40–7.35(m,1H),7.27–7.20(m,1H),7.04(dd,J 1＝5.1Hz,J 2＝3.5Hz,2H),6.99–6.94(m,2H),6.88–6.80(m,1H),6.75(t,J＝4.1Hz,2H),4.82(dd,J 1＝7.8Hz,J 2＝4.2Hz,1H),4.57(d,J＝11.8Hz,1H),4.35–4.30(m,1H),4.28(d,J＝8.0Hz,1H),4.18(dd,J 1＝14.2Hz,J 2＝4.2Hz 1H),3.80(s,3H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 17H 18N 2O 2S:315.1089；found.315.1155
实施例20
(1)1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-溴-1-酮的合成
取1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙-1-酮(1.64g,10mmol)溶于100ml三氯甲烷，冰浴下缓慢滴加Br 2(1.91g,12mmol)，滴毕，室温下搅拌1h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到粗品2.43g。
(2)1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基-1-酮的合成
1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-溴-1-酮粗品(2.43g,10mmol)与咪唑(1.36g,20mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入碳酸钾(2.76g,20mmol)，室温搅拌3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1v/v)得到白色固体1.4g，产率60.8％。
(3)1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基-1-醇的合成
1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基-1-酮(1.15g，5mmol)溶于50ml无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(378mg,10mmol)，搅拌一小时后再回流2小时。反应完毕，加水淬灭，以乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。旋干得淡黄色固体960mg，即为产物，无需额外纯化，产率83.5％。
(4)1-(2-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)乙基)-1H-咪唑的合成
2-(1H-咪唑-1-基)-1-(噻吩-2-基)乙基-1-醇(232mg,1mmol)溶于2mlDMF中，冰浴下加入60％氢化钠(48mg,1.2mmol)，室温反应1小时后，冰浴下加入3-甲氧基氯化苄(180mg,1.2mmol)，再室温反应1小时。以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得无色油状物110mg(化合物25)，产率31.2％。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.49(s,1H),7.28(s,1H),7.05(s,1H),6.92(s,1H),6.80(s,4H),6.74(s,2H),6.00(s,2H),4.49(d,J＝8.8Hz,2H),4.23(d,J＝10.9Hz,2H),4.17(s,1H),4.08(d,J＝13.8Hz,1H),3.80(s,3H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 20H 20N 2O 2:353.1423；found.353.1487
实施例21
与实施例3步骤(1),(2),(3)均相同
(4)2-(3-甲氧基苯基)乙酸1-(3,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酯的合成
1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(112mg,0.5mmol)和3-甲氧基苯乙酸(83mg,0.5mmol)溶于5mlDCM，冰浴下加入二环己基碳二亚胺(103mg,0.5mmol)和对二甲氨基吡啶(6mg,0.05mmol),继续搅拌0.5小时。移至室温反应2小时。反应液依次用水，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1v/v)得无色油状物130mg(化合物26)，产率69.9％。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.29(d,J＝1.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.11(dt,J 1＝9.9,J 2＝8.2Hz,1H),6.99(s,1H),6.96–6.91(m,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.85–6.80(m,2H),6.79–6.76(m,1H),6.65(s,1H),5.89(t,J＝5.6Hz,1H),4.21(s,1H),4.19(s,1H),3.82(s,3H),3.65(s,2H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 20H 18F 2N 2O 3:373.1285；found.353.1357
实施例22
参照实施例21的方法，将3-甲氧基苯乙酸替换为3-(3-甲氧基苯基)丙酸，得到无色油状物150mg，产率77.7％(化合物27)。经鉴定为3-(3-甲氧基苯基)丙酸1-(3,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑 -1-基)乙酯。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.28(s,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dt,J 1＝10.0,J 2＝8.2Hz,1H),7.03(s,1H),7.00–6.91(m,1H),6.89–6.82(m,1H),6.80–6.74(m,2H),6.71(d,J＝1.9Hz,1H),6.02–5.71(m,1H),4.27–4.12(m,1H),3.79(s,2H),2.92(t,J＝7.5Hz,1H),2.71(t,J＝7.2Hz,1H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 21H 20N 2O 2:387.1442；found.387.1525
实施例23
参照实施例21的方法，将3-甲氧基苯乙酸替换为4-(3-甲氧基苯基)丁酸，得到无色油状物160mg，产率80.0％(化合物28)。经鉴定为4-(4-甲氧基苯基)丁酸1-(3,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酯。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.34(s,1H),7.19(ddd,J 1＝11.3,J 2＝10.0,J 3＝4.9Hz,2H),7.12–7.05(m,1H),7.04(s,1H),6.97–6.91(m,1H),6.82(t,J＝1.2Hz,1H),6.79–6.73(m,2H),6.71(d,J＝2.0Hz,1H),5.95–5.87(m,1H),4.27(dd,J 1＝13.5,J 2＝5.5,1H),4.21(dd,J 1＝13.5,J 2＝4.2Hz,1H),3.81(s,3H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H),2.38(t,J＝7.5Hz,2H),1.94(p,J＝7.5Hz,2H).ESI:m/z[M+H] +,calcd.for C 22H 22F 2N 2O 3:401.1598；found.401.1685
实施例24胆碱酯酶抑制活性的测定
药品与试剂：实施例6-28制得的化合物、AChE(E.C.3.1.1.7,Type VI-S,选自电鳗)、BuChE(E.C.3.1.1.8,选自马血清)、5,5’-二硫双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)、乙酰硫代胆碱(ATC)碘化物以及丁酰硫代胆碱(BTC)碘化物均购于西格玛公司；他克林由本实验室合成(纯度>95％)。
仪器：THERMO Varioskan Flash全波长多功能酶标仪。
实验方法：
(1)配制缓冲液：13.6g磷酸二氢钾溶于1L水中，以氢氧化钾调节pH＝8±0.1。溶液于4℃保存，备用。
(2)配制0.01M DTNB溶液：将0.396g DTNB及0.15g碳酸氢钠溶于100mL水中制得0.01M DTNB溶液，于-20℃保存，备用。
(3)配制0.075M ATC、BTC溶液：将0.217g ATC溶于10mL水中制得0.075M ATC及BTC溶液，于-20℃保存，备用；将0.237g BTC溶于10mL水中制得0.075M BTC溶液，于-20℃保存，备用。
(4)配制AChE、BuChE溶液：将5000单位的AChE溶于1mL 1％的凝胶溶液中，然后用水稀释至100mL制得浓度为5单位/mL的AChE溶液，于-20℃保存，备用；将5000单位的BuChE溶于1mL 1％的凝胶溶液中，然后用水稀释至100mL制得浓度为5单位/mL的BuChE溶液，于-30℃保存，备用。
(5)配制受试物溶液：将受试化合物溶于乙醇中以制得浓度为10 -3M的溶液(乙醇不影响测试结果)，然后用水稀释分别制得浓度为10 -4、10 -5、10 -6、10 -7、10 -8、10 -9M的溶液。
实验开始前，所用溶液均加温至室温，并将AChE，BuChE溶液用水稀释一倍制成浓度为2.5单位/mL的酶溶液。用空白缓冲液(3mL)测得背景紫外吸收。先将100μL受试化合物溶液、100μL DTNB溶液、100μL酶溶液加至3mL缓冲液中，加入20μL ATC或BTC溶液触发反应后立即计时并同时快速混匀测试溶液，2min后于412nM波长下测量紫外吸收度。空白对照组用等容积的水代替受试物溶液测得。所有测试均平行操作三次。以空白对照组的紫外吸收值作为100％，记录受试化合物在各个浓度下的吸光度(OD值)，所得结果用GraphPad PrismTM(GraphPad Software,San Diego,CA,USA)软件以非线性衰退分析模式(non-linear regression analysis model)计算得相应的IC 50值，如表2所示。
结果分析：14个化合物对BuChE具有抑制活性(IC 50 1.9μM～126μM)，其中化合物8、13、27和28的活性最佳，而且这些化合物没有AChE抑制活性，说明它们是选择性很好的BuChE抑制剂。
表2各化合物对AChE、BuChE和IDO1的测试结果
Figure PCTCN2019106830-appb-000016
注：数据表示为平均值±SEM(n＝3)，NA表示no active,nd表示not determined。
实施例25吲哚胺2,3-双加氧酶-1抑制活性的测定
药品与试剂：实施例6-28化合物、rhIDO-1酶(本课题组表达)，抗坏血酸，过氧化氢酶，亚基基蓝，L-色氨酸、对-二甲氨基苯甲醛、三氯乙酸均购于阿拉丁公司。
仪器：THERMO Varioskan Flash全波长多功能酶标仪。
实验方法：
(1)配制缓冲液：13.6g磷酸二氢钾溶于1L水中，以盐酸调节pH＝6.5±0.1。溶液于4℃保存，备用。
(2)配置底物混合液：a)0.4M PBS配80mmol/L抗坏血酸，b)PBS配400ug/mL过氧化氢酶、40umol/L亚甲基蓝、800umol/LL-色氨酸,c)等体积混合a)、b)，各组分浓度如下：40mmol/L抗坏血酸、200ug/mL过氧化氢酶、20umol/L亚甲基蓝、400umol/L L-色氨酸。
(3)配制2％对-二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液：149mg对二甲氨基苯甲醛溶于7.45ml乙酸。
(4)配制受试物溶液：将受试化合物溶于二甲基亚砜(<0.1％)以制得浓度为10 -3M的溶液(二甲基亚砜不影响测试结果)，然后用水稀释分别制得浓度为10 -4、10 -5、10 -6、10 -7、10 -8、10 -9M的溶液。
在500uL反应体系中，先将50mmol/LPBS缓冲液(pH6.5)、40mmol/L抗坏血酸、200ug/mL过氧化氢酶、20umol/L亚甲基蓝、底物L-色氨酸和待测样品混合，混合液37℃预热5分钟，再加入0.05umol/L rhIDO1酶，37℃反应30min，酶促反应后加入30％三氯乙酸200uL终止反应，反应液在65℃加热15分钟，12000rpm离心5分钟，取上清100uL与等体积2％对-二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液混合，使用酶标仪在480nm观测犬尿氨酸与之反应产生的黄颜色。所 有测试均平行操作三次。以空白对照组的紫外吸收值作为100％，记录受试化合物在各个浓度下的吸光度(OD值)，所得结果用GraphPad Prism6(GraphPad Software,San Diego,CA,USA)软件以非线性衰退分析模式(non-linear regression analysis model)计算得相应的IC 50值结果如表2所示。
结果分析：化合物对IDO1具有抑制活性，其中13个化合物的IC 50<100μM。化合物6和15最佳，IC 50分别为16.6μM和15.2μM。综合两个靶点，化合物8和13对BuChE和IDO1都具有相当的抑制活性。
实施例26水迷宫实验
药品与试剂：实施例8，13化合物、氢溴酸东莨菪碱购自阿拉丁试剂公司(S107418，上海)，他克林(纯度>95％)。
仪器：Panlab SMART 3.0行为学视频分析仪
动物：成年雄性ICR小鼠(8-10周，体重20-25克)购自扬州大学医学中心
实验方法：将56只小鼠随机分成7个亚组(每组8只小鼠):(i)载体作为空白对照组，(ii)东莨菪碱作为模型组，(iii)他克林加东莨菪碱作为阳性对照，和(iv)化合物8(10mg/kg)加东莨菪碱作为试验组，(v)化合物8(30mg/kg)加东莨菪碱作为试验组，(vi)化合物13(100mg/kg)加东莨菪碱作为试验组，(vii)化合物13(30mg/kg)加东莨菪碱作为试验组。模型组小鼠，他克林组，化合物8组(10mg/kg)，化合物8组(30mg/kg)，化合物13组(10mg/kg)和化合物13组(30mg/kg)腹腔注射东莨菪碱(1mg/kg)，空白对照组注射盐水。30分钟后，将他克林组，化合物8组(10mg/kg)，化合物8组(30mg/kg)，化合物13组(10mg/kg)和化合物13组(30mg/kg)腹腔注射东莨菪碱，对照组注射生理盐水。
圆形水池(直径120厘米，高60厘米)中固定一个逃生平台(直径10厘米)，并填充40厘米深的淡水(保持在25℃)构成水迷宫。置于一个明亮的房间里。在学习和记忆训练5天后，在第6天进行探针试验。为了评估认知功能，每只小鼠在可见平台(用小旗标记，5cm高)上单独训练2天，第3天到第5天在隐藏平台(放置在水面下1cm)的水迷宫训练。所有小鼠每天进行2次训练试验，每次试验持续90秒。记录每只小鼠找到平台的时间(成功逃脱)。如果鼠标在90秒内未能到达平台，则终止测试并用手小心地将鼠标放置到平台。无论是成功与否，每只鼠标都将在平台上保持30秒。在最后一天(第6天)，从池中取出平台，对小鼠进行试验，允许每只小鼠90秒以搜索平台。记录小鼠到达失踪平台位置的时间和轨迹。实验结果如表3、图1
结果分析：结合表3、图1可知，与对照组相比，模型组小鼠到达平台的平均时间具有显著性差异，表明东莨菪碱能够导致小鼠记忆缺陷，说明造模成功。相对于模型组，他克林组所耗时间和距离都显著降低，表明他克林对于小鼠的记忆和认知功能有显著性的改善。而化合物8处理组、化合物13处理组的小鼠到达平台的平均时间和距离都低于模型组，表明化合物8、化合物13对小鼠记忆和认知功能的具有改善效果。其中化合物13处理组两个剂量下的效果均优于化合物8处理组，而且化合物13(10mg/kg)处理组与对照组的效果相当，表明化合物13能够很好的逆转东莨菪碱能够导致小鼠记忆缺陷。图2为各组小鼠的代表性轨迹图，模型组小鼠的轨迹相对于空白组明显更长更混乱；他克林组小鼠的表现较模型组显著提高，表明他克林对于小鼠的记忆和认知功能有显著性的改善；化合物8处理组、化合物13处理组的轨迹相对于模型组也有所提高，其中化合物8(10mg/kg)、化合物13(10mg/kg)和化合物13(30mg/kg)优于他克林组，表明其小鼠记忆和认知功能的改善效果优于他克林。
表3小鼠到达平台所在位置时间
Figure PCTCN2019106830-appb-000017
Figure PCTCN2019106830-appb-000018
数据表示为平均值±SEM(n＝8；ns＝无显著性差异，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001vs模型组)。
实施例26 MTT实验
药品与试剂：3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物(MTT)(购自阿拉丁)
仪器：THERMO Varioskan Flash全波长多功能酶标仪。
实验方法：将靶细胞(5×10 3，体积为0.1ml)置于96孔平底培养板中，使细胞在37℃下粘附于板的底部过夜。用各种浓度的化合物处理细胞24小时。孔中加入MTT试剂，将板在37℃下孵育4小时。在孔中加入0.1ml裂解缓冲液破坏细胞。孵化后将它们在37℃再保持24小时，使用酶标仪在570nm测量显色反应。所有组平行3次进行。实验结果如表4、图3和图4所示。
结果分析：所有化合物在50μM的浓度下对PC12和SH-SY5Y细胞均无明显毒性，仅化合物13对PC12细胞有轻微毒性。对于神经细胞SH-SY5Y，多数化合物有轻微的保护作用。以上数据表明化合物的初步安全性。大多数化合物的细胞毒性均小于阳性对照他克林，表明了化合物的潜在的安全性。
表4 PC12和SH-SY5Y细胞存活率
Figure PCTCN2019106830-appb-000019
实验例27急性肝毒性研究
动物：成年雄性ICR小鼠(8-10周，体重20-25克)购自扬州大学医学中心。
仪器：生化分析仪(HITACHI 7020，日本)；超薄半自动切片机(Leica RM2245，德国)。
分组：将42只小鼠随机分为7组(每组6只小鼠)：对照组，模型组，他克林组，化合物12处理组，化合物15处理组。
实验方法：将他克林(30mg/kg)、化合物8两个剂量(10mg/kg和30mg/kg)、化合物13两个剂量(10mg/kg和30mg/kg)分别溶于CMC-Na溶液(0.5g CMC-Na，100mL蒸馏水)，进行灌胃给药。对照组小鼠灌胃生理盐水，模型组小鼠腹腔注射东莨菪碱(1mg/kg)。在给药8小时、22小时和36小时后分别从球后神经丛中获得肝素化血清。通过市售测定试剂盒：小鼠谷丙转氨酶试剂盒(EF551，EF550)测定丙氨酸转氨酶(ALT)，AST检测试剂盒(EH027，EF548)测定天冬氨酸转氨酶(AST)两种肝损伤指标。最后一次收集球后血液的1小时后处死小鼠，取出肝脏，通过免疫组织化学的方法进行形态学研究。使用超薄半自动切片机分离肝脏门部至左侧外叶边缘的两个3mm切片，立即置于10％甲醛缓冲液中，固定两天，用石蜡进行包埋，制备成5μm石蜡切片，去石蜡，用苏木精和伊红染色进行组织病理学检查。实验结果如表5、表6、图5-7所示。
结果分析：化合物8(10mg/kg)、化合物8(30mg/kg)处理组、化合物13(10mg/kg)处理组和化合物13(30mg/kg)处理组在三个时间点的ALT、AST水平与对照组和模型组相当，不存在显著性差异，说明化合物具有初步的安全性。另外，组织病理学图表明，与对照组(图7A)相比，化合物8(图7D和图7E)和化合物13(图7F和图7G)没有引起肝脏的不良形态变化，这些结果都表明了化合物的安全性，预示出这类化合物具有良好的临床应用前景。
表5三个时间点小鼠丙氨酸转氨酶水平
Figure PCTCN2019106830-appb-000020
表6三个时间点小鼠天冬氨酸转氨酶水平
Figure PCTCN2019106830-appb-000021

Claims (10)

  1. 如式(Ⅰ)所示的二芳基咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2019106830-appb-100001
    其中，A选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳稠环；苯基的取代基为卤素、-NO 2、-CN、C l～C 6烷基、卤素取代的C 1～C 4烷基、C 1～C 3烷氧基，萘基的取代基为卤素、-NO 2、-CN、-OH、C l～C 6烷基，杂环的取代基为卤素、-NO 2、-CN、-OH、卤素取代的C 1～C 4烷基、C 1～C 4烷基、C 1～C 3烷氧基；L选自-O-，-S-或-C(O)O-；n＝1，2，3。
  2. 根据权利要求1所述的二芳基咪唑类化合物，其特征在于，A选自取代或未取代的苯基、未取代的萘基、未取代的芳杂环、未取代的杂合芳稠环，苯基的取代基选自卤素、卤素取代的C 1～C 4烷基、C 1～C 4烷基、C 1～C 3烷氧基；L选自-O-,-C(O)O-；n＝1,2,3。
  3. 根据权利要求2所述的二芳基咪唑类化合物，其特征在于A选自取代或未取代的苯基、未取代的萘基、噻吩、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯，苯基的取代基选自氢、氟、氯、溴取代的C 1～C 4烷基，C 1～C 4烷基，或C 1～C 3烷氧基；L选自-O-,-C(O)O-；n＝1,2,3。
  4. 根据权利要求3所述的二芳基咪唑类化合物，其特征在于当L为-O-时,n＝1，A选自取代或未取代的苯基、未取代的萘基、噻吩、芳苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯，苯基的取代基选自氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、叔丁基，取代位置选自2、3、4、5位中的一个或多个，A优选氟、氯在2、3、4、5位中多个位置取代的苯基；当L＝-C(O)O-，n＝1,2,3，A取自氟、氯多取代的苯基，优选3,4-二氟苯基。
  5. 根据权利要求1所述的二芳基咪唑类化合物，其特征在于所述的二芳基咪唑类化合物选自：
    Figure PCTCN2019106830-appb-100002
    Figure PCTCN2019106830-appb-100003
    Figure PCTCN2019106830-appb-100004
  6. 权利要求1所述的二芳基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于包括：以取代芳基乙酮为原料，经溴素溴代得到α-溴代芳基乙酮，α-溴代芳基乙酮与咪唑N烷基化得到
    Figure PCTCN2019106830-appb-100005
    再和硼氢化钠反应得到
    Figure PCTCN2019106830-appb-100006
    最后与3-甲氧基氯苄或不同链长的芳基羧酸反应制备得到如式(Ⅰ)所示的二芳基咪唑类化合物。
  7. 根据权利要求6所述的二芳基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
    步骤(1)取代芳基乙酮，以三氯甲烷为反应溶剂，在Br 2作用下，25-30℃下搅拌1～1.5h，反应结束后，饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂得到α-溴代芳基乙酮粗品；所述的取代芳基乙酮与Br 2的摩尔比为1:1～1.5；
    步骤(2)取α-溴代芳基乙酮与咪唑溶于四氢呋喃，加入碳酸钾，室温搅拌2～3h后，真空除去反应液，加水，以乙酸乙酯萃取；有机相用水、饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离得到
    Figure PCTCN2019106830-appb-100007
    其中，硅胶柱层析的洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝100:1v/v；所述的α-溴代芳基乙酮、咪唑、碳酸钾的摩尔比为1:2:2～1:3:3；
    步骤(3)将
    Figure PCTCN2019106830-appb-100008
    溶于无水甲醇，冰浴条件下加入硼氢化钠，并在该温度下搅拌1～1.5小时，后加热回流2～3小时，加水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相依次用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离，得到；其中，洗脱剂为DCM:MeOH＝30:1v/v；所述的
    Figure PCTCN2019106830-appb-100009
    与硼氢化钠的摩尔比为1:2～1:3；
    步骤(4)、当L为-O-,操作为将
    Figure PCTCN2019106830-appb-100010
    溶于DMF中，冰浴下加入氢化钠，室温反应1～1.5小时，后冰浴下加入3-甲氧基氯化苄，再室温反应1～1.5小时，以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离，得到式(Ⅰ)所示结构化合物；所述的
    Figure PCTCN2019106830-appb-100011
    与NaH、3-甲氧基氯化苄的摩尔比为1:1.2:1.2～1:1.2:1.3；洗脱剂为DCM:MeOH＝30:1v/v；当L为-C(O)O-，操作为将
    Figure PCTCN2019106830-appb-100012
    和相应的羧酸溶于DCM，冰浴下加入二环己基碳二亚胺和对二甲氨基吡啶，室温反应2～3小时；反应液用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离，得到式(Ⅰ)所示结构化合物；所述的
    Figure PCTCN2019106830-appb-100013
    与羧酸、二环己基碳二亚胺和对二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1:1:0.1～1：1.3:1.3:0.1；洗脱剂为DCM:MeOH＝30:1v/v。
  8. 权利要求1-5中任意一项所述的二芳基咪唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗阿尔茨海默症药物中的应用。
  9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于所述的药物以所述的二芳基咪唑类化合物或其药学上可接受的盐为有效成分或主要有效成分，与药学上可接受的载体制成；所述药物的剂型为胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。
  10. 一种药用组合物，其特征在于含有权利要求1-5中任意一项所述的二芳基咪唑类化合物或其药学上可接受的盐。
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