WO2020071935A1 - Choline salts of fumaric acid - Google Patents

Choline salts of fumaric acid

Info

Publication number
WO2020071935A1
WO2020071935A1 PCT/RU2018/000627 RU2018000627W WO2020071935A1 WO 2020071935 A1 WO2020071935 A1 WO 2020071935A1 RU 2018000627 W RU2018000627 W RU 2018000627W WO 2020071935 A1 WO2020071935 A1 WO 2020071935A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
fumaric acid
choline
compound
acid
salts
Prior art date
Application number
PCT/RU2018/000627
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Игорь Анатольевич Помыткин
Original Assignee
Игорь Анатольевич Помыткин
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Игорь Анатольевич Помыткин filed Critical Игорь Анатольевич Помыткин
Priority to PCT/RU2018/000627 priority Critical patent/WO2020071935A1/en
Publication of WO2020071935A1 publication Critical patent/WO2020071935A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/40—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with quaternised nitrogen atoms bound to carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid

Definitions

  • the present invention relates to new salts of fumaric acid, namely to choline salts, and compositions thereof for use in the food industry and healthcare.
  • FC Fumaric acid
  • FC is a normal component of mammalian tissue. The content of FC varies from ⁇ 3 mg / kg in the blood to 150 mg / kg in the brain. Marshall LM et al, J Biol Chem 1949, 179: 1127-1139. Most of the endogenous fumaric acid is produced in mitochondria, as an intermediate in the tricarboxylic acid cycle. Fumaric acid is used as a safe food supplement and acidifier in the food industry. When administered orally, fumaric acid exhibits anti-inflammatory activity in peripheral tissues. Shakya A et al., EU Pharmaceutical Science 2015, 1.2: 76-88. An acceptable daily dose of fumaric acid is up to 6 mg / kg of human body weight.
  • fumaric acid exists in a completely dissociated form in the physiological range of pH 7, 0-7, 8 as dicarboxylate ion, known as fumarate.
  • the transport of fumarate in the body is mediated by specific sodium-dependent transporters of the dicarboxylate ion from the SLC13 family.
  • the low affinity NaC1 transporter (SLC13A2, NaDC1) mediates the absorption of fumarate in the small intestine and renal filtrate, while the fumarate is transported between plasma and body tissues through the high affinity Ma + -dependent NaC3 dicarboxylate transporter (SLC13A3, NaDC3).
  • SLC13A3, NaDC3 high affinity Ma + -dependent NaC3 dicarboxylate transporter
  • the Wang H et ai Am J Physiol Cell Physiol 2000, 278 (5): C1019-30.
  • the absorption of fumarate by astrocytes and brain neurons occurs through sodium-dependent transporters NaC3 and NaC2 (SLC13A5, NaCT), respectively.
  • Fumaric acid esters are derivatives of fumaric acid that differ from fumaric acid in structure and properties and are able to penetrate the BBB.
  • Dimethyl fumarate (DMF) is a fumaric acid dimethyl ester.
  • Pharmacokinetic studies have shown that the oral administration of DMF leads to an increase in the concentration of monomethyl fumarate (MMF) in the blood, and only negligible amounts of DMF and fumaric acid are achieved.
  • Monomethyl fumarate (MMF) is fumaric acid monomethyl ether, which exists in the form of a monocarboxylate anion in the physiological pH range of 7, 0-7, 8.
  • Monocarboxylate anions are known to cross the BBB through non-selective monocarboxylate transporters such as MCT1. Halestrap AR. Compr Physiol 2013, 3 (4): 1611-43.
  • MMF is the main active metabolite of DMF, which penetrates the BBB and has the ability to directly exhibit a protective effect in neurons.
  • Mandolesi G. et ai Nat Rev Neurol advance online publication 20 November 2015, page 10, column 2, block 2, lines 3-6.
  • Due to the high ability of fumaric acid esters to penetrate the BBB EPA are effective in the treatment of central nervous system diseases by oral or parenteral administration, as opposed to fumaric acid and its salts.
  • DMF has been shown to be effective in treating multiple sclerosis and ischemic stroke.
  • Choline is an essential nutrient for a healthy metabolism. A sufficient level of choline intake is 550 mg / day for men and 425 mg / day for women. Choline deficiency leads to neurological disorders. The synthesis of choline in the body is insufficient to meet human needs, and therefore, choline must be obtained with food. Zeisel SH et al, Nutr Rev. 2009, 67 (11): 615-623. [0005] Choline salts, for example, choline chloride and choline bitartrate, are known as food choline sources. US Pat. No. 2,774,759 discloses the preparation of choline salts by reaction of a choline base and the corresponding acid.
  • choline chloride has been shown to improve memory in rats with amnesia caused by scopolamine and diazepam. Costa JC et al., Peptides 2010, 31 (9): 1756-60. Choline chloride has been shown to accelerate the consolidation of short-term memory into intermediate long-term memory in young Sprague-Dawley rats.
  • Choline chloride did not improve memory in rats with amnesia caused by chronic cerebral hypoperfusion or intracerebral injection of the P-amyloid- peptide (25-35), while the other choline salt (choline succinate) in the same amnesia models, in the same dose, and with the same method of administration, on the contrary, significantly improved memory.
  • Another salt of choline, choline bitartrate did not improve memory and learning in healthy people. Lippelt DP et al., PLoS ONE 2016, 11 (6): e01577142016.
  • choline salts in the central nervous system depends on the type of mammal, experimental model, method, and especially depends on the structure of the acid residue (chloride, bitartrate, or succinate). Therefore, the biological activity of new salts choline cannot be predicted accurately based on the prior art and the data available for known salts, until the necessary biological experiments are completed.
  • Choline salts of fumaric acid are not known in the art.
  • the purpose of the present invention is to provide choline salts of fumaric acid and their compositions for the prevention and treatment of diseases of the central nervous system. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
  • the present invention provides a choline salt of fumaric acid selected from the group consisting of a compound of formula (I)
  • the compound of formula (I), sometimes referred to hereinafter as compound (I), is a choline salt of fumaric acid at a molar ratio of choline residue to fumarate residue of 1: 1.
  • Compound (I) has a nomenclature name according to IUPAC (2-hydroxyethyl) trimethylazanium (E) -but-2-endioate.
  • compound (I) can be prepared by a process comprising a choline reaction step hydroxide (CAS No. 123-41-1) and fumaric acid (CAS No. 110-17-8).
  • Compound (II) has a nomenclature name according to IUPAC bis [(2-hydroxyethyl) trimethylazanium] (E) -but-2-endioate.
  • compound (II) can be prepared by a process comprising the step of reacting choline hydroxide (CAS No. 123-41-1) with fumaric acid (CAS No. 110-17-8) or a compound of formula (I) .
  • an aqueous solution of compound (I) or (II) with a concentration of from 0.01 to 50% can be used as an ingredient in food or pharmaceutical compositions.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a choline salt of fumaric acid selected from the group consisting of compounds (I) and (II) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition means any composition comprising at least one drug substance and at least one excipient, for example, a diluent, excipient, or carrier.
  • the pharmaceutical composition comprises from 0.01 to 50%; preferably from 0.1 to 50%; and more preferably, from 0.1% to 10% of compound (I) or (II).
  • Single the dosage form of the composition preferably contains from 10 to 1000 mg of compound (I) or (II).
  • the pharmaceutical compositions of the invention may contain additional optional ingredients.
  • additional ingredients are typically used in an amount of from 0.0005% to 10.0%, preferably from 0.005% to 1.0% of the weight of the composition.
  • additional ingredients include absorbents, buffers, dyes, solvents and co-solvents, coating agents, direct compression fillers, lubricants, sweeteners, antifungal agents, antimicrobial preservatives, brightening agents, emulsifiers, antioxidants, surfactants, maintenance agents tonicity of solutions, and agents that increase the viscosity.
  • the pharmaceutical composition can be prepared in various dosage forms, including, without limitation, solutions, aerosols, sprays, elixirs, syrups, gels, tablets and capsules.
  • the pharmaceutical composition may be administered to a subject in need thereof in various ways, including, without limitation, topical, oral, sublingual, parenteral (eg, intravenous, subcutaneous or intramuscular administration), nasal, rectal, vaginal and percutaneous administration.
  • topical e.g, topical, oral, sublingual, parenteral (eg, intravenous, subcutaneous or intramuscular administration), nasal, rectal, vaginal and percutaneous administration.
  • the pharmaceutical composition can be used in methods of treating diseases of the nervous system.
  • diseases include, without limitation, demyelinating diseases of the central nervous system, for example, multiple sclerosis; cerebrovascular diseases such as ischemic or hemorrhagic stroke, cerebral hemorrhage, occlusion and stenosis of cerebral arteries, transient ischemic attacks; inflammatory diseases of the central nervous system, such as meningitis, encephalitis, myelitis, encephalomyelitis; neurodegenerative disorders such as vascular dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, diabetic encephalopathy; peripheral neuropathies such as diabetic polyneuropathy, motor and sensory neuropathies, inflammatory polyneuropathy, alcoholic polyneuropathy and small fiber neuropathy; retinopathy and vascular changes in the retina, diabetic retinopathy, atherosclerotic retinopathy, glaucoma, optic nerve disorders and optic pathways; auditory threshold shift and auditor
  • the pharmaceutical composition can be used in a method of treating diseases accompanied by inflammation and hypoperfusion, such as eye diseases (conjunctivitis, keratitis, scleritis, chorioretinal inflammation), ear diseases (otitis media, hearing loss, deafness), diseases of the vascular system, such as ischemic heart disease, diseases of arteries, arterioles and capillaries (atherosclerosis, phlebitis and thrombophlebitis), diseases of the respiratory system (rhinitis, acute rhinosinusitis, chronic rhinosinusitis, pharyngitis, tonsillitis, laryngitis, t acheitis, bronchitis and asthma), diseases of the oral cavity (acute and chronic gingivitis, periodontal diseases, stomatitis), diseases of the digestive system (non-infectious enteritis and colitis, vascular disorders of the intestine, irritable bowel syndrome, peritonitis), liver disease (alcoholic liver disease
  • effective amounts of a pharmaceutical composition may be administered to a subject in need thereof for one day or longer.
  • the term "effective amount” as used herein means an amount of a compound (I) and (II) in unit dosage form which, when administered to a subject, will prevent the onset of symptoms or complications, alleviate symptoms or complications, or eliminate a disease, condition or disorder.
  • the exact effective amount will vary depending on the nature of the disease and its severity; age, weight of the subject to be treated, and route of administration. A doctor or specialist can determine the exact effective amount by routine experimentation.
  • an effective amount of compound (I) or (II) is from 0.1 to 100 mg / kg of body weight of a subject, wherein the subject is a mammal, preferably a human.
  • the present invention provides a nutritional treatment comprising a compound of general formula (I) or (II).
  • therapeutic nutrition means food that is made for consumption or enteral administration and which is intended for the dietary management of a particular disease, condition or disorder.
  • the present invention provides a nutritional supplement comprising a compound of formula (I) or (II).
  • a nutritional supplement as used herein means a product containing a dietary ingredient intended to supplement a diet.
  • the nutritional supplement and nutritional supplement contain from 10 to 1000 mg of compound (I) or (II) per serving.
  • the nutritional supplement and nutritional supplement are produced as a product for drinking.
  • Such products include, but are not limited to, drinking water, beverages, and liquid foods.
  • the nutritional supplement and nutritional supplement are prepared by known methods using well-known additional ingredients.
  • additional ingredients are usually used individually in amounts of from 0.0005 to 10.0%, preferably from 0.005 to 1.0% by weight of the composition.
  • suitable additional ingredients include, but are not limited to, buffers, sweeteners, colorants, carriers, antioxidants, etc.
  • the liquid nutritional supplement and nutritional supplement may contain carbon dioxide and / or inorganic salts typically present in natural drinking water.
  • examples of such salts include, but are not limited to, sodium chloride, sodium bicarbonate, calcium chloride, magnesium sulfate, etc.
  • the nutritional supplement and nutritional supplement are administered orally for one day or longer.
  • therapeutic nutrition may be administered in amounts of from 0.1 to 4.0 liters per day to one subject, as prescribed by a physician who controls the diet and / or provides medical supervision.
  • compound (I) or (II) can be prepared as a separate substance or prepared in situ during the process of preparing a liquid therapeutic nutrition or nutritional supplement.
  • a suitable choline base or salt thereof and fumaric acid or a suitable salt thereof are added to the liquid diet or dietary supplement to form compounds (I) or (II) in the product.
  • a choline base or a suitable salt thereof may be added to fumaric acid or a suitable salt thereof in a molar ratio of from 1: 1 to 100: 1.
  • Fumaric acid or a suitable salt thereof can be added to the base of choline or its corresponding salt in a molar ratio of from 1: 1 to 100: 1.
  • choline chloride and sodium fumarate are added in a 1: 1 or 2: 1 molar ratio to obtain compound (I) or (II), respectively, in a drink in situ.
  • suitable fumaric acid salt means any non-toxic fumaric acid salt. Such salts include, but are not limited to, sodium fumarate, potassium fumarate, ammonium fumarate, and mixtures and hydrates thereof.
  • suitable choline salt means any non-toxic choline salt.
  • Such salts include, but are not limited to, choline hydroxide, choline chloride, choline citrate, choline bitartrate, and mixtures and hydrates thereof.
  • the nutritional supplement and nutritional supplement can be prepared by methods well known in the art using well-known additional ingredients.
  • additional ingredients are commonly used in amounts from 0.0005% to 10.0%, preferably from 0.005% to 1.0% by weight of the composition.
  • suitable additional ingredients include, without limitation, water, minerals, carbohydrates, lipids, vitamins, concomitant factors, buffers, flavors and sweeteners, inorganic salts; cations and anions commonly found in natural drinking water; taste-modifying and / or masking agents, carbon dioxide, amino acids, organic acids, antioxidants, preservatives and colorants.
  • Non-exclusive examples of inorganic salts commonly found in natural drinking water are sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, and mixtures thereof.
  • Non-exclusive examples of cations are sodium, potassium, magnesium, calcium, zinc, iron, and mixtures thereof.
  • Non-exclusive examples of anions are fluoride, chloride, bromide, iodide, carbonate, bicarbonate, sulfate, phosphate, and mixtures thereof.
  • Non-exclusive examples of buffers are phosphate buffer, glycine buffer, citrate buffer, acetate buffer, carbonate buffer, Tris buffer, triethanolamine buffer and fumarate buffer.
  • Non-exclusive examples of flavorings are synthetic aromatic oils; aromatic substances and natural oils such as cinnamon oil, wintering oil, peppermint oil, clove oil, bay oil, anise oil, eucalyptus, thyme oil, cedar oil, nutmeg oil, sage oil, citrus oil, bitter oil almonds and cassia oil; vegetable extracts, flowers, leaves, fruits, vanilla, chocolate, mocha, coffee, apple, pear, peach, citrus fruits such as lemon, orange, grapes, lime and grapefruit; mango, strawberry, raspberry, cherry, plum, pineapple and apricot, and combinations thereof.
  • synthetic aromatic oils such as cinnamon oil, wintering oil, peppermint oil, clove oil, bay oil, anise oil, eucalyptus, thyme oil, cedar oil, nutmeg oil, sage oil, citrus oil, bitter oil almonds and cassia oil
  • Non-exclusive examples of sweeteners are natural and synthetic sweeteners.
  • Non-exclusive examples of natural sweeteners are natural substances, sucrose, extracts from naturally occurring substances; extracts of the plant Stevia Rebaudiana Compositae Bertoni, such as stevia, steviol, rebaudiosides A-F and dulcosides A and B; Thladiantha grosvenorii extracts such as mogroside V and related glycosides and triterpene glycosides; phyllodulcin and its derivatives; thaumatin and its derivatives; such as mucoside IV, mucoside V, siamenoside and mixtures thereof; the genus Siraitia, including S. grosvenorii, S. siamensis, S.
  • silomaradjae S. sikkimensis, S. Afncana, S. bomeesis and S. taiwaniana, naturally occurring glycosides; and active compounds of plant origin having a sweet taste, as well as mixtures thereof.
  • synthetic sweeteners are aspartame, saccharin and mixtures thereof.
  • Non-exclusive examples of colorants are food-grade colorants such as FD&C colorants, natural colorants such as grape skin extract, beetroot red powder, titanium dioxide and beta-carotene, carmine, chlorophyll, paprika, and mixtures thereof.
  • Non-exclusive examples of organic acids are acetic acid, butyric acid, malic acid, pyruvic acid, glutamic acid, citric acid, omega-3 unsaturated acids, linoleic acid, linolenic acid, eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, aspartic acid, and mixtures thereof.
  • Non-exclusive examples of amino acids are L-tryptophan, L-lysine, methionine, threonine, levocarnitine and L-carnitine.
  • Non-exclusive examples of vitamins are thiamine, riboflavin, nicotinic acid, pantothenic acid, biotin, folic acid, pyridoxine, vitamin B12, lipoic acid, vitamin A, vitamin D, vitamin E, ascorbic acid, choline, carnitine; alpha, beta, and gamma carotenes; vitamin K and mixtures thereof.
  • Nonexclusive examples are cofactors thiamine pyrophosphate, flavin mononucleotide, dinucleotide flavinadenin, nikotinamidadenindinukpeotid, pyridoxal phosphate, biotin, tetrahydrofolic acid, coenzyme A, coenzyme B12, lipoillizin, nikotinamidadenindinukpeotidfosfat, 11-cis-retinal, 1, 25- dihydroxycholecalciferol and mixtures thereof.
  • Non-exclusive examples of antioxidants are vitamin E, ascorbic acid, carotenoids, aminoindoles, vitamin A, uric acid, flavonoids, polyphenols, herbal antioxidants, melatonin, lipoic acids, and mixtures thereof.
  • subject means any mammal, including, without limitation, human, dog, cat, and horse. Preferably, the subject is a human.
  • Choline hydroxide choline chloride (0.1 mol) was stirred in 450 ml of 2-propanol at 40 ° C. until completely dissolved. Sodium hydroxide (0.1 mole) was added, the mixture was stirred for 2 hours and then filtered. The filtrate (0.1 mole choline hydroxide solution) was used to prepare the compounds of the invention.
  • a compound of formula (I) fumaric acid (0.1 mol) was added to a solution of 0.1 mol of choline hydroxide, and the mixture was stirred for 1 hour at 40 ° C. Active charcoal (1.6 g) was added, the resulting mixture was heated to 70 ° C, stirred for 10 minutes and then filtered. The filtrate was concentrated and acetone was added to precipitate compound (I). Compound (I) was dried to constant weight. Got a white hygroscopic powder. Yield 64%. Elemental analysis for C9H17NO5 (219.23): Calculated% C 49.31; H 7.82; N, 6.39; Found% C 49.22, H 7.98, N 6.29. 1 H-NMR confirms the structure. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-sU) d (ppm) 3.10 (s, 9H), 3.41 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.40 (s, 2H) .
  • Model Permanent bilateral occlusion of the common carotid arteries (2VO) is the most commonly used experimental model for evaluating the therapeutic efficacy of drugs aimed at treating cognitive impairment caused by chronic cerebral hypoperfusion, a condition related to vascular dementia and multiple sclerosis.
  • 2VO induces ischemic brain damage, including reactive astrogliosis, activation of microglia, neuroinflammation and death of neurons, which together leads to neurodegeneration.
  • ischemic brain damage including reactive astrogliosis, activation of microglia, neuroinflammation and death of neurons, which together leads to neurodegeneration.
  • the recognition test of new objects was carried out on the day following the last day of treatment in 65 c 65 * 40 cm gray plastic chamber.
  • the test included three five-minute sessions: (1) without objects for adaptation; (2) with two identical objects - metal cylinders with a diameter of 6 cm and a height of 10 cm; and (3) with one cylinder replaced by a plastic cube with sides of 9 cm; with a 24-hour interval between sessions 1 and 2, and a 4-hour interval between sessions 2 and 3.
  • the behavior of animals was recorded using a digital camera and analyzed using EthoVision XT (Noldus) software.
  • DI Discrimination Index
  • Results the results are shown in Table 1 as the mean ⁇ error (SEM) of the discrimination indices (DI). Table 1
  • Rats in the cerebral hypoperfusion (2VO) group showed significantly lower Discrimination Index (DI) values compared to mock-operated rats (p ⁇ 0.001), indicating a deterioration in episodic memory caused by chronic cerebral hypoperfusion.
  • Table 1 shows that compounds (I) and (II) significantly improved episodic memory in 2VO rats compared to control 2VO rats (p ⁇ 0.05).
  • choline chloride and fumaric acid taken separately, did not improve episodic memory in 2VO rats compared to control 2VO rats (p> 0.05).
  • the choline salts of fumaric acid (I) and (II) provide synergistically effective protection of neurons in conditions of cerebral hypoperfusion compared to its components, choline and fumarate, taken separately in equimolar doses.
  • Compound (I) is dissolved in water for injection and fumaric acid is added to a pH of 6, 5-7.0.
  • the solution is filtered through a sterilization filter (0.2 ⁇ m) and filled with ampoules.
  • the prepared solution for injection contains the ingredients in the ampoule in the amount indicated in table 2.
  • Compound (II) is dissolved in water for injection and fumaric acid is added to a pH of 6, 5-7.0. The solution is filtered through a sterilization filter (0.2 ⁇ m) and filled with ampoules. Thus, an injection solution is prepared containing the ingredients in the ampoule, as indicated in Table 3.
  • This example demonstrates an oral dosage form containing the pharmaceutical composition of the invention.
  • This example demonstrates a nutritional supplement containing compound (I) or (II).
  • Compound (I) or (II) is dissolved in purified water in the proportions shown in table 5, and fumaric acid is added to pH 6, 5-7.0. The resulting solution is poured into 330 ml bottles. This drink is a nutritional supplement for the dietary management of vascular dementia. Nutrition is administered orally to the subject in a daily amount of 330 ml per serving.
  • This example demonstrates a nutritional supplement containing compound (I) or (II).
  • Compound (I) or (II) is dissolved in purified water in the proportions indicated in Table 7.
  • the bottles are prepared with the obtained stable solution for use as an ingredient in the food additives, drinks, medical products and pharmaceutical products of the present invention.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

The present invention relates to choline salts of fumaric acid for use as ingredients in dietary supplements, in medical nutrition, and in pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of diseases caused by hypoxia.

Description

ХОЛИНОВЫЕ СОЛИ ФУМАРОВОЙ кислоты  FOLUMIC ACID CHOLIN SALTS
Область техники Technical field
[0001] Настоящее изобретение относится к новым солям фумаровой кислоты, а именно к холиновым солям, и их композициям для использования в пищевой промышленности и здравоохранении.  [0001] The present invention relates to new salts of fumaric acid, namely to choline salts, and compositions thereof for use in the food industry and healthcare.
Уровень техники State of the art
[0002] Фумаровая кислота (ФК) является нормальным компонентом тканей млекопитающих. Содержание ФК варьируется от <3 мг/кг в крови до 150 мг/кг в мозге. Marshall LM et al, J Biol Chem 1949, 179:1127-1139. Большая часть эндогенной фумаровой кислоты производится в митохондриях, как интермедиат в цикле трикарбоновых кислот. Фумаровая кислота используется как безопасная пищевая добавка и подкислитель в пищевой промышленности. При пероральном введении, фумаровая кислота проявляет противовоспалительную активность в периферических тканях. Shakya A et al., ЕС Pharmaceutical Science 2015, 1.2:76-88. Приемлемая ежедневная доза фумаровой кислоты составляет до 6 мг/кг веса тела человека. Eighteenth Report of the Joint FAOAA/HO Expert Committee on Food Additives, World Health Organization Technical Report Series 1974, No 557; FAO Nutrition Meetings Report Series, 1974, No 54, page 14. Благодаря высокой кислотности (pKa1=3,03 и pKa2=4,44) фумаровая кислота существует в полностью диссоциированной форме в физиологическом интервале pH 7, 0-7, 8 в виде дикарбоксилат-иона, известного под названием фумарат. Транспорт фумарата в организме опосредуется специфическими натрий-зависимыми транспортерами дикарбоксилат-иона из семейства SLC13. Низкоафинный транспортер NaC1 (SLC13A2, NaDC1) опосредует абсорбцию фумарата в тонком кишечнике и почечном фильтрате, тогда как транспорт фумарата между плазмой и тканями тела происходит через высокоафинный Ма+-зависимый дикарбоксилат-транспортер NaC3 (SLC13A3, NaDC3). PajorA. Pflugers Arch 2006, 451(5): 597-605. The Wang H et ai, Am J Physiol Cell Physiol 2000, 278(5):C1019-30. Абсорбция фумарата астроцитами и нейронами мозга происходит через натрий-зависимые транспортеры NaC3 и NaC2 (SLC13A5, NaCT), соответственно. Yodoya Е et ai, J Neurochemistry 2006, 97:162-173. He существует специфической транспортной системы для фумаровой кислоты и ее солей через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), так как никаких дикарбоксилат- транспортеров не было найдено в сосудах головного мозга и сосудистом сплетении. Chen X et ai, J Clin Invest 1999, 103(8):1159-68. В полном соответствии с этим, опыты с изотопно-меченной фумаровой кислотой доказали, что фумаровая кислота не проникает через ГЭБ in vivo. Hassel В et ai, J Neurochemistry 2002, 82:410-419. Вследствие отсутствия указанной способности транспортироваться через ГЭБ, фумаровая кислота и ее соли неэффективны при лечении заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) при пероральном или парентеральном введении. [0002] Fumaric acid (FC) is a normal component of mammalian tissue. The content of FC varies from <3 mg / kg in the blood to 150 mg / kg in the brain. Marshall LM et al, J Biol Chem 1949, 179: 1127-1139. Most of the endogenous fumaric acid is produced in mitochondria, as an intermediate in the tricarboxylic acid cycle. Fumaric acid is used as a safe food supplement and acidifier in the food industry. When administered orally, fumaric acid exhibits anti-inflammatory activity in peripheral tissues. Shakya A et al., EU Pharmaceutical Science 2015, 1.2: 76-88. An acceptable daily dose of fumaric acid is up to 6 mg / kg of human body weight. Eighteenth Report of the Joint FAOAA / HO Expert Committee on Food Additives, World Health Organization Technical Report Series 1974, No. 557; FAO Nutrition Meetings Report Series, 1974, No. 54, page 14. Due to its high acidity (pKa1 = 3.03 and pKa2 = 4.44), fumaric acid exists in a completely dissociated form in the physiological range of pH 7, 0-7, 8 as dicarboxylate ion, known as fumarate. The transport of fumarate in the body is mediated by specific sodium-dependent transporters of the dicarboxylate ion from the SLC13 family. The low affinity NaC1 transporter (SLC13A2, NaDC1) mediates the absorption of fumarate in the small intestine and renal filtrate, while the fumarate is transported between plasma and body tissues through the high affinity Ma + -dependent NaC3 dicarboxylate transporter (SLC13A3, NaDC3). PajorA. Pflugers Arch 2006, 451 (5): 597-605. The Wang H et ai, Am J Physiol Cell Physiol 2000, 278 (5): C1019-30. The absorption of fumarate by astrocytes and brain neurons occurs through sodium-dependent transporters NaC3 and NaC2 (SLC13A5, NaCT), respectively. Yodoya E et ai, J Neurochemistry 2006, 97: 162-173. He has a specific transport system for fumaric acid and its salts across the blood-brain barrier (BBB), since no dicarboxylate transporters were found in the vessels of the brain and vascular plexus. Chen X et ai, J Clin Invest 1999, 103 (8): 1159-68. In full accordance with this, experiments with isotope-labeled fumaric acid proved that fumaric acid does not penetrate the BBB in vivo. Hassel B et ai, J Neurochemistry 2002, 82: 410-419. Due to the lack of this ability to be transported through the BBB, fumaric acid and its salts are ineffective in the treatment of diseases of the central nervous system (CNS) with oral or parenteral administration.
[0003] Эфиры фумаровой кислоты (ЭФК) являются производными фумаровой кислоты, которые отличаются от фумаровой кислоты структурой и свойствами и способны проникать через ГЭБ. Диметилфумарат (ДМФ) - это диметиловый эфир фумаровой кислоты. Фармакокинетические исследования показали, что пероральное введение ДМФ приводит к увеличению концентрации монометилфумарата (ММФ) в крови, и при этом достигаются только пренебрежимо малые количества ДМФ и фумаровой кислоты. Litjens N et ai., British J Clin Pharmacol 2004, 58(4):429-32. Монометил фумарат (ММФ) - это монометиловый эфир фумаровой кислоты, который существует в форме монокарбоксилат-аниона в физиологическом интервале pH 7, 0-7, 8. Известно, что монокарбоксилат-анионы проникают через ГЭБ через неселективные монокарбоксилат- транспортеры, такие как МСТ1. Halestrap АР. Compr Physiol 2013, 3(4):1611-43. ММФ является главным действующим метаболитом ДМФ, который проникает через ГЭБ и имеет возможность прямо проявлять защитный эффект в нейронах. Mandolesi G. et ai, Nat Rev Neurol advance online publication 20 November 2015, page 10, column 2, block 2, lines 3-6. Вследствие высокой способности эфиров фумаровой кислоты проникать через ГЭБ, ЭФК эффективны в лечении заболеваний ЦНС при пероральном или парентеральном введении, в противоположность фумаровой кислоте и ее солям. Было показано, что ДМФ является эффективным в лечении рассеянного склероза и ишемического инсульта. Dubey D et ai, Expert Rev Neurother 2015, 15(4):339-46. Yao Y et ai, Trans I Stroke Res 2016, 7(6):535-547. Kunze R, Oncotarget 2017, 8(9):14281 -14282. doi:10.1038/nrneurol.2015.222. Из-за структурных отличий с фумаровой кислотой и ее солями, ЭФК имеют специфическую токсичность и вызывают особые побочные эффекты, такие как приливы, которые иногда приводят к прекращению лечения с использованием ЭФК и которые не наблюдаются при лечении фумаровой кислотой и ее солями. Wicks Р et ai, ВМС Res Notes 2016, 9(1):434. doi: 10.1186/s13104-016-2243-8. Dubey D et ai, Expert Rev Neurother 2015, 15(4):339-46. Приливы опосредуются связыванием ДМФ и ММФ с ниациновым рецептором (GPR109A). Hanson J et ai, J Clin Invest 2010, 120(8):2910-2919. В противоположность этому, фумаровая кислота и ее соли не связываются с рецептором GPR109A и не приводят к приливам. Lukasova М et ai, Trends Pharmacol Sci 2011, 32(12):700-7. Таким образом, существует необходимость в безопасных и эффективных донорах фумарата для лечения заболеваний ЦНС. [0003] Fumaric acid esters (EPA) are derivatives of fumaric acid that differ from fumaric acid in structure and properties and are able to penetrate the BBB. Dimethyl fumarate (DMF) is a fumaric acid dimethyl ester. Pharmacokinetic studies have shown that the oral administration of DMF leads to an increase in the concentration of monomethyl fumarate (MMF) in the blood, and only negligible amounts of DMF and fumaric acid are achieved. Litjens N et ai., British J Clin Pharmacol 2004, 58 (4): 429-32. Monomethyl fumarate (MMF) is fumaric acid monomethyl ether, which exists in the form of a monocarboxylate anion in the physiological pH range of 7, 0-7, 8. Monocarboxylate anions are known to cross the BBB through non-selective monocarboxylate transporters such as MCT1. Halestrap AR. Compr Physiol 2013, 3 (4): 1611-43. MMF is the main active metabolite of DMF, which penetrates the BBB and has the ability to directly exhibit a protective effect in neurons. Mandolesi G. et ai, Nat Rev Neurol advance online publication 20 November 2015, page 10, column 2, block 2, lines 3-6. Due to the high ability of fumaric acid esters to penetrate the BBB, EPA are effective in the treatment of central nervous system diseases by oral or parenteral administration, as opposed to fumaric acid and its salts. DMF has been shown to be effective in treating multiple sclerosis and ischemic stroke. Dubey D et ai, Expert Rev Neurother 2015, 15 (4): 339-46. Yao Y et ai, Trans I Stroke Res 2016, 7 (6): 535-547. Kunze R, Oncotarget 2017, 8 (9): 14281-14282. doi: 10.1038 / nrneurol.2015.222. Due to structural differences with fumaric acid and its salts, EPA have specific toxicity and cause special side effects, such as flushing, which sometimes lead to discontinuation of treatment with EPA and which are not observed during treatment with fumaric acid and its salts. Wicks P et ai, Navy Res Notes 2016, 9 (1): 434. doi: 10.1186 / s13104-016-2243-8. Dubey D et ai, Expert Rev Neurother 2015, 15 (4): 339-46. Hot flashes are mediated by the binding of DMF and MMF to the niacin receptor (GPR109A). Hanson J et ai, J Clin Invest 2010, 120 (8): 2910-2919. In contrast, fumaric acid and its salts do not bind to the GPR109A receptor and do not lead to hot flashes. Lukasova M et ai, Trends Pharmacol Sci 2011, 32 (12): 700-7. Thus, there is a need for safe and effective fumarate donors for the treatment of CNS diseases.
[0004] Холин является необходимым питательным веществом для здорового метаболизма. Достаточный уровень потребления холина составляет 550 мг/сутки для мужчин и 425 мг/сутки для женщин. Недостаточность холина приводит к неврологическим расстройствам. Синтез холина в организме недостаточен для удовлетворения потребностей человека, и, поэтому, холин должен быть получен с пищей. Zeisel SH et al, Nutr Rev. 2009, 67(11): 615-623. [0005] Соли холина, например, холин хлорид и холин битартрат, известны как источники пищевого холина. Патент США 2,774,759 раскрывает получение солей холина по реакции основания холина и соответствующей кислоты. Остаток холина в этих солях необходим для биосинтеза ацетилхолина, важного нейротрансмиттера в нервной системе. Zeisel SH et al, Nutr Rev. 2009, 67(11): 615-623. Данные о терапевтической эффективности солей холина являются противоречивыми и неполными. Было показано, что холин хлорид улучшает память у крыс с амнезией, вызванной скополамином и диазепамом. Costa JC et al., Peptides 2010, 31(9):1756-60. Было показано, что холин хлорид ускоряет консолидацию кратковременной памяти в промежуточную долговременную память у молодых крыс линии Sprague-Dawley. Gossell-Williams М et al., West Indian Med J 2006, 55(1):4-8. Другие исследования, напротив, показали, что соли холина, в том числе холин хлорид, не имеют достоверного терапевтического эффекта в ЦНС. Двойные слепые клинические исследования показали, что холин хлорид не улучшает ни кратковременную, ни долговременную память у взрослых людей. Davis KL et al., Arch Neurol 1980, 37(1):49-52. Холин хлорид не улучшал память у пожилых людей без признаков деменции. Mohs RC et al., Neurobiol Aging 1980, Summer 1(1):21-5. Холин хлорид не улучшал память у крыс с амнезией, вызванной хронической церебральной гипоперфузией или внутримозговой инъекцией пептида Р-амилоида-(25-35), тогда как другая соль холина (холин сукцинат) в тех же моделях амнезии, в той же самой дозе, и при том же способе введения, напротив, достоверно улучшала память. Storozheva Zl et al., ВМС Pharmacol 2008, 8:1-13. Еще одна соль холина, битартрат холина, не улучшала память и обучение у здоровых людей. Lippelt DP et al., PLoS ONE 2016, 11 (6) :e01577142016. Таким образом, терапевтический эффект солей холина в ЦНС зависит от вида млекопитающего, экспериментальной модели, способа, и особенно сильно зависит от структуры кислотного остатка (хлорид, битартрат, или сукцинат). Поэтому, биологическая активность новых солей холина не может быть предсказана точно исходя из уровня техники и данных, имеющихся для известных солей, до тех пор, пока необходимые биологические эксперименты не будут выполнены. [0006] Холиновые соли фумаровой кислоты не известны из уровня техники. Цель настоящего изобретения - предоставить холиновые соли фумаровой кислоты и их композиции для профилактики и лечения заболеваний центральной нервной системы. Детальное описание изобретения [0004] Choline is an essential nutrient for a healthy metabolism. A sufficient level of choline intake is 550 mg / day for men and 425 mg / day for women. Choline deficiency leads to neurological disorders. The synthesis of choline in the body is insufficient to meet human needs, and therefore, choline must be obtained with food. Zeisel SH et al, Nutr Rev. 2009, 67 (11): 615-623. [0005] Choline salts, for example, choline chloride and choline bitartrate, are known as food choline sources. US Pat. No. 2,774,759 discloses the preparation of choline salts by reaction of a choline base and the corresponding acid. The remainder of choline in these salts is necessary for the biosynthesis of acetylcholine, an important neurotransmitter in the nervous system. Zeisel SH et al, Nutr Rev. 2009, 67 (11): 615-623. Data on the therapeutic efficacy of choline salts are controversial and incomplete. Choline chloride has been shown to improve memory in rats with amnesia caused by scopolamine and diazepam. Costa JC et al., Peptides 2010, 31 (9): 1756-60. Choline chloride has been shown to accelerate the consolidation of short-term memory into intermediate long-term memory in young Sprague-Dawley rats. Gossell-Williams M et al., West Indian Med J 2006, 55 (1): 4-8. Other studies, by contrast, have shown that choline salts, including choline chloride, do not have a significant therapeutic effect in the central nervous system. Double-blind clinical studies have shown that choline chloride does not improve either short-term or long-term memory in adults. Davis KL et al., Arch Neurol 1980, 37 (1): 49-52. Choline chloride did not improve memory in the elderly without signs of dementia. Mohs RC et al., Neurobiol Aging 1980, Summer 1 (1): 21-5. Choline chloride did not improve memory in rats with amnesia caused by chronic cerebral hypoperfusion or intracerebral injection of the P-amyloid- peptide (25-35), while the other choline salt (choline succinate) in the same amnesia models, in the same dose, and with the same method of administration, on the contrary, significantly improved memory. Storozheva Zl et al., IUD Pharmacol 2008, 8: 1-13. Another salt of choline, choline bitartrate, did not improve memory and learning in healthy people. Lippelt DP et al., PLoS ONE 2016, 11 (6): e01577142016. Thus, the therapeutic effect of choline salts in the central nervous system depends on the type of mammal, experimental model, method, and especially depends on the structure of the acid residue (chloride, bitartrate, or succinate). Therefore, the biological activity of new salts choline cannot be predicted accurately based on the prior art and the data available for known salts, until the necessary biological experiments are completed. [0006] Choline salts of fumaric acid are not known in the art. The purpose of the present invention is to provide choline salts of fumaric acid and their compositions for the prevention and treatment of diseases of the central nervous system. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0007] Настоящее изобретение предоставляет холиновую соль фумаровой кислоты выбранную из группы, состоящей из соединения формулы (I)  [0007] The present invention provides a choline salt of fumaric acid selected from the group consisting of a compound of formula (I)
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
[0008] Соединение формулы (I), иногда называемое здесь и далее соединение (I), - это холиновая соль фумаровой кислоты при молярном соотношении остатка холина к остатку фумарата 1 :1. Соединение (I) имеет номенклатурное название по IUPAC (2- гидроксиэтил)триметилазаниум (Е)-бут-2-ендиоат. [0008] The compound of formula (I), sometimes referred to hereinafter as compound (I), is a choline salt of fumaric acid at a molar ratio of choline residue to fumarate residue of 1: 1. Compound (I) has a nomenclature name according to IUPAC (2-hydroxyethyl) trimethylazanium (E) -but-2-endioate.
[0009] При осуществлении изобретения, соединение (I) может быть получено способом, включающим стадию взаимодействия холин гидроксида (CAS No. 123-41-1) и фумаровой кислоты (CAS No. 110-17- 8). [0009] In an embodiment of the invention, compound (I) can be prepared by a process comprising a choline reaction step hydroxide (CAS No. 123-41-1) and fumaric acid (CAS No. 110-17-8).
[0010] Соединение формулы (II), иногда называемое здесь и далее соединение (II), описывает холиновую соль фумаровой кислоты при молярном соотношении остатка холина к остатку фумарата 2:1. Соединение (II) имеет номенклатурное название по IUPAC бис[(2- гидроксиэтил)триметилазаниум] (Е)-бут-2-ендиоат. [0010] The compound of formula (II), sometimes referred to hereinafter as compound (II), describes a choline salt of fumaric acid at a molar ratio of choline residue to fumarate residue of 2: 1. Compound (II) has a nomenclature name according to IUPAC bis [(2-hydroxyethyl) trimethylazanium] (E) -but-2-endioate.
[0011] При осуществлении изобретения, соединение (II) может быть получено способом, включающим стадию взаимодействия холин гидроксида (CAS No. 123-41-1) с фумаровой кислотой (CAS No. 110- 17-8) или соединением формулы (I). [0011] In an embodiment of the invention, compound (II) can be prepared by a process comprising the step of reacting choline hydroxide (CAS No. 123-41-1) with fumaric acid (CAS No. 110-17-8) or a compound of formula (I) .
[0012] При осуществлении изобретения, водный раствор соединения (I) или (II) с концентрацией от 0,01 до 50% может быть использован как ингредиент в пищевых или фармацевтических композициях. [0012] In carrying out the invention, an aqueous solution of compound (I) or (II) with a concentration of from 0.01 to 50% can be used as an ingredient in food or pharmaceutical compositions.
[0013] Далее, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую холиновую соль фумаровой кислоты выбранную из группы, состоящей из соединения (I) и (II), и фармацевтически приемлемый носитель. [0013] Further, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a choline salt of fumaric acid selected from the group consisting of compounds (I) and (II) and a pharmaceutically acceptable carrier.
[0014] Термин «фармацевтическая композиция», использованный здесь, означает любую композицию, включающую, по меньшей мере, одну лекарственную субстанцию и, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, например, разбавитель, наполнитель, или носитель. [0014] The term “pharmaceutical composition”, as used herein, means any composition comprising at least one drug substance and at least one excipient, for example, a diluent, excipient, or carrier.
[0015] В одном из воплощений, фармацевтическая композиция содержит от 0,01 до 50%; предпочтительно, от 0,1 до 50%; и более предпочтительно, от 0,1 % до 10% соединения (I) или (II). Единичная лекарственная форма композиции, предпочтительно, содержит от 10 до 1000 мг соединения (I) или (II). [0015] In one embodiment, the pharmaceutical composition comprises from 0.01 to 50%; preferably from 0.1 to 50%; and more preferably, from 0.1% to 10% of compound (I) or (II). Single the dosage form of the composition preferably contains from 10 to 1000 mg of compound (I) or (II).
[0016] Фармацевтические композиции изобретения могут содержать дополнительные необязательные ингредиенты. Такие дополнительные ингредиенты обычно используются в количестве от 0,0005% до 10,0%, предпочтительно, от 0,005% до 1 ,0% веса композиции. Примеры дополнительных ингредиентов включают абсорбенты, буферы, красители, растворители и со-растворители, покрывающие агенты, наполнители для прямого прессования, смазывающие вещества, подсластители, противогрибковые агенты, антимикробные консерванты, осветляющие агенты, эмульгаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, средства для поддержания тоничности растворов, и агенты, повышающие вязкость. [0016] The pharmaceutical compositions of the invention may contain additional optional ingredients. Such additional ingredients are typically used in an amount of from 0.0005% to 10.0%, preferably from 0.005% to 1.0% of the weight of the composition. Examples of additional ingredients include absorbents, buffers, dyes, solvents and co-solvents, coating agents, direct compression fillers, lubricants, sweeteners, antifungal agents, antimicrobial preservatives, brightening agents, emulsifiers, antioxidants, surfactants, maintenance agents tonicity of solutions, and agents that increase the viscosity.
[0017] При осуществлении изобретения, фармацевтическая композиция может быть приготовлена в разных лекарственных формах, включая, без ограничения, растворы, аэрозоли, спрэи, эликсиры, сиропы, гели, таблетки и капсулы. [0017] In carrying out the invention, the pharmaceutical composition can be prepared in various dosage forms, including, without limitation, solutions, aerosols, sprays, elixirs, syrups, gels, tablets and capsules.
[0018] При осуществлении изобретения, фармацевтическая композиция может быть введена субъекту, нуждающемуся в этом, различными путями, включая, без ограничения, местное, пероральное, сублингвальное, парентеральное (например, внутривенное, подкожное или внутримышечное введение), назальное, ректальное, вагинальное и чрескожное введение. [0018] In an embodiment of the invention, the pharmaceutical composition may be administered to a subject in need thereof in various ways, including, without limitation, topical, oral, sublingual, parenteral (eg, intravenous, subcutaneous or intramuscular administration), nasal, rectal, vaginal and percutaneous administration.
[0019] При осуществлении изобретения, фармацевтическая композиция может быть использована в способах лечения заболеваний нервной системы. Такие заболевания включают, без ограничения, демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы, например, рассеянный склероз; цереброваскулярные заболевания, такие как ишемический или геморрагический инсульт, церебральное кровоизлияние, окклюзия и стеноз мозговых артерий, транзиторные ишемические атаки; воспалительные заболевания центральной нервной системы, такие как менингит, энцефалит, миелит, энцефаломиелит; нейродегенеративные расстройства, такие как сосудистая деменция, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, диабетическая энцефалопатия; периферические невропатии, такие как диабетическая полинейропатия, моторные и сенсорные невропатии, воспалительная полинейропатия, алкогольная полинейропатия и невропатия мелких волокон; ретинопатия и сосудистые изменения сетчатки, диабетическая ретинопатия, атеросклеротическая ретинопатия, глаукома, нарушения зрительного нерва и зрительные пути; слухового порогового сдвига и слуховой невропатии. Также, фармацевтическая композиция может быть использована в способе лечения заболеваний, сопровождающихся воспалением и гипоперфузией, таких как заболевания глаз (конъюнктивит, кератит, склерит, хориоретинальное воспаление), заболевания уха (отит, потеря слуха, глухота), заболевания сосудистые системы, такие как ишемические болезни сердца, заболевания артерий, артериол и капилляров (атеросклероз, флебит и тромбофлебит), заболевания дыхательной системы (ринит, острый риносинусит, хронический риносинусит, фарингит, тонзиллит, ларингит, трахеит, бронхит и астма), заболевания полости рта (острый и хронический гингивит, периодонтальные заболевания, стоматит), заболевания органов пищеварения (неинфекционный энтерит и колит, сосудистые расстройства кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, перитонит), заболевания печени (алкогольная болезнь печени, гепатит и воспалительные заболевания печени, безалкогольные жирные заболевания печени и стеатогепатиты), расстройства о желчного пузыря, желчного тракта и поджелудочной железы (острый и хронический холецистит, острый и хронический панкреатит), заболевания кожи и подкожной клетчатки (дерматит, экзема и псориаз), заболевания мочеполовой системы (простатиты и эндометриоз). [0019] In an embodiment of the invention, the pharmaceutical composition can be used in methods of treating diseases of the nervous system. Such diseases include, without limitation, demyelinating diseases of the central nervous system, for example, multiple sclerosis; cerebrovascular diseases such as ischemic or hemorrhagic stroke, cerebral hemorrhage, occlusion and stenosis of cerebral arteries, transient ischemic attacks; inflammatory diseases of the central nervous system, such as meningitis, encephalitis, myelitis, encephalomyelitis; neurodegenerative disorders such as vascular dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, diabetic encephalopathy; peripheral neuropathies such as diabetic polyneuropathy, motor and sensory neuropathies, inflammatory polyneuropathy, alcoholic polyneuropathy and small fiber neuropathy; retinopathy and vascular changes in the retina, diabetic retinopathy, atherosclerotic retinopathy, glaucoma, optic nerve disorders and optic pathways; auditory threshold shift and auditory neuropathy. Also, the pharmaceutical composition can be used in a method of treating diseases accompanied by inflammation and hypoperfusion, such as eye diseases (conjunctivitis, keratitis, scleritis, chorioretinal inflammation), ear diseases (otitis media, hearing loss, deafness), diseases of the vascular system, such as ischemic heart disease, diseases of arteries, arterioles and capillaries (atherosclerosis, phlebitis and thrombophlebitis), diseases of the respiratory system (rhinitis, acute rhinosinusitis, chronic rhinosinusitis, pharyngitis, tonsillitis, laryngitis, t acheitis, bronchitis and asthma), diseases of the oral cavity (acute and chronic gingivitis, periodontal diseases, stomatitis), diseases of the digestive system (non-infectious enteritis and colitis, vascular disorders of the intestine, irritable bowel syndrome, peritonitis), liver disease (alcoholic liver disease, hepatitis and inflammatory liver diseases, non-alcoholic fatty liver diseases and steatohepatitis), disorders of the gallbladder, biliary tract and pancreas (acute and chronic cholecystitis, acute and chronic cal pancreatitis) and skin and subcutaneous tissue diseases (dermatitis, eczema and psoriasis), diseases of the genitourinary system (prostatitis and endometriosis).
[0020] При осуществлении изобретения, эффективные количества фармацевтической композиции могут быть введены субъекту, нуждающемуся в этом, в течение одного дня или дольше. [0020] In an embodiment of the invention, effective amounts of a pharmaceutical composition may be administered to a subject in need thereof for one day or longer.
[0021] Термин «эффективное количество», использованный здесь, означает количество соединения (I) и (II) в единичной лекарственной форме, которое при введении субъекту предотвратит возникновение симптомов или осложнений, облегчит симптомы или осложнения или устранит болезнь, состояние или расстройство. Точное эффективное количество будет варьироваться в зависимости от характера заболевания и его тяжести; возраста, веса субъекта, подлежащего лечению, и способа введения. Врач или специалист могут определить точное эффективное количество путем рутинного эксперимента. [0021] The term "effective amount" as used herein means an amount of a compound (I) and (II) in unit dosage form which, when administered to a subject, will prevent the onset of symptoms or complications, alleviate symptoms or complications, or eliminate a disease, condition or disorder. The exact effective amount will vary depending on the nature of the disease and its severity; age, weight of the subject to be treated, and route of administration. A doctor or specialist can determine the exact effective amount by routine experimentation.
[0022] Предпочтительно, эффективное количество соединения (I) или (II) составляет от 0,1 до 100 мг/кг массы тела субъекта, где субъект представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека. [0022] Preferably, an effective amount of compound (I) or (II) is from 0.1 to 100 mg / kg of body weight of a subject, wherein the subject is a mammal, preferably a human.
[0023] Далее, настоящее изобретение предоставляет лечебное питание, включающее соединение общей формулы (I) или (II). [0023] Further, the present invention provides a nutritional treatment comprising a compound of general formula (I) or (II).
[0024] Термин «лечебное питание», использованный здесь, означает пищу, которая изготавливается для потребления или энтерального введения и которая предназначена для диетического управления конкретным заболеванием, состоянием или расстройством. [0024] The term “therapeutic nutrition” as used herein means food that is made for consumption or enteral administration and which is intended for the dietary management of a particular disease, condition or disorder.
[0025] Далее, настоящее изобретение предоставляет пищевую добавку, включающую соединение формулы (I) или (II). [0026] Термин «пищевая добавка», использованный здесь, означает продукт, содержащий диетический ингредиент, предназначенный для дополнения диеты. [0025] Further, the present invention provides a nutritional supplement comprising a compound of formula (I) or (II). [0026] The term “nutritional supplement” as used herein means a product containing a dietary ingredient intended to supplement a diet.
[0027] Предпочтительно, лечебное питание и пищевая добавка содержат от 10 до 1000 мг соединения (I) или (II) на порцию. [0027] Preferably, the nutritional supplement and nutritional supplement contain from 10 to 1000 mg of compound (I) or (II) per serving.
[0028] Предпочтительно, лечебное питание и пищевая добавка производятся как продукт для питья. Такие продукты включают без ограничений питьевую воду, напитки и жидкую пищу. [0028] Preferably, the nutritional supplement and nutritional supplement are produced as a product for drinking. Such products include, but are not limited to, drinking water, beverages, and liquid foods.
[0029] При осуществлении изобретения, лечебное питание и пищевая добавка готовятся известными способами с использованием хорошо известных дополнительных ингредиентов. Такие дополнительные ингредиенты обычно используют индивидуально в количествах от 0,0005 до 10,0%, предпочтительно от 0,005 до 1 ,0% от массы композиции. Примеры подходящих дополнительных ингредиентов включают без ограничения буферы, подсластители, красители, носители, антиоксиданты и т.д. [0029] In an embodiment of the invention, the nutritional supplement and nutritional supplement are prepared by known methods using well-known additional ingredients. Such additional ingredients are usually used individually in amounts of from 0.0005 to 10.0%, preferably from 0.005 to 1.0% by weight of the composition. Examples of suitable additional ingredients include, but are not limited to, buffers, sweeteners, colorants, carriers, antioxidants, etc.
[0030] Жидкие лечебное питание и пищевая добавка могут содержать двуокись углерода и/или неорганические соли, обычно присутствующие в природной питьевой воде. Примеры таких солей включают без ограничения хлорид натрия, бикарбонат натрия, хлорид кальция, сульфат магния и т.д. [0030] The liquid nutritional supplement and nutritional supplement may contain carbon dioxide and / or inorganic salts typically present in natural drinking water. Examples of such salts include, but are not limited to, sodium chloride, sodium bicarbonate, calcium chloride, magnesium sulfate, etc.
[0031] При осуществлении изобретения, лечебное питание и пищевая добавка вводятся перорально один день или дольше. [0031] In an embodiment of the invention, the nutritional supplement and nutritional supplement are administered orally for one day or longer.
[0032] При осуществлении изобретения, лечебное питание может вводиться в количествах от 0,1 до 4,0 литров в день одному субъекту, как предписано врачом, который управляет диетой и/или обеспечивает медицинский надзор. [0033] При осуществлении изобретения, соединение (I) или (II) может быть получено в виде отдельного вещества или приготовлено in situ во время процесса приготовления жидкого лечебного питания или пищевой добавки. [0032] In an embodiment of the invention, therapeutic nutrition may be administered in amounts of from 0.1 to 4.0 liters per day to one subject, as prescribed by a physician who controls the diet and / or provides medical supervision. [0033] In an embodiment of the invention, compound (I) or (II) can be prepared as a separate substance or prepared in situ during the process of preparing a liquid therapeutic nutrition or nutritional supplement.
[0034] Когда соединение (I) или (II) получают in situ, подходящее холиновое основание или его соль и фумаровую кислоту или ее подходящую соль добавляют к жидкому лечебному питанию или биологически активной добавке к пище с образованием соединений (I) или (II) в продукте. Основание холина или его подходящая соль могут быть добавлены к фумаровой кислоте или ее подходящей соли при молярном отношении от 1 :1 до 100:1. Фумаровая кислота или ее подходящая соль могут быть добавлены к основанию холина или его соответствующей соли при молярном отношении от 1 :1 до 100:1. В предпочтительном воплощении изобретения, холина хлорид и фумарат натрия добавляют в молярном соотношении 1 :1 или 2:1 для получения соединения (I) или (II), соответственно, в напитке in situ. [0034] When compound (I) or (II) is prepared in situ, a suitable choline base or salt thereof and fumaric acid or a suitable salt thereof are added to the liquid diet or dietary supplement to form compounds (I) or (II) in the product. A choline base or a suitable salt thereof may be added to fumaric acid or a suitable salt thereof in a molar ratio of from 1: 1 to 100: 1. Fumaric acid or a suitable salt thereof can be added to the base of choline or its corresponding salt in a molar ratio of from 1: 1 to 100: 1. In a preferred embodiment of the invention, choline chloride and sodium fumarate are added in a 1: 1 or 2: 1 molar ratio to obtain compound (I) or (II), respectively, in a drink in situ.
[0035] Термин «подходящая соль фумаровой кислоты», использованный здесь, означает любую нетоксичную соль фумаровой кислоты. Такие соли включают без ограничений фумарат натрия, фумарат калия, фумарат аммония, а также их смеси и гидраты. [0035] The term “suitable fumaric acid salt” as used herein means any non-toxic fumaric acid salt. Such salts include, but are not limited to, sodium fumarate, potassium fumarate, ammonium fumarate, and mixtures and hydrates thereof.
[0036] Термин «подходящая соль холина», использованный здесь, означает любую нетоксичную соль холина. Такие соли включают без ограничений холин гидроксид, холин хлорид, холин цитрат, холиновый битартрат, а также их смеси и гидраты. [0036] The term “suitable choline salt” as used herein means any non-toxic choline salt. Such salts include, but are not limited to, choline hydroxide, choline chloride, choline citrate, choline bitartrate, and mixtures and hydrates thereof.
[0037] Лечебное питание и пищевая добавка могут быть получены способами хорошо известными из уровня техники с использованием хорошо известных дополнительных ингредиентов. Такие необязательные дополнительные ингредиенты обычно используют в количествах от 0,0005% до 10,0%, предпочтительно от 0,005% до 1 ,0% от массы композиции. Примеры подходящих дополнительных ингредиентов включают без ограничения воду, минералы, углеводы, липиды, витамины, сопутствующие факторы, буферы, ароматизаторы и подсластители, неорганические соли; катионы и анионы, обычно присутствующие в природной питьевой воде; модифицирующие вкус и/или маскирующие агенты, двуокись углерода, аминокислоты, органические кислоты, антиоксиданты, консерванты и красители. [0037] The nutritional supplement and nutritional supplement can be prepared by methods well known in the art using well-known additional ingredients. Such optional additional ingredients are commonly used in amounts from 0.0005% to 10.0%, preferably from 0.005% to 1.0% by weight of the composition. Examples of suitable additional ingredients include, without limitation, water, minerals, carbohydrates, lipids, vitamins, concomitant factors, buffers, flavors and sweeteners, inorganic salts; cations and anions commonly found in natural drinking water; taste-modifying and / or masking agents, carbon dioxide, amino acids, organic acids, antioxidants, preservatives and colorants.
[0038] Неисключительными примерами неорганических солей, обычно присутствующих в природной питьевой воде, являются карбонат натрия, бикарбонат натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция и их смеси. [0038] Non-exclusive examples of inorganic salts commonly found in natural drinking water are sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, and mixtures thereof.
[0039] Неисключительными примерами катионов являются натрий, калий, магний, кальций, цинк, железо и их смеси. [0039] Non-exclusive examples of cations are sodium, potassium, magnesium, calcium, zinc, iron, and mixtures thereof.
[0040] Неисключительными примерами анионов являются фторид, хлорид, бромид, йодид, карбонат, бикарбонат, сульфат, фосфат и их смеси. [0040] Non-exclusive examples of anions are fluoride, chloride, bromide, iodide, carbonate, bicarbonate, sulfate, phosphate, and mixtures thereof.
[0041] Неисключительными примерами буферов являются фосфатный буфер, глициновый буфер, цитратный буфер, ацетатный буфер, карбонатный буфер, трис-буфер, буфер триэтаноламина и буфер фумарата. [0041] Non-exclusive examples of buffers are phosphate buffer, glycine buffer, citrate buffer, acetate buffer, carbonate buffer, Tris buffer, triethanolamine buffer and fumarate buffer.
[0042] Неисключительными примерами ароматизаторов являются синтетические ароматические масла; ароматизирующие ароматические вещества и натуральные масла, такие как масло корицы, масло зимовки, масла перечной мяты, масло гвоздики, масло залива, анисовое масло, эвкалипт, масло тимьяна, масло из кедрового масла, масло мускатного ореха, масло шалфея, масла цитрусовых, масло горький миндаль и масло кассии; растительные экстракты, цветы, листья, фрукты, ваниль, шоколад, мокко, кофе, яблоко, груша, персик, цитрусовые, такие как лимон, апельсин, виноград, известь и грейпфрут; манго, клубника, малина, вишня, слива, ананас и абрикос и их комбинации. [0042] Non-exclusive examples of flavorings are synthetic aromatic oils; aromatic substances and natural oils such as cinnamon oil, wintering oil, peppermint oil, clove oil, bay oil, anise oil, eucalyptus, thyme oil, cedar oil, nutmeg oil, sage oil, citrus oil, bitter oil almonds and cassia oil; vegetable extracts, flowers, leaves, fruits, vanilla, chocolate, mocha, coffee, apple, pear, peach, citrus fruits such as lemon, orange, grapes, lime and grapefruit; mango, strawberry, raspberry, cherry, plum, pineapple and apricot, and combinations thereof.
[0043] Неисключительными примерами подсластителей являются натуральные и синтетические подсластители. Неисключительными примерами натуральных подсластителей являются природные вещества, сахароза, экстракты из встречающихся в природе веществ; экстракты растения Stevia Rebaudiana Compositae Bertoni, такие как стевия, стевиол, ребаудиозиды A-F и дулкозиды А и В; экстракты Thladiantha grosvenorii, такие как mogroside V и родственные гликозиды и тритерпеновые гликозиды; филлодульцин и его производные; тауматин и его производные; такие как мокрозид IV, мокрозид V, сиаменозид и их смеси; род Siraitia, включая S. grosvenorii, S. siamensis, S. silomaradjae, S. sikkimensis, S. Afncana, S. bomeesis и S. taiwaniana встречающиеся в природе гликозиды; и активные соединения растительного происхождения, имеющие сладкий вкус, а также их смеси. Неисключительными примерами синтетических подсластителей являются аспартам, сахарин и их смеси. [0043] Non-exclusive examples of sweeteners are natural and synthetic sweeteners. Non-exclusive examples of natural sweeteners are natural substances, sucrose, extracts from naturally occurring substances; extracts of the plant Stevia Rebaudiana Compositae Bertoni, such as stevia, steviol, rebaudiosides A-F and dulcosides A and B; Thladiantha grosvenorii extracts such as mogroside V and related glycosides and triterpene glycosides; phyllodulcin and its derivatives; thaumatin and its derivatives; such as mucoside IV, mucoside V, siamenoside and mixtures thereof; the genus Siraitia, including S. grosvenorii, S. siamensis, S. silomaradjae, S. sikkimensis, S. Afncana, S. bomeesis and S. taiwaniana, naturally occurring glycosides; and active compounds of plant origin having a sweet taste, as well as mixtures thereof. Non-exclusive examples of synthetic sweeteners are aspartame, saccharin and mixtures thereof.
[0044] Неисключительными примерами красителей являются красители, подходящие для пищевых продуктов, такие как красители FD&C, природные красители, такие как экстракт виноградной кожи, свекловичный красный порошок, диоксид титана и бета-каротин, кармин, хлорофилл, паприка и их смеси. [0044] Non-exclusive examples of colorants are food-grade colorants such as FD&C colorants, natural colorants such as grape skin extract, beetroot red powder, titanium dioxide and beta-carotene, carmine, chlorophyll, paprika, and mixtures thereof.
[0045] Неисключительными примерами органических кислот являются уксусная кислота, масляная кислота, яблочная кислота, пировиноградная кислота, глутаминовая кислота, лимонная кислота, ненасыщенные кислоты омега-3, линолевая кислота, линоленовая кислота, эйкозапентаеновая кислота, докозагексаеновая кислота, аспарагиновая кислота и их смеси. [0045] Non-exclusive examples of organic acids are acetic acid, butyric acid, malic acid, pyruvic acid, glutamic acid, citric acid, omega-3 unsaturated acids, linoleic acid, linolenic acid, eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, aspartic acid, and mixtures thereof.
[0046] Неисключительными примерами аминокислот являются L- триптофан, L-лизин, метионин, треонин, левокарнитин и L-карнитин. [0046] Non-exclusive examples of amino acids are L-tryptophan, L-lysine, methionine, threonine, levocarnitine and L-carnitine.
[0047] Неисключительными примерами витаминов являются тиамин, рибофлавин, никотиновая кислота, пантотеновая кислота, биотин, фолиевая кислота, пиридоксин, витамин В12, липоевая кислота, витамин А, витамин D, витамин Е, аскорбиновая кислота, холин, карнитин; альфа, бета и гамма-каротины; витамин К и их смеси. [0047] Non-exclusive examples of vitamins are thiamine, riboflavin, nicotinic acid, pantothenic acid, biotin, folic acid, pyridoxine, vitamin B12, lipoic acid, vitamin A, vitamin D, vitamin E, ascorbic acid, choline, carnitine; alpha, beta, and gamma carotenes; vitamin K and mixtures thereof.
[0048] Неисключительными примерами кофакторов являются тиамин пирофосфат, флавин мононуклеотид, флавинаденин динуклеотид, никотинамидадениндинукпеотид, пиридоксальфосфат, биотин, тетрагидрофолиевая кислота, коэнзим А, коэнзим В12, липоиллизин, никотинамидадениндинукпеотидфосфат, 11-цис-ретиналь, 1 ,25- дигидроксихолекальциферол и их смеси. [0048] Nonexclusive examples are cofactors thiamine pyrophosphate, flavin mononucleotide, dinucleotide flavinadenin, nikotinamidadenindinukpeotid, pyridoxal phosphate, biotin, tetrahydrofolic acid, coenzyme A, coenzyme B12, lipoillizin, nikotinamidadenindinukpeotidfosfat, 11-cis-retinal, 1, 25- dihydroxycholecalciferol and mixtures thereof.
[0049] Неисключительными примерами антиоксидантов являются витамин Е, аскорбиновая кислота, каротиноиды, аминоиндолы, витамин А, мочевая кислота, флавоноиды, полифенолы, травяные антиоксиданты, мелатонин, липоевые кислоты и их смеси. [0049] Non-exclusive examples of antioxidants are vitamin E, ascorbic acid, carotenoids, aminoindoles, vitamin A, uric acid, flavonoids, polyphenols, herbal antioxidants, melatonin, lipoic acids, and mixtures thereof.
[0050] Термин «субъект», использованный здесь, означает любое млекопитающее, включая, без ограничения, человека, собаку, кошку и лошадь. Предпочтительно субъект это человек. [0050] The term “subject,” as used herein, means any mammal, including, without limitation, human, dog, cat, and horse. Preferably, the subject is a human.
[0051] Следующие примеры представлены для демонстрации изобретения. Примеры являются только иллюстративными и не ограничивают объем изобретения каким-либо образом. Пример 1 [0051] The following examples are presented to demonstrate the invention. The examples are illustrative only and do not limit the scope of the invention in any way. Example 1
[0052] Этот пример демонстрирует способ получения соединений по изобретению.  [0052] This example demonstrates a process for preparing compounds of the invention.
[0053] Холина гидроксид: хлорид холина (0,1 моля) перемешивали в 450 мл 2-пропанола при 40°С до полного растворения. Добавляли гидроксид натрия (0, 1 моля), смесь перемешивали в течение 2 часов и затем фильтровали. Фильтрат (раствор гидроксида холина 0,1 моля) использовали для получения соединений по изобретению. [0053] Choline hydroxide: choline chloride (0.1 mol) was stirred in 450 ml of 2-propanol at 40 ° C. until completely dissolved. Sodium hydroxide (0.1 mole) was added, the mixture was stirred for 2 hours and then filtered. The filtrate (0.1 mole choline hydroxide solution) was used to prepare the compounds of the invention.
[0054] Соединение формулы (I): фумаровую кислоту (0,1 моля) добавляли к раствору 0,1 моля гидроксида холина, и смесь перемешивали в течение 1 часа при 40°С. Добавляли активный древесный уголь (1 ,6 г), полученную смесь нагревали до 70°С, перемешивали в течение 10 минут и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и добавляли ацетон для осаждения соединения (I). Соединение (I) высушивали до постоянного веса. Получили белый гигроскопичный порошок. Выход 64%. Элементный анализ для C9H17NO5 (219,23): вычислено % С 49,31 ; Н 7,82; N 6,39; найдено % С 49,22, Н 7,98, N 6,29. 1Н-ЯМР подтверждает структуру. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЮ) d (ppm) 3,10 (с, 9Н), 3,41 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 6,40 (с, 2Н). [0054] A compound of formula (I): fumaric acid (0.1 mol) was added to a solution of 0.1 mol of choline hydroxide, and the mixture was stirred for 1 hour at 40 ° C. Active charcoal (1.6 g) was added, the resulting mixture was heated to 70 ° C, stirred for 10 minutes and then filtered. The filtrate was concentrated and acetone was added to precipitate compound (I). Compound (I) was dried to constant weight. Got a white hygroscopic powder. Yield 64%. Elemental analysis for C9H17NO5 (219.23): Calculated% C 49.31; H 7.82; N, 6.39; Found% C 49.22, H 7.98, N 6.29. 1 H-NMR confirms the structure. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-sU) d (ppm) 3.10 (s, 9H), 3.41 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.40 (s, 2H) .
[0055] Соединение формулы (II): фумаровую кислоту (0,05 моля) добавляли к раствору 0,1 моля гидроксида холина, смесь перемешивали в течение 1 часа при 40°С. Затем добавляли активный уголь (1 ,6 г), смесь нагревали до 70°С, перемешивали в течение 10 минут и фильтровали. Фильтрат концентрировали и добавляли ацетон для осаждения соединения (II). Получили белый гигроскопичный порошок. Выход составил 87%. Элементный анализ для C14H30N2O6 (322,4): вычислено % С 52,16; Н 9,38; N 8,69; найдено % С 52,02; Н 9,78; N 8,59. 1Н-ЯМР подтверждает структуру. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16) d (ppm) 3,10 (с, 18H), 3,41 (с, 4Н), 3,83 (с, 4Н), 6,12 (с, 2Н), 7,04 (уш.с, 2Н). [0055] The compound of formula (II): fumaric acid (0.05 mol) was added to a solution of 0.1 mol of choline hydroxide, the mixture was stirred for 1 hour at 40 ° C. Then activated carbon (1, 6 g) was added, the mixture was heated to 70 ° C, stirred for 10 minutes and filtered. The filtrate was concentrated and acetone was added to precipitate compound (II). Got a white hygroscopic powder. The yield was 87%. Elemental analysis for C 14 H 30 N 2 O 6 (322.4): Calculated% C 52.16; H 9.38; N, 8.69; Found% C, 52.02; H 9.78; N, 8.59. 1 H-NMR confirms the structure. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-C16) d (ppm) 3.10 (s, 18H), 3.41 (s, 4H), 3.83 (s, 4H), 6.12 (s, 2H), 7, 04 (br.s, 2H).
Пример 2 Example 2
[0056] Этот пример демонстрирует эффективность соединений по изобретению для лечения амнезии, вызванной хронической церебральной гипоперфузией. [0056] This example demonstrates the effectiveness of the compounds of the invention for the treatment of amnesia caused by chronic cerebral hypoperfusion.
[0057] Модель: постоянная двусторонняя окклюзия общих сонных артерий (2VO) является наиболее часто используемой экспериментальной моделью для оценки терапевтической эффективности лекарств, направленных на лечение когнитивных нарушений, вызванных хронической церебральной гипоперфузией, состоянием, относящимся к сосудистой деменции и рассеянному склерозу. Venkat Р et al, Exp Neurol 2015, 272: 97-108. D'haeseleer М et a!., J Cereb Blood Flow Metab 2015, 35 (9): 1406-10. 2VO индуцирует ишемическое поражение мозга, включающее реактивный астроглиоз, активацию микроглии, нейровоспаление и гибель нейронов, что в совокупности ведет к нейродегенерации. Farkas Е et al., Brain Res Rev 2007, 54: 162-180. Kim M et al., Phytomedicine 2016, 23 (12): 1356-1364.[0057] Model: Permanent bilateral occlusion of the common carotid arteries (2VO) is the most commonly used experimental model for evaluating the therapeutic efficacy of drugs aimed at treating cognitive impairment caused by chronic cerebral hypoperfusion, a condition related to vascular dementia and multiple sclerosis. Venkat P et al, Exp Neurol 2015, 272: 97-108. D'haeseleer M et a!., J Cereb Blood Flow Metab 2015, 35 (9): 1406-10. 2VO induces ischemic brain damage, including reactive astrogliosis, activation of microglia, neuroinflammation and death of neurons, which together leads to neurodegeneration. Farkas E et al., Brain Res Rev 2007, 54: 162-180. Kim M et al., Phytomedicine 2016, 23 (12): 1356-1364.
Тест на распознавание новых объектов используется для оценки лекарств, направленных на лечение нарушений эпизодической памяти. Antunes М, Biala G. Содп Process 2012, 13 (2): 93-110. Известно, что животные с церебральной гипоперфузией (2VO) тратят меньше времени на исследование нового объекта в задаче распознавания новых объектов, чем контрольные крысы, что свидетельствует об ухудшении эпизодической памяти, вызванной хронической церебральной гипоперфузией. Shu Y et al., PLoS ONE 2013, 8 (12): e81901. A test for the recognition of new objects is used to evaluate drugs aimed at treating episodic memory disorders. Antunes M, Biala G. Sodp Process 2012, 13 (2): 93-110. It is known that animals with cerebral hypoperfusion (2VO) spend less time researching a new object in the task of recognizing new objects than control rats, which indicates a deterioration in episodic memory caused by chronic cerebral hypoperfusion. Shu Y et al., PLoS ONE 2013, 8 (12): e81901.
[0058] Методы: Постоянная двусторонняя окклюзия общих сонных артерий (2VO) была сделана у самцов крыс Wistar 220-250 г массы тела, как описано в Storozheva Zl et al., ВМС Pharmacology 2008, 8:1. Та же хирургическая процедура проводилась у ложнооперированных крыс, но без фактической перевязки. Ложнооперированные крысы (п=8) и контрольные 2VO крысы (п=7), получали воду перорально, один раз в день, в течение 7 последовательных дней. 2VO крысы в группах лечения (п=8) получали перорально соединение (I) в дозе 34 мг/кг или соединение (II) в эквимолекулярной соединению (I) дозе 50 мг/кг, один раз в день, в течение 7 последовательных дней, начиная с 30-й минуты после окклюзии артерий. Контрольные 2VO крысы получали перорально холин хлорид (п=7), как эталонную холиновую соль, и фумаровую кислоту (п=7) в дозах, эквимолекулярных соединению (II), т.е. 44 мг/кг и 18 мг/кг соответственно, один раз в день в течение 7 последовательных дней, начиная с 30-й мин после окклюзии артерий. Тест распознавания новых объектов проводился в день, следующий за последним днем лечения в 65 c 65 * 40 см серой пластиковой камере. Тест включал три пятиминутных сеанса: (1) без объектов для адаптации; (2) с двумя идентичными объектами - металлическими цилиндрами диаметром 6 см и высотой 10 см; и (3) с одним цилиндром, замененным пластиковым кубом со сторонами 9 см; при 24-часовом интервале между сеансами 1 и 2, и 4-часовым интервалом между сеансами 2 и 3. Поведение животных записывалось с помощью цифровой камеры и анализировалось с использованием программного обеспечения EthoVision XT (Noldus). Объект Индекс дискриминации (DI) использовался как мера эпизодической памяти и был рассчитан по формуле DI = (Tn-Tf / Тп + Tf), как описано в Antunes М, Biala G. Содп Process 2012, 13 (2) : 93- 110, где Тп - продолжительность исследования нового объекта, a Tf - продолжительность исследования знакомого объекта на третьей сессии эксперимента. Статистическую обработку результатов проводили с использованием одностороннего ANOVA с последующим тестом Тьюки (Tukey’s post-test). [0058] Methods: Permanent bilateral occlusion of the common carotid arteries (2VO) was performed on male Wistar rats 220-250 g body weight, as described in Storozheva Zl et al., IUD Pharmacology 2008, 8: 1. The same surgical procedure was performed in mock-operated rats, but without actual dressing. False-operated rats (n = 8) and control 2VO rats (n = 7) received water orally, once a day, for 7 consecutive days. 2VO rats in the treatment groups (n = 8) received orally compound (I) at a dose of 34 mg / kg or compound (II) at an equimolecular compound (I) at a dose of 50 mg / kg, once a day, for 7 consecutive days, starting from the 30th minute after arterial occlusion. Control 2VO rats received orally choline chloride (n = 7) as a reference choline salt and fumaric acid (n = 7) in doses equimolecular to compound (II), i.e. 44 mg / kg and 18 mg / kg, respectively, once a day for 7 consecutive days, starting from the 30th minute after arterial occlusion. The recognition test of new objects was carried out on the day following the last day of treatment in 65 c 65 * 40 cm gray plastic chamber. The test included three five-minute sessions: (1) without objects for adaptation; (2) with two identical objects - metal cylinders with a diameter of 6 cm and a height of 10 cm; and (3) with one cylinder replaced by a plastic cube with sides of 9 cm; with a 24-hour interval between sessions 1 and 2, and a 4-hour interval between sessions 2 and 3. The behavior of animals was recorded using a digital camera and analyzed using EthoVision XT (Noldus) software. The Discrimination Index (DI) object was used as a measure of episodic memory and was calculated using the formula DI = (Tn-Tf / Tn + Tf), as described in Antunes M, Biala G. Sodp Process 2012, 13 (2): 93-110, where Tn is the duration of the study of a new object, and Tf is the duration of the study of a familiar object at the third session of the experiment. Statistical processing of the results was performed using a one-way ANOVA followed by Tukey's post-test.
[0059] Результаты: результаты показаны в таблице 1 как среднее ± ошибка (SEM) значение индексов дискриминации (DI). Таблица 1 [0059] Results: the results are shown in Table 1 as the mean ± error (SEM) of the discrimination indices (DI). Table 1
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
Достоверное отличие от 2VO (р<0,05).  Significant difference from 2VO (p <0.05).
[0060] Крысы в группе с церебральной гипоперфузией (2VO) продемонстрировали достоверно меньшие значения индекса дискриминации (DI) по сравнению с ложнооперированными крысами (р<0,001 ), что свидетельствует об ухудшении эпизодической памяти, вызванном хронической церебральной гипоперфузией. Таблица 1 показывает, что соединения (I) и (II) значительно улучшили эпизодическую память у 2VO крыс по сравнению с контрольными 2VO крысами (р<0,05). В то же время, холин хлорид и фумаровая кислота, взятые отдельно, не улучшали эпизодическую память у 2VO крыс в сравнении с контрольными 2VO крысами (р>0,05). Таким образом, холиновые соли фумаровой кислоты (I) и (II) обеспечивают синергически эффективную защиту нейронов в условиях церебральной гипоперфузии по сравнению с его составляющими, холином и фумаратом, взятыми отдельно в эквимолярных дозах. [0060] Rats in the cerebral hypoperfusion (2VO) group showed significantly lower Discrimination Index (DI) values compared to mock-operated rats (p <0.001), indicating a deterioration in episodic memory caused by chronic cerebral hypoperfusion. Table 1 shows that compounds (I) and (II) significantly improved episodic memory in 2VO rats compared to control 2VO rats (p <0.05). At the same time, choline chloride and fumaric acid, taken separately, did not improve episodic memory in 2VO rats compared to control 2VO rats (p> 0.05). Thus, the choline salts of fumaric acid (I) and (II) provide synergistically effective protection of neurons in conditions of cerebral hypoperfusion compared to its components, choline and fumarate, taken separately in equimolar doses.
Пример 3 Example 3
[0061] Этот пример демонстрирует фармацевтические композиции по изобретению, содержащие соединение (I).  [0061] This example demonstrates the pharmaceutical compositions of the invention containing compound (I).
Таблица 2  table 2
Figure imgf000019_0002
Вода для инъекций USP/Ph Eur ДО 4 МЛ
Figure imgf000019_0002
Water for injection USP / Ph Eur UP TO 4 ML
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
[0062] Соединение (I) растворяют в воде для инъекций и добавляют фумаровую кислоту до pH 6, 5-7,0. Раствор фильтруют через стерилизационный фильтр (0,2 мкм) и заполняют им ампулы. Приготовленный раствор для инъекций содержит ингредиенты в ампуле в количестве, указанном в таблице 2. [0062] Compound (I) is dissolved in water for injection and fumaric acid is added to a pH of 6, 5-7.0. The solution is filtered through a sterilization filter (0.2 μm) and filled with ampoules. The prepared solution for injection contains the ingredients in the ampoule in the amount indicated in table 2.
Пример 4 Example 4
[0063] Этот пример демонстрирует фармацевтические композиции по изобретению, содержащие соединение (II).  [0063] This example demonstrates the pharmaceutical compositions of the invention containing compound (II).
Таблица 3  Table 3
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0002
[0064] Соединение (II) растворяют в воде для инъекций и добавляют фумаровую кислоту до pH 6, 5-7,0. Раствор фильтруют через стерилизационный фильтр (0,2 мкм) и заполняют им ампулы. Таким образом, готовят раствор для инъекций с содержанием ингредиентов в ампуле, как указано в Таблице 3. [0064] Compound (II) is dissolved in water for injection and fumaric acid is added to a pH of 6, 5-7.0. The solution is filtered through a sterilization filter (0.2 μm) and filled with ampoules. Thus, an injection solution is prepared containing the ingredients in the ampoule, as indicated in Table 3.
Пример 5 Example 5
[0065] Этот пример демонстрирует пероральную лекарственную форму, содержащую фармацевтическую композицию по изобретению.  [0065] This example demonstrates an oral dosage form containing the pharmaceutical composition of the invention.
Таблица 4  Table 4
Figure imgf000020_0003
Микрокрист
Figure imgf000020_0003
Microcrist
целлюлоза cellulose
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
[0066] Соединение (II), фумаровую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, оксид кремния Аэросил и микрокристаллическую целлюлозу смешивают в этаноле и перемешивают до гомогенности. Влажный продукт сушат при 40-45°С для получения сухого порошка. Порошком заполняют капсулы для последующего перорального введения, содержащие ингредиенты в капсуле, как указано в таблице 4. Пример 6 [0066] Compound (II), fumaric acid, hydroxypropyl cellulose, Aerosil silica and microcrystalline cellulose are mixed in ethanol and mixed until homogeneous. The wet product is dried at 40-45 ° C to obtain a dry powder. Powder filled capsules for subsequent oral administration containing the ingredients in the capsule, as indicated in table 4. Example 6
[0067] Этот пример демонстрирует лечебное питание, содержащее соединение (I) или (II).  [0067] This example demonstrates a nutritional supplement containing compound (I) or (II).
Таблица 5  Table 5
Figure imgf000021_0003
[0068] Соединение (I) или (II) растворяют в очищенной воде в пропорциях, указанных в таблице 5, и добавляют фумаровую кислоту до pH 6, 5-7,0. Полученный раствор разливают в бутылки объемом 330 мл. Этот напиток представляет собой лечебное питание для диетического управления сосудистой деменцией. Питание вводят перорально субъекту в ежедневном количестве 330 мл на порцию.
Figure imgf000021_0003
[0068] Compound (I) or (II) is dissolved in purified water in the proportions shown in table 5, and fumaric acid is added to pH 6, 5-7.0. The resulting solution is poured into 330 ml bottles. This drink is a nutritional supplement for the dietary management of vascular dementia. Nutrition is administered orally to the subject in a daily amount of 330 ml per serving.
Пример 7 Example 7
[0069] Этот пример демонстрирует пищевую добавку, содержащую соединение (I) или (II).  [0069] This example demonstrates a nutritional supplement containing compound (I) or (II).
Таблица 6 Table 6
Ингредиент СодержаниеIngredient Content
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
[0070] Соединение (I) или (II) растворяют в очищенной воде в пропорциях, указанных в таблице 6, и добавляют фумаровую кислоту до pH 6, 5-7,0. Полученный раствор разливают в бутылки объемом 330 мл. Этот напиток является биологически активной добавкой к пище. Добавку вводят субъекту перорально в ежедневном количестве 330 мл, что обеспечивает поступление холина в качестве необходимого питательного вещества. Пример 8 [0070] Compound (I) or (II) is dissolved in purified water in the proportions shown in table 6, and fumaric acid is added to a pH of 6, 5-7.0. The resulting solution is poured into 330 ml bottles. This drink is a biologically active food supplement. The supplement is administered to the subject orally in a daily amount of 330 ml, which ensures the supply of choline as an essential nutrient. Example 8
[0071] Этот пример демонстрирует стабильный водный раствор соединения (I) или (II).  [0071] This example demonstrates a stable aqueous solution of compound (I) or (II).
[0072] Соединение (I) или (II) растворяют в очищенной воде в пропорциях, указанных в таблице 7. Полученным стабильным раствором заполняют бутылки для использования в качестве ингредиента в пищевых добавках, напитках, медицинских продуктах и фармацевтических продуктах настоящего изобретения. [0072] Compound (I) or (II) is dissolved in purified water in the proportions indicated in Table 7. The bottles are prepared with the obtained stable solution for use as an ingredient in the food additives, drinks, medical products and pharmaceutical products of the present invention.
Таблица 7  Table 7
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0002

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ CLAIM
1. Холиновая соль фумаровой кислоты выбранная из группы, состоящей из соединения формулы (I) 1. Choline salt of fumaric acid selected from the group consisting of a compound of formula (I)
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
2. Фармацевтическая композиция, включающая холиновую соль фумаровой кислоты по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель. 2. A pharmaceutical composition comprising the choline salt of fumaric acid according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.
3. Лечебное питание, включающее холиновую соль фумаровой кислоты по п.1. 3. Therapeutic nutrition, including the choline salt of fumaric acid according to claim 1.
4. Пищевая добавка, включающая холиновую соль фумаровой кислоты по п.1. 4. A nutritional supplement comprising the choline salt of fumaric acid according to claim 1.
PCT/RU2018/000627 2018-10-03 2018-10-03 Choline salts of fumaric acid WO2020071935A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2018/000627 WO2020071935A1 (en) 2018-10-03 2018-10-03 Choline salts of fumaric acid

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2018/000627 WO2020071935A1 (en) 2018-10-03 2018-10-03 Choline salts of fumaric acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020071935A1 true WO2020071935A1 (en) 2020-04-09

Family

ID=70055283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2018/000627 WO2020071935A1 (en) 2018-10-03 2018-10-03 Choline salts of fumaric acid

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2020071935A1 (en)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3088871A (en) * 1959-05-19 1963-05-07 Riker Laboratories Inc Process of stimulating the central nervous system
RU2281766C1 (en) * 2005-03-04 2006-08-20 Игорь Анатольевич Помыткин Method for improving cognitive function
RU2290824C2 (en) * 2004-01-28 2007-01-10 Закрытое акционерное общество "Компания "Нутритек" (ЗАО "Компания "Нутритек") Milky product for enteral feeding
EA017094B1 (en) * 2007-08-02 2012-09-28 Игорь Анатольевич Помыткин Pharmaceutical compositions for intranasal administration comprising choline salts of succinic acid

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3088871A (en) * 1959-05-19 1963-05-07 Riker Laboratories Inc Process of stimulating the central nervous system
RU2290824C2 (en) * 2004-01-28 2007-01-10 Закрытое акционерное общество "Компания "Нутритек" (ЗАО "Компания "Нутритек") Milky product for enteral feeding
RU2281766C1 (en) * 2005-03-04 2006-08-20 Игорь Анатольевич Помыткин Method for improving cognitive function
EA017094B1 (en) * 2007-08-02 2012-09-28 Игорь Анатольевич Помыткин Pharmaceutical compositions for intranasal administration comprising choline salts of succinic acid

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6998929B2 (en) Noble gas-rich liquids and methods for their preparation and use
JP7008909B2 (en) Compositions containing cannabidiol or cannabis extract and caffeine and their applications
DE60132081T2 (en) PREPARATION FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF VASCULAR DISEASES
US11219632B2 (en) Skin pigmentation inhibitor
JP6077305B2 (en) Preparations containing amino acids and plants and their activity in alcohol detoxification
JP2008529979A (en) Creatine hydroxycitrate and its production and use in individuals
EP3160590B1 (en) Nutrients solutions for enhancement of cognitive function
JPH05316968A (en) Purified propolis extract, its apparatus and use
JP2020525439A (en) Composition
US20180028473A1 (en) Nutrients solutions
WO2008004333A1 (en) Agent for improving muscle power
JP2015149918A (en) beverage
TW201434470A (en) Nutritional compositions and methods for enhancing cognitive function and muscle function
RU2672728C1 (en) Choline salt fumaric acid
JP2011148776A (en) Liquid preparation composition
WO2020071935A1 (en) Choline salts of fumaric acid
US20210128492A1 (en) Composition for preventing and/or improving brain dysfunction comprising a lutein or salt thereof and a plant product of the genus trapa
KR20100025303A (en) Functional beverage composition in which the function of ginseng saponin is augmented
AU2011300376B2 (en) Ingredients derived from Sphaeranthus indicus
AU2018267584A1 (en) Therapeutic composition
JP7418170B2 (en) Oral composition
JPH0551320A (en) Medicine for improvement of liver function
WO2017086425A1 (en) Biotin-containing liquid agent
US20190380984A1 (en) Composition containing meldonium dihydrate for the prevention and treatment of neurodegnerative diseases
JP2005130710A (en) Skin-beautifying food-and-drink composition

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18936133

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

32PN Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established

Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205N DATED 29.07.2021)

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18936133

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1