WO2020067641A1 - 혈중 글루코오스의 유입을 조절하는 중합체 블렌드, 이를 포함하는 연속 혈당 측정용 바이오센서 - Google Patents

혈중 글루코오스의 유입을 조절하는 중합체 블렌드, 이를 포함하는 연속 혈당 측정용 바이오센서 Download PDF

Info

Publication number
WO2020067641A1
WO2020067641A1 PCT/KR2019/010126 KR2019010126W WO2020067641A1 WO 2020067641 A1 WO2020067641 A1 WO 2020067641A1 KR 2019010126 W KR2019010126 W KR 2019010126W WO 2020067641 A1 WO2020067641 A1 WO 2020067641A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
polymer
blood glucose
polymer blend
blend composition
glucose
Prior art date
Application number
PCT/KR2019/010126
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
정인석
이진선
양현희
강영재
신재호
허민
정희준
Original Assignee
주식회사 아이센스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 아이센스 filed Critical 주식회사 아이센스
Priority to JP2021514520A priority Critical patent/JP7161610B2/ja
Priority to AU2019346733A priority patent/AU2019346733A1/en
Priority to EP19865785.0A priority patent/EP3858913A4/en
Priority to US17/278,400 priority patent/US20210355312A1/en
Publication of WO2020067641A1 publication Critical patent/WO2020067641A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1486—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using enzyme electrodes, e.g. with immobilised oxidase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L39/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L39/04—Homopolymers or copolymers of monomers containing heterocyclic rings having nitrogen as ring member
    • C08L39/06—Homopolymers or copolymers of N-vinyl-pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L75/00—Compositions of polyureas or polyurethanes; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L75/04—Polyurethanes
    • C08L75/08—Polyurethanes from polyethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/001—Enzyme electrodes
    • C12Q1/005—Enzyme electrodes involving specific analytes or enzymes
    • C12Q1/006—Enzyme electrodes involving specific analytes or enzymes for glucose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
    • A61B2562/16—Details of sensor housings or probes; Details of structural supports for sensors

Definitions

  • the present invention relates to a biosensor for continuous blood glucose measurement, and more specifically, a polymer blend that regulates the flow of blood glucose flowing into the body when transplanted, including the polymer blend, to detect and quantify blood glucose with high sensitivity and continuously. It relates to a biosensor that can.
  • Diabetes is a serious disease accompanied by various acute and chronic complications due to an increase in blood glucose due to an abnormality in the process of producing or using insulin.
  • 9.6% (more than 20 million people) of people over the age of 20 have diabetes, and more than 50 million pre-diabetes patients are at high risk of developing the disease (2005 national diabetes fact sheet).
  • $ 132 billion was spent on direct and indirect medical expenses related to diabetes.
  • diabetes which is a global problem, is expected to increase further due to an increase in the elderly population and environmental factors in life, so that social and economic problems are seriously raised. Since such diabetes is a disease that can be managed by regulating blood glucose concentration, there is an increasing demand for an autologous blood glucose meter mainly used to follow blood glucose levels due to an increase in patients.
  • CGM continuous glucose monitoring
  • the existing enzyme sensor that collects blood from the fingertip cannot be used for such CGM since the measurement frequency is limited.
  • an improved version of the enzyme sensor that can be attached to the body to minimize invasion has been developed.
  • This continuous blood glucose monitoring enzyme sensor has a diffusion control membrane used to control or limit the amount of glucose flowing from a sample in vivo.
  • the glucose sensor may not react sufficiently in an elevated glucose concentration range. If the influx of glucose increases from the outermost layer of the biosensor system, a problem arises that these sensor measurement results may not be sufficient to reflect the concentration of glucose in the tissue.
  • the speed of supply (inflow) of glucose is further increased by convection due to a stirring effect as a person continuously moves.
  • the concentration of glucose increases, it may have a too high glucose permeability, and may generate a current such as a plateau, such that the glucose concentration rises above a normal concentration. Furthermore, when the diffusion rate of glucose in the sensor increases due to inflow, not only the life is shortened, but also a problem that the linearity is lowered.
  • U.S. Patent No. 9,085,790 is a temperature-independent analytical sensor comprising a working electrode, a counter electrode, a sensing layer stacked on the working electrode, and a first membrane having a negative temperature coefficient and a positive
  • a sensor having a layered membrane structure having a second membrane with a temperature coefficient and having analyte permeability substantially independent of temperature is disclosed, but the technique of using a polymer water absorption rate or a polymer blend technology having a specific water absorption rate is described. It does not disclose or imply at all.
  • U.S. Patent No. 7,613,491 relates to an implantable glucose sensor using a silicon-based membrane, and a silicone elastomer and polyethylene oxide and a silicone elastomer are used to solve a measurement problem in which the glucose glucose for implantation is short and the accuracy of blood glucose is poor.
  • a device for an implantable analytical sensor that positions a diffusion-preventing layer comprising a polypropylene oxide copolymer between an enzyme layer and tissue, and further comprises an enzyme layer, but this also utilizes the moisture absorption rate of the polymer or a specific moisture. No polymer blend technology with absorbency is disclosed or implied at all.
  • the present inventors have made extensive efforts to overcome the problems of the prior arts, and as a result of manufacturing a diffusion control film using a polymer blend in which a hydrophilic polymer and a hydrophobic polymer are combined in a specific ratio, they are affected by various factors such as temperature.
  • the present invention was completed by confirming that it is possible to develop an accurate and durable continuous blood glucose monitoring sensor by controlling glucose inflow excellently in the sensor without receiving the sensor.
  • An object of the present invention to solve the above problems is to provide a polymer blend composition for a diffusion control membrane of a continuous blood glucose monitoring sensor comprising a hydrophilic polymer and a hydrophobic polymer.
  • Another object is to provide a diffusion control film for a continuous blood glucose monitoring sensor made of the polymer blend composition for the diffusion control film.
  • Another object is to provide a continuous blood glucose monitoring sensor including the diffusion control membrane.
  • the present invention relates to a polymer blend composition for a diffusion control membrane of a continuous blood glucose monitoring sensor comprising a hydrophilic polymer and a hydrophobic polymer.
  • each of the hydrophilic polymer and the hydrophobic polymer may include one or more, preferably one to three.
  • the polymer blend composition for the diffusion control membrane of the continuous blood glucose monitoring sensor according to the present invention is characterized by particularly combining a hydrophilic polymer and a hydrophobic polymer having a specific range of water absorption.
  • moisture absorption rate refers to a ratio of a polymer that permeates external moisture into the interior, and means the weight of moisture that permeates to the polymer weight.
  • the polymer blend composition according to the present invention is characterized in that the water absorption after 3 hours is 15 to 90% when immersed in 20 mL of PBS buffer.
  • the hydrophilic polymer contained in the blend composition of the present invention means a polymer capable of increasing the influx of water into the body and the influx of glucose contained in the water.
  • the hydrophilic polymer may be used without limitation as long as it has a moisture absorption rate of 10 to 200% based on the dry weight of the polymer.
  • the hydrophilic polymer may be polyvinylpyrrolidone, an aliphatic polyether-based thermoplastic polyurethane, or a combination thereof, but may be used without limitation if it has the moisture absorption rate as described above.
  • the aliphatic polyether-based thermoplastic polyurethane is, for example, known under the trade name Tecophilic TM , and is well known to have a moisture absorption rate in the range of HP-60D-20 (Lubrizol), HP-60D-35 (Lubrizol) , HP-60D-60 (Lubrizol), HP-93A-100 (Lubrizol), SP-80A-150 (Lubrizol); And one or more selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone.
  • the hydrophilic polymer may be included in an amount of 26 to 70% by weight based on the total weight of the blend composition of the present invention.
  • the hydrophilic polymer is contained in an amount of less than 26% by weight, the inflow of glucose into the sensor is excessively limited, which is undesirable, and when it is included in excess of 70% by weight, the inflow of glucose is excessively increased, which is also undesirable.
  • the blend composition of the present invention includes a hydrophobic polymer, which means a polymer capable of reducing the influx of water into the body and the amount of glucose contained in the water.
  • a hydrophobic polymer which means a polymer capable of reducing the influx of water into the body and the amount of glucose contained in the water.
  • the hydrophobic polymer can be used without limitation as long as it has a water absorption of 0 to 10% based on the dry weight of the polymer.
  • the hydrophobic polymer is an aliphatic polyether-based thermoplastic polyurethane, known under the trade name Tecoflex TM , and having a moisture absorption in the above range, and is well known as a hydrophobic polymer SG80A (Lubrizol), SG93A (Lubrizol) , SG60D (Lubrizol), EG72D (Lubrizol) and EG80A (Lubrizol), one or more selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
  • Tecoflex TM thermoplastic polyurethane
  • the hydrophobic polymer may be included in an amount of 30 to 74% by weight based on the total weight of the blend composition of the present invention.
  • the hydrophobic polymer is contained in an amount of less than 30% by weight, the influx of glucose into the sensor is excessively increased, which is undesirable, and when it is contained in excess of 74% by weight, the influx of glucose is excessively reduced, which is also undesirable.
  • the polymer blend composition for the diffusion control membrane of the continuous blood glucose monitoring sensor according to the present invention is suitable for diffusion while minimizing the influence of factors affecting the influx and diffusion rate of glucose such as temperature due to the blend of the hydrophilic polymer and the hydrophobic polymer to a specific range. It has the feature of allowing glucose to flow into the sensor at a rate.
  • these polymer blend compositions have high selectivity because they can flexibly change the content or type of polymers as needed, and can protect the inner layer such as the sensing film from the external environment. It has the advantage of being.
  • the present invention relates to a continuous blood glucose monitoring sensor diffusion control film made of a polymer blend composition for a diffusion control film of the continuous blood sugar monitoring sensor, and a continuous blood glucose monitoring sensor comprising the same.
  • the continuous blood glucose monitoring sensor is preferably an electrochemical sensor for measuring blood glucose.
  • the present invention includes, for example, an electrode, an insulator, a substrate, a sensing layer including the electron transport medium and an oxidoreductase, and a protection layer. And the like.
  • the sensing membrane may include an enzyme capable of redoxing a liquid biological sample and the redox polymer. It relates to a sensing membrane for an electrochemical biosensor comprising an electron transport medium.
  • Oxidation-reductase refers to an enzyme that catalyzes a redox reaction in a living body, and in the present invention, refers to an enzyme that is reduced by reacting with a target substance to be measured, such as a biosensor. The reduced enzyme reacts with the electron transport medium, and quantifies the target substance by measuring signals such as current change.
  • the redox enzyme usable in the present invention may be one or more selected from the group consisting of various dehydrogenase, oxidase, esterase, etc., depending on the redox or detection target substance, Among the enzymes belonging to the enzyme group, an enzyme having the target substance as a substrate may be selected and used.
  • the redox enzymes include glucose dehydrogenase, glutamate dehydrogenase, glucose oxidase, cholesterol oxidase, cholesterol esterase, and lac At least one selected from the group consisting of lactate oxidase, ascorbic acid oxidase, alcohol oxidase, alcohol dehydrogenase, bilirubin oxidase, etc. You can.
  • the oxidoreductase may include a cofactor that serves to store hydrogen taken from the oxidoreductase from the target substance (eg, target substance) to be measured, for example, flavin adenine dine. It may be one or more selected from the group consisting of nucleotides (flavin adenine dinucleotide, FAD), nicotinamide adenine dinucleotide (NAD), pyrroloquinoline quinone (PQQ), and the like.
  • FAD nucleotides
  • NAD nicotinamide adenine dinucleotide
  • PQQ pyrroloquinoline quinone
  • the sensing film is a cross-linking agent, a surfactant, a water-soluble polymer, a quaternary ammonium salt, a fatty acid, a thickener, etc.
  • One or more additives selected from the group consisting of a dispersing agent when dissolving reagents, an adhesive for reagent preparation, a stabilizer for long-term storage It can be included additionally for the role.
  • the biosensor according to the present invention comprises a reagent composition comprising an electron transport medium and an enzyme capable of redoxing a liquid biosample on a substrate equipped with at least two, preferably two or three electrodes. It may be an electrochemical biosensor produced by drying after application.
  • a working electrode and a counter electrode are provided on opposite sides of a substrate, and a sensing film containing an oxidation-reduction polymer according to the present invention is stacked on the working electrode, and the working electrode and the counter electrode are stacked.
  • a planar electrochemical biosensor is provided, characterized in that an insulator and a diffusion film are sequentially stacked on both sides of the provided substrate.
  • the substrate may be made of at least one material selected from the group consisting of polyethylene terephthalate (PET), polycarbonate (PC) and polyimide (PI).
  • PET polyethylene terephthalate
  • PC polycarbonate
  • PI polyimide
  • the working electrode can be a carbon, gold, platinum, silver or silver / silver chloride electrode.
  • the counter electrode functions as a reference electrode
  • gold, platinum, silver or silver / silver chloride electrodes can be used as the counter electrode, and the three electrodes including the reference electrode can also be used.
  • a gold, platinum, silver or silver / silver chloride electrode can be used as a reference electrode, and a carbon electrode can be used as a counter electrode.
  • the reference electrode may use silver chloride or silver
  • the counter electrode may use a carbon electrode.
  • a biosensor for continuous blood glucose measurement including a diffusion control membrane prepared using a polymer blend composition (SP-80A-150 + SG93A) according to the present invention, each prepared by varying the hydrophilic and hydrophobic polymers in various ratios. It is the result of checking the intensity of the current.
  • SP-80A-150 + SG93A polymer blend composition
  • FIG. 2 shows the current intensity over time of a biosensor for continuous blood glucose measurement including a diffusion control membrane prepared using a polymer blend composition (PVP + SG93A) according to the present invention, each prepared by varying the hydrophilic and hydrophobic polymers in various ratios. It is the result of checking.
  • PVP + SG93A polymer blend composition
  • Example 1 Preparation of a diffusion control membrane made of a polymer blend composition comprising hydrophilic and hydrophobic polymers and confirmation of electrochemical signals 1
  • a diffusion control membrane made of a polymer blend composition comprising hydrophilic and hydrophobic polymers according to the present invention was prepared as follows.
  • thermoplastic polyurethane as hydrophilic polymer, SP-80A-150 (Lubrizol), which is a solution grade, medical grade aliphatic and polyether based polymer, also known as Tecophilic TM , exhibits a water absorption of 150% of dry weight.
  • a hydrophobic polymer As a hydrophobic polymer, SG93A (Lubrizol), a hydrophobic polymer of an aliphatic and polyether based solution grade and medical grade, also known as a Tecoflex TM brand name, was used.
  • hydrophilic and hydrophobic polymers were weighed 50 mg and dissolved in 1 mL of tetrahydrofuran (THF), respectively, and (i) 100: 0, (ii) 85:15, (at volume ratios of SP-80A-150: SG93A, respectively) iii) 75:25, (iv) 25:75 to prepare a polymer blend.
  • THF tetrahydrofuran
  • a diffusion control membrane was prepared by raising the 5 uL of the polymer blend on an electrode on which the sensing membrane was fixed and drying it in an oven for 24 hours.
  • the electrode thus prepared was stabilized by using electrochemical measuring equipment (CHI1030), immersed in 10 mM PBS, pH 7.4 solution, and then the i-t measurement method was used to measure the change in current value due to glucose concentration change.
  • CHI1030 electrochemical measuring equipment
  • the change in the current value due to the change in glucose concentration was measured at 100: 0 in the volume ratio of the hydrophilic polymer: hydrophobic polymer, and the change in the current value decreased as the ratio of the hydrophilic polymer decreased.
  • the volume ratio of the hydrophilic polymer: hydrophobic polymer was 25:75, it was found that the change in the current value due to the change in glucose concentration was hardly observed.
  • Example 2 Preparation of diffusion control membrane made of a polymer blend composition comprising hydrophilic and hydrophobic polymers and confirmation of electrochemical signals 2
  • a diffusion control membrane made of a polymer blend composition comprising hydrophilic and hydrophobic polymers according to the present invention was prepared as follows.
  • Polyvinylpyrrolidone (PVP, Sigma Aldrich) was used as the hydrophilic polymer, and SG93A (Lubrizol) was used as the hydrophobic polymer. 100 mL of the SG93A was dissolved in 1 mL of tetrahydrofuran (THF), and each solution was prepared by dissolving 200 mg of PVP in 1 mL of ethanol. Polymer blends were prepared by mixing the solutions with (i) 100: 0, (ii) 90:10, (iii) 80:20, (iv) 70:30, respectively in the volume ratio of SG93A: PVP.
  • a diffusion control membrane was prepared by raising the 5 uL of the polymer blend on an electrode on which the sensing membrane was fixed and drying it in an oven for 24 hours.
  • the electrode thus prepared was stabilized by using electrochemical measuring equipment (CHI1030), immersed in 10 mM PBS, pH 7.4 solution, and then the i-t measurement method was used to measure the change in current value due to glucose concentration change.
  • CHI1030 electrochemical measuring equipment
  • the hydrophilic polymer the volume ratio of the hydrophobic polymer is the largest change in the current value due to glucose concentration change at 30:70, the change in the current value decreases as the proportion of the hydrophobic polymer increases It turned out that it showed the result to do.
  • Example 3 Analysis of the water uptake capacity of the diffusion control membrane made of a polymer blend composition containing hydrophilic and hydrophobic polymers
  • a polymer membrane comprising a polymer blend mixed by the composition of Table 1 was prepared by the following manufacturing method.
  • the hydrophilic polymer and the hydrophobic polymer were dissolved in 1.7 g of THF, respectively, and stirred while heating the temperature to 40 ° C. to prepare a stock solution.
  • Each stock solution was mixed in proportion, and then mixed in a rotator for about half a day.
  • 1.5 mL of the solution mixed in proportion to the Teflon plate was dispensed. After dispensing, the mixture was left at room temperature for 30 minutes, and dried slightly overnight in a 25 ° C oven when the surface was slightly dry. To prevent the solution from flowing down, it was left at room temperature and then placed in an oven.
  • the polymer membrane prepared as described above is immersed in 20 mL of PBS buffer (10 mM PBS pH7.4 (137 mM NaCl, 3 mM KCl)) and the water absorption at 0 hours is calculated as 0%, and the moisture absorption after 3 hours and 70 hours is calculated. It was confirmed and shown in Table 2.

Abstract

본 발명은 연속 혈당 측정용 바이오센서에 관한 것으로, 보다 상세하게는 신체에 이식시 유입되는 혈중 글루코오스의 흐름을 조절하여 혈중 글루코오스를 감도 높고 연속적으로 검출 및 정량할 수 있는 바이오센서, 이를 이용한 연속 혈중 글루코오스 측정 장치 및 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 친수성 중합체 및 소수성 중합체를 포함하는 중합체 블렌드 조성물 및 이로 이루어진 확산제어막 및 이를 포함하는 연속 혈당 측정용 바이오센서를 사용하는 경우, 과도한 혈중 글루코오스의 센서 내 확산 속도 증가로 인한 유입을 제어하여 탁월한 정확성 및 내구성을 갖는 센서의 제조가 가능하도록 한다는 장점을 갖는다.

Description

혈중 글루코오스의 유입을 조절하는 중합체 블렌드, 이를 포함하는 연속 혈당 측정용 바이오센서
관련 출원(들)과의 상호 인용
본 출원은 2018년 9월 27일자 한국특허출원 제 10-2018-0115323호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다.
본 발명은 연속 혈당 측정용 바이오센서에 관한 것으로, 보다 상세하게는 신체에 이식시 유입되는 혈중 글루코오스의 흐름을 조절하는 중합체 블렌드, 상기 중합체 블렌드를 포함하여 혈중 글루코오스를 감도 높고 연속적으로 검출 및 정량할 수 있는 바이오센서에 관한 것이다.
당뇨병은 인슐린의 생성 혹은 이용 과정의 이상으로 혈중 글루코오스가 증가하고 그에 따른 다양한 급성, 만성 합병증을 동반하는 심각한 질환이다. 미국의 경우, 20 세 이상 인구의 9.6% (2000만 명 이상)가 당뇨를 가지고 있고, 발병 위험이 높은 당뇨 전단계(pre-diabetes) 환자가 5000만 명 이상으로 추정 된다(2005년 미국 national diabetes fact sheet). 2002년 직접, 간접적인 의료비용으로 1320억 달러가 당뇨와 관련되어 지출되었다.
우리나라의 경우, 2005년 질병관리본부에서 시행한 국민건강영양조사에 따르면 30세 이상 남자의 9.0%, 여자의 7.2% 가 당뇨병 환자로 나타났다. 대한 당뇨병학회가 발간한 2007년 한국인 당뇨병 연구보고서'에 따르면, 당뇨의 유병률은 약 8%이고 매년 10%의 새로운 환자가 발생하고 있으며 당뇨 관련 의료비가 건강보험 비용의 약20%(약 3조원)를 차지한다. 현재 400 ~ 500만 명으로 추산되는 당뇨 환자 수의 최근의 빠른 증가 속도를 고려할 때 10 ~ 20년 후 1000만 명에 이를 수 있다.
이와 같이, 세계적으로 문제가 되고 있는 당뇨병은 노령인구의 증가 및 생활환경적인 요인 등으로 그 유병율이 더욱 증가할 것으로 예측되어 있기 때문에, 그에 따른 사회적, 경제적 문제가 심각하게 대두되고 있다. 이러한 당뇨병은 혈중 글루코오스 농도를 조절함으로써 관리할 수 있는 질병이기 때문에, 환자들의 증가로 혈중 글루코오스치의 추적관찰에 주로 사용되는 자가혈중 글루코오스 측정기의 수요가 증가하고 있는 상황이다.
이러한 당뇨병의 질환관리는 폐회로 인슐린 공급(closed-loop insulin delivery)에 의존하는데 이것은 인슐린 탱크에 직접 신호를 전달하는 연속혈중 글루코오스 모니터링(continuous glucose monitoring; CGM) 시스템을 이용하면 가능하게 된다. 그러나, 손가락 끝에서 혈액을 채취하는 기존 효소센서는 측정 빈도가 제한되므로 이러한 CGM에 이용될 수 없다. 이러한 문제점을 해소하기 위해서 최근에는 신체에 부착할 수 있어 침습을 최소화하는 개선된 버전의 효소센서가 개발되어오고 있다. 이러한 연속적인 혈당 모니터링 효소 센서의 경우 생체 내 시료로부터 유입되는 글루코오스의 양을 조절하거나 제한하기 위해 사용되는 확산 제어막을 가지고 있다.
그런데, 생리적인 측면에서 이러한 센서를 주의하여 고안하지 않으면 글루코오스 센서는 상승된 글루코오스 농도 범위에서 충분하게 반응하지 않을 수 있다. 만약 바이오센서 시스템의 최외층에서 글루코오스의 유입량이 증가하여 버리는 경우 이러한 센서 측정 결과는 조직 내의 글루코오스 농도를 반영하기에 충분하지 않을 수 있다는 문제가 발생한다. 또한 인체에 장착하는 연속 혈당 모니터링 센서 장치의 경우, 사람이 계속적으로 움직임에 따라 뒤섞여지는 효과(stirring effect)에 의한 대류에 의해 글루코오스의 공급(유입) 속도가 더욱 증가하게 된다.
예를 들어 글루코오스의 농도가 상승하는 경우, 너무 높은 글루코오스 투과도를 가지게 되어 글루코오스 농도가 정상 농도 이상으로 상승하는 것과 같은 고원상태(plateau)인 것 같은 전류를 발생할 수도 있다. 나아가, 글루코오스의 센서 내 확산속도가 유입으로 인해 증가하는 경우 수명이 단축될 뿐 아니라, 선형성이 낮아진다는 문제점도 발생한다.
그런데 종래의 확산 제어막의 경우 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐이미다졸(PVI) 등을 사용하여 온도가 상승하는 경우 혈중 글루코오스 글루코오스의 유입이 증가하여 정확한 혈중 글루코오스의 측정이 어려워 반드시 온도를 보정하여야 하는 문제점을 갖는다.
이와 관련하여, 미국 특허 제9,085,790호에서는 온도에 영향을 받지 않는 분석 센서로서, 작동 전극, 대향 전극, 작동 전극에 적층된 센싱 층 및 음의 온도 계수(temperature coefficient)를 갖는 제1 멤브레인과 양의 온도 계수를 갖는 제2 멤브레인을 가지며, 온도에 실질적으로 상관없이 분석물질 투과성을 갖는 적층 멤브레인 구조를 갖는 센서를 개시하고 있으나, 중합체의 수분 흡수율을 이용하거나 특정 수분 흡수율을 갖는 중합체 블렌드 기술에 기술에 대해서는 전혀 개시하거나 암시하고 있지 않다.
한편, 미국 특허 제7,613,491호는 실리콘 기재의 막을 사용하는 이식가능한 글루코오스 센서에 관한 것으로, 이식용 글루코오스 센서의 짧은 사용 기간과 혈중 글루코오스의 정확성이 떨어지는 측정상의 문제를 해소하기 위하여 실리콘 엘라스토머 및 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 공중합체를 포함하는 확산 저향층을 효소층과 조직 사이에 위치시키고, 효소층을 더 포함하는 이식 가능한 분석 센서를 위한 장치를 개시하고 있으나, 이 역시 중합체의 수분 흡수율을 이용하거나 특정 수분 흡수율을 갖는 중합체 블렌드 기술에 대해서는 전혀 개시하거나 암시하고 있지 않다.
이에, 본 발명자들은 상기 종래기술들의 문제점들을 극복하기 위하여 예의 연구노력한 결과, 친수성 중합체 및 소수성 중합체를 특정 비율로 조합한 중합체 블렌드를 사용하여 확산 제어막을 제조하는 경우, 온도 등과 같은 여러 요소에 의해 영향을 받지 않고 탁월하게 센서 내의 글루코오스 유입을 조절하여 정확하고 내구성이 강한 연속 혈당 모니터링 센서를 개발할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
상기와 같은 문제를 해소하기 위한 본 발명의 목적은 친수성 중합체 및 소수성 중합체를 포함하는 연속 혈당 모니터링 센서의 확산 제어막용 중합체 블렌드 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 하나의 목적은, 상기 확산 제어막용 중합체 블렌드 조성물로 이루어진 연속 혈당 모니터링 센서용 확산 제어막을 제공하는 것이다.
또 다른 하나의 목적은, 상기 확산 제어막을 포함하는 연속 혈당 모니터링 센서를 제공하는 것이다.
하나의 양태로서, 본 발명은 친수성 중합체 및 소수성 중합체를 포함하는 연속 혈당 모니터링 센서의 확산 제어막용 중합체 블렌드 조성물에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 친수성 중합체 및 소수성 중합체는 각각 1종 이상, 바람직하게는 1종 내지 3종이 포함될 수 있다. 구체적으로 본 발명에 따른 연속 혈당 모니터링 센서의 확산 제어막용 중합체 블렌드 조성물은 특정 범위의 수분 흡수율을 갖는 친수성 중합체 및 소수성 중합체를 특히 조합하는 것을 특징으로 한다. 상기 용어 수분 흡수율이란 중합체가 외부의 수분을 내부로 투과시키는 비율을 의미하는 것으로 중합체 중량에 대한 투과되는 수분의 중량을 의미한다.
또한 바람직한 양태에서 본 발명에 따른 중합체 블렌드 조성물은 PBS 완충액 20mL에 담근 경우 3시간 이후의 수분 흡수량이 15 내지 90%인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 블렌드 조성물에 포함되는 친수성 중합체는, 체내 수분의 유입 및 상기 수분에 포함된 글루코오스의 유입량을 증가시킬 수 있는 중합체를 의미한다. 바람직하게, 상기 친수성 중합체는 중합체의 건조 중량 대비 10 ~ 200%의 수분 흡수율을 갖는 것이라면 제한없이 사용할 수 있다.
예를 들어, 상기 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 지방족 폴리에테르 기반의 열가소성의 폴리우레탄 또는 이들의 조합일 수 있으나, 상기와 같은 수분 흡수율을 갖는다면 제한없이 사용할 수 있다. 상기 지방족 폴리에테르 기반의 열가소성 폴리우레탄은 예를 들어 TecophilicTM 이라는 상표명으로 알려지고, 상기 범위의 수분 흡수율을 갖는 것으로 잘 알려진 HP-60D-20(Lubrizol 사), HP-60D-35(Lubrizol 사), HP-60D-60(Lubrizol 사), HP-93A-100(Lubrizol 사), SP-80A-150(Lubrizol 사); 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 친수성 중합체는 본 발명의 블렌드 조성물의 전체 중량에 대비하여 26 내지 70 중량% 포함될 수 있다. 친수성 중합체가 26 중량% 미만으로 포함되는 경우 센서 내로의 글루코오스의 유입량이 지나치게 제한되어 바람직하지 않고, 70 중량%를 초과하여 포함되는 경우 글루코오스의 유입량이 지나치게 증가하여 이 또한 바람직하지 않다.
한편, 본 발명의 블렌드 조성물에는 소수성 중합체가 포함되며, 이는 체내 수분의 유입 및 상기 수분에 포함된 글루코오스의 유입량을 감소시킬 수 있는 중합체를 의미한다. 바람직하게, 상기 소수성 중합체는 중합체 건조 중량 대비 0 ~ 10%의 수분 흡수율을 갖는 것이라면 제한없이 사용할 수 있다.
예를 들어, 상기 소수성 중합체로는 지방족 폴리에테르 기반의 열가소성의 폴리우레탄으로서, TecoflexTM이라는 상표명으로 알려지고 상기 범위의 수분 흡수율을 가져 소수성 중합체로서 잘 알려진 SG80A(Lubrizol 사), SG93A(Lubrizol 사), SG60D(Lubrizol 사), EG72D(Lubrizol 사) 및 EG80A(Lubrizol 사)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 소수성 중합체는 본 발명의 블렌드 조성물의 전체 중량에 대비하여 30 내지 74 중량% 포함될 수 있다. 소수성 중합체가 30 중량% 미만으로 포함되는 경우 센서 내로의 글루코오스의 유입량이 지나치게 증가되어 바람직하지 않고, 74 중량%를 초과하여 포함되는 경우 글루코오스의 유입량이 지나치게 감소하여 이 또한 바람직하지 않다.
이러한 본 발명에 따른 연속 혈당 모니터링 센서의 확산 제어막용 중합체 블렌드 조성물은 친수성 중합체 및 소수성 중합체가 특정 범위로 블렌드됨으로 인해 온도 등과 같은 글루코오스의 유입 및 확산속도에 영향을 미치는 인자들의 영향을 최소화하면서도 적정한 확산속도로 글루코오스가 센서 내로 유입되도록 하는 특징을 갖는다.
나아가, 이러한 중합체 블렌드 조성물은 친수성 및 소수성 세그먼트를 갖는 다중 중합체 등과는 달리, 필요에 따라 중합체의 함량이나 종류를 유연하게 변경할 수 있으므로 선택성이 높으며, 외부 환경으로부터 센싱막과 같은 내부층을 보호할 수 있다는 장점을 갖는다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 연속 혈당 모니터링 센서의 확산 제어막용 중합체 블렌드 조성물로 이루어진 연속 혈당 모니터링 센서용 확산 제어막 및 이를 포함하는 연속 혈당 모니터링 센서에 관한 것이다.
상기 연속 혈당 모니터링 센서는 바람직하게는 혈중 글루코오스를 측정하기 위한 전기화학적 센서이다.
이러한 연속적인 혈당 모니터링 센서의 구성으로, 본 발명은, 예를 들어 전극, 절연체(insulator), 기판, 상기 전자 전달 매개체 및 산화환원효소를 포함하는 센싱 막(sensing layer), 보호 막(protection layer) 등을 포함할 수 있다.
상기 센싱 막은 액체성 생체시료를 산화환원시킬 수 있는 효소와 상기 산화-환원 중합체를 포함할 수 있다. 전자전달매개체를 포함하는 전기화학적 바이오센서용 센싱 막에 관한 것이다. 산화환원효소는 생체의 산화환원반응을 촉매하는 효소를 총칭하는 것으로, 본 발명에서는 측정하고자 하는 대상물질, 예컨대 바이오센서의 경우에는 측정하고자 하는 대상물질과 반응하여 환원되는 효소를 의미한다. 이와 같이 환원된 효소는 전자 전달 매개체와 반응하며, 이 때 발생한 전류변화 등의 신호를 측정하여 대상물질을 정량하게 된다. 본 발명에 사용 가능한 산화환원효소는 각종 탈수소효소(dehydrogenase), 산화효소(oxidase), 에스테르화효소(esterase) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있으며, 산화환원 또는 검출 대상 물질에 따라서, 상기 효소 군에 속하는 효소들 중에서 상기 대상 물질을 기질로 하는 효소를 선택하여 사용할 수 있다.
보다 구체적으로 상기 산화환원효소는 글루코오스탈수소효소(glucose dehydrogenase), 글루탐산탈수소효소(glutamate dehydrogenase), 글루코오스산화효소(glucose oxidase), 콜레스테롤산화효소(cholesterol oxidase), 콜레스테롤에스테르화효소(cholesterol esterase), 락테이트산화효소(lactate oxidase), 아스코르브산 산화효소(ascorbic acid oxidase), 알코올산화효소(alcohol oxidase), 알코올탈수소효소(alcohol dehydrogenase), 빌리루빈산화효소(bilirubin oxidase) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
한편, 상기 산화환원효소는 측정하고자 하는 대상물질(예컨대, 대상물질)로부터 산화환원효소가 뺏어온 수소를 보관하는 역할을 하는 보조인자 (cofactor)를 함께 포함할 수 있는데, 예컨대, 플라빈 아데닌 디뉴클레오타티드 (flavin adenine dinucleotide, FAD), 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (nicotinamide adenine dinucleotide, NAD), 피롤로퀴놀린 퀴논 (Pyrroloquinoline quinone, PQQ) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
또한, 상기 센싱 막은 가교제, 계면활성제, 수용성 고분자, 4차 암모늄염, 지방산, 점증제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 시약 용해시의 분산제, 시약 제조시의 점착제, 장기 보관의 안정제 등의 역할을 위하여 추가로 포함할 수 있다.
전극의 경우, 작동 전극 및 대향 전극과 같은 2종의 전극을 포함할 수도 있고, 작동 전극, 대향 전극 및 기준 전극과 같은 3종의 전극을 포함할 수도 있다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 바이오센서는, 적어도 두개, 바람직하게는 두개 또는 세개의 전극을 갖춘 기판에, 전자 전달 매개체와 액체성 생체시료를 산화환원시킬 수 있는 효소를 포함하는 시약 조성물을 도포한 후 건조하여 제작한 전기화학적 바이오센서일 수 있다. 예를 들면, 전기화학적 바이오센서에 있어서 작동 전극 및 대향 전극이 기판의 서로 반대면에 구비되고, 상기 작동 전극 위에 본 발명에 따른 산화-환원 중합체가 포함되는 센싱 막이 적층되고, 작동 전극 및 대향 전극이 구비된 기판의 양쪽 면에 차례로 절연체 및 확산막이 적층되는 것을 특징으로 하는 평면형 전기화학적 바이오센서가 제공된다.
구체적인 양태로서, 상기 기판은 PET(polyethylene terephthalate), PC(polycarbonate) 및 PI(polyimide)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 소재로 된 것일 수 있다.
또한, 작동 전극은 탄소, 금, 백금, 은 또는 은/염화은 전극을 사용할 수 있다.
또한, 2 전극을 갖는 전기화학적 바이오센서의 경우 대향 전극이 기준 전극의 역할까지 같이 하기 때문에, 대향 전극으로 금, 백금, 은 또는 은/염화은 전극을 사용할 수 있고, 기준 전극까지 포함하는 3 전극의 전기화학적 바이오센서의 경우, 기준 전극으로 금, 백금, 은 또는 은/염화은 전극을 사용할 수 있고, 대향 전극으로 탄소 전극을 사용할 수 있다.
제한되지 않은 예로서, 2 전극인 경우 대향전극이 기준전극의 역할까지 같이 하기 때문에 염화은 또는 은이 사용 될 수 있으며, 3 전극일 경우 기준전극이 염화은 또는 은이 사용되고, 대향 전극은 탄소 전극을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 친수성 중합체 및 소수성 중합체를 포함하는 중합체 블렌드 조성물 및 이로 이루어진 확산제어막 및 이를 포함하는 연속 혈당 측정용 바이오센서를 사용하는 경우, 과도한 혈중 글루코오스의 센서 내 확산 속도 증가로 인한 유입을 제어하여 탁월한 정확성 및 내구성을 갖는 센서의 제조가 가능하도록 한다는 장점을 갖는다.
도 1은 친수성 및 소수성 중합체를 다양한 비율로 하여 각각 제조한 본 발명에 따른 중합체 블렌드 조성물(SP-80A-150+SG93A)을 사용하여 제조한 확산제어막을 포함하는 연속 혈당 측정용 바이오센서의 시간에 따른 전류의 세기를 확인한 결과이다.
도 2는 친수성 및 소수성 중합체를 다양한 비율로 하여 각각 제조한 본 발명에 따른 중합체 블렌드 조성물(PVP+SG93A)을 사용하여 제조한 확산제어막을 포함하는 연속 혈당 측정용 바이오센서의 시간에 따른 전류의 세기를 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 친수성 및 소수성 중합체를 포함하는 중합체 블렌드 조성물로 이루어진 확산 제어막의 제조 및 전기화학적 시그널 확인 1
본 발명에 따른 친수성 및 소수성 중합체를 포함하는 중합체 블렌드 조성물로 이루어진 확산 제어막을 다음과 같이 제조하였다.
열가소성 폴리우레탄으로서, 친수성 중합체로는 TecophilicTM이라는 상표명으로도 알려진 Solution grade, Medical grade의 지방족, 폴리에테르 기반 중합체로서, 건조 중량의 150%의 수분 흡수율을 나타내는 SP-80A-150(Lubrizol 사)를 사용하였고, 소수성 중합체로는 TecoflexTM 이라는 상표명으로도 알려진 Solution grade, Medical grade의 지방족, 폴리에테르 기반 소수성 중합체인 SG93A(Lubrizol 사)를 사용하였다. 상기 친수성 및 소수성 중합체를 각각 50mg 칭량하여 1mL의 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹였으며, 이를 각각 SP-80A-150:SG93A의 부피 비율로 (i) 100:0, (ii) 85:15, (iii) 75:25, (iv) 25:75로 섞어 중합체 블렌드를 제조하였다.
이러한 중합체 블렌드를 센싱막이 고정되어있는 전극 위에 5uL를 올린 후 오븐에서 24시간 건조하여 확산제어막을 제조하였다. 이렇게 제작된 전극을 전기화학 측정 장비(CHI1030)를 사용하고, 10mM PBS, pH7.4용액에 담궈서 안정화 시킨 후 i-t 측정법을 사용하여 글루코스 농도변화에 의한 전류값의 변화를 측정하였다. 글루코오스는 고농도의 글루코오스 용액을 전극이 담겨있는 PBS 용액에 일정량을 주입하는 방법을 사용하여 글루코오스 농도가 0 ~ 5mM 될 때까지 신호를 측정하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 친수성 중합체 : 소수성 중합체의 부피 비율이 100:0에서 글루코스 농도변화에 의한 전류값의 변화가 가장 크게 측정되었고, 친수성 중합체의 비율이 감소할수록 전류값의 변화가 감소하는 결과를 나타내었고, 친수성 중합체 : 소수성 중합체의 부피 비율이 25:75에서는 글루코스 농도변화에 의한 전류값의 변화가 거의 관측되지 않는 것을 알 수 있었다.
실시예 2: 친수성 및 소수성 중합체를 포함하는 중합체 블렌드 조성물로 이루어진 확산 제어막의 제조 및 전기화학적 시그널 확인 2
본 발명에 따른 친수성 및 소수성 중합체를 포함하는 중합체 블렌드 조성물로 이루어진 확산 제어막을 다음과 같이 제조하였다.
친수성 중합체로는 폴리비닐피롤리돈(PVP, Sigma Aldrich사), 소수성 중합체로는 SG93A(Lubrizol 사)를 사용하였다. 상기 SG93A 100mL를 1mL의 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹였으며, PVP 200mg을 에탄올 1mL에 녹여 각각의 용액을 제조하였다. 이 용액을 각각 SG93A:PVP의 부피 비율로 (i) 100:0, (ii) 90:10, (iii) 80:20, (iv) 70:30로 섞어 중합체 블렌드를 제조하였다.
이러한 중합체 블렌드를 센싱막이 고정되어있는 전극 위에 5uL를 올린 후 오븐에서 24시간 건조하여 확산제어막을 제조하였다. 이렇게 제작된 전극을 전기화학 측정 장비(CHI1030)를 사용하고, 10mM PBS, pH7.4용액에 담궈서 안정화 시킨 후 i-t 측정법을 사용하여 글루코스 농도변화에 의한 전류값의 변화를 측정하였다. 글루코오스는 고농도의 글루코오스 용액을 전극이 담겨있는 PBS 용액에 일정량을 주입하는 방법을 사용하여 글루코오스 농도가 0 ~ 5mM 될 때까지 신호를 측정하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 친수성 중합체 : 소수성 중합체의 부피 비율이 30:70에서 글루코스 농도변화에 의한 전류값의 변화가 가장 크게 측정되었고, 소수성 중합체의 비율이 증가할수록 전류값의 변화가 감소하는 결과를 나타내는 것을 알 수 있었다.
실시예 3: 친수성 및 소수성 중합체를 포함하는 중합체 블렌드 조성물로 이루어진 확산 제어막의 수분 흡수(Water uptake) 능력 분석
하기 표 1의 조성에 의해 혼합된 중합체 블렌드를 포함하는 중합체 막을 다음과 같은 제조방법에 의해 제조하였다.
Figure PCTKR2019010126-appb-T000001
우선, 상기 친수성 폴리머 및 소수성 폴리머를 각각 1.7g을 1.7mL THF에 녹여서 각각 40℃ 로 온도를 가열해주면서 교반하여 스톡(stock) 용액을 만들었다. 상기 각 스톡 용액을 비율에 맞게 섞어준 후 약 반나절 동안 rotator에서 섞어주었다. 이후, 테플론(Teflon) 판 위에 비율에 맞게 섞은 용액을 1.5mL씩 분주해주었다. 분주 후, 30분간 상온에 방치하여 겉이 살짝 마르면 25℃오븐에서 밤새 건조시켰다. 용액이 흘러내리는 것을 방지하기 위해서 상온에 방치하였다가 오븐에 넣었다.
상기와 같이 제조된 중합체 막을 PBS 완충액(10mM PBS pH7.4 (137mM NaCl, 3mM KCl)) 20mL 에 담가두고 0시간 일 때 수분 흡수량을 0%로 계산하고, 3시간 및 70시간 이후의 수분 흡수량을 확인하여 이를 표 2에 나타내었다.
Figure PCTKR2019010126-appb-T000002
표 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 친수성 폴리머의 수분 흡수 능력은 어느 일정 비율을 흡수하면 흡수능력의 한계에 도달하는 방향으로 진행됨을 확인할 수 있었다. 그리고 친수성 폴리머와 소수성 폴리머를 블렌딩하여 막을 제조하였을 때, 친수성 폴리머의 비율이 감소함에 따라서 수분 흡수 능력이 비례하여 감소하는 것을 확인 할 수 있었고, 이러한 특성을 통해서 친수성 폴리머와 소수성 폴리머의 블렌딩 비율의 조절을 통해서 글루코오스의 확산 정도를 조절할 수 있을 것으로 기대할 수 있었다.

Claims (7)

10 ~ 200%의 수분 흡수율을 갖는 친수성 중합체 및 0 ~ 10%의 수분 흡수율을 갖는 소수성 중합체를 포함하는 연속 혈당 모니터링 센서의 확산 제어막용 중합체 블렌드 조성물.
제1항에 있어서, 상기 친수성 중합체는 전체 중합체 블렌드 조성물 중량에 대해 26 내지 70 중량%인 것인, 연속 혈당 모니터링 센서의 확산 제어막용 중합체 블렌드 조성물.
제1항에 있어서, 상기 소수성 중합체는 전체 중합체 블렌드 조성물 중량에 대해 30 내지 74 중량%인 것인, 연속 혈당 모니터링 센서의 확산 제어막용 중합체 블렌드 조성물.
제1항에 있어서, 상기 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 지방족 폴리에테르 기반의 열가소성의 폴리우레탄 또는 이들의 조합인 것인, 연속 혈당 모니터링 센서의 확산 제어막용 중합체 블렌드 조성물.
제1항에 있어서, PBS 완충액 20mL에 담근 경우, 3시간 이후의 수분 흡수량이 15 내지 90%인 것을 특징으로 하는, 연속 혈당 모니터링 센서의 확산 제어막용 중합체 블렌드 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 연속 혈당 모니터링 센서의 확산 제어막용 중합체 블렌드 조성물로 이루어진 연속 혈당 모니터링 센서의 확산 제어막.
제6항에 따른 연속 혈당 모니터링 센서의 확산 제어막을 포함하는 연속 혈당 모니터링 센서.
PCT/KR2019/010126 2018-09-27 2019-08-09 혈중 글루코오스의 유입을 조절하는 중합체 블렌드, 이를 포함하는 연속 혈당 측정용 바이오센서 WO2020067641A1 (ko)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021514520A JP7161610B2 (ja) 2018-09-27 2019-08-09 血中グルコースの流入を調節する重合体ブレンド、これを含む持続血糖測定用バイオセンサ
AU2019346733A AU2019346733A1 (en) 2018-09-27 2019-08-09 Polymer blend for controlling blood glucose influx, and continuous glucose monitoring biosensor comprising same
EP19865785.0A EP3858913A4 (en) 2018-09-27 2019-08-09 POLYMER BLEND FOR REGULATING GLYCAEMIA INFLUE, AND CONTINUOUS GLUCOSE MONITORING BIOSENSOR COMPRISING THE SAME
US17/278,400 US20210355312A1 (en) 2018-09-27 2019-08-09 Polymer blend for controlling blood glucose influx, and continuous glucose monitoring biosensor comprising same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20180115323 2018-09-27
KR10-2018-0115323 2018-09-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020067641A1 true WO2020067641A1 (ko) 2020-04-02

Family

ID=69952028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2019/010126 WO2020067641A1 (ko) 2018-09-27 2019-08-09 혈중 글루코오스의 유입을 조절하는 중합체 블렌드, 이를 포함하는 연속 혈당 측정용 바이오센서

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20210355312A1 (ko)
EP (1) EP3858913A4 (ko)
JP (1) JP7161610B2 (ko)
KR (1) KR102255448B1 (ko)
AU (1) AU2019346733A1 (ko)
WO (1) WO2020067641A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102389269B1 (ko) * 2022-02-16 2022-04-21 네메시스 주식회사 연속혈당측정 바이오센서용 글루코즈 확산 제어막 용액, 이를 포함하는 연속혈당측정 바이오센서용 글루코즈 확산 제어막 및 이를 포함하는 연속혈당측정용 바이오센서
WO2023172686A1 (en) * 2022-03-09 2023-09-14 Surmodics Coatings, LLC Thromboresistant coatings, coated devices, and methods

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070213611A1 (en) * 2003-07-25 2007-09-13 Simpson Peter C Dual electrode system for a continuous analyte sensor
US20090069658A1 (en) * 1998-04-30 2009-03-12 Abbott Diabetes Care, Inc. Analyte Monitoring Device and Methods of Use
US7613491B2 (en) 2002-05-22 2009-11-03 Dexcom, Inc. Silicone based membranes for use in implantable glucose sensors
US20100160756A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Edwards Lifesciences Corporation Membrane Layer for Electrochemical Biosensor and Method of Accommodating Electromagnetic and Radiofrequency Fields
US20150005605A1 (en) * 2011-03-28 2015-01-01 Roche Diagnostics Operations, Inc. Diffusion barriers and spacer membranes for enzymatic in-vivo sensors
US9085790B2 (en) 2010-07-28 2015-07-21 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensors having temperature independent membranes
WO2017117472A1 (en) * 2015-12-30 2017-07-06 Dexcom, Inc. Biointerface layer for analyte sensors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7226978B2 (en) 2002-05-22 2007-06-05 Dexcom, Inc. Techniques to improve polyurethane membranes for implantable glucose sensors
US7687586B2 (en) * 2003-05-21 2010-03-30 Isense Corporation Biosensor membrane material
US7871456B2 (en) * 2006-08-10 2011-01-18 The Regents Of The University Of California Membranes with controlled permeability to polar and apolar molecules in solution and methods of making same
WO2009097357A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Medtronic Minimed, Inc. Analyte sensors having nanostructured electrodes and methods for making and using them
EP2734262B1 (en) * 2011-07-20 2018-02-28 Patrick F. Kiser Intravaginal rings for drug delivery
CA2867766C (en) 2012-03-27 2018-08-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Improved spacer membrane for an enzymatic in-vivo sensor

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090069658A1 (en) * 1998-04-30 2009-03-12 Abbott Diabetes Care, Inc. Analyte Monitoring Device and Methods of Use
US7613491B2 (en) 2002-05-22 2009-11-03 Dexcom, Inc. Silicone based membranes for use in implantable glucose sensors
US20070213611A1 (en) * 2003-07-25 2007-09-13 Simpson Peter C Dual electrode system for a continuous analyte sensor
US20100160756A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Edwards Lifesciences Corporation Membrane Layer for Electrochemical Biosensor and Method of Accommodating Electromagnetic and Radiofrequency Fields
US9085790B2 (en) 2010-07-28 2015-07-21 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensors having temperature independent membranes
US20150005605A1 (en) * 2011-03-28 2015-01-01 Roche Diagnostics Operations, Inc. Diffusion barriers and spacer membranes for enzymatic in-vivo sensors
WO2017117472A1 (en) * 2015-12-30 2017-07-06 Dexcom, Inc. Biointerface layer for analyte sensors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Korean Diabetes Research Report", 2007, KOREAN DIABETES ASSOCIATION
See also references of EP3858913A4

Also Published As

Publication number Publication date
EP3858913A1 (en) 2021-08-04
AU2019346733A1 (en) 2021-04-08
KR20200035848A (ko) 2020-04-06
KR102255448B1 (ko) 2021-05-24
US20210355312A1 (en) 2021-11-18
EP3858913A4 (en) 2022-06-15
JP7161610B2 (ja) 2022-10-26
JP2022508018A (ja) 2022-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2792449T3 (es) Tinta de impresión de pantalla altamente catalítica
Cai et al. One-step modification of nano-polyaniline/glucose oxidase on double-side printed flexible electrode for continuous glucose monitoring: Characterization, cytotoxicity evaluation and in vivo experiment
JP3383821B2 (ja) 電気化学的グルコースセンサー用親水性ポリウレタン膜
US20220073961A1 (en) Multilayer electrochemical analyte sensors and methods for making and using them
WO2019146788A1 (ja) バイオセンサプローブ用保護膜材料
WO2020067641A1 (ko) 혈중 글루코오스의 유입을 조절하는 중합체 블렌드, 이를 포함하는 연속 혈당 측정용 바이오센서
CN116297765A (zh) 生物传感器的聚合物膜
EP3805304A1 (en) Crosslinker comprising genipin for use in preparation of sensing film or diffusion control film of electrochemical sensor
US9750445B2 (en) Porous polymeric formulation prepared using porogens
US9441258B2 (en) Enzyme immobilization by crosslinking
KR102389269B1 (ko) 연속혈당측정 바이오센서용 글루코즈 확산 제어막 용액, 이를 포함하는 연속혈당측정 바이오센서용 글루코즈 확산 제어막 및 이를 포함하는 연속혈당측정용 바이오센서
WO2019176339A1 (ja) バイオセンサプローブ用保護膜材料
EP4174188A1 (en) Sensors for 3-hydroxybutyrate detection
WO2015100130A1 (en) Two-layer analyte sensor
US20230172497A1 (en) Ketone limiting membrane and dual layer membrane approach for ketone sensing
US9828620B2 (en) Porous polymeric formulation prepared using monomer
US20240065585A1 (en) Sensors for 3-hydroxybutyrate detection
US11638545B2 (en) Reducing sensor foreign body response via high surface area metal structures
Abdul-Aziz Amperometric glucose biosensors: systematic material selection and quantitative analysis of performance
JP2020156911A (ja) バイオセンサプローブおよびその製造方法
CN117705909A (zh) 一种生物相容性膜及葡萄糖传感器
Akmal et al. An overview of medical polymers and diagnostic reagents

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19865785

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021514520

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019346733

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20190809

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019865785

Country of ref document: EP

Effective date: 20210428