WO2020064332A1 - Microfluidic system, analysis apparatus for analyzing a sample and method for handling a fluid volume - Google Patents

Microfluidic system, analysis apparatus for analyzing a sample and method for handling a fluid volume Download PDF

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WO2020064332A1
WO2020064332A1 PCT/EP2019/074218 EP2019074218W WO2020064332A1 WO 2020064332 A1 WO2020064332 A1 WO 2020064332A1 EP 2019074218 W EP2019074218 W EP 2019074218W WO 2020064332 A1 WO2020064332 A1 WO 2020064332A1
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chamber
fluid
sample
fluid volume
channels
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PCT/EP2019/074218
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Hannah Bott
Tino Frank
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Robert Bosch Gmbh
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Definitions

  • the invention relates to a microfluidic system, an analysis apparatus for analyzing a sample with a corresponding microfluidic system and a method for handling a volume of fluid.
  • Microfluidic systems allow the analysis of small sample quantities with high sensitivity. Automation, miniaturization and
  • a major challenge in the processing of microfluidic systems is the air-free filling and the removal of gas inclusions, such as air bubbles that arise during operation.
  • gas inclusions such as air bubbles that arise during operation.
  • PDMS polydimethylsiloxane
  • air bubbles can easily be removed by the material itself. The fluid is compressed slightly and the resulting pressure pushes the gases through the PDMS, leaving fluids in liquid form. This is a special material property of PDMS.
  • PDMS is not a suitable material for the user market because it is difficult to process this polymer. Therefore, in the
  • Mass production systems often made from airtight polymers. To run bubble-free processes, gas-permeable membranes often have to be integrated or complex filling processes have to be carried out.
  • Air bubbles are undesirable in a system in that they affect the planned fluid flow and the process can no longer run ideally. In Optofluidic systems lead to interference of the evaluation. If temperature is actively supplied, this process is influenced by bubbles and their different heat coefficient.
  • fluids should have dissolved a defined amount of gas.
  • a 5% saturation of C0 2 or a certain amount of 0 2 is necessary to control aerobic growth of prokaryotes. This saturation is usually achieved by flowing the corresponding gas into the target fluid. This creates air bubbles that cannot escape in a microfluidic unit that is usually made of airtight polymers. Air bubbles in a flow system can also lead to unwanted lysis of mammalian cells.
  • the point-of-care analysis of a sample should include a quick sample analysis, without complicated and time-consuming work steps that would have to be carried out by trained personnel in central laboratories. This can be achieved using a lab-on-chip (LoC) system.
  • LoC lab-on-chip
  • LoC systems are used for various applications.
  • the various problems can be processed and different processes can be programmed.
  • the possible applications of a LoC system differ in the workflows and processes, "on chip”, but also in sample collection and preparation in the "macro world".
  • a microfluidic system comprising a chamber and at least two channels, each in the
  • Chamber open wherein the chamber in the region of an upper side of the chamber has an opening through which at least part of an interior of the chamber is in direct exchange with an atmosphere.
  • the solution presented here advantageously allows a dynamic process for the active removal of air bubbles and gas exchange from a microfluidic system.
  • the process or the system can be used, for example, for filling and / or during a microfluidic process.
  • a central aspect of the solution presented here is in particular a microfluidic chamber, which allows flow and up to
  • Atmosphere is open.
  • air bubbles can advantageously be released into the atmosphere, while the bubble-free fluid can be passed on to a further fluidic system connected to the microfluidic system.
  • the solution presented here contributes in particular to the fluidic enabling and implementation of complex, microfluidic sample input and preparation at the point of care.
  • the proposed solution enables in particular the multiple submission of materials and / or a fluidic, sample-specific integration into a universal LoC (lab-on-chip) platform.
  • the concepts described can, for example, be combined in modules and can offer individual solutions for a universal LoC platform.
  • the processes described here generally take place entirely in the world-to-chip interface, i.e. in the
  • the microfluidic system is, in particular, a system for a (microfluidic) analysis apparatus for analyzing a sample or a system which (for analysis purposes) can be connected to an analysis apparatus (in particular an analysis device of an analysis apparatus).
  • the system and / or the chamber in particular form a so-called world-to-chip interface for a particularly universal LoC (lab-on-chip) platform.
  • the system can in particular be an (exchangeable) input system which can be connected to an analysis device, for example in order to introduce a sample that has been preprocessed (prepared) in the input system into the analysis device.
  • the system preferably has a (universal or standardized) interface. This interface is in particular set up in such a way that it corresponds to a sample interface of an analysis apparatus (in particular an analysis device of an analysis apparatus).
  • the channels of the system can open in the interface of the system.
  • the microfluidic system can be formed, for example, in the manner of a plug and / or chip that has the chamber and the channels. Furthermore, this plug or chip generally has an interface via which it (in particular its channels) can be connected to a (microfluidic)
  • Analysis system (such as formed by the analysis apparatus) can be connected.
  • This plug and / or chip is used in particular for sample input into the (microfluidic) analysis system and / or for pre-processing the sample in the chamber (if the plug / chip is connected to the analysis system).
  • the microfluidic system can be formed as a unit. In other words, this means in particular that at least the chamber and the two channels can be made integrally or in one piece.
  • the system can, for example, be cast or built up in layers, in particular printed three-dimensionally.
  • a non-air-permeable polymer is preferably proposed, e.g. B.
  • microfluidic system and / or the chamber are preferred.
  • the chamber is preferably an input chamber, particularly preferably a sample input chamber.
  • the chamber relates to a microfluidic chamber for dynamic sample entry and / or sample preparation on the world-to-chip interface of a LoC platform.
  • the atmosphere can in particular be an earth's atmosphere. In other words, this means in particular that the chamber can be open to the surroundings. Alternatively or cumulatively, the atmosphere can be specifically enriched with a certain gas
  • Gas composition for example, an earth's atmosphere with increased CO 2 content.
  • At least one of the two channels opens into the chamber in the region of a chamber floor. This advantageously contributes to the fact that the interior of the chamber can be used as completely as possible.
  • the channels preferably open into mutually opposite sections of a chamber wall.
  • each channel is preferably (exactly) assigned to a subspace or reservoir within the chamber.
  • At least one of the two channels extends at least partially along a chamber wall of the chamber.
  • the channels can extend through a body of the system so that they (again) behind a chamber wall
  • valves in the channels can be used to determine the direction of flow and / or the
  • At least one separating element is arranged in the chamber, which divides the chamber into at least two subspaces.
  • the subspaces are in particular at least partially separated from one another and / or preferably (directly) connected to one another in the region of the opening.
  • the latter can be achieved, for example, in that the separating element does not extend completely from a chamber floor to a chamber ceiling or the opening.
  • the chamber can also be referred to as a “poly chamber”.
  • the chamber can consist of independent partial volumes. These can, for example, be processed independently of one another and / or by adding an additional defined limit volume to a complete one
  • Chamber volume can be combined. If, for example, a trough (in the middle) is formed in a large chamber, which is open to the atmosphere, the addition of samples is made possible particularly advantageously by the outside world.
  • the partition element is preferably a partition wall.
  • the partition can in particular have a ramp on at least one side.
  • the separating element can comprise an overhang. The overhang can partially overlap a partition assigned to it (in the vertical direction).
  • the separating element is preferably set up in such a way that it
  • At least two separating elements are preferably provided, which subdivide the interior of the chamber into at least three (adjacent) subspaces.
  • the outer subspaces are preferably (directly) connected to one of the channels.
  • the at least one separating element can also contribute to the fact that multi-stage and / or dynamic processes can also be carried out in the system.
  • An example of such a multi-step process is an alkaline lysis.
  • a (microfluidic) analysis apparatus for analyzing a sample with a microfluidic system presented here.
  • the analysis apparatus is, in particular, a LoC (lab-on-chip) platform or a LoC analysis device.
  • the analysis apparatus can provide a fluid system, in particular fluid supply for the microfluidic system, via which, for example, (certain) fluid (s) can be introduced or discharged into the chamber via at least one of the channels.
  • the analysis apparatus can, for example, have a universal sample interface, via which the analysis apparatus can be connected to the (exchangeable) system proposed here.
  • the (exchangeable) system can, for example, be designed for specific samples and / or allow preprocessing of the sample.
  • Fluid volume proposed comprising at least the following steps:
  • steps a), b) and c) is usually the case for a regular operating procedure.
  • steps a), b) and c) can also be carried out at least partially in parallel or even simultaneously.
  • the system presented here and / or the analysis apparatus presented here are preferably set up to carry out the method presented here. The method can be carried out, for example, by means of the system presented here and / or the analysis apparatus presented here.
  • the system and / or the method are preferably used for (active)
  • Air bubble removal from the fluid volume and / or for (active) gas saturation of the fluid volume Air bubble removal from the fluid volume and / or for (active) gas saturation of the fluid volume.
  • An (active) removal of air bubbles from the fluid volume and / or a (active) saturation of the fluid volume with gas preferably takes place.
  • the processes of removal and / or saturation preferably take place during steps a) and / or b).
  • the fluid volume is a sample that is at least partially introduced into the chamber via the opening in step a).
  • the opening is sufficiently large that a sample can thereby be introduced into the chamber.
  • the sample can be, for example, a liquid sample or a sample, in particular dissolved in a liquid.
  • a simple sample entry usually only requires the application of a solution.
  • samples are often complex, multi-component fluids. This can be, for example, a suspension such as blood, urine, respiratory condensate or cerebrospinal fluid.
  • the examination of the corresponding target component (s) often consists of several process steps. To date, these steps can only be integrated in a microfluidic network adjoining the input chamber, and therefore generally require a redesign of the entire analysis unit for different samples.
  • the solution proposed here allows, in particular, a universal platform (analysis apparatus) to be used for various applications. In particular via a universal sample interface, the analysis apparatus can be connected to the system proposed here, which can be designed for specific samples and in particular allows preprocessing of the sample.
  • At least a part of the fluid volume be moved back and forth through the channels in the chamber by means of a fluid movement.
  • this can also be referred to as a pendulum movement.
  • Fluid volume is repeatedly discharged from the chamber by means of a fluid movement through the channels and is re-introduced into the chamber.
  • this can also be referred to in particular as a circulating or circular flow.
  • volume of fluid in the chamber is saturated with a gas.
  • This can advantageously contribute to a cell culture medium with physiological saturate essential gases such as 0 2 and / or CO2.
  • Fluid volume can be particularly relevant in this context
  • At least two fluid volumes be introduced into the chamber and initially
  • Reservoirs or subspaces advantageously enable lysis processes, which can include several steps.
  • At least two fluid volumes are mixed with one another in the chamber.
  • one of the fluid volumes can be sub-layered until, for example, it can reach the other of the fluid volumes via a separating element.
  • a particular advantage can also be seen in the fact that the mixing processes which are carried out in the chamber can be carried out with a connection to the atmosphere. This advantageously reduces the
  • At least one fluid volume kept in the chamber be under-layered with fluid.
  • a fluid volume held ready in the chamber can be overlaid with a fluid.
  • a solid reagent be kept ready in the chamber. This advantageously allows a three-stage lysis to be carried out in the chamber.
  • volume of fluid in the chamber is flushed with fluid which is separate from the fluid volume.
  • This advantageously allows active cooling of the fluid volume that has been flushed.
  • the cooling can advantageously serve to prevent the failure of heat-sensitive components, which can, for example, advantageously improve an ultrasound effect.
  • particles be sedimented from the fluid volume.
  • blood cells can be sedimented from serum.
  • the settling of the blood cells in the chamber can also advantageously be magnetically reinforced.
  • a solid substance be sub-layered in the chamber in order to dissolve it in the fluid volume.
  • a particularly advantageous functionality of the process described here can be achieved in particular in cooperation with a higher-level control of an analysis apparatus.
  • the fluidics of the analysis apparatus can be used to introduce fluid flows into the channels or to withdraw them from the channels.
  • Fig. 1 an exemplary embodiment of a proposed here
  • microfluidic system 2: another exemplary embodiment of a microfluidic system proposed here,
  • Fig. 4 an exemplary operation of a proposed here
  • FIG. 1 schematically shows an exemplary embodiment of a microfluidic system 1 proposed here.
  • the microfluidic system 1 has a chamber 2 and at least two channels 3, 4, which each open into the chamber 2.
  • the chamber 2 has an opening 6 in the area of an upper side 5 of the chamber 2, through which at least part of an interior 7 of the chamber 2 is in direct exchange with an atmosphere 8.
  • Fig. La shows schematically a section through the system 1, which in a
  • FIG. Lb schematically illustrates a section through the system 1, which lies in a (horizontal) x-y plane.
  • the sectional view according to FIG. 1 a also shows that one of the two channels 3, 4 opens into the chamber 2 in the region of a chamber bottom 9.
  • both channels 3, 4 open in the area of the chamber bottom 9.
  • the sectional view according to FIG. 1b also illustrates that at least one of the two channels 3, 4 is at least partially along one
  • Chamber wall 10 of the chamber 2 can extend.
  • both channels 3, 4 even extend at least partially along the chamber wall 10.
  • FIGS. 1 a An exemplary basic geometry of the system 1, in particular the chamber 2, is shown in FIGS.
  • FIG. 1 a shows, for example, that at least one, in particular for the processes also described here
  • Chamber 2 is provided, which is open to the atmosphere 8 upwards.
  • channels 3, 4 lead to chamber 2, which can connect them to the remaining part of a microfluidic device, not shown here.
  • the chamber 2 can be controlled, for example, with a fluidic system.
  • FIG. 1b shows, by way of example, that the two (supply) channels 3, 4 can advantageously enable a circular flow as close as possible to the (atmosphere) chamber 2.
  • the opening 5 to the atmosphere 8 can also be used, for example, to bring material into a microfluidic unit or an apparatus.
  • the solution presented here can thus be used, for example, when entering the sample, but also as desired during the overall fluidic process.
  • FIG. 2 schematically shows a further exemplary embodiment of a microfluidic system 1 proposed here.
  • the reference numerals are used uniformly, so that the previous explanations relating to FIG. 1 can be referred to in full.
  • the separating element 11 can be arranged in the chamber 2, which divides the chamber 2 into at least two Sub-rooms 12, 13 divided.
  • the separating element 11 here has, for example, a separating element height 21.
  • the separating element 11 is formed here, for example, in the manner of a partition.
  • the chamber 2 shows an example of the basic concept of a system 1 proposed here with a chamber 2.
  • the chamber 2 generally has two or more subspaces and can thus also be referred to as a so-called poly chamber.
  • the chamber 2 is divided into two subspaces 12, 13 which are still open at the top and which are separated by a separating element 11
  • Separating element height 21 are separated from each other and are each connected to a channel 3, 4 with a fluid system or a fluid system (not shown here). In other words, this can also be described in such a way that an entire chamber 2 is divided into two chambers 12, 13 which are open at the top and which are separated by a dividing wall 11 with a height of 21 and are each equipped with a feed channel 3, 4 for fluidics.
  • the (total) chamber 2 is open to the atmosphere 8. This opening 6 is used in particular to add a sample from the outside and functions here, for example, as the so-called “world-to-chip interface”. Became the primary
  • the entire system 1 which can also be described as a microfluidic unit, can be transferred to a processing station (not shown here in more detail), and a procedure also described here, in particular for sample preparation and sample collection ( automated).
  • FIG. 3 schematically shows an exemplary sequence of a method proposed here.
  • the method is used to handle a volume of fluid 14.
  • the sequence of steps a), b) and c) illustrated with blocks 110, 120 and 130 generally arises during a regular operating sequence.
  • steps a), b) and c) can also be carried out at least partially in parallel or even simultaneously.
  • the fluid volume 14 is introduced into a chamber 2 of a microfluidic system 1, so that the fluid volume 14 in at least part of an interior 7 of the chamber 2 via an opening 6 in the area of an upper side 5 of the chamber 2 in direct exchange with an atmosphere 8 arrives.
  • fluid 15, 17 is introduced into chamber 2 via at least one of two channels 3, 4, which each open into chamber 2.
  • fluid 14, 15, 17 is discharged from chamber 2 via at least one of the two channels 3, 4.
  • Fig. 4 shows schematically an exemplary operation of one here
  • FIG. 3 shows an example of an advantageous concept for removing bubbles that can be carried out by means of the system 1.
  • the fluid 14 with the (air) bubbles 22 is conducted to the chamber 2, which is open to the atmosphere 8. Due to the much lower density, the bubbles 22 still rise above and can pass into the atmosphere 8. In moving fluid, i.e. if the river flows, the ascent of the bladder can also be promoted.
  • FIG. 5 schematically shows a further exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here.
  • the reference numerals are used uniformly, so that the preceding explanations, in particular relating to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
  • the fluid volume 14 can be a sample that was at least partially introduced into the chamber via the opening 6.
  • the sample is in this
  • the fluid volume 14 is surrounded here by way of example with a working fluid 15 (or transport fluid) which has no tendency to interact with the fluid volume 14 to mix. This advantageously allows fluid transport or handling (or handling) of the sample.
  • FIG. 5 also shows by way of example how bubbles 22 can advantageously be removed from a limited volume 14, which is located in a two-phase system (with the (fluid) phases 14 and 15).
  • a limited, aqueous volume 14 is enclosed in an oil phase 15.
  • the water plug 14 is preferably in the Chamber 2 oscillated back and forth so that the rise of the bubbles 22 can be promoted and the bubbles 22 can pass into the atmosphere 8 as quickly as possible.
  • FIG. 6 schematically shows a further exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here.
  • the reference numerals are used uniformly, so that the preceding explanations, in particular relating to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
  • FIG. 6 shows an advantageous embodiment in which the chamber 2 has been supplemented with a geometric element, which is formed here, for example, with the separating element 11 (in this case a cuboid elevation), which the
  • Atmospheric exchange surface can be transported. If this geometric element 11 is missing, the flow lines are generally coplanar with the x-y plane or invariant in the z direction (cf. FIG. 1). Due to the geometric element 11, the flow lines are advantageously also variant in the z-direction and the bubbles 22 are actively buoyed by the flow 14.
  • FIG. 7 schematically shows a further exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here.
  • the reference numerals are used uniformly, so that the preceding explanations, in particular with regard to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
  • FIG. 7 a shows, by way of example, that and how the fluid volume 14 can be repeatedly discharged from the chamber 2 by means of a fluid movement through the channels 3, 4 and re-introduced into the chamber 2.
  • FIG. 7b illustrates by way of example that and how at least a part of the fluid volume 14 can be moved back and forth in the chamber 2 by means of a fluid movement through the channels 3, 4.
  • FIG. 7 thus shows, by way of example, different types in which mode the flow can be conducted through the chamber 2.
  • a circular flow is shown in FIG. 7a.
  • the fluid - as a whole or in
  • FIG. 8 schematically shows a further exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here.
  • the reference numerals are used uniformly, so that the preceding explanations, in particular with respect to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full. 8 illustrates by way of example that and how the fluid volume 14 in the chamber 2 can be saturated with a gas 16.
  • FIG. 8 shows an example of how a fluid 14 can be saturated with a gas 16 - in the specific case 5% CO 2 - for example.
  • the space (surrounding the system 1 8) which has now been described as atmosphere 8 is saturated with 5% CO 2 .
  • this can also be described in such a way that the (surrounding system 1)
  • Atmosphere 8 is enriched accordingly with C0 2 .
  • the upper space of chamber 2 or the area of chamber 2 that is not filled with fluid 14 forms a larger gas volume with the corresponding composition.
  • FIG. 8c schematically shows a further exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here.
  • the reference numerals are used uniformly, so that the preceding explanations, in particular with respect to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
  • FIG. 9 illustrates in a further example that and how the fluid volume 14 in the chamber 2 can be saturated with a gas 16.
  • the saturation of the medium in the chamber 2 can also be achieved, for example, by actively flowing gas 16 into the medium 14 in the chamber 2. This can create air bubbles.
  • the gas flow can be stopped and, for example, a method for bubble removal, such as a short oscillation (shaking) or setting a circular flow, which is also proposed here and described above in particular in connection with FIG. 7, can be carried out .
  • FIG. 10 schematically shows a further exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here.
  • the reference numerals are used uniformly, so that the preceding explanations, in particular with respect to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
  • FIG. 10 illustrates by way of example that and how at least two fluid volumes 14, 17 can be introduced into the chamber 2 and initially kept separate from one another in the chamber 2. Furthermore, FIG. 10 illustrates by way of example that and how at least two fluid volumes 14, 17 can be mixed with one another in the chamber 2.
  • FIG. 10 shows an example of a sequence for
  • FIG. 10 a illustrates that the volumes 14, 17 to be mixed have been stored upstream in subspace 12 and subspace 13 or have been presented by the user as a sample.
  • FIG. 10 b illustrates that the volume in the partial space 12 is now increased by a further volume via the inlet to the partial space 12 formed with the channel 3, wherein the additional volume can be the same fluid with which the volume 17 is formed is or a different fluid.
  • the volume in subspace 12 reaches the fill level, which corresponds to the height 21 of the connecting channel or the separating element 11 (cf. FIG. 2) and is thereby transferred into subspace 13 and merges with volume 14 to form a total volume .
  • FIG. 7b An intermixing of the volumes mentioned is illustrated in FIG.
  • the volumes thus mixed can (together) be drawn into a fluid system (not shown here) for analysis, for example through channel 4.
  • Mixing takes place, for example, by diffusion.
  • Mixing by diffusion is a generally quick process in microfludic processes.
  • mixing can also be achieved by means of a pendulum flow - repeated movement of the liquid back and forth (cf. FIG. 7b).
  • FIG. 11 schematically shows another exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here.
  • the reference numerals are used uniformly, so that the preceding statements, in particular with respect to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
  • FIG. 11 illustrates by way of example that and how at least one fluid volume 17 kept in the chamber 2 can be sub-layered with fluid 15.
  • FIG. 11 illustrates by way of example that and how at least one fluid volume 17 kept in the chamber 2 can be sub-layered with fluid 15.
  • FIG. 11 a a sample 14 is entered into subspace 13, and a buffer 17 is upstream in subspace 12.
  • Fig. 11b it is illustrated that the with the Channel 3 formed inlet to sub-space 12, a liquid 15 with a slow flow is now pumped in to underlay the buffer 17.
  • the undercoating liquid 15 does not mix with the buffer 17 (in the case of an aqueous buffer, for example, an oil can be undercoated) and lifts it up to the level of the connecting channel or the separating element (cf. FIG. 2).
  • sample 14 and buffer 17 mix and can be drawn in for analysis in a fluid system not shown here, for example via channel 4. Mixing can again be carried out, for example, as in the method according to FIG. 10.
  • FIG. 12 schematically shows a further exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here.
  • the reference numerals are used uniformly, so that the preceding statements, in particular with respect to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
  • FIG. 12 illustrates by way of example that and how a solid reagent 18 can be kept available in the chamber 2.
  • the underlaying principle for a (sample entry) chamber 2 with three reservoirs or subspaces 12, 13, 23 is shown in FIG. 12.
  • the three subspaces 12, 13, 23 lie next to one another and are separated from one another at least in sections by two separating elements (cf. FIG. 2).
  • the two separating elements each have, for example, a partition and an overhang.
  • a liquid reagent 17 is upstream in subspace 12 and a solid reagent 18 in subspace 23.
  • the sample 14 is entered into the subspace 13.
  • the upstream liquid reagent 17 is then raised in the subspace 12 by layering it with a liquid 15 from the fluid (not shown here) (for example, a fluid of a chip not shown here) and transferred into the subspace 13.
  • a liquid 15 from the fluid for example, a fluid of a chip not shown here
  • Fig. 12c that is liquid reagent 17 is mixed in subspace 13 with sample 14 and the resulting substance is transferred into subspace 23 by further sub-layers.
  • the sample 14 and the reagents 17, 18 are now mixed in the subspace 12 and can be drawn into the fluidics (of the chip) for analysis.
  • This principle enables, for example, a 3-stage lysis in the
  • the components of the lysis can be stored independently of one another until the time of use and can then be added in the required order.
  • An example of a 3-component lysis includes the following steps and reagents: First, the cells to be analyzed are placed in the middle reservoir or subspace 13, which contains distilled water to break up the cell membrane. Potassium hydroxide (KOH) is then transferred from the left reservoir or sub-space 12 to sub-space 13 by the underlaying principle and is used to remove lipid residues in the sample liquid. Finally, the sample is transferred to the right reservoir or partial space 23, in which hydrochloric acid (HCl) is stored upstream for neutralization, using the underlayer principle.
  • KOH potassium hydroxide
  • HCl hydrochloric acid
  • FIG. 13 schematically shows a further exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here.
  • the reference numerals are used uniformly, so that the preceding statements, in particular with respect to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
  • FIG. 13 illustrates by way of example that and how the fluid volume 14 in the chamber 2 can be flushed with fluid 15, which is separated from the fluid volume 14.
  • FIG. 13 illustrates in particular how a sample 14 can be cooled in a (sample entry) chamber 2 with three reservoirs or partial spaces 12, 13, 23 during an ultrasound treatment.
  • the two outer reservoirs or the subspaces 12 and 23, which adjoin the sample reservoir or the central subspace 13 are filled with a cooling liquid 15 (cf. FIG. 13b) and then the action of the sonotrode (indicated here in FIG. 13c) started.
  • the cooling advantageously prevents the precipitation of heat-sensitive components, which can improve the ultrasound effect.
  • the cooling liquid 15 is then removed from the (sample entry) chamber 2 (for example via the channels 2, 4; cf. FIG. 13d) and the sample 14 can be passed through, for example the underlaying principle described above can be drawn into a fluid system.
  • FIG. 14 schematically shows a further exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here.
  • the reference numerals are used uniformly, so that the preceding statements, in particular with respect to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
  • 14 illustrates by way of example that and how particles 19 can be sedimented from the fluid volume 14. 14 is one
  • sample entry chamber 2 with three reservoirs or subspaces 12, 13, 23, but shown without an overhang.
  • This can be used, for example, to sediment particles 19 from a sample liquid 14.
  • the sample 14, 19 is entered into the intermediate reservoir or the subspace 13 (see FIG. 14a).
  • the particles 19 settle in the subspace 13 (cf. FIG. 14b).
  • the sample liquid 14 is overlaid with a dilution substance 15 (see FIG. 14c) and by diffusion the sample liquid 14 is distributed over all reservoirs or subspaces 12, 13, 23 (see FIG. 14d).
  • the diluted sample liquid can then be drawn into a fluid system without particles, for example via channel 4.
  • blood cells can be sedimented from serum using this principle.
  • the settling of the blood cells in the chamber can e.g. be magnetically amplified.
  • FIG. 15 schematically shows another exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here.
  • the reference numerals are used uniformly, so that the preceding statements, in particular with respect to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
  • 15 illustrates by way of example that and how a solid substance 20 can be sub-layered in the chamber 2 in order to dissolve it in the fluid volume 14. 14 shows one in this connection
  • substance 20 in the form of a so-called “bead” and for its dissolving process in sample 14.
  • the solid substance 20 is preferably stored in a subspace 12 separate from the sample 14 and can thus be transferred to the sample 14 and dissolved at a defined point in time. This is advantageous if the sample 14 is initially other reagents such as. B. a lysis buffer should be fed. That the subspaces 12 and 13 at least
  • separating element 11 separating sections from one another advantageously has the shape of a ramp.
  • the sequence is structured, for example, as follows:
  • the solid substance 20 is stored in the subspace 12, the sample 14 is input into the subspace 13.
  • 15 b illustrates that a liquid phase 15, which does not dissolve and raise the solid substance 20 (e.g. an oil), is pumped from a fluid system (not shown here) into the subspace 12, for example, via the channel 3.
  • a fluid system not shown here
  • 15d illustrates that the solid substance 20, as soon as it comes into contact with the sample 14, is dissolved therein.
  • This is an exemplary advantage in the bead dissolving process in contrast to the dissolving of the beads on chip. Air pockets and foam formation can advantageously be avoided.
  • Air bubbles, in particular from the fluid with the sample material, can be avoided.
  • Air bubbles can be removed by a dynamic process.
  • the process is a universal process based on a universal geometry, which can be integrated into any microfluidic processes on a universally designed microfluidic analysis unit.
  • the process can also be used to saturate a fluid with a gas. This is of particular interest if, for example, a cell culture medium is to be saturated with physiological essential gases such as 0 2 or C0 2 . • The process serves as the basis for the cultivation of cells on a microfluidic platform.
  • the described invention can be applied to an already existing LoC platform. This results in further fluidic possibilities without having to adapt the core of the fluidics.
  • Sample entry chamber can be by insert or directly in the
  • the volumes can be processed separately as well as combined with one another.
  • connection also allows a flow through the
  • the samples can be drawn into the fluidics via various input lines.
  • the described processes of the invention can also be used to integrate chambers into the sample input which have no direct connection to the fluidics.
  • the sample is drawn in through flow or with the help of an underlaying principle.
  • Sample entry chamber performed with connection to the atmosphere can be. This reduces the likelihood of air bubbles forming in the fluidic system.
  • a lyophilisate can be stored upstream and in the sample entry chamber
  • the input of the sample can be standardized for many samples

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Abstract

The invention relates to a microfluidic system, to an analysis unit for analyzing a sample and to a method for handling a fluid volume. The microfluidic system (1) has a chamber (2) and at least two ducts (3, 4) which each open into the chamber (2), wherein the chamber (2) has, in the region of an upper side (5) of the chamber (2), an opening (6) via which at least part of an interior (7) of the chamber (2) is in direct exchange with an atmosphere (8).

Description

Beschreibung  description
Titel title
Mikrofluidisches System, Analyseapparat zur Analyse einer Probe und Verfahren zur Handhabung eines Fluidvolumens Microfluidic system, analyzer for analyzing a sample and method for handling a volume of fluid
Die Erfindung betrifft ein mikrofluidisches System, einen Analyseapparat zur Analyse einer Probe mit einem entsprechenden mikrofluidischen System sowie ein Verfahren zur Handhabung eines Fluidvolumens. The invention relates to a microfluidic system, an analysis apparatus for analyzing a sample with a corresponding microfluidic system and a method for handling a volume of fluid.
Stand der Technik State of the art
Mikrofluidische Systeme erlauben das Analysieren von kleinen Probenmengen mit einer hohen Sensitivität. Die Automatisierung, Miniaturisierung und Microfluidic systems allow the analysis of small sample quantities with high sensitivity. Automation, miniaturization and
Parallelisierung der Prozesse erlauben zudem eine Reduktion von händischen Schritten, sowie eine Verminderung von dadurch verursachten Fehlern. Parallelization of the processes also allows a reduction in manual steps and a reduction in errors caused by them.
Eine große Herausforderung im Prozessieren von mikrofluidischen Systemen ist die luftblasenfreie Befüllung und das Entfernen von Gaseinschlüssen, wie beispielsweise während dem Betrieb entstehender Luftblasen. In Prototypen aus Polydimethylsiloxan (PDMS) können Luftblasen einfach durch das Material selbst entfernt werden. Dabei wird das Fluid leicht komprimiert und durch den entstehenden Druck werden die Gase durch das PDMS gedrückt, Fluide in flüssiger Form bleiben zurück. Dies ist eine besondere Materialeigenschaft von PDMS. Für den Anwendermarkt ist PDMS jedoch kein geeignetes Material, da es schwierig ist, dieses Polymer zu verarbeiten. Daher werden in der A major challenge in the processing of microfluidic systems is the air-free filling and the removal of gas inclusions, such as air bubbles that arise during operation. In prototypes made of polydimethylsiloxane (PDMS), air bubbles can easily be removed by the material itself. The fluid is compressed slightly and the resulting pressure pushes the gases through the PDMS, leaving fluids in liquid form. This is a special material property of PDMS. However, PDMS is not a suitable material for the user market because it is difficult to process this polymer. Therefore, in the
Massenproduktion oft Systeme aus luftdichten Polymeren hergestellt. Um blasenfreie Prozesse zu fahren, müssen dazu oft gasdurchlässige Membrane integriert werden oder aufwendige Befüllprozesse gefahren werden. Mass production systems often made from airtight polymers. To run bubble-free processes, gas-permeable membranes often have to be integrated or complex filling processes have to be carried out.
Luftblasen sind insofern unerwünscht in einem System, dass diese die geplante Fluidströmung beeinflussen und der Prozess nicht mehr ideal ablaufen kann. In optofluidischen Systemen führen diese zur Interferenz der Auswertung. Wird aktiv Temperatur zugeführt, wird dieser Prozess durch Blasen und deren abweichenden Wärmekoeffizient beeinflusst. Air bubbles are undesirable in a system in that they affect the planned fluid flow and the process can no longer run ideally. In Optofluidic systems lead to interference of the evaluation. If temperature is actively supplied, this process is influenced by bubbles and their different heat coefficient.
In verschiedenen Anwendungen, insbesondere in der Zellkultur, sollten Fluide eine definierte Menge an Gas gelöst haben. So ist zum Beispiel in der Zellkultur von Säugerzellen eine 5% Sättigung von C02 oder eine bestimmte Menge an 02 zur Kontrolle eines aeroben Wachstums von Prokaryoten nötig. Diese Sättigung wird in der Regel durch Einströmen des entsprechenden Gases in das Zielfluid realisiert. Dabei entstehen Luftblasen, welche in einer, in der Regel aus luftdichten Polymeren gefertigten, mikrofluidischen Einheite nicht entweichen können. Luftblasen in einem Flusssystem können zudem zur ungewollten Lyse von Säugerzellen führen. In various applications, especially in cell culture, fluids should have dissolved a defined amount of gas. For example, in cell culture of mammalian cells a 5% saturation of C0 2 or a certain amount of 0 2 is necessary to control aerobic growth of prokaryotes. This saturation is usually achieved by flowing the corresponding gas into the target fluid. This creates air bubbles that cannot escape in a microfluidic unit that is usually made of airtight polymers. Air bubbles in a flow system can also lead to unwanted lysis of mammalian cells.
Darüber hinaus sollte die Point-of-care Analyse einer Probe eine schnelle Probenanalyse beinhalten, ohne komplizierte und zeitintensive Arbeitsschritte, die von geschultem Personal in Zentrallaboren ausgeführt werden müssten. Dies kann durch ein Lab-on-Chip-(LoC-)System realisiert werden. Hierbei ist es wünschenswert, das sogenannte ,World-to-Chip-lnterface‘ so zu designen, dass die Probe in einem einfachen, nicht fehleranfälligen Prozess auf den Chip überführt werden kann. In addition, the point-of-care analysis of a sample should include a quick sample analysis, without complicated and time-consuming work steps that would have to be carried out by trained personnel in central laboratories. This can be achieved using a lab-on-chip (LoC) system. Here it is desirable to design the so-called "world-to-chip interface" so that the sample can be transferred to the chip in a simple, error-free process.
LoC-Systeme werden für verschiedene Anwendungen eingesetzt. In einem Netzwerksystem von Kanälen und Kammern auf mikrofluidischer Basis können die verschiedenen Problemstellungen bearbeitet und unterschiedliche Abläufe programmiert werden. Die möglichen Anwendungen eines LoC-Systems unterscheiden sich in den Abläufen und Prozessen ,on Chip“, aber auch in der Probengewinnung und -aufbereitung in der ,Makrowelt‘. Ein besonderer Fokus liegt bei der Konzipierung eines LoC-Systems insbesondere auf der LoC systems are used for various applications. In a network system of channels and chambers on a microfluidic basis, the various problems can be processed and different processes can be programmed. The possible applications of a LoC system differ in the workflows and processes, "on chip", but also in sample collection and preparation in the "macro world". When designing a LoC system, there is a particular focus on
Eingabekammer des Chips, dem sogenannten World-to-chip Interface. Dieses sollte auf einem universell einsetzbaren und für viele Anwendungen ausgelegten System eine verlustfreie Aufnahme und Prozessierung verschiedenartiger Proben ermöglichen. Offenbarung der Erfindung Input chamber of the chip, the so-called world-to-chip interface. This should enable lossless recording and processing of different types of samples on a universally applicable system designed for many applications. Disclosure of the invention
Hier vorgeschlagen wird gemäß Anspruch 1 ein mikrofluidisches System, aufweisend eine Kammer und mindestens zwei Kanäle, die jeweils in die A microfluidic system is proposed according to claim 1, comprising a chamber and at least two channels, each in the
Kammer münden, wobei die Kammer im Bereich einer Oberseite der Kammer eine Öffnung aufweist, über die zumindest ein Teil eines Innenraums der Kammer in direktem Austausch mit einer Atmosphäre steht. Chamber open, wherein the chamber in the region of an upper side of the chamber has an opening through which at least part of an interior of the chamber is in direct exchange with an atmosphere.
Die hier vorgestellte Lösung erlaubt in vorteilhafter Weise einen dynamischen Prozess zum aktiven Entfernen von Luftblasen und Gasaustausch aus einem mikrofluidischen System. Der Prozess bzw. das System können beispielsweise zur Befüllung und/oder während eines mikrofluidischen Ablaufes verwendet werden. Ein zentraler Aspekt der hier vorgestellten Lösung ist insbesondere eine mikrofluidische Kammer, welche Durchfluss erlaubt und nach oben zur The solution presented here advantageously allows a dynamic process for the active removal of air bubbles and gas exchange from a microfluidic system. The process or the system can be used, for example, for filling and / or during a microfluidic process. A central aspect of the solution presented here is in particular a microfluidic chamber, which allows flow and up to
Atmosphäre offen ist. Durch beispielsweise zirkulierendes Pumpen, können Luftblasen vorteilhaft an die Atmosphäre abgegeben werden, während das blasenfreie Fluid in ein mit dem mikrofluidischen System verbundenes weiteres fluidisches System weitergeleitet werden kann. Atmosphere is open. By circulating pumps, for example, air bubbles can advantageously be released into the atmosphere, while the bubble-free fluid can be passed on to a further fluidic system connected to the microfluidic system.
Darüber hinaus trägt die hier vorgestellte Lösung insbesondere dazu bei eine fluidische Ermöglichung und Implementierung einer komplexen, mikrofluidischen Probeneingabe und -aufbereitung am Point-of-Care bereitzustellen. Die vorgeschlagene Lösung ermöglicht insbesondere das mehrfache Vorlegen von Materialien und/oder eine fluidische, probenspezifische Integration in eine universelle LoC-(Lab-on-Chip-) Plattform. Die beschriebenen Konzepte lassen sich beispielsweise modulartig kombinieren und können individuelle Lösungen für eine universale LoC-Plattform bieten. Die hier beschriebenen Prozesse finden dabei in der Regel vollständig im World-to-chip Interface, d.h. in der In addition, the solution presented here contributes in particular to the fluidic enabling and implementation of complex, microfluidic sample input and preparation at the point of care. The proposed solution enables in particular the multiple submission of materials and / or a fluidic, sample-specific integration into a universal LoC (lab-on-chip) platform. The concepts described can, for example, be combined in modules and can offer individual solutions for a universal LoC platform. The processes described here generally take place entirely in the world-to-chip interface, i.e. in the
(Probeneingabe-) Kammer statt. (Sample entry) chamber instead.
Bei dem mikrofluidischen System handelt es sich insbesondere um ein System für einen (mikrofluidischen) Analyseapparat zur Analyse einer Probe bzw. um ein System, das (zu Analysezwecken) mit einem Analyseapparat (insbesondere einer Analyseeinrichtung eines Analyseapparats) verbunden werden kann. In diesem Zusammenhang bilden das System und/oder die Kammer insbesondere ein sogenanntes World-to-chip Interface für eine insbesondere universelle LoC- (Lab-on-Chip-) Plattform. Dies bedeutet mit anderen Worte insbesondere, dass es sich bei dem System insbesondere um ein (wechselbares) Eingabesystem handeln kann, welches mit einem Analysegerät verbunden werden kann, beispielsweise um eine ggf. in dem Eingabesystem vorprozessierte (aufbereitete) Probe in das Analysegerät einzubringen. Vorzugsweise weist das System eine (universelle bzw. standardisierte) Schnittstelle auf. Diese Schnittstelle ist insbesondere derart eingerichtet, dass sie mit einer Probenschnittstelle eines Analyseapparats (insbesondere einer Analyseeinrichtung eines Analyseapparats) korrespondiert. In der Schnittstelle des Systems können beispielsweise die Kanäle des Systems münden. The microfluidic system is, in particular, a system for a (microfluidic) analysis apparatus for analyzing a sample or a system which (for analysis purposes) can be connected to an analysis apparatus (in particular an analysis device of an analysis apparatus). In this context, the system and / or the chamber in particular form a so-called world-to-chip interface for a particularly universal LoC (lab-on-chip) platform. In other words, this means in particular that it the system can in particular be an (exchangeable) input system which can be connected to an analysis device, for example in order to introduce a sample that has been preprocessed (prepared) in the input system into the analysis device. The system preferably has a (universal or standardized) interface. This interface is in particular set up in such a way that it corresponds to a sample interface of an analysis apparatus (in particular an analysis device of an analysis apparatus). For example, the channels of the system can open in the interface of the system.
Das mikrofluidische System kann beispielsweise in der Art eines Steckers und/oder Chips gebildet sein, der die Kammer und die Kanäle aufweist. Weiterhin weist dieser Stecker bzw. Chip in der Regel eine Schnittstelle auf, über welche dieser (insbesondere dessen Kanäle) mit einem (mikrofluidschen) The microfluidic system can be formed, for example, in the manner of a plug and / or chip that has the chamber and the channels. Furthermore, this plug or chip generally has an interface via which it (in particular its channels) can be connected to a (microfluidic)
Analysesystem (etwa gebildet durch den Analyseapparat) verbunden werden kann. Dieser Steckers und/oder Chips dient insbesondere zur Probeneingabe in das (mikrofluidische) Analysesystem und/oder zur Vor-Prozessierung der Probe in der Kammer (wenn der Stecker/Chip mit den Analysesystem verbunden ist).  Analysis system (such as formed by the analysis apparatus) can be connected. This plug and / or chip is used in particular for sample input into the (microfluidic) analysis system and / or for pre-processing the sample in the chamber (if the plug / chip is connected to the analysis system).
Weiterhin kann das mikrofluidische System als eine Einheit gebildet sein. Dies bedeutet mit anderen Worten insbesondere, dass zumindest die Kammer und die zwei Kanäle integral bzw. einstückig gefertigt sein können. Das System kann hierzu beispielsweise gegossen oder schichtweise aufgebaut, insbesondere dreidimensional gedruckt sein. Als Material für das mikrofluidische System wird vorzugsweise ein nicht-luftdurchlässiges Polymer vorgeschlagen, z. B. Furthermore, the microfluidic system can be formed as a unit. In other words, this means in particular that at least the chamber and the two channels can be made integrally or in one piece. For this purpose, the system can, for example, be cast or built up in layers, in particular printed three-dimensionally. As a material for the microfluidic system, a non-air-permeable polymer is preferably proposed, e.g. B.
Polycarbonat. Polycarbonate.
Vorzugsweise sind das mikrofluidische System und/oder die Kammer The microfluidic system and / or the chamber are preferred
probenspezifische gebildet. Dies bedeutet mit anderen Worten insbesondere, das mikrofluidische System und/oder die Kammer gezielt für einen Einsatzzweck angepasst bzw. modifiziert sind. Dies erlaubt in vorteilhafter Weise, dass zum Analysieren verschiedener Proben lediglich das hier beschriebene System gewechselt werden muss, nicht jedoch der gesamte Analyseapparat. Dies trägt zu einem besonders vorteilhaften Einsatz, insbesondere am sog.„Point-of-Care“ bei. Bei der Kammer handelt es sich bevorzugt um eine Eingabekammer, besonders bevorzugt um eine Probeneingabekammer. Insbesondere betrifft die Kammer eine mikrofluidische Kammer zur dynamischen Probeneingabe und/ oder Probenaufbereitung am World-to-chip-lnterface einer LoC-Plattform. sample-specific. In other words, this means in particular that the microfluidic system and / or the chamber are specifically adapted or modified for a particular application. This advantageously allows only the system described here to be changed in order to analyze different samples, but not the entire analysis apparatus. This contributes to a particularly advantageous use, in particular at the so-called “point of care”. The chamber is preferably an input chamber, particularly preferably a sample input chamber. In particular, the chamber relates to a microfluidic chamber for dynamic sample entry and / or sample preparation on the world-to-chip interface of a LoC platform.
Bei der Atmosphäre kann es sich insbesondere um eine Erdatmosphäre handeln. Dies bedeutet mit anderen Worten insbesondere, dass die Kammer hin zur Umgebung offen sein kann. Alternativ oder kumulativ kann es sich bei der Atmosphäre um eine gezielt mit einem bestimmten Gas angereicherte The atmosphere can in particular be an earth's atmosphere. In other words, this means in particular that the chamber can be open to the surroundings. Alternatively or cumulatively, the atmosphere can be specifically enriched with a certain gas
Gaszusammensetzung, beispielsweise um eine Erdatmosphäre mit gesteigerten C02-Gehalt handeln. Gas composition, for example, an earth's atmosphere with increased CO 2 content.
Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung wird vorgeschlagen, dass zumindest einer der zwei Kanäle im Bereich eines Kammerbodens in die Kammer mündet. Dies trägt in vorteilhafter Weise dazu bei, dass der Innenraum der Kammer möglichst vollständig genutzt werden kann. Vorzugsweise münden die Kanäle in einander gegenüberliegenden Abschnitten einer Kammerwand. Weiterhin bevorzugt ist jeder Kanal (genau) einem Teilraum bzw. Reservoir innerhalb der Kammer zugeordnet. According to an advantageous embodiment, it is proposed that at least one of the two channels opens into the chamber in the region of a chamber floor. This advantageously contributes to the fact that the interior of the chamber can be used as completely as possible. The channels preferably open into mutually opposite sections of a chamber wall. Furthermore, each channel is preferably (exactly) assigned to a subspace or reservoir within the chamber.
Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung wird vorgeschlagen, dass sich zumindest einer der zwei Kanäle zumindest teilweise entlang einer Kammerwand der Kammer erstreckt. Insbesondere können sich die Kanäle so durch einen Körper des Systems erstrecken, dass sie hinter einer Kammerwand (wieder) According to an advantageous embodiment, it is proposed that at least one of the two channels extends at least partially along a chamber wall of the chamber. In particular, the channels can extend through a body of the system so that they (again) behind a chamber wall
zusammenlaufen. In diesem Zusammenhang können beispielsweise Ventile in den Kanälen dazu genutzt werden, die Strömungsrichtung und/oder den converge. In this context, valves in the channels, for example, can be used to determine the direction of flow and / or the
Volumenstrom durch die Kanäle zu steuern. Control volume flow through the channels.
Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung wird vorgeschlagen, dass mindestens ein Trennelement in der Kammer angeordnet ist, welches die Kammer in mindestens zwei Teilräume unterteilt. Dies erlaub in besonders vorteilhafter Weise, dass die Probe bereits in einer Eingabekammer vorbereitet bzw. vorprozessiert werden kann. Die Teilräume sind insbesondere zumindest abschnittsweise voneinander getrennt bzw. separiert und/oder vorzugsweise (unmittelbar) im Bereich der Öffnung miteinander verbunden. Letzteres kann beispielsweise dadurch erreicht werden, dass sich das Trennelement ausgehend von einem Kammerboden nicht ganz bis zu einer Kammerdecke bzw. der Öffnung erstreckt. Wird die Kammer auf diese Weise in zwei oder mehr Teilräume unterteilt, kann die Kammer auch als„Polykammer“ bezeichnet werden. According to an advantageous embodiment, it is proposed that at least one separating element is arranged in the chamber, which divides the chamber into at least two subspaces. This allows in a particularly advantageous manner that the sample can already be prepared or preprocessed in an input chamber. The subspaces are in particular at least partially separated from one another and / or preferably (directly) connected to one another in the region of the opening. The latter can be achieved, for example, in that the separating element does not extend completely from a chamber floor to a chamber ceiling or the opening. Will the chamber divided into two or more sub-rooms in this way, the chamber can also be referred to as a “poly chamber”.
Dies bedeutet mit anderen Worten insbesondere, dass die Kammer aus unabhängigen Teilvolumen bestehen kann. Diese können beispielsweise voneinander unabhängig prozessiert werden und/oder durch die Zugabe von einem zusätzlichen definierten Grenzvolumen zu einem vollständigen In other words, this means in particular that the chamber can consist of independent partial volumes. These can, for example, be processed independently of one another and / or by adding an additional defined limit volume to a complete one
Kammervolumen vereinigt werden. Ist beispielsweise eine Wannen (mittig) in einer großen Kammer gebildet, welche nach oben zur Atmosphäre offen ist, wird die Probenzugaben von der Außenwelt besonders vorteilhaft ermöglicht. Chamber volume can be combined. If, for example, a trough (in the middle) is formed in a large chamber, which is open to the atmosphere, the addition of samples is made possible particularly advantageously by the outside world.
Vorzugsweise ist das Trennelement eine Trennwand. Die Trennwand kann insbesondere an mindestens einer Seite eine Rampe aufweisen. Alternativ oder kumulativ kann das Trennelement einen Überhang umfassen. Der Überhang kann eine ihm zugeordnete Trennwand teilweise (in vertikaler Richtung) überlappen. The partition element is preferably a partition wall. The partition can in particular have a ramp on at least one side. Alternatively or cumulatively, the separating element can comprise an overhang. The overhang can partially overlap a partition assigned to it (in the vertical direction).
Weiterhin bevorzugt ist das Trennelement so eingerichtet, dass es den Furthermore, the separating element is preferably set up in such a way that it
Innenraum der Kammer in nebeneinanderliegende Teilräume bzw. Reservoire unterteilt. Bevorzugt sind mindestens zwei Trennelemente vorgesehen, welchen den Innenraum der Kammer in mindestens drei (nebeneinander angeordnete) Teilräume unterteilt. Insbesondere die äußeren Teilräume sind vorzugsweise jeweils mit einem der Kanäle (direkt) verbunden. Interior of the chamber divided into adjacent subspaces or reservoirs. At least two separating elements are preferably provided, which subdivide the interior of the chamber into at least three (adjacent) subspaces. In particular, the outer subspaces are preferably (directly) connected to one of the channels.
Das mindestens eine Trennelement kann drüber hinaus dazu beitragen, dass in dem System auch mehrstufige und/oder dynamische Prozesse durchgeführt werden können. Ein Beispiel eines solchen Mehrschrittverfahrens, ist eine alkalische Lyse. The at least one separating element can also contribute to the fact that multi-stage and / or dynamic processes can also be carried out in the system. An example of such a multi-step process is an alkaline lysis.
Nach einem weiteren Aspekt wird ein (mikrofluidischer) Analyseapparat zur Analyse einer Probe mit einem hier vorgestellten mikrofluidischen System vorgeschlagen. Bei dem Analyseapparat handelt es sich insbesondere um eine LoC-(Lab-on-Chip-) Plattform bzw. um eine LoC-Analysevorrichtung. Der Analyseapparat kann eine Fluidik, insbesondere Fluidversorgung für das mikrofluidischen System bereitstellen, über welche beispielsweise (bestimmte) Fluid(e) über mindestens einen der Kanäle in die Kammer eingebracht oder ausgebracht werden kann. Der Analyseapparat kann beispielsweise eine universelle Probenschnittstelle aufweisen, über welcher der Analyseapparat mit dem hier vorgeschlagenen (wechselbaren) System verbunden werden kann. Das (wechselbare) System kann in diesem Zusammenhang beispielsweise probenspezifisch ausgelegt sein kann und/oder eine Vorprozessierung der Probe erlauben. Dies kann in vorteilhafter Weise dazu beitragen, dass der Rest des Analyseapparates, beispielsweise eine Analyseeinrichtung für eine Vielzahl von Probentypen genutzt werden kann. Somit könnte ein Re- Design des Systems (dem World-to- chip-lnterface) ausreichen, um den Analyseapparat an einen neuen Probentyp anzupassen. According to a further aspect, a (microfluidic) analysis apparatus for analyzing a sample with a microfluidic system presented here is proposed. The analysis apparatus is, in particular, a LoC (lab-on-chip) platform or a LoC analysis device. The analysis apparatus can provide a fluid system, in particular fluid supply for the microfluidic system, via which, for example, (certain) fluid (s) can be introduced or discharged into the chamber via at least one of the channels. The analysis apparatus can, for example, have a universal sample interface, via which the analysis apparatus can be connected to the (exchangeable) system proposed here. In this context, the (exchangeable) system can, for example, be designed for specific samples and / or allow preprocessing of the sample. This can advantageously contribute to the fact that the rest of the analysis apparatus, for example an analysis device, can be used for a large number of sample types. A redesign of the system (the world-to-chip interface) could therefore be sufficient to adapt the analysis apparatus to a new type of sample.
Nach einem weiteren Aspekt wird ein Verfahren zur Handhabung eines According to a further aspect, a method for handling a
Fluidvolumens vorgeschlagen, umfassend zumindest folgende Schritte: Fluid volume proposed, comprising at least the following steps:
a) Einbringen des Fluidvolumens in eine Kammer eines mikrofluidischen a) Introducing the fluid volume into a chamber of a microfluidic
Systems, sodass das Fluidvolumen in zumindest einem Teil eines  System, so that the fluid volume in at least part of a
Innenraums der Kammer über eine Öffnung im Bereich einer Oberseite der Kammer in direkten Austausch mit einer Atmosphäre gelangt,  Interior of the chamber comes into direct exchange with an atmosphere via an opening in the area of a top of the chamber,
b) Einbringen von Fluid in die Kammer über zumindest einen von zwei b) introducing fluid into the chamber via at least one of two
Kanälen, die jeweils in die Kammer münden,  Channels that each open into the chamber
c) Austragen von Fluid aus der Kammer über zumindest einen der zwei c) discharging fluid from the chamber via at least one of the two
Kanäle.  Channels.
Die Reihenfolge der Schritte a), b) und c) stellt sich in der Regel bei einem regulären Betriebsablauf ein. Darüber hinaus können die Schritte a), b) und c) auch zumindest teilweise parallel oder sogar gleichzeitig durchgeführt werden. Das hier vorgestellte System und/oder die hier vorgestellte Analyseapparat sind vorzugsweise zur Durchführung des hier vorgestellten Verfahrens eingerichtet. Das Verfahren kann beispielsweise mittels des hier vorgestellten Systems und/oder der hier vorgestellten Analyseapparat durchgeführt werden. The sequence of steps a), b) and c) is usually the case for a regular operating procedure. In addition, steps a), b) and c) can also be carried out at least partially in parallel or even simultaneously. The system presented here and / or the analysis apparatus presented here are preferably set up to carry out the method presented here. The method can be carried out, for example, by means of the system presented here and / or the analysis apparatus presented here.
Das System und/oder das Verfahren dienen vorzugsweise zur (aktiven) The system and / or the method are preferably used for (active)
Luftblasenentfernung aus dem Fluidvolumen und/oder zur (aktiven) Gassättigung des Fluidvolumens. Bevorzugt erfolgt ein (aktives) Entfernen von Luftblasen aus dem Fluidvolumen und/oder ein (aktives) Sättigen des Fluidvolumens mit Gas. Die Vorgänge des Entfernens und/oder Sättigens erfolgen vorzugsweise während den Schritten a) und/oder b). Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung wird vorgeschlagen, dass es sich bei dem Fluidvolumen um eine Probe handelt, die in Schritt a) zumindest teilweise über die Öffnung in die Kammer eingebracht wird. Insbesondere ist die Öffnung ausreichend groß, sodass eine Probe dadurch in die Kammer eingebracht werden kann. Bei der Probe kann es sich beispielsweise um eine flüssige Probe oder um eine in einer Flüssigkeit vorliegenden insbesondere gelösten Probe handeln. Air bubble removal from the fluid volume and / or for (active) gas saturation of the fluid volume. An (active) removal of air bubbles from the fluid volume and / or a (active) saturation of the fluid volume with gas preferably takes place. The processes of removal and / or saturation preferably take place during steps a) and / or b). According to an advantageous embodiment, it is proposed that the fluid volume is a sample that is at least partially introduced into the chamber via the opening in step a). In particular, the opening is sufficiently large that a sample can thereby be introduced into the chamber. The sample can be, for example, a liquid sample or a sample, in particular dissolved in a liquid.
Eine einfache Probeneingabe erfordert in der Regel nur die Applikation einer Lösung. Jedoch sind Proben oft komplexe Multikomponentenfluide. Dies kann beispielsweise eine Suspension wie Blut, Urin, Atemkondensat oder Liquor sein. Die Untersuchung der entsprechenden Zielkomponente(n), besteht oft aus mehreren Prozessschritten. Diese Schritte können bis dato nur in einem sich an die Eingabekammer anschließenden mikrofluidischen Netzwerk integriert werden, verlangen somit für unterschiedliche Proben in der Regel ein Re-Design der gesamten Analyseeinheit. Die hier vorgeschlagenen Lösung erlaubt demgegenüber insbesondere eine universelle Plattform (Analyseapparat) für verschiedene Anwendungen zu nutzen. Insbesondere über eine universelle Probenschnittstelle kann der Analyseapparat mit dem hier vorgeschlagenen System verbunden werden, welches probenspezifisch ausgelegt sein kann und insbesondere eine Vorprozessierung der Probe erlaubt. A simple sample entry usually only requires the application of a solution. However, samples are often complex, multi-component fluids. This can be, for example, a suspension such as blood, urine, respiratory condensate or cerebrospinal fluid. The examination of the corresponding target component (s) often consists of several process steps. To date, these steps can only be integrated in a microfluidic network adjoining the input chamber, and therefore generally require a redesign of the entire analysis unit for different samples. In contrast, the solution proposed here allows, in particular, a universal platform (analysis apparatus) to be used for various applications. In particular via a universal sample interface, the analysis apparatus can be connected to the system proposed here, which can be designed for specific samples and in particular allows preprocessing of the sample.
Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung wird vorgeschlagen, dass zumindest ein Teil des Fluidvolumens mittels einer Fluidbewegung durch die Kanäle in der Kammer hin und her bewegt wird. Dies kann mit anderen Worte insbesondere auch als eine Pendelbewegung bezeichnet werden. According to an advantageous embodiment, it is proposed that at least a part of the fluid volume be moved back and forth through the channels in the chamber by means of a fluid movement. In other words, this can also be referred to as a pendulum movement.
Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung wird vorgeschlagen, dass das According to an advantageous embodiment, it is proposed that
Fluidvolumen mittels einer Fluidbewegung durch die Kanäle wiederholt aus der Kammer ausgetragen und wieder in die Kammer eingetragen wird. Dies kann mit anderen Worte insbesondere auch als zirkulierender bzw. zirkulärer Fluss bezeichnet werden. Fluid volume is repeatedly discharged from the chamber by means of a fluid movement through the channels and is re-introduced into the chamber. In other words, this can also be referred to in particular as a circulating or circular flow.
Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung wird vorgeschlagen, dass das According to an advantageous embodiment, it is proposed that
Fluidvolumen in der Kammer mit einem Gas gesättigt wird. Dies kann in vorteilhafter Weise dazu beitragen ein Zellkulturmedium mit physiologischen essentiellen Gasen, wie etwa 02 und/oder CO2 zu sättigen. Bei dem Volume of fluid in the chamber is saturated with a gas. This can advantageously contribute to a cell culture medium with physiological saturate essential gases such as 0 2 and / or CO2. In which
Fluidvolumen kann es sich insbesondere in diesem Zusammenhang Fluid volume can be particularly relevant in this context
beispielsweise um einen Pfropfen definierten Volumens handeln, der in einem Arbeitsfluid bzw. Transportfluid gehalten ist und/oder damit in die Kammer hinein und/oder aus der Kammer heraus befördert werden kann. act, for example, a plug of defined volume, which is held in a working fluid or transport fluid and / or can thus be conveyed into and / or out of the chamber.
Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung wird vorgeschlagen, dass mindestens zwei Fluidvolumina in die Kammer eingebracht werden und zunächst According to an advantageous embodiment, it is proposed that at least two fluid volumes be introduced into the chamber and initially
voneinander getrennt in der Kammer bereitgehalten werden. Die insbesondere in diesem Zusammenhang vorteilhafte Aufteilung der Kammer in mehrere kept separate from each other in the chamber. The division of the chamber into several, particularly advantageous in this context
Reservoire bzw. Teilräume ermöglicht in vorteilhafter Weise Lysevorgänge, die mehrere Schritte beinhalten können. Reservoirs or subspaces advantageously enable lysis processes, which can include several steps.
Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung wird vorgeschlagen, dass mindestens zwei Fluidvolumina in der Kammer miteinander gemischt werden. Hierzu kann beispielsweise eines der Fluidvolumina unterschichtet werden, bis es beispielhaft über ein Trennelement zu dem anderen der Fluidvolumina gelangen kann. Ein besonderer Vorteil kann auch darin gesehen werden, dass der Mischvorgänge, die in der Kammer durchgeführt werden, mit Verbindung zur Atmosphäre durchgeführt werden können. Dies verringert in vorteilhafter Weise die According to an advantageous embodiment, it is proposed that at least two fluid volumes are mixed with one another in the chamber. For this purpose, for example, one of the fluid volumes can be sub-layered until, for example, it can reach the other of the fluid volumes via a separating element. A particular advantage can also be seen in the fact that the mixing processes which are carried out in the chamber can be carried out with a connection to the atmosphere. This advantageously reduces the
Wahrscheinlichkeit der Entstehung von Luftblasen im fluidischen System. Probability of air bubbles in the fluidic system.
Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung wird vorgeschlagen, dass zumindest ein in der Kammer bereitgehaltenes Fluidvolumen mit Fluid unterschichtet wird. Alternativ oder kumulativ kann ein in der Kammer bereitgehaltenes Fluidvolumen mit einem Fluid überschichtet werden. According to an advantageous embodiment, it is proposed that at least one fluid volume kept in the chamber be under-layered with fluid. Alternatively or cumulatively, a fluid volume held ready in the chamber can be overlaid with a fluid.
Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung wird vorgeschlagen, dass in der Kammer ein festes Reagenz bereitgehalten wird. Dies erlaubt in vorteilhafter Weise, dass in der Kammer eine drei-stufige Lyse durchgeführt werden kann. According to an advantageous embodiment, it is proposed that a solid reagent be kept ready in the chamber. This advantageously allows a three-stage lysis to be carried out in the chamber.
Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung wird vorgeschlagen, dass das According to an advantageous embodiment, it is proposed that
Fluidvolumen in der Kammer mit Fluid, welches von dem Fluidvolumen getrennt ist, umspült wird. Dies erlaubt in vorteilhafter weise ein aktives Kühlen des umspülten Fluidvolumens. Die Kühlung kenn in vorteilhafter Weise dazu dienen das Ausfällen Hitze-empfindlicher Komponenten zu verhindern, wodurch beispielsweise eine Ultraschall-Wirkung vorteilhaft verbessert werden kann. Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung wird vorgeschlagen, dass Partikel aus dem Fluidvolumen sedimentiert werden. Beispielsweise können Blutzellen aus Serum sedimentiert werden. Das Absetzen der Blutzellen in der Kammer kann darüber hinaus vorteilhaft magnetisch verstärkt werden. Volume of fluid in the chamber is flushed with fluid which is separate from the fluid volume. This advantageously allows active cooling of the fluid volume that has been flushed. The cooling can advantageously serve to prevent the failure of heat-sensitive components, which can, for example, advantageously improve an ultrasound effect. According to an advantageous embodiment, it is proposed that particles be sedimented from the fluid volume. For example, blood cells can be sedimented from serum. The settling of the blood cells in the chamber can also advantageously be magnetically reinforced.
Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung wird vorgeschlagen, dass in der Kammer eine feste Substanz unterschichtet wird, um diese in dem Fluidvolumen zu lösen. Dies erlaubt den besonderen Vorteil, dass die feste Substanz vor einem Einzug der Probe in die Fluidik eines Analyseapparats in Flüssigkeit gelöst werden kann, wobei insbesondere entstehende Luft in die Atmosphäre entweichen kann. Die Gefahr von Schaum- und Blasenbildung kann dadurch besonders vorteilhaft verringert werden. According to an advantageous embodiment, it is proposed that a solid substance be sub-layered in the chamber in order to dissolve it in the fluid volume. This allows the particular advantage that the solid substance can be dissolved in liquid before the sample is drawn into the fluid system of an analytical apparatus, with the resultant air in particular being able to escape into the atmosphere. The risk of foam and bubble formation can be reduced particularly advantageously.
Eine besonders vorteilhafte Funktionalität der hier beschriebenen Prozesses kann insbesondere im Zusammenwirken mit einer übergeordneten Steuerung eines Analyseapparats erreicht werden. So kann beispielsweise die Fluidik des Analyseapparats genutzt werden, um Fluidströme in die Kanäle einzubringen oder aus den Kanälen abzuziehen. A particularly advantageous functionality of the process described here can be achieved in particular in cooperation with a higher-level control of an analysis apparatus. For example, the fluidics of the analysis apparatus can be used to introduce fluid flows into the channels or to withdraw them from the channels.
Die im Zusammenhang mit dem System erörterten Details, Merkmale und vorteilhaften Ausgestaltungen können entsprechend auch bei dem hier vorgestellten Analyseapparat und/oder dem Verfahren auftreten und umgekehrt. Insoweit wird auf die dortigen Ausführungen zur näheren Charakterisierung der Merkmale vollumfänglich Bezug genommen. The details, features and advantageous configurations discussed in connection with the system can accordingly also occur in the analysis apparatus and / or the method presented here and vice versa. In this respect, full reference is made to the explanations given there for the more detailed characterization of the features.
Die hier vorgestellte Lösung sowie deren technisches Umfeld werden The solution presented here as well as its technical environment
nachfolgend anhand der Figuren näher erläutert. Es ist darauf hinzuweisen, dass die Erfindung durch die gezeigten Ausführungsbeispiele nicht beschränkt werden soll. Insbesondere ist es, soweit nicht explizit anders dargestellt, auch möglich, Teilaspekte der in den Figuren erläuterten Sachverhalte zu extrahieren und mit anderen Bestandteilen und/oder Erkenntnissen aus anderen Figuren und/oder der vorliegenden Beschreibung zu kombinieren. Es zeigen schematisch: explained below with reference to the figures. It should be pointed out that the invention is not intended to be limited by the exemplary embodiments shown. In particular, unless explicitly stated otherwise, it is also possible to extract partial aspects of the facts explained in the figures and to combine them with other components and / or knowledge from other figures and / or the present description. They show schematically:
Fig. 1: eine beispielhafte Ausführungsform eines hier vorgeschlagenen Fig. 1: an exemplary embodiment of a proposed here
mikrofluidischen Systems, Fig. 2: eine weitere beispielhafte Ausführungsform eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems, microfluidic system, 2: another exemplary embodiment of a microfluidic system proposed here,
Fig. 3: einen beispielhaften Ablauf eines hier vorgeschlagenen Verfahrens, 3: an exemplary sequence of a method proposed here,
Fig. 4: eine beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen Fig. 4: an exemplary operation of a proposed here
mikrofluidischen Systems,  microfluidic system,
Fig. 5: eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems,  5: another exemplary mode of operation of a microfluidic system proposed here,
Fig. 6: eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems,  6: another exemplary mode of operation of a microfluidic system proposed here,
Fig. 7: eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems,  7: another exemplary mode of operation of a microfluidic system proposed here,
Fig. 8: eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems,  8: another exemplary mode of operation of a microfluidic system proposed here,
Fig. 9: eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems,  9: a further exemplary mode of operation of a microfluidic system proposed here,
Fig. 10: eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems,  10: another exemplary mode of operation of a microfluidic system proposed here,
Fig. 11: eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems,  11: another exemplary mode of operation of a microfluidic system proposed here,
Fig. 12: eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems,  12: another exemplary mode of operation of a microfluidic system proposed here,
Fig. 13: eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems,  13: another exemplary mode of operation of a microfluidic system proposed here,
Fig. 14: eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems, und  14: a further exemplary mode of operation of a microfluidic system proposed here, and
Fig. 15: eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems.  15: a further exemplary mode of operation of a microfluidic system proposed here.
Fig. 1 zeigt schematisch eine beispielhafte Ausführungsform eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems 1. Das mikrofluidische System 1 weist eine Kammer 2 und mindestens zwei Kanäle 3, 4 auf, die jeweils in die Kammer 2 münden. Die Kammer 2 weist im Bereich einer Oberseite 5 der Kammer 2 eine Öffnung 6 auf, über die zumindest ein Teil eines Innenraums 7 der Kammer 2 in direktem Austausch mit einer Atmosphäre 8 steht. Fig. la zeigt schematisch einen Schnitt durch das System 1, der in einer 1 schematically shows an exemplary embodiment of a microfluidic system 1 proposed here. The microfluidic system 1 has a chamber 2 and at least two channels 3, 4, which each open into the chamber 2. The chamber 2 has an opening 6 in the area of an upper side 5 of the chamber 2, through which at least part of an interior 7 of the chamber 2 is in direct exchange with an atmosphere 8. Fig. La shows schematically a section through the system 1, which in a
(vertikalen) x-z-Ebene liegt. Fig. lb veranschaulicht schematisch einen Schnitt durch das System 1, der in einer (horizontalen) x-y- Ebene liegt. (vertical) x-z plane. Fig. Lb schematically illustrates a section through the system 1, which lies in a (horizontal) x-y plane.
Beispielhaft ist in der Schnittdarstellung gemäß Fig. la zudem gezeigt, dass einer der zwei Kanäle 3, 4 im Bereich eines Kammerbodens 9 in die Kammer 2 mündet. Hier münden sogar beispielhaft beide Kanäle 3, 4 im Bereich des Kammerbodens 9. As an example, the sectional view according to FIG. 1 a also shows that one of the two channels 3, 4 opens into the chamber 2 in the region of a chamber bottom 9. Here, for example, both channels 3, 4 open in the area of the chamber bottom 9.
In der Schnittdarstellung gemäß Fig. lb ist zudem veranschaulicht, dass sich zumindest einer der zwei Kanäle 3, 4 zumindest teilweise entlang einer The sectional view according to FIG. 1b also illustrates that at least one of the two channels 3, 4 is at least partially along one
Kammerwand 10 der Kammer 2 erstrecken kann. Hier erstrecken sich sogar beispielhaft beide Kanäle 3, 4 zumindest teilweise entlang der Kammerwand 10. Chamber wall 10 of the chamber 2 can extend. Here, for example, both channels 3, 4 even extend at least partially along the chamber wall 10.
In den Figuren la und lb wird eine beispielhafte Grundgeometrie des Systems 1, insbesondere der Kammer 2 gezeigt. Fig. la zeigt beispielsweise, dass insbesondere für die hier auch beschriebenen Prozesse mindestens eine An exemplary basic geometry of the system 1, in particular the chamber 2, is shown in FIGS. FIG. 1 a shows, for example, that at least one, in particular for the processes also described here
Kammer 2 vorgesehen ist, welche nach oben zur Atmosphäre 8 offen ist. Chamber 2 is provided, which is open to the atmosphere 8 upwards.
Desweitern führen Kanäle 3, 4 zur Kammer 2, welche diese mit dem restlichen Teil eines hier nicht näher dargestellten, mikrofluidischen Apparats verbinden können. Durch diese Kanäle 3, 4 kann die Kammer 2 beispielsweise mit einem fluidischen System angesteuert werden. Fig. lb zeigt beispielhaft, dass die beiden (Zufuhr-) Kanäle 3, 4 möglichst nahe der (Atmosphären-) Kammer 2 vorteilhafterweise einen zirkulären Fluss ermöglichen können. Furthermore, channels 3, 4 lead to chamber 2, which can connect them to the remaining part of a microfluidic device, not shown here. Through these channels 3, 4, the chamber 2 can be controlled, for example, with a fluidic system. FIG. 1b shows, by way of example, that the two (supply) channels 3, 4 can advantageously enable a circular flow as close as possible to the (atmosphere) chamber 2.
Die Öffnung 5 zur Atmosphäre 8 kann beispielsweise auch dazu genutzt werden, Material in eine mikrofluidische Einheit bzw. einen Apparat zu bringen. Die hier vorgestellte Lösung kann also beispielsweise bei der Probeneingabe benutzt werden, aber auch beliebig während dem fluidischen Gesamtablauf. The opening 5 to the atmosphere 8 can also be used, for example, to bring material into a microfluidic unit or an apparatus. The solution presented here can thus be used, for example, when entering the sample, but also as desired during the overall fluidic process.
Fig. 2 zeigt schematisch eine weitere beispielhafte Ausführungsform eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems 1. Die Bezugszeichen werden einheitlich verwendet, sodass die vorhergehenden Ausführungen zur Fig. 1 vollumfänglich in Bezug genommen werden können. FIG. 2 schematically shows a further exemplary embodiment of a microfluidic system 1 proposed here. The reference numerals are used uniformly, so that the previous explanations relating to FIG. 1 can be referred to in full.
In Fig. 2 ist beispielhaft veranschaulicht, dass mindestens ein Trennelement 11 in der Kammer 2 angeordnet sein kann, welches die Kammer 2 in mindestens zwei Teilräume 12, 13 unterteilt. Das Trennelement 11 weist hier beispielsweise eine Trennelementhöhe 21 auf. Weiterhin ist das Trennelement 11 hier beispielhaft in der Art einer Trennwand gebildet. 2 illustrates by way of example that at least one separating element 11 can be arranged in the chamber 2, which divides the chamber 2 into at least two Sub-rooms 12, 13 divided. The separating element 11 here has, for example, a separating element height 21. Furthermore, the separating element 11 is formed here, for example, in the manner of a partition.
Fig. 2 zeigt beispielhaft das Grundkonzept eines hier vorgeschlagenen Systems 1 mit einer Kammer 2. Die Kammer 2 weißt hierbei in der Regel zwei oder mehr Teilräume auf und kann somit auch als sog. Polykammer bezeichnet werden. Die Kammer 2 ist gemäß dem Beispiel nach Fig. 2 in zwei noch oben geöffnete Teilräume 12, 13 unterteilt, welche durch ein Trennelement 11 mit der 2 shows an example of the basic concept of a system 1 proposed here with a chamber 2. The chamber 2 generally has two or more subspaces and can thus also be referred to as a so-called poly chamber. According to the example according to FIG. 2, the chamber 2 is divided into two subspaces 12, 13 which are still open at the top and which are separated by a separating element 11
Trennelementhöhe 21 voneinander abgetrennt sind und jeweils mit einem Kanal 3, 4 mit einer hier nicht näher dargestellten Fluidik bzw. mit einem Fluidsystem verbunden sind. Dies kann mit anderen Worten auch so beschreiben werden, dass eine Gesamtkammer 2 in zwei nach oben geöffnete Kammern 12, 13 unterteilt ist, welche durch eine Scheidewand 11 mit der Höhe 21 abgetrennt sind und jeweils mit einem Zufuhrkanal 3, 4 zur Fluidik ausgestattet sind. Separating element height 21 are separated from each other and are each connected to a channel 3, 4 with a fluid system or a fluid system (not shown here). In other words, this can also be described in such a way that an entire chamber 2 is divided into two chambers 12, 13 which are open at the top and which are separated by a dividing wall 11 with a height of 21 and are each equipped with a feed channel 3, 4 for fluidics.
Die (Gesamt-) Kammer 2 ist nach oben zur Atmosphäre 8 offen. Diese Öffnung 6 dient insbesondere zur Zugabe einer Probe von außen und fungiert hier beispielhaft als das sog.„World-to-Chip Interface“. Wurde die primäre The (total) chamber 2 is open to the atmosphere 8. This opening 6 is used in particular to add a sample from the outside and functions here, for example, as the so-called “world-to-chip interface”. Became the primary
Probelösung in die Kammer 2 gegeben, so kann das gesamte System 1, welches auch als eine mikrofluidische Einheit beschrieben werden kann, in eine hier nicht näher dargestellte Prozessierung-Station überführt werden und es kann ein hier auch beschriebener Ablauf insbesondere zur Probenvorbereitung und zum Probeneinzug (automatisiert) erfolgen. Given the sample solution in the chamber 2, the entire system 1, which can also be described as a microfluidic unit, can be transferred to a processing station (not shown here in more detail), and a procedure also described here, in particular for sample preparation and sample collection ( automated).
Fig. 3 zeigt schematisch einen beispielhaften Ablauf eines hier vorgeschlagenen Verfahrens. Das Verfahren dient zur Handhabung eines Fluidvolumens 14. Die mit den Blöcken 110, 120 und 130 veranschaulichte Reihenfolge der Schritte a), b) und c) stellt sich in der Regel bei einem regulären Betriebsablauf ein. Darüber hinaus können die Schritte a), b) und c) auch zumindest teilweise parallel oder sogar gleichzeitig durchgeführt werden. In Block 110 erfolgt ein Einbringen des Fluidvolumens 14 in eine Kammer 2 eines mikrofluidischen Systems 1, sodass das Fluidvolumen 14 in zumindest einem Teil eines Innenraums 7 der Kammer 2 über eine Öffnung 6 im Bereich einer Oberseite 5 der Kammer 2 in direkten Austausch mit einer Atmosphäre 8 gelangt. In Block 120 erfolgt ein Einbringen von Fluid 15, 17 in die Kammer 2 über zumindest einen von zwei Kanälen 3, 4, die jeweils in die Kammer 2 münden. In Block 130 erfolgt ein Austragen von Fluid 14, 15, 17 aus der Kammer 2 über zumindest einen der zwei Kanäle 3, 4. 3 schematically shows an exemplary sequence of a method proposed here. The method is used to handle a volume of fluid 14. The sequence of steps a), b) and c) illustrated with blocks 110, 120 and 130 generally arises during a regular operating sequence. In addition, steps a), b) and c) can also be carried out at least partially in parallel or even simultaneously. In block 110, the fluid volume 14 is introduced into a chamber 2 of a microfluidic system 1, so that the fluid volume 14 in at least part of an interior 7 of the chamber 2 via an opening 6 in the area of an upper side 5 of the chamber 2 in direct exchange with an atmosphere 8 arrives. In block 120, fluid 15, 17 is introduced into chamber 2 via at least one of two channels 3, 4, which each open into chamber 2. In block 130, fluid 14, 15, 17 is discharged from chamber 2 via at least one of the two channels 3, 4.
Fig. 4 zeigt schematisch eine beispielhafte Arbeitsweise eines hier Fig. 4 shows schematically an exemplary operation of one here
vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems 1. Die Bezugszeichen werden einheitlich verwendet, sodass die vorhergehenden Ausführungen, insbesondere zu den Figuren 1 bis 3, vollumfänglich in Bezug genommen werden können. proposed microfluidic system 1. The reference numerals are used uniformly, so that the preceding statements, in particular with regard to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
Anhand Fig. 3 wird beispielhaft ein mittels des Systems 1 durchführbares, vorteilhaftes Konzept zum Blasenentfernen aufgezeigt. Das Fluid 14 mit den (Luft-) Blasen 22 wird dabei zu der Kammer 2, welche zur Atmosphäre 8 offen ist, geleitet. Durch die viel geringere Dichte steigen die Blasen 22 noch oben und können in die Atmosphäre 8 übergehen. Im bewegten Fluid, d.h. bei Fluss, kann der Blasenaufstieg darüber hinaus begünstigt werden. 3 shows an example of an advantageous concept for removing bubbles that can be carried out by means of the system 1. The fluid 14 with the (air) bubbles 22 is conducted to the chamber 2, which is open to the atmosphere 8. Due to the much lower density, the bubbles 22 still rise above and can pass into the atmosphere 8. In moving fluid, i.e. if the river flows, the ascent of the bladder can also be promoted.
Fig. 5 zeigt schematisch eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems 1. Die Bezugszeichen werden einheitlich verwendet, sodass die vorhergehenden Ausführungen, insbesondere zu den Figuren 1 bis 3, vollumfänglich in Bezug genommen werden können. FIG. 5 schematically shows a further exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here. The reference numerals are used uniformly, so that the preceding explanations, in particular relating to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
In Fig. 5 ist beispielhaft veranschaulicht, dass es sich bei dem Fluidvolumen 14 um eine Probe handelt kann, die zumindest teilweise über die Öffnung 6 in die Kammer eingebracht wurde. Bei der Probe handelt es sich in diesem 5 illustrates by way of example that the fluid volume 14 can be a sample that was at least partially introduced into the chamber via the opening 6. The sample is in this
Zusammenhang beispielhaft um ein limitiertes Fluidvolumen 14, welches auch als sog.„Plug“ (bzw. Pfropfen) bezeichnet werden kann. Um das Fluidvolumen 14 innerhalb der Kammer 2 limitiert zu halten (insb. seine Vermischung mit dem Arbeitsfluid 15 zu verhindern) wird das Fluidvolumen 14 hier beispielhaft mit einem Arbeitsfluid 15 (bzw. Transportfluid) umgeben, welches keine Neigung aufweist, sich mit dem Fluidvolumen 14 zu mischen. Dies erlaubt in vorteilhafter Weise einen fluidischen Transport bzw. eine fluidische Handhabung (bzw. ein fluidisches Handling) der Probe. Relationship, for example, to a limited fluid volume 14, which can also be referred to as a so-called “plug”. In order to keep the fluid volume 14 within the chamber 2 limited (in particular to prevent it from mixing with the working fluid 15), the fluid volume 14 is surrounded here by way of example with a working fluid 15 (or transport fluid) which has no tendency to interact with the fluid volume 14 to mix. This advantageously allows fluid transport or handling (or handling) of the sample.
In Fig. 5 wird in diesem Zusammenhang auch beispielhaft gezeigt, wie Blasen 22 aus einem limitierten Volumen 14, welches sich in einem Zweiphasensystem (mit den (Fluid-)Phasen 14 und 15) befindet, vorteilhaft entfernt werden können.In this context, FIG. 5 also shows by way of example how bubbles 22 can advantageously be removed from a limited volume 14, which is located in a two-phase system (with the (fluid) phases 14 and 15).
Dabei wird hier beispielsweise ein limitiertes, wässriges Volumen 14 in einer Ölphase 15 eingeschlossen. Der Wasserplug 14 wird dabei vorzugsweise in der Kammer 2 hin und her gependelt, damit der Aufstieg der Blasen 22 begünstigt werden kann und die Blasen 22 möglichst schnell in die Atmosphäre 8 übergehen können. Here, for example, a limited, aqueous volume 14 is enclosed in an oil phase 15. The water plug 14 is preferably in the Chamber 2 oscillated back and forth so that the rise of the bubbles 22 can be promoted and the bubbles 22 can pass into the atmosphere 8 as quickly as possible.
Fig. 6 zeigt schematisch eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems 1. Die Bezugszeichen werden einheitlich verwendet, sodass die vorhergehenden Ausführungen, insbesondere zu den Figuren 1 bis 3, vollumfänglich in Bezug genommen werden können. FIG. 6 schematically shows a further exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here. The reference numerals are used uniformly, so that the preceding explanations, in particular relating to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
Fig. 6 zeigt eine vorteilhafte Ausführung, in welcher die Kammer 2 mit einem geometrischen Element, das hier beispielhaft mit dem Trennelement 11 gebildet ist, ergänzt wurde (in diesem Fall eine Quadererhöhung), welches die FIG. 6 shows an advantageous embodiment in which the chamber 2 has been supplemented with a geometric element, which is formed here, for example, with the separating element 11 (in this case a cuboid elevation), which the
Strömungslinien so umleitet, dass Luftblasen 22 an die Flow lines redirected so that air bubbles 22 to the
Atmosphärenaustauschfläche transportiert werden. Fehlt dieses geometrische Element 11, sind die Strömungslinien in der Regel koplanar zur x-y-Ebene bzw. invariant in z-Richtung (vgl. Fig. 1). Durch das geometrische Element 11 werden die Strömungslinien vorteilhaft auch in z-Richtung variant und die Blasen 22 bekommen einen aktiven Auftrieb durch die Strömung 14. Atmospheric exchange surface can be transported. If this geometric element 11 is missing, the flow lines are generally coplanar with the x-y plane or invariant in the z direction (cf. FIG. 1). Due to the geometric element 11, the flow lines are advantageously also variant in the z-direction and the bubbles 22 are actively buoyed by the flow 14.
Fig. 7 zeigt schematisch eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems 1. Die Bezugszeichen werden einheitlich verwendet, sodass die vorhergehenden Ausführungen, insbesondere zu den Figuren 1 bis 3, vollumfänglich in Bezug genommen werden können. FIG. 7 schematically shows a further exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here. The reference numerals are used uniformly, so that the preceding explanations, in particular with regard to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
In Fig. 7a ist beispielhaft veranschaulicht, dass und wie das Fluidvolumen 14 mittels einer Fluidbewegung durch die Kanäle 3, 4 wiederholt aus der Kammer 2 ausgetragen und wieder in die Kammer 2 eingetragen werden kann. In Fig. 7b ist beispielhaft veranschaulicht, dass und wie zumindest ein Teil des Fluidvolumens 14 mittels einer Fluidbewegung durch die Kanäle 3, 4 in der Kammer 2 hin und her bewegt werden kann. FIG. 7 a shows, by way of example, that and how the fluid volume 14 can be repeatedly discharged from the chamber 2 by means of a fluid movement through the channels 3, 4 and re-introduced into the chamber 2. FIG. 7b illustrates by way of example that and how at least a part of the fluid volume 14 can be moved back and forth in the chamber 2 by means of a fluid movement through the channels 3, 4.
Fig. 7 zeigt somit beispielhaft verschiedene Arten, in welchem Modus der Fluss durch die Kammer 2 geführt werden kann. In Fig. 7a ist beispielsweise ein zirkulärer Fluss gezeigt. Dabei wird das Fluid - als Ganzes oder im 7 thus shows, by way of example, different types in which mode the flow can be conducted through the chamber 2. For example, a circular flow is shown in FIG. 7a. The fluid - as a whole or in
Zweiphasensystem - durch die Kammer 2 gepumpt, insbesondere bis alle Blasen aus dem Fluid sind. Dabei werden die einzelnen Fluidvolumen temporär der Atmosphäre ausgesetzt, aber auch wieder ins System eingezogen. Durch die Fluidbewegung und den verengenden Übergang von Kammer 2 in Kanal 4, wird der Blasenauftrieb und Atmosphärenaustausch vorteilhaft begünstigt. Anstelle des zirkulären Fluss, kann derselbe Effekt durch Pendeln der Flüssigkeit erreicht werden, was beispielhaft in Fig. 7b veranschaulicht ist. Two phase system - pumped through chamber 2, especially until all bubbles are out of the fluid. The individual fluid volumes are temporarily exposed to the atmosphere, but are also drawn back into the system. Through the Fluid movement and the narrowing transition from chamber 2 to channel 4, the bubble buoyancy and atmosphere exchange is favorably favored. Instead of the circular flow, the same effect can be achieved by oscillating the liquid, which is exemplified in Fig. 7b.
Fig. 8 zeigt schematisch eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems 1. Die Bezugszeichen werden einheitlich verwendet, sodass die vorhergehenden Ausführungen, insbesondere zu den Figuren 1 bis 3, vollumfänglich in Bezug genommen werden können. In Fig. 8 ist beispielhaft veranschaulicht, dass und wie das Fluidvolumen 14 in der Kammer 2 mit einem Gas 16 gesättigt werden kann. FIG. 8 schematically shows a further exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here. The reference numerals are used uniformly, so that the preceding explanations, in particular with respect to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full. 8 illustrates by way of example that and how the fluid volume 14 in the chamber 2 can be saturated with a gas 16.
Fig. 8 demonstriert in diesem Zusammenhang beispielhaft, wie ein Fluid 14 mit einem Gas 16 - im konkreten Fall 5% C02 - beispielsweise gesättigt werden kann. Dabei wird der (das System 1 umgebende Raum 8), der bist jetzt als Atmosphäre 8 beschrieben wurde, mit 5% C02 gesättigt. Mit anderen Worte kann dies auch so beschrieben werden, dass die (das System 1 umgebende) In this context, FIG. 8 shows an example of how a fluid 14 can be saturated with a gas 16 - in the specific case 5% CO 2 - for example. The space (surrounding the system 1 8) which has now been described as atmosphere 8 is saturated with 5% CO 2 . In other words, this can also be described in such a way that the (surrounding system 1)
Atmosphäre 8 entsprechend mit C02 angereichert wird. Der obere Raum der Kammer 2 bzw. der Bereich der Kammer 2, der nicht mit Fluid 14 gefüllt ist, bildet dabei ein größeres Gasvolumen mit der entsprechenden Zusammensetzung. Atmosphere 8 is enriched accordingly with C0 2 . The upper space of chamber 2 or the area of chamber 2 that is not filled with fluid 14 forms a larger gas volume with the corresponding composition.
In der Zeichnung gemäß Fig. 8 ist weiterhin beispielhaft gezeigt, dass ein diskretes Volumen 14 an wässriger Lösung mittels Zweiphasensystem 14, 15 zur (Gasaustausch-) Kammer 2 geführt werden kann. Der Fluss wird dann In the drawing according to FIG. 8 it is also shown by way of example that a discrete volume 14 of aqueous solution can be led to the (gas exchange) chamber 2 by means of two-phase systems 14, 15. The river then
entsprechend gestoppt (Fig. 8b) und es wird dem Fluid 14 Zeit gegebenen sich mit dem Gas 16 zu sättigen. Darüber hinaus können währenddessen Luftblasen 22 das Fluidvolumen 14 nach oben verlassen. In einem mikrofluidischen System 1 mit einem großen Oberflächen-zu-Volumen-Verhältnis ist dies in der Regel ein schneller Prozess. stopped accordingly (Fig. 8b) and the fluid 14 is given time to saturate with the gas 16. In addition, air bubbles 22 can leave the fluid volume 14 upwards. In a microfluidic system 1 with a large surface-to-volume ratio, this is usually a fast process.
Nach der Sättigung in der (Eingabe-) Kammer 2 kann das gesättigte Volumen 14 (Fig. 8c) in eine hier nicht dargestellt (Analyse- bzw. Arbeits-) Kammer, in welcher das Fluid analysiert bzw. benötigt wird, transportiert werden. Das Volumen 14 kann beispielsweise die Größe einer (Arbeits-) Kammer haben, in welcher Zellen kultiviert werden. Dieser Prozess (Fig. 8a bis 8c) kann nun grundsätzlich sequentiell wiederholt werden, sodass in der entsprechenden Kammer immer die ideale Gaszusammensetzung herrscht. Fig. 9 zeigt schematisch eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems 1. Die Bezugszeichen werden einheitlich verwendet, sodass die vorhergehenden Ausführungen, insbesondere zu den Figuren 1 bis 3, vollumfänglich in Bezug genommen werden können. After saturation in the (input) chamber 2, the saturated volume 14 (FIG. 8c) can be transported into a (analysis or working) chamber, not shown here, in which the fluid is analyzed or required. The volume 14 can, for example, have the size of a (working) chamber in which cells are cultivated. This process (FIGS. 8a to 8c) can now basically be repeated sequentially, so that the ideal gas composition is always present in the corresponding chamber. FIG. 9 schematically shows a further exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here. The reference numerals are used uniformly, so that the preceding explanations, in particular with respect to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
In Fig. 9 ist in einem weiteren Beispiel veranschaulicht, dass und wie das Fluidvolumen 14 in der Kammer 2 mit einem Gas 16 gesättigt werden kann. Alternativ zu dem anhand von Fig. 8 veranschaulichten Prozess kann die Sättigung des Mediums in der Kammer 2 auch beispielsweise dadurch erreicht werden, dass Gas 16 in der Kammer 2 aktiv ins Medium 14 geströmt wird. Dabei können Luftblasen entstehen. Um diese total aus dem Volumenstück 14 zu entfernen, kann der Gasfluss gestoppt werden und beispielhaft eine hier auch vorgeschlagene und oben insbesondere im Zusammenhang mit der Fig. 7 beschriebene Methode zur Blasenentfernung, etwa ein kurzes Pendeln (Shutteln) oder einstellen eines zirkulären Flusses durchgeführt werden. 9 illustrates in a further example that and how the fluid volume 14 in the chamber 2 can be saturated with a gas 16. As an alternative to the process illustrated with reference to FIG. 8, the saturation of the medium in the chamber 2 can also be achieved, for example, by actively flowing gas 16 into the medium 14 in the chamber 2. This can create air bubbles. In order to remove them completely from the volume piece 14, the gas flow can be stopped and, for example, a method for bubble removal, such as a short oscillation (shaking) or setting a circular flow, which is also proposed here and described above in particular in connection with FIG. 7, can be carried out .
Fig. 10 zeigt schematisch eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems 1. Die Bezugszeichen werden einheitlich verwendet, sodass die vorhergehenden Ausführungen, insbesondere zu den Figuren 1 bis 3, vollumfänglich in Bezug genommen werden können. FIG. 10 schematically shows a further exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here. The reference numerals are used uniformly, so that the preceding explanations, in particular with respect to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
In Fig. 10 ist beispielhaft veranschaulicht, dass und wie mindestens zwei Fluidvolumina 14, 17 in die Kammer 2 eingebracht und zunächst voneinander getrennt in der Kammer 2 bereitgehalten werden können. Weiterhin ist in Fig. 10 beispielhaft veranschaulicht, dass und wie mindestens zwei Fluidvolumina 14, 17 in der Kammer 2 miteinander gemischt werden können. 10 illustrates by way of example that and how at least two fluid volumes 14, 17 can be introduced into the chamber 2 and initially kept separate from one another in the chamber 2. Furthermore, FIG. 10 illustrates by way of example that and how at least two fluid volumes 14, 17 can be mixed with one another in the chamber 2.
In Fig. 10 ist in diesem Zusammenhang beispielhaft ein Ablauf zur In this context, FIG. 10 shows an example of a sequence for
Probeneingabe und Vereinigung mit vorgelagerten Reagenzien in einer Sample entry and combination with upstream reagents in one
Probeneingabe mit zwei separierten Teilräumen 12, 13 (separierten Reservoiren) dargestellt. In Fig. 10a ist veranschaulicht, dass im Teilraum 12 und Teilraum 13 die zu vermischenden Volumina 14, 17 vorgelagert oder als Probe vom Benutzer vorgelegt worden sind. In Fig. 10b ist veranschaulicht, dass über den mit dem Kanal 3 gebildeten Zulauf zum Teilraum 12 wird nun das Volumen im Teilraum 12 durch ein weiteres Volumen vergrößert, wobei es sich bei dem weiteren Volumen um dasselbe Fluid handeln kann mit dem das Volumen 17 gebildet ist oder um ein hiervon verschiedenes Fluid. In Fig. 10c erreicht das Volumen im Teilraum 12 den Füllstand, welcher der Höhe 21 des Verbindungskanals bzw. des Trennelements 11 (vgl. Fig. 2) entspricht und wird dadurch in den Teilraum 13 transferiert und vereinigt sich mit dem Volumen 14 zu einem Totalvolumen.Sample input with two separate subspaces 12, 13 (separate reservoirs) shown. FIG. 10 a illustrates that the volumes 14, 17 to be mixed have been stored upstream in subspace 12 and subspace 13 or have been presented by the user as a sample. FIG. 10 b illustrates that the volume in the partial space 12 is now increased by a further volume via the inlet to the partial space 12 formed with the channel 3, wherein the additional volume can be the same fluid with which the volume 17 is formed is or a different fluid. In FIG. 10 c, the volume in subspace 12 reaches the fill level, which corresponds to the height 21 of the connecting channel or the separating element 11 (cf. FIG. 2) and is thereby transferred into subspace 13 and merges with volume 14 to form a total volume .
In Fig. lOd ist eine sich einstellende Durchmischung der genannten Volumina veranschaulicht. Die so vermischen Volumina können (gemeinsam) zur Analyse in eine hier nicht näher dargestellte Fluidik eingezogen werden, beispielsweise durch den Kanal 4. Die Durchmischung erfolgt beispielweise durch Diffusion. Durchmischung durch Diffusion ist in mikrofludischen Prozessen ein generell schneller Vorgang. Alternativ kann eine Vermischung auch mittels Pendelfluss - ein wiederholtes Vor- und Rückwärtsbewegen der Flüssigkeit (vgl. Fig. 7b) erreicht werden. An intermixing of the volumes mentioned is illustrated in FIG. The volumes thus mixed can (together) be drawn into a fluid system (not shown here) for analysis, for example through channel 4. Mixing takes place, for example, by diffusion. Mixing by diffusion is a generally quick process in microfludic processes. Alternatively, mixing can also be achieved by means of a pendulum flow - repeated movement of the liquid back and forth (cf. FIG. 7b).
Mit dem anhand von Fig. 10 veranschaulichten Prinzip ist es außerdem vorteilhaft möglich, verschiedene Verdünnungsstufen einer Probe 14 in Teilraum 13 herzustellen. Nach jedem Transfer einer Verdünnungs-Reagenz aus Teilraum 12 in Teilraum 13 kann dabei ein Teil der Probe 14 eingezogen und dann durch zusätzliche Volumenzugabe in Teilraum 12 weiter verdünnt werden. Ein With the principle illustrated with reference to FIG. 10, it is also advantageously possible to produce different dilution levels of a sample 14 in subspace 13. After each transfer of a dilution reagent from subspace 12 into subspace 13, part of the sample 14 can be drawn in and then further diluted into subspace 12 by additional volume addition. A
Mischvorgang durch Pendeln (vgl. Fig. 7b) kann gleichzeitig genutzt werden, um den Einzug von Blasen in die Kartusche zu vermeiden. Mixing by swinging (see Fig. 7b) can be used at the same time to prevent bubbles from entering the cartridge.
Fig. 11 zeigt schematisch eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems 1. Die Bezugszeichen werden einheitlich verwendet, sodass die vorhergehenden Ausführungen, insbesondere zu den Figuren 1 bis 3, vollumfänglich in Bezug genommen werden können. FIG. 11 schematically shows another exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here. The reference numerals are used uniformly, so that the preceding statements, in particular with respect to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
In Fig. 11 ist beispielhaft veranschaulicht, dass und wie zumindest ein in der Kammer 2 bereitgehaltenes Fluidvolumen 17 mit Fluid 15 unterschichtet werden kann. In diesem Zusammenhang ist in Fig. 11 beispielsweise ein FIG. 11 illustrates by way of example that and how at least one fluid volume 17 kept in the chamber 2 can be sub-layered with fluid 15. In this connection, for example, in FIG
Unterschichtungsprinzip zur Probeneingabe und Vermischung mit vorgelagerten Reagenzien in einer Probeneingabe mit zwei separierten Reservoiren bzw. Teilräumen 12, 13 dargestellt. Unterschichtungen sind insbesondere bei langsamen Lösungsprozessen (z.B. exotherme Lösung, Lösen von The underlying layering principle for sample entry and mixing with upstream reagents is shown in a sample entry with two separate reservoirs or subspaces 12, 13. Underlays are particularly important in slow solution processes (e.g. exothermic solution, dissolving of
Lyophilisaten) oder Zweiphasenanwendungen von großem Interesse. Lyophilisates) or two-phase applications of great interest.
In Fig. 11a wird eine Probe 14 wird in Teilraum 13 eingegeben, in Teilraum 12 ist ein Puffer 17 vorgelagert. In Fig. 11b ist veranschaulicht, dass über den mit dem Kanal 3 gebildeten Zulauf zu Teilraum 12 nun eine Flüssigkeit 15 mit langsamen Fluss zur Unterschichtung des Puffers 17 eingepumpt wird. Die unterschichtende Flüssigkeit 15 vermischt sich nicht mit dem Puffer 17 (bei einem wässrigen Puffer kann z. B. mit einem Öl unterschichtet werden) und hebt diesen bis über die Höhe des Verbindungskanals bzw. des Trennelements (vgl. Fig. 2) an. In FIG. 11 a, a sample 14 is entered into subspace 13, and a buffer 17 is upstream in subspace 12. In Fig. 11b it is illustrated that the with the Channel 3 formed inlet to sub-space 12, a liquid 15 with a slow flow is now pumped in to underlay the buffer 17. The undercoating liquid 15 does not mix with the buffer 17 (in the case of an aqueous buffer, for example, an oil can be undercoated) and lifts it up to the level of the connecting channel or the separating element (cf. FIG. 2).
In Fig. 11c wird das Volumen aus Teilraum 12 durch die Unterschichtung in Teilraum 13 transferiert und dort mit der Probe 14 vermischt. Gemäß Fig. lld vermischen sich Probe 14 und Puffer 17 und können zur Analyse in eine hier nicht näher dargestellte Fluidik eingezogen werden, beispielsweise über den Kanal 4. Die Durchmischung kann dabei beispielsweise wieder wie im Verfahren nach Fig. 10 erfolgen. In FIG. 11c, the volume is transferred from subspace 12 through the underlayer to subspace 13 and mixed there with the sample 14. According to FIG. 11, sample 14 and buffer 17 mix and can be drawn in for analysis in a fluid system not shown here, for example via channel 4. Mixing can again be carried out, for example, as in the method according to FIG. 10.
Diese Konzepte sind beliebig skalierbar. Existieren mehrere Reservoire bzw. Teilräume, können beispielsweise mehrere Puffer und Reagenzien vorgelagert und durch Unterschichtung in der benötigten Reihenfolge vermengt werden. These concepts can be scaled as desired. If there are several reservoirs or subspaces, several buffers and reagents can be stored upstream and mixed in the required order by layering them.
Fig. 12 zeigt schematisch eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems 1. Die Bezugszeichen werden einheitlich verwendet, sodass die vorhergehenden Ausführungen, insbesondere zu den Figuren 1 bis 3, vollumfänglich in Bezug genommen werden können. FIG. 12 schematically shows a further exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here. The reference numerals are used uniformly, so that the preceding statements, in particular with respect to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
In Fig. 12 ist beispielhaft veranschaulicht, dass und wie in der Kammer 2 ein festes Reagenz 18 bereitgehalten werden kann. In diesem Zusammenhang ist in Fig. 12 das Unterschichtungsprinzip für eine (Probeneingabe-) Kammer 2 mit drei Reservoiren bzw. Teilräumen 12, 13, 23 gezeigt. Die drei Teilräume 12, 13, 23 liegen nebeneinander und sind durch zwei Trennelemente (vgl. Fig 2) zumindest abschnittsweise voneinander getrennt. Die zwei Trennelemente weisen hier beispielhaft jeweils eine Trennwand und einen Überhang auf. 12 illustrates by way of example that and how a solid reagent 18 can be kept available in the chamber 2. In this connection, the underlaying principle for a (sample entry) chamber 2 with three reservoirs or subspaces 12, 13, 23 is shown in FIG. 12. The three subspaces 12, 13, 23 lie next to one another and are separated from one another at least in sections by two separating elements (cf. FIG. 2). The two separating elements each have, for example, a partition and an overhang.
Der Ablauf gliedert sich beispielsweise wie im Folgenden beschrieben. In Fig.The process is structured, for example, as described below. In Fig.
12a wird in Teilraum 12 eine flüssige Reagenz 17 und in Teilraum 23 ein festes Reagenz 18 vorgelagert. Die Probe 14 wird in den Teilraum 13 eingegeben. Gemäß Fig. 12b wird dann das vorgelagerte flüssige Reagenz 17 im Teilraum 12 durch Unterschichtung mit einer Flüssigkeit 15 aus der hier nicht näher dargestellten Fluidik (bspw. einer Fluidik eines hier nicht näher dargestellten Chips) angehoben und in den Teilraum 13 transferiert. In Fig. 12c wird das flüssige Reagenz 17 in Teilraum 13 mit der Probe 14 vermischt und die entstandene Substanz wird durch weiteres Unterschichten in den Teilraum 23 transferiert. Gemäß Fig. 12d liegen im Teilraum 12 nun die Probe 14 und die Reagenzien 17, 18 durchmischt vor und können zur Analyse in die Fluidik (des Chips) eingezogen werden. 12a, a liquid reagent 17 is upstream in subspace 12 and a solid reagent 18 in subspace 23. The sample 14 is entered into the subspace 13. According to FIG. 12 b, the upstream liquid reagent 17 is then raised in the subspace 12 by layering it with a liquid 15 from the fluid (not shown here) (for example, a fluid of a chip not shown here) and transferred into the subspace 13. In Fig. 12c that is liquid reagent 17 is mixed in subspace 13 with sample 14 and the resulting substance is transferred into subspace 23 by further sub-layers. According to FIG. 12d, the sample 14 and the reagents 17, 18 are now mixed in the subspace 12 and can be drawn into the fluidics (of the chip) for analysis.
Dieses Prinzip ermöglicht es beispielsweise, eine 3-Stufige Lyse in der This principle enables, for example, a 3-stage lysis in the
(Probeneingabe-) Kammer 2 durchzuführen. Die Komponenten der Lyse können dabei bis zum Zeitpunkt der Verwendung voneinander unabhängig gelagert und dann in der benötigten Reihenfolge zugeführt werden. Ein Beispiel für eine 3- Komponenten Lyse beinhaltet folgende Schritte und Reagenzien: Zunächst werden die zu analysierenden Zellen in das mittlere Reservoir bzw. den Teilraum 13 gegeben, das destilliertes Wasser zum Aufbrechen der Zellmembran enthält. Anschließend wird Kaliumhydroxid (KOH) durch das Unterschichtungsprinzip aus dem linken Reservoir bzw. Teilraum 12 in Teilraum 13 transferiert und dient zur Entfernung von Lipidresten in der Probenflüssigkeit. Abschließend wird die Probe durch das Unterschichtungsprinzip in das rechte Reservoir bzw. Teilraum 23 transferiert, in dem Salzsäure (HCl) zur Neutralisation vorgelagert ist. Chamber (sample entry). The components of the lysis can be stored independently of one another until the time of use and can then be added in the required order. An example of a 3-component lysis includes the following steps and reagents: First, the cells to be analyzed are placed in the middle reservoir or subspace 13, which contains distilled water to break up the cell membrane. Potassium hydroxide (KOH) is then transferred from the left reservoir or sub-space 12 to sub-space 13 by the underlaying principle and is used to remove lipid residues in the sample liquid. Finally, the sample is transferred to the right reservoir or partial space 23, in which hydrochloric acid (HCl) is stored upstream for neutralization, using the underlayer principle.
Fig. 13 zeigt schematisch eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems 1. Die Bezugszeichen werden einheitlich verwendet, sodass die vorhergehenden Ausführungen, insbesondere zu den Figuren 1 bis 3, vollumfänglich in Bezug genommen werden können. 13 schematically shows a further exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here. The reference numerals are used uniformly, so that the preceding statements, in particular with respect to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
In Fig. 13 ist beispielhaft veranschaulicht, dass und wie das Fluidvolumen 14 in der Kammer 2 mit Fluid 15, welches von dem Fluidvolumen 14 getrennt ist, umspült werden kann. Fig. 13 veranschaulicht in diesem Zusammenhang insbesondere, wie eine Probe 14 in einer (Probeneingabe-) Kammer 2 mit drei Reservoiren bzw. Teilräumen 12, 13, 23 während einer Ultraschall-Behandlung gekühlt werden kann. Hierzu werden die beiden äußeren Reservoire bzw. die Teilräume 12 und 23, die an das Probenreservoir bzw. den mittleren Teilraum 13 angrenzen, mit einer Kühlflüssigkeit 15 gefüllt (vgl. Fig. 13b) und dann die Sonotroden- Einwirkung (hier angedeutet in Fig. 13c) gestartet. Die Kühlung verhindert in vorteilhafter Weise das Ausfällen Hitze-empfindlicher Komponenten, wodurch die Ultraschall-Wirkung verbessert werden kann. Danach wird die Kühlflüssigkeit 15 aus der (Probeneingabe-) Kammer 2 entfernt (beispielsweise über die Kanäle 2, 4; vgl. Fig. 13d) und die Probe 14 kann beispielsweise durch das oben beschriebene Unterschichtungsprinzip in eine Fluidik eingezogen werden. FIG. 13 illustrates by way of example that and how the fluid volume 14 in the chamber 2 can be flushed with fluid 15, which is separated from the fluid volume 14. In this context, FIG. 13 illustrates in particular how a sample 14 can be cooled in a (sample entry) chamber 2 with three reservoirs or partial spaces 12, 13, 23 during an ultrasound treatment. For this purpose, the two outer reservoirs or the subspaces 12 and 23, which adjoin the sample reservoir or the central subspace 13, are filled with a cooling liquid 15 (cf. FIG. 13b) and then the action of the sonotrode (indicated here in FIG. 13c) started. The cooling advantageously prevents the precipitation of heat-sensitive components, which can improve the ultrasound effect. The cooling liquid 15 is then removed from the (sample entry) chamber 2 (for example via the channels 2, 4; cf. FIG. 13d) and the sample 14 can be passed through, for example the underlaying principle described above can be drawn into a fluid system.
Fig. 14 zeigt schematisch eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems 1. Die Bezugszeichen werden einheitlich verwendet, sodass die vorhergehenden Ausführungen, insbesondere zu den Figuren 1 bis 3, vollumfänglich in Bezug genommen werden können. 14 schematically shows a further exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here. The reference numerals are used uniformly, so that the preceding statements, in particular with respect to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
In Fig. 14 ist beispielhaft veranschaulicht, dass und wie Partikel 19 aus dem Fluidvolumen 14 sedimentiert werden können. In Fig. 14 ist eine 14 illustrates by way of example that and how particles 19 can be sedimented from the fluid volume 14. 14 is one
(Probeneingabe-) Kammer 2 mit drei Reservoiren bzw. Teilräumen 12, 13, 23, jedoch ohne Überhang gezeigt. Diese kann beispielsweise verwendet werden, um Partikel 19 aus einer Probenflüssigkeit 14 zu sedimentieren. Hierzu wird die Probe 14, 19 in das Zwischenreservoir bzw. den Teilraum 13 eingegeben (siehe Fig. 14a). Die Partikel 19 setzten sich in dem Teilraum 13 ab (vgl. Fig. 14b). Die Probenflüssigkeit 14 wird mit einer Verdünnungssubstanz 15 überschichtet (vgl. Fig. 14c) und durch Diffusion verteilt sich die Probenflüssigkeit 14 über alle Reservoire bzw. Teilräume 12, 13, 23 (vgl. Fig. 14d). Danach kann die verdünnte Probenflüssigkeit partikelfrei in eine Fluidik eingezogen werden, beispielhaft über den Kanal 4. Beispielsweise können mit diesem Prinzip Blutzellen aus Serum sedimentiert werden. Das Absetzen der Blutzellen in der Kammer kann z.B. magnetisch verstärkt werden. (Sample entry) chamber 2 with three reservoirs or subspaces 12, 13, 23, but shown without an overhang. This can be used, for example, to sediment particles 19 from a sample liquid 14. For this purpose, the sample 14, 19 is entered into the intermediate reservoir or the subspace 13 (see FIG. 14a). The particles 19 settle in the subspace 13 (cf. FIG. 14b). The sample liquid 14 is overlaid with a dilution substance 15 (see FIG. 14c) and by diffusion the sample liquid 14 is distributed over all reservoirs or subspaces 12, 13, 23 (see FIG. 14d). The diluted sample liquid can then be drawn into a fluid system without particles, for example via channel 4. For example, blood cells can be sedimented from serum using this principle. The settling of the blood cells in the chamber can e.g. be magnetically amplified.
Fig. 15 zeigt schematisch eine weitere beispielhafte Arbeitsweise eines hier vorgeschlagenen mikrofluidischen Systems 1. Die Bezugszeichen werden einheitlich verwendet, sodass die vorhergehenden Ausführungen, insbesondere zu den Figuren 1 bis 3, vollumfänglich in Bezug genommen werden können. FIG. 15 schematically shows another exemplary mode of operation of a microfluidic system 1 proposed here. The reference numerals are used uniformly, so that the preceding statements, in particular with respect to FIGS. 1 to 3, can be referred to in full.
In Fig. 15 ist beispielhaft veranschaulicht, dass und wie in der Kammer 2 eine feste Substanz 20 unterschichtet werden kann, um diese mit diese in dem Fluidvolumen 14 zu lösen. Fig. 14 zeigt in diesem Zusammenhang eine 15 illustrates by way of example that and how a solid substance 20 can be sub-layered in the chamber 2 in order to dissolve it in the fluid volume 14. 14 shows one in this connection
Möglichkeit, die (Probeneingabe-) Kammer zur Vorlagerung einer festen Possibility to use the (sample entry) chamber to store a fixed one
Substanz 20 in Form eines sog.„Beads“ und für dessen Auflöse-Vorgang in der Probe 14 zu nutzen. Die feste Substanz 20 wird dabei vorzugsweise in einem zur Probe 14 separaten Teilraum 12 gelagert und kann so zu einem definierten Zeitpunkt in die Probe 14 transferiert und gelöst werden. Dies ist von Vorteil, wenn der Probe 14 zunächst noch andere Reagenzien wie z. B. ein Lysepuffer zugeführt werden sollen. Das die Teilräume 12 und 13 zumindest To use substance 20 in the form of a so-called “bead” and for its dissolving process in sample 14. The solid substance 20 is preferably stored in a subspace 12 separate from the sample 14 and can thus be transferred to the sample 14 and dissolved at a defined point in time. This is advantageous if the sample 14 is initially other reagents such as. B. a lysis buffer should be fed. That the subspaces 12 and 13 at least
abschnittsweise voneinander separierende Trennelement 11 weist in diesem Zusammenhang vorteilhafterweise die Form einer Rampe auf. In this context, separating element 11 separating sections from one another advantageously has the shape of a ramp.
Der Ablauf gliedert sich beispielsweise wie folgt: In Fig. 15a wird die feste Substanz 20 im Teilraum 12 vorgelagert, die Probe 14 wird in den Teilraum 13 eingegeben. In Fig. 15b ist veranschaulicht, dass eine Flüssigphase 15, welche die feste Substanz 20 nicht auflöst und anhebt (z. B. ein Öl) aus einer hier nicht dargestellten Fluidik beispielhaft über den Kanal 3 in den Teilraum 12 gepumpt wird. Gemäß der Darstellung nach Fig. 15c werden so viele Pumphübe ausgeführt, bis die feste Substanz 20 über die hier beispielhaft rampenförmige Abtrennung 11 der Reservoire bzw. Teilräume 12, 13 in den Teilraum 13 transferiert wird. In Fig. 15d ist veranschaulicht, dass die feste Substanz 20, sobald sie mit der Probe 14 in Kontakt kommt, darin gelöst wird. In der Kammer 2 ist insbesondere noch genug Raum, dass dabei entstehende Luftblasen nach oben entweichen können. Dies ist ein beispielhafter Vorteil beim Beadlöse- Prozess im Gegensatz zum Lösen des Beads on Chip. Lufteinschlüsse und Schaumbildung können vorteilhaft vermieden werden. The sequence is structured, for example, as follows: In FIG. 15 a, the solid substance 20 is stored in the subspace 12, the sample 14 is input into the subspace 13. 15 b illustrates that a liquid phase 15, which does not dissolve and raise the solid substance 20 (e.g. an oil), is pumped from a fluid system (not shown here) into the subspace 12, for example, via the channel 3. According to the illustration according to FIG. 15c, so many pump strokes are carried out until the solid substance 20 is transferred into the subspace 13 via the example of a ramp-shaped separation 11 of the reservoirs or subspaces 12, 13. 15d illustrates that the solid substance 20, as soon as it comes into contact with the sample 14, is dissolved therein. In particular, there is still enough space in the chamber 2 that air bubbles that arise can escape upwards. This is an exemplary advantage in the bead dissolving process in contrast to the dissolving of the beads on chip. Air pockets and foam formation can advantageously be avoided.
Die hier vorgeschlagene Lösung erlaubt insbesondere einen oder mehrere der nachfolgenden Vorteile: The solution proposed here allows in particular one or more of the following advantages:
• Luftblaseneinzug, insbesondere von dem Fluid mit dem Probenmaterial, kann vermieden werden.  Air bubbles, in particular from the fluid with the sample material, can be avoided.
• Luftblasen können durch einen dynamischen Prozess entfernt werden. • Air bubbles can be removed by a dynamic process.
• Durch Anwendung von einem Zweiphasensystem können auch diskrete Volumeneinheiten entgast werden. • By using a two-phase system, discrete volume units can also be degassed.
• Mischprozesse, bei welchen durch chemische Reaktionen Gase  • Mixing processes in which gases occur through chemical reactions
entstehen können, sind durch diesen erfinderischen Prozess anwendbar. can arise, are applicable through this inventive process.
• Der Prozess ist ein universeller Ablauf basierend auf einer universellen Geometrie, welcher in beliebige mikrofluidische Abläufe auf einer universell entworfenen mikrofluidischen Analyseeinheit integriert werden kann. • The process is a universal process based on a universal geometry, which can be integrated into any microfluidic processes on a universally designed microfluidic analysis unit.
• Der Prozess kann auch benutzt werden, um ein Fluid mit einem Gas zu sättigen. Dies ist insbesondere interessant, wenn zum Beispiel ein Zellkulturmedium mit physiologischen essentiellen Gasen wie 02 oder C02 gesättigt werden soll. • Der Prozess dient als Grundlage zur Kultivierung von Zellen auf einer mikrofluidischen Plattform. • The process can also be used to saturate a fluid with a gas. This is of particular interest if, for example, a cell culture medium is to be saturated with physiological essential gases such as 0 2 or C0 2 . • The process serves as the basis for the cultivation of cells on a microfluidic platform.
Alternativ oder kumulativ erlaub die hier vorgeschlagenen Lösung insbesondere einen oder mehrere der nachfolgenden Vorteile: Alternatively or cumulatively, the solution proposed here allows in particular one or more of the following advantages:
• Die beschriebene Erfindung kann auf einer bereits bestehenden LoC- Plattform angewendet werden. Somit ergeben sich weitere fluidische Möglichkeiten, ohne dass der Kern der Fluidik angepasst werden muss. • The described invention can be applied to an already existing LoC platform. This results in further fluidic possibilities without having to adapt the core of the fluidics.
• Einige der erfindungsgemäßen Funktionen sind durch eine Anpassung der Probeneingabekammer einfach umsetzbar. Die • Some of the functions according to the invention can be easily implemented by adapting the sample input chamber. The
Probeneingabekammer kann durch einen Einsatz oder direkt im  Sample entry chamber can be by insert or directly in the
Spritzgussteil angepasst werden.  Injection molded part to be adjusted.
• Zur Integration der beschriebenen Funktionen sind ansonsten keine zusätzlichen Fertigungsschritte oder Materialien notwendig.  • No additional manufacturing steps or materials are otherwise necessary to integrate the functions described.
• Durch eine Verbindung der Kammern, die sich auf einer gewissen Höhe befindet, können die Volumina sowohl getrennt prozessiert werden, als auch miteinander vereinigt werden.  • By connecting the chambers, which is at a certain height, the volumes can be processed separately as well as combined with one another.
• Durch die Verbindung lässt sich auch ein Durchfluss durch die  • The connection also allows a flow through the
Probeneingabekammer erzeugen, zum vollständigen Probeneinzug oder als Spülschritt.  Generate sample entry chamber, for complete sample insertion or as a rinsing step.
• Die Proben können je nach Bedarf über verschiedene Eingabestränge in die Fluidik eingezogen werden.  • Depending on requirements, the samples can be drawn into the fluidics via various input lines.
• Durch die erfindungsgemäßen Prozesse ist es außerdem möglich auch auf dem Chip vorgelagerte Reagenzien in die Probeneingabekammer zu spülen.  • The processes according to the invention also make it possible to rinse reagents upstream on the chip into the sample entry chamber.
• Durch das Einpumpen von Öl aus der Fluidik in die Eingabekammer, kann die Wahrscheinlichkeit des Einzugs von Luftblasen in das fluidische System verringert werden.  • By pumping oil from the fluidics into the input chamber, the likelihood of air bubbles being drawn into the fluidic system can be reduced.
• Durch die beschriebenen Prozesse der Erfindung können auch Kammern in die Probeneingabe integriert werden, die keine direkte Verbindung zur Fluidik besitzen. Der Probeneinzug erfolgt durch Durchfluss oder mit Hilfe eines Unterschichtungsprinzips.  • The described processes of the invention can also be used to integrate chambers into the sample input which have no direct connection to the fluidics. The sample is drawn in through flow or with the help of an underlaying principle.
• In der Probeneingabekammer können Reagenzien und Lysepuffer  • Reagents and lysis buffers can be placed in the sample entry chamber
unabhängig voneinander vorgelagert werden und werden durch die erfindungsgemäßen Abläufe in die Analyse integriert und prozessiert. are stored independently of one another and are integrated and processed in the analysis by the processes according to the invention.
• Die Erfindung beschreibt Mischvorgänge, die in der • The invention describes mixing processes that in the
Probeneingabekammer mit Verbindung zur Atmosphäre durchgeführt werden können. Dies verringert die Wahrscheinlichkeit der Entstehung von Luftblasen im fluidischen System. Sample entry chamber performed with connection to the atmosphere can be. This reduces the likelihood of air bubbles forming in the fluidic system.
• Die Aufteilung der Probeneingabekammer in mehrere Reservoire  • The division of the sample entry chamber into several reservoirs
ermöglicht Lysevorgänge die mehrere Schritte beinhalten. Dabei werden die Komponenten der Lyse bis zum Zeitpunkt der Verwendung  enables lysis processes that involve several steps. The components of the lysis are used until the time of use
voneinander unabhängig gelagert und dann in der benötigten Reihenfolge zugeführt. Z.B. wird eine alkalischen 3- Komponenten Lyse ermöglicht, bei der nacheinander zunächst destilliertes Wasser zum Aufbrechen der Zellen, dann Kaliumhydroxid zur Lipidentfernung und  stored independently of each other and then fed in the required order. E.g. An alkaline 3-component lysis is made possible, in which firstly distilled water for breaking up the cells, then potassium hydroxide for lipid removal and
Proteindegradierung, gefolgt von der abschließenden Neutralisation mit Chlorwasserstoffsäure zugegeben werden.  Protein degradation, followed by the final neutralization with hydrochloric acid.
• Durch die erfindungsgemäßen Prozesse können von einer Probe in der Eingabekammer verschiedene Verdünnungsstufen hergestellt und nacheinander in die Fluidik eingezogen werden.  • Using the processes according to the invention, different dilution levels can be produced from a sample in the input chamber and can be drawn into the fluidics one after the other.
• In der Probeneingabekammer kann ein Lyophilisat vorgelagert und  • A lyophilisate can be stored upstream and in the sample entry chamber
transportiert werden. Dies ermöglicht es, ein Lyophilisat nach dem  be transported. This enables a lyophilisate after the
Einlegen des Chips in das System zur Probe zu geben und aufzulösen. Insert the chip into the system to give it a sample and dissolve it.
• Das Lösen des Beads vor dem Einzug der Probe in die Fluidik hat zudem den Vorteil, dass entstehende Luft entweichen kann. Die Gefahr von Schaum- und Blasenbildung wird dadurch verringert. • The detachment of the beads before the sample is drawn into the fluid system also has the advantage that air can escape. This reduces the risk of foam and blistering.
• Die Gefahr des Zerfalls von fragilem Probenmaterial ist verringert, da Schritte zur Probenaufbereitung in die Funktionseinheit eingeführt werden können und somit die zeitintensiven, händischen off- Chip- Sch ritte entfallen.  • The risk of the breakdown of fragile sample material is reduced, since steps for sample preparation can be introduced into the functional unit and the time-consuming, manual off-chip steps are thus eliminated.
• Die Eingabe der Probe kann für viele Proben standardisiert werden,  • The input of the sample can be standardized for many samples,
differierende Schritte werden on-Chip, bzw. in der Probeneingabekammer durchgeführt. Dadurch ist für viele verschiedene LoC-Anwendungen keine zusätzliche Schulung des Personals notwendig.  Differentiating steps are carried out on-chip or in the sample entry chamber. As a result, additional training of the personnel is not necessary for many different LoC applications.
• Trennmethoden wie Sedimentation und Extraktionen können im  • Separation methods such as sedimentation and extraction can be carried out in the
beschriebenen Verfahren ermöglicht werden.  described methods are made possible.

Claims

Ansprüche Expectations
1. Mikrofluidisches System (1), aufweisend eine Kammer (2) und mindestens zwei Kanäle (3, 4), die jeweils in die Kammer (2) münden, wobei die Kammer (2) im Bereich einer Oberseite (5) der Kammer (2) eine Öffnung (6) aufweist, über die zumindest ein Teil eines Innenraums (7) der Kammer (2) in direktem Austausch mit einer Atmosphäre (8) steht. 1. microfluidic system (1), comprising a chamber (2) and at least two channels (3, 4), each opening into the chamber (2), the chamber (2) in the region of an upper side (5) of the chamber ( 2) has an opening (6) through which at least part of an interior (7) of the chamber (2) is in direct exchange with an atmosphere (8).
2. System nach Anspruch 1, wobei zumindest einer der zwei Kanäle (3, 4) im Bereich eines Kammerbodens (9) in die Kammer (2) mündet. 2. System according to claim 1, wherein at least one of the two channels (3, 4) in the region of a chamber bottom (9) opens into the chamber (2).
3. System nach Anspruch 1 oder 2, wobei sich zumindest einer der zwei Kanäle (3, 4) zumindest teilweise entlang einer Kammerwand (10) der Kammer (2) erstreckt. 3. System according to claim 1 or 2, wherein at least one of the two channels (3, 4) extends at least partially along a chamber wall (10) of the chamber (2).
4. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei mindestens ein Trennelement (11) in der Kammer (2) angeordnet ist, welches die Kammer (2) in mindestens zwei Teilräume (12, 13) unterteilt. 4. System according to any one of the preceding claims, wherein at least one separating element (11) is arranged in the chamber (2), which divides the chamber (2) into at least two partial spaces (12, 13).
5. Analyseapparat zur Analyse einer Probe mit einem mikrofluidischen 5. Analysis apparatus for analyzing a sample with a microfluidic
System (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche.  System (1) according to one of the preceding claims.
6. Verfahren zur Handhabung eines Fluidvolumens (14), umfassend 6. A method of handling a volume of fluid (14) comprising
zumindest folgende Schritte:  at least the following steps:
a) Einbringen des Fluidvolumens (14) in eine Kammer (2) eines  a) Introducing the fluid volume (14) into a chamber (2)
mikrofluidischen Systems (1), sodass das Fluidvolumen (14) in zumindest einem Teil eines Innenraums (7) der Kammer (2) über eine Öffnung (6) im Bereich einer Oberseite (5) der Kammer (2) in direkten Austausch mit einer Atmosphäre (8) gelangt,  microfluidic system (1) so that the fluid volume (14) in at least part of an interior (7) of the chamber (2) via an opening (6) in the area of an upper side (5) of the chamber (2) in direct exchange with an atmosphere (8) arrives,
b) Einbringen von Fluid (15, 17) in die Kammer (2) über zumindest einen von zwei Kanälen (3, 4), die jeweils in die Kammer (2) münden, c) Austragen von Fluid (14, 15, 17) aus der Kammer (2) über zumindest einen der zwei Kanäle (3, 4).  b) introducing fluid (15, 17) into the chamber (2) via at least one of two channels (3, 4), each opening into the chamber (2), c) discharging fluid (14, 15, 17) from the chamber (2) via at least one of the two channels (3, 4).
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei es sich bei dem Fluidvolumen (14) um eine Probe handelt, die in Schritt a) zumindest teilweise über die Öffnung (6) in die Kammer eingebracht wird. 7. The method according to claim 6, wherein the fluid volume (14) is a sample which in step a) is at least partially introduced into the chamber via the opening (6).
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei zumindest ein Teil des 8. The method according to claim 6 or 7, wherein at least a part of
Fluidvolumens (14) mittels einer Fluidbewegung durch die Kanäle (3, 4) in der Kammer (2) hin und her bewegt wird.  Fluid volume (14) is moved back and forth in the chamber (2) by means of a fluid movement through the channels (3, 4).
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei das Fluidvolumen (14) mittels einer Fluidbewegung durch die Kanäle (3, 4) wiederholt aus der Kammer (2) ausgetragen und wieder in die Kammer (2) eingetragen wird. 9. The method according to any one of claims 6 to 8, wherein the fluid volume (14) by means of a fluid movement through the channels (3, 4) repeatedly discharged from the chamber (2) and re-entered in the chamber (2).
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei das Fluidvolumen (14) in der Kammer (2) mit einem Gas (16) gesättigt wird. 10. The method according to any one of claims 6 to 9, wherein the fluid volume (14) in the chamber (2) is saturated with a gas (16).
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 10, wobei mindestens zwei Fluidvolumina (14, 17) in die Kammer (2) eingebracht werden und zunächst voneinander getrennt in der Kammer (2) bereitgehalten werden. 11. The method according to any one of claims 6 to 10, wherein at least two fluid volumes (14, 17) are introduced into the chamber (2) and are initially kept separate from one another in the chamber (2).
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 11, wobei mindestens zwei Fluidvolumina (14, 17) in der Kammer (2) miteinander gemischt werden. 12. The method according to any one of claims 6 to 11, wherein at least two fluid volumes (14, 17) in the chamber (2) are mixed together.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 12, wobei zumindest ein in der Kammer (2) bereitgehaltenes Fluidvolumen (14, 17) mit Fluid (15) unterschichtet wird. 13. The method according to any one of claims 6 to 12, wherein at least one fluid volume (14, 17) held ready in the chamber (2) is sub-layered with fluid (15).
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 13, wobei in der Kammer (2) ein festes Reagenz (18) bereitgehalten wird. 14. The method according to any one of claims 6 to 13, wherein a solid reagent (18) is kept ready in the chamber (2).
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 14, wobei das Fluidvolumen (14) in der Kammer (2) mit Fluid (15), welches von dem Fluidvolumen (14) getrennt ist, umspült wird. 15. The method according to any one of claims 6 to 14, wherein the fluid volume (14) in the chamber (2) with fluid (15) which is separated from the fluid volume (14) is washed around.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 15, wobei Partikel (19) aus dem Fluidvolumen (14) sedimentiert werden. 16. The method according to any one of claims 6 to 15, wherein particles (19) from the fluid volume (14) are sedimented.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 16, wobei in der Kammer (2) eine feste Substanz (20) unterschichtet wird, um diese in dem 17. The method according to any one of claims 6 to 16, wherein in the chamber (2) a solid substance (20) is sub-layered to this in the
Fluidvolumen (14) zu lösen.  Fluid volume (14) to solve.
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