WO2020029521A1 - 有机分子的立体异构全集自动化生成方法 - Google Patents

有机分子的立体异构全集自动化生成方法 Download PDF

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孙广旭
刘阳
温书豪
马健
赖力鹏
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    • G16C20/50Molecular design, e.g. of drugs
    • GPHYSICS
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Definitions

  • the present invention belongs to the field of organic molecule simulation calculation, and in particular relates to a method for automatically generating a complete set of stereoisomers of organic molecules, which is used for comprehensive analysis of chiral, cyclic and cis-trans isomers of molecules. Regardless of the linear isomerism, such as the isomerism formed by the rotation of flexible angles, all stereoisomerism is generated. Background technique
  • Stereoisomerization is of great significance in cheminformatics.
  • the common stereo isomerization generation methods are mainly knowledge-based methods for heterogeneous generation:
  • the present invention provides a method for automatically generating a complete set of stereoisomers of organic molecules, and provides as many stereoisomers of common rings as possible.
  • a method for automatically generating a complete set of stereoisomers of organic molecules includes the following steps:
  • the molecular segmentation method described in step (1) includes the following steps:
  • None of the above-mentioned broken bonds includes a chemical bond with a hydrogen atom.
  • Step (2) The specific process is: constructing a graph using an atomic template as a node and a key template as an edge; and then using a subgraph isomorphic algorithm to perform segment template matching; the atomic template describes a group of atoms A template object, a key template is a template object describing a group of key types; the fragment template describes all stereoisomeric shapes of the fragment and all possible sites and their relative positions.
  • step (4) the specific process of assembling the fragments in step (4) is:
  • step (2) If all broken keys are not traversed, go to step (2).
  • a fragment template only needs to be described
  • the simplest kind of fragment is described, so it is easy to exhaust the stereoisomers of common rings.
  • the use of a fragment template can conveniently describe the stereoisomerization of similar fragments, greatly reduce the number of fragments, and greatly reduce the difficulty of constructing a fragment library. Dividing the fragments, then traversing all the stereoisomers of the fragments, and then assembling according to the site combination, can easily generate all the stereoisomers of a molecule.
  • FIG. 1 is a flowchart of a method for generating stereoisomerization according to the present invention
  • FIG. 2 is a schematic diagram of molecular segmentation in this embodiment
  • FIG. 3 is a schematic diagram of the isomerization of the six-membered single bond ring in this embodiment to form isomerization;
  • FIG. 4 is a schematic diagram of cis-trans isomerization and isomerization in this embodiment
  • FIG. 5 is a schematic diagram of chiral isomerization and isomerization in this embodiment
  • FIG. 7 is a flowchart of assembling fragments according to the present invention.
  • a method for automatically generating a complete set of stereoisomers of organic molecules includes the following steps:
  • the input molecule is cut into a set of fragments, and the fragments are mainly divided into three types: cyclic isomers, cis-trans isomers, and chiral isomers.
  • Cycloisomeric fragments usually include a non-conjugated ring or a fused ring consisting of multiple rings; cis-trans isomers refer to one or more cis-trans sites and the surrounding chemical environment; Chiral center and surrounding chemical environment.
  • These three types of fragments represent three types of isomers of this molecule, of which the cyclic isomerism is the most complicated case.
  • FIG. 6 it is a molecular segmentation algorithm flow, and the algorithm includes the following processes:
  • None of the above-mentioned broken bonds includes a chemical bond with a hydrogen (H) or fluorine (F) atom.
  • fragment 1 is a cis-trans isomer fragment
  • fragment 2 is a cyclic isomer fragment
  • fragment 3 is a chiral isomer fragment.
  • Atomic templates are used as nodes, key templates are used as edges, and graphs are constructed. Then, a subgraph isomorphic algorithm (generally using VF2 algorithm) is used to perform segment template matching.
  • Atomic templates are template objects that describe a set of atoms, and key templates are template objects that describe a set of bond types.
  • the fragment template describes all stereoisomeric shapes of the fragment and all possible sites and their relative positions. It describes all possible heterogeneous information of the same type of fragment: as shown in Figure 3, it describes a single-bond six-membered ring, which has two stereoisomers, namely ship isomerism and chair isomerism.
  • Each atom on the atom may have two heterogeneous sites.
  • a fragment template describes the simplest fragment, so a fused ring fragment may match multiple fragment templates.
  • Chiral isomers and cis-trans isomers are very simple and do not need to be described by templates, as shown in Figures 4 and 5, because their chemical nature naturally determines that they can exchange any two sites (connected groups or atoms) to form isomers.
  • step (2) If all broken keys have not been traversed, go to step (2).
  • fragment 2 is a six-membered single bond ring fragment.
  • This ring has two isomeric forms, and two carbon atoms that break the bond have two heterogeneous sites, so fragmentl
  • fragment 3 and fragment 2 are assembled, there are two insertion sites; therefore, there are 8 (2 * 2 *) stereoisomers related to fragment2, and fragmentl and fragment themselves have two different isomers, so In the end, the molecule will generate a total of 32 (8 * 2 * 2) stereoisomers. If filtering is required, you can filter according to the specified filtering rules.

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Abstract

本发明属于有机分子模拟计算领域,具体涉及一种有机分子的立体异构全集自动化生成方法,(1)将输入分子切分成一组片段;(2)用得到的异构片段到片段模板库中匹配片段模板;(3)根据片段模板信息生成出对应片段的所有异构;(4)遍历所有的异构片段及其位点,将步骤(1)中断的键两端的片段,按断键原子的所有可能的位点进行组装,得到所有的立体异构;如果需要过滤,则可以按照指定的过滤规则进行过滤。本发明可以很方便的描述相似片段的立体异构,并大量减少片段数量,极大地降低片段库的构建难度。分片段,再遍历片段的所有立体异构,然后根据位点组合拼装,可以容易地生成一个分子的所有立体异构。

Description

说明书 发明名称:有机分子的立体异构全集自动化生成方法 技术领域
[0001] 本发明属于有机分子模拟计算领域, 具体涉及一种有机分子的立体异构全集自 动化生成方法, 用于对分子的手性异构、 环异构、 顺反异构进行综合分析, 在 不考虑直链异构如转动柔性角形成的异构的情况下, 生成出所有的立体异构。 背景技术
[0002] 立体异构生成在化学信息学中具有重要意义。 目前常见的立体异构生成方法主 要是基于知识的方法进行异构生成:
[0003] 通常利用已有的异构库, 寻找相似的结构集团并给出其立体异构。 此方法适常 见的方式是基于已知的构象数据库, 将目标分子拆解成片段, 然后在数据库中 搜寻相同或相似的片段。 最后将搜索出的片段异构组合成为整体异构。 这种方 式不足之处主要在于: 基于已有的知识, 数据库的片段异构覆盖度不够, 对一 些分子生成的立体异构不全。 特别是环异构, 由于稠环形式多种多样, 5见有数 据库很难覆盖所有的环异构片段。 另外, 对于新出现的立体异构, 可能查找不 到, 需要手动生成。
发明概述
技术问题
问题的解决方案
技术解决方案
[0004] 针对上述技术问题, 本发明提供一种有机分子的立体异构全集自动化生成方法 , 尽可能的提供更多的常见环的立体异构,
[0005] 具体技术方案为:
[0006] 有机分子的立体异构全集自动化生成方法, 包括以下步骤:
[0007] (一) 将输入分子切分成一组片段, 片段主要分为三种类型: 环异构片段、 顺 反异构片段、 手性异构片段;
[0008] (二) 用得到的异构片段到片段模板库中匹配片段模板; 手性异构和顺反异构 可不需要用模板描述;
[0009] (三) 根据片段模板信息生成出对应片段的所有异构; 对于顺反异构和手性异 构, 只需要在第 (四) 步中, 交换其任意两个位点进行组装;
[0010] (四) 遍历所有的异构片段及其位点, 将步骤 (一) 中断的键两端的片段, 按 断键原子的所有可能的位点进行组装, 得到所有的立体异构。
[0011] 其中, 步骤 (一) 所述的分子切分方法包括以下步骤:
[0012] ( 1) 判断原子为环上非平面原子, 则断掉与该原子相连的非环上单键, 即断 掉与该原子相连的非等价取代基; 判断原子是否为环上平面原子的规则为: 不 连接双键或三键且不在共轭体系里;
[0013] (2) 判断原子为手性中心原子, 则断掉与该原子相连的任意一根单键, 一般 断掉相连原子的原子序最小的单键;
[0014] (3) 判断原子处于顺反异构结构中, 则断掉其任意单键, 选取邻接原子原子 序较小的单键;
[0015] 上述所断的键中都不包括与氢原子形成的化学键。
[0016] 步骤 (二) 具体的过程为: 以原子模板为节点, 键模板为边, 构建图; 然后使 用子图同构算法进行片段模板地匹配; 所述的原子模板是描述一组原子的模板 对象, 键模板为描述一组键类型的模板对象; 所述的片段模板描述了该片段所 有立体异构的形状和所有的可能的位点及其位点的相对位置。
[0017] 进一步的, 步骤 (四) 的片段组装具体过程为:
[0018] ( 1) 输入所有异构片段 frg_list;
[0019] (2) 遍历所有断键, 设当前断键的两端原子为 a_atom、 b_atom;
[0020] (3) 从 frg_list中找到包含 a_atom的片段或列表 A和包含 b_atom的片段或列表 B
[0021] (4) 将 B插入到 A中的 a_atom原子的所有异构位点中, 将 A插入到 B中的 a_atom 原子的所有异构位点, 将由 A和 B组装得到新片段列表加到 frg_list中, 并将 A和 B 从 frg_list移除;
[0022] (5) 未遍历完所有断键, 则跳转到步骤 (2) 。
[0023] 本发明提供的有机分子的立体异构全集自动化生成方法, 一个片段模板只需描 述一类最简单的片段, 所以很容易就穷举出常见环的立体异构。 并且使用片段 模板, 可以很方便的描述相似片段的立体异构, 并大量减少片段数量, 极大地 降低片段库的构建难度。 分片段, 再遍历片段的所有立体异构, 然后根据位点 组合拼装, 可以容易地生成一个分子的所有立体异构。
发明的有益效果
有益效果
对附图的简要说明
附图说明
[0024] 图 1是本发明立体异构生成方法的流程图;
[0025] 图 2是本实施例的分子切分示意图;
[0026] 图 3是本实施例的六元单键环异构形成形成异构示意图;
[0027] 图 4是本实施例顺反异构形成形成异构示意图;
[0028] 图 5是本实施例手性异构形成形成异构示意图;
[0029] 图 6是本发明的分子切分流程图;
[0030] 图 7是本发明片段拼装流程图。
发明实施例
本发明的实施方式
[0031] 结合实施例说明本发明的具体技术方案。
[0032] 如图 1所示, 有机分子的立体异构全集自动化生成方法, 包括以下步骤:
[0033] (一) 将输入分子切分成一组片段, 片段主要分为三种类型: 环异构片段, 顺 反异构片段, 手性异构片段。 环异构片段通常包含一个非共轭环或者多个环组 成的稠环; 顺反异构片段是指包括了一个或多个顺反位点以及周围的化学环境 ; 手性异构片段包括了手性中心以及周围的化学环境。 这三种类型的片段代表 了这个分子的三类异构类型, 其中环异构是最复杂的情形。
[0034] 如图 6所示, 为分子切分算法流程, 该算法包括以下过程:
[0035] ( 1) 判断原子为环上非平面原子, 则断掉与该原子相连的非环上单键, 即断 掉与该原子相连的非等价取代基。 判断原子是否为环上平面原子的规则为: 不 连接双键或三键且不在共轭体系里。
[0036] (2) 判断原子为手性中心原子, 则断掉与该原子相连的任意一根单键, 一般 断掉相连原子原子序最小的单键。
[0037] (3) 判断原子处于顺反异构结构中, 则断掉其任意单键, 这里也选取邻接原 子原子序较小的单键。
[0038] 上述所断的键中都不包括与氢 (H) 或氟 (F) 原子形成的化学键。
[0039] 图 2中的分子切分为三个片段: fragment 1为顺反异构片段, fragment2为环异构 片段, fragment3为手性异构片段。
[0040] (二) 用得到的异构片段到片段模板库中匹配片段模板。 以原子模板为节点, 键模板为边, 构建图; 然后使用子图同构算法 (一般使用 VF2算法) 进行片段 模板地匹配。 原子模板是描述一组原子的模板对象, 键模板为描述一组键类型 的模板对象。 片段模板描述了该片段所有立体异构的形状和所有的可能的位点 及其位点的相对位置。 它描述的是同一类片段的所有可能的异构信息: 如图 3, 描述的是一个单键六元环, 它有两种立体异构, 分别是船式异构和椅式异构, 环上每个原子都可能有两个异构位点。 片段模板描述的是最简的片段, 所以一 个稠环片段可能匹配到多个片段模板。 手性异构和顺反异构很简单, 可以不需 要用模板描述, 如图 4和图 5, 因为其化学性质天然决定其交换任意两个位点 ( 相连集团或者原子) 即可形成异构。
[0041] (三) 根据片段模板信息生成出对应片段的所有异构。 一个异构片段可能匹配 到多个片段模板, 一个模板对应一个环, 所以稠环片段的异构就是该片段对应 的所有片段模板的所有异构组合。 对于顺反异构和手性异构, 只需要在第四步 中, 交换其任意两个位点进行组装就可以了。
[0042] (四) 遍历所有的异构片段及其位点, 将步骤一中断的键两端的片段, 按断键 原子的所有可能的位点进行组装, 得到所有的立体异构, 如图 7 , 片段组装具体 过程为:
[0043] (1) 输入所有异构片段 frg_list;
[0044] (2) 遍历所有断键, 设当前断键的两端原子为 a_atom、 b_atom;
[0045] (3) 从 frg_list中找到包含 a_atom的片段或列表 A和包含 b_atom的片段或列表 B [0046] (4) 将 B插入到 A中的 a_atom原子的所有异构位点中, 将 A插入到 B中的 a_atom 原子的所有异构位点, 将由 A和 B组装得到新片段列表加到 frg_list中, 并将 A和 B 从 frg_list移除;
[0047] (5) 未遍历完所有断键, 则跳转到步骤 (2) 。
[0048] 如图 2所示分子, 切出来的 fragment2就是一个六元单键环片段, 这个环有两种 异构形式, 断键的两个碳原子都有两个异构位点, 因而 fragmentl、 fragment3和 fr agment2进行组装时, 都有两个插入位点; 因此与 fragment2相关的立体异构就有 8 (2 * 2 *) 种, 而 fragmentl和 fragment 自身也分别有两种异构, 所以最终该分 子一共会生成 32 (8*2*2) 种立体异构。 如果需要过滤, 则可以按照指定的过滤 规则进行过滤。

Claims

权利要求书
[权利要求 1] 有机分子的立体异构全集自动化生成方法, 其特征在于, 包括以下步 骤:
(一) 将输入分子切分成一组片段, 片段主要分为三种类型: 环异构 片段、 顺反异构片段、 手性异构片段;
(二) 用得到的异构片段到片段模板库中匹配片段模板; 手性异构和 顺反异构可不需要用模板描述;
(三) 根据片段模板信息生成出对应片段的所有异构; 对于顺反异构 和手性异构, 只需要在第 (四) 步中, 交换其任意两个位点进行组装
(四) 遍历所有的异构片段及其位点, 将步骤 (一) 中断的键两端的 片段, 按断键原子的所有可能的位点进行组装, 得到所有的立体异构
[权利要求 2] 根据权利要求 1所述的有机分子的立体异构全集自动化生成方法, 其 特征在于, 步骤 (一) 所述的分子切分方法包括以下步骤:
(1) 判断原子为环上非平面原子, 则断掉与该原子相连的非环上单 键, 即断掉与该原子相连的非等价取代基; 判断原子是否为环上平面 原子的规则为: 不连接双键或三键且不在共轭体系里;
(2) 判断原子为手性中心原子, 则断掉与该原子相连的任意一根单 键, 一般断掉相连原子的原子序最小的单键;
(3) 判断原子处于顺反异构结构中, 则断掉其任意单键, 选取邻接 原子原子序较小的单键;
上述所断的键中都不包括与氢原子形成的化学键。
[权利要求 3] 根据权利要求 1所述的有机分子的立体异构全集自动化生成方法, 其 特征在于, 步骤 (二) 具体的过程为: 以原子模板为节点, 键模板为 边, 构建图; 然后使用子图同构算法进行片段模板地匹配; 所述的 原子模板是描述一组原子的模板对象, 键模板为描述一组键类型的模 板对象; 所述的片段模板描述了该片段所有立体异构的形状和所有的 可能的位点及其位点的相对位置。
[权利要求 4] 根据权利要求 1所述的有机分子的立体异构全集自动化生成方法, 其 特征在于, 步骤 (四) 的片段组装具体过程为:
( 1) 输入所有异构片段 frg_liSt;
⑵ 遍历所有断键, 设当前断键的两端原子为 a_atom、 b_atom;
(3) 从 frg_list中找到包含 a_atom的片段或列表 A和包含 b_atom的片 段或列表 B ;
(4) 将 B插入到 A中的 a_atom原子的所有异构位点中, 将 A插入到 B 中 a_atom原子的所有异构位点, 将由 A和 B组装得到新片段列表加 到 frg_list中, 并将 A和 B从 frg_list移除;
(5) 未遍历完所有断键, 则跳转到步骤 (2) 。
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