WO2020013215A1 - 単離ナノシート及びその製造方法 - Google Patents

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WO2020013215A1
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isolated
nanosheet
molecule
linear molecule
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伊藤　耕三
利菜 前田
駿太郎 上沼
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国立大学法人 東京大学
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Definitions

  • the present invention relates to an isolated nanosheet comprising a pseudopolyrotaxane and / or a polyrotaxane.
  • the present invention relates to a pseudopolyrotaxane and / or a polyrotaxane in which a part of linear molecules constituting the polyrotaxane has a first linear molecule having an ionizing group which ionizes in water or an aqueous solution.
  • an isolated nanosheet comprising:
  • the invention also relates to a material comprising the isolated nanosheet. Further, the present invention relates to a method for producing the isolated nanosheet.
  • nanosheets having a thickness of 100 nm or less have been applied to drugs, catalysts, optical materials, electrodes, biomaterials, and the like.
  • materials titanium oxide, boron nitride, carbon nitride, graphene, and the like have been conventionally used (for example, see Non-Patent Documents 1 to 5).
  • these inorganic materials are easily mixed with impurities, but difficult to purify. Therefore, there are problems in biosafety and compatibility, and application to drugs and biomaterials has been difficult.
  • a polymer nanosheet formed using polylactic acid (PLA), polydimethylsiloxane (PDMS), or the like can be given. These are obtained by preparing a polymer solution, spin-coating the solution on a substrate, peeling the obtained sheet from the substrate, and further pulverizing the obtained release sheet (for example, Non-Patent Document 6). Nanosheets using the above organic molecules can be expected to be applied to drugs and biomaterials, but have a problem in that the synthesis process and the film forming process are complicated and costly.
  • an object of the present invention is to provide a nanosheet that is excellent in biosafety and compatibility, can be applied to drugs and biomaterials, has a relatively simple synthesis process and a film forming process, and has a reduced cost. Is to do. It is another object of the present invention to provide an isolated nanosheet in which sheets do not adhere or agglomerate in addition to the above objects. It is a further object of the present invention to provide a material having the above-mentioned nanosheet, especially an isolated nanosheet, in addition to or in addition to the above object. Another object of the present invention is to provide a method for producing the above nanosheet, particularly an isolated nanosheet, in addition to or in addition to the above object.
  • An isolated nanosheet comprising a plurality of pseudo-polyrotaxanes and / or polyrotaxanes in which the openings of the first cyclic molecules are skewerly included by linear molecules,
  • the above isolated nanosheet, wherein the linear molecule partially has a first linear molecule having an ionizing group which ionizes in water or an aqueous solution.
  • the ionizing group may be provided at at least one end of the first linear molecule or in the vicinity thereof, preferably at at least one end.
  • the ionizing group may be present at or near both ends of the first linear molecule, preferably at both ends.
  • the first linear molecule may include at least two sites.
  • the first cyclic molecule may be included in one of the at least two sites.
  • the ionizing group may be a carboxyl group, an amino group, a sulfo group, a phosphate group, a trimethylamino chloride group, a triethylamino chloride group, a dimethylamino group, a diethylamino group, Methylamino group, ethylamino group, pyrrolidine group, pyrrole group, ethyleneimine group, piperidine group, pyridine group, pyrylium ion group, thiopyrylium ion group, hexamethyleneimine group, azatropyrylene group, imidazole group, pyrazole group, oxazole group, Thiazole group, imidazoline group, morpholine group, thiazine group, triazole group, tetrazole group, pyridazine group, pyrimidine group,
  • the first linear molecule has two or more ionizing groups
  • one ionizing group is different from the other ionizing group. They may be the same or different.
  • the ionizing group is preferably selected from the group consisting of a carboxyl group, an amino group, a sulfo group, a phosphate group, a trimethylamino chloride group, and a dimethylamino group, and more preferably a carboxyl group, an amino group, and a trimethylamino chloride group. And a dimethylamino group.
  • one of the at least two sites may have a chain length of at least twice the thickness of the first cyclic molecule in the central axis direction, It is preferably 7 times, more preferably 14 times.
  • the first linear molecule may include a second linear molecule having at least three sites.
  • the linear molecule may preferably consist essentially of a second linear molecule having at least three sites.
  • the second linear molecule may be a block copolymer having at least three blocks.
  • at least three blocks may be formed of a portion made of polyethylene glycol (PEG) and a portion made of polypropylene glycol (PPG).
  • the isolated nanosheet may further include a second cyclic molecule that is not included by a linear molecule.
  • the second cyclic molecule may include the first substance in the opening.
  • Examples of the first substance include hydrocortisone, phenytoin, naproxen, adenine arabinoside, adenosine, ibuprofen, hydrochlorothiazide, acetylsalicylic acid, methyl salicylate, adamantane, azobenzene, anthracene, pyrene, polyphenylenevinylene, polyaniline, rhodamine, and nile red.
  • the present invention is not limited to these.
  • the isolated nanosheet may further include a second substance.
  • a second substance polystyrene, polyvinyl pyridine, polypyridine, polyphenylene, polyacrylamide, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, polyvinyl alcohol, polyamide, polyester, polyimide, polybenzoxazole, polyvinyl chloride, polypropylene, polysilane, polysiloxanes Macromolecules that do not form inclusion complexes with cyclic molecules; biopolymers and biomolecules such as DNA, proteins, and polypeptides; inorganic nanomaterials such as silica nanoparticles, titanium oxide nanoparticles, and silicon nanoparticles; fullerenes, carbon nanotubes, and graphene , Graphite, carbon quantum dots, and other carbon materials; gold nanoparticle, perovskite quantum dots, CdSeS / ZnS quantum dots, iron oxide nanoparticles
  • the first and second cyclic molecules may be ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, crown ether, pillararene, calixarene, cycloalkyl It is preferably selected from the group consisting of fans, cucurbiturils, and derivatives thereof.
  • Derivatives include methylated ⁇ -cyclodextrin, methylated ⁇ -cyclodextrin, methylated ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropylated ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropylated ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropylated ⁇ -cyclodextrin, and the like. But not limited thereto.
  • the thickness of the isolated nanosheet may be 0.5 to 100 nm, preferably 3 to 50 nm, and more preferably 5 to 20 nm.
  • a method for producing an isolated nanosheet comprising a plurality of pseudopolyrotaxanes in which the opening of the first cyclic molecule is skewerly included by linear molecules, a) providing a linear molecule; b) introducing an ionizing group ionized in water or an aqueous solution into the linear molecule to form a first linear molecule; c) providing a first cyclic molecule; and d) mixing the first linear molecule and the first cyclic molecule in water or an aqueous solution;
  • the above method wherein the isolated nanosheet is obtained by having the following.
  • the method may further include a step e) of modifying a part of the pseudopolyrotaxane of the obtained isolated nanosheet.
  • the modifying step may be a step of introducing a first substituent into a terminal of the first linear molecule.
  • the first substituent has another function, whether it is a blocking group having a function of blocking the first cyclic molecule so as not to be eliminated or a group having an ionizing group. You may.
  • the modifying step may be a step of introducing a second substituent into the first cyclic molecule.
  • a method for producing an isolated nanosheet comprising a plurality of pseudo-polyrotaxanes and / or polyrotaxanes in which the openings of the first cyclic molecules are skewerly included by linear molecules, a) providing a linear molecule; c) providing a first cyclic molecule; d ′) a step of mixing the linear molecule and the first cyclic molecule in water or an aqueous solution to obtain a pseudopolyrotaxane and / or a polyrotaxane; b ′) a step of introducing an ionizing group which ionizes in water or an aqueous solution into the linear molecule of the pseudopolyrotaxane and / or polyrotaxane obtained in the step d ′) to form a first linear molecule; and f) mixing the obtained pseudopolyrotaxane and / or polyrotaxane in water or an aqueous solution;
  • the above method wherein
  • the method may further include a step e) of modifying a part of the pseudopolyrotaxane of the obtained isolated nanosheet.
  • the modifying step may be a step of introducing a first substituent into a terminal of the first linear molecule.
  • the first substituent has another function, whether it is a blocking group having a function of blocking the first cyclic molecule so as not to be eliminated or a group having an ionizing group. You may.
  • the modifying step may be a step of introducing a second substituent into the first cyclic molecule.
  • ⁇ 28> A pharmaceutical carrier and / or a pharmaceutical vehicle comprising the isolated nanosheet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 18>.
  • ⁇ 29> A pharmaceutical disintegrant and / or pharmaceutical binder comprising the isolated nanosheet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 18>.
  • ⁇ 30> In the above item ⁇ 28> or ⁇ 29>, it is preferable that the isolation sheet adheres to a target portion.
  • a medicament comprising a pharmaceutically acceptable active ingredient; and the isolated nanosheet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 18>.
  • a medicament comprising a pharmaceutically acceptable active ingredient; and a pharmaceutical carrier and / or a pharmaceutical vehicle comprising the isolated nanosheet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 18>.
  • a medicament comprising a pharmaceutically acceptable active ingredient; and a pharmaceutical disintegrant and / or pharmaceutical binder having the isolated nanosheet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 18>.
  • a nanosheet that is excellent in biosafety and compatibility, can be applied to drugs and biomaterials, has a relatively simple synthesis process and a film forming process, and has a reduced cost.
  • an isolated nanosheet in which sheets do not adhere or aggregate can be provided.
  • a material having the above-described nanosheet, particularly, an isolated nanosheet, in addition to or in addition to the above-described effects can be provided.
  • a method for producing the above-described nanosheet, particularly, an isolated nanosheet can be provided.
  • FIG. 3 is a view showing an atomic force microscope image of the isolated nanosheet X1 obtained in Example 1.
  • FIG. 9 is a view showing a small-angle X-ray scattering measurement result of the aggregated nanosheet CX1 of Comparative Example 1. It is a figure which shows the scanning electron microscope image of the aggregation nanosheet CX1 of the comparative example 1 (a white line shows 1 micrometer). It is a figure which shows the small angle X-ray scattering measurement result of the isolated nanosheet X1 of Example 1 and Example 6, (A) is the measurement result immediately after preparation of isolated nanosheet X1, (B) is the measurement result after adjusting to pH11. , And (C) show the measurement results after adjustment to pH 7.
  • FIG. 14 is a view showing a scanning electron microscope image of an isolated nanosheet X11 of Example 11.
  • FIG. 14 is a view showing a scanning electron microscope image of an isolated nanosheet X12 of Example 12.
  • 21 is a graph showing the change in NMR peak intensity of each component constituting the isolated nanosheet X12 of Example 12.
  • 21 is a diagram showing a scanning electron microscope image of the isolated nanosheet X13 of Example 13.
  • FIG. 21 is a view showing a scanning electron microscope image of the isolated nanosheet X14 of Example 14.
  • FIG. 14 is a view showing a scanning electron microscope image of an isolated nanosheet X11 of Example 11.
  • FIG. 14 is a view showing a scanning electron microscope image of an isolated nanosheet X12 of Example 12.
  • 21 is a graph showing the change in NMR peak intensity of each component constituting the isolated nanosheet X12 of Example 12.
  • 21 is a diagram showing a scanning electron microscope image of the isolated nanosheet X13 of Example 13.
  • FIG. 21 is a view showing
  • FIG. 27 is a diagram showing a scanning electron microscope image of the isolated nanosheet X15 of Example 15.
  • FIG. 21 is a diagram showing a scanning electron microscope image of an isolated nanosheet X16 of Example 16.
  • FIG. 27 is a view showing a scanning electron microscope image of the isolated nanosheet X17 of Example 17.
  • FIG. 27 shows a fluorescence microscope of the isolated nanosheet X18 of Example 18. It is a figure which shows the scanning electron microscope image before and after washing ((a) before washing; (b) after washing) of the isolated nanosheet X18 of Example 18. It is a figure which shows the fluorescence microscope after culture
  • the present application provides an isolated nanosheet.
  • the isolated nanosheet of the present invention has a plurality of pseudo-polyrotaxanes and / or polyrotaxanes in which the openings of the first cyclic molecules are skewer-likely enclosed by linear molecules.
  • isolated of “isolated nanosheet” means that it is possible to exist alone without assembling in a solution.
  • the term “nano” in the “isolated nanosheet” means that the thickness is 100 nm or less, specifically 0.5 to 100 nm, preferably 3 to 50 nm, more preferably 5 to 20 nm.
  • the thickness direction is preferably the longitudinal direction of the pseudo-polyrotaxane and / or polyrotaxane, in other words, the longitudinal direction of the linear molecule.
  • the lengthwise direction of the pseudo-polyrotaxane and / or polyrotaxane, and the lengthwise direction of the linear molecule may be the thickness direction of the isolated nanosheet of the present application.
  • “pseudopolyrotaxane” is defined as compared to “polyrotaxane”, so that “polyrotaxane” is not desorbed from the inclusion state at both ends of the linear molecule, the cyclic molecule to be included is not included. It is defined that the “pseudopolyrotaxane” is different in that it does not have such a “group having a blocking action (blocking group)” while having a group having a blocking action (blocking action).
  • the term “pseudopolyrotaxane” refers to a group having a blocking function (blocking group) at only one end of a linear molecule, or the blocking function at both ends of a linear molecule. Means a group having no (blocking group) having
  • the pseudo-polyrotaxane and / or linear molecule of the polyrotaxane forming the isolated nanosheet of the present application has a first linear molecule partially having an ionizing group which ionizes in water or an aqueous solution.
  • the ionizing groups are described later in this specification, but the presence of the ionizing groups forms an isolated nanosheet.
  • the ionizing group should "have” at any position of the linear molecule as long as it contributes to the formation of the isolated nanosheet.
  • the ionizing group has at least one terminal of the first linear molecule or in the vicinity thereof, more preferably at least one terminal, and further preferably both terminals of the first linear molecule.
  • the ionizing groups may be the same or different.
  • the ionizing group may have a group having a blocking action (blocking group) depending on the bulkiness of the group.
  • the pseudopolyrotaxane or polyrotaxane formed having the first linear molecule can be roughly divided into the following three aspects (however, for the sake of simplicity of description, when an ionizing group is present, the term “terminal or its In the "neighborhood” there is an explanation that assumes "has”): i) an embodiment having neither an ionizing group nor a blocking group at one end of the linear molecule, and having an ionizing group at or near the other end (the ionizing group will be described later, but depending on its bulkiness, etc.) , Which may act as a blocking group (blocking group)); ii) An embodiment in which a blocking group is present at or near one end of a linear molecule (the blocking group does not have an action as an ionizing group), while an ionizing group is present at or near the other end ( Note that the ionizing group may act as a group having a blocking action (blocking group) due to its bulkiness or the like); and ii
  • polyrotaxane and the “pseudopolyrotaxane” are defined as described above, and among the above embodiments i) to iii), groups having a blocking action at both ends of the linear molecule or in the vicinity thereof (blocking groups)
  • groups having a blocking action at both ends of the linear molecule or in the vicinity thereof blocking groups
  • the compound has a group having a blocking action (blocking group) at or near both ends of the linear molecule (for example, in the case of the above i) or in the above ii)
  • the ionizing group is not a group having a blocking action (blocking group)
  • “pseudopolyrotaxane” is used.
  • the phrase “comprises a plurality of“ pseudopolyrotaxanes and / or polyrotaxanes ” means “only includes a plurality of“ polyrotaxanes ””.
  • “Comprises” means at least one "pseudopolyrotaxane” and at least one "polyrotaxane”, and the total of "pseudopolyrotaxane” and “polyrotaxane” is "plural” or “comprises” I do.
  • components other than the “specific pseudopolyrotaxane and / or specific polyrotaxane” include, but are not limited to, a pseudopolyrotaxane that is not “specific” and a polyrotaxane that is not “specific”.
  • the isolated nanosheet of the present application can form an isolated nanosheet, the isolated nanosheet is a pseudo-molecule having a linear molecule other than the first linear molecule and a linear molecule other than the first linear molecule as constituent elements. It may have a polyrotaxane having a polyrotaxane and / or a linear molecule other than the first linear molecule.
  • the ionizing group is preferably "having" the first linear molecule.
  • the ionizing group is indirectly bonded via a spacer. May be.
  • the isolated nanosheet of the present application can be “isolated” without causing adhesion or aggregation of the isolated nanosheets because the pseudopolyrotaxane and / or linear molecule of the polyrotaxane has an ionizing group.
  • the first linear molecule may have at least two sites.
  • the linear molecule and the first cyclic molecule are not particularly limited as long as they can adopt a form in which the opening of the first cyclic molecule is skewered by the linear molecule.
  • the first linear molecule with at least two sites may have a second linear molecule with at least three sites.
  • the linear molecule consists essentially of a second linear molecule having at least three sites, more preferably the linear molecule has a second linear molecule having at least three sites. It is good to consist only of chain molecules.
  • the second linear molecule having at least two sites may be a block copolymer comprising at least two blocks.
  • the second linear molecule having at least three sites may be a block copolymer having at least three blocks.
  • Each block of the “block copolymer” is preferably composed of only one repeating unit, but may have a first spacer group between a certain repeating unit and the next repeating unit. Further, a second spacer group that may be the same as or different from the first spacer group may be provided between adjacent blocks of the “block copolymer”.
  • first and / or second spacer group for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, for example, a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a butylene group, a pentylene group (partly, a phenyl group)
  • Linear or branched ethers having 1 to 20 carbon atoms linear or branched esters having 1 to 20 carbon atoms
  • aromatics having 6 to 24 carbon atoms Group such as, but not limited to, a phenyl group.
  • the first cyclic molecule may be encapsulated by a first linear molecule, preferably one of the at least two sites of the first linear molecule comprising at least two sites. It is good to be included in the site.
  • the first linear molecule having at least two sites has a second linear molecule having at least three sites, consists essentially of the second linear molecule, or
  • the first cyclic molecule is preferably included in one of the at least three sites of the second linear molecule.
  • the linear molecule and / or the first and / or second linear molecule is a block copolymer
  • the first cyclic molecule is preferably included in a certain “block”. .
  • a site where the first cyclic molecule is included in the linear molecule that is, one of at least two sites of the first linear molecule and at least three sites of the second linear molecule
  • One of the sites, one "block" of the block copolymer may have a longer chain length than the thickness of the first cyclic molecule.
  • the thickness of the first cyclic molecule is the thickness of the first cyclic molecule in the central axis direction.
  • the thickness of the first cyclic molecule in the central axis direction will be described with reference to the drawings.
  • FIG. 1 is a diagram schematically showing a first cyclic molecule. In FIG. 1, the distance indicated by D is “the thickness of the first cyclic molecule in the central axis direction”.
  • a site where the first cyclic molecule is included in the linear molecule that is, one of at least two sites of the first linear molecule and at least three sites of the second linear molecule And / or a certain “block” of the block copolymer has a chain length of at least twice the thickness of the first cyclic molecule in the central axis direction, preferably five times, more preferably five times. It is good to be 14 times.
  • the linear molecule is not particularly limited as long as the linear molecule can take a form in which the opening of the first cyclic molecule is skewered by the linear molecule. Not done.
  • linear molecule preferably as a skeleton forming at least two or at least three sites of the first linear molecule, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, poly (meth) acrylic acid, cellulose resin (carboxymethylcellulose, Hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, etc.), polyacrylamide, polyethylene oxide, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyglycerin and derivatives thereof, polyvinyl acetal resin, polyvinyl methyl ether, polyamine, polyethylene imine, casein, gelatin, starch, etc.
  • Polyolefin resins such as copolymers of these copolymers, polyethylene, polypropylene, and other olefin monomers; Resins, polyvinyl chloride resins, polystyrene resins such as polystyrene and acrylonitrile-styrene copolymer resins, acrylic resins such as polymethyl methacrylate and (meth) acrylate copolymer resins, acrylonitrile-methyl acrylate copolymer resins, polycarbonate Resin, polyurethane resin, vinyl chloride-vinyl acetate copolymer resin, polyvinyl butyral resin, etc .; and derivatives or modified products thereof, polyisobutylene, polytetrahydrofuran, polyaniline, acrylonitrile-butadiene-styrene copolymer (ABS resin), nylon, etc.
  • ABS resin acrylonitrile-butadiene-styrene copolymer
  • Polyamides such as polyamides, polyimides, polyisoprene, polybutadiene, polysiloxanes such as polydimethylsiloxane, polysulfones, polyimines, polyacetic anhydrides Polyureas, polysulfides, polyphosphazenes, polyketones, polyphenylenes, polyhaloolefins, and may be selected from the group consisting of their derivatives.
  • polyethylene glycol polyisoprene, polyisobutylene, polybutadiene, polypropylene glycol, polytetrahydrofuran, polydimethylsiloxane, polyethylene, polypropylene, polyvinyl alcohol and polyvinyl methyl ether.
  • polyethylene glycol and polypropylene glycol are preferred.
  • the linear molecule preferably has at least two or at least three sites, but the weight average molecular weight of the linear molecule itself is 500 to 500,000, preferably 1,000 to 20,000, more preferably 6 to 20,000. It is preferably between 2,000 and 16,000.
  • the weight average molecular weight of the linear molecule can be measured by gel permeation chromatography (Gel Permeation Chromatography, GPC). The GPC measurement conditions depend on the type of linear molecule, but it is preferable to appropriately select the type of eluent or column, temperature, standard substance, and flow rate.
  • the linear molecule is preferably a water-soluble linear molecule.
  • the water-soluble linear molecule is not particularly limited as long as it has water-solubility, for example, a property of being able to dissolve 1 g in 1 L of water.
  • a skeleton forming at least two or at least three sites of the water-soluble linear molecule, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, polyethylene imine, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, polyacrylamide, pullulan, hydroxypropyl cellulose, etc.
  • a copolymer containing a water-soluble cellulose derivative, polyvinylpyrrolidone, polypeptide, and polyethylene glycol are examples of the water-soluble linear molecule.
  • the water-soluble linear molecule is formed of a copolymer containing at least one selected from the group consisting of the above-described polymer species, preferably polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, polyethylene imine, and polyethylene glycol. At least one selected from the group, more preferably at least one selected from the group consisting of polyethylene glycol and polypropylene glycol.
  • the molecular weight (number average molecular weight or weight average molecular weight) of the water-soluble linear molecule is not particularly limited, but is 500 to 500,000, preferably 1,000 to 50,000, and more preferably 2,000 to 20,000. It is good.
  • a part of the linear molecule, the first linear molecule, and / or the second linear molecule of the present invention has an ionizing group that ionizes in water or an aqueous solution.
  • the ionizing group has at least one terminal of the first linear molecule or in the vicinity thereof, more preferably at least one terminal, and further preferably both terminals of the first linear molecule. Or it is good to have in the vicinity, most preferably at both ends.
  • the ionizing groups may be the same or different.
  • one ionizing group may be the same as or different from the other ionizing group.
  • the above ionizing group may be arranged so as to “have” the first linear molecule via a spacer.
  • the ionizing group is preferably selected from the group consisting of a carboxyl group, an amino group, a sulfo group, a phosphate group, a trimethylamino chloride group, and a dimethylamino group, and more preferably a carboxyl group, an amino group, and a trimethylamino chloride group. And a dimethylamino group.
  • the first cyclic molecule is a molecule capable of adopting a form in which the opening of the first cyclic molecule is skewingly included by a linear molecule, and as described above, the first linear molecule.
  • a block copolymer In the form of inclusion in the molecule, preferably one of the at least two sites of the first linear molecule, one of the at least three sites of the second linear molecule, a block copolymer
  • the molecule is not particularly limited as long as it is a molecule that can adopt a form that is included in the “block”.
  • Examples of the first cyclic molecule include ⁇ -cyclodextrin (hereinafter, “cyclodextrin” may be simply referred to as “CD”), ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, crown ether, Examples include, but are not limited to, pillar arene, calix arene, cyclophan, cucurbituril, and derivatives thereof.
  • Derivatives include methylated ⁇ -cyclodextrin, methylated ⁇ -cyclodextrin, methylated ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropylated ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropylated ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropylated ⁇ -cyclodextrin, and the like. But not limited thereto.
  • the inclusion rate refers to the ratio of the cyclic molecules contained in the pseudopolyrotaxane and / or the polyrotaxane.
  • the specified inclusion rate refers to an inclusion rate arithmetically defined from the linear molecule and the first cyclic molecule used for the pseudopolyrotaxane and / or polyrotaxane, and specifically, It is defined by the length of the molecule and the thickness of the first cyclic molecule described above.
  • the specified inclusion rate will be specifically described.
  • polyethylene glycol is used as the water-soluble linear molecule and ⁇ -CD is used as the cyclic molecule. It is known from molecular model calculations that two repeating units of polyethylene glycol have the same thickness as ⁇ -CD. Therefore, when the ratio between the moles of ⁇ -CD and the number of repeating units is 1: 2, the defined inclusion rate is 100%.
  • the ratio of the cyclic molecules contained in the obtained pseudopolyrotaxane and / or polyrotaxane can be determined by small-angle X-ray scattering (SAXS) measurement of the obtained nanosheet dispersion.
  • SAXS small-angle X-ray scattering
  • a one-dimensional profile of SAXS of the obtained pseudo-polyrotaxane and / or polyrotaxane dispersion was determined by fitting using a formula assuming a sheet-like structure, and the transelongation of chain molecules. It can be determined from the ratio of the cut chain length.
  • the inclusion rate of pseudopolyrotaxane and / or polyrotaxane can be determined.
  • the inclusion rate of the pseudopolyrotaxane and / or polyrotaxane is 1 to 100%, preferably 5 to 100%, more preferably 10 to 100%, and most preferably 20 when the specified inclusion rate is 100%. It is better to be 100%.
  • the linear molecule is a copolymer having a structure represented by the following formula: a site consisting of PEG—a site consisting of PPG—a site consisting of PEG, and the first cyclic molecule is ⁇ -cyclodextrin or ⁇ -cyclodextrin. , Preferably ⁇ -cyclodextrin.
  • the linear molecule is a triblock copolymer having only a structure represented by the following formula: a site consisting of PEG-a site consisting of PPG-a site consisting of PEG, and the terminal ionizable group is a carboxylic acid group or an amino group.
  • the first cyclic molecule is ⁇ -cyclodextrin or ⁇ -cyclodextrin, preferably ⁇ -cyclodextrin.
  • the linear molecule is a polymer having only the structure represented by the site represented by PEG, the terminal ionizable group is a carboxylic acid group or an amino group, and the first cyclic molecule is ⁇ -cyclodextrin. There should be.
  • the isolated nanosheet of the present invention may have components other than the above-mentioned pseudo-polyrotaxane and / or polyrotaxane as long as the configuration as the isolated nanosheet can be maintained.
  • a second cyclic molecule which may be the same as or different from the first cyclic molecule, a first substance capable of being included in the opening of the second cyclic molecule, a first substance
  • a second substance which may be the same as or different from, but not limited to, the "specific" pseudopolyrotaxane and / or pseudopolyrotaxane other than polyrotaxane of the present invention.
  • Examples of the second cyclic molecule include, but are not limited to, those listed as the first cyclic molecule.
  • the first substance and the second substance depend on the field of application and application of the isolated nanosheet of the present invention.
  • hydrocortisone, phenytoin, naproxen, adenine arabinoside, adenosine, ibuprofen Hydrochlorothiazide, acetylsalicylic acid, methyl salicylate, adamantane, azobenzene, anthracene, pyrene, polyphenylenevinylene, polyaniline, rhodamine, nile red, ethenzamide, prednisolone acetate, rebamipide, salbutamol or salbutamol sulfate, flurbiprofen, beclomethasone, piroxicam, piroxicam , Timoptol, Dorzolamide, Dorzolamide hydrochloride, Isopropyl unoprostone, Diphenylhydramine, Diphenylhydramine hydrochlor
  • the “first substance” and the “second substance” refer to a substance in which the “first substance” is at least partially included in the second cyclic molecule
  • the “second substance” is different from the “first substance” and refers to a substance that is not in an inclusion state with the second cyclic molecule. Even if the same substance is included in the isolated nanosheet in a state of being included in the second cyclic molecule and in the isolated nanosheet without being included, the substance is referred to as a “first substance” or a “first substance”. Present in the isolated nanosheet as a "second substance”.
  • the isolated nanosheet of the present invention can be composed of molecules having high biosafety and biocompatibility such as cyclodextrin and polyethylene glycol, and thus is suitable for use in a living body.
  • the isolated nanosheet of the present invention can be used, for example, in drug delivery materials (eg, drug delivery vehicles), bioimaging, surface modifiers, adhesives, wound site adhesion inhibitors, etc., but is not limited thereto. Not done.
  • the present invention also provides a material having the above-described isolated nanosheet. The material depends on the application field and application field of the isolated nanosheet of the present invention, and examples thereof include a structural material, an artificial living body substitute material, a packaging material, a rubber material, a coating material, a paint, and an adhesive. It is not limited to these.
  • the isolated nanosheet of the present invention can be used as a pharmaceutical carrier and / or a pharmaceutical vehicle containing a drug delivery material (eg, a drug delivery vehicle).
  • the isolated nanosheet of the present invention can be used as a pharmaceutical disintegrant and / or a pharmaceutical binder in one aspect.
  • the isolated nanosheet of the present invention can have an action of binding an active ingredient of a drug to a component other than the active ingredient, and thus can be used as a pharmaceutical binder.
  • the isolated nanosheet of the present invention having an active ingredient of a drug therein collapses into its constituent components, that is, linear molecules, cyclic molecules, and the like, depending on the concentration of the aqueous solution, temperature, pH, humidity, time, and the like.
  • the isolated sheet of the present invention is preferably adhered to a target portion including a target cell, skin, hair, a part of a living body such as a tooth or bone, a medical device such as a contact lens, cloth, a room interior material, and the like.
  • the active ingredient is preferably released from the isolated nanosheet.
  • the isolated nanosheet may be disintegrated to release the active ingredient contained inside the isolated nanosheet. Therefore, the isolated nanosheet of the present invention can be used as a medicament, specifically, a medicament having a pharmaceutically acceptable active ingredient; and the isolated nanosheet of the present invention.
  • the pharmaceutically acceptable active ingredient is not particularly limited as long as it can be contained inside the isolated nanosheet of the present invention.
  • Pharmaceutically acceptable active ingredients include, but are not limited to, naproxen, prednisolone acetate, rebamipide, salbutamol or salbutamol sulfate, flurbiprofen, beclomethasone, piroxicam, ketoprofen, and the like.
  • the manufacturing method I comprises: a) providing a linear molecule; b) introducing an ionizing group ionized in water or an aqueous solution into the linear molecule to form a first linear molecule; c) providing a first cyclic molecule; and d) mixing the first linear molecule and the first cyclic molecule in water or an aqueous solution; , It is possible to obtain an isolated nanosheet having a plurality of pseudo-polyrotaxanes in which the opening of the first cyclic molecule is skewingly included by linear molecules.
  • first linear molecule “ionizing group”, and “first cyclic molecule” are as described above.
  • first linear molecule may be “provided with at least two sites”, and the “second linear molecule having at least three sites” may be used. As you did.
  • Step a) is a step of preparing a linear molecule.
  • Linear molecules may be purchased or prepared commercially. As described above, a “linear molecule” having “at least two sites” may be used. When preparing a “linear molecule” having “at least two sites”, it can be obtained by the methods described in the following literatures 1 to 4.
  • Reference 1 Hillmyer, M.A. et al., Macromolecules 1996, 29 (22), 6994-7002.
  • Reference 2 Ding, J.F. et al., Eur Polym J 1991, 27 (9), 901-905.
  • Reference 3 Allgaier, J. et al., Macromolecules 2007, 40 (3), 518-525.
  • Reference 4 Malik, M.I. et al., Eur Polym J 2009, 45 (3), 899-910.
  • Step b) is a step of introducing an ionizing group that ionizes in water or an aqueous solution into the linear molecule to form a first linear molecule.
  • a carboxylic acid can be introduced as an ionizing group by an oxidation reaction using hypochlorous acid and 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl.
  • an amino group can be introduced by a coupling reaction using 1′-carbonyldiimidazole and ethylenediamine.
  • a sulfo group can be introduced by a reaction with 1,3-propane sultone.
  • the ionizing group is preferably introduced so as to “have” at any position of the linear molecule as long as it contributes to the formation of the isolated nanosheet. It is preferable to introduce at least one end of the linear molecule or its vicinity, more preferably at least one end, even more preferably at both ends of the first linear molecule or its vicinity, and most preferably at both ends. Good.
  • Step c) is a step of preparing a first cyclic molecule.
  • a commercially available cyclic molecule may be purchased or prepared.
  • Step c) may be provided before step d). That is, step c) need not be provided after step b) and can be performed separately from steps a) and b).
  • Step d) is a step of mixing the first linear molecule and the first cyclic molecule in water or an aqueous solution.
  • the water or the aqueous solution is not particularly limited as long as it is a solvent in which at least one of a cyclic molecule and a linear molecule is dissolved.
  • Specific examples of the water or the aqueous solution used in the step d) include, but are not limited to, pure water, an aqueous alcohol solution, an aqueous acid solution, an aqueous alkaline solution, a buffer solution, a culture solution, and plasma.
  • steps other than the above steps a) to d) may be provided.
  • an isolated nanosheet to be provided before step a) and for preparing the above-mentioned “provided at least two sites” “linear molecule” and after step d) Inclusion of a cyclic molecule and a first substance, which may be provided before step a), and synthesis of a pseudopolyrotaxane or polyrotaxane, but are not limited thereto.
  • the production method of the present invention includes the second cyclic molecule, the first substance, and the second substance. May be provided for introducing the substance into the isolated nanosheet.
  • the method preferably further comprises the step of e) modifying a part of the pseudopolyrotaxane of the obtained isolated nanosheet.
  • the modification step may be a step of introducing a first substituent into the first linear molecule, for example, at the end of the first linear molecule.
  • the first substituent is a group having an action of an ionizing group, even if it is a blocking group having a function of blocking the first cyclic molecule so as not to be eliminated, as long as an isolated nanosheet can be obtained. May also have other functions.
  • the first substituent may have any combination of these effects, and may have all effects.
  • a group derived from a monoclonal antibody such as an oligopeptide such as folic acid, biotin, fluorescein, RGD, or GRGDS, or a rituximab, bevacizumab, tocilizumab, or infliximab is introduced. May be.
  • the obtained isolated sheet and folic acid are converted into a condensing agent such as DMT / MM (4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)- 4-methylmorpholinium chloride), DCC (N, N'-dicyclohexylcarbodiimide), EDC (1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide), BOP (benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylamino) Phosphonium salt), PyBOP ((benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate), HATU (O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-
  • the reaction can be carried out in the presence of (tetramethyluronium hexafluorophosphate).
  • the modification step may be carried out in the presence of (tetramethyl
  • the isolated nanosheet of the present application comprising a plurality of pseudopolyrotaxanes and / or polyrotaxanes can be obtained by the following production method. That is, a) providing a linear molecule; c) providing a first cyclic molecule; d ′) a step of mixing the linear molecule and the first cyclic molecule in water or an aqueous solution to obtain a pseudopolyrotaxane and / or a polyrotaxane; b ′) a step of introducing an ionizing group which ionizes in water or an aqueous solution into the linear molecule of the pseudopolyrotaxane and / or polyrotaxane obtained in the step d ′) to form a first linear molecule; f) mixing the obtained pseudopolyrotaxane and / or polyrotaxane in water or an aqueous solution; , The isolated nanosheet can be obtained.
  • Step a) and the step “c)” are the same steps as described above.
  • Step d ′) is similar to step d) described above. However, the step d ′) is different in that a pseudopolyrotaxane and / or a polyrotaxane is obtained.
  • Step b ′) is a step similar to step b) described above. However, the difference is that the step b ′) is a step performed after the formation of the pseudopolyrotaxane and / or the polyrotaxane, whereas the step b) is performed before the formation of the pseudopolyrotaxane or the isolated nanosheet.
  • steps other than the above steps a), c), d ′), b ′) and f) may be included.
  • steps other than the above-mentioned steps can be mentioned as steps other than the above-mentioned steps, but the present invention is not limited thereto.
  • the isolated nanosheet of the present invention can be formed in a self-organizing manner by the mixing step of step d) of the manufacturing method I or the mixing step of step f) of the manufacturing method II. For this reason, there is a characteristic that not only the solution is decomposed when the condition of the solution changes, but also regenerated when the solution returns to the original condition.
  • the isolated nanosheet of the present invention is not based on a complete theory, but is considered to be generated by the following action.
  • FIG. 2 shows that (Y) pseudopolyrotaxane 31 is formed from triblock copolymer 11 having blocks of A, B and C and cyclodextrin (CD) 21 which is a cyclic molecule, and (Z) pseudopolyrotaxane is further formed. It is a schematic diagram explaining that an isolated nanosheet 41 of the present invention is formed by a plurality of aggregates 31. As described above, (Y) pseudo-polyrotaxane 31 is formed from triblock copolymer 11 having blocks of A, B and C and having ionizing groups 12a and 12b at its terminals and CD21 which is a cyclic molecule. You.
  • FIG. 2 (Y) shows that CD21 is aggregated in the central block B.
  • the aggregation of CD21 on the central block B is also disclosed in Reference 6: Fujita, H. et al., Macromol Chem Physic 1999, 200 (4), 706-713.
  • the CD21 existing in the central portion thereof is aggregated in a rod shape, and becomes a column and becomes hydrophobic. Therefore, as shown in FIG. 2 (Z), the plurality of pseudo-polyrotaxanes 31 self-organize with each other via the hydrophobic columnar CDs 21 to form a planar structure (nanosheet) 41.
  • the longitudinal direction of the triblock copolymer 11, that is, the direction in which the triblock copolymer 11 extends from the ionized group 12a to the ionized group 12b, is described in the horizontal direction.
  • the longitudinal direction of the triblock copolymer 11 is described in the vertical direction.
  • the terminal of the pseudo-polyrotaxane molecule of the present invention is ionized with ionizing groups 12a and 12b, so that the nano-sheets do not adhere or aggregate in an aqueous solution.
  • an isolated nanosheet can be easily synthesized. Since the thickness d of the isolated nanosheet 41 is substantially equal to the length of the columned CD 21, it can be easily controlled by changing the length of the central portion of the triblock copolymer 11.
  • the first substance or the second substance will be released into the solution.
  • the first substance and / or the second substance is a drug, it can be used as a sustained-release drug or as a stimuli-responsive material.
  • a 5 wt% aqueous solution of sodium hypochlorite was gradually added dropwise with stirring until the pH value did not change.
  • the resulting aqueous solution was further stirred at room temperature for 10 minutes. Thereafter, 2.5 mL of ethanol was added to stop the reaction. Further, a 6M aqueous hydrochloric acid solution was added until the pH reached 2, and the target substance was extracted with 40 mL of methylene chloride.
  • Example 1 Preparation of isolated nanosheet X1 using ⁇ , ⁇ -bis-carboxylic acid polyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol and ⁇ -cyclodextrin] First, 0.45 g of ⁇ -cyclodextrin was dissolved in 25 mL of water. Next, 0.1 g of the ⁇ , ⁇ -bis-carboxylate polyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol obtained in Synthesis Example 1 was added to the previously prepared ⁇ -cyclodextrin aqueous solution, and the mixture was added at room temperature. The desired isolated nanosheet X1 was obtained by stirring for a week.
  • the formation of the isolated nanosheet was confirmed by small-angle X-ray scattering measurement, phase contrast optical microscope observation, atomic force microscope observation (FIG. 3), and scanning electron microscope observation (FIG. 4). From the small-angle X-ray scattering measurement, it was found that the thickness of the crystal part of ⁇ -cyclodextrin of the isolated nanosheet X1 was 11 nm. According to an atomic force microscope observation, the thickness of the nanosheet including the polyethylene glycol part of the isolated nanosheet X1 was 15 nm, and a rhombic nanosheet having a side of 0.3-2 ⁇ m was formed by a scanning microscope (or a phase contrast microscope). Confirmed that.
  • the angle of the diamond structure was 74 °, which is the angle formed by the 110 plane and the “1” 10 plane (where “1” means a character with a bar above 1). Match. That is, it can be concluded that the shape of the isolated nanosheet X1 reflects this single crystal structure. In addition, the inclusion rate of the isolated nanosheet X1 was 16.5%, and the thickness of the nanosheet was 11 nm.
  • Example 2 Preparation of isolated nanosheet X2 using ⁇ , ⁇ -bis-aminopolyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol and ⁇ -cyclodextrin]
  • ⁇ -cyclodextrin 0.45 g of ⁇ -cyclodextrin was dissolved in 25 mL of water.
  • 0.1 g of ⁇ , ⁇ -bis-aminopolyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol obtained in Synthesis Example 2 was added to the previously prepared aqueous solution of ⁇ -cyclodextrin, and allowed to stand at room temperature for one week.
  • the desired isolated nanosheet X2 was obtained by stirring.
  • Example 3 Preparation of isolated nanosheet X3 using polyethylene glycol ⁇ , ⁇ -bis-carboxylate and ⁇ -cyclodextrin
  • 0.1 g of the polyethylene glycol ⁇ , ⁇ -bis-carboxylate obtained in Synthesis Example 3 was dissolved in 16.6 mL of water.
  • These aqueous solutions were mixed and stirred at room temperature for one week to obtain the desired isolated nanosheet X3.
  • Confirmation of the formation of the isolated nanosheet was performed by small angle X-ray scattering measurement, phase contrast optical microscope observation, atomic force microscope observation, and scanning electron microscope observation in the same manner as in Example 1.
  • the inclusion rate of the isolated nanosheet X3 was 95%, and the thickness of the nanosheet was 15 nm.
  • Example 4 Preparation of isolated nanosheet X4 using ⁇ , ⁇ -bis-carboxylic acid polyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol and ⁇ -cyclodextrin]
  • ⁇ -cyclodextrin was dissolved in 33 mL of water.
  • 0.1 g of the ⁇ , ⁇ -bis-carboxylic acid polyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol obtained in Synthesis Example 1 was added to the previously prepared aqueous solution of ⁇ -cyclodextrin, and the mixture was stirred at room temperature.
  • the desired isolated nanosheet X4 was obtained by stirring for one week.
  • Example 5 Preparation of isolated nanosheet X5 using ⁇ , ⁇ -bis-carboxylic acid polyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol, ⁇ -cyclodextrin, and rhodamine (first substance)] First, 0.45 g of ⁇ -cyclodextrin was dissolved in 25 mL of water.
  • rhodamine 0.01 g of rhodamine and 0.1 g of the ⁇ , ⁇ -bis-carboxylate polyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol obtained in Synthesis Example 1 were added, and the mixture was stirred at room temperature for one week to give rhodamine ( The first isolated nanosheet X5 incorporating the first substance) was obtained. By observing the fluorescence of the isolated nanosheet X5 in water using a fluorescence microscope, it was confirmed that the first substance was incorporated into the nanosheet.
  • Example 6 Preparation of isolated nanosheet X6 using ⁇ , ⁇ -bis-carboxylic acid polyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol and ⁇ -cyclodextrin, and lead sulfide quantum nanodot (second substance)]
  • Preparation First, 0.45 g of ⁇ -cyclodextrin was dissolved in 25 mL of water. Further, 0.01 g of lead sulfide quantum nanodots and 0.1 g of polyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol ⁇ , ⁇ -bis-carboxylate obtained in Synthesis Example 1 are added and stirred at room temperature for one week.
  • Example 7 Terminal folate modification of linear molecule of isolated nanosheet X2
  • folic acid and 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4- were added to 10 mL of a 2 wt% aqueous dispersion of the isolated nanosheet X2 obtained in Example 2.
  • 92 mg of methylmorpholinium chloride and 34 ⁇ L of N-methylmorpholine were added, they were mixed overnight at room temperature to obtain a folate-modified nanosheet X7.
  • the nanosheet was generated by centrifugation, it was confirmed from the ultraviolet absorption spectrum measurement that folic acid was modified into the nanosheet.
  • Example 8 Preparation of isolated nanosheet X8 using polyrotaxane P1]
  • the polyrotaxane P1 0.5 g obtained in Synthesis Example 4 was dissolved in 5 mL of N, N dimethylformamide. This solution was dropped into 50 mL of a ⁇ -CD saturated aqueous solution to obtain an isolated nanosheet X8. Confirmation of the formation of the isolated nanosheet was performed by small angle X-ray scattering measurement, phase contrast optical microscope observation, atomic force microscope observation, and scanning electron microscope observation in the same manner as in Example 1. The inclusion rate of the isolated nanosheet X8 was 16.5%, and the thickness of the nanosheet was 11 nm.
  • ⁇ , ⁇ -bis-hydroxypolyethyleneglycol-block-polypropyleneglycol-block-polyethyleneglycol has almost all terminal functional groups of linear molecules as hydroxyl groups, and has a pKa value of about 16 under neutral conditions. Is not dissociated. Therefore, when a nanosheet is produced using this linear molecule, the nanosheets adhere and aggregate due to intermolecular interaction. Aggregation of the nanosheets indicates that lamellar structure factors were observed by small-angle X-ray scattering measurement (FIG. 5), and that the nanosheets were attached and aggregated by scanning electron microscope observation (FIG. 5). Confirmed from 6).
  • Example 9 Preparation of isolated nanosheet X1 using ⁇ , ⁇ -bis-carboxylic acid polyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol and ⁇ -cyclodextrin, and decomposition / reconstitution of nanosheet by pH adjustment Verification]
  • a solution A-1 containing the target isolated nanosheet X1 was obtained.
  • the formation of the isolated nanosheet was confirmed from the observation of the form factor of the sheet structure by small-angle X-ray scattering measurement (FIG. 7A).
  • sodium hydroxide was added to the solution A-1 until the pH reached 11, and after obtaining the solution A-2, small-angle X-ray scattering measurement was performed. (FIG. 7B).
  • Example 10 Preparation of drug-introduced isolated nanosheet X10 using ⁇ , ⁇ -bis-hydroxypolyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol, ⁇ -cyclodextrin, and naproxen]
  • 18 mg of ⁇ -cyclodextrin was dissolved in 1 mL of water.
  • 0.3 mg of naproxen was added to an aqueous ⁇ -cyclodextrin solution, and the mixture was stirred until it was completely dissolved in water.
  • FIGS. 9A and 9B are graphs showing changes in NMR peak intensities of each component constituting the nanosheet. From the graph, it can be seen that a nanosheet having naproxen was formed (FIG. 9 (a)), and a nanosheet having naproxen was not formed without Pluronic (axial molecule) (FIG. 9 (b)).
  • Example 11 Preparation of drug-introduced isolated nanosheet X11 using ⁇ , ⁇ -bis-hydroxypolyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol, ⁇ -cyclodextrin, and prednisolone acetate]
  • 18 mg of ⁇ -cyclodextrin was dissolved in 1 mL of water.
  • 0.53 mg of prednisolone acetate was added to the ⁇ -cyclodextrin aqueous solution, and the mixture was stirred until it was completely dissolved in water.
  • Example 12 Preparation of drug-introduced isolated nanosheet X12 using ⁇ , ⁇ -bis-hydroxypolyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol, ⁇ -cyclodextrin, rebamipide]
  • 50 mg of ⁇ -cyclodextrin was dissolved in 1 mL of water.
  • 1.2 mg of rebamipide was added to the aqueous solution of ⁇ -cyclodextrin, and the mixture was stirred until it was completely dissolved in water.
  • FIG. 12 is a graph showing the change in NMR peak intensity of each component constituting the nanosheet. The graph shows that a nanosheet having naproxen was formed.
  • Example 13 Preparation of drug-introduced isolated nanosheet X13 using ⁇ , ⁇ -bis-hydroxypolyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol, ⁇ -cyclodextrin, salbutamol sulfate]
  • 50 mg of ⁇ -cyclodextrin was dissolved in 1 mL of water.
  • 1.9 mg of salbutamol sulfate was added to an aqueous solution of ⁇ -cyclodextrin, and the mixture was stirred until it was completely dissolved in water.
  • Example 14 Preparation of drug-introduced isolated nanosheet X14 using ⁇ , ⁇ -bis-hydroxypolyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol, ⁇ -cyclodextrin, and flurbiprofen
  • 50 mg of ⁇ -cyclodextrin was dissolved in 1 mL of water.
  • 0.78 mg of flurbiprofen was added to the ⁇ -cyclodextrin aqueous solution, and the mixture was stirred until it was completely dissolved in water.
  • Example 15 Preparation of drug-introduced isolated nanosheet X15 using ⁇ , ⁇ -bis-hydroxypolyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol, ⁇ -cyclodextrin, beclometasone dipropionate]
  • 50 mg of ⁇ -cyclodextrin was dissolved in 1 mL of water.
  • 1.7 mg of beclometasone dipropionate was added to the aqueous solution of ⁇ -cyclodextrin, and the mixture was stirred until it was completely dissolved in water.
  • Example 16 Preparation of drug-introduced isolated nanosheet X16 using ⁇ , ⁇ -bis-hydroxypolyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol, ⁇ -cyclodextrin, and piroxicam]
  • 50 mg of ⁇ -cyclodextrin was dissolved in 1 mL of water.
  • 1.1 mg of piroxicam was added to the ⁇ -cyclodextrin aqueous solution, and stirred until it was completely dissolved in water.
  • Example 17 Preparation of drug-introduced isolated nanosheet X17 using ⁇ , ⁇ -bis-hydroxypolyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol, ⁇ -cyclodextrin, and ketoprofen]
  • 50 mg of ⁇ -cyclodextrin was dissolved in 1 mL of water.
  • 0.82 mg of ketoprofen was added to the ⁇ -cyclodextrin aqueous solution, and the mixture was stirred until it was completely dissolved in water.
  • Example 18 Preparation of isolated nanosheet X18 using ⁇ , ⁇ -bis-aminopolyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol, ⁇ -cyclodextrin, and rhodamine (first substance)]
  • 0.45 g of ⁇ -cyclodextrin was dissolved in 25 mL of water.
  • 0.01 g of rhodamine and 0.1 g of ⁇ , ⁇ -bis-aminopolyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol obtained in Synthesis Example 2 were added, and the mixture was stirred at room temperature for one week to give rhodamine (No. 1) was obtained to obtain the target isolated nanosheet X18.
  • Example 19 Observation of adhesion between HeLa cells and rhodamine-NH 2 -nanosheet by fluorescence microscope.
  • a glass bottom dish in which HeLa cells were fixed in 2000 ⁇ L of D10 medium was prepared. After 250 ⁇ L of the medium was collected and the volume was set to 1750 ⁇ L, 250 ⁇ L of the isolated nanosheet X18 containing the rhodamine (first substance) obtained by the above method was added and observed with a fluorescence microscope. The state of attachment to the cell surface was observed (FIG. 18).
  • Example 20 Cell-adhered nanosheet washing experiment
  • washing was performed with a D10 medium so that the nanosheet concentration became 1/512.
  • the isolated nanosheet X incorporating rhodamine (the first substance) remained attached to the cell surface.
  • FIG. 19 (a) is a scanning electron microscope image before washing
  • FIG. 19 (b) is a scanning electron microscope image after washing. It can be seen that rhodamine is not washed away by washing.
  • Example 21 Washing of cell-adhered nanosheets and subsequent degradation of nanosheets for 24 hours After attaching the isolated nanosheet X21 incorporating rhodamine (first substance) to the cell surface in the same manner as in Examples 19 and 20, washing is performed with a D10 medium so that the nanosheet concentration becomes 1/512. Was. However, the isolated nanosheet X21 incorporating rhodamine (the first substance) remained attached to the cell surface. After culturing the cells for 24 hours in an incubator, the cells were again observed with a fluorescence microscope. Since the nanosheet structure was not observed, the nanosheets attached to the cell surface were decomposed over 24 hours. I understood.
  • Example 22 Preparation of isolated nanosheet X22 in which a fluorescent molecule is bound to a part of the axial molecule ends
  • 1 mg of Fluorescein isothiocyanate (FITC) was dissolved in 1 mL of pure water to prepare a FITC solution. Then, 1 ⁇ L of the FITC solution was taken, mixed with 1000 ⁇ L of the previously prepared aqueous dispersion of NH 2 -nanosheet, and then shaken overnight at room temperature to obtain a single molecule in which a fluorescent molecule was bound to some axial molecular terminals. The release nanosheet X22 was obtained.
  • FITC Fluorescein isothiocyanate
  • Example 23 Observation of adhesion between HeLa cells and FITC-NH 2 -nanosheet by fluorescence microscope
  • a glass bottom dish in which HeLa cells were fixed in 2000 ⁇ L of D10 medium was prepared, and the cell membrane was stained with Cell Write Red. After 200 ⁇ L of the medium in the dish was dispensed to make the volume of the D10 medium 1800 ⁇ L, 200 ⁇ L of an aqueous dispersion of FITC-NH 2 -nanosheet having the isolated nanosheet X22 prepared by the method of Example 22 was added. .

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Abstract

本発明は、擬ポリロタキサンを複数有して成るナノシートであって、各々が付着せず、容易に単離する単離ナノシートを提供する。本発明は、第１の環状分子の開口部が直鎖状分子によって串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンを複数有して成る単離ナノシートであって、直鎖状分子は、その一部が、水又は水溶液中で電離する電離基を有する第１の直鎖状分子を有する単離ナノシートを提供する。

Description

単離ナノシート及びその製造方法
　本発明は、擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンを有して構成される単離ナノシートに関する。特に、本発明は、擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンを構成する直鎖状分子の一部が、水又は水溶液中で電離する電離基を有する第１の直鎖状分子を有する擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンを有して構成される単離ナノシートに関する。
　また、本発明は、該単離ナノシートを備える材料に関する。
　さらに、本発明は、該単離ナノシートの製造方法に関する。
　厚みが１００ｎｍ以下であるナノシートは、近年、薬剤、触媒、光学材料、電極、生体材料などへの応用開発が進んでいる。材料としては酸化チタン、窒化ボロン、窒化炭素、グラフェンなどが従来用いられてきた（例えば、非特許文献１～５を参照のこと）が、これら無機材料は不純物が混入しやすい一方、精製が困難であるため、生体安全性や適合性に問題があり、薬剤や生体材料への応用は困難であった。
　生体適合性を有する有機分子を用いてナノシートを合成する方法もいくつか提案されている。
　例えば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）やポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）などを用いて形成される高分子ナノシートを挙げることができる。
　これらは、高分子溶液を準備し、該溶液を基板上にスピンコートし、得られたシートを基板から剥離させ、さらに得られた剥離シートを粉砕することにより得られている（例えば非特許文献６を参照のこと）。　
　上記の有機分子を用いるナノシートは、薬剤や生体材料への応用が期待できるが、合成プロセスやフィルム成形プロセスが煩雑であり、莫大なコストがかかることが問題となっている。
　ナノシートは、ナノ状態として安定に存在することが困難であり、シート同士が付着するか又は凝集するという問題や、それを防ぐための表面の改質・修飾が困難という問題もあり、これらの問題の解決も望まれている。
Zhang, S.; Sunami et al., Nanomaterials-Basel 2017, 7 (9). Tan, C. L. et al., Chem Rev 2017, 117 (9), 6225-6331. Li, X. et al., Small 2017, 13 (5). Kong, X. K. et al., Chem Soc Rev 2017, 46 (8), 2127-2157. Yang, G. H. et al., Nanoscale 2015, 7 (34), 14217-14231. Okamura, Y. et al., Adv Mater 2013, 25 (4), 545-551.
　そこで、本発明の目的は、生体安全性や適合性に優れ、薬剤や生体材料への応用も可能であり、合成プロセスやフィルム成形プロセスが比較的簡便であり、コストが低減されたナノシートを提供することにある。
　また、本発明の目的は、上記目的に加えて、シート同士が付着又は凝集しない単離ナノシートを提供することにある。
　さらに、本発明の目的は、上記目的の他に、又は上記目的に加えて、上記ナノシート、特に単離ナノシートを有する材料を提供することにある。
　また、本発明の目的は、上記目的の他に、又は上記目的に加えて、上記ナノシート、特に単離ナノシートの製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、次の発明を見出した。
　＜１＞　第１の環状分子の開口部が直鎖状分子によって串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンを複数有して成る単離ナノシートであって、
　前記直鎖状分子は、その一部が、水又は水溶液中で電離する電離基を有する第１の直鎖状分子を有する、上記単離ナノシート。
　＜２＞　上記＜１＞において、電離基は、第１の直鎖状分子の少なくとも一方の末端又はその近傍、好ましくは少なくとも一方の末端に有するのがよい。
　＜３＞　上記＜２＞において、電離基は、第１の直鎖状分子の両末端又はその近傍、好ましくは両末端に有するのがよい。
　＜４＞　上記＜１＞～＜３＞のいずれかにおいて、第１の直鎖状分子は、少なくとも２つの部位を備えるのがよい。
　＜５＞　上記＜４＞において、第１の環状分子が少なくとも２つの部位のうちの１つの部位に包接されてなるのがよい。
　＜６＞　上記＜１＞～＜５＞のいずれかにおいて、電離基が、カルボキシル基、アミノ基、スルホ基、リン酸基、塩化トリメチルアミノ基、塩化トリエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ピロリジン基、ピロール基、エチレンイミン基、ピペリジン基、ピリジン基、ピリリウムイオン基、チオピリリウムイオン基、ヘキサメチレンイミン基、アザトロピリレン基、イミダゾール基、ピラゾール基、オキサゾール基、チアゾール基、イミダゾリン基、モルホリン基、チアジン基、トリアゾール基、テトラゾール基、ピリダジン基、ピリミジン基、ピラジン基、インドール基、ベンゾイミダゾール基、プリン基、ベンゾトリアゾール基、キノリン基、キナゾリン基、キノキサリン基、プテリジン基、カルバゾール基、ポルフィリン基、クロリン基、コリン基、アデニン基、グアニン基、シトシン基、チミン基、ウラシル基、解離したチオール基、解離した水酸基、アジ基、ピリジン基、カルバミン酸類、グアニジン類、スルフェン酸類、尿素類、チオ尿素類、過酸類、およびこれらの類似体、誘導体からなる群から選ばれる、少なくとも１種であるのがよい。
　なお、第１の直鎖状分子が電離基を２以上備える場合、例えば一方の末端又はその近傍及び他方の末端又はその近傍に電離基を備える場合、一方の電離基は、他方の電離基と同じであっても異なってもよい。
　電離基は、好ましくはカルボキシル基、アミノ基、スルホ基、リン酸基、塩化トリメチルアミノ基、及びジメチルアミノ基からなる群から選ばれるのがよく、より好ましくはカルボキシル基、アミノ基、塩化トリメチルアミノ基、及びジメチルアミノ基からなる群から選ばれるのがよい。
　＜７＞　上記＜４＞～＜６＞のいずれかにおいて、少なくとも２つの部位のうちの１つの部位は、その鎖長が前記第１の環状分子の中心軸方向の厚さの２倍以上、好ましくは７倍、より好ましくは１４倍であるのがよい。
　＜８＞　上記＜１＞～＜７＞のいずれかにおいて、第１の直鎖状分子が、少なくとも３つの部位を有する第２の直鎖状分子を有するのがよい。
　＜９＞　上記＜１＞～＜８＞のいずれかにおいて、直鎖状分子が、少なくとも３つの部位を有する第２の直鎖状分子から本質的になるのがよい。
　＜１０＞　上記＜８＞又は＜９＞において、第２の直鎖状分子は、少なくとも３つのブロックを備えるブロックコポリマーであるのがよい。
　＜１１＞　上記＜１０＞において、少なくとも３つのブロックが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる部位、及びポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）からなる部位から形成されるのがよい。
　＜１２＞　上記＜１＞～＜１１＞のいずれかにおいて、単離ナノシートは、直鎖状分子による包接を受けない第２の環状分子をさらに有するのがよい。
　＜１３＞　上記＜１２＞において、第２の環状分子は、その開口部に第１の物質を包接してなるのがよい。第１の物質として、ヒドロコルチゾン、フェニトイン、ナプロキセン、アデニンアラビノシド、アデノシン、イブプロフェン、ヒドロクロロチアジド、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、アダマンタン、アゾベンゼン、アントラセン、ピレン、ポリフェニレンビニレン、ポリアニリン、ローダミン、ナイルレッドなどを挙げることができるがこれらに限定されない。
　＜１４＞　上記＜１＞～＜１３＞のいずれかにおいて、単離ナノシートは、第２の物質をさらに有するのがよい。第２の物質として、ポリスチレン、ポリビニルピリジン、ポリピリジン、ポリフェニレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル、ポリイミド、ポリベンゾオキサゾール、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリシラン、ポリシロキサン類など環状分子と包接錯体を形成しない高分子；ＤＮＡ、タンパク質、ポリペプチドなどの生体高分子および生体分子；シリカナノ粒子、酸化チタンナノ粒子、シリコンナノ粒子などの無機ナノ材料；フラーレン、カーボンナノチューブ、グラフェン、グラファイト、カーボン量子ドットなどのカーボン材料；金ナノ粒子、ペロブスカイト量子ドット、ＣｄＳｅＳ／ＺｎＳ量子ドット、酸化鉄ナノ粒子などの金属ナノ材料；などを挙げることができるがこれらに限定されない。
　＜１５＞　上記＜１＞～＜１４＞のいずれかにおいて、第１及び第２の環状分子が、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、クラウンエーテル、ピラーアレン、カリックスアレン、シクロファン、ククルビットウリル、およびこれらの誘導体からなる群から選ばれるのがよい。なお、誘導体として、メチル化α－シクロデキストリン、メチル化β－シクロデキストリン、メチル化γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル化α－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル化β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル化γ－シクロデキストリンなどを挙げることができるがこれらに限定されない。
　＜１６＞　上記＜１＞～＜１５＞のいずれかにおいて、直鎖状分子が、ＰＥＧからなる部位－ＰＰＧからなる部位－ＰＥＧからなる部位：で表される構成を有するコポリマーであり、第１の環状分子がβ－シクロデキストリンであるのがよい。
　＜１７＞　上記＜１＞～＜１６＞のいずれかにおいて、直鎖状分子が、ＰＥＧからなる部位－ＰＰＧからなる部位－ＰＥＧからなる部位：で表される構成のみからなるトリブロックコポリマーであり、第１の環状分子がβ－シクロデキストリンであるのがよい。
　＜１８＞　上記＜１＞～＜１７＞のいずれかにおいて、単離ナノシートの厚さが０．５～１００ｎｍ、好ましくは３～５０ｎｍ、より好ましくは５～２０ｎｍであるのがよい。
　＜１９＞　上記＜１＞～＜１８＞のいずれかに記載の単離ナノシートを有する材料。
　＜２０＞　第１の環状分子の開口部が直鎖状分子によって串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンを複数有して成る単離ナノシートの製造方法であって、
　ａ）直鎖状分子を準備する工程；
　ｂ）水又は水溶液中で電離する電離基を、前記直鎖状分子に導入し、第１の直鎖状分子とする工程；
　ｃ）第１の環状分子を準備する工程；及び
　ｄ）前記第１の直鎖状分子と前記第１の環状分子とを水又は水溶液中で混合させる工程；
を有することにより、前記単離ナノシートを得る、上記方法。
　＜２１＞　上記＜２０＞において、ｄ）工程後に、ｅ）得られた単離ナノシートの一部の擬ポリロタキサンを修飾する工程；をさらに有するのがよい。
　＜２２＞　上記＜２１＞において、前記修飾工程が、第１の直鎖状分子の末端に第１の置換基を導入する工程であるのがよい。なお、第１の置換基は、第１の環状分子が脱離しないように封鎖する作用を有する封鎖基であっても、電離基の作用を有する基であっても、その他の作用を有してもよい。
　＜２３＞　上記＜２２＞又は＜２３＞において、前記修飾工程が、第１の環状分子に第２の置換基を導入する工程であるのがよい。
　＜２４＞　第１の環状分子の開口部が直鎖状分子によって串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンを複数有して成る単離ナノシートの製造方法であって、
　ａ）直鎖状分子を準備する工程； 
　ｃ）第１の環状分子を準備する工程； 
　ｄ’）前記直鎖状分子と前記第１の環状分子とを水又は水溶液中で混合させて、擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンを得る工程；
　ｂ’）前記ｄ’）工程で得られた擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンの直鎖状分子に、水又は水溶液中で電離する電離基を導入し、第１の直鎖状分子とする工程；及び
　ｆ）得られた擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンを水又は水溶液中で混合させる工程；
有することにより、前記単離ナノシートを得る、上記方法。
　＜２５＞　上記＜２４＞において、ｆ）工程後に、ｅ）得られた単離ナノシートの一部の擬ポリロタキサンを修飾する工程；をさらに有するのがよい。
　＜２６＞　上記＜２５＞において、前記修飾工程が、第１の直鎖状分子の末端に第１の置換基を導入する工程であるのがよい。なお、第１の置換基は、第１の環状分子が脱離しないように封鎖する作用を有する封鎖基であっても、電離基の作用を有する基であっても、その他の作用を有してもよい。
　＜２７＞　上記＜２５＞又は＜２６＞において、前記修飾工程が、第１の環状分子に第２の置換基を導入する工程であるのがよい。
　＜２８＞　上記＜１＞～＜１８＞のいずれかに記載の単離ナノシートを有する医薬用担体及び／又は医薬用ビヒクル。
　＜２９＞　上記＜１＞～＜１８＞のいずれかに記載の単離ナノシートを有する医薬用崩壊剤及び／又は医薬用結合剤。
　＜３０＞　上記＜２８＞又は＜２９＞において、前記単離シートが標的箇所と接着するのがよい。
　＜３１＞　医薬上許容可能な有効成分；及び上記＜１＞～＜１８＞のいずれかに記載の単離ナノシート；を有する医薬。
　＜３２＞　医薬上許容可能な有効成分；及び上記＜１＞～＜１８＞のいずれかに記載の単離ナノシートを有する医薬用担体及び／又は医薬用ビヒクル；を有する医薬。
　＜３３＞　医薬上許容可能な有効成分；及び上記＜１＞～＜１８＞のいずれかに記載の単離ナノシートを有する医薬用崩壊剤及び／又は医薬用結合剤；を有する医薬。
　本発明により、生体安全性や適合性に優れ、薬剤や生体材料への応用も可能であり、合成プロセスやフィルム成形プロセスが比較的簡便であり、コストが低減されたナノシートを提供することができる。
　また、本発明により、上記効果に加えて、シート同士が付着又は凝集しない単離ナノシートを提供することができる。
　さらに、本発明により、上記効果の他に、又は上記効果に加えて、上記ナノシート、特に単離ナノシートを有する材料を提供することができる。
　また、本発明により、上記効果の他に、又は上記効果に加えて、上記ナノシート、特に単離ナノシートの製造方法を提供することができる。
第１の環状分子を模式的に示す図であり、Ｄで示す距離が、「第１の環状分子の中心軸方向の厚さ」であることを示す図である。 （Ｘ）トリブロックコポリマー１１と環状分子２１とから、（Ｙ）擬ポリロタキサン３１が形成され、（Ｚ）該擬ポリロタキサン３１が複数凝集することにより本発明の単離ナノシート４１が形成されることを説明する模式図である。 実施例１で得られた単離ナノシートＸ１の原子間力顕微鏡像を示す図である。 実施例１で得られた単離ナノシートＸ１の走査型電子顕微鏡像を示す図である（白線が１μｍを示す）。 比較例１の凝集ナノシートＣＸ１の小角Ｘ線散乱測定結果を示す図である。 比較例１の凝集ナノシートＣＸ１の走査型電子顕微鏡像を示す図である（白線が１μｍを示す）。 実施例１及び実施例６の単離ナノシートＸ１の小角Ｘ線散乱測定結果を示す図であり、（Ａ）は単離ナノシートＸ１調製直後の測定結果、（Ｂ）はｐＨ１１に調整後の測定結果、及び（Ｃ）はｐＨ７に調整後の測定結果を示す。 実施例１０の単離ナノシートＸ１０の走査型電子顕微鏡像を示す図である。 （ａ）及び（ｂ）は、実施例１０の単離ナノシートＸ１０を構成する各成分のＮＭＲのピーク強度の変化を示すグラフである。 実施例１１の単離ナノシートＸ１１の走査型電子顕微鏡像を示す図である。 実施例１２の単離ナノシートＸ１２の走査型電子顕微鏡像を示す図である。 実施例１２の単離ナノシートＸ１２を構成する各成分のＮＭＲのピーク強度の変化を示すグラフである。 実施例１３の単離ナノシートＸ１３の走査型電子顕微鏡像を示す図である。 実施例１４の単離ナノシートＸ１４の走査型電子顕微鏡像を示す図である。 実施例１５の単離ナノシートＸ１５の走査型電子顕微鏡像を示す図である。 実施例１６の単離ナノシートＸ１６の走査型電子顕微鏡像を示す図である。 実施例１７の単離ナノシートＸ１７の走査型電子顕微鏡像を示す図である。 実施例１８の単離ナノシートＸ１８の蛍光顕微鏡を示す図である。 実施例１８の単離ナノシートＸ１８の洗浄前後（（ａ）洗浄前；（ｂ）洗浄後）の走査型電子顕微鏡像を示す図である。 単離ナノシートＸ２１の２４時間培養後の蛍光顕微鏡を示す図である。 実施例２３で得られた、細胞表面に付着する単離ナノシートＸ２２の共焦点レーザー蛍光顕微鏡像を示す図である。
　以下、本願に記載する発明を詳細に説明する。
　本願は、単離ナノシートを提供する。
　本発明の単離ナノシートは、第１の環状分子の開口部が直鎖状分子によって串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンを複数有して成る。
　本願において、「単離ナノシート」の「単離」とは、溶液中で集合せずに単独に存在することが可能であることを意味する。
　また、本願において、「単離ナノシート」の「ナノ」とは、厚みが１００ｎｍ以下、具体的には０．５～１００ｎｍ、好ましくは３～５０ｎｍ、より好ましくは５～２０ｎｍであることをいう。
　本願の単離ナノシートにおいて、その厚さ方向は、擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンの長手方向、換言すると、直鎖状分子の長手方向であるのがよい。擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンの長手方向、直鎖状分子の長手方向が、本願の単離ナノシートの厚さ方向であるのがよい。
　また、本願において、「擬ポリロタキサン」とは、「ポリロタキサン」と比較して規定すると、「ポリロタキサン」が直鎖状分子の両末端に、包接される環状分子が包接状態から脱離しないような作用（封鎖作用）を有する基（封鎖基）を有する一方、「擬ポリロタキサン」はそのような「封鎖作用を有する基（封鎖基）」を有していない点で異なる、と規定される。要するに、本明細書において、「擬ポリロタキサン」とは、直鎖状分子の一方の末端だけに上記封鎖作用を有する基（封鎖基）を有するか、又は直鎖状分子の両末端に上記封鎖作用を有する基（封鎖基）を有さないものを意味する。
　本願の単離ナノシートを形成する擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンの直鎖状分子は、その一部が、水又は水溶液中で電離する電離基を有する第１の直鎖状分子を有する。
　電離基は、本明細書において後述するが、電離基の存在により、単離ナノシートが形成される。したがって、電離基は、単離ナノシートの形成に寄与する限り、直鎖状分子のどの位置であっても「有する」のがよい。
　好ましくは、電離基は、第１の直鎖状分子の少なくとも一方の末端又はその近傍、より好ましくは少なくとも一方の末端に有するのがよく、さらに好ましくは、第１の直鎖状分子の両末端又はその近傍、最も好ましくは両末端に有するのがよい。
　２以上の電離基を有する場合、例えば両末端又はその近傍に電離基を有する場合、該電離基は、各々、同じであっても異なってもよい。後述するが、電離基は、該基の嵩高さなどにより、封鎖作用を有する基（封鎖基）を有する場合であってもよい。
　なお、第１の直鎖状分子を有して形成される擬ポリロタキサン又はポリロタキサンとして、大きく分けて次の三態様（ただし、説明の簡潔さのため、電離基が存在する場合、「末端又はその近傍」に「有する」ことを前提として説明する）がある：
　ｉ）直鎖状分子の一方の末端には電離基も封鎖基も存在しない一方、他の末端又はその近傍に電離基を有する態様（なお、電離基は、後述するが、その嵩高さなどにより、封鎖作用を有する基（封鎖基）として作用する場合がある）；
　ｉｉ）直鎖状分子の一方の末端又はその近傍に封鎖基が存在する（該封鎖基には電離基としての作用を有さない）一方、他の末端又はその近傍に電離基を有する態様（なお、電離基は、その嵩高さなどにより、封鎖作用を有する基（封鎖基）として作用する場合がある）；及び
　ｉｉｉ）直鎖状分子の両方の末端又はその近傍に電離基を有する態様（なお、電離基は、その嵩高さなどにより、封鎖作用を有する基（封鎖基）として作用する場合がある）。
　「ポリロタキサン」及び「擬ポリロタキサン」は、上述したように、定義されるので、上記態様ｉ）～ｉｉｉ）のうち、直鎖状分子の両末端又はその近傍に封鎖作用を有する基（封鎖基）を有する場合が「ポリロタキサン」を用いることとなり、直鎖状分子の両末端又はその近傍に封鎖作用を有する基（封鎖基）を有しない場合（例えば、上記ｉ）の場合、又は上記ｉｉ）において電離基が封鎖作用を有する基（封鎖基）ではない場合など）が「擬ポリロタキサン」を用いることとなる。
　本発明の単離ナノシートが、「擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサン」を「複数有して成る」とは、「擬ポリロタキサン」のみを「複数有して成る」場合、「ポリロタキサン」のみを「複数有して成る」場合、少なくとも１つの「擬ポリロタキサン」と少なくとも１つの「ポリロタキサン」を有してなり、「擬ポリロタキサン」と「ポリロタキサン」との合計が「複数」「有して成る」場合を意味する。
　本願の単離ナノシートは、単離ナノシートを形成できる限り、後述の第２の物質を含めて、上記の「擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサン」以外の成分、即ち「直鎖状分子の一部が、水又は水溶液中で電離する電離基を有する第１の直鎖状分子を有する擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサン」、換言すると、「特定の擬ポリロタキサン及び／又は特定のポリロタキサン」以外の成分を有してもよい。このような「特定の擬ポリロタキサン及び／又は特定のポリロタキサン」以外の成分として、例えば「特定」ではない擬ポリロタキサン、「特定」ではないポリロタキサンを挙げることができるがこれらに限定されない。
　要するに、本願の単離ナノシートは、単離ナノシートを形成できる限り、第１の直鎖状分子以外の直鎖状分子、第１の直鎖状分子以外の直鎖状分子を構成要素とする擬ポリロタキサン、及び／又は第１の直鎖状分子以外の直鎖状分子を構成要素とするポリロタキサンを有してもよい。
　電離基は、上述したように、第１の直鎖状分子に「有する」のがよく、例えば、後述の「少なくとも２つの部位」と直接結合されていてもスペーサを介して間接的に結合されていてもよい。
　本願の単離ナノシートは、擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンの直鎖状分子が電離基を有するため、単離ナノシート同士が付着又は凝集することなく、「単離」することができる。
　第１の直鎖状分子は、少なくとも２つの部位を備えるのがよい。
　本願において、直鎖状分子及び第１の環状分子は、第１の環状分子の開口部が直鎖状分子によって串刺し状に包接する形態を採ることができる分子であれば、特に限定されない。
　少なくとも２つの部位を備える第１の直鎖状分子は、少なくとも３つの部位を有する第２の直鎖状分子を有するのがよい。特に、直鎖状分子が、少なくとも３つの部位を有する第２の直鎖状分子から本質的になるのが好ましく、より好ましくは、直鎖状分子は、少なくとも３つの部位を有する第２の直鎖状分子のみからなるのがよい。
　少なくとも２つの部位を有する第２の直鎖状分子は、少なくとも２つのブロックを備えるブロックコポリマーであるのがよい。
　また、少なくとも３つの部位を有する第２の直鎖状分子は、少なくとも３つのブロックを備えるブロックコポリマーであるのがよい。
　なお、「ブロックコポリマー」の各ブロックは、１つの繰り返し単位のみからなるのが好ましいが、ある繰り返し単位と次の繰り返し単位との間に第１のスペーサ基を有してもよい。
　また、「ブロックコポリマー」の隣接するブロック間に、第１のスペーサ基と同じであっても異なってもよい第２のスペーサ基を有してもよい。
　第１及び／又は第２のスペーサ基として、例えば、炭素数１～２０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基（一部、フェニル基などの芳香族環で置換されてもよい）; 炭素数１～２０の直鎖又は分岐鎖のエーテル類; 炭素数１～２０の直鎖又は分岐鎖のエステル類；炭素数６～２４の芳香族基、例えばフェニル基などを挙げることができるが、これらに限定されない。
　第１の環状分子は、第１の直鎖状分子に包接されるのがよく、好ましくは少なくとも２つの部位を備える第１の直鎖状分子の、該少なくとも２つの部位のうちの１つの部位に包接されてなるのがよい。なお、少なくとも２つの部位を備える第１の直鎖状分子が、少なくとも３つの部位を有する第２の直鎖状分子を有するか、該第２の直鎖状分子から本質的になるか、又は該第２の直鎖状分子のみからなる場合、第１の環状分子は、第２の直鎖状分子の、該少なくとも３つの部位のうちの１つの部位に包接されてなるのがよい。なお、直鎖状分子、及び／又は、第１及び／又は第２の直鎖状分子がブロックコポリマーである場合、第１の環状分子は、ある「ブロック」に包接されてなるのがよい。
　第１の環状分子が直鎖状分子に包接される部位、即ち、第１の直鎖状分子の少なくとも２つの部位のうちの１つの部位、第２の直鎖状分子の少なくとも３つの部位のうちの１つの部位、ブロックコポリマーのある「ブロック」は、その鎖長が、第１の環状分子の厚さよりも長いのがよい。ここで、第１の環状分子の厚さとは、より正確には、第１の環状分子の中心軸方向の厚さである。ここで、「第１の環状分子の中心軸方向の厚さ」について、図を用いて説明する。図１は、第１の環状分子を模式的に示す図である。図１において、Ｄで示す距離が、「第１の環状分子の中心軸方向の厚さ」である。
　第１の環状分子が直鎖状分子に包接される部位、即ち、第１の直鎖状分子の少なくとも２つの部位のうちの１つの部位、第２の直鎖状分子の少なくとも３つの部位のうちの１つの部位、及び／又は、ブロックコポリマーのある「ブロック」は、その鎖長が、第１の環状分子の中心軸方向の厚さの２倍以上、好ましくは５倍、より好ましくは１４倍であるのがよい。
　本願において、直鎖状分子は、上述したとおり、第１の環状分子の開口部が直鎖状分子によって串刺し状に包接する形態を採ることができる、直鎖状の分子であれば、特に限定されない。
　直鎖状分子として、好ましくは第１の直鎖状分子の少なくとも２つ又は少なくとも３つの部位を形成する骨格として、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ（メタ）アクリル酸、セルロース系樹脂（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリンおよびその誘導体、ポリビニルアセタール系樹脂、ポリビニルメチルエーテル、ポリアミン、ポリエチレンイミン、カゼイン、ゼラチン、でんぷん等及び／またはこれらの共重合体、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびその他オレフィン系単量体との共重合樹脂などのポリオレフィン系樹脂、ポリエステル樹脂、ポリ塩化ビニル樹脂、ポリスチレンやアクリロニトリル－スチレン共重合樹脂等のポリスチレン系樹脂、ポリメチルメタクリレートや（メタ）アクリル酸エステル共重合体、アクリロニトリル－メチルアクリレート共重合樹脂などのアクリル系樹脂、ポリカーボネート樹脂、ポリウレタン樹脂、塩化ビニル－酢酸ビニル共重合樹脂、ポリビニルブチラール樹脂等；及びこれらの誘導体又は変性体、ポリイソブチレン、ポリテトラヒドロフラン、ポリアニリン、アクリロニトリル－ブタジエン－スチレン共重合体（ＡＢＳ樹脂）、ナイロンなどのポリアミド類、ポリイミド類、ポリイソプレン、ポリブタジエンなどのポリジエン類、ポリジメチルシロキサンなどのポリシロキサン類、ポリスルホン類、ポリイミン類、ポリ無水酢酸類、ポリ尿素類、ポリスルフィド類、ポリフォスファゼン類、ポリケトン類、ポリフェニレン類、ポリハロオレフィン類、並びにこれらの誘導体からなる群から選ばれるのがよい。例えばポリエチレングリコール、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリプロピレングリコール、ポリテトラヒドロフラン、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルアルコール及びポリビニルメチルエーテルからなる群から選ばれるのがよい。特にポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールであるのがよい。
　直鎖状分子は、好ましくは少なくとも２つ又は少なくとも３つの部位を有するが、直鎖状分子自体の重量平均分子量が５００～５００，０００、好ましくは１，０００～２０，０００、より好ましくは６，０００～１６，０００であるのがよい。なお、直鎖状分子の重量平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー（Gel Permeation Chromatography、ＧＰＣ）で測定することができる。ＧＰＣの測定条件は、直鎖状分子の種類にも依るが、溶離液やカラムの種類、温度、標準物質、流速を適切に選択するのがよい。
　また、直鎖状分子は、水溶性直鎖状分子であるのが好ましい。水溶性直鎖状分子は、水溶性、例えば水１Ｌに１ｇ溶解することが可能という特性を有するのであれば、特に限定されない。
　水溶性直鎖状分子の少なくとも２つ又は少なくとも３つの部位を形成する骨格として、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリエチレンイミン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリペプチド、及びポリエチレングリコールを含む共重合体を挙げることができるが、これに限定されない。
　即ち、水溶性直鎖状分子は、上記に挙げたポリマー種からなる群から選ばれる少なくとも１種、好ましくはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリエチレンイミン、及びポリエチレングリコールを含む共重合体からなる群から選ばれる少なくとも１種、より好ましくはポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種であるのがよい。
　水溶性直鎖状分子の分子量（数平均分子量又は重量平均分子量）は、特に限定されないが、５００～５００，０００、好ましくは１，０００～５０，０００、より好ましくは２，０００～２０，０００であるのがよい。
　上述したように、本発明の直鎖状分子、第１の直鎖状分子、及び／又は第２の直鎖状分子は、その一部が、水又は水溶液中で電離する電離基を有する。好ましくは、電離基は、第１の直鎖状分子の少なくとも一方の末端又はその近傍、より好ましくは少なくとも一方の末端に有するのがよく、さらに好ましくは、第１の直鎖状分子の両末端又はその近傍、最も好ましくは両末端に有するのがよい。
　２以上の電離基を有する場合、例えば両末端又はその近傍に電離基を有する場合、該電離基は、各々、同じであっても異なってもよい。
　電離基として、カルボキシル基、アミノ基、スルホ基、リン酸基、塩化トリメチルアミノ基、塩化トリエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ピロリジン基、ピロール基、エチレンイミン基、ピペリジン基、ピリジン基、ピリリウムイオン基、チオピリリウムイオン基、ヘキサメチレンイミン基、アザトロピリレン基、イミダゾール基、ピラゾール基、オキサゾール基、チアゾール基、イミダゾリン基、モルホリン基、チアジン基、トリアゾール基、テトラゾール基、ピリダジン基、ピリミジン基、ピラジン基、インドール基、ベンゾイミダゾール基、プリン基、ベンゾトリアゾール基、キノリン基、キナゾリン基、キノキサリン基、プテリジン基、カルバゾール基、ポルフィリン基、クロリン基、コリン基、アデニン基、グアニン基、シトシン基、チミン基、ウラシル基、解離したチオール基、解離した水酸基、アジ基、ピリジン基、カルバミン酸類、グアニジン類、スルフェン酸類、尿素類、チオ尿素類、過酸類、およびこれらの類似体、誘導体からなる群から選ばれる、少なくとも１種であるのがよい。なお、両末端に電離基を備える場合、一方の電離基は、他方の電離基と同じであっても異なってもよい。なお、上記の電離基は、上述したように、スペーサを介して、第１の直鎖状分子に「有する」ように配置されてもよい。
　電離基は、好ましくはカルボキシル基、アミノ基、スルホ基、リン酸基、塩化トリメチルアミノ基、及びジメチルアミノ基からなる群から選ばれるのがよく、より好ましくはカルボキシル基、アミノ基、塩化トリメチルアミノ基、及びジメチルアミノ基からなる群から選ばれるのがよい。
　本願において、第１の環状分子は、第１の環状分子の開口部が直鎖状分子によって串刺し状に包接する形態を採ることができる分子であり、上述したように、第１の直鎖状分子に包接する形態、好ましくは第１の直鎖状分子の少なくとも２つの部位のうちの１つの部位、第２の直鎖状分子の少なくとも３つの部位のうちの１つの部位、ブロックコポリマーのある「ブロック」に包接する形態、を採ることができる分子であれば、特に限定されない。
　第１の環状分子として、例えば、α－シクロデキストリン（以降、本明細書において、「シクロデキストリン」を単に「ＣＤ」と表す場合がある）、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、クラウンエーテル、ピラーアレン、カリックスアレン、シクロファン、ククルビットウリル、およびこれらの誘導体などを挙げることができるがこれらに限定されない。なお、誘導体として、メチル化α－シクロデキストリン、メチル化β－シクロデキストリン、メチル化γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル化α－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル化β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル化γ－シクロデキストリンなどを挙げることができるがこれらに限定されない。
＜＜包接率＞＞
　本願において、包接率とは、擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンに含まれる環状分子の割合をいう。
　また、規定包接率とは、擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンに用いた直鎖状分子及び第１の環状分子から算術的に規定される包接率をいい、具体的には上述の直鎖状分子の長さと上述の第１の環状分子の厚みから規定される。
　具体的に規定包接率を説明する。
　水溶性直鎖状分子として、ポリエチレングリコールを用い、環状分子としてα－ＣＤを用いる場合を考慮する。
　ポリエチレングリコールの繰り返し単位２つ分がα－ＣＤの厚さと同じであることが分子モデル計算から知られている。したがって、α－ＣＤのモルと繰り返し単位の数との比が１：２のときを規定包接率１００％とする。
　得られる擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンに含まれる環状分子の割合、即ち包接率は、得られたナノシート分散液の小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）測定により求めることができる。
　具体的には、得られる擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンの分散液のＳＡＸＳの一次元プロファイルを、シート状構造を仮定した式を用いたフィッティングにより求めたシートの厚さ、および鎖状分子のトランス伸び切り鎖長の比により求めることができる。
　このようにすることにより、擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンの包接率を求めることができる。
　本願において、擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンの包接率は、規定包接率を１００％とするとき、１～１００％、好ましくは５～１００％、より好ましくは１０～１００％、最も好ましくは２０～１００％であるのがよい。
　本願において、直鎖状分子が、ＰＥＧからなる部位－ＰＰＧからなる部位－ＰＥＧからなる部位：で表される構成を有するコポリマーであり、第１の環状分子がβ－シクロデキストリン又はγ－シクロデキストリン、好ましくはβ－シクロデキストリンであるのがよい。
　また、本願において、直鎖状分子が、ＰＥＧからなる部位－ＰＰＧからなる部位－ＰＥＧからなる部位：で表される構成のみからなるトリブロックコポリマーであり、末端電離基がカルボン酸基又はアミノ基、第１の環状分子がβ－シクロデキストリン又はγ－シクロデキストリン、好ましくはβ－シクロデキストリンであるのがよい。
　さらに、本願において、直鎖状分子が、ＰＥＧからなる部位：で表される構成のみからなるポリマーであり、末端電離基がカルボン酸基又はアミノ基、第１の環状分子がα－シクロデキストリンであるのがよい。
　本発明の単離ナノシートは、単離ナノシートとしての構成を維持できる限りにおいて、上述の擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサン以外の成分を有してもよい。
　そのような成分として、第１の環状分子と同じであっても異なってもよい第２の環状分子、第２の環状分子の開口部に包接することができる第１の物質、第１の物質とは同じであっても異なってもよい第２の物質、本発明の「特定」の擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサン以外の擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンを挙げることができるがこれらに限定されない。
　第２の環状分子として、例えば第１の環状分子として挙げたものを挙げることができるがこれらに限定されない。
　第１の物質及び第２の物質として、本発明の単離ナノシートの適用分野、応用分野に依存するが、例えば、第１の物質として、ヒドロコルチゾン、フェニトイン、ナプロキセン、アデニンアラビノシド、アデノシン、イブプロフェン、ヒドロクロロチアジド、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、アダマンタン、アゾベンゼン、アントラセン、ピレン、ポリフェニレンビニレン、ポリアニリン、ローダミン、ナイルレッド、エテンザミド、酢酸プレドニゾロン、レバミピド、サルブタモール又はサルブタモール硫酸塩、フルルビプロフェン、ベクロメタゾン、ピロキシカム、ケトプロフェン、チモプトール、ドルゾラミド、ドルゾラミド塩酸塩、イソプロピルウノプロストン、ジフェニルヒドラミン、ジフェニルヒドラミン塩酸塩、ヒドロキシジン、ヒドロキシジン塩酸塩、セチリジン、セチリジン塩酸塩、クロロフェニラミンマレイン酸塩、エピナスチン塩酸塩、エピナスチン、レボカバスチン塩酸塩、レボカバスチン、レボフロキサシン、ラタノプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、チモロールマレイン酸塩、ｂＦＧＦ（塩基性線維芽細胞成長因子：basic fibroblast growth factor）、カルボプラチン、シスプラチン、テガフール、ドセタキシル、ネダプラチン、パクリタキセル、ピラルビシン、フルオロウラシル、ブレオマイシン、マイトマイシン、サリチル酸、フルビプロフェン、デキサメタゾン、アンフォテリシン、ピロキシカム、パンクラチスタチン、フェニトイン、アデニンアラビノシド、アデノシン、ジアゼパム、ハイドロクロロチアジド、ダウノルビシン、アステミゾール、ベクロメタゾン、ベクロメタゾン二塩酸塩、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベンダザック、ブロマゼパム、セレコキシブ、クロロジアゼポキシド、クロバゼム、クロナゼパム、コエンザイムＱ１０、コルチゾン、クルクミン、シプロテロンアセテート、フルオシノロンアセテート、フルラゼパム、フルタミド、インドメタシン、ケトチフェン、ロラタジン、ロラゼパム、メダゼパム、メロキシパム、ナタマイシン、ニメスリド、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ナイスタチン、プレドニゾロン、プロゲストロン、リスペリドン、サルブタモール、シルデナフィル、テルミサルタン、テストステロン、トリアムシノロン、フェルビナク、副腎エキス・ヘパリン類似物質、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、プレドニゾロン酢酸エステル、フルオシノロン、ロテプレデノール、ジフルプレドナート、トリアムシノロン、リメキソロン、デキサメタゾン、フルオロメトロン、メタスルホ安息香酸エステルナトリウム、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、セフメノキシム塩酸塩、オフロキサシン、クロラムフェニコールを挙げることができるがこれらに限定されない。なお、本明細書において、「第１の物質」と「第２の物質」とは、「第１の物質」が第２の環状分子に少なくとも分子の一部が包接される物質をいい、「第２の物質」とは、「第１の物質」とは異なり、第２の環状分子とは包接状態とはなっていない物質をいうものとする。同じ物質であっても、第２の環状分子に包接された状態及び包接されず単離ナノシート中に存在する場合があり、その場合には、該物質は、「第１の物質」及び「第２の物質」として単離ナノシートに存在する。
　また、例えば、第２の物質として、ポリスチレン、ポリビニルピリジン、ポリピリジン、ポリフェニレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル、ポリイミド、ポリベンゾオキサゾール、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリシラン、ポリシロキサン類など環状分子と包接錯体を形成しない高分子材料；ＤＮＡ、タンパク質、ポリペプチドなどの生体高分子および生体分子；シリカナノ粒子、酸化チタンナノ粒子、シリコンナノ粒子などの無機ナノ材料；フラーレン、カーボンナノチューブ、グラフェン、グラファイト、カーボン量子ドットなどのカーボン材料；金ナノ粒子、ペロブスカイト量子ドット、ＣｄＳｅＳ／ＺｎＳ量子ドット、酸化鉄ナノ粒子などの金属ナノ材料；などを挙げることができるがこれらに限定されない。また、第２の物質として、チモプトール、ドルゾラミド、ドルゾラミド塩酸塩、イソプロピルウノプロストン、レバミピド、レボフロキサシン、ラタノプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、チモロールマレイン酸塩、ｂＦＧＦ（塩基性線維芽細胞成長因子：basic fibroblast growth factor）、セツキシマブ、ドセタキシル、ネダプラチン、パクリタキセル、ネダプラチン、パクリタキセル、フルオロウラシル、ブレオマイシン、マイトマイシンなども挙げることができるがこれらに限定されない。
　また、本発明の単離ナノシートは、シクロデキストリンやポリエチレングリコールなど生体安全性や生体適合性の高い分子から構成できるため、生体内で利用するのに適している。
　本発明の単離ナノシートは、例えば、ドラッグデリバリ用材料（例えば、ドラッグデリバリのビヒクル）、生体イメージング、表面改質剤、接着剤、創傷部位癒着防止剤などに用いることができるが、これらに限定されない。
　また、本発明は、上述の単離ナノシートを有する材料も提供する。
　材料として、本発明の単離ナノシートの適用分野、応用分野に依存するが、例えば、構造材料、人工生体代替材料、パッケージ材料、ゴム材料、コーティング材料、塗料、接着剤などを挙げることができるがこれらに限定されない。
　本発明の単離ナノシートは、上述したように、ドラッグデリバリ用材料（例えば、ドラッグデリバリのビヒクル）を含む医薬用担体及び／又は医薬用ビヒクルとして用いることができる。
　また、本発明の単離ナノシートは、ある面において、医薬用崩壊剤及び／又は医薬用結合剤として用いることができる。例えば、本発明の単離ナノシートは、医薬の有効成分と有効成分以外の成分を結合させる作用を有することができるため、医薬用結合剤として用いることができる。また、医薬の有効成分をその内部に有する本発明の単離ナノシートは、水溶液の濃度、温度、ｐＨ、湿度、時間経過などにより、その構成成分、即ち直鎖状分子、環状分子などに崩壊することができるため、医薬用崩壊剤として用いることができる。
　本発明の単離シートは、標的細胞、皮膚、髪、歯や骨などの生体の一部、コンタクトレンズなどの医療機器、布、部屋の内装材などを含む標的箇所と接着するのがよく、該接着後に単離ナノシートから有効成分を放出するのがよく、例えば単離ナノシートが崩壊し、単離ナノシート内部に有する有効成分を放出するのがよい。
　したがって、本発明の単離ナノシートを医薬として、具体的には、医薬上許容可能な有効成分；及び本発明の単離ナノシート；を有する医薬として用いることができる。
　ここで、医薬上許容可能な有効成分は、本発明の単離ナノシート内部に有することができれば、特に限定されない。医薬上許容可能な有効成分として、例えば、ナプロキセン、酢酸プレドニゾロン、レバミピド、サルブタモール又はサルブタモール硫酸塩、フルルビプロフェン、ベクロメタゾン、ピロキシカム、ケトプロフェンなどを挙げることができるがこれらに限定されない。
　本発明は、上述の単離ナノシートの製造方法Ｉ及びＩＩを提供する。
＜製造方法Ｉ＞
　本願において、該製造方法Ｉは、
　ａ）直鎖状分子を準備する工程；
　ｂ）水又は水溶液中で電離する電離基を、前記直鎖状分子に導入し、第１の直鎖状分子とする工程；
　ｃ）第１の環状分子を準備する工程；及び
　ｄ）前記第１の直鎖状分子と前記第１の環状分子とを水又は水溶液中で混合させる工程；
を有することにより、第１の環状分子の開口部が直鎖状分子によって串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンを複数有して成る単離ナノシートを得ることができる。
　なお、「第１の直鎖状分子」、「電離基」、「第１の環状分子」は上述したとおりである。例えば、「第１の直鎖状分子」は「少なくとも２つの部位を備える」こととしてもよく、「少なくとも３つの部位を備える第２の直鎖状分子」などを用いてもよいことは、上述したとおりである。
＜工程ａ）＞
　工程ａ）は、直鎖状分子を準備する工程である。直鎖状分子は、市販のものを購入しても、調製してもよい。なお、上述したとおり、「少なくとも２つの部位を備える」「直鎖状分子」を用いてもよい。「少なくとも２つの部位を備える」「直鎖状分子」を調製する場合、以下の文献１～４などに記載されている方法により得ることができる。
　文献１：Hillmyer, M. A. et al., Macromolecules 1996, 29 (22), 6994-7002.
　文献２：Ding, J. F. et al., Eur Polym J 1991, 27 (9), 901-905.
　文献３：Allgaier, J. et al., Macromolecules 2007, 40 (3), 518-525.
　文献４：Malik, M. I. et al., Eur Polym J 2009, 45 (3), 899-910.
＜工程ｂ）＞
　工程ｂ）は、水又は水溶液中で電離する電離基を、前記直鎖状分子に導入し、第１の直鎖状分子とする工程である。
　本工程は、例えば、次亜塩素酸と、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 1-オキシルを用いた酸化反応により電離基としてカルボン酸を導入することができる。
　また、本工程は、例えば、1’-カルボニルジイミダゾールとエチレンジアミンを用いたカップリング反応により、アミノ基を導入することができる。
　さらに、本工程は、例えば、1,3-プロパンスルトンとの反応によりスルホ基を導入することができる。
　なお、電離基は、上述したとおり、単離ナノシートの形成に寄与する限り、直鎖状分子のどの位置であっても「有する」ように導入するのがよく、好ましくは、第１の直鎖状分子の少なくとも一方の末端又はその近傍、より好ましくは少なくとも一方の末端、さらに好ましくは、第１の直鎖状分子の両末端又はその近傍、最も好ましくは両末端に有するように導入するのがよい。
＜工程ｃ）＞
　工程ｃ）は、第１の環状分子を準備する工程である。
　この工程は、市販の環状分子を購入しても、調製してもよい。誘導体を調製する場合、例えば、文献５：Khan, A. R. et al., Chem Rev 1998, 98 (5), 1977-1996などに記載されている方法により得ることができる。
　なお、工程ｃ）は、工程ｄ）よりも前に設ければよい。即ち、工程ｃ）は、工程ｂ）の後に設ける必要はなく、工程ａ）及びｂ）とは別途に行うことができる。
＜工程ｄ）＞
　工程ｄ）は、第１の直鎖状分子と第１の環状分子とを水又は水溶液中で混合させる工程である。
　水又は水溶液として、環状分子、直鎖状分子の少なくともどちらか一方が溶解する溶媒であれば、特に限定されない。
　工程ｄ）で用いる水又は水溶液として、具体的には、純水、アルコール水溶液、酸水溶液、アルカリ水溶液、緩衝液、培養液、血漿などを挙げることができるが、これらに限定されない。
　上記工程ａ）～ｄ）を有することにより、上述の単離ナノシートを得ることができる。
　なお、上述の製造方法において、上記工程ａ）～ｄ）以外の工程を有してもよい。
例えば、上記工程ａ）～ｄ）以外の工程として、工程ａ）前に設ける、上述した「少なくとも２つの部位を備える」「直鎖状分子」の調製工程、工程ｄ）後の設ける単離ナノシートの精製工程、工程ａ）前に設けてもよい環状分子と第１の物質との包接や擬ポリロタキサンまたはポリロタキサンの合成を挙げることができるが、これらに限定されない。
　また、単離ナノシートが、上述の、第２の環状分子、第１の物質、第２の物質を有する場合、本発明の製造方法は、該第２の環状分子、第１の物質、第２の物質を単離ナノシートへ導入するための工程を有してもよい。
　さらに、ｄ）工程後に、ｅ）得られた単離ナノシートの一部の擬ポリロタキサンを修飾する工程；をさらに有するのがよい。
　該修飾工程は、第１の直鎖状分子に、例えば第１の直鎖状分子の末端に、第１の置換基を導入する工程であってもよい。なお、第１の置換基は、単離ナノシートが得られる限り、第１の環状分子が脱離しないように封鎖する作用を有する封鎖基であっても、電離基の作用を有する基であっても、その他の作用を有してもよい。第１の置換基は、それらの作用のいかなる組合せを有していてもよく、全ての作用を奏するものであってもよい。例えば、封鎖する作用を有し、且つ電離基の作用を有する基として、葉酸、ビオチン、フルオレセイン、ＲＧＤ、ＧＲＧＤＳなどのオリゴペプチド、リツキシマブ、ベバシズマブ、トシリズマブ、インフリキシマブなどのモノクローナル抗体由来の基を導入してもよい。例えば葉酸由来の基を導入する場合、得られた単離シート及び葉酸を、縮合剤、例えばＤＭＴ／ＭＭ（4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド）、ＤＣＣ（N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩）、ＰｙＢＯＰ（(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＡＴＵ（O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）の存在下で反応させることにより、行うことができる。
　該修飾工程は、単離ナノシートが得られる限り、第１の環状分子に第２の置換基を導入する工程であってもよい。
＜製造方法ＩＩ＞　
　本願の、擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンを複数有して成る単離ナノシートは、次の製造方法により得ることができる。
　即ち、
　ａ）直鎖状分子を準備する工程；　
　ｃ）第１の環状分子を準備する工程；　
　ｄ’）前記直鎖状分子と前記第１の環状分子とを水又は水溶液中で混合させて、擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンを得る工程；　
　ｂ’）前記ｄ’）工程で得られた擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンの直鎖状分子に、水又は水溶液中で電離する電離基を導入し、第１の直鎖状分子とする工程；
　ｆ）得られた擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンを水又は水溶液中で混合させる工程；
を有することにより、上記単離ナノシートを得ることができる。
　なお、「ａ）工程」、「ｃ）工程」は上述したのと同じ工程である。
　また、ｄ’）工程は、上述のｄ）工程と類似する工程である。ただし、ｄ’）工程は、擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンを得る点で異なる。
　ｂ’）工程は、上述のｂ）工程と類似する工程である。ただし、ｂ’）工程が擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンの形成後に行われる工程であるのに対して、ｂ）工程は擬ポリロタキサン又は単離ナノシートの形成前に行われる点で異なる。
　なお、上述の製造方法において、上記工程ａ）、ｃ）、ｄ’）、ｂ’）及びｆ）以外の工程を有してもよい。
　例えば、上記工程以外の工程として、上述した工程を挙げることができるがこれらに限定されない。
　本発明の単離ナノシートは、上述したように、製造方法Ｉの工程ｄ）の混合工程又は製造方法ＩＩの工程ｆ）の混合工程により、自己組織的に形成することができる。このため、溶液の条件が変化すると分解するだけでなく、再び元の条件に戻ると再生するという特徴がある。
　なお、本発明の単離ナノシートは、完全なる理論に基づくものではないが、つぎのような作用により生じるものと考えられる。
　図２を参照しつつ作用を説明する。図２は、（Ｘ）Ａ、Ｂ及びＣのブロックを備えるトリブロックコポリマー１１と環状分子であるシクロデキストリン（ＣＤ）２１とから、（Ｙ）擬ポリロタキサン３１が形成され、さらに（Ｚ）擬ポリロタキサン３１が複数凝集することにより本発明の単離ナノシート４１が形成されることを説明する模式図である。
　上述したように、（Ｘ）Ａ、Ｂ及びＣのブロックを備え且つその末端に電離基１２ａ及び１２ｂを備えるトリブロックコポリマー１１と環状分子であるＣＤ２１とから、（Ｙ）擬ポリロタキサン３１が形成される。この際、ブロックＡ～Ｃの性質によるが、図２（Ｙ）では、中央のブロックＢにＣＤ２１が凝集されることを示す。また、中央のブロックＢにＣＤ２１が凝集されることは、文献６：Fujita, H. et al., Macromol Chem Physic 1999, 200 (4), 706-713にも開示されている。
　図２（Ｙ）で得られた擬ポリロタキサン３１において、その中央部分に存在するＣＤ２１は棒状に凝集し、カラム化して疎水性となる。そのため、図２（Ｚ）に示すように、複数の擬ポリロタキサン３１は、疎水性のカラム化ＣＤ２１を介して、互いに自己組織的に集合して平面構造（ナノシート）４１を形成する。なお、図２の（Ｘ）及び（Ｙ）では、トリブロックコポリマー１１の長手方向、即ち電離基１２ａから電離基１２ｂへと伸び方向、を、横方向に記載しているが、図２の（Ｚ）では、トリブロックコポリマー１１の長手方向を縦方向に記載している。
　図２の（Ｚ）の平面構造（ナノシート）４１において、本発明の擬ポリロタキサン分子の末端は電離基１２ａ及び１２ｂを有して電離しているので、ナノシート同士は水溶液中で付着又は凝集しなくなり、単離ナノシートが簡便に合成できる。単離ナノシート４１の厚みｄは、カラム化ＣＤ２１の長さとほぼ等しくなるので、トリブロックコポリマー１１の中央部分の長さを変えることで簡単に制御できる。
　環状分子の棒状カラムがさらに凝集することは多数の報告例がある（たとえばＷＯ２００５／０８０４７０）。その際に、他の環状分子（上述の第１の物質に対応）または分子（上述の第２の物質に対応）を含みながら凝集することが報告されている（文献７：Liu, N.; Higashi et al., Int J Pharm 2017, 531 (2), 543-549.；及び文献８：Higashi, T. et al., Chem Pharm Bull (Tokyo) 2018, 66 (3), 207-216.）
　本発明の単離ナノシートの場合も同様に、第１の物質または第２の物質をナノシートの中に含むことが可能である。溶液の条件が変化してナノシートが分解した場合には、第１の物質または第２の物質は溶液中に放出されることになる。第１の物質及び／または第２の物質が薬剤の場合、薬剤の徐放や刺激応答性材料として利用することができる。
　以下、実施例に基づいて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は本実施例に限定されるものではない。
［合成例１：α，ω－ビス－カルボン酸ポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコールの合成］
　α,ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）　Ｆ６８；　ＰＥＯ７６ＰＰＯ２９ＰＥＯ７６，Ｍｗ＝８４００　ｇ／ｍｏｌ；２．５０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 1-オキシル (ＴＥＭＰＯ；２０３ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ)、臭化ナトリウムＮａＢｒ（２０２ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ） を水２８ｍＬに溶解させた。その後、撹拌しながら５ｗｔ％次亜塩素酸ナトリウム水溶液をｐＨの値が変化しなくなるまで徐々に滴下した。得られた水溶液を室温にてさらに１０分撹拌した。その後、反応を止めるためにエタノール２．５ｍＬを投入した。さらに６Ｍ塩酸水溶液をｐＨが２になるまで投入し、塩化メチレン４０ｍＬにて目的物を抽出した。さらに得られた塩化メチレン溶液を、０．０１Ｍ塩酸水溶液を用いて２度洗浄した後、塩化メチレンを留去することにより目的物を得た（２．３１ｇ，０．２７５ｍｍｏｌ，９２．４％、Ｍｎ＝５．７ｋｇ／ｍｏｌ（polyethylene glycol standard in ＣＨＣｌ３），ＰＤＩ（polydispersity）＝１．０７）。
［合成例２：α，ω－ビス－アミノポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコールの合成］
　α，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）　Ｆ６８；　ＰＥＯ７６ＰＰＯ２９ＰＥＯ７６，Ｍｗ＝８４００　ｇ／ｍｏｌ；１ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬテトラヒドロフラン溶液を調製し、別に準備した1,1’-カルボニルジイミダゾール０．２１２ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の６．３ｍＬテトラヒドロフラン溶液に滴下した。室温にてさらに一晩撹拌した後、この溶液をエチレンジアミン（７９４μＬ，１１．９ｍｍｏｌ）に滴下した。反応終了後、テトラヒドロフランを留去し、得られた白色固体を水に溶解させた後、透析により精製を行った。精製後水を凍結乾燥により取り除くことにより目的物を得た（０．９２ｇ，９２％）。
［合成例３：α，ω－ビス－カルボン酸ポリエチレングリコールの合成］
　α，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール１０ｇを水１００ｍＬに溶解させ、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 1-オキシル（ＴＥＭＰＯ；１００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（１００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を投入した。その後、撹拌しながら５ｗｔ％次亜塩素酸ナトリウム水溶液をｐＨの値が１０から１１になるまで徐々に滴下し、室温にて１５分間撹拌した。エタノール１０ｍＬを投入し、希塩酸液を用いて溶液のｐＨを２以下にすることにより反応を停止させ、塩化メチレンを用いて抽出を行った。塩化メチレンを減圧下留去した後、エタノール２５０ｍＬから再結晶を行うことで、９９％以上の収率で目的物を得た。
［合成例４：直鎖状分子としてα，ω－ビス－アミノポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコール、環状分子としてβ－ＣＤ、両末端に葉酸を有するポリロタキサンＰ１の合成］
　α，ω－ビス－アミノポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコール０．１ｇ、β－ＣＤ　０．４５ｇを水２５ｍＬ中で混合し、１週間混合した。生じた沈殿物を遠心分離により回収し、凍結乾燥により粉末状固体である擬ポリロタキサンを０．４ｇ得た。得られた擬ポリロタキサンをN,N-ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解させたのち、この溶液にベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩０．２７ｇ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン１１２μＬ、及び葉酸０．１４ｇを加え、一晩反応させて、葉酸が修飾されたポリロタキサンＰ１を得た。ゲル浸透クロマトグラフィー及びプロトン核磁気共鳴法により、ポリロタキサンの単離及び葉酸の存在を確認した。
［実施例１：α，ω－ビス－カルボン酸ポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコールとβ－シクロデキストリンを用いた単離ナノシートＸ１の調製］
　まず、β－シクロデキストリン０．４５ｇを水２５ｍＬに溶解させた。
　次に、合成例１で得たα，ω－ビス－カルボン酸ポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコール０．１ｇを先に調製したβ－シクロデキストリン水溶液に投入し、室温にて一週間撹拌することにより目的の単離ナノシートＸ１を得た。
　単離ナノシート形成の確認は、小角Ｘ線散乱測定、位相差光学顕微鏡観察、原子間力顕微鏡観察（図３）、走査型電子顕微鏡観察（図４）により行った。
　小角Ｘ線散乱測定より、単離ナノシートＸ１のβ－シクロデキストリンの結晶部の厚みは１１ｎｍであることがわかった。また、原子間力顕微鏡観察により、単離ナノシートＸ１のポリエチレングリコール部位も含めたナノシートの厚さは１５ｎｍ、走査型顕微鏡（または位相差顕微鏡）より１辺０．３－２μｍのひし形のナノシートが形成されていることを確認した。
　単離ナノシートＸ１の斜入角広角Ｘ線回折（ＧＩＷＡＸＤ）測定からは、単離ナノシート内でシクロデキストリン（ＣＤ）が配列していることが明らかになった（図４）。円環平均により１Ｄプロファイルへ変換したところ、５．９°、７．２°、１１．９°、１４．６°、１５．７°、１７．７°、１９．１°の位置にピークが観測された。これはＣＤが、単斜晶系・ａ＝１．９１０ｎｍ、ｂ＝２．４２６ｎｍ、ｃ＝１．５６８ｎｍ、α＝γ＝９０°、β＝１１１°の結晶構造を形成していることを示している。さらに、ひし形構造の角度は７４°であったが、これは１１０面と「１」１０面（ここで、「１」は１の上部にバーが存在する文字を意味する）が形成する角度と一致している。つまり単離ナノシートＸ１の形状はこの単結晶構造を反映したものであると結論できる。
　なお、単離ナノシートＸ１の包接率は１６．５％、ナノシートの厚さは、１１ｎｍであった。
［実施例２：α，ω－ビス－アミノポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコールとβ－シクロデキストリンを用いた単離ナノシートＸ２の調製］
　まず、β－シクロデキストリン０．４５ｇを水２５ｍＬに溶解させた。
　次に、合成例２で得たα，ω－ビス－アミノポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコール０．１ｇを先に調製したβ－シクロデキストリン水溶液に投入し、室温にて一週間撹拌することにより目的の単離ナノシートＸ２を得た。
　単離ナノシート形成の確認は、実施例１と同様に、小角Ｘ線散乱測定、位相差光学顕微鏡観察、原子間力顕微鏡観察、走査型電子顕微鏡観察により行った。
　単離ナノシートＸ２の包接率は１６．５％であり、ナノシートの厚さは１１ｎｍであった。
［実施例３：α，ω－ビス－カルボン酸ポリエチレングリコールとα－シクロデキストリンを用いた単離ナノシートＸ３の調製］
　まず、α－シクロデキストリン４．０４ｇを水１６．６ｍＬに溶解させた。
　次に、合成例３で得たα，ω－ビス－カルボン酸ポリエチレングリコール０．１ｇを水１６．６ｍＬに溶解させた。これらの水溶液を混合し、室温にて一週間撹拌することにより目的の単離ナノシートＸ３を得た。
　単離ナノシート形成の確認は、実施例１と同様に、小角Ｘ線散乱測定、位相差光学顕微鏡観察、原子間力顕微鏡観察、走査型電子顕微鏡観察により行った。
　単離ナノシートＸ３の包接率は９５％であり、ナノシートの厚さは１５ｎｍであった。
［実施例４：α，ω－ビス－カルボン酸ポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコールとγ－シクロデキストリンを用いた単離ナノシートＸ４の調製］
　まず、γ－シクロデキストリン４．０４ｇを水３３ｍＬに溶解させた。
　次に、合成例１で得たα，ω－ビス－カルボン酸ポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコール０．１ｇを、先に調製したγ－シクロデキストリン水溶液に投入し、室温にて一週間撹拌することにより目的の単離ナノシートＸ４を得た。
　単離ナノシート形成の確認は、実施例１と同様に、小角Ｘ線散乱測定、位相差光学顕微鏡観察、原子間力顕微鏡観察、走査型電子顕微鏡観察により行った。
　単離ナノシートＸ４の包接率は２２％であり、ナノシートの厚さは３１ｎｍであった。
［実施例５：α，ω－ビス－カルボン酸ポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコールとβ－シクロデキストリン、およびローダミン（第１の物質）を用いた単離ナノシートＸ５の調製］
　まず、β－シクロデキストリン０．４５ｇを水２５ｍＬに溶解させた。さらにローダミン０．０１ｇ、合成例１で得たα，ω－ビス－カルボン酸ポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコール０．１ｇを投入し、室温にて一週間撹拌することによりローダミン（第１の物質）を取り込んだ目的の単離ナノシートＸ５を得た。
　蛍光顕微鏡を用いて水中の単離ナノシートＸ５の蛍光を観察することにより、第１の物質がナノシート中に取り込まれていることを確認した。
［実施例６：α，ω－ビス－カルボン酸ポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコールとβ－シクロデキストリン、および硫化鉛量子ナノドット（第２の物質）を用いた単離ナノシートＸ６の調製］
　まず、β－シクロデキストリン０．４５ｇを水２５ｍＬに溶解させた。さらに硫化鉛量子ナノドット０．０１ｇ、合成例１で得たα，ω－ビス－カルボン酸ポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコール０．１ｇを投入し、室温にて一週間撹拌することにより硫化鉛量子ナノドット（第２の物質）を取り込んだ目的の単離ナノシートＸ６を得た。
　蛍光顕微鏡を用いて水中の単離ナノシートＸ６の蛍光を観察することにより、第２の物質がナノシート中に取り込まれている事を確認した。
［実施例７：単離ナノシートＸ２の直鎖状分子の末端の葉酸修飾］
　まず、実施例２で得た単離ナノシートＸ２の２ｗｔ％水分散液１０ｍＬに、葉酸０．１４ｇ、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド９２ｍｇ、N-メチルモルホリン３４μＬを投入したのち、室温で一晩混合し、葉酸修飾ナノシートＸ７を得た。ナノシートを遠心分離によって生成したのち、紫外吸収スペクトル測定から、葉酸がナノシートに修飾されたことを確認した。
［実施例８：ポリロタキサンP1を用いた単離ナノシートＸ８の作製］
　まず、合成例４で得たポリロタキサンＰ１（０．５ｇ）をN,Nジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解させた。この溶液を、β－ＣＤ飽和水溶液５０ｍＬに滴下したところ、単離ナノシートＸ８を得た。
　単離ナノシート形成の確認は、実施例１と同様に、小角Ｘ線散乱測定、位相差光学顕微鏡観察、原子間力顕微鏡観察、走査型電子顕微鏡観察により行った。
　単離ナノシートＸ８の包接率は１６．５％であり、ナノシートの厚さは１１ｎｍであった。
［比較例１：α，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコールとβ－シクロデキストリンを用いたナノシートの調製］
　まず、β－シクロデキストリン０．４５gを水２５ｍＬに溶解させた。
　次にα，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコール０．１ｇを先に調製したβ－シクロデキストリン水溶液に投入し、室温にて一週間撹拌することにより凝集ナノシートＣＸ１を得た。
　α，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコールは、直鎖状分子の末端官能基が水酸基であり、中性条件下ではｐＫａの値は１６程度であるため、殆どの水酸基は解離していない。従って、この直鎖状分子を用いてナノシートを作製すると分子間相互作用によりナノシート同士が付着・凝集してしまう。ナノシート同士が凝集していることは、小角Ｘ線散乱測定によりラメラ状の構造因子が観測されたこと（図５）、また走査型電子顕微鏡観察によりナノシート同士が付着・凝集している様子（図６）から確認した。
［実施例９：α，ω－ビス－カルボン酸ポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコールとβ－シクロデキストリンを用いた単離ナノシートＸ１の調製とｐＨ調製によるナノシートの分解・再構成の検証］
　実施例１と同様に、目的の単離ナノシートＸ１を含む溶液Ａ－１を得た。
　小角Ｘ線散乱測定でシート構造の形状因子が観測されたことから、単離ナノシートの形成を確認した（図７（Ａ））。
　次に溶液Ａ－１に水酸化ナトリウムをｐＨが１１になるまで投入し、溶液Ａ－２を得た後、小角Ｘ線散乱測定を行ったところ、シート構造の形状因子が消失していることがわかった（図７（Ｂ））。
　この結果からｐＨの上昇に伴い単離ナノシート中のβ－シクロデキストリン間に斥力相互作用が働き、単離ナノシートが崩壊することがわかった。
　さらに、溶液Ａ－２に酢酸を投入し、ｐＨを７にし、溶液Ａ－３を得た後、小角Ｘ線散乱測定を行ったところ、シート構造の再構成が確認された（図７（Ｃ））。
　以上の結果より、単離ナノシートはｐＨの調製により構造形成・崩壊を繰り返すことが明らかになった。
［実施例１０：α，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリプロピレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリエチレングリコール、β－シクロデキストリン、ナプロキセンを用いた薬剤導入単離ナノシートＸ１０の調製］
　まず、β－シクロデキストリン１８ｍｇを水１ｍＬに溶解させた。次にナプロキセン０．３ｍｇをβ－シクロデキストリン水溶液に投入し、完全に水に溶解するまで撹拌した。続いてα，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）　Ｆ６８；　ＰＥＯ７６ＰＰＯ２９ＰＥＯ７６，Ｍｗ＝８４００　ｇ／ｍｏｌ）４ｍｇを先に調製したβ－シクロデキストリン、ナプロキセン水溶液に投入し、室温にて二週間撹拌することにより目的の単離ナノシートＸ１０を得た。
　走査型電子顕微鏡により、得られた単離ナノシートＸ１０を観察したところ、ナノシートが形成されていることがわかる（図８）。
　また、図９（ａ）及び図９（ｂ）は、ナノシートを構成する各成分のＮＭＲのピーク強度の変化を示すグラフである。該グラフからナプロキセンを有するナノシートが形成されていること（図９（ａ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（軸分子）が無いとナプロキセンを有するナノシートが形成されないこと（図９（ｂ））がわかる。
［実施例１１：α，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリプロピレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリエチレングリコール、β－シクロデキストリン、酢酸プレドニゾロン（prednisolone acetate）を用いた薬剤導入単離ナノシートＸ１１の調製］
　まず、β－シクロデキストリン１８ｍｇを水１ｍＬに溶解させた。次に酢酸プレドニゾロン（prednisolone acetate）０．５３ｍｇをβ－シクロデキストリン水溶液に投入し、完全に水に溶解するまで撹拌した。続いてα，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリプロピレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリエチレングリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）　Ｆ６８；　ＰＥＯ７６ＰＰＯ２９ＰＥＯ７６，Ｍｗ＝８４００　ｇ／ｍｏｌ）４ｍｇを先に調製したβ－シクロデキストリン、酢酸プレドニゾロン（prednisolone acetate）水溶液に投入し、室温にて二週間撹拌することにより目的の単離ナノシートＸ１１を得た。
　走査型電子顕微鏡により、得られた単離ナノシートＸ１１を観察したところ、ナノシートが形成されていることがわかる（図１０）。
［実施例１２：α，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリプロピレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリエチレングリコール、γ－シクロデキストリン、レバミピド（rebamipide）を用いた薬剤導入単離ナノシートＸ１２の調製］
　まず、γ－シクロデキストリン５０ｍｇを水１ｍＬに溶解させた。次にレバミピド（rebamipide）１．２ｍｇをγ－シクロデキストリン水溶液に投入し、完全に水に溶解するまで撹拌した。続いてα，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリプロピレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリエチレングリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）　Ｆ１０８；　ＰＥＯ１２６ＰＰＯ５６ＰＥＯ１２６，Ｍｗ＝１４６００　ｇ／ｍｏｌ）３０ｍｇを先に調製したγ－シクロデキストリン、レバミピド（rebamipide）水溶液に投入し、室温にて二週間撹拌することにより目的の単離ナノシートＸ１２を得た。
　走査型電子顕微鏡により、得られた単離ナノシートＸ１２を観察したところ、ナノシートが形成されていることがわかる（図１１）。
　また、図１２は、ナノシートを構成する各成分のＮＭＲのピーク強度の変化を示すグラフである。該グラフからナプロキセンを有するナノシートが形成されていることがわかる。
［実施例１３：α，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリプロピレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリエチレングリコール、γ－シクロデキストリン、サルブタモール硫酸塩（salbutamol sulfate）を用いた薬剤導入単離ナノシートＸ１３の調製］
　まず、γ－シクロデキストリン５０ｍｇを水１ｍＬに溶解させた。次にサルブタモール硫酸塩（salbutamol sulfate）１．９ｍｇをγ－シクロデキストリン水溶液に投入し、完全に水に溶解するまで撹拌した。続いてα，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリプロピレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリエチレングリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）　Ｆ１０８；　ＰＥＯ１２６ＰＰＯ５６ＰＥＯ１２６，Ｍｗ＝１４６００　ｇ／ｍｏｌ）３０ｍｇを先に調製したγ－シクロデキストリン、サルブタモール硫酸塩（salbutamol sulfate）水溶液に投入し、室温にて二週間撹拌することにより目的の単離ナノシートＸ１３を得た。
　走査型電子顕微鏡により、得られた単離ナノシートＸ１３を観察したところ、ナノシートが形成されていることがわかる（図１３）。
［実施例１４：α，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリプロピレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリエチレングリコール、γ－シクロデキストリン、フルルビプロフェン（flurbiprofen）を用いた薬剤導入単離ナノシートＸ１４の調製］
　まず、γ－シクロデキストリン５０ｍｇを水１ｍＬに溶解させた。次にフルルビプロフェン（flurbiprofen）０．７８ｍｇをγ－シクロデキストリン水溶液に投入し、完全に水に溶解するまで撹拌した。続いてα，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリプロピレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリエチレングリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）　Ｆ１０８；　ＰＥＯ１２６ＰＰＯ５６ＰＥＯ１２６，Ｍｗ＝１４６００　ｇ／ｍｏｌ）３０ｍｇを先に調製したγ－シクロデキストリン、フルルビプロフェン（flurbiprofen）水溶液に投入し、室温にて二週間撹拌することにより目的の単離ナノシートＸ１４を得た。
　走査型電子顕微鏡により、得られた単離ナノシートＸ１４を観察したところ、ナノシートが形成されていることがわかる（図１４）。
［実施例１５：α，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリプロピレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリエチレングリコール、γ－シクロデキストリン、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル（beclometasone dipropionate）を用いた薬剤導入単離ナノシートＸ１５の調製］
　まず、γ－シクロデキストリン５０ｍｇを水１ｍＬに溶解させた。次にベクロメタゾンプロピオン酸エステル（beclometasone dipropionate）１．７ｍｇをγ－シクロデキストリン水溶液に投入し、完全に水に溶解するまで撹拌した。続いてα，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリプロピレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリエチレングリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）　Ｆ１０８；　ＰＥＯ１２６ＰＰＯ５６ＰＥＯ１２６，Ｍｗ＝１４６００　ｇ／ｍｏｌ）３０ｍｇを先に調製したγ－シクロデキストリン、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル（beclometasone dipropionate）水溶液に投入し、室温にて二週間撹拌することにより目的の単離ナノシートＸ１５を得た。
　走査型電子顕微鏡により、得られた単離ナノシートＸ１５を観察したところ、ナノシートが形成されていることがわかる（図１５）。
［実施例１６：α，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリプロピレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリエチレングリコール、γ－シクロデキストリン、ピロキシカム（piroxicam）を用いた薬剤導入単離ナノシートＸ１６の調製］
　まず、γ－シクロデキストリン５０ｍｇを水１ｍＬに溶解させた。次にピロキシカム（piroxicam）１．１ｍｇをγ－シクロデキストリン水溶液に投入し、完全に水に溶解するまで撹拌した。続いてα，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリプロピレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリエチレングリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）　Ｆ１０８；　ＰＥＯ１２６ＰＰＯ５６ＰＥＯ１２６，Ｍｗ＝１４６００　ｇ／ｍｏｌ）３０ｍｇを先に調製したγ－シクロデキストリン、ピロキシカム（piroxicam）水溶液に投入し、室温にて二週間撹拌することにより目的の単離ナノシートＸ１６を得た。
　走査型電子顕微鏡により、得られた単離ナノシートＸ１６を観察したところ、ナノシートが形成されていることがわかる（図１６）。
［実施例１７：α，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリプロピレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリエチレングリコール、γ－シクロデキストリン、ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎを用いた薬剤導入単離ナノシートＸ１７の調製］
　まず、γ－シクロデキストリン５０ｍｇを水１ｍＬに溶解させた。次にｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ０．８２ｍｇをγ－シクロデキストリン水溶液に投入し、完全に水に溶解するまで撹拌した。続いてα，ω－ビス－ヒドロキシポリエチレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリプロピレングリコール-ｂｌｏｃｋ-ポリエチレングリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）　Ｆ１０８；　ＰＥＯ１２６ＰＰＯ５６ＰＥＯ１２６，Ｍｗ＝１４６００　ｇ／ｍｏｌ）３０ｍｇを先に調製したγ－シクロデキストリン、ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ水溶液に投入し、室温にて二週間撹拌することにより目的の単離ナノシートＸ１７を得た。
　走査型電子顕微鏡により、得られた単離ナノシートＸ１７を観察したところ、ナノシートが形成されていることがわかる（図１７）。
［実施例１８：α，ω－ビス－アミノポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコールとβ－シクロデキストリン、およびローダミン（第１の物質）を用いた単離ナノシートＸ１８の調製］
　まず、β－シクロデキストリン０．４５ｇを水２５ｍＬに溶解させた。さらにローダミン０．０１ｇ、合成例２で得たα，ω－ビス－アミノポリエチレングリコール-block-ポリプロピレングリコール-block-ポリエチレングリコール０．１ｇを投入し、室温にて一週間撹拌することによりローダミン（第１の物質）を取り込んだ目的の単離ナノシートＸ１８を得た。
［実施例１９：蛍光顕微鏡でのＨｅＬａ細胞とローダミン－ＮＨ２－ナノシートの接着観察］
　Ｄ１０培地２０００μＬ中で、ＨｅＬａ細胞が定着しているガラスボトムディッシュを準備した。培地の内、２５０μＬを分取し容量を１７５０μＬとした後、上記の方法により得たローダミン（第１の物質）を取り込んだ単離ナノシートＸ１８を２５０μＬ添加して蛍光顕微鏡で観察したところ、ナノシートが細胞表面に付着している様子が観察された（図１８）。
［実施例２０：細胞接着したナノシートの洗浄実験］
　実施例１９と同様の用法で細胞表面にローダミン（第１の物質）を取り込んだ単離ナノシートＸ１８を付着させた後、ナノシート濃度が１／５１２になるようにＤ１０培地にて洗浄を行った。しかし、ローダミン（第１の物質）を取り込んだ単離ナノシートＸは細胞表面に付着したままであった。図１９（ａ）は、洗浄前の走査型電子顕微鏡像であり、図１９（ｂ）は、洗浄後の走査型電子顕微鏡像であり、両者を比較すると、著しい差異を有しておらず、洗浄によってローダミンが洗われて存在しない状態とはならないことがわかる。
［実施例２１：細胞接着したナノシートの洗浄、およびその後２４時間かけたナノシートの分解］
　実施例１９及び２０と同様の用法で細胞表面にローダミン（第１の物質）を取り込んだ単離ナノシートＸ２１を付着させた後、ナノシート濃度が１／５１２になるようにＤ１０培地にて洗浄を行った。しかし、ローダミン（第１の物質）を取り込んだ単離ナノシートＸ２１は細胞表面に付着したままであった。その後、その細胞を培養機にて２４時間培養を行った後細胞を再度蛍光顕微鏡にて観察したところ、ナノシート構造が観察されなかったことから細胞表面に付着したナノシートが２４時間かけて分解することがわかった。
［実施例２２：一部の軸分子末端に蛍光分子が結合した単離ナノシートＸ２２の調製］
　Fluorescein isothiocyanate（ＦＩＴＣ）１ｍｇを純水１ｍＬで溶解させてＦＩＴＣ溶液を調製した。その後ＦＩＴＣ溶液１μＬを分取して先に調製したＮＨ２－ナノシート水分散液１０００μＬと混合した後、一晩室温にて震とうすることにより、一部の軸分子末端に蛍光分子が結合した単離ナノシートＸ２２を得た。
［実施例２３：蛍光顕微鏡でのＨｅＬａ細胞とＦＩＴＣ－ＮＨ２－ナノシートの接着観察］
　Ｄ１０培地２０００μＬ中でＨｅＬａ細胞が定着しているガラスボトムディッシュを準備し、細胞膜をＣｅｌｌ　Ｂｒｉｔｅ　Ｒｅｄにて染色した。ディッシュ内の培地２００　μＬを分取してＤ１０培地の容量を１８００μＬとした後、実施例２２の方法にて準備した単離ナノシートＸ２２を有するＦＩＴＣ－ＮＨ２－ナノシートの水分散液２００μＬを添加した。このガラスボトムディッシュ２０００μＬ容量の内、１０００μＬ容量の培地交換を４回繰り返した後、共焦点レーザー蛍光顕微鏡にて立体観察したところ、細胞表面に蛍光強度の高い部位が観察され、単離ナノシートＸ２２が細胞表面に付着していることが明らかになった。

Claims (26)

  1. 　第１の環状分子の開口部が直鎖状分子によって串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンを複数有して成る単離ナノシートであって、
    　前記直鎖状分子は、その一部が、水又は水溶液中で電離する電離基を有する第１の直鎖状分子を有する、上記単離ナノシート。
  2. 　前記電離基が、前記第１の直鎖状分子の少なくとも一方の末端又はその近傍に有する請求項１記載の単離ナノシート。
  3. 　前記電離基が、前記第１の直鎖状分子の両末端又はその近傍に有する請求項１又は請求項２記載の単離ナノシート。
  4. 　前記第１の直鎖状分子は、少なくとも２つの部位を備える請求項１～３のいずれか一項記載の単離ナノシート。
  5. 　前記第１の環状分子が前記少なくとも２つの部位のうちの１つの部位に包接されてなる請求項４に記載の単離ナノシート。
  6. 　前記電離基が、カルボキシル基、アミノ基、スルホ基、リン酸基、塩化トリメチルアミノ基、塩化トリエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ピロリジン基、ピロール基、エチレンイミン基、ピペリジン基、ピリジン基、ピリリウムイオン基、チオピリリウムイオン基、ヘキサメチレンイミン基、アザトロピリレン基、イミダゾール基、ピラゾール基、オキサゾール基、チアゾール基、イミダゾリン基、モルホリン基、チアジン基、トリアゾール基、テトラゾール基、ピリダジン基、ピリミジン基、ピラジン基、インドール基、ベンゾイミダゾール基、プリン基、ベンゾトリアゾール基、キノリン基、キナゾリン基、キノキサリン基、プテリジン基、カルバゾール基、ポルフィリン基、クロリン基、コリン基、アデニン基、グアニン基、シトシン基、チミン基、ウラシル基、解離したチオール基、解離した水酸基、アジ基、ピリジン基、カルバミン酸類、グアニジン類、スルフェン酸類、尿素類、チオ尿素類、過酸類、およびこれらの類似体、誘導体からなる群からなる群から選ばれる、少なくとも１種である請求項１～５のいずれか一項に記載の単離ナノシート。
  7. 　前記少なくとも２つの部位のうちの１つの部位は、その鎖長が前記第１の環状分子の中心軸方向の厚さの２倍以上である請求項４～６のいずれか一項に記載の単離シート。
  8. 　前記第１の直鎖状分子が、少なくとも３つの部位を有する第２の直鎖状分子を有する請求項１～７のいずれか一項に記載の単離ナノシート。
  9. 　前記直鎖状分子が、少なくとも３つの部位を有する第２の直鎖状分子から本質的になる、請求項１～８のいずれか一項に記載の単離ナノシート。
  10. 　前記第２の直鎖状分子は、少なくとも３つのブロックを備えるブロックコポリマーである請求項８又は請求項９に記載の単離ナノシート。
  11. 　前記少なくとも３つのブロックが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる部位、及びポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）からなる部位から形成される請求項１０に記載の単離ナノシート。
  12. 　前記直鎖状分子による包接を受けない第２の環状分子をさらに有する請求項１～１１のいずれか一項に記載の単離ナノシート。
  13. 　前記第２の環状分子は、その開口部に第１の物質を包接してなる請求項１２に記載の単離ナノシート。
  14. 　第２の物質をさらに有する請求項１～１３のいずれか一項に記載の単離ナノシート。
  15. 　前記第１及び第２の環状分子が、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、クラウンエーテル、ピラーアレン、カリックスアレン、シクロファン、ククルビットウリル、およびこれらの誘導体からなる群から選ばれる請求項１～１４のいずれか一項に記載の単離ナノシート。
  16. 　前記直鎖状分子が、ＰＥＧからなる部位－ＰＰＧからなる部位－ＰＥＧからなる部位：で表される構成を有するコポリマーであり、
    　前記第１の環状分子がβ－シクロデキストリンである請求項１～１５のいずれか一項に記載の単離ナノシート。
  17. 　前記直鎖状分子が、ＰＥＧからなる部位－ＰＰＧからなる部位－ＰＥＧからなる部位：で表される構成のみからなるトリブロックコポリマーであり、
    　前記第１の環状分子がβ－シクロデキストリンである請求項１～１６のいずれか一項に記載の単離ナノシート。
  18. 　前記単離ナノシートの厚さが０．５～１００ｎｍである請求項１～１７のいずれか一項に記載の単離ナノシート。
  19. 　請求項１～１８のいずれか一項に記載の単離ナノシートを有する材料。
  20. 　第１の環状分子の開口部が直鎖状分子によって串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンを複数有して成る単離ナノシートの製造方法であって、
    　ａ）直鎖状分子を準備する工程；
    　ｂ）水又は水溶液中で電離する電離基を、前記直鎖状分子に導入し、第１の直鎖状分子とする工程；
    　ｃ）第１の環状分子を準備する工程；及び
    　ｄ）前記第１の直鎖状分子と前記第１の環状分子とを水又は水溶液中で混合させる工程；
    を有することにより、前記単離ナノシートを得る、上記方法。
  21. 　第１の環状分子の開口部が直鎖状分子によって串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンを複数有して成る単離ナノシートの製造方法であって、
    　ａ）直鎖状分子を準備する工程； 
    　ｃ）第１の環状分子を準備する工程； 
    　ｄ’）前記直鎖状分子と前記第１の環状分子とを水又は水溶液中で混合させて、擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンを得る工程；
    　ｂ’）前記ｄ’）工程で得られた擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンに、水又は水溶液中で電離する電離基を導入し、第１の直鎖状分子とする工程；及び
    　ｆ）得られた擬ポリロタキサン及び／又はポリロタキサンを水又は水溶液中で混合させる工程；
    を有することにより、前記単離ナノシートを得る、上記方法。
  22. 　請求項１～１８のいずれか一項に記載の単離ナノシートを有する医薬用担体及び／又は医薬用ビヒクル。
  23. 　請求項１～１８のいずれか一項に記載の単離ナノシートを有する医薬用崩壊剤及び／又は医薬用結合剤。
  24. 　前記単離シートが標的箇所と接着する請求項２２又は２３に記載の医薬用担体及び／又は医薬用ビヒクル、もしくは医薬用崩壊剤及び／又は医薬用結合剤。
  25. 　医薬上許容可能な有効成分；及び請求項１～１８のいずれか一項に記載の単離ナノシート；を有する医薬。
  26. 　医薬上許容可能な有効成分；
    　請求項１～１８のいずれか一項に記載の単離ナノシートを有する医薬用担体及び／又は医薬用ビヒクル；及び／又は
    　請求項１～１８のいずれか一項に記載の単離ナノシートを有する医薬用崩壊剤及び／又は医薬用結合剤；を有する医薬。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020175679A1 (ja) * 2019-02-28 2020-09-03 国立大学法人 東京大学 単離ナノシート及びその製造方法
WO2022123874A1 (ja) * 2020-12-08 2022-06-16 国立研究開発法人物質・材料研究機構 接着シート、及び、その製造方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113893357B (zh) * 2021-11-29 2024-04-12 河南省儿童医院郑州儿童医院 一种地氯雷他定制剂及其制备方法
CN115093494B (zh) * 2022-06-17 2023-01-31 天津大学 一种光控制超分子微马达及其制备方法
CN116212055A (zh) * 2022-12-13 2023-06-06 南通大学 近红外激发HSCs靶向、脂酶响应的氮化碳基纳米片制备方法及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005080470A1 (ja) 2004-01-08 2005-09-01 The University Of Tokyo 架橋ポリロタキサン及びその製造方法
JP2009204726A (ja) * 2008-02-26 2009-09-10 Fujifilm Corp 光学フィルム、偏光板、及び画像表示装置
JP2009292727A (ja) * 2006-09-21 2009-12-17 Advanced Softmaterials Inc パック用シート
JP2012155683A (ja) * 2011-01-28 2012-08-16 Japan Aviation Electronics Industry Ltd タッチパネル

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6713702B2 (ja) * 2015-01-09 2020-06-24 住友精化株式会社 擬ポリロタキサン水性分散体の製造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005080470A1 (ja) 2004-01-08 2005-09-01 The University Of Tokyo 架橋ポリロタキサン及びその製造方法
JP2009292727A (ja) * 2006-09-21 2009-12-17 Advanced Softmaterials Inc パック用シート
JP2009204726A (ja) * 2008-02-26 2009-09-10 Fujifilm Corp 光学フィルム、偏光板、及び画像表示装置
JP2012155683A (ja) * 2011-01-28 2012-08-16 Japan Aviation Electronics Industry Ltd タッチパネル

Non-Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALLGAIER, J. ET AL., MACROMOLECULES, vol. 40, no. 3, 2007, pages 518 - 525
ANONYMOUS: "Japanese Society for Biomaterials", 6 August 2019 (2019-08-06), pages 253, XP055675793, Retrieved from the Internet <URL:http://kokuhoken.haru.gs/jsbm/abstract/jsb_meet_40/page_all.pdf> *
DING, J.F. ET AL., EUR POLYM J, vol. 27, no. 9, 1991, pages 901 - 905
FUJITA, H. ET AL., MACROMOL CHEM PHYSIC, vol. 200, no. 4, 1999, pages 706 - 713
HIGASHI, T. ET AL., CHEM PHARM BULL (TOKYO, vol. 66, no. 3, 2018, pages 207 - 216
HILLMYER, M.A. ET AL., MACROMOLECULES, vol. 29, no. 22, 1996, pages 6994 - 7002
KHAN, A.R. ET AL., CHEM REV, vol. 98, no. 5, 1998, pages 1977 - 1996
KONG, X.K. ET AL., CHEM SOC REV, vol. 46, no. 8, 2017, pages 2127 - 2157
LI, X. ET AL., SMALL, vol. 13, no. 5, 2017
LIU, N.; HIGASHI ET AL., INT J PHARM, vol. 531, no. 2, 2017, pages 543 - 549
MALIK, M.I. ET AL., EUR POLYM J, vol. 45, no. 3, 2009, pages 899 - 910
N. RAJENDIRAN ET AL.: "Fabrication of 2D nanosheet through self assembly behavior of sulfamethoxypyridazine inclusion complexes with alpha- and beta -cyclodextrins", SPECTROCHIMICA ACTA PART A : MOLECULAR AND BIOMOLECULAR SPECTROSCOPY, vol. 123, 1 January 2014 (2014-01-01), pages 158 - 166, XP055675765, ISSN: 1386-1425, DOI: 10.1016/j.saa.2013.12.053 *
OKAMURA, Y. ET AL., ADV MATER, vol. 25, no. 4, 2013, pages 545 - 551
See also references of EP3822301A4
SHUNTARO, UENUMA ET AL.: "Autonomously isolated pseudo-polyrotaxane nanosheets fabricated via hierarchically ordered supramolecular self-assembly", CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. 55, no. 29, 1 March 2019 (2019-03-01), pages 4158 - 4161, XP055675774, ISSN: 1359-7345, DOI: 10.1039/C9CC00511K *
TAN, C.L. ET AL., CHEM REV, vol. 117, no. 9, 2017, pages 6225 - 6331
YANG, G.H. ET AL., NANOSCALE, vol. 7, no. 34, 2015, pages 14217 - 14231
ZHANG, S.; SUNAMI ET AL., NANOMATERIALS-BASEL, vol. 7, no. 9, 2017

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020175679A1 (ja) * 2019-02-28 2020-09-03 国立大学法人 東京大学 単離ナノシート及びその製造方法
JPWO2020175679A1 (ja) * 2019-02-28 2021-11-18 国立大学法人 東京大学 単離ナノシート及びその製造方法
JP7122043B2 (ja) 2019-02-28 2022-08-19 国立大学法人 東京大学 単離ナノシート及びその製造方法
WO2022123874A1 (ja) * 2020-12-08 2022-06-16 国立研究開発法人物質・材料研究機構 接着シート、及び、その製造方法

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