WO2020001906A1 - Staubfreie kalt wasserdispergierbare zubereitungen - Google Patents

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hydrophobic
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dispersant
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PCT/EP2019/063894
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Kathrin Meyer-Boehm
Andreas Habich
Daniel Wagner
Wolf Pelletier
Walter Dobler
Peter SCHORDING
Karl Kolter
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Basf Se
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    • A61K2800/62—Coated
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Definitions

  • a difficulty in the preparation of water-insoluble or sparingly water-soluble active ingredients, which according to the invention also include vitamin A, vitamin D, vitamin E and vitamin K-containing and derivatives thereof or carotenoid-containing preparations and mixtures of these preparations is that during the final drying process, which is carried out by spray agglomeration, they form blackberry-like, fragile, highly branched structures, whose average particle size is approx. 150 pm, which is extremely dusty and whose high fine fraction (particles ⁇ 100 pm ) continues to rise under mechanical stress due to the breaking of the highly fragile structures.
  • the object of the present invention was to provide preparations which consist of largely dust-free, cold water-dispersible particles.
  • This object is achieved by a preparation consisting of particles, the particles having at least one coating layer which contains one or more hydrophobic powdering agents as the main component and which surrounds the particle core containing the active ingredient.
  • the proportion of this coating layer on the particle is preferably in the range from 0.5 to 8% by weight, preferably in the range from 0.8 to 6% by weight and particularly preferably in the range from 1 to 5% by weight.
  • Suitable hydrophobic powdering agents according to the invention are finely divided oxides which have been rendered hydrophobic and in particular the hydrophobicized oxides of the elements silicon, aluminum or titanium or mixed oxides of these elements or mixtures of the oxides mentioned.
  • the hydrophobicized pyrogenic or precipitated silica and in particular the hydrophobicized precipitated silica are preferred here.
  • hydrophobicized oxides according to the invention and here in particular the hydrophobicized oxides of the elements silicon, aluminum or titanium, mixed oxides thereof and mixtures of the named oxides have a BET value of at least 80m 2 / g and / or an average particle diameter d50 of no longer than 20 pm. As a rule, the average particle diameter is between 10 nm and 20 pm.
  • hydrophobicized pyrogenic or precipitated silicas with a BET value of at least 80 m 2 / g and / or an average particle diameter d50 of not more than 20 pm and here in particular the hydrophobized precipitated silica, as represented, for example, by the Sipernat D-17 with a BET value of 100 m 2 / g and an average particle diameter d50 of 10 pm, determined in accordance with laser diffraction ISO 13320-1 ,
  • the coating layer made of hydrophobic powdering agent is preferably applied in such a way that it completely surrounds the particle core.
  • the degree of occupancy of the particles is at least 70%, preferably at least 75% and particularly preferably at least 80% according to the SEM image evaluation, the particle core having an average particle diameter of 140-400 ⁇ m.
  • the SEM images were taken with a Zeiss Ultra 55 device.
  • Detector Topographic - see images with secondary electrons (at 8kV).
  • the coating layer containing the hydrophobic powdering agent can be applied directly to the particle core or underlaid by one or more additional coating layers.
  • the production produces largely dust-free particles which are distinguished by a low dust number of less than 15, but preferably have a dust number of less than 10 and particularly preferably one of less than 8.
  • the dust number of the coated particles is determined with the aid of a dust measuring device type DustView II from Palas GmbH, Düsseldorf, DE.
  • the device used for the measurement consists of a hopper with a flap, a downpipe and a dust housing with a removable dust box.
  • the evaluation is optoelectronic, since the dusting solid content leads to the weakening of a light beam, this is recorded photometrically.
  • the measured value registration and evaluation takes place in the control unit.
  • the following measured values are displayed as numerical values on the control unit: 1.Measured value after 0.5 seconds (maximum value)
  • the dust numbers are rated as follows: Dust number 25 - 100 dusting to heavily dusting Dust number 12 - 25 slightly dusting to dusting Dust number 8 - 12 lightly dusting Dust number ⁇ 8 quasi dust-free to dust-free.
  • the particles obtained after coating with a hydrophobic powder meet the criterion of being dust-free, but are not water-dispersible due to the hydrophobic coating.
  • a further substance hereinafter referred to as a dispersant
  • the dispersant is absorbed by the hydrophobic coating layer, but can also form a further coating layer depending on the amount applied.
  • the dispersant can be used to obtain particles whose spreading behavior in °, determined by contact angle measurement after 0.1 seconds at 25 ° C on a pellet made of pure powder, is present on Sipernat D17 compacts carried out, less than or equal to 75 °, preferably less than 70 ° and particularly preferably less than or equal to 60 °.
  • dispersant or the dispersant mixture as the main component
  • further substances can be added to the dispersant. However, if available, they should be selected so that the contact angle is not increased by more than 15% compared to the pure main component.
  • the contact angle of the dispersant is determined on a Sipernat D17 compact. Substances liquid at room temperature are heated to 60 ° C at RT (25 ° C) and at RT highly viscous or semi-solid substances and then measured at RT. For this, a tropical drop the sample substance at RT using a disposable syringe (cannula diameter 1.65mm) from a height of 1.5cm onto the compact. The contact angle formed between the droplet and the compact is determined using the OCAH150plus from Dataphysics. For this purpose, the sessile drop method was set and the data determined by means of elliptical fitting was evaluated.
  • Particles are obtained from the production which are distinguished by a dust number of less than 10, but preferably by a dust number of less than 8 and particularly preferably by a dust number of less than 5.
  • suitable dispersants according to the invention are in particular those substances which, in addition to the spreading behavior described, have an HLB value of 0.5 to 13, preferably 1 to 12.5 and particularly preferably 1 to 5.5.
  • Particularly preferred as the dispersing agent are MCT oil and / or propylene glycol monolaurate (lauroglycol FCC), that is to say hydrophobic substances which one would rather not expect to promote cold water dispersibility and / or lutensoles which show amphiphilic character.
  • the proportion of dispersant in the total particle of the preparation is preferably in the range from 0.5 to 6% by weight, preferably 1 to 4.5% by weight and particularly preferably 1.5 to 3% by weight.
  • the average diameter d50 of the coated particles produced is preferably ⁇ 400 pm.
  • 140 ⁇ d50 ⁇ 300 pm applies, particularly preferably 150 ⁇ d50 ⁇ 275 pm.
  • the d10 value of the total distribution of the size distribution curve of the granules used is preferably> 90 pm.
  • 90 ⁇ d 10 ⁇ 125 pm applies, particularly preferably 95 ⁇ d10 ⁇ 1 10 pm.
  • the d90 value of the total distribution of the size distribution curve of the granules used is preferably ⁇ 550 pm.
  • 275 ⁇ d90 ⁇ 540pm applies, 285 ⁇ d90 ⁇ 500pm is particularly preferred.
  • the particle sizes of the particles were determined in the context of the invention by laser diffraction using the Mastersizer 2000 device from Malvern. If a silicon-containing hydrophobic powder, such as the Sipernat D-17 and used to apply MCT- ⁇ I as a dispersant, the Si / MCT ratio, calculated from the quotient of g / 100g Si and% MCT, is in the range of 0.2 to 1.2, preferably 0.25 to 1.0 and particularly preferably 0.35 to 0.9.
  • the Si content is determined using ICP-OES (optical emission spectroscopy with inductively coupled plasma) at wavelengths Si of 251 and 611 nm (measuring device: IP-OES Varian Vista 725-ES (radial).
  • Another advantage of the particles according to the invention is not, or not to be foamed to any appreciable extent, for this purpose it is determined how quickly the foam formed when the particles are dispersed.
  • 90g demineralized water are placed in a 250 ml beaker and tempered to a setpoint of 25 ° C in a water bath.
  • 10 g of the corresponding particles are added and the mixture is stirred until no solid can be seen on the liquid surface.
  • the magnetic stirrer is then removed and the batch is thoroughly mixed with the Ultra-Turrax for 2 minutes at speed 1 (4000 rpm). Care is taken to ensure that liquid and air get into the dispersing tool through the slot in the shaft.
  • the foamy solution is transferred to a 250ml measuring cylinder and the initial volume is determined. Further readings are made based on the time of transfer after 10 minutes, as well as after 1, 2, 3 and 4 hours.
  • the foam factor is calculated from the ratio of the total filling height, i.e. the total volume of foam and liquid divided by the volume of the liquid.
  • the particles according to the invention are distinguished by the fact that they form an unstable foam when dispersed. The foam has almost completely degraded after just 1 hour of standing time, so that a foam factor of less than or equal to 1.2 is determined after 1 hour.
  • water-insoluble or only sparingly water-soluble active substances are to be understood as substances whose saturation solubility at room temperature (25 ° C.) is less than 1% by weight in at least one of the following media: water, 0.1 molar aqueous hydrochloric acid, aqueous Phosphate buffer pH 7.2, 0.9% by weight aqueous saline.
  • active substances and effect substances are considered as water-insoluble or sparingly water-soluble active substances, in particular pharmaceutical or cosmetic active substances, active substances for food supplements or dietetic agents or food additives.
  • Poorly soluble substances in the sense of the invention are, for example: Piroxicam, clotrimazole, carbamazepine, 17-beta-estradiol, sulfathiazole, fenofibrate, benzocaine, lidocaine, dimethindene, biperiden, bisacodyl, clioquinol, droperidol, haloperidol, nifedipine, nit rendipine.
  • the carotenoids ß carotene, canthaxanthin, astaxanthin, zeaxanthin, lutein, lycopene,
  • the content of the water-insoluble or only sparingly water-soluble active ingredients in the preparations according to the invention is in the range from 0.1 to 60% by weight, preferably in the range from 0.2 to 50% by weight, particularly preferably in the range from 0, 5 to 25% by weight, very particularly preferably in the range from 1 to 20% by weight, based on the dry mass of the preparation.
  • a content of 0.5 to 25% by weight is particularly preferred in the preparations according to the invention, very particularly preferably the content is preferably in the range from 1 to 20% by weight.
  • Plant gums modified plant gums, gelatin, modified gelatin, starch, modified starch, lignin sulfonate, chitosan, carrageenan, casein, caseinate, whey protein, zein, modified cellulose, pectin, modified pectin, plant proteins and modified plant proteins are used as protective colloids or mixtures thereof.
  • polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and alginates can also be used.
  • a plasticizer to the colloid, such as sugar or sugar alcohols, for example sucrose, glucose, lactose, invert sugar, sorbitol, mannitol, glycerol, palatinite or mixtures thereof.
  • the ratio of colloid and plasticizer to carotenoid solution is generally chosen so that a dry product is obtained which contains between 3 and 20% by weight of an active ingredient, 10 to 50% by weight of a colloid, 20 to 70% by weight of a plasticizer.
  • stabilizers such as a-tocopherol -Butyl-hydroxytoluene, t-butyl-hydroxyanisole, ascorbic acid, propyl gallate or ethoxyquine.
  • emulsifiers for example ascorbyl palmitate, polyglycerol fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters or lecithin, can be obtained in a concentration of 0 to 200% by weight, preferably 5 to 150% by weight, particularly preferably 10 to 80% by weight be used on the active ingredient.
  • a physiologically approved oil such as sesame oil, corn oil, cottonseed oil, soybean oil or peanut oil and esters of medium-chain vegetable fatty acids in a concentration of 0 to 500% by weight, preferably 10 to 300% by weight preferably 20 to 100% by weight, based on the active ingredient.
  • the present invention also relates to processes for the preparation of the preparations according to the invention.
  • the process comprises the following steps:
  • water-miscible, thermally stable, volatile solvents containing only carbon, hydrogen and oxygen such as alcohols, ethers, esters, ketones and acetals
  • solvents which are at least 10% water-miscible, have a boiling point below 200 ° C. and / or have less than 10 carbons.
  • a deep-colored viscous liquid is obtained after process step b) or b2).
  • the solvent can be removed, for example, by extraction with a water-immiscible solvent or, depending on the boiling point, in a manner known per se, e.g. by distillation, if appropriate under reduced pressure.
  • the azeotrope obtained when using isopropanol is used directly as a solvent without removing water.
  • the solvent is preferably removed together with the removal of the water by spray drying or spray granulation.
  • the powdered preparation according to the invention is suitable, inter alia, as an additive to food preparations, for example for coloring foodstuffs such as beverages, as an agent for the production of pharmaceutical and cosmetic preparations and for the production of nutritional supplements, for example multivitamin preparations in the human and animal sectors.
  • Another object of the present invention is the use of the powdered formulation according to the invention described above as an additive to animal feed, food, food supplements, personal care products or pharmaceutical agents.
  • the present invention likewise relates to animal feed, food, food supplements, personal care products or pharmaceutical compositions which contain the powdered preparation according to the invention.
  • Astaxanthin, ascorbyl palmitate and tocopherol are dissolved in an azeotropic mixture of water and isopropanol at a temperature of 100 ° C to 200 ° C and a pressure between 20 bar and 100 bar within less than 10 seconds.
  • the batch from 2. is mixed with about 1% NaOH.
  • Isopropanol and parts of the water are removed in a multi-stage evaporation at pressures below atmospheric pressure, so that a 15 to 65 percent by weight (suspension) dispersion is formed.
  • This dispersion is injected together with hydrophobic silica at the top of a spray tower, forming fine drops which are enveloped by hydrophobic silica.
  • the coated free-flowing particles obtained according to the invention as the end product have a dust value of 2.4 and a D50 of 170pm.
  • the silicon content is 1.4%
  • the MCT content 2.4% which corresponds to a ratio of Si in% to MCT in% of 0.58.
  • the contact angle of the particles measured after 0.1 seconds and 25 ° C against the surface of a Siper- nate D17 compact is 54 °.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft staubfreie, kalt wasserdispergierbare Zubereitungen. Diese Zubereitungen bestehen aus wasserunlösliche bzw. nur schwer wasserlösliche Wirkstoff(e) enthaltende Partikel, die mit einer oder mehreren Schichten beschichtet sind, wobei die äußerste Schicht als Hauptkomponente ein oder mehrere hydrophobe Puderungsmittel enthält, auf die mindestens ein Dispergiermittel absorbiert ist.Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zum Herstellen dieser Partikel und deren Verwendung in Nahrungsergänzungsmitteln, Lebens- mitteln, Futtermitteln, Körperpflegeprodukten und Arzneimitteln.

Description

Staubfreie kalt wasserdispergierbare Zubereitungen
Die vorliegende Erfindung betrifft eine staubfreie Zubereitung, die kalt wasserdispergierbar ist, deren Herstellung und Verwendung.
Eine Schwierigkeit bei der Herstellung wasserunlösliche bzw. nur schwer wasserlösliche Wirk- stoffe enthaltender Zubereitungen, zu denen erfindungsgemäß auch Vitamin A-, Vitamin D-, Vitamin E- und Vitamin K-haltige und Derivate davon bzw. carotinoidhaltige Zubereitungen und Mischungen dieser Zubereitungen zu zählen sind, ist, dass diese beim abschließenden Trock- nungsprozess, der durch Sprühagglomeration durch geführt wird, brombeerartige, fragile hoch- verzweigte Strukturen ausbilden, deren mittlere Partikelgröße bei ca. 150pm liegt, die ausge- prägt stauben und deren hoher Feinanteil (Partikel < 100pm) bei mechanischer Belastung durch das Zerbrechen der hochfragilen Strukturen weiter ansteigt.
Vor diesem Hintergrund lag die an die vorliegende Erfindung gestellte Aufgabe in der Bereitstel- lung von Zubereitungen, die aus weitgehend staubfreien, kalt wasserdispergierbaren Partikeln bestehen.
Gelöst wird diese Aufgabe durch eine aus Partikeln bestehenden Zubereitung, wobei die Parti- kel mindestens eine Hüllschicht aufweisen, die als Hauptbestandteil ein oder mehrere hydro- phobe Puderungsmittel enthält und die den wirkstoffhaltigen Partikelkern umgibt. Der Anteil die ser Hüllschicht am Partikel liegt vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 8 Gew.-%, bevorzugt bei 0,8 bis 6 Gew-% und besonders bevorzugt im Bereich von 1 bis 5 Gew-%.
Als hydrophobe Puderungsmittel kommen erfindungsgemäß hydrophobierte feinteilige Oxide und hier insbesondere die hydrophobierten Oxide der Elemente Silicium, Aluminium oder Titan oder Mischoxide dieser Elemente oder auch Mischungen der genannten Oxide in Betracht. Be- vorzugt sind hierbei die hydrophobierte pyrogene oder gefällte Kieselsäure und hier insbeson- dere die hydrophobierte gefällte Kieselsäure.
Die hydrophobierten Oxide gemäß Erfindung und hier insbesondere die hydrophobierten Oxide der Elemente Silicium, Aluminium oder Titan, Mischoxide davon und Mischungen der genann- ten Oxide weisen einen BET-Wert von mindestens 80m2/g und/oder einen mittleren Partikel durchmesser d50 von nicht mehr als 20 pm auf. In der Regel liegt der mittlere Partikeldurch- messer bei Werten von 10nm bis 20 pm.
Bevorzugt sind erfindungsgemäß die hydrophobierten pyrogenen oder gefällten Kieselsäuren mit einem BET-Wert von mindestens 80m2/g und/oder einem mittleren Partikeldurchmesser d50 von nicht mehr als 20 pm und hier insbesondere die hydrophobierte gefällte Kieselsäure, wie es beispielsweise das Sipernat D-17 darstellt mit einem BET-Wert von 100m2/g und einem mittle ren Partikeldurchmesser d50 von 10pm, bestimmt gemäß Laser Diffraction ISO 13320-1.
Die Hüllschicht aus hydrophobem Puderungsmittel wird vorzugsweise so aufgebracht, dass sie den Partikelkern vollständig umschließt. Der Belegungsgrad der Partikel liegt gemäß REM Bild auswertung bei mindestens 70%, bevorzugt bei mindestens 75% und besonders bevorzugt bei mindestens 80%, wobei der Partikelkern einen mittleren Partikeldurchmesser von 140-400pm aufweist.
Die REM-Aufnahmen wurden mit einem Gerät Zeiss Ultra 55 angefertigt. Detektor: Topographi- sehe Abbildungen mit Sekundärelektronen (bei 8kV).
Probenvorbereitung: a) Oberflächenpräparation: Fixierung: Leit C-Tab, Beschichtung: ca. 12nm Pt
b)Anschnittpräparation: Fixierung: Einbettung in Epoxidharz (EpoFix von Struers, Nr.
40200029), Anschnitt mit Ultramikrotom bei RT, Beschichtung: ca. 1 Kohlefaden Die hydrophobes Puderungsmittel enthaltende Hüllschicht kann direkt auf den Partikelkern auf- gebracht sein oder von einer oder mehreren weiteren Hüllschichten unterlagert sein.
Durch die Herstellung werden weitgehend staubfreie Partikel erhalten, die sich durch eine nied- rige Staubzahl von kleiner 15 auszeichnen, bevorzugt aber eine Staubzahl von kleiner 10 und besonders bevorzugt eine von kleiner 8 aufweisen. Die Staubzahl der beschichteten Partikel wird mit Hilfe eines Staubmessgerätes Typ DustView II der Firma Palas GmbH, Karlsruhe, DE bestimmt.
Das für die Messung verwendete Gerät besteht aus einem Einfülltrichter mit Klappe, einem Fall rohr und einem Staubgehäuse mit herausnehmbarem Staubkasten.
Bei der Bestimmung der Staubzahl werden staubende Anteile von Feststoffen, welche nach definierter Beanspruchung des Materials (freier Fall und Aufprall) entstehen, quantitativ erfasst.
Die Auswertung erfolgt optoelektronisch, da der staubende Feststoffanteil zur Abschwächung eines Lichtstrahls führt, dies wird photometrisch erfasst. Die Messwertregistrierung und Auswer- tung erfolgt in der Steuereinheit. Dabei werden die folgenden Messwerte als Zahlenwert an der Steuereinheit angezeigt: 1. Messwert nach 0,5 Sekunden (Maximalwert)
2. Messwert nach 30 Sekunden (Staubwert)
3. Staubzahl (Summe aus Maximalwert und Staubwert)
Die Staubzahlen werden wie folgt bewertet: Staubzahl 25 - 100 staubend bis stark staubend Staubzahl 12 - 25 gering staubend bis staubend Staubzahl 8 - 12 gering staubend Staubzahl < 8 quasi staubfrei bis staubfrei.
Die nach der Beschichtung mit hydrophobem Puderungsmittel erhaltenen Partikel erfüllen das Kriterium der Staubfreiheit, sind jedoch aufgrund der hydrophoben Beschichtung nicht wasser- dispergierbar.
Um die Kaltwasserdispergierbarkeit der Partikel zu erreichen, ist es notwendig gemäß Erfin- dung auf die hydrophobe Hüllschicht aus Puderungsmittel eine weitere Substanz, im Folgenden als Dispergiermittel bezeichnet, aufzutragen, bzw. diese auf die hydrophobe Hüllschicht gleich- mäßig aufzubringen. Das Dispergiermittel wird von der hydrophoben Hüllschicht absorbiert, kann abhängig von der aufgebrachten Menge aber auch eine weitere Hüllschicht ausbilden.
Durch das Dispergiermittel, natürlich können auch Mischungen dieser Dispergiermittel einge- setzt werden, werden Partikel erhalten, deren Spreitverhalten in °, bestimmt durch Kontaktwin- kelmessung nach 0,1 Sekunden bei 25°C an einem Pressling aus reinem Puderungsmittel, vor- liegend an Sipernat D17 Presslingen durchgeführt, kleiner gleich 75°, bevorzugt kleiner 70° und besonders bevorzugt kleiner gleich 60° ist.
Neben dem Dispergiermittel bzw. der Dispergiermittelmischung als Hauptkomponente können weitere Substanzen dem Dispergiermittel zugesetzt werden. Sie sind aber, falls vorhanden, so auszuwählen, dass der Kontaktwinkel nicht mehr als 15% gegenüber der reinen Hauptkompo- nente erhöht wird.
Der Kontaktwinkel der Dispergiermittel wird an einem Sipernat D17 Pressling bestimmt. Bei Raumtemperatur flüssige Substanzen werden bei RT (25°C) und bei RT hochviskose oder halb- feste Substanzen auf 60°C erwärmt und anschließend bei RT vermessen. Hierzu wird ein Trop- fen der Probensubstanz bei RT mit Hilfe einer Einmalspritze (Kanülendurchmesser 1 ,65mm) aus 1 ,5cm Höhe auf den Pressling getropft. Der sich ausgebildete Kontaktwinkel zwischen Tropfen und Pressling wird mit dem OCAH150plus der Firma Dataphysics bestimmt. Hierfür wurde die Sessile Drop Methode eingestellt und die ermittelten Daten per Ellipsen Fitting aus- gewertet.
Durch das Aufträgen des Dispergiermittels bzw. der Dispergiermittelmischung auf die hydro- phobe Hüllschicht wird die Staubzahl der erhaltenen Partikel nochmals vermindert. Durch die Herstellung werden Partikel erhalten, die sich durch eine Staubzahl von kleiner 10, bevorzugt aber durch eine Staubzahl von kleiner 8 und besonders bevorzugt durch eine Staubzahl von kleiner 5 auszeichnen.
Überraschenderweise sind als Dispergiermittel erfindungsgemäß insbesondere solche Sub- stanzen geeignet, die neben des beschriebenen Spreitverhaltens, einen HLB-Wert von 0,5 bis 13, bevorzugt von 1 bis 12,5 und besonders bevorzugt von 1 bis 5,5 besitzen. Insbesondere bevorzugt sind als Dispergiermittel MCT-ÖI und/oder Propylenglycolmonolaurat (Lauroglycol FCC), also hydrophobe Substanzen, von denen man eher nicht erwarten würde, dass sie die Kaltwasserdispergierbarkeit fördern und/oder Lutensole, die amphiphilen Charakter zeigen.
Der Anteil an Dispergiermittel am Gesamtpartikel der Zubereitung liegt vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 6 Gew.-%, bevorzugt bei 1 bis 4,5 Gew.-% und besonders bevorzugt bei 1 ,5 bis 3 Gew.-%.
Der mittlere Durchmesser d50 der hergestellten beschichteten Partikel ist bevorzugt < 400 pm. In einer speziellen Ausführungsform gilt 140 < d50 < 300 pm, besonders bevorzugt ist 150 < d50 < 275 pm. Der d10-Wert der Summenverteilung der Größenverteilungskurve des eingesetz- ten Granulates ist bevorzugt >90pm. In einer speziellen Ausführungsform gilt 90 < d 10 <125 pm, besonders bevorzugt ist 95 < d10 < 1 10 pm. Der d90-Wert der Summenverteilung der Grö- ßenverteilungskurve des eingesetzten Granulates ist bevorzugt < 550 pm. In einer speziellen Ausführungsform gilt 275 < d90 < 540pm, besonders bevorzugt ist 285 < d90 < 500pm.
Im Vergleich hierzu liegen die Teilchengrößen der staubenden Zubereitungen, bei denen der abschließende Trocknungsprozess durch Sprühagglomeration durchgeführt wird und die hierbei brombeerartige, fragile hochverzweigte Strukturen ausbilden bei d 10 = 84pm, d50 = 137pm und d90 = 217pm
Die Teilchengrößen der Partikel wurden im Rahmen der Erfindung über Laserbeugung mit dem Gerät Mastersizer 2000 der Firma Malvern bestimmt. Wird ein Silicium-haltiges hydrophobes Puderungsmittel, wie es z.B. das Sipernat D-17 darstellt und zum Auftrag MCT-ÖI als Dispergiermittel verwendet, liegt das Verhältnis Si/MCT, berechnet aus dem Quotienten von g/100g Si und % MCT, im Bereich von 0,2 bis 1 ,2, bevorzugt bei 0,25 bis 1 ,0 und besonders bevorzugt bei Werten von 0,35 bis 0,9. Die Bestimmung des Si-Gehalts erfolgt mittels ICP-OES (Optische Emissionsspektroskopie mit induktiv gekoppeltem Plasma) bei Wellenlängen Si von 251 und 611 nm (Messgerät: IP-OES Varian Vista 725-ES (radial).
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Partikel ist nicht, oder nicht in nennenswertem Um- fang zu schäumen, hierzu wird bestimmt wie schnell der bei der Dispergierung der Partikel ge- bildete Schaum abbaut. Zur Messung werden in einem 250 ml Becherglas 90g VE-Wasser vor- gelegt und in einem Wasserbad auf einen Sollwert von 25°C temperiert. Anschließend werden unter magnetischen Rühren 10g der entsprechenden Partikel zugegeben und gerührt bis kein Feststoff mehr an der Flüssigkeitsoberfläche zu erkennen ist. Anschließend wird der Mag- netrührer entfernt und der Ansatz mit dem Ultra-Turrax 2 Minuten auf Stufe 1 (4000U/min) innig durchmischt. Hierbei wird darauf geachtet, dass Flüssigkeit und auch Luft durch den Schlitz im Schaft in das Dispergierwerkzeug gelangt. Unmittelbar nach der Durchmischung mit dem Ultra- Turrax wird die schaumige Lösung in einen 250ml Messzylinder überführt und das Anfangsvo- lumen bestimmt. Weitere Ablesungen erfolgen basierend auf dem Zeitpunkt des Umfüllens nach 10 Minuten, sowie nach 1 , 2, 3 und 4 Stunden. Aus dem Verhältnis der gesamten Füllhö he, also dem Gesamtvolumen aus Schaum und Flüssigkeit geteilt durch das Volumen der Flüs sigkeit errechnet sich der Schaumfaktor. Die erfindungsgemäßen Partikel zeichnen sich dadurch aus, bei der Dispergierung einen wenig stabilen Schaum auszubilden. Bereits nach 1 Stunde Standzeit hat der Schaum fast komplett abgebaut, so dass ein Schaumfaktor nach 1 Stunde von kleiner gleich 1 ,2 bestimmt wird.
Unter wasserunlöslichen bzw. nur schwer wasserlösliche Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind Stoffe zu verstehen, deren Sättigungslöslichkeit bei RT (25°C) in mindestens einem der folgenden Medien kleiner als 1 Gew -% ist: Wasser, 0,1 molare wässrige Salzsäure, wässriger Phosphatpuffer pH 7,2, 0,9 Gew.-%ige wässrige Kochsalzlösung.
Als wasserunlösliche bzw. schwer wasserlösliche Wirkstoffe kommen daher erfindungsgemäß eine Vielzahl von Wirk- und Effektstoffen in Betracht, insbesondere pharmazeutische oder kos- metische Wirkstoffe, Wirkstoffe für Nahrungsergänzungsmittel oder dietätische Mittel oder Le- bensmittelzusätze.
Schwerlösliche Substanzen im Sinne der Erfindung sind beispielsweise: Piroxicam, Clotrimazol, Carbamazepin, 17-Beta-Estradiol, Sulfathiazol, Fenofibrat, Benzocain, Lidocain, Dimethinden, Biperiden, Bisacodyl, Clioquinol, Droperidol, Haloperidol, Nifedipin, Nit rendipin. Tetracyclin, Phenytoin, Glafenin, Floctafenin, Indometacin, Ketoprofen, Ibuprofen, Dipyridamol, Mefenaminsäure, Amiodaron, Felodipin, Itraconazol, Ketoconazol, Danazol, Furo- semid, Tolbutamid, Ritonavir, Lopinavir, Naproxen, Spironolacton, Propafenon, Progesteron, Paclitaxel, Docetaxel, Theophyllin, Hydrocortison, ß-Carotin, Canthaxanthin, Astaxanthin, Ze- axanthin, Lutein, Lycopin, Capsanthin, Capsorubin, a- und ß-Cryptoxanthin, Citranaxanthin, Bixin, Echinenon, ß -Apo-4-carotinal, ß -Apo-8-carotinal, ß -Apo-8-Carotinsäureester, Vitamin A, Tocopherolacetat, Riboflavin, Vitamin Q 10, Vitamin D, Vitamin K, Disulfiram, Nimodipin, Chlort- hiazid, Chlorpropamid, Dicoumarol, Chloramphenicol, Digoxin, Lonidamine, Pizotifen, Ato- vaquone, Amprenavir, Bexa roten, Calcitrol, Clofazimin, Doxercalciferol, Dronabinol, Durasteri- de, Etoposid, Loratadin, Risperidon, Saquinavir, Sirolimus, Valproinsäure, Amphotericin, Al- prostadil, Carmustin, Chlordiazepoxid, Fenoldopam, Melphalan, Methocarbamil, Oxytetracyclin, Docetaxel, Fulvestrant, Propofol, Voriconazol, Ziprasidon, Leuprolidacetat, Viadur, Valrubicin, Tramadol, Celecoxib, Etodolac, Refocoxib, Oxaprozin, Leflunomide, Diclofenac, Na- bumetone, Ibuprofen, Flurbiprofen, Tetrahydrocannabinol, Capsaicin, Ketorolac, Albendazol, Ivermectin, Amiodaron, Zileuton, Zafirlukast, Albuterol, Montelukast, Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithro- mycin, Dirithromycin, Rifabutin, Rifapentin, Tro- vafloxacin, Baclofen, Ritanovir, Saquinavir, Nel- finavir, Efavirenz, Dicoumarol, Tiro- fibran, Cilostazol. Ticlidopin, Clopidrogel, Oprevelkin, Paro- xetin, Sertralin.Venlafaxin, Bupropion, Clomipramin, Miglitol, Repaglinid, Glymeprid, Pioglitazon, Rosiglitazon, Troglitazon, Glyburid, Glipizid, Glibenclamid,, Fosphenytion, Tiagabin, Topiramat, Lamotrigin, Vigabatrin, Amphotericin B, Butenafin, Terbinafin, Itraconazol, Flucanazol, Micona- zol, Ketoconazol, Metronidazol, Griseofulvin, Nitrofurantoin, Lisinopril, Benezepril, Nifedipin, Nilsolidipin, Telmisartan, Irbesartan, Eposartan, Valsartan, Candesartan, Minoxidil, Terazosin, Halofantrine, Mefloquin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Frovatriptan, Pizotifen, Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratiptan, Rizatriptan, Ami- nogluthemid, Busulphan, Cyclosporin, Mitoxantron, Irinotecan, Etoposid, Teniposid, Paclitaxel, Tacrolimus, Sirolimius, Tamoxifen, Camptothecan, Topotecan, Nilutanid, Bicalutanid, Torem ifen, Atovaquon, Metronidazol, Furazolidon, Paricalci- tol, Benzonatat, Midazolam, Zolpidem, Gabapentin, Zopiclon, Digoxin, Beclomethason, Bude- sonide, Betamethason, Prednisolon, Cisapride, Cimetidin, Loperamid, Famotidin, Lanosprazol, Rabeprazol, Nizatidin, Omeprazol, Citrizin, Cinnarizin, Dexchlopheniramin, Loratadine, Clemas- tine, Fexofenadine, Chlorpheniramine, Acutretin, Tazaroten, Cal-Ciprotien, Calcitriol, Targretin, Ergocalciferol, Cholecalciferol, Isotretinoin, Tretinoin, Calcifediol, Fenofibrat, Probucol, Gem- fibrozil, Cerivistatin, Pravastatin, Simvastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Tizanidin, Dantrolen, Isosorbiddinatrat, Dihydrotachysterol, essentielle Fettsäuren, Codein, Fentanyl, Methadon, Nal- buphin, Pentazocin, Clo- miphen, Danazol, Dihydroepiandrosteron, Medroxyprogesteron, Pro- gesteron, Rimexo- Ion, Megesterolacetate, Oestradiol, Finasterid, Mefepriston, L-Thryroxine, Tamsulosin, Methoxsalen, Tacrin, Donepezil, Raloxifen, Vertoporfin, Sibutramin, Pyridostigmin, sowie deren Isomere, Derivate, Salze oder Mischungen.
Die Carotinoide ß Carotin, Canthaxanthin, Astaxanthin, Zeaxanthin, Lutein, Lycopin,
Capsanthin, Capsorubin, a- und ß-Cryptoxanthin, Citranaxanthin, Bixin, Echinenon, ß -Apo-4- carotinal, ß -Apo-8-carotinal, ß -Apo-8-caroti n sä u reester und die Vitamine A, D, K und Toco- pherolacatat und deren Isomere, Derivate, Salze oder Mischungen sind dabei insbesondere bevorzugt.
Der Gehalt der wasserunlöslichen bzw. nur schwer wasserlöslichen Wirkstoffe in den erfin- dungsgemäßen Zubereitungen liegt im Bereich 0,1 bis 60 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 0,2 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 25 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Zubereitung.
Für die Carotinoide ß Carotin, Canthaxanthin, Astaxanthin, Zeaxanthin, Lutein, Lycopin, Capsanthin, Capsorubin, a- und ß-Cryptoxanthin, Citranaxanthin, Bixin, Echinenon, ß -Apo-4- carotinal, ß -Apo-8-carotinal, ß -Apo-8-Carotinsäureester und die Vitamine A, D, K und Toco- pherolacetat und deren Isomere, Derivate, Salze oder Mischungen ist ein Gehalt von 0,5 bis 25 Gew-% in den erfindungsgemäßen Zubereitungen besonders bevorzugt, ganz besonders be- vorzugt liegt der Gehalt im Bereich von 1 bis 20 Gew.-%.
Zur Erhöhung der Stabilität der wasserunlöslichen bzw. nur schwer wasserlöslichen Wirkstoffe enthaltenden Zubereitungen ist es vorteilhaft, zum Wirkstoff Schutzkolloide, Weichmacher und/oder Stabilisatoren in die Formulierung einzuarbeiten.
Als Schutzkolloide werden Pflanzengummis, modifizierte Pflanzengummis, Gelatine, modifizier- te Gelatine, Stärke, modifizierte Stärke, Ligninsulfonat, Chitosan, Carrageenan, Casein, Ca- seinat, Molkeprotein, Zein, modifizierter Cellulose, Pectin, modifiziertem Pectin, Pflanzenprotei- ne und modifizierte Pflanzenproteinen oder Mischungen davon verwendet. Es können aber auch Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxyp- ropylcellulose und Alginate eingesetzt werden.
Zur Erhöhung der mechanischen Stabilität der Zubereitung ist es zweckmäßig dem Kolloid ei- nen Weichmacher zuzusetzen, wie Zucker oder Zuckeralkohole, z.B. Saccharose, Glucose, Lactose, Invertzucker, Sorbit, Mannit, Glycerin, Palatinit oder Mischungen davon. Das Verhältnis Kolloid und Weichmacher zu Carotinoidlösung wird im Allgemeinen so gewählt, dass ein Trockenprodukt erhalten wird, das zwischen 3 und 20 Gew-% eines Wirkstoffs, 10 bis 50 Gew-% eines Kolloids, 20 bis 70 Gew-% eines Weichmachers enthält.
Zur Erhöhung der Stabilität des Wirkstoffes gegen oxidativen Abbau kann es vorteilhaft sein, 0 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 8 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Formulierung, eines oder mehrerer Stabilisatoren wie a-Tocopherol, t-Butyl-hydroxytoluol, t-Butyl- hydroxyanisol, Ascorbinsäure, Propylgallat oder Ethoxyquine zuzusetzen.
Weiterhin können Emulgatoren beispielsweise Ascorbylpalmitat, Polyglycerin-Fettsäureester, Sorbitan-Fettsäureester, Propylenglycol-Fettsäureester oder Lecithin in einer Konzentration von 0 bis 200 Gew.%, vorzugsweise 5 bis 150 Gew.%, besonders bevorzugt 10 bis 80 Gew.%, be- zogen auf den Wirkstoff verwendet werden.
Unter Umständen kann es auch vorteilhaft sein, zusätzlich ein physiologisch zugelassenes Öl wie beispielsweise Sesamöl, Maiskeimöl, Baumwollsaatöl, Sojabohnenöl oder Erdnußöl sowie Ester mittelkettiger pflanzlicher Fettsäuren in einer Konzentration von 0 bis 500 Gew.%, vor zugsweise 10 bis 300 Gew.%, besonders bevorzugt 20 bis 100 Gew.%, bezogen auf den Wirk- stoff zu verwenden.
Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Das Verfahren umfasst dabei folgende Schritte:
a) Lösen des/der wasserunlöslichen bzw. nur schwer wasserlöslichen Wirkstoffe(s) in ei- nem flüchtigen mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel oder in einer Mi- schung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50°C und 200°C, gegebenenfalls bei erhöhtem Druck, inner- halb einer Zeit von weniger als 10 Sekunden
b) schnelles Mischen der nach a) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen oder kolloiddis persen Lösung eines Kolloids bei Temperaturen zwischen 0°C und 50°C, wobei der/die wasserunlösliche(n) bzw. nur schwer wasserlösliche(n) Wirkstoff(e) in kolloid- disperser Form ausgefällt wird (werden),
c) Versprühen der kolloidalen Dispersion unter Mitverwendung eines hydrophobenPude- rungsmittels und Überführung dieser in ein Trockenpulver durch Abtrennung der Hauptmenge an Lösungsmittel und anschließender Trocknung und,
d) Aufbringen zumindest eines Dispergiermittels auf die rieselfähigen Partikel oder a2) Lösen des/der wasserunlöslichen bzw. nur schwer wasserlöslichen Wirkstoffe(s) in ei- nem flüchtigen mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel bei Temperatu- ren von 30 bis 150°C, gegebenenfalls bei erhöhtem Druck,
b2) Mischen der nach a) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen oder kolloiddispersen Lö- sung eines Kolloids, wobei sich eine Emulsion ausbildet,
c2) Entfernung des organischen Lösungsmittels aus der Emulsion, Zugabe von hydropho- bem Puderungsmittel zur gebildeten Suspension/Dispersion und Überführung dieser durch Abtrennung des Wassers und anschließender Trocknung in ein Trockenpulver und,
d2) Aufbringen zumindest eines Dispergiermittels auf die rieselfähigen Partikel.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind vor allem, wassermischbare, ther- misch stabile, flüchtige, nur Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff enthaltene Lösungsmittel, wie Alkohole, Ether, Ester, Ketone und Acetale geeignet. Vorzugsweise werden Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, 1 ,2-Butan-1-methylether, 1 ,2-Propandiol-1-n-propylether oder Aceton verwendet. Allgemein verwendet man zweckmäßig solche Lösungsmittel, die mindestens zu 10% wassermischbar sind, einen Siedepunkt unter 200°C aufweisen und/oder weniger als 10 Kohlenstoffe haben.
Je nach Art und Menge des verwendeten Schutzkolloids erhält man nach dem Verfahrensschritt b) bzw. b2) eine tiefgefärbte viskose Flüssigkeit. Die Entfernung des Lösungsmittels kann bei- spielsweise durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel oder, je nach Siedepunkt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Destillation, gegebenenfalls unter ver- mindertem Druck erfolgen. In diesem Fall hat es sich als zweckmäßig und möglich erwiesen, dass bei Verwendung von Isopropanol erhaltene Azeotrop ohne Wasserentfernung unmittelbar als Lösungsmittel einzusetzen. Vorzugsweise erfolgt die Lösungsmittelabtrennung jedoch ge- meinsam mit der Entfernung des Wassers durch Sprühtrocknung oder Sprühgranulation.
Die erfindungsgemäße pulverförmige Zubereitung eignet sich u.a. als Zusatzstoff zu Lebensmit- telzubereitungen, beispielsweise zur Färbung von Lebensmitteln wie Getränken, als Mittel für die Herstellung pharmazeutischer und kosmetischer Zubereitungen sowie für die Herstellung von Nahrungsergänzungspräparaten, beispielsweise von Multivitaminpräparaten im Human- und Tierbereich. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der oben beschriebe- nen, erfindungsgemäßen pulverförmigen Formulierung als Zusatz zu Tierfuttermitteln, Lebens- mitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Körperpflegeprodukten oder pharmazeutischen Mitteln.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Tierfuttermittel, Lebensmittel, Nah- rungsergänzungsmittel, Körperpflegeprodukt oder pharmazeutisches Mittel, welches die erfin- dungsgemäße, pulverförmige Zubereitung enthält.
Die Erfindung wird durch folgendes, die Erfindung jedoch in keinerlei Weise einschränkendes Beispiel erläutert:
Beispiel:
1. Astaxanthin, Ascorbylpalmitat und Tocopherol werden in einem azeotropen Gemisch aus Wasser und Isopropanol bei einer Temperatur von 100 °C bis 200 °C und einem Druck zwischen 20 bar und 100 bar innerhalb von weniger als 10 Sekunden gelöst.
2. Man löst Na-Caseinat, Glucosesirup, Na-Ascorbat und Konservierungsmittel in Wasser.
3. Der Ansatz aus 2. wird mit ca. 1 % NaOH versetzt.
4. Man mischt die Zubereitung aus 1. und 2. bei Temperaturen zwischen 20 °C und 80 °C, wobei Astaxanthin ausfällt und verkapselt/umhüllt wird.
5. Isopropanol und Teile des Wassers werden in einer mehrstufigen Eindampfung bei Drü- cken unterhalb Atmosphärendruck entfernt, so dass eine 15 bis 65 gewichtsprozentige (Suspension) Dispersion entsteht.
6. Diese Dispersion wird zusammen mit hydrophober Kieselsäure am Kopf eines Sprüh- turms eingedüst, wobei sich feine Tropfen bilden, die von hydrophober Kieselsäure um- hüllt werden.
7. Die Trocknung erfolgt in einer nachgeschalteten Wirbelschicht.
8. MCT-ÖI wird im nachfolgenden Schritt aufgesprüht.
Die erfindungsgemäß als Endprodukt erhaltenen beschichteten freifließenden Partikel weisen einen Staubwert von 2,4 und einen D50 von 170pm auf. Der Silicium Anteil beträgt 1 ,4%, der MCT-Anteil 2,4%, was einem Verhältnis Si in % zu MCT in % von 0,58 entspricht. Der Kontakt- winkel der Partikel gemessen nach 0,1 Sekunden und 25°C gegen die Oberfläche eines Siper- nat D17 Presslings beträgt 54°.

Claims

Ansprüche:
1. Wasserunlösliche bzw. nur schwer wasserlösliche Wirkstoff(e) enthaltende Partikel, die mit einer oder mehreren Schichten beschichtet sind, wobei die äußerste Schicht als Hauptkompo- nente ein oder mehrere hydrophobe Puderungsmittel enthält, auf die mindestens ein Disper- giermittel absorbiert ist.
2. Beschichtete Partikel nach Anspruch 1 , bei der das Dispergiermittel und/oder die Dispergier- mittel gegenüber der Oberfläche eines Presslings aus reinem Puderungsmittel einen Kontakt- winkel gemessen nach 0,1 Sekunden und 25°C von 75° und kleiner aufweisen.
3. Beschichtete Partikel nach Anspruch 1 oder 2, bei der das Dispergiermittel und/oder die Dis- pergiermittel einen HLB-Wert von 0,5 bis 13, besonders bevorzugt 1 bis 12,5 und insbesondere bevorzugt 1 bis 5 aufweisen.
4. Beschichtete Partikel nach Anspruch 1 bis 3, bei der das Dispergiermittel MCT-ÖI und/oder Lauroglycol und/oder Lutensol enthält.
5. Beschichtete Partikel nach Anspruch 1 bis 4, bei der der Bedeckungsgrad der Partikelober- fläche mit hydrophobem Puderungsmittel mindestens 70% beträgt.
6. Beschichtete Partikel nach Anspruch 1 bis 4, bei der der Bedeckungsgrad der Partikelober- fläche mit hydrophobem Puderungsmittel mindestens 80% beträgt.
7. Beschichtete Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der der das hydrophobe Pude- rungsmittel ein hydrophobiertes feinteiliges Oxid ist.
8. Beschichtete Partikel nach einem der Anspruch 7, wobei das hydrophobe feinteilige Oxid ausgewählt ist aus der Gruppe der hydrophobisierten Oxide des Aluminiums, Siliciums, Zinks und des Titans.
9. Beschichtete Partikel nach Anspruch 8, bei der das hydrophobisierte Oxid hydrophobisierte Kieselsäure ist.
10. Beschichtete Partikel nach einem der Ansprüche 7, 8 oder 9 bei der das hydrophobe Pude- rungsmittel eine Oberfläche von mindestens 80m2/g aufweist.
1 1. Beschichtete Partikel nach einem der Ansprüche 7 bis 10, bei der das hydrophobe Pude- rungsmittel eine durchschnittliche Partikelgröße von nicht mehr als 20pm besitzt.
12. Beschichtete Partikel nach Anspruch 11 , bei der das hydrophobe Puderungsmittel eine durchschnittliche Partikelgröße von 10nm bis 20pm besitzt.
13. Beschichtete Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei der das Verhältnis hydropho- be Kieselsäure zu MCT-ÖI 0,2 bis 1 ,2 bezogen auf 100 g Partikel beträgt.
14. Zubereitung bestehend aus beschichteten Partikeln gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 mit einem Staubwert nach 30 Sekunden von kleiner 10.
15. Verfahren zur Herstellung von Partikeln gemäß den Ansprüchen 1 bis 13, wobei das Verfah- ren folgende Schritte umfasst:
a) Lösen des/der wasserunlöslichen bzw. nur schwer wasserlöslichen Wirkstoffe(s) in ei- nem flüchtigen mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel oder in einer Mi- schung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50°C und 200°C, gegebenenfalls bei erhöhtem Druck, inner- halb einer Zeit von weniger als 10 Sekunden
b) schnelles Mischen der nach a) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen oder kolloiddis- persen Lösung eines Kolloids bei Temperaturen zwischen 0°C und 50°C, wobei der/die wasserunlösliche(n) bzw. nur schwer wasserlösliche(n) Wirkstoff(e) in kolloid- disperser Form ausgefällt wird (werden),
c) Versprühen der kolloidalen Dispersion unter Mitverwendung eines hydrophoben Pude- rungsmittels und Überführung dieser in ein Trockenpulver durch Abtrennung der Hauptmenge an Lösungsmittel und anschließender Trocknung und,
d) Aufbringen zumindest eines Dispergiermittels auf die rieselfähigen Partikel oder a2) Lösen des/der wasserunlöslichen bzw. nur schwer wasserlöslichen Wirkstoffe(s) in ei- nem flüchtigen mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel bei Temperatu- ren von 30 bis 150°C, gegebenenfalls bei erhöhtem Druck, b2) Mischen der nach a) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen oder kolloiddispersen Lö- sung eines Kolloids, wobei sich eine Emulsion ausbildet,
c2) Entfernung des organischen Lösungsmittels aus der Emulsion, Zugabe von hydropho- bem Puderungsmittel zur gebildeten Suspension/Dispersion und Überführung dieser durch Abtrennung des Wassers und anschließender Trocknung in ein Trockenpulver und,
d2) Aufbringen zumindest eines Dispergiermittels auf die rieselfähigen Partikel.
16. Verwendung der beschichteten Partikel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, bzw. einer Zubereitung gemäß Anspruch 14 als Nahrungsergänzungsmittel, Lebensmittel, Futtermittel, Körperpflegeprodukt und Arzneimittel.
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