WO2019240104A1 - デラマニド含有組成物 - Google Patents

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浩之 山▲崎▼
真裕 長谷川
直興 鎌田
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大塚製薬株式会社
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    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
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    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Definitions

  • the present invention relates to a composition containing delamanide, a method for producing the composition, and the like. It should be noted that all documents described in this specification are incorporated herein by reference.
  • Delamanide is known to have an excellent bactericidal action against tuberculosis bacteria, multidrug-resistant tuberculosis bacteria, and atypical mycobacteria (for example, Patent Documents 1 to 3).
  • the currently marketed delamanide formulation improves the solubility of delamanide and improves drug absorption by dissolving delamanide in an organic solvent together with a polymer and then spray drying.
  • this method requires a large cost for the treatment of the organic solvent and requires solvent recovery, which causes problems such as environmental burden.
  • the inventors of the present invention have studied a method for micronizing delamanide by a method that is as cheap as possible and has a low environmental load.
  • submicron particles easily aggregate due to cohesive force (eg intermolecular force, capillary force, electrostatic force, etc.) that acts after pulverization, and generate secondary particles. It was not easy to prevent agglomeration.
  • delamanide is extremely hydrophobic, it was difficult to grind in water.
  • the present inventors have found that by mixing delamanide and a specific surface stabilizer and performing wet pulverization, it is possible to efficiently pulverize to submicron particles and to suppress secondary particle generation, and further improvements are made. As a result, the present invention was completed.
  • Item 1 A composition comprising (A) delamanide particles and (B) a surface stabilizer.
  • Item 2. A composition comprising (B-1) a polymer and (B-2) a surfactant.
  • Item 3. Item (B-1) The composition according to item 2, comprising at least hydroxypropylcellulose as the polymer.
  • Item 4. (B-2) The composition according to item 2 or 3, comprising at least a nonionic surfactant and / or an anionic surfactant as a surfactant.
  • (A) Delamanide particles, (B-1) hydroxypropylcellulose, and (B-2) sucrose fatty acid ester preferably sucrose laurate, sucrose myristic ester, sucrose palmitate, sucrose stearin
  • sucrose fatty acid ester preferably sucrose laurate, sucrose myristic ester, sucrose palmitate, sucrose stearin
  • sucrose fatty acid ester preferably sucrose laurate, sucrose myristic ester, sucrose palmitate, sucrose stearin
  • sucrose fatty acid ester preferably sucrose laurate, sucrose myristic ester, sucrose palmitate, sucrose stearin
  • sucrose fatty acid ester preferably sucrose laurate, sucrose myristic ester, sucrose palmitate, sucrose stearin
  • sucrose fatty acid ester preferably sucrose laurate, sucrose myristic ester, sucrose palmitate, sucrose stearin
  • sucrose fatty acid ester preferably sucrose laur
  • composition Composition.
  • Item 6. For 100 parts by mass of component, (B-1) 2 to 20 parts by mass of component, (B-2) 2 to 55 parts by mass of component, Item 6.
  • (A) For 100 parts by mass of component, 2 to 15 parts by mass of sucrose fatty acid ester, 2 to 40 parts by weight of dioctylsodium sulfosuccinate, Item 7.
  • the composition according to Item 6, comprising.
  • Item 11 The composition according to any one of Items 1 to 10, which is a granular composition.
  • Item (A) The composition according to any one of Items 1 to 11, wherein the delamanide particles have an average particle size of 350 nm or less.
  • Item 13. Item 13.
  • the composition containing delamanide particles included in the present invention includes a specific surface stabilizer, thereby suppressing generation of secondary particles of delamanide particles at the time of administration (especially excellent dispersibility in a solvent).
  • the dissolution rate has been improved.
  • a delamanide can be grind
  • composition containing delamanide particles, hydroxypropylcellulose, and sucrose fatty acid ester, and further containing dioctylsodium sulfosuccinate (DOSS) or sodium dodecyl sulfate (SLS) by wet grinding.
  • DOSS dioctylsodium sulfosuccinate
  • SLS sodium dodecyl sulfate
  • composition containing delamanide particles, hydroxypropylcellulose, and dioctylsodium sulfosuccinate (DOSS) and further containing or not containing sucrose fatty acid ester is prepared by wet milling
  • Z-average measured average particle diameter
  • the composition including delamanide particles included in the present invention includes (A) delamanide particles and (B) a surface stabilizer (hereinafter, the composition may be referred to as the composition of the present invention).
  • the delamanide particles may be referred to as the component (A) and the surface stabilizer may be referred to as the component (B).
  • delamanide has an excellent bactericidal action against tuberculosis bacteria, multidrug-resistant tuberculosis bacteria, and atypical mycobacteria.
  • manufacture can also be performed by a known method or a method that can be easily conceived from a known method.
  • surface stabilizers include known organic and inorganic pharmaceutical excipients. Such excipients include various polymers, low molecular weight oligomers, natural products, and surfactants. Surfactants include nonionic (nonionic) and ionic surfactants, and ionic surfactants include amphoteric, anionic, and cationic surfactants.
  • a surface stabilizer can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • examples of the surface stabilizer include hydroxypropyl methylcellulose (also referred to as hypromellose), hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, sodium lauryl sulfate, sodium dioctylsulfosuccinate (dioctylsodium sulfosuccinate: DOSS).
  • Polyethylene glycol e.g. Carbowaxs 3550® or 934® (Union Carbide)
  • polyoxyethylene stearate colloidal silicon dioxide
  • phosphate phosphate ester
  • carboxymethylcellulose calcium carboxymethylcellulose 4- (1,1,3,3-tetramethyl with sodium, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hypromellose phthalate, amorphous cellulose, magnesium aluminum silicate, triethanolamine, polyvinyl alcohol (PVA), ethylene oxide and formaldehyde Spotted ) -Phenolic polymers (also called tyloxapol, superion, and triton), poloxamers (e.g.
  • Pluronics F68® and F108® which are block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide); poloxamines (e.g. Tetronic 908®, also known as Poloxamine 908®, a tetrafunctional block copolymer obtained by the sequential addition of propylene oxide and ethylene oxide to ethylenediamine (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany NJ)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), alkylaryl polyester sulfonate Tritons X-200® (Rhom and Haas); sucrose stearate and sucrose distearate Crodestas F-110® (Croda Inc.); p-isonononi Ruphenoxypoly- (glycidol), also known as Olin-lOG® or Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodetas SL-40® (Croda, Inc.); and C 18 H 37 CH 2 (CON
  • cationic surface stabilizers examples include cationic polymers, cationic biopolymers, cationic polysaccharides, cationic cellulosic materials, alginate, phospholipids, and cationic non-polymeric compounds such as zwitterionic stabilizers , Poly-n-methylpyridinium, anthururpyridinium chloride, cationic phospholipid, chitosan, polylysine, polyvinylimidazole, polybrene, polymethylmethacrylate trimethylammonium bromide bromide (PMMTMABr), hexyldecyltrimethylammonium bromide (HDMAB), and polyvinylpyrrolidone 2-dimethylaminoethyl methacrylate dimethyl sulfate is included, but not limited to.
  • cationic surface stabilizers include cationic lipids, sulfonium, phosphonium, and quaternary ammonium compounds such as stearyltrimethylammonium chloride, benzyl-di (2-chloroethyl) ethylammonium bromide, coconut trimethylammonium chloride or bromide, coconut methyl dihydroxyethyl ammonium chloride or bromide, decyl triethyl ammonium chloride, decyl dimethyl hydroxyethyl ammonium chloride or bromide, C 12 ⁇ 15 dimethyl hydroxyethyl ammonium chloride or bromide, coconut dimethyl hydroxyethyl ammonium chloride or bromide, myristyl trimethyl Ammonium methyl sulfate, lauryl dimethyl benzyl ammonium chloride Others bromide, lauryl dimethyl (ethenoxy) 4 ammonium chloride or bromide, N- alkyl
  • Such exemplary cationic surface stabilizers and other useful cationic surface stabilizers include J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (cationic surfactants: analytical and Biological evaluation) (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Ruvingh (eds.), Cationic ur Surfactants: Physical Chemistry (cationic surfactant: physical chemistry) (Marcel Dekker, 1991); and J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic® Chemistry (cationic surfactant: organic chemistry) (Marcel® Dekker, 1990).
  • Non-polymer surface stabilizers include, for example, benzalkonium chloride, carbonium compounds, phosphonium compounds, oxonium compounds, halonium compounds, cationic organometallic compounds, quaternary phosphorus compounds, pyridinium compounds, anilinium compounds, ammonium compounds, hydroxyammonium compounds , Any non-polymeric compounds such as primary ammonium compounds, secondary ammonium compounds, tertiary ammonium compounds, and quaternary ammonium compounds of the formula NR 1 R 2 R 3 R 4 (+) .
  • the compound of formula NR 1 R 2 R 3 R 4 (+) is (i) none of R 1 to R 4 is CH 3 (ii) one of R 1 to R 4 is CH 3 (iii) 3 of R 1 to R 4 are CH 3 (iv) R 1 to R 4 are all CH 3 (v) Two of R 1 to R 4 are CH 3 , one of R 1 to R 4 is C 6 H 5 CH 2 , and one of R 1 to R 4 is a carbon atom 7 or fewer alkyl chains, (vi) Two of R 1 to R 4 are CH 3 , one of R 1 to R 4 is C 6 H 5 CH 2 , and one of R 1 to R 4 is a carbon atom 19 or more alkyl chains, (vii) two of R 1 to R 4 are CH 3 and one of R 1 to R 4 is a group C 6 H 5 (CH 2 ) n , where n>1; (viii) Two of R 1 to R 4 are CH 3 , one of R 1 to R 4 is C 6 H 5 CH 2 ,
  • Such compounds include behenalkonium chloride, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, behentrimonium chloride, lauralkonium chloride, cetalkonium chloride, cetrimonium bromide, cetrimonium chloride, cetylamine hydrofluoride, chloralyl chloride Methenamine (Quaternium-15), distearyldimonium chloride (Quaternium-5), dodecyldimethylethylbenzylammonium chloride (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18 hectorite, dimethylaminoethyl chloride hydrochloride , Cysteine hydrochloride, diethanolamine POE (10) oleyl ether phosphate, diethanolammonium POE (3) oleyl ether phosphate, tallow arconium chloride, dimethyl dioctadecyl ammonium bentonite, stearalkonium
  • the composition of the present invention it is preferable that at least one polymer and at least one surfactant are included as the surface stabilizer.
  • the polymer it is particularly preferable to contain hydroxypropyl cellulose and / or hydroxypropyl methylcellulose from the viewpoint of dispersibility.
  • the surfactant preferably includes a nonionic surfactant and / or an anionic surfactant.
  • the nonionic surfactant sucrose fatty acid ester is particularly preferable.
  • the anionic surfactant a diester of an alkyl alcohol and sulfosuccinic acid or a salt thereof is particularly preferable.
  • the polymers can be used alone or in combination of two or more, and the surfactants can be used alone or in combination of two or more.
  • the polymer may be referred to as component (B-1) and the surfactant may be referred to as component (B-2).
  • component (B-1) is preferably contained in an amount of, for example, about 2 to 25 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the component (A).
  • component (B-2) is preferably contained in an amount of, for example, about 2 to 55 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the component (A).
  • Hydroxypropyl cellulose preferably has a molecular weight of about 20,000 to 200,000, more preferably about 25,000 to 175,000, still more preferably about 30,000 to 150,000, and still more preferably about 4,000 to 140,000.
  • the upper limit of the molecular weight may be about 130,000, 120,000, 110000, 100000, 90000, 80000, 70000, 60000, or 50000.
  • the molecular weight is a value determined by the GPC method.
  • hydroxypropyl cellulose those having a viscosity (mPa ⁇ s) of a 20 ° C./2% aqueous solution of about 2 to 10 are preferable.
  • those having a viscosity of about 6 to 10, about 3 to 5.9, or about 2 to 2.9 can be preferably used.
  • Sucrose fatty acid ester is an ester of sucrose and fatty acid. More specifically, examples of the fatty acid include lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, behenic acid, and erucic acid. Can be mentioned. Particularly preferred are sucrose stearate and sucrose oleate.
  • sucrose fatty acid ester to be used is preferably a sucrose fatty acid monoester, about 50% or more, about 55% or more, about 60% or more, about 65% or more, about 70% or more, Or it is more preferable that it is about 75% or more.
  • the monoester bond of the sucrose fatty acid monoester is formed by the underlined OH group in the structural formula of sucrose shown below and the COOH group of the fatty acid.
  • alkyl alcohol constituting the diester of alkyl alcohol and sulfosuccinic acid examples include linear or branched C 8-18 (8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, or The alkyl alcohol of 18) is preferred.
  • the alkyl alcohol is preferably an alkyl monoalcohol, and is preferably an n-alkyl monoalcohol.
  • the two alkyl alcohols constituting the diester may be the same or different, and are more preferably the same.
  • diester salt of alkyl alcohol and sulfosuccinic acid examples include, but are not particularly limited to, sodium salt and potassium salt.
  • dioctyl sodium sulfosuccinate can be mentioned.
  • the salt of the diester when contained in the composition of the present invention, depending on the form of the composition (for example, in the case of a suspension), it may be ionized. In such a case, the salt of the diester is one form included in the composition of the present invention.
  • Hydroxypropylcellulose can be used singly or in combination of two or more, and sucrose fatty acid esters can be used singly or in combination of two or more.
  • the composition of the present invention contains the component (A), the component (B-1), and the component (B-2), in a preferred embodiment, when the component (A) is 100 parts by mass, 2 to 20 parts by mass of component (B-1) and 2 to 55 parts by mass of component (B-2) are included.
  • the lower limit of the range of the component (B-1) may be, for example, 2.5, 3, 3.5, or 4 parts by mass.
  • the upper limit of the range of the component (B-1) is, for example, 19.5, 19, 18.5, 18, 17.5, 17, 16.5, 16, 15.5, 15, 14.5, 14 13.5, 13, 12.5, 12, 11.5, 11, 10.5, 10, 9.5, 9, 8.5, 8, 7.5, 7, 6.5, or 6 mass Part.
  • the lower limit of the range of the component (B-2) is, for example, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, or 7 parts by mass. Alternatively, or 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9 Or 8 parts by mass.
  • the upper limit of the range of the component (B-2) is, for example, 54, 53, 52, 51, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37. 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, , 11, 10, 9, or 8 parts by weight.
  • composition of the present invention comprising 2 to 20 parts by mass of the component (B-1) and 2 to 55 parts by mass of the component (B-2) when the component (A) is 100 parts by mass, particularly the composition Sometimes referred to as an object ⁇ .
  • object ⁇ when the component (A) is 100 parts by mass, it contains 2 to 20 parts by mass or 2 to 15 parts by mass of sucrose fatty acid ester, and 2 to 40 parts by mass of dioctylsodium sulfosuccinate. , 2 to 35 parts by weight, 2 to 25 parts by weight, 2 to 20 parts by weight, or 2 to 15 parts by weight.
  • composition of the present invention may further contain sugar and / or sugar alcohol.
  • sugar and sugar alcohol examples include mannitol, trehalose, xylitol, erythritol, lactose sucrose, and dextrin. Among them, mannitol (particularly D-mannitol) is preferable.
  • Sugar and sugar alcohol can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • composition of the present invention contains sugar and / or sugar alcohol, it is preferably contained in an amount of 30 to 200 parts by mass, and 30 to 150 parts by mass or 30 to 100 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the component (A). More preferably, it is contained 35 to 90 parts by mass, more preferably 40 to 80 parts by mass, and particularly preferably 45 to 75% by mass.
  • the component (A) When the composition of the present invention contains the component (A), the component (B-1), the component (B-2), and a sugar and / or a sugar alcohol, in a preferred embodiment, the component (A) When it is 100 parts by mass, it contains 2 to 20 parts by mass of component (B-1), 2 to 55 parts by mass of component (B-2), and 30 to 200 parts by mass of sugar and / or sugar alcohol.
  • the lower limit of the range of the component (B-1) may be, for example, 2.5, 3, 3.5, or 4 parts by mass.
  • the upper limit of the range of the component (B-1) is, for example, 19.5, 19, 18.5, 18, 17.5, 17, 16.5, 16, 15.5, 15, 14.5, 14 13.5, 13, 12.5, 12, 11.5, 11, 10.5, 10, 9.5, 9, 8.5, 8, 7.5, 7, 6.5, or 6 mass Part.
  • the lower limit of the range of the component (B-2) is, for example, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, or 7 parts by mass. Also good.
  • the range of the component (B-2) may be, for example, about 2 to 20 parts by mass, or may be greater than 20 parts by mass and 55 parts by mass or less.
  • the lower limit is, for example, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5. Or 7 parts by mass.
  • the upper limit may be, for example, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, or 8 parts by mass.
  • the range of the component (B-2) is greater than 20 parts by mass and 55 parts by mass or less, the range may be, for example, 20.5 to 55 parts by mass.
  • the lower limit is, for example, 21, 2, 1.5, 22, It may be 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, or 29 parts by weight.
  • the upper limit is, for example, 52.5, 50, 47.5, 45, 42.5, 40, 39.5, 39, 38.5, 38, 37.5, 37, 36.5, 36, 35. .5 or 35 parts by mass.
  • the range of sugar and / or sugar alcohol is more preferably 30 to 150 parts by mass or 30 to 100 parts by mass, further preferably 35 to 90 parts by mass, and more preferably 40 to 80 parts by mass. It is even more preferable that the content is 45 to 75% by mass.
  • the lower limit may be, for example, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, or 59 parts by mass.
  • the upper limit may be, for example, 74, 73, 72, 71, 70, 69, 68, 67, 66, 65, 64, 63, 62, or 61 parts by mass.
  • component (A) is 100 parts by mass
  • component (B-1) is 2 to 20 parts by mass
  • component (B-2) is 2 to 20 parts by mass
  • sugar and / or sugar alcohol is 30 to 30 parts by mass.
  • the composition of the present invention containing 200 parts by mass may be particularly referred to as the composition ⁇ .
  • component (A) is 100 parts by mass
  • component (B-1) is 2 to 20 parts by mass
  • component (B-2) is greater than 20 parts by mass and less than or equal to 55 parts by mass
  • sugar and / or sugar is particularly referred to as composition ⁇ .
  • compositions ⁇ and ⁇ are specific compositions ⁇ and further include 30 to 200 parts by mass of sugar and / or sugar alcohol with respect to 100 parts by mass of the component (A).
  • the component (A) is 100 parts by mass
  • the sucrose fatty acid ester is 2 to 15 parts by mass
  • the dioctyl sodium sulfosuccinate is 2 to 15 parts by mass
  • the mannitol is 30 to 30 parts by mass.
  • the composition containing 200 mass parts is mentioned.
  • the composition ⁇ when the component (A) is 100 parts by mass, the sucrose fatty acid ester is 2 to 15 parts by mass, the dioctyl sodium sulfosuccinate is greater than 15 and 40 or less parts by mass, and Examples thereof include a composition containing 30 to 200 parts by mass of mannitol.
  • composition ⁇ , ⁇ , and ⁇ is only a preferable example, and the composition of the present invention is not particularly limited thereto.
  • the form of the composition of the present invention is not particularly limited.
  • it can be preferably used in the form of granular (particularly powder), suspension, solid (particularly tablet) and the like. Moreover, it can prepare as each form by the method of conceiving from a well-known method or a well-known method easily.
  • the raw material preferably including at least delamanide, the component (B-1), and the component (B-2)
  • delamanide is pulverized, whereby the suspension form of the present invention is used.
  • a composition can be prepared.
  • the composition of this invention of a powder form can be prepared by pulverizing the said suspension. Examples of the powdering method include spray drying, wet granulation (particularly fluidized bed granulation), and the like.
  • the composition of the present invention in a solid form can be prepared by applying pressure to the obtained powder to harden (for example, tableting).
  • the granular composition can be directly filled into a capsule and used as a capsule. Further, for example, the granular composition can be collected and tableted to prepare a tablet.
  • a suspension can be prepared by dispersing a granular composition in water. These can be preferably used as pharmaceutical oral preparations (solid or liquid).
  • the suspension can be used as a suspension, injection, drip, etc.
  • it can be used as various dosage forms such as granules, pills, liquids, powders, spirits, syrups, lozenges and the like.
  • ingredients that may be combined include, for example, excipients, binders, fillers, lubricants, suspending agents, sweeteners, flavoring agents, preservatives, buffering agents, wetting agents, disintegrating agents, fluidizing agents, lubricants.
  • agent include a coating agent, a coating agent, a coloring agent, and a foaming agent.
  • excipients such as lactose, anhydrous lactose, purified sucrose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, xylitol, erythritol, dextrin, crystalline cellulose, Examples thereof include microcrystalline cellulose, corn starch, potato starch, and anhydrous calcium hydrogen phosphate.
  • the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pregelatinized starch, syrup, and starch syrup.
  • disintegrant examples include carboxymethyl starch sodium, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, partially pregelatinized starch and the like.
  • the fluidizing agent examples include light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, hydrous silicon dioxide, calcium stearate, magnesium aluminate metasilicate, and talc.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, magnesium silicate, magnesium oxide, talc, hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate and the like.
  • Examples of the coating agent include hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, polysorbate, macrogol, talc and the like.
  • Examples of the sweetener include aspartame, acesulfame potassium, sucralose, saccharin, saccharin sodium, water candy, fructose and the like.
  • Examples of the flavoring agent include lemon, grapefruit, orange, cherry, strawberry, apple, pineapple, peach, yogurt, chocolate, matcher and the like.
  • the capsule can be prepared by filling the granular composition into, for example, a hard capsule or a soft capsule. More specifically, for example, a hard capsule or gelatin made of gelatin, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, or the like is used. It can be prepared by filling into a soft capsule as a base.
  • the granular composition can be prepared by mixing with the above-mentioned various carriers according to a known method, further granulating and tableting in some cases, and filling the capsules described above.
  • delamanide and the component (B) are mixed with an appropriate amount of medium (preferably water) and wet pulverized to form a suspension.
  • medium preferably water
  • An example of the composition of the present invention can be prepared.
  • it is a delamanide or a well-known compound, and can be prepared by a well-known method (For example, the method of the said patent document 1, 2, or 3).
  • component (B) preferably component (B-1) and component (B-2)
  • component (B) is also a known substance, and can be prepared by a known method.
  • a commercial item can also be purchased and used.
  • the amount of the medium is not particularly limited as long as wet pulverization can be performed.
  • a medium of about 350 to 2000 parts by mass is used with respect to 100 parts by mass of component (A). It is preferable.
  • delamanide preferably pre-ground with a hammer mill or the like
  • component (B) are dispersed in an appropriate amount of water, and wet pulverizing equipment (for example, DYNO-) is mixed with zirconia beads.
  • a suspension can be obtained by wet pulverization with MILL (Multi-Lab, Shinmaru Enterprises Co., Ltd.)
  • the pulverization time can be set as appropriate, for example, the average particle diameter of delamanide particles is The pulverization can be carried out until it hardly changes even after pulverization, or a desired average particle diameter is obtained, for example, about 5 to 90 minutes.
  • the component (B-1) and / or the component (B-2) can be further added, and other components may be added as necessary.
  • the post-added suspension thus obtained is also included in the composition of the present invention, and the suspension (including the pulverized suspension and the post-added suspension) is usually used.
  • the form of the composition can be changed by the method, the suspension can be used as it is as the composition of the present invention, or the suspension can be made into a powder (granular composition). Powders are also included in the composition of the present invention.
  • Methodhods for making a suspension into powder include spray drying (spray drying), freeze drying, granulation (stir granulation, fluidized bed granulation, etc.). , Spray coating, extrusion granulation, etc.
  • a method of attaching a suspension around a core substance for example, fluidized bed granulation, spray coating, etc.
  • a core substance for example, hydroxypropylcellulose (preferably low substituted hydroxypropylcellulose), calcium silicate, mannitol, starches, and the like.
  • a granular composition obtained by spray-drying a suspension may preferably have a configuration in which (B) a surface stabilizer is attached to the surface of (A) delamanide particles.
  • a configuration in which the component (B) is attached to the surface of the component (A) (particle) for example, when the powder is dispersed or dissolved in the wet pulverization or in the solution, aggregation of particles can be efficiently suppressed.
  • the polymer can act as a steric hindrance to prevent the particles from aggregating by adhering to the surface of component (A). It is done.
  • the surfactant adheres to the surface of the component (A), thereby acting as a repulsion due to electric charges and / or steric hindrance in the solution, so that aggregation of particles can be efficiently suppressed. it is conceivable that.
  • the average particle size of the component (A) (ie, delamanide particles) contained in the composition of the present invention is submicron (for example, smaller than 1000 nm, preferably 900 nm or less, more preferably 800, 700). , 600, 500, or 400 nm or less), particularly preferably 350 nm or less, and more preferably 340, 330, 320, 310, or 300 nm or less. Further, the lower limit value is not particularly limited, but is preferably, for example, 50 nm or more, and more preferably 60, 70, 80, 90, or 100 nm or more.
  • the average particle diameter is an average particle diameter (Z-average) measured by a dynamic light scattering method.
  • the form of the composition of the present invention when the form of the composition of the present invention is a powder, it can be measured by dispersing or dissolving the powder in a dispersion medium.
  • a dispersion medium for example, water or a buffer solution
  • component used in the granular composition of this invention is a component melt
  • component used in the granular composition of this invention is a component melt
  • the average particle size of the granular composition of the present invention is substantially the average particle size of the component (A).
  • composition of the present invention that easily satisfies the range of each of the above-mentioned preferable component parts by mass can be easily obtained by setting the ratio of the component parts by mass to the preferable ratio of each component part of the components contained in the composition.
  • (B-2) a surfactant is used in a relatively large amount during wet pulverization, many bubbles may be generated and pulverization may be difficult.
  • the aggregation suppressing effect may not be obtained during wet pulverization.
  • (B-2) a relatively large amount of the surfactant has a higher aggregation suppressing effect, especially when redispersed (resuspended). . That is, wet pulverization is difficult when the amount of the surfactant is relatively large or very small, while the aggregation suppressing effect (particularly the aggregation suppressing effect during redispersion) is present when there is no or very little surfactant. It is difficult to obtain.
  • the pulverization is not difficult even if all components are subjected to wet pulverization, but the mass of each component of the composition ⁇
  • the mass part ratio of (B-2) surfactant is relatively high, so when all the components are subjected to wet pulverization, bubbles are generated, making it difficult to pulverize and reducing the pulverization efficiency.
  • the pulverization becomes inefficient and the particle aggregation suppressing effect may be reduced.
  • wet pulverization is performed using a relatively small amount of (B-2) surfactant, and a larger amount of (B-2) surfactant is added to the pulverized suspension obtained after pulverization.
  • B-2) surfactant is added to the pulverized suspension obtained after pulverization.
  • composition ⁇ when the composition ⁇ is prepared by wet pulverization, during wet pulverization, about 2 to 20 parts by mass of (B-2) surfactant is added to 100 parts by mass of component (A), and pulverized. Thereafter, (B-2) the surfactant is pulverized and suspended so that the total amount of (B-2) surfactant is greater than 20 and 55 parts by mass or less with respect to 100 parts by mass of component (A) in the composition It is preferable to add to the liquid afterwards.
  • the compositions ⁇ and ⁇ can also be prepared by a method including such a post-addition step.
  • the content of the surfactant (B-2) in the pulverized liquid during wet pulverization is preferably about 0.5 to 4% (w / w), for example, about 0.8 to 3% (w / w). It is more preferable that
  • the composition of the present invention may further contain sugar and / or sugar alcohol.
  • the sugar and / or sugar alcohol may be added during wet pulverization, but is preferably added after wet pulverization.
  • sugar and / or sugar alcohol is prepared by wet grinding, sugar and / or sugar alcohol is not added during wet grinding, and sugar and It is preferable to add sugar alcohol afterwards.
  • By adjusting the post-addition amount it is possible to easily prepare the composition of the present invention containing sugar and / or sugar alcohol in the above preferred mass part ratio range.
  • the pulverized suspension thus obtained (if prepared by a method including a post-addition step, may be any before and after the post-addition) is finely pulverized into submicron units. It can also be referred to as a dispersion composition (suspension composition) in which the (granular composition) is dispersed in a medium (for example, water).
  • a dispersion composition in which the (granular composition) is dispersed in a medium (for example, water).
  • the content ratio of (B-2) surfactant is preferably 0.5 to 8% (w / w). % (W / w) is more preferable.
  • the delamanide particle aggregation suppressing effect in the pulverized dispersion is more preferably exhibited.
  • the content ratio of (B-2) surfactant is in this range, even if the composition is allowed to stand for several days (for example, 1, 2, or 3 days), the effect of suppressing the aggregation of particles is more preferable.
  • a granular composition is prepared, and this is resuspended (redispersed) again in a medium (for example, water or a buffer).
  • a medium for example, water or a buffer
  • compositions comprising delamanide, polymer, dioctylsodium sulfosuccinate (DOSS), and sucrose fatty acid ester were prepared as described in Examples 1-3 below.
  • DOSS dioctylsodium sulfosuccinate
  • sucrose fatty acid ester sucrose fatty acid ester
  • Example 1 Wet ground suspension (polymer: TC-5E, surfactant: DOSS and sucrose stearate) Delamanide (hammer mill pulverized powder, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) 2.0 g and hydroxypropyl methylcellulose (trade name: TC-5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 0.1 g, dioctylsodium sulfosuccinate (trade name: Docusate 100, Cytec solve group 0.15 g, sucrose fatty acid ester (trade name: Sucrose fatty acid ester S-1670, Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.) 0.1 g was dispersed and dissolved in 7.65 g of water.
  • Example 2 Wet grinding suspension (polymer: PVP, surfactant: DOSS and sucrose stearate) Delamanide (hammer mill pulverized powder, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) 2.0 g and polyvinylpyrrolidone (trade name: PVP, BASF Japan Co., Ltd.) 0.1 g, dioctyl sodium sulfosuccinate (trade name: Docusate 100, Cytec solve group (0.15 g) and sucrose fatty acid ester (trade name: Sucrose fatty acid ester S-1670, Mitsubishi Chemical Foods) 0.1 g were dispersed and dissolved in 7.65 g of water.
  • PVP polymer
  • surfactant DOSS and sucrose stearate
  • Delamanide hammer mill pulverized powder, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
  • polyvinylpyrrolidone trade name: PVP, BASF Japan Co., Ltd.
  • Example 3 Wet grinding suspension (polymer: hydroxypropylcellulose, surfactant: DOSS and sucrose stearate) Delamanide (hammer mill pulverized powder, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) 2.0 g and hydroxypropylcellulose (trade name: HPC-SSL, Nippon Soda Co., Ltd.) 0.1 g, dioctylsodium sulfosuccinate (trade name: Docoseate 100, Cytec solve group 0.15 g, sucrose fatty acid ester (trade name: Sucrose fatty acid ester S-1670, Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.) 0.1 g was dispersed and dissolved in 7.65 g of water.
  • the transition of the average particle diameter (Z-average) of the delamanide particles was measured every 3 minutes from the start of pulverization. Specifically, it was measured using a particle size distribution measuring apparatus (Zeta Sizer Nano ZS, Malvern Division Spectris Co., Ltd.) based on the dynamic light scattering method.
  • the measurement of the delamanide average particle size (transition) was performed in the same manner. The result is shown in FIG. Also, remove the beads from the pulverized suspension obtained, transfer to a beaker containing a stir bar, and store at room temperature for several days at a stirring speed of 500 rpm. Similarly, the average particle size (Z-average) of delamanide particles was measured.
  • FIGS. 1a and 1b the average particle diameter (Z) of delamanide particles (Comparative Example 1) when wet milling was similarly performed except that no polymer was added and water was further added by the mass. -average) is also shown.
  • the average particle size of the delamanide particles can be made relatively small, it is found that it is preferable to use a polymer, and it is particularly preferable to use hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.
  • compositions comprising delamanide particles, hydroxypropylcellulose, and dioctylsodium sulfosuccinate (DOSS) were prepared as described in Examples 4-6 below.
  • DOSS dioctylsodium sulfosuccinate
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • Example 5 HPC-SL
  • HPC-SSL HPC-SSL
  • the characteristics of each HPC used are as follows.
  • HPC-L The viscosity (mPa ⁇ s) of a 20 ° C./2% aqueous solution is about 6 to 10, and the molecular weight measured by GPC method is about 140000.
  • HPC-SL The viscosity (mPa ⁇ s) of a 20 ° C./2% aqueous solution is about 3 to 5.9, and the molecular weight measured by GPC method is about 100,000.
  • HPC-SSL The viscosity (mPa ⁇ s) of a 20 ° C./2% aqueous solution is about 2 to 2.9, and the molecular weight measured by the GPC method is about 40000.
  • the degree of substitution with a propyl group is 70 to 75%.
  • Example 4 Wet ground suspension (HPC-L, DOSS) Delamanide (hammer mill powder, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) 100 g and hydroxypropyl cellulose (trade name: HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) 12 g, dioctyl sodium sulfosuccinate (trade name: Docusate 100, Cytec DYNO-MILL (Multi-Lab, Shinmaru Enterprises Co., Ltd.) having a capacity of 0.6 L together with 1700 g of 0.3 mm diameter zirconia beads, 5 g dispersed and dissolved in 583 g of water Were crushed at an agitator disk rotational speed of 10 m / sec to obtain a pulverized suspension.
  • HPC-L, DOSS Delamanide
  • hammer mill powder Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
  • hydroxypropyl cellulose trade name: HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.
  • Example 5 Wet grinding suspension (HPC-SL, DOSS) Delamanide (hammer mill powder, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) 100 g and hydroxypropyl cellulose (trade name: HPC-SL, Nippon Soda Co., Ltd.) 12 g, dioctyl sodium sulfosuccinate (trade name: Docusate 100, Cytec DYNO-MILL (Multi-Lab, Shinmaru Enterprises Co., Ltd.) having a capacity of 0.6 L together with 1700 g of 0.3 mm diameter zirconia beads, 5 g dispersed and dissolved in 583 g of water Were crushed at an agitator disk rotational speed of 10 m / sec to obtain a pulverized suspension.
  • HPC-SL, DOSS Delamanide
  • Delamanide hammer mill powder, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
  • HPC-SL hydroxypropyl cellulose
  • Example 6 Wet grinding suspension (HPC-SSL, DOSS) Delamanide (hammer mill pulverized powder, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) 100 g and hydroxypropylcellulose (trade name: HPC-SSL, Nippon Soda Co., Ltd.) 12 g, dioctyl sodium sulfosuccinate (trade name: Docusate 100, Cytec DYNO-MILL (Multi-Lab, Shinmaru Enterprises Co., Ltd.) having a capacity of 0.6 L together with 1700 g of 0.3 mm diameter zirconia beads, 5 g dispersed and dissolved in 583 g of water Were crushed at an agitator disk rotational speed of 10 m / sec to obtain a pulverized suspension.
  • HPC-SSL, DOSS Delamanide
  • Delamanide hammer mill pulverized powder, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
  • HPC-SSL hydroxypropylcellulose
  • polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Solplus) was purchased from BASF Japan.
  • the various sucrose fatty acid esters used were purchased from Mitsubishi Chemical Foods. The characteristics of various sucrose fatty acid esters are as follows.
  • Sucrose fatty acid ester S-1670 sucrose stearate, HLB about 16, monoester content about 75%, di-tri-polyester content about 25%
  • Sucrose fatty acid ester S-1170 Sucrose stearate, HLB is about 11, monoester content is about 55%, di-tri-polyester content is about 45%
  • Sucrose fatty acid ester S-570 sucrose stearate, HLB is about 5, monoester content is about 30%, di-tri-polyester content is about 70%
  • Sucrose fatty acid ester O-1570 sucrose oleate, HLB about 15, monoester content about 70%, di-tri-polyester content about 30%
  • polysorbate 80 and sucrose fatty acid ester are nonionic surfactants, and DOSS and SLS are anionic surfactants.
  • Table 1 also shows the average particle size (Z-average) of the delamanide particles after pulverization. Moreover, the example marked as “2L scale” in Table 1 indicates that delamanide was pulverized using twice the amount of each component displayed in Table 1 to prepare a pulverized suspension.
  • composition was pulverized until the average particle size of the delamanide particles hardly changed even when pulverized.
  • Example 4 13 14, 15 and 16 the average particle diameter (Z-average) transition of the delamanide particles was measured in the same manner as described above. The result is shown in FIG. In FIG. 3a, Example 16 is “DOSS + SE”, Example 4 is “DOSS”, Example 15 is “SE”, Example 13 is “SLS”, and Example 14 is “Polysorbate 80”. Respectively. Examples 16, 4, and 13 are preferable, Examples 16 and 4 are more preferable, and Example 16 is particularly preferable from the viewpoint that the average particle size of the delamanide particles can be made relatively small.
  • any of anionic and nonionic surfactants can be used, and among these, DOSS is preferably used, and DOSS and sucrose fatty acid ester (sucrose stearate) are used in combination. It turned out to be particularly preferred.
  • Example 18 DOSS + SE
  • Example 20 SLS + SE
  • Example 21 the average particle size (Z-average) transition of the delamanide particles in Example 21 and Example 22 was measured in the same manner as described above. The results are shown in FIG. From FIG. 4, it was found that using DOSS in combination with sucrose fatty acid ester (sucrose stearate ester) (Example 22) is more preferable than using only DOSS (Example 21).
  • Example Ii The submicron powder obtained by spray drying the pulverized suspension of Example 4 as it is is referred to as Example Ii.
  • the redispersibility in water was evaluated for each obtained submicron powder. Specifically, 2 mg of each submicron powder is added to 10 mL of water and stirred with a vortex mixer (SI-0286, Scientific Industries) to prepare a dispersion, and the average particle size of the particles in the dispersion (Z-average) was measured. The measurement was performed using a particle size distribution measuring apparatus (Zetasizer Nano ZS, Malvern Division Spectris Co., Ltd.) based on the dynamic light scattering method.
  • a particle size distribution measuring apparatus Zetasizer Nano ZS, Malvern Division Spectris Co., Ltd.
  • Example II Drying of submicron particles after wet grinding 2
  • Example II For the pulverized suspension obtained in Example 8, mannitol was pulverized and suspended in an amount of 60% by mass of delamanide in the pulverized suspension and dioctylsodium sulfosuccinate (DOSS). An amount of 22.5% by mass of delamanide in the liquid was added and dissolved.
  • the obtained suspension was spray-dried using a spray dryer (GB-22, Yamato Scientific Co., Ltd.) to obtain a submicron powder.
  • the spraying conditions were an inlet temperature of 140 ° C., a spray rate of 10 g / min, and an air volume of 0.4 to 0.5 m 3 / min.
  • the obtained powder sample was dried with a vacuum dryer (LCV-232, TABAI ESPEC CORP.) At 60 ° C. for 24 hours in order to remove residual moisture.
  • the resulting powder was designated Example II.
  • Example III Mannitol was dissolved in the pulverized suspension obtained in Example 13 by adding 100% by mass of delamanide in the pulverized suspension.
  • the obtained suspension was spray-dried using a spray dryer (GB-22, Yamato Scientific Co., Ltd.) to obtain a submicron powder.
  • the spraying conditions were an inlet temperature of 140 ° C., a spray rate of 10 g / min, and an air volume of 0.4 to 0.5 m 3 / min.
  • the obtained powder sample was dried with a vacuum dryer (LCV-232, TABAI ESPEC CORP.) At 60 ° C. for 24 hours in order to remove residual moisture.
  • the resulting powder was designated Example III.
  • Example IV Mannitol was dissolved in the pulverized suspension obtained in Example 7 by adding 200% by mass of delamanide in the pulverized suspension.
  • the obtained suspension was spray-dried using a spray dryer (ODT-8 type, Okawahara Chemical Co., Ltd.) to obtain a submicron powder.
  • the spraying conditions were an inlet temperature of 90 ° C., a spray speed of 80 g / min, and an atomizer speed of about 13000 rpm.
  • the obtained powder sample was dried with a vacuum dryer (LCV-232, TABAI ESPEC CORP.) At 60 ° C. for 24 hours in order to remove residual moisture.
  • the resulting powder was designated Example IV.
  • Example V Mannitol was dissolved in the pulverized suspension obtained in Example 9 by adding 100% by mass of delamanide in the pulverized suspension.
  • the obtained suspension was spray-dried using a spray dryer (ODT-8 type, Okawahara Chemical Co., Ltd.) to obtain a submicron powder.
  • the spraying conditions were an inlet temperature of 90 ° C., a spray speed of 80 g / min, and an atomizer speed of about 13000 rpm.
  • the obtained powder sample was dried with a vacuum dryer (LCV-232, TABAI ESPEC CORP.) At 60 ° C. for 24 hours in order to remove residual moisture.
  • the resulting powder was designated as Example V.
  • Examples VI, VII, and VIII Mannitol was dissolved in the pulverized suspension obtained in Example 17, 18, or 19 by adding 100% by mass of delamanide in the pulverized suspension.
  • Each suspension obtained was spray-dried using a spray dryer (ODT-8 type, Okawahara Chemical Co., Ltd.) to obtain a submicron powder.
  • the spraying conditions were an inlet temperature of 90 ° C., a spray speed of 80 g / min, and an atomizer speed of about 13000 rpm.
  • the obtained powder sample was dried with a vacuum dryer (LCV-232, TABAI ESPEC CORP.) At 60 ° C. for 24 hours in order to remove residual moisture.
  • the submicron particles obtained from the pulverized suspensions of Examples 17, 18, and 19 were designated as Examples VI, VII, and VIII, respectively.
  • Examples IX, X, and XI Mannitol was added to the pulverized suspension prepared in the same manner as in Example 18 (that is, the lot difference in Example 18) or the pulverized suspension obtained in Example 20. An amount of 100% by weight of delamanide was added and dissolved. Further, mannitol, 90% by mass of delamanide in the pulverized suspension, and dioctyl sodium sulfosuccinate (DOSS) were pulverized with respect to the pulverized suspension obtained in Example 22 above. An amount of 10% by weight of delamanide in the suspension was added and dissolved.
  • DOSS dioctyl sodium sulfosuccinate
  • the obtained suspensions were spray-dried using a spray dryer (ODT-8 type, Okawahara Chemical Co., Ltd.) to obtain submicron powder.
  • the spraying conditions were an inlet temperature of 100 ° C., a spray speed of 80 ⁇ g / min, and an atomizer rotation speed of about 13000 rpm.
  • the obtained powder sample was dried with a vacuum dryer (LCV-232, TABAI ESPEC CORP.) At 60 ° C. for 24 hours in order to remove residual moisture.
  • Example XI, IX, and X are submicron particles obtained as described above from the pulverized suspensions of Example 18, Lot Difference, and 20 and 22, respectively.
  • the sub-micron powders of Examples II and III were evaluated for redispersibility in water.
  • the sub-micron powders of Examples IV to XI were evaluated for redispersibility in water or McIlvaine buffer at pH 5.0. Specifically, 2 mg of each submicron powder is added to water or 10 ⁇ mL, and a dispersion is prepared by stirring with a vortex mixer (SI-0286, Scientific Industries), and the average particle size of the particles in the dispersion The diameter (Z-average) was measured. The measurement was performed using a particle size distribution measuring apparatus (Zetasizer Nano ZS, Malvern Division Spectris Co., Ltd.) based on the dynamic light scattering method. The results are shown in Table 3.
  • Example XII For pulverized suspension obtained in the same manner as in Example 8 (using zirconia beads having a diameter of 0.2 mm, 4 L scale), mannitol was added in an amount of 60% by mass of delamanide in the pulverized suspension. An amount was added to dissolve. Further, dioctylsodium sulfosuccinate was dissolved by adding 22.5% by mass of delamanide.
  • Example XII Using multiplex (MP-01, Powrec Co., Ltd.) as a core particle with low-substituted hydroxypropylcellulose (trade name: LH-B1, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) in an amount of 150% by mass of delamanide
  • the obtained suspension was coated and dried on the core particles to obtain submicron powder (fluidized bed granulation).
  • the coating temperature was 60 to 80 ° C. at an inlet temperature, a spray rate of 3 to 15 g / min, and an air volume of 0.3 to 0.5 m 3 / hour.
  • the obtained powder was dried at 80 ° C./30 minutes using the multiplex.
  • the resulting powder was designated as Example XII.
  • the sub-micron powder of Example XII was evaluated for water redispersibility in the same manner as described above. That is, 2 mg of each submicron powder was added to 10 mL of water, and stirred by a vortex mixer (SI-0286, Scientific Industries) to prepare a dispersion, and the average particle size of the particles in the dispersion (Z- average) was measured. The measurement was performed using a particle size distribution measuring apparatus (Zetasizer Nano ZS, Malvern Division Spectris Co., Ltd.) based on the dynamic light scattering method. The average particle diameter measurement result was 224 nm.
  • Example XIII To the ground suspension of Example 23, dextrin was dissolved by adding 37.5% by weight of delamanide in the ground suspension. Further, sucrose was dissolved by adding 37.5% by mass of delamanide (the average particle size of delamanide particles at this stage was 208 nm). Calcium silicate (trade name: Florite R, Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.) in an amount of 100% by mass of delamanide is used as a core particle and charged into a stirring and granulating device vertical granulator (VG-5, Powrec Co., Ltd.). , And stirred at 384 rpm. The obtained suspension was added to the powder being stirred and kneaded. The obtained granulated powder was taken out and dried overnight at 60 ° C. with a vacuum dryer. The resulting powder was designated as Example XIII.
  • Example XIV To the pulverized suspension of Example 23, dextrin was dissolved by adding 37.5% by mass of delamanide in the pulverized suspension (the average particle size of the delamanide particles at this stage was 215 nm). Met). Further, sucrose was dissolved by adding 37.5% by mass of delamanide and dioctylsodium sulfosuccinate (DOSS) by adding 7% by mass of delamanide. Calcium silicate (trade name: Florite R, Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.) in an amount of 100% by mass of delamanide is used as a core particle and charged into a stirring and granulating device vertical granulator (VG-5, Powrec Co., Ltd.).
  • VG-5 stirring and granulating device vertical granulator
  • Example XIV The resulting powder was designated as Example XIV.
  • Example XV To the ground suspension of Example 24, mannitol was dissolved by adding an amount of 75% by weight of delamanide in the ground suspension. Further, dioctylsodium sulfosuccinate was dissolved by adding 7.5% by mass of delamanide (the average particle size of delamanide particles at this stage was 243 nm). Using multiplex (MP-01, Powrec Co., Ltd.) with low-substituted hydroxypropylcellulose (trade name: LH-B1, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) as a core particle in an amount of 100% by mass of delamanide The obtained suspension was coated and dried on the core particles to obtain submicron powder (fluidized bed granulation).
  • the coating temperature was 60 to 80 ° C.
  • the air volume was 0.3 to 0.5 m 3 / hour
  • the spray rate was 3 to 15 g / min.
  • the obtained powder was dried at 80 ° C./30 minutes using the multiplex.
  • the resulting powder was designated as Example XV.
  • Example XIII to Example XV were evaluated for redispersibility in water or McIlvaine buffer at pH 5.0 in the same manner as described above. That is, 2 mg of each submicron powder was added to 10LmL of water or McKilvein buffer solution of pH 5.0, and stirred by a vortex mixer (SI-0286, Scientific Industries) to prepare a dispersion. The average particle diameter (Z-average) of the particles was measured. The measurement was performed using a particle size distribution measuring apparatus (Zetasizer Nano ZS, Malvern Division Spectris Co., Ltd.) based on the dynamic light scattering method.
  • a particle size distribution measuring apparatus Zetasizer Nano ZS, Malvern Division Spectris Co., Ltd.
  • the average particle size measurement results were as follows. When submicron powder of Example XIII was dispersed in water, it was 300 nm, and when dispersed in pH 5.0 McKilbain buffer, it was 475 nm. It was 256 nm when the submicron powder of Example XIV was dispersed in water, and 341 nm when dispersed in McKilvain buffer at pH 5.0. When submicron powder of Example XV was dispersed in water, it was 240 nm, and when dispersed in pH 5.0 McKilvain buffer, it was 244 nm.
  • Example T-II submicron powder
  • the average particle sizes (Z-average) of the delamanide particles measured by redispersing the powder of Example TI in water or McIlvaine® buffer at pH 5.0 were 216 nm and 222 nm, respectively.
  • the average particle size (Z-average) of the delamanide particles measured by redispersing the powder of Example T-II in water or a McIlvaine buffer at pH 5.0 was 302 nm and 315 nm, respectively.
  • Example TI Gelatin filled with male microbeagles (approx. 30 months old, body weight 8-12 kg, Nothan Beagle, Narku Co., Ltd.) with submicron powder (Example TI or Example T-II) as delamanide to 50 mg Immediately after the capsules were forcibly administered orally, 40 mL of water was forcibly administered. About 50 g of feed CD-5 (Nippon Claire Co., Ltd.) was fed 30 minutes before administration and fasted until the final blood collection. A similar study was performed using a commercially available tablet containing 50 mg of delamanide (Deldiva (registered trademark) tablet 50 mg) in a gelatin capsule.
  • Yieldiva registered trademark
  • the obtained blood was centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes to obtain serum.
  • the serum delamanide concentration was measured by LC-MS. The results are shown in FIG.
  • Cmax maximum serum concentration
  • AUC area under the serum concentration curve
  • Tmax maximum plasma concentration arrival time
  • MRTlast average residence time
  • Formulation Examples 1 to 15 Among the components shown in Table 6, components other than magnesium stearate or sodium stearyl fumarate were mixed in a polyethylene bag, and then magnesium stearate or sodium stearyl fumarate was added and further mixed to obtain a mixed powder.
  • the unit of the usage-amount of each component shown in Table 6 is a mass part.
  • the mixed powder was mixed with 7 kN (Production Example 1) or 8 kN (Production Example) using a rotary tableting machine (clean press, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) equipped with a mortar with a 11 mm Sumi angle R.
  • the tablet was compressed with the tableting pressure of 2) to prepare a caplet tablet containing 100 mg of delamanide per tablet.
  • the mixed powder was pressed at a tableting pressure of 12 kN using a rotary tableting machine (clean press, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) with a caplet (16.0 x 9.6 mm). Tablets and caplet tablets containing 100 mg delamanide per tablet were prepared.
  • the mixed powder was pressed at a tableting pressure of 8 kN using a rotary tableting machine (clean press, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) with a caplet (13.6 ⁇ 6.8 mm) mortar. Tablets and caplet tablets containing 50 mg delamanide per tablet were prepared.
  • the tablet can contain sweetening agents, flavoring agents, and the like as necessary.
  • Formulation Example 17 Delamanide (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) 25mg Hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HP-50, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 75mg Mannitol (Granitol S, manufactured by Freund Corporation) 360mg Crospovidone (Kollidon CL-F, manufactured by BASF Japan Ltd.) 25mg Light anhydrous silicic acid (ADSOLIDER 101, Freund Sangyo Co., Ltd.) 5mg Calcium stearate (Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) 7.5mg
  • the tablet can contain sweetening agents, flavoring agents, and the like as necessary.
  • Formulation Example 18 Tablets were produced in the same manner as in Formulation Example 17 except that mannitol (PatreckDeltaM, manufactured by Merck Co., Ltd.) was used instead of mannitol (Granitol S, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.).
  • mannitol PatreckDeltaM, manufactured by Merck Co., Ltd.
  • mannitol Gnitol S, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.
  • Formulation Example 19 When producing a composition in powder form, in addition to delamanide and hydroxypropylmethylcellulose phthalate, 0.08 g of dl- ⁇ -tocopherol (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) is dissolved in a methylene chloride-ethanol mixed solvent. Produced tablets in the same manner as in Preparation Example 17.

Abstract

二次粒子生成が抑制されたデラマニド粒子を含む組成物が提供される。　具体的には、（Ａ）デラマニド粒子、及び（Ｂ）表面安定化剤を含む、組成物が提供される。

Description

デラマニド含有組成物
　本発明は、デラマニドを含有する組成物、及び当該組成物の製造方法等に関する。なお、本明細書に記載される全ての文献は参照により本明細書に組み込まれる。
　デラマニドは、結核菌、多剤耐性結核菌、及び非定型抗酸菌に対して優れた殺菌作用を有していることが知られている（例えば特許文献１～３）。
特開２００４－１４９５２７号公報 国際公開第２００５／０４２５４２号 国際公開第２００７／０１３４７７号 国際公開第２００７／０５２７３８号 特開平４－２９５４２０号公報 国際公開第２００２／０２４１６３号 国際公開第２００４／０４１２５０号
　現在市販されているデラマニド製剤は、デラマニドを高分子とともに有機溶媒に溶解させた後、噴霧乾燥することにより、デラマニドの溶解性を改善し、薬物吸収を向上させている。しかし、当該方法では有機溶媒の処理に大きなコストがかかる上、溶媒回収が必要なため、環境負荷などの問題をかかえている。
　本発明者らは、出来るだけ安価であり、且つ環境負荷の小さい方法によりデラマニドを微粒子化する方法を検討した。まず、デラマニドを水中で微粒子（サブミクロン粒子）となるまで粉砕して比表面積を増加させることを試みた。しかし、サブミクロン粒子は粉砕後にはたらく凝集力（例えば分子間力、毛管力、静電気力等）により容易に凝集し、二次粒子を生成してしまうため、デラマニドを効率よく粉砕し、且つ粉砕後の凝集を防ぐことは容易ではなかった。また、デラマニドは極めて疎水性が高いため、水中での粉砕は困難があった。
　本発明者らは、デラマニドと特定の表面安定化剤を混合して湿式粉砕することにより、効率よくサブミクロン粒子まで粉砕することができ、且つ二次粒子生成をも抑制できることを見出し、さらに改良を重ねて本発明を完成させるに至った。
　本発明は例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．
（Ａ）デラマニド粒子、及び
（Ｂ）表面安定化剤
を含む、組成物。
項２．
（Ａ）デラマニド粒子、
（Ｂ－１）ポリマー、及び
（Ｂ－２）界面活性剤
を含む、組成物。
項３．
（Ｂ－１）ポリマーとして、少なくともヒドロキシプロピルセルロースを含む、項２に記載の組成物。
項４．
（Ｂ－２）界面活性剤として、少なくともノニオン界面活性剤及び／又はアニオン界面活性剤を含む、項２又は３に記載の組成物。
項５．
（Ａ）デラマニド粒子、（Ｂ－１）ヒドロキシプロピルセルロース、並びに（Ｂ－２）ショ糖脂肪酸エステル（好ましくは、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル、及びショ糖エルカ酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種であり、より好ましくは、ショ糖ステアリン酸エステル及びショ糖オレイン酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種）及び／又は、アルキルアルコールとスルホコハク酸とのジエステル若しくはその塩（好ましくは、直鎖又は分岐鎖状の炭素数８～１８のアルキルアルコールとスルホコハク酸とのジエステル若しくはその塩である。ここで、２つのアルキルアルコールは同一でも異なっていてもよく、同一であることがより好ましい。当該ジエステル若しくはその塩としては、ジオクチルソジウムスルホサクシネートが特に好ましい。）を含む、項２～４のいずれかに記載の組成物。
項６．
（Ａ）成分１００質量部に対して、
（Ｂ－１）成分を２～２０質量部、
（Ｂ－２）成分を２～５５質量部、
含む、項２～５のいずれかに記載の組成物。
項７．
（Ａ）成分１００質量部に対して、
ショ糖脂肪酸エステルを２～１５質量部、
ジオクチルソジウムスルホサクシネートを２～４０質量部、
含む、項６に記載の組成物。
項８．
さらに糖及び／又は糖アルコール（好ましくはマンニトール）を（好ましくは（Ａ）成分１００質量部に対して３０～２００質量部）含む、項２～７のいずれかに記載の組成物。
項９．
（Ａ）成分１００質量部に対して、
（Ｂ－１）成分を２～２０質量部、
（Ｂ－２）成分を２～５５質量部、
糖及び／又は糖アルコールを３０～２００質量部、
含む、項８に記載の組成物。
項１０．
（Ａ）成分１００質量部に対して、
ショ糖脂肪酸エステルを２～１５質量部、
ジオクチルソジウムスルホサクシネートを２～４０質量部、
マンニトールを３０～２００質量部、
含む、項８又は９に記載の組成物。
項１１．
粒状組成物である、項１～１０のいずれかに記載の組成物。
項１２．
（Ａ）デラマニド粒子の平均粒子径が３５０ｎｍ以下である、項１～１１のいずれかに記載の組成物。
項１３．
項１１又は１２に記載の粒状組成物から得られる医薬経口固形製剤。
項１４．
錠剤又はカプセル剤である、項１３に記載の医薬経口固形製剤。
　本発明に包含されるデラマニド粒子を含む組成物は、特定の表面安定化剤を含むことにより、投与時におけるデラマニド粒子の二次粒子生成が抑制され（特に溶媒への分散性に優れており）、溶解速度が改善されている。また、本発明に包含されるデラマニド粒子を含む組成物の製造方法によれば、効率よくデラマニドを粉砕することができ、得られたデラマニドの二次粒子生成も抑制される。
デラマニド粒子、ポリマー、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＯＳＳ）、及びショ糖脂肪酸エステルを含む組成物（懸濁液）を、湿式粉砕により調製する際に、デラマニド粒子の平均粒子径推移を粉砕開始から３分ごとに測定した結果を示す。 図１ａに示された、湿式粉砕により調製されたデラマニド粒子含有懸濁液を、数日間保管してデラマニド粒子の平均粒子径推移を測定した結果を示す。 デラマニド粒子、ヒドロキシプロピルセルロース、及びジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＯＳＳ）を含む組成物（懸濁液）を、湿式粉砕により調製する際に、デラマニド粒子の平均粒子径推移を粉砕開始から５分ごとに測定した結果を示す。 デラマニド粒子、ヒドロキシプロピルセルロース、及び各種界面活性剤を含む組成物（懸濁液）を、湿式粉砕により調製する際に、デラマニド粒子の平均粒子径（Z-average）推移を測定した結果を示す。 デラマニド粒子、ヒドロキシプロピルセルロース、及びショ糖脂肪酸エステルを含み、さらにジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＯＳＳ）又はドデシル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む組成物（懸濁液）を、湿式粉砕により調製する際に、デラマニド粒子の平均粒子径（Z-average）推移を測定した結果を示す。 デラマニド粒子、ヒドロキシプロピルセルロース、及びジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＯＳＳ）を含み、さらにショ糖脂肪酸エステルを含む又は含まない組成物（懸濁液）を、湿式粉砕により調製する際に、デラマニド粒子の平均粒子径（Z-average）推移を測定した結果を示す。 デラマニド粒子を含むサブミクロン粉末をイヌに投与したときの、血清中濃度推移を示す。
　以下、本発明の各実施形態について、さらに詳細に説明する。
　本発明に包含される、デラマニド粒子を含む組成物は、（Ａ）デラマニド粒子、及び（Ｂ）表面安定化剤を含む（以下、当該組成物を本発明の組成物と呼ぶことがある）。以下、デラマニド粒子を（Ａ）成分、表面安定化剤を（Ｂ）成分と呼ぶことがある。
　デラマニドは、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で表される化合物である。上記の通り、デラマニドは、結核菌、多剤耐性結核菌、及び非定型抗酸菌に対して優れた殺菌作用を有していることが知られている。また、その製造も、公知の方法又は公知の方法から容易に想到できる方法により行うことができる。
　表面安定化剤としては、例えば、既知の有機および無機医薬賦形剤が挙げられる。そのような賦形剤には、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、及び界面活性剤が含まれる。界面活性剤には、非イオン（ノニオン）及びイオン性の界面活性剤が含まれ、イオン性の界面活性剤には、両性、アニオン性、及びカチオン性の界面活性剤が含まれる。表面安定化剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　より具体的には、表面安定化剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ハイプロメロースとも呼ばれる)、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ジオクチルソジウムスルホサクシナート：ＤＯＳＳ）、ゼラチン、カゼイン、レシチン(ホスファチド)、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト重合体（例えばSolplus(登録商標)）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えばセトマクロゴール1000)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えばTween 20(登録商標)やTween 80(登録商標)など(ICI Speciality Chemicals)市販のTween(登録商標)類);ポリエチレングリコール(例えばCarbowaxs 3550(登録商標)や934(登録商標)(Union Carbide))、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、リン酸エステル、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ハイプロメロースフタレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー(チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとも呼ばれる)、ポロキサマー(例えばPluronics F68(登録商標)およびF108(登録商標)であり、これらはエチレンオキシドとプロプレンオキシドのブロックコポリマーである);ポロキサミン(例えばTetronic 908(登録商標)であり、Poloxamine 908(登録商標)としても知られる。これはエチレンジアミンにプロピレンオキシドとエチレンオキシドを順次付加することによって得られた4官能性ブロックコポリマーである(BASF Wyandotte Corporation、Parsippany、N.J.));Tetronic 1508(登録商標)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、アルキルアリールポリエステルスルホネートであるTritons X-200(登録商標)(Rhom and Haas);ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物であるCrodestas F-110(登録商標)(Croda Inc.);p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)であってOlin-lOG(登録商標)またはSurfactant 10-G(登録商標)としても知られる(Olin Chemicals、Stamford、CT);Crodestas SL-40(登録商標)(Croda,Inc.);およびC18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2であるSA9OHCO(Eastman Kodak Co.);デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマー等が挙げられる。 
  有用なカチオン性表面安定化剤の例としては、カチオン性ポリマー、カチオン性バイオポリマー、カチオン性多糖、カチオン性セルロース系物質、アルギネート、リン脂質、およびカチオン性非ポリマー化合物、例えば双性イオン安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アントリウルピリジニウムクロリド、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド(PMMTMABr)、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド(HDMAB)、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェートが含まれるが、これらに限定されない。
  その他の有用なカチオン性表面安定化剤には、カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および第4級アンモニウム化合物、例えば塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツトリメチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、C12～15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリドまたはブロミド、N-アルキル(C12～18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14～18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12～14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および/またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化物一水和物、N-アルキル(C12～14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12,C15,C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、塩化ポリジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムアンモニウムクロリド、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド(ALIQUAT 336(商標))、POLYQUAT 10(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル(脂肪酸のコリンエステルなど)、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物(塩化ステアリルトリモニウムや塩化ジステアリルジモニウムなど)、臭化または塩化セチルピリジニウム、4級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)およびALKAQUAT(商標)(Alkaril Chemical Company)、アルキルピリジニウム塩;アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジンなど、アミン塩、例えばラウリルアミンアセテート、ステアリルアミンアセテート、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩など、およびアミン酸化物;イミドアゾリニウム塩;プロトン化第4級アクリルアミド;メチル化第4級ポリマー、例えばポリ[ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド]およびポリ-[N-メチルビニルピリジニウムクロリド]など;およびカチオン性グアーが含まれるが、これらに限定されない。
  このような例示的なカチオン性表面安定化剤およびその他の有用なカチオン性表面安定化剤は、J.CrossおよびE.Singer、Cationic Surfactants:Analytical and Biological Evaluation(カチオン性界面活性剤:分析的および生物学的評価)(Marcel Dekker、1994);P.およびD.Rubingh(編)、Cationic Surfactants:Physical Chemistry(カチオン性界面活性剤:物理化学)(Marcel Dekker、1991);およびJ.Richmond、Cationic Surfactants:Organic Chemistry(カチオン性界面活性剤:有機化学)(Marcel Dekker、1990)に記載されている。
  非ポリマー表面安定化剤は、例えば塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン性有機金属化合物、第4級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシアンモニウム化合物、第1級アンモニウム化合物、第2級アンモニウム化合物、第3級アンモニウム化合物、および式NR1R2R3R4 (+)の第4級アンモニウム化合物などの任意の非ポリマー化合物である。式NR1R2R3R4 (+)の化合物は、
  (i)R1～R4のいずれもCH3ではない、
  (ii)R1～R4のうち1個がCH3であり、
  (iii)R1～R4のうち3個がCH3であり、
  (iv)R1～R4の全てがCH3であり、
  (v)R1～R4のうち2個がCH3であり、R1～R4のうち1個がC6H5CH2であり、R1～R4のうち1個が、炭素原子7個以下のアルキル鎖であり、
  (vi)R1～R4のうち2個がCH3であり、R1～R4のうち1個がC6H5CH2であり、R1～R4のうち1個が、炭素原子19個以上のアルキル鎖であり、
  (vii)R1～R4のうち2個がCH3であり、R1～R4のうち1個が基C6H5(CH2)nであり、ただしn>1であり、
  (viii)R1～R4のうち2個がCH3であり、R1～R4のうち1個がC6H5CH2であり、R1～R4のうち1個が少なくとも1つのヘテロ原子を含み、
  (ix)R1～R4のうち2個がCH3であり、R1～R4のうち1個がC6H5CH2であり、R1～R4のうち1個が少なくとも1つのハロゲンを含み、
  (x)R1～R4のうち2個がCH3であり、R1～R4のうち1個がC6H5CH2であり、R1～R4のうち1個が少なくとも1つの環状断片を含み、
  (xi)R1～R4のうち2個がCH3であり、R1～R4のうち1個がフェニル環であり、あるいは、
  (xii)R1～R4のうち2個がCH3であり、R1～R4のうち2個が純粋に脂肪族断片であり得る。
  そのような化合物には、塩化ベヘンアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セチルアミンヒドロフルオリド、塩化クロラリルメテナミン(Quaternium-15)、塩化ジステアリルジモニウム(Quaternium-5)、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトライト、塩酸ジメチルアミノエチルクロリド、塩酸システイン、ジエタノールアミンPOE(10)オレイルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテルホスフェート、塩化獣脂アルコニウム、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリスタルコニウム、塩化ラウルトリモニウム、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸グアニジン、ピリドキシンHCl、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクォータニウム-1、プロカイン塩酸塩、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、塩化獣脂トリモニウム、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドが含まれるが、これらに限定するものではない。
  本発明の組成物においては、表面安定化剤として、少なくとも１種のポリマーと、少なくとも１種の界面活性剤とを含むことが好ましい。ポリマーとしては、特に分散性の観点から、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことが中でも好ましい。また、界面活性剤としては、ノニオン界面活性剤及び／又はアニオン界面活性剤を含むことが好ましい。ノニオン界面活性剤としてはショ糖脂肪酸エステルが中でも好ましい。また、アニオン界面活性剤としてはアルキルアルコールとスルホコハク酸とのジエステル若しくはその塩が中でも好ましい。ポリマーは１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができ、また界面活性剤も１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。なお、以下ポリマーを（Ｂ－１）成分と、界面活性剤を（Ｂ－２）成分と、それぞれ呼ぶことがある。（Ａ）成分１００質量部に対して、（Ｂ－１）成分は例えば２～２５質量部程度含まれることが好ましい。また、（Ａ）成分１００質量部に対して、（Ｂ－２）成分は例えば２～５５質量部程度含まれることが好ましい。
　ヒドロキシプロピルセルロースとしては、分子量が２００００～２０００００程度のものが好ましく、２５０００～１７５０００程度のものがより好ましく、３００００～１５００００程度のものがさらに好ましく、４００００～１４００００程度のものがよりさらに好ましい。また、当該分子量の上限は、１３００００、１２００００、１１００００、１０００００、９００００、８００００、７００００、６００００、又は５００００程度であってもよい。なお、当該分子量はＧＰＣ法で求めた値である。
　また、ヒドロキシプロピルセルロースとしては、２０℃／２％水溶液の粘度（ｍＰａ・ｓ）が、２～１０程度であるものが好ましい。例えば、当該粘度が、６～１０程度、３～５．９程度、又は２～２．９程度のものを、好ましく用いることができる。
　ショ糖脂肪酸エステルはショ糖と脂肪酸とのエステルであり、当該脂肪酸としては、より具体的には、例えばラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘニン酸、及びエルカ酸等が挙げられる。特にショ糖ステアリン酸エステル及びショ糖オレイン酸エステルが好ましい。
　なお、用いるショ糖脂肪酸エステルの約３０％以上は、ショ糖脂肪酸モノエステルであることが好ましく、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、又は約７５％以上であることがより好ましい。また、ショ糖脂肪酸モノエステルのモノエステル結合は、下に示すショ糖の構造式において下線を付したＯＨ基と、脂肪酸のＣＯＯＨ基とにより形成されていることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　アルキルアルコールとスルホコハク酸とのジエステルを構成するアルキルアルコールとしては、直鎖又は分岐鎖状の炭素数８～１８（８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、又は１８）のアルキルアルコールが好ましい。アルキルアルコールは、アルキルモノアルコールが好ましく、ｎ－アルキルモノアルコールが好ましい。また、当該ジエステルを構成する２つのアルキルアルコールは、同一でも異なっていてもよく、同一であることがより好ましい。
　アルキルアルコールとスルホコハク酸とのジエステルの塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などがあげられるが、特に限定されない。
　当該ジエステル若しくはその塩の特に好ましい一例として、ジオクチルソジウムスルホサクシネートが挙げられる。
　なお、本発明の組成物に当該ジエステルの塩が含まれる場合、組成物の形態によっては（例えば懸濁液の場合）、電離している場合もあり得るが、本明細書においては、そのような場合も当該ジエステルの塩が本願発明の組成物に含まれる一形態である。
　ヒドロキシプロピルセルロースは１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができ、またショ糖脂肪酸エステルも１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　本発明の組成物が、（Ａ）成分、（Ｂ－１）成分、及び（Ｂ－２）成分を含有する場合、好ましい一実施形態においては、（Ａ）成分を１００質量部としたとき、（Ｂ－１）成分を２～２０質量部、（Ｂ－２）成分を２～５５質量部含む。ここで、（Ｂ－１）成分の当該範囲の下限は例えば２．５、３、３．５、又は４質量部であってもよい。また、（Ｂ－１）成分の当該範囲の上限は例えば１９．５、１９、１８．５、１８、１７．５、１７、１６．５、１６、１５．５、１５、１４．５、１４、１３．５、１３、１２．５、１２、１１．５、１１、１０．５、１０、９．５、９、８．５、８、７．５、７、６．５、又は６質量部であってもよい。また、（Ｂ－２）成分の当該範囲の下限は例えば２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、又は７質量部であってもよいし、あるいはまた、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、又は８質量部であってもよい。また、（Ｂ－２）成分の当該範囲の上限は例えば５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、又は８質量部であってもよい。
　なお、（Ａ）成分を１００質量部としたとき、（Ｂ－１）成分を２～２０質量部、（Ｂ－２）成分を２～５５質量部含む、本発明の組成物を、特に組成物αと呼ぶことがある。組成物αの特に好ましい一例として、（Ａ）成分を１００質量部としたとき、ショ糖脂肪酸エステルを２～２０質量部又は２～１５質量部含み、ジオクチルソジウムスルホサクシネートを２～４０質量部、２～３５質量部、２～２５質量部、２～２０質量部、又は２～１５質量部含む組成物が挙げられる。
　本発明の組成物は、さらに糖及び／又は糖アルコールを含んでいてもよい。糖及び糖アルコールとしては、例えばマンニトール、トレハロース、キシリトール、エリスリトール、乳糖ショ糖、及びデキストリン等が挙げられ、中でもマンニトール（特にＤ－マンニトール）が好ましい。糖及び糖アルコールは、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　本発明の組成物が糖及び／又は糖アルコールを含む場合、（Ａ）成分１００質量部に対して３０～２００質量部含まれることが好ましく、３０～１５０質量部又は３０～１００質量部含まれることがより好ましく、３５～９０質量部含まれることがさらに好ましく、４０～８０質量部含まれることがよりさらに好ましく、４５～７５質量％含まれることが特に好ましい。
　本発明の組成物が、（Ａ）成分、（Ｂ－１）成分、（Ｂ－２）成分、並びに糖及び／又は糖アルコールを含有する場合、好ましい一実施形態においては、（Ａ）成分を１００質量部としたとき、（Ｂ－１）成分を２～２０質量部、（Ｂ－２）成分を２～５５質量部、糖及び／又は糖アルコールを３０～２００質量部含む。ここで、（Ｂ－１）成分の当該範囲の下限は例えば２．５、３、３．５、又は４質量部であってもよい。また、（Ｂ－１）成分の当該範囲の上限は例えば１９．５、１９、１８．５、１８、１７．５、１７、１６．５、１６、１５．５、１５、１４．５、１４、１３．５、１３、１２．５、１２、１１．５、１１、１０．５、１０、９．５、９、８．５、８、７．５、７、６．５、又は６質量部であってもよい。また、（Ｂ－２）成分の当該範囲の下限は例えば２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、又は７質量部であってもよい。また、（Ｂ－２）成分の当該範囲については、例えば２～２０質量部程度であってもよいし、２０質量部より大きく５５質量部以下であってもよい。（Ｂ－２）成分の当該範囲が２～２０質量部程度である場合、下限は例えば２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、又は７質量部であってもよい。また、上限は例えば１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、又は８質量部であってもよい。（Ｂ－２）成分の当該範囲が２０質量部より大きく５５質量部以下である場合、例えば２０．５～５５質量部であってよく、この範囲において下限は例えば２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、又は２９質量部であってもよい。またこの範囲において上限は例えば５２．５、５０、４７．５、４５、４２．５、４０、３９．５、３９、３８．５、３８、３７．５、３７、３６．５、３６、３５．５又は３５質量部であってもよい。また、糖及び／又は糖アルコールの当該範囲は、３０～１５０質量部又は３０～１００質量部含まれることがより好ましく、３５～９０質量部含まれることがさらに好ましく、４０～８０質量部含まれることがよりさらに好ましく、４５～７５質量％含まれることが特に好ましい。特に、４５～７５質量％含まれる場合において、下限は例えば４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、又は５９質量部であってもよい。また、上限は例えば７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、６５、６４、６３、６２、又は６１質量部であってもよい。
　なお、（Ａ）成分を１００質量部としたとき、（Ｂ－１）成分を２～２０質量部、（Ｂ－２）成分を２～２０質量部、並びに糖及び／又は糖アルコールを３０～２００質量部含む、本発明の組成物を、特に組成物βと呼ぶことがある。また、（Ａ）成分を１００質量部としたとき、（Ｂ－１）成分を２～２０質量部、（Ｂ－２）成分を２０質量部より大きく５５質量部以下、並びに糖及び／又は糖アルコールを３０～２００質量部含む、本発明の組成物を、特に組成物γと呼ぶことがある。組成物β及びγは、特定の組成物αであって、（Ａ）成分１００質量部に対して糖及び／又は糖アルコールを３０～２００質量部さらに含む組成物であるということができる。組成物βの特に好ましい一例として、（Ａ）成分を１００質量部としたとき、ショ糖脂肪酸エステルを２～１５質量部、ジオクチルソジウムスルホサクシネートを２～１５質量部、及びマンニトールを３０～２００質量部含む組成物が挙げられる。また、組成物γの特に好ましい一例として、（Ａ）成分を１００質量部としたとき、ショ糖脂肪酸エステルを２～１５質量部、ジオクチルソジウムスルホサクシネートを１５より大きく４０以下質量部、及びマンニトールを３０～２００質量部含む組成物が挙げられる。
　なお、組成物α、β、及びγの説明は、好適な例を説明しただけであり、本発明の組成物は特にこれらに限定されない。
　本発明の組成物の形態は、特に制限されない。例えば、粒状（特に粉末状）、懸濁液、固形状（特に錠剤）等の形態として好ましく用いることができる。また、公知の方法又は公知の方法から容易に想到する方法により、各形態として調製することができる。
　例えば、原料（好ましくは、少なくともデラマニド、（Ｂ－１）成分、及び（Ｂ－２）成分を含む）を水とともに湿式粉砕に供し、デラマニドを粉砕することにより、懸濁液形態の本発明の組成物を調製することができる。また例えば、当該懸濁液を粉末化することにより、粉末形態の本発明の組成物を調製することができる。粉末化する方法としては、例えば、噴霧乾燥法、湿式造粒法（特に流動層造粒法）等が挙げられる。また例えば、得られた粉末に圧をかけて固める（例えば打錠する）等することにより、固形状形態の本発明の組成物を調製することができる。
　また例えば、粒状組成物をそのままカプセルに充填してカプセル剤として用いることができる。また例えば、粒状組成物を集めて打錠し、錠剤を調製することができる。また例えば、粒状組成物を水に分散させることでも懸濁液を調製することができる。これらは医薬経口製剤（固形又は液体）として好ましく用いることができる。
　また、懸濁液を懸濁剤、注射剤、点滴剤等として用いることができる。その他、例えば顆粒剤、丸剤、液剤、散剤、酒精剤、シロップ剤、トローチ剤等、種々の剤形として用いることができる。
　組み合わせてもよいその他成分として、例えば、賦形剤、結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤及び発泡剤等が挙げられる。このようなその他成分は当技術分野で既知である。
  いくつかのその他成分について具体的な例を挙げると、賦形剤しては、例えば、乳糖、無水乳糖、精製白糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、デキストリン、結晶セルロース、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、無水リン酸水素カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルファー化デンプン、シロップ、水あめ等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリソルベート、マクロゴール、タルク等が挙げられる。甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、サッカリン、サッカリンナトリウム、水アメ、果糖等が挙げられる。香味剤としては、例えば、レモン、グレープフルーツ、オレンジ、チェリー、ストロベリー、アップル、パイナップル、ピーチ、ヨーグルト、チョコレート、マッチャ等が挙げられる。
  また例えば、カプセル剤は、粒状組成物を例えば硬質カプセルまたは軟質カプセルに充填して調製することができ、より具体的には、例えばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール等からなる硬質カプセル又はゼラチンをベースとした軟質カプセル等に充填して調製することができる。またあるいは、粒状組成物を、公知の方法に従い、上記例示した各種の担体と混合、場合によってはさらに造粒、打錠して、前述のカプセルに充填することにより調製することもできる。
　また例えば、デラマニド及び（Ｂ）成分（好ましくは（Ｂ－１）成分及び（Ｂ－２）成分）を適量の媒体（好ましくは水）と混合して、湿式粉砕することにより、懸濁液形態の本発明の組成物の一例を調製することができる。なお、デラマニド又は公知の化合物であり、公知の方法（例えば上記特許文献１、２、又は３に記載の方法）により調製することができる。また、（Ｂ）成分（好ましくは（Ｂ－１）成分及び（Ｂ－２）成分）も公知物質であり、公知の方法により調製することができる。また、市販品を購入して用いることもできる。
　媒体（例えば水又は公知の緩衝液など）の量は、湿式粉砕を行うことができれば特に制限はされないが、例えば（Ａ）成分１００質量部に対して、３５０～２０００質量部程度の媒体を用いることが好ましい。
　より詳細には、例えば、デラマニド（予めハンマーミルなどでプレ粉砕しておくことが好ましい）と、（Ｂ）成分とを適量の水に分散させ、ジルコニア製ビーズとともに湿式粉砕用機器（例えばＤＹＮＯ－ＭＩＬＬ（Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂ、シンマルエンタープライゼス（株））にて湿式粉砕することにより、懸濁液を得ることができる。粉砕時間は適宜設定することができるが、例えばデラマニド粒子の平均粒子径が粉砕処理してもほとんど変化しなくなるまで、あるいは所望の平均粒子径が得られるまで粉砕を行うことができ、例えば５～９０分程度が例示できる。また、湿式粉砕後の破砕懸濁液に、必要に応じて更に（Ｂ－１）成分及び／又は（Ｂ－２）成分を添加することもできる。また、その他の成分も必要に応じて添加してもよい。このようにして得られた後添加懸濁液も、本発明の組成物に包含される。また、懸濁液（前記粉砕懸濁液及び後添加懸濁液を包含する）を用いて常法により組成物の形態を変更することもできる。懸濁液をそのまま本発明の組成物として用いることもできるし、懸濁液を粉体（粒状組成物）とすることもできる。このような粉体も本発明の組成物に包含される。懸濁液を粉体とするための方法としては、噴霧乾燥（スプレードライ）、凍結乾燥、造粒（撹拌造粒、流動層造粒等）、噴霧コーティング、及び押し出し造粒等の既知の方法を用いることができる。なお、造粒にあたり、核となる物質の周りに懸濁液を付着させる手法（例えば流動層造粒、噴霧コーティングなど）を採用する場合には、当該核となる物質としては、特に制限はされないが、例えばヒドロキシプロピルセルロース（好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、ケイ酸カルシウム、マンニトール、デンプン等が挙げられる。
　例えば懸濁液をスプレードライして得られる粒状組成物は、（Ａ）デラマニド粒子の表面に（Ｂ）表面安定化剤が付着した構成を好ましく有し得る。（Ａ）成分（粒子）の表面に（Ｂ）成分が付着した構成を有することにより、例えば湿式粉砕中又は溶液中に分散若しくは溶解した場合に、効率的に粒子同士の凝集が抑制され得る。例えば、限定的な解釈を望むものではないが、（Ｂ－１）ポリマーが（Ａ）成分表面に付着することにより、当該ポリマーは粒子同士が凝集することを抑止する立体障害として働き得ると考えられる。また例えば、（Ｂ－２）界面活性剤が（Ａ）成分表面に付着することにより、溶液中で電荷による反発及び／又は立体障害として働くことによって、効率的に粒子同士の凝集が抑制され得ると考えられる。
　また、本発明の組成物に含まれる（Ａ）成分（すなわち、デラマニド粒子）の平均粒子径は、サブミクロン（例えば１０００ｎｍより小さいことをいい、好ましくは９００ｎｍ以下であり、より好ましくは８００、７００、６００、５００、又は４００ｎｍ以下）であることが好ましく、特に３５０ｎｍ以下であることが好ましく、３４０、３３０、３２０、３１０、又は３００ｎｍ以下であることがより好ましい。また、下限値は特に制限はされないが、例えば５０ｎｍ以上であることが好ましく、６０、７０、８０、９０、又は１００ｎｍ以上であることがより好ましい。当該平均粒子径は、動的光散乱法により測定した平均粒子径（Z-average）である。例えば、本発明の組成物の形態が粉体である場合には、分散媒に当該粉体を分散又は溶解させて測定することができる。また例えば、本発明の組成物の形態が分散液である場合には、そのまま測定に供することができる。なお、動的光散乱法により平均粒子径を測定するにあたり、分散媒（例えば水又は緩衝液）が、（Ａ）成分以外の成分（例えば（Ｂ）成分）を溶解する場合には、得られる平均粒子径は実質的に（Ａ）成分（粒子）の平均粒子径であるということができる。よって、本発明の粒状組成物において用いられる（Ｂ）成分が水に溶解する成分である場合であって、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分以外含まれていない場合、若しくは（Ａ）成分及び（Ｂ）成分以外の成分も水に溶解する場合には、本発明の粒状組成物の平均粒子径は実質的に（Ａ）成分の平均粒子径となる。
　（Ａ）成分、（Ｂ－１）成分、及び（Ｂ－２）成分を含有する組成物を湿式粉砕により調製するにあたり、湿式粉砕に供するデラマニド、（Ｂ－１）成分、及び（Ｂ－２）成分の質量部比を、組成物に含まれる好ましい各成分質量部比とすることにより、容易に上記の好ましい各成分質量部比の範囲を満たす本発明の組成物を得ることができる。ただ、（Ｂ－２）界面活性剤を湿式粉砕時に比較的多量に用いた場合、多くの泡が発生し、粉砕が困難になる場合がある。また、比較的少量しか用いない場合には、湿式粉砕時に凝集抑制効果が得られない場合がある。一方で、本発明の粒状組成物において（Ｂ－２）界面活性剤が比較的多く含まれる方が、凝集抑制効果が高く、特に再分散（再懸濁）させた際の凝集抑制効果が高い。つまり、界面活性剤量が比較的多い又は非常に少量であると湿式粉砕が困難である一方で、界面活性剤が無い又は非常に少ないと凝集抑制効果（特に再分散時の凝集抑制効果）が得られ難い。より具体的には、例えば組成物α又は組成物βの各成分質量部比程度であれば、全ての成分を湿式粉砕に供しても粉砕が困難にはならないが、組成物γの各成分質量部比では（Ｂ－２）界面活性剤の質量部比が比較的高いために、全ての成分を湿式粉砕に供した場合、泡が発生して粉砕し難くなり粉砕効率が下がるおそれがある。また、泡が発生しないように水を大量に用いた場合粉砕が非効率的になり粒子凝集抑制効果も小さくなるおそれがある。そこで、このような場合には、比較的少量の（Ｂ－２）界面活性剤を用いて湿式粉砕を行い、粉砕後得られた粉砕懸濁液にさらに多くの（Ｂ－２）界面活性剤を添加する（すなわち後添加する）ことで、優れた凝集抑制効果を有し且つサブミクロン単位に細かく粉砕された粒状組成物を調製することができる。
　例えば、組成物γを湿式粉砕により調製する場合には、湿式粉砕時には（Ａ）成分１００質量部に対して（Ｂ－２）界面活性剤２～２０質量部程度を加えて粉砕を行い、粉砕後に、組成物において（Ａ）成分１００質量部に対して（Ｂ－２）界面活性剤の合計量が２０より大きく５５以下質量部となるように（Ｂ－２）界面活性剤を粉砕懸濁液に後添加することが好ましい。また、組成物α及びβについても、このような後添加工程を含む方法により調製することができる。
　また、湿式粉砕時の粉砕液中の（Ｂ－２）界面活性剤含有量は、例えば０．５～４％（ｗ／ｗ）程度が好ましく、０．８～３％（ｗ／ｗ）程度であることがより好ましい。
　上述のように、本発明の組成物には、さらに糖及び／又は糖アルコールが含まれていてもよい。この糖及び／又は糖アルコールは、湿式粉砕時に加えられてもよいが、湿式粉砕後に後添加されることが好ましい。例えば、糖及び／又は糖アルコールを含む本発明の組成物を湿式粉砕により調製する場合には、湿式粉砕時には糖及び／又は糖アルコールは加えず、粉砕後に得られた粉砕懸濁液へ糖及び／又は糖アルコールを後添加することが好ましい。後添加量を調整することにより、容易に上記好ましい質量部比範囲の糖及び／又は糖アルコールを含む本発明の組成物を調製することができる。
　このようにして得られる粉砕懸濁液（後添加工程を含む方法で調製されたものの場合は、後添加前後のいずれのものであってもよい）は、サブミクロン単位に細かく粉砕された粉体（粒状組成物）が媒体（例えば水）に分散した分散組成物（懸濁液組成物）ということもできる。当該分散組成物が（Ｂ－２）界面活性剤を含む場合、（Ｂ－２）界面活性剤の含有割合が、０．５～８％（ｗ／ｗ）であることが好ましく、１～７％（ｗ／ｗ）であることがより好ましい。（Ｂ－２）界面活性剤の含有割合が当該範囲にあることによって、当該粉砕分散液におけるデラマニド粒子凝集抑制効果がより一層好ましく発揮される。例えば、（Ｂ－２）界面活性剤の含有割合が当該範囲にあることによって、数日（例えば１、２、又は３日）静置したとしても、粒子の凝集抑制効果が一層好ましく奏される。なお、上述したように、当該分散組成物を乾燥させる又は造粒する等して粒状組成物を調製し、これを再度媒体（例えば水又は緩衝液）に再懸濁させた（再分散）際の粒子凝集抑制効果を増強するためには、より多くの（Ｂ－２）界面活性剤が組成物に含まれることが好ましい。
　なお、本明細書において「含む」とは、「本質的にからなる」と、「からなる」をも包含する（The term "comprising" includes "consisting essentially of” and "consisting of."）。また、本発明は、本明細書に説明した構成要件を任意の組み合わせを全て包含する。
　また、上述した本発明の各実施形態について説明した各種特性（性質、構造、機能等）は、本発明に包含される主題を特定するにあたり、どのように組み合わせられてもよい。すなわち、本発明には、本明細書に記載される組み合わせ可能な各特性のあらゆる組み合わせからなる主題が全て包含される。
　以下、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の例に限定されるものではない。
湿式粉砕法によるサブミクロン粒子の調製１
　デラマニド、ポリマー、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＯＳＳ）、及びショ糖脂肪酸エステルを含む組成物（懸濁液）を、以下の実施例１～３に記載のようにして調製した。なお、実施例１～３では、用いるポリマーの種類を変更し（実施例１：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、実施例２：ＰＶＰ、実施例３：ヒドロキシプロピルセルロース）、それ以外の条件は同じとした。
実施例１：湿式粉砕懸濁液（ポリマー：ＴＣ－５Ｅ、界面活性剤：ＤＯＳＳ及びショ糖ステアリン酸エステル）
デラマニド（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬（株））　２．０　ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ－５Ｅ、信越化学（株））　０．１　ｇ、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（商品名：Ｄｏｃｕｓａｔｅ　１００、Ｃｙｔｅｃ　ｓｏｌｖａｙ　Ｇｒｏｕｐ）　０．１５　ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（商品名：ショ糖脂肪酸エステル　Ｓ－１６７０，三菱ケミカルフーズ（株））　　０．１　ｇを水７．６５ ｇに分散，溶解し（デラマニドは分散し、その他の成分は溶解する。以下も同様である。）、直径０．１　ｍｍジルコニア製ビーズ８　ｇと共に容器に入れ、自転公転方式　冷却ナノ粉砕機（ＮＰ－１００，（株）シンキー）にて温度設定－２０℃、回転速度１７００ｒｐｍで粉砕し、粉砕懸濁液を得た。
実施例２：湿式粉砕懸濁液（ポリマー：ＰＶＰ、界面活性剤：ＤＯＳＳ及びショ糖ステアリン酸エステル）
　デラマニド（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬（株））　２．０　ｇ及びポリビニルピロリドン（商品名：ＰＶＰ、ＢＡＳＦジャパン（株））　０．１　ｇ、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（商品名：Ｄｏｃｕｓａｔｅ　１００、Ｃｙｔｅｃ　ｓｏｌｖａｙ　Ｇｒｏｕｐ）　０．１５　ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（商品名：ショ糖脂肪酸エステル　Ｓ－１６７０、三菱ケミカルフーズ（株））０．１　ｇを水７．６５ｇに分散、溶解し、直径０．１　ｍｍジルコニア製ビーズ８　ｇと共に容器に入れ、自転公転方式　冷却ナノ粉砕機（ＮＰ－１００、（株）シンキー）にて温度設定－２０℃、回転速度１７００ｒｐｍで粉砕し、粉砕懸濁液を得た。
実施例３：湿式粉砕懸濁液（ポリマー：ヒドロキシプロピルセルロース、界面活性剤：ＤＯＳＳ及びショ糖ステアリン酸エステル）
　デラマニド（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬（株））　２．０ ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ－ＳＳＬ、日本曹達（株））　０．１ ｇ、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（商品名：Ｄｏｃｕｓａｔｅ　１００、Ｃｙｔｅｃ　ｓｏｌｖａｙ　Ｇｒｏｕｐ）　０．１５ ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（商品名：ショ糖脂肪酸エステル　Ｓ－１６７０、三菱ケミカルフーズ（株））　０．１　ｇを水７．６５ ｇに分散、溶解し、直径０．１　ｍｍジルコニア製ビーズ８　ｇと共に容器に入れ、自転公転方式　冷却ナノ粉砕機（ＮＰ－１００，（株）シンキー）にて温度設定－２０℃、回転速度１７００ｒｐｍで粉砕し、粉砕懸濁液を得た。
　実施例１～３において、デラマニド粒子の平均粒子径（Z-average）推移を粉砕開始から３分ごとに測定した。具体的には、動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置(ゼータサイザーナノZS、マルバーン事業部スペクトリス株式会社)を用いて測定した。なお、以下、デラマニド平均粒子径（推移）の測定は同様に行った。結果を図１ａに示す。また、得られた粉砕懸濁液からビーズを除去し、攪拌子を入れたビーカーに移して、攪拌速度５００ｒｐｍで数日間室温で保管し、同様にデラマニド粒子の平均粒子径（Z-average）推移を測定した。結果を図１ｂに示す。なお、図１ａ及び図１ｂには、ポリマーを添加せず、その質量分だけさらに水を加えた以外は、同様に湿式粉砕を行った際のデラマニド粒子（比較例１）の平均粒子径（Z-average）推移もあわせて示す。
デラマニド粒子の平均粒子径を比較的小さくすることができる観点から、ポリマーを用いることが好ましく、中でもヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることが特に好ましいことがわかった。
湿式粉砕法によるサブミクロン粒子の調製２
　デラマニド粒子、ヒドロキシプロピルセルロース、及びジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＯＳＳ）を含む組成物（懸濁液）を、以下の実施例４～６に記載のようにして調製した。なお、実施例４～６では、用いるヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の種類を変更し（実施例４：ＨＰＣ－Ｌ、実施例５：ＨＰＣ－ＳＬ、実施例６：ＨＰＣ－ＳＳＬ）、それ以外の条件は同じとした。用いた各ＨＰＣの特徴は次の通りである。
ＨＰＣ－Ｌ：２０℃／２％水溶液の粘度（ｍＰａ・ｓ）が６～１０程度であり、ＧＰＣ法により測定した分子量が１４００００程度である。
ＨＰＣ－ＳＬ：２０℃／２％水溶液の粘度（ｍＰａ・ｓ）が３～５．９程度であり、ＧＰＣ法により測定した分子量が１０００００程度である。
ＨＰＣ－ＳＳＬ：２０℃／２％水溶液の粘度（ｍＰａ・ｓ）が２～２．９程度であり、ＧＰＣ法により測定した分子量が４００００程度である。
　なお、上記のいずれのＨＰＣも、プロピル基への置換度は７０～７５％である。
実施例４：湿式粉砕懸濁液（ＨＰＣ－Ｌ、ＤＯＳＳ）
　デラマニド（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬（株））　１００　ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達（株））　１２　ｇ、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（商品名：Ｄｏｃｕｓａｔｅ　１００、Ｃｙｔｅｃ　ｓｏｌｖａｙ　Ｇｒｏｕｐ）　５ ｇを水８８３ ｇに分散、溶解し、直径０．３　ｍｍジルコニア製ビーズ１７００　ｇとともに０．６ Ｌの容量をもつＤＹＮＯ－ＭＩＬＬ（Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂ、シンマルエンタープライゼス（株））にてアジテータディスク回転速度１０　ｍ／ｓｅｃで粉砕し、粉砕懸濁液を得た。
実施例５：湿式粉砕懸濁液（ＨＰＣ－ＳＬ、ＤＯＳＳ）
　デラマニド（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬（株））　１００　ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ－ＳＬ、日本曹達（株））　１２　ｇ、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（商品名：Ｄｏｃｕｓａｔｅ　１００、Ｃｙｔｅｃ　ｓｏｌｖａｙ　Ｇｒｏｕｐ）　５　ｇを水８８３ ｇに分散、溶解し、直径０．３　ｍｍジルコニア製ビーズ１７００　ｇとともに０．６ Ｌの容量をもつＤＹＮＯ－ＭＩＬＬ（Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂ、シンマルエンタープライゼス（株））にてアジテータディスク回転速度１０ ｍ／ｓｅｃで粉砕し、粉砕懸濁液を得た。
実施例６：湿式粉砕懸濁液（ＨＰＣ－ＳＳＬ、ＤＯＳＳ）
　デラマニド（ハンマーミル粉砕末、大塚製薬（株））　１００　ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ－ＳＳＬ、日本曹達（株））　１２　ｇ、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（商品名：Ｄｏｃｕｓａｔｅ　１００、Ｃｙｔｅｃ　ｓｏｌｖａｙ　Ｇｒｏｕｐ）　５　ｇを水８８３ ｇに分散、溶解し，直径０．３　ｍｍジルコニア製ビーズ１７００ ｇとともに０．６ Ｌの容量をもつＤＹＮＯ－ＭＩＬＬ（Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂ、シンマルエンタープライゼス（株））にてアジテータディスク回転速度１０　ｍ／ｓｅｃで粉砕し、粉砕懸濁液を得た。
 　実施例４～６において、デラマニド粒子の平均粒子径（Z-average）推移を上記と同様にして粉砕開始から５分ごとに測定した。結果を図２に示す。
　デラマニド粒子の平均粒子径を比較的小さくすることができる観点から、ヒドロキシプロピルセルロースの中でもＨＰＣ－ＳＬ又はＨＰＣ－ＳＳＬを用いることが特に好ましいことがわかった。
湿式粉砕法によるサブミクロン粒子の調製（実施例７～２４の調製）
　上記実施例４～６と同様にして、下表１に記載の組成に従い、デラマニド、各種ポリマー、各種界面活性剤、及び水を、直径０．３　ｍｍジルコニア製ビーズ１７００　ｇとともに０．６ Ｌの容量をもつＤＹＮＯ－ＭＩＬＬ（Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂ、シンマルエンタープライゼス（株））にてアジテータディスク回転速度１０　ｍ／ｓｅｃで粉砕し、粉砕懸濁液を調製した。下表１には、実施例４～６の組成についてもあわせて示す。また表１の各成分の組成の単位はグラム（ｇ）である。
　また、表１に記載の成分のうち、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Solplus）はＢＡＳＦジャパンから購入した。また、用いた各種ショ糖脂肪酸エステルは三菱ケミカルフーズから購入して用いた。各種ショ糖脂肪酸エステルの特徴は次の通りである。
・ショ糖脂肪酸エステルＳ－１６７０：ショ糖ステアリン酸エステルであり、ＨＬＢが約１６、モノエステル含量約７５％、ジ・トリ・ポリエステル含量約２５％
・ショ糖脂肪酸エステルＳ－１１７０：ショ糖ステアリン酸エステルであり、ＨＬＢが約１１、モノエステル含量約５５％、ジ・トリ・ポリエステル含量約４５％
・ショ糖脂肪酸エステルＳ－５７０：ショ糖ステアリン酸エステルであり、ＨＬＢが約５、モノエステル含量約３０％、ジ・トリ・ポリエステル含量約７０％
・ショ糖脂肪酸エステルＯ－１５７０：ショ糖オレイン酸エステルであり、ＨＬＢが約１５、モノエステル含量約７０％、ジ・トリ・ポリエステル含量約３０％
　なお、ポリソルベート８０及びショ糖脂肪酸エステル（図表では「ＳＥ」と表すことがある）はノニオン界面活性剤であり、ＤＯＳＳ及びＳＬＳはアニオン界面活性剤である。
　表１には、粉砕後のデラマニド粒子の平均粒子径（Z-average）もあわせて示す。また、表１において「２Ｌ ｓｃａｌｅ」と標記される例は、表１に表示された各成分量の２倍の量を用いてデラマニドの粉砕を行い、粉砕懸濁液を調製したことを示す。
　なお、各組成物とも、デラマニド粒子の平均粒子径が粉砕処理してもほとんど変化しなくなるまで粉砕を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　実施例４、１３、１４、１５及び１６における、デラマニド粒子の平均粒子径（Z-average）推移を上記と同様にして測定した。結果を図３ａに示す。なお、図３ａでは、実施例１６は「ＤＯＳＳ＋ＳＥ」と、実施例４は「ＤＯＳＳ」と、実施例１５は「ＳＥ」と、実施例１３は「ＳＬＳ」と、実施例１４は「ポリソルベート８０」と、それぞれ示す。デラマニド粒子の平均粒子径を比較的小さくすることができる観点から、実施例１６、４、及び１３が好ましく、実施例１６及び４がより好ましく、実施例１６が特に好ましい。よって、界面活性剤としては、アニオン及びノニオンのいずれの界面活性剤も用いることができること、中でもＤＯＳＳを用いるのが好ましく、ＤＯＳＳとショ糖脂肪酸エステル（ショ糖ステアリン酸エステル）を組み合わせて用いることが特に好ましいことがわかった。
　また、実施例１８（ＤＯＳＳ＋ＳＥ）および実施例２０（ＳＬＳ＋ＳＥ）におけるデラマニド粒子の平均粒子径（Z-average）推移を上記と同様に測定した。結果を図３ｂに示す。図３ｂから、ＤＯＳＳとショ糖脂肪酸エステル（ショ糖ステアリン酸エステル）を組み合わせて用いることが、ＳＬＳとショ糖脂肪酸エステル（ショ糖ステアリン酸エステル）を組み合わせて用いるよりも好ましいことがわかった。
　また、実施例２１及び実施例２２におけるデラマニド粒子の平均粒子径（Z-average）推移を上記と同様に測定した。結果を図４に示す。図４から、ＤＯＳＳとショ糖脂肪酸エステル（ショ糖ステアリン酸エステル）を組み合わせて用いる（実施例２２）ことが、ＤＯＳＳのみ用いる（実施例２１）よりもさらに好ましいことがわかった。
湿式粉砕後のサブミクロン粒子の乾燥１
　上記実施例４～６にて得られた粉砕懸濁液に対して、マンニトールを、粉砕懸濁液中のデラマニドの３０質量％、５０質量％、又は１００質量％の量を添加して溶解させた。あるいは、実施例４にて得られた粉砕懸濁液にマンニトールを加えずそのまま用いた。得られた懸濁液をスプレードライヤー(GB-22、ヤマト科学（株）)を用いて噴霧乾燥し、サブミクロン粉末を得た。噴霧条件は入口温度１４０℃、スプレー速度１０ ｇ/分、風量０．４～０．５ ｍ３/分で行った。得られた粉末試料は残留水分を除くため、真空乾燥機(LCV－２３２、TABAI ESPEC CORP.)で６０℃/２４時間、乾燥した。（実施例４、５、６の粉砕懸濁液にマンニトールを添加して噴霧乾燥し得られた各サブミクロン粉末を、それぞれ実施例Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３とする。また、実施例４の粉砕懸濁液をそのまま噴霧乾燥し得られたサブミクロン粉末を実施例Ｉ－ｉとする。）
　得られた各サブミクロン粉末について、水への再分散性を評価した。具体的には、各サブミクロン粉末２ ｍｇを水１０ ｍLへ加え、ボルテックスミキサー(SI-0286、サイエンティフィックインダストリーズ)により攪拌して分散液を調製し、当該分散液中の粒子の平均粒子径（Z-average）を測定した。測定は動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置(ゼータサイザーナノZS、マルバーン事業部スペクトリス株式会社)を用いて行った。
　平均粒子径（Z-average）測定結果を下記表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　マンニトールを添加した例の方が、水への再分散性に、より優れることが分かった。
湿式粉砕後のサブミクロン粒子の乾燥２
実施例ＩＩ
　上記実施例８にて得られた粉砕懸濁液に対して、マンニトールを、粉砕懸濁液中のデラマニドの６０質量％の量、並びに、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＯＳＳ）を、粉砕懸濁液中のデラマニドの２２．５質量％の量を添加して溶解させた。得られた懸濁液をスプレードライヤー(GB-22、ヤマト科学（株）)を用いて噴霧乾燥し、サブミクロン粉末を得た。噴霧条件は入口温度１４０℃、スプレー速度１０ ｇ/分、風量０．４～０．５ ｍ３/分で行った。得られた粉末試料は残留水分を除くため、真空乾燥機(LCV－２３２、TABAI ESPEC CORP.)で６０℃/２４時間、乾燥した。得られた粉末を実施例ＩＩとした。
実施例ＩＩＩ
　上記実施例１３にて得られた粉砕懸濁液に対して、マンニトールを、粉砕懸濁液中のデラマニドの１００質量％の量を添加して溶解させた。得られた懸濁液をスプレードライヤー(GB-22、ヤマト科学（株）)を用いて噴霧乾燥し、サブミクロン粉末を得た。噴霧条件は入口温度１４０℃、スプレー速度１０ ｇ/分、風量０．４～０．５ ｍ３/分で行った。得られた粉末試料は残留水分を除くため、真空乾燥機(LCV－２３２、TABAI ESPEC CORP.)で６０℃/２４時間、乾燥した。得られた粉末を実施例ＩＩＩとした。
実施例ＩＶ
　上記実施例７にて得られた粉砕懸濁液に対して、マンニトールを、粉砕懸濁液中のデラマニドの２００質量％の量を添加して溶解させた。得られた懸濁液をスプレードライヤー（ODT-8型、大川原化工機（株））を用いて噴霧乾燥をし、サブミクロン粉末を得た。噴霧条件は入口温度９０℃、スプレー速度８０ ｇ/分、アトマイザー回転数約１３０００ｒｐｍで行った。得られた粉末試料は残留水分を除くため、真空乾燥機(LCV－２３２、TABAI ESPEC CORP.)で６０℃/２４時間、乾燥した。得られた粉末を実施例ＩＶとした。
実施例Ｖ
　上記実施例９にて得られた粉砕懸濁液に対して、マンニトールを、粉砕懸濁液中のデラマニドの１００質量％の量を添加して溶解させた。得られた懸濁液をスプレードライヤー（ODT-8型、大川原化工機（株））を用いて噴霧乾燥をし、サブミクロン粉末を得た。噴霧条件は入口温度９０℃、スプレー速度８０ ｇ/分、アトマイザー回転数約１３０００ｒｐｍで行った。得られた粉末試料は残留水分を除くため、真空乾燥機(LCV－２３２、TABAI ESPEC CORP.)で６０℃/２４時間、乾燥した。得られた粉末を実施例Ｖとした。
実施例ＶＩ、ＶＩＩ、及びＶＩＩＩ
　上記実施例１７、１８、又は１９にて得られた粉砕懸濁液に対して、マンニトールを、粉砕懸濁液中のデラマニドの１００質量％の量を添加して溶解させた。得られた各懸濁液をスプレードライヤー（ODT-8型、大川原化工機（株））を用いて噴霧乾燥をし、サブミクロン粉末を得た。噴霧条件は入口温度９０℃、スプレー速度８０ ｇ/分、アトマイザー回転数約１３０００ｒｐｍで行った。得られた粉末試料は残留水分を除くため、真空乾燥機(LCV－２３２、TABAI ESPEC CORP.)で６０℃/２４時間、乾燥した。
　実施例１７、１８、及び１９の粉砕懸濁液から得られたサブミクロン粒子を、それぞれ、実施例ＶＩ、ＶＩＩ、及びＶＩＩＩとした。
実施例ＩＸ、Ｘ、及びＸＩ
　上記実施例１８と同様にして調製した粉砕懸濁液（つまり実施例１８のロット違い）、又は実施例２０にて得られた粉砕懸濁液に対して、マンニトールを、粉砕懸濁液中のデラマニドの１００質量％の量を添加して溶解させた。また、上記実施例２２にて得られた粉砕懸濁液に対して、マンニトールを、粉砕懸濁液中のデラマニドの９０質量％の量、並びに、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＯＳＳ）を、粉砕懸濁液中のデラマニドの１０質量％の量、添加して溶解させた。
　得られた各懸濁液をスプレードライヤー（ODT-8型、大川原化工機（株））を用いて噴霧乾燥をし、サブミクロン粉末を得た。噴霧条件は入口温度１００℃、スプレー速度８０ ｇ/分、アトマイザー回転数約１３０００ｒｐｍで行った。得られた粉末試料は残留水分を除くため、真空乾燥機(LCV－２３２、TABAI ESPEC CORP.)で６０℃/２４時間、乾燥した。
　実施例１８のロット違い、２０、及び２２の粉砕懸濁液から上記のようにして得られたサブミクロン粒子を、それぞれ、実施例ＸＩ、ＩＸ、及びＸとした。
　実施例ＩＩ及びＩＩＩのサブミクロン粉末について、水への再分散性を評価した。また、実施例ＩＶ～ＸＩのサブミクロン粉末について、水又はｐＨ５．０のマッキルベイン緩衝液(McIlvaine buffer)への再分散性を評価した。具体的には、各サブミクロン粉末２ ｍｇを水又は１０ ｍLへ加え、ボルテックスミキサー(SI-0286、サイエンティフィックインダストリーズ)により攪拌して分散液を調製し、当該分散液中の粒子の平均粒子径（Z-average）を測定した。測定は動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置(ゼータサイザーナノZS、マルバーン事業部スペクトリス株式会社)を用いて行った。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
湿式粉砕後のサブミクロン粒子の乾燥３
実施例ＸＩＩ
　実施例８と同様（ジルコニア製ビーズとして直径０．２ｍｍのものを使用、４Ｌ ｓｃａｌｅ）にして得られた粉砕懸濁液に対して、マンニトールを、粉砕懸濁液中のデラマニドの６０質量％の量を添加して溶解させた。さらに、ジオクチルソジウムスルホサクシネートをデラマニドの２２．５質量％の量を添加して溶解させた。デラマニドの１５０質量％の量の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(商品名：LH‐B1、信越化学（株）)を核粒子として、マルチプレックス(MP-01、（株）パウレック)を用いて、当該核粒子に、得られた懸濁液を被覆乾燥させ、サブミクロン粉末を得た（流動層造粒）。被覆温度は入口温度６０～８０℃、スプレー速度３～１５ ｇ/分、風量０．３～０．５ ｍ３/時で行った。得られた粉末は同マルチプレックスを用いて、８０℃/３０分、乾燥した。得られた粉末を実施例ＸＩＩとした。
　実施例ＸＩＩのサブミクロン粉末について、水への再分散性を上記と同様にして評価した。すなわち、各サブミクロン粉末２ ｍｇを水１０ ｍLへ加え、ボルテックスミキサー(SI-0286、サイエンティフィックインダストリーズ)により攪拌して分散液を調製し、当該分散液中の粒子の平均粒子径（Z-average）を測定した。測定は動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置(ゼータサイザーナノZS、マルバーン事業部スペクトリス株式会社)を用いて行った。平均粒子径測定結果は２２４ｎｍであった。
実施例ＸＩＩＩ
　実施例２３の粉砕懸濁液に対して、デキストリンを、粉砕懸濁液中のデラマニドの３７．５質量％の量を添加して溶解させた。さらに、ショ糖をデラマニドの３７．５質量％の量を添加して溶解させた（この段階でのデラマニド粒子の平均粒子径は２０８ｎｍであった）。デラマニドの１００質量％の量のケイ酸カルシウム(商品名：Florite R、富田製薬（株）)を核粒子として、撹拌混合造粒装置バーチカルグラニュレーター (VG-5、（株）パウレック)に投入し、３８４ｒｐｍで撹拌した。撹拌中の粉体に対して、得られた懸濁液を投入し、撹拌練合を行った。得られた造粒末を取り出し、真空乾燥機で６０℃で一晩乾燥させた。得られた粉末を実施例ＸＩＩＩとした。
実施例ＸＩＶ
　実施例２３の粉砕懸濁液に対して、デキストリンを、粉砕懸濁液中のデラマニドの３７．５質量％の量を添加して溶解させた（この段階でのデラマニド粒子の平均粒子径は２１５ｎｍであった）。さらに、ショ糖をデラマニドの３７．５質量％の量、並びに、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＯＳＳ）をデラマニドの７質量％の量、添加して溶解させた。デラマニドの１００質量％の量のケイ酸カルシウム(商品名：Florite R、富田製薬（株）)を核粒子として、撹拌混合造粒装置バーチカルグラニュレーター (VG-5、（株）パウレック)に投入し、３８４ｒｐｍで撹拌した。撹拌中の粉体に対して、得られた懸濁液を投入し、撹拌練合を行った。得られた造粒末を取り出し、真空乾燥機で６０℃で一晩乾燥させた。得られた粉末を実施例ＸＩＶとした。
実施例ＸＶ
　実施例２４の粉砕懸濁液に対して、マンニトールを、粉砕懸濁液中のデラマニドの７５質量％の量を添加して溶解させた。さらに、ジオクチルソジウムスルホサクシネートをデラマニドの７．５質量％の量を添加して溶解させた（この段階でのデラマニド粒子の平均粒子径は２４３ｎｍであった）。デラマニドの１００質量％の量の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(商品名：LH‐B1、信越化学（株）)を核粒子として、マルチプレックス(MP-01、（株）パウレック)を用いて、当該核粒子に、得られた懸濁液を被覆乾燥させ、サブミクロン粉末を得た（流動層造粒）。被覆温度は入口温度６０～８０℃、風量０．３～０．５ ｍ３/時、スプレー速度３～１５ ｇ/分で行った。得られた粉末は同マルチプレックスを用いて、８０℃/３０分、乾燥した。得られた粉末を実施例ＸＶとした。
　実施例ＸＩＩＩ～実施例ＸＶのサブミクロン粉末について、水又はｐＨ５．０のマッキルベイン緩衝液(McIlvaine buffer)への再分散性を上記と同様にして評価した。すなわち、各サブミクロン粉末２ ｍｇを水１０ ｍL又はｐＨ５．０のマッキルベイン緩衝液へ加え、ボルテックスミキサー(SI-0286、サイエンティフィックインダストリーズ)により攪拌して分散液を調製し、当該分散液中の粒子の平均粒子径（Z-average）を測定した。測定は動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置(ゼータサイザーナノZS、マルバーン事業部スペクトリス株式会社)を用いて行った。
　平均粒子径測定結果は次の通りであった。実施例ＸＩＩＩのサブミクロン粉末を水へ分散させた場合は３００ｎｍであり、ｐＨ５．０のマッキルベイン緩衝液へ分散させた場合は４７５ｎｍであった。実施例ＸＩＶのサブミクロン粉末を水へ分散させた場合は２５６ｎｍであり、ｐＨ５．０のマッキルベイン緩衝液へ分散させた場合は３４１ｎｍであった。実施例ＸＶのサブミクロン粉末を水へ分散させた場合は２４０ｎｍであり、ｐＨ５．０のマッキルベイン緩衝液へ分散させた場合は２４４ｎｍであった。
湿式粉砕後のサブミクロン粒子の乾燥４
　実施例ＶＩ、ＶＩＩ、及びＶＩＩＩで得られたサブミクロン粉末を、それぞれプラスチックシャーレに敷き詰め、６０℃密閉条件下若しくは４０℃７５％ＲＨ（相対湿度）開放条件下で２週間保存した。２週間後に水又はｐＨ５．０のマッキルベイン緩衝液(McIlvaine buffer)への再分散性を上記と同様にして評価した。すなわち、サブミクロン粉末２ ｍｇを水１０ ｍL又はｐＨ５．０のマッキルベイン緩衝液へ加え、ボルテックスミキサー(SI-0286、サイエンティフィックインダストリーズ)により攪拌して分散液を調製し、当該分散液中の粒子の平均粒子径（Z-average）を測定した。測定は動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置(ゼータサイザーナノZS、マルバーン事業部スペクトリス株式会社)を用いて行った。
　結果を下記表４に示す。なお、各サブミクロン粉末調製時に行った再分散性検討結果をあわせて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
サブミクロン粒子の効果の検討
　実施例１８と、ジルコニア製ビーズとして直径０．２ｍｍのものを用いた以外は同様にして、粉砕懸濁液を得た。得られた粉砕懸濁液を用いて、実施例ＶＩＩと同様にマンニトールを、懸濁液中のデラマニドの１００質量％の量を添加、噴霧乾燥してサブミクロン粉末を得た（実施例Ｔ－Ｉ）。また、実施例１８及び実施例ＶＩＩと同様にしてサブミクロン粉末を得た（実施例Ｔ－ＩＩ）。
　実施例Ｔ－Ｉの粉末を水又はｐＨ５．０のマッキルベイン緩衝液(McIlvaine buffer)へ再分散させて測定したデラマニド粒子の平均粒子径（Z-average）は、それぞれ、２１６ｎｍ、２２２ｎｍであり、実施例Ｔ－ＩＩの粉末を水又はｐＨ５．０のマッキルベイン緩衝液(McIlvaine buffer)へ再分散させて測定したデラマニド粒子の平均粒子径（Z-average）は、それぞれ、３０２ｎｍ、３１５ｎｍであった。
　雄性ビーグル犬 (約３０月齢、体重８－１２ｋｇ、ノーサンビーグル、（株）ナルク)に、サブミクロン粉末(実施例Ｔ－Ｉ又は実施例Ｔ－ＩＩ)をデラマニドとして５０ｍｇとなるように充填したゼラチンカプセルを強制経口投与した直後に、水４０ｍLを強制投与した。投与３０分前に飼料ＣＤ－５（日本クレア（株））を約５０ｇ給餌し、最後の採血まで絶食とした。また、デラマニドを５０ｍｇ含む市販錠剤（デルディバ（登録商標）錠５０ｍｇ）をゼラチンカプセルに入れたものを用いて、同様の検討を行った。さらに、対照として、デラマニドをジェットミルで粉砕した粉末（Ｄ５０：約２μｍ)を１．０％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ－５Ｅ、信越化学（株））溶液４０ｍLに５０ｍｇ懸濁させて経口投与した。
　採血時点は、投与前、投与後１、２、４、６、８、１０、１２及び２４時間とし、採血量は約１ｍＬとした（ｎ＝６）。得られた血液を１０分間３０００ｒｐｍで遠心分離し、血清を得た。この血清中のデラマニド濃度をＬＣ－ＭＳにより測定した。結果を図５に示す。
　また、得られた血清中濃度推移から最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）及び血清中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、平均滞留時間（ＭＲＴlast）を算出した。結果を下記表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
製剤例１～１５
　表６に示す各成分のうち、ステアリン酸マグネシウムあるいはフマル酸ステアリルナトリウム以外の成分をポリエチレン袋で混合後、ステアリン酸マグネシウムあるいはフマル酸ステアリルナトリウムを添加してさらに混合して、混合粉末を得た。なお、表６に示す各成分の使用量の単位は質量部である。
　製剤例１～２では、混合粉末を、直径１１ｍｍスミ角Rの臼杵を付けたロータリー打錠機（クリーンプレス、（株）菊水製作所）を用いて、７ｋＮ（製造例１）又は８ｋＮ（製造例２）の打錠圧で打錠し、１錠あたり１００ｍｇのデラマニドを含有するカプレット錠を調製した。製剤例３～１２では、混合粉末を、カプレット（１６．０×９．６ｍｍ）の臼杵を付けたロータリー打錠機（クリーンプレス、（株）菊水製作所）を用いて、打錠圧１２ｋＮで打錠し、１錠あたり１００ｍｇのデラマニドを含有するカプレット錠を調製した。製剤例１３～１５では、混合粉末を、カプレット（１３．６×６．８ｍｍ）の臼杵を付けたロータリー打錠機（クリーンプレス、（株）菊水製作所）を用いて、打錠圧８ｋＮで打錠し、１錠あたり５０ｍｇのデラマニドを含有するカプレット錠を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
製造例１６～１９
製剤例１６
デラマニド（大塚製薬（株）製）                              ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
（ＨＰ-５０、信越化学工業（株）製）                         ７５ｍｇ
乳糖水和物（ダイラクトーズＳ、フロイント産業（株）製）　  ３６０ｍｇ
クロスポビドン（コリドンＣＬ-Ｆ、ＢＡＳＦジャパン（株）製） ２５ｍｇ
軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業（株）製）　５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム（太平化学産業（株）製）　          ７．５ｍｇ
上記各成分が１錠中に含まれるように、錠剤を製造した。具体的には、デラマニド１ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート３ｇを塩化メチレン－エタノール混合溶媒（塩化メチレン：エタノール＝８：２重量比）１００ｍｌに溶解し、次いで混合物をスプレードライヤー（ＧＳ－３１０、ヤマト  サイエンティフィック社製(Yamato Scientific Co., Ltd.)）を用いて噴霧乾燥して得られた噴霧乾燥物を、更に真空乾燥機（ＬＣＶ－３２３、タバイエスペック社製(Tabai Espec Corp.)）を用い６０℃で１２時間以上乾燥し、粉剤形態の組成物を製造し、本組成物に他の成分を混合及び打錠して、錠剤を製造した。当該錠剤には、必要に応じて甘味剤、香味剤等も含有できる。
製剤例１７
デラマニド（大塚製薬（株）製）                              ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
（ＨＰ-５０、信越化学工業（株）製）                         ７５ｍｇ
マンニトール（グラニュトールＳ、フロイント産業（株）製）　３６０ｍｇ
クロスポビドン（コリドンＣＬ-Ｆ、ＢＡＳＦジャパン（株）製） ２５ｍｇ
軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業（株）製）　５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム（太平化学産業（株）製）　          ７．５ｍｇ
上記各成分が１錠中に含まれるように、錠剤を製造した。具体的には、デラマニド１ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート３ｇを塩化メチレン－エタノール混合溶媒（塩化メチレン：エタノール＝８：２重量比）１００ｍｌに溶解し、次いで混合物をスプレードライヤー（ＧＳ－３１０、ヤマト  サイエンティフィック社製(Yamato Scientific Co., Ltd.)）を用いて噴霧乾燥して得られた噴霧乾燥物を、更に真空乾燥機（ＬＣＶ－３２３、タバイエスペック社製(Tabai Espec Corp.)）を用い６０℃で１２時間以上乾燥し、粉剤形態の組成物を製造し、本組成物に他の成分を混合及び打錠して、錠剤を製造した。当該錠剤には、必要に応じて甘味剤、香味剤等も含有できる。
製剤例１８
　マンニトール（グラニュトールＳ、フロイント産業（株）製）の代わりにマンニトール（ＰａｔｒｅｃｋＤｅｌｔａＭ、メルク（株）製）を用いる以外は製剤例１７と同様にして、錠剤を製造した。
製剤例１９
　粉剤形態の組成物を製造する際に、デラマニド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに加えて、ｄｌ－α－トコフェロール（和光純薬工業（株）製）０．０８ｇを塩化メチレン－エタノール混合溶媒に溶解させる以外は製剤例１７と同様にして、錠剤を製造した。

Claims (14)

  1. （Ａ）デラマニド粒子、及び
    （Ｂ）表面安定化剤
    を含む、組成物。
  2. （Ａ）デラマニド粒子、
    （Ｂ－１）ポリマー、及び
    （Ｂ－２）界面活性剤
    を含む、組成物。
  3. （Ｂ－１）ポリマーとして、少なくともヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項２に記載の組成物。
  4. （Ｂ－２）界面活性剤として、少なくともノニオン界面活性剤及び／又はアニオン界面活性剤を含む、請求項２又は３に記載の組成物。
  5. （Ａ）デラマニド粒子、（Ｂ－１）ヒドロキシプロピルセルロース、並びに（Ｂ－２）ショ糖脂肪酸エステル及び／又は、アルキルアルコールとスルホコハク酸とのジエステル若しくはその塩を含む、請求項２～４のいずれかに記載の組成物。
  6. （Ａ）成分１００質量部に対して、
    （Ｂ－１）成分を２～２０質量部、
    （Ｂ－２）成分を２～５５質量部、
    含む、請求項２～５のいずれかに記載の組成物。
  7. （Ａ）成分１００質量部に対して、
    ショ糖脂肪酸エステルを２～１５質量部、
    ジオクチルソジウムスルホサクシネートを２～４０質量部、
    含む、請求項６に記載の組成物。
  8. さらに糖及び／又は糖アルコールを含む、請求項２～７のいずれかに記載の組成物。
  9. （Ａ）成分１００質量部に対して、
    （Ｂ－１）成分を２～２０質量部、
    （Ｂ－２）成分を２～５５質量部、
    糖及び／又は糖アルコールを３０～２００質量部、
    含む、請求項８に記載の組成物。
  10. （Ａ）成分１００質量部に対して、
    ショ糖脂肪酸エステルを２～１５質量部、
    ジオクチルソジウムスルホサクシネートを２～４０質量部、
    マンニトールを３０～２００質量部、
    含む、請求項８又は９に記載の組成物。
  11. 粒状組成物である、請求項１～１０のいずれかに記載の組成物。
  12. （Ａ）デラマニド粒子の平均粒子径が３５０ｎｍ以下である、請求項１～１１のいずれかに記載の組成物。
  13. 請求項１１又は１２に記載の粒状組成物から得られる医薬経口固形製剤。
  14. 錠剤又はカプセル剤である、請求項１３に記載の医薬経口固形製剤。
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