WO2019220512A1

WO2019220512A1 - アザ二環式化合物による悪性腫瘍の治療法

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Publication number: WO2019220512A1
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Abstract

特に眼障害を低減させた、アザ二環式化合物による悪性腫瘍の治療法の提供。　悪性腫瘍を治療するための方法であって、その治療を必要とする患者に対して、３－エチル－４－［３－（１－メチルエチル）－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ベンズアミド（化合物１）又はその塩の有効量を投与計画に従って投与することを含み、前記投与計画は前記化合物１又はその塩を、化合物１の量として４０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～２４０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日の用量で連日投与した後に少なくとも２日間の休薬期間を設けることを含む、方法。

Description

アザ二環式化合物による悪性腫瘍の治療法

　本発明は、ＨＳＰ９０阻害作用を有し、抗腫瘍活性を示すアザ二環式化合物による悪性腫瘍の治療法に関する。

　分子シャペロンと呼ばれる一群の蛋白質は、他の蛋白質の機能的な構造の形成促進や保持、正しい会合の促進、不必要な凝集の抑制、分解からの保護、分泌の促進等多面的に機能する（非特許文献１）。ＨＳＰ９０は細胞内全可溶性蛋白質の約１～２％と豊富に存在する分子シャペロンであるが、他のシャペロン蛋白質と異なり、大部分のポリペプチドの生合成に必要とされない（非特許文献１）。ＨＳＰ９０に相互作用しその構造形成や安定性を制御される主なクライアント蛋白質としては、シグナル伝達関連因子（例えばＥＲＢＢ１／ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、ＭＥＴ、ＩＧＦ１Ｒ、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＺＡＰ７０、ＫＩＴ、ＣＨＵＫ／ＩＫＫ、ＢＲＡＦ、ＲＡＦ１、ＳＲＣ、ＡＫＴ）、細胞周期制御因子（例えばＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ、ＰＬＫ１、ＢＩＲＣ５）、転写制御因子（例えばＨＩＦ－１α、ｐ５３、ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｅｓｔｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）が知られている（非特許文献２、３）。ＨＳＰ９０はこれら蛋白質の正常な機能を維持することで、細胞の増殖、生存に深く関わっている。さらに、癌化や癌の増悪を引き起こす突然変異型あるいはキメラ型の因子（例えばＢＣＲ－ＡＢＬ、ＮＰＭ－ＡＬＫ）はその正常な働きにＨＳＰ９０を必要とすることから、特に癌化・癌の生存・増殖・増悪・転移といった過程におけるＨＳＰ９０の重要性が示されている（非特許文献２）。

　ＨＳＰ９０のシャペロン機能をゲルダナマイシン等の特異的な阻害剤で抑制すると、クライアント蛋白質の不活性化及び不安定化と分解が起こり、その結果として細胞の増殖停止やアポトーシスが誘導される（非特許文献４）。ＨＳＰ９０の生理的機能上、ＨＳＰ９０阻害剤は癌の生存・増殖に関わる複数のシグナル伝達経路を同時に阻害できるという特徴を有することから、ＨＳＰ９０阻害剤は広範でかつ効果的な抗癌作用を持つ薬剤となり得る。また、癌細胞由来のＨＳＰ９０は正常細胞由来のＨＳＰ９０に比べ活性が高くＡＴＰや阻害剤に対する親和性が高いという知見から、ＨＳＰ９０阻害剤は癌選択性の高い薬剤となることが期待されている（非特許文献５）。
　本出願人は、特許文献１において、後述するアザ二環式化合物が高いＨＳＰ９０阻害活性及び癌細胞株に対する増殖抑制効果を有し、ＨＳＰ９０阻害剤として有用であることを報告している。

　しかしながら、従来、ＨＳＰ９０阻害剤の臨床試験では、夜盲、光視症、霧視等の眼障害の発生が、程度の差はあるもののしばしば有害事象として見られる（非特許文献６）。ＨＳＰ９０阻害剤による眼に対する毒性は、非臨床モデルにおいても観察され、ＨＳＰ９０阻害剤の網膜への分布と眼毒性が相関すると報告されている（非特許文献７）。
　従って、優れた抗腫瘍効果を示しながらも眼毒性を呈さない、ＨＳＰ９０阻害剤を用いた悪性腫瘍の治療法が強く望まれている。

国際公開第２０１１／００４６１０号

Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，５：７６１－７７２（２００５）ＴＲＥＮＤＳ　Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，１０：２８３－２９０（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，１５：９－１４（２００９）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８：３７０－３７４（２００８）Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓｉｓｔ．Ｕｐｄａｔ．，１２：１７－２７（２００９）Ｍｏｌ．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒ．，　１４（１），　１４－２２　（２０１５）Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｏｎｃｏｌ．，　３０（２６），　３２７７－３２８６　（２０１２）

　本発明は、特に眼障害を低減させた、アザ二環式化合物による悪性腫瘍の治療法を提供することを課題とする。

　本発明者は前記課題を解決すべく鋭意研究したところ、ラットを用いた試験により、アザ二環式化合物は連日投与においてラット網膜から２４時間で消失し眼毒性を示さないことが判明したことから（非特許文献６）、アザ二環式化合物をヒトに連日投与して悪性腫瘍を治療することを計画した。しかしながら、実際には、当該化合物は第一相臨床試験において視覚障害の副作用を引き起こした。そこで、さらに研究した結果、後記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩の特定の投与方法によれば、重篤な眼障害を発生させることなく、有効性の高い悪性腫瘍の治療を行えることを見出した。

　すなわち、本発明は、以下の発明〔１〕～〔３９〕を提供するものである。
〔１〕悪性腫瘍を治療するための方法であって、その治療を必要とする患者に対して、３－エチル－４－［３－（１－メチルエチル）－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ベンズアミド（化合物１）又はその塩の有効量を投与計画に従って投与することを含み、
前記投与計画は前記化合物１又はその塩を、化合物１の量として４０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～２４０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日の用量で連日投与した後に少なくとも２日間の休薬期間を設けることを含む、方法。
〔２〕前記休薬期間が２～３日間である、〔１〕に記載の方法。
〔３〕前記休薬期間が２日間である、〔１〕に記載の方法。
〔４〕前記化合物１又はその塩が３～８日間連日投与される、〔１〕～〔３〕のいずれか１に記載の方法。
〔５〕前記化合物１又はその塩が４～７日間連日投与される、〔１〕～〔３〕のいずれか１に記載の方法。
〔６〕前記化合物１又はその塩が５日間連日投与される、〔１〕～〔３〕のいずれか１に記載の方法。
〔７〕前記化合物１又はその塩の用量が８０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～２００ｍｇ／ｂｏｄｙ／日である、〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の方法。
〔８〕前記化合物１又はその塩の用量が１２０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～１６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日である、〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の方法。
〔９〕前記化合物１又はその塩の用量が１６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日である、〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の方法。
〔１０〕前記悪性腫瘍が消化管間質腫瘍、乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌及び／又は大腸癌である、〔１〕～〔９〕のいずれか１に記載の方法。
〔１１〕前記悪性腫瘍が消化管間質腫瘍、乳癌及び／又は肺癌である、〔１〕～〔９〕のいずれか１に記載の方法。
〔１２〕前記悪性腫瘍が消化管間質腫瘍である、〔１〕～〔９〕のいずれか１に記載の方法。
〔１３〕眼障害が低減される、〔１〕～〔１１〕のいずれか１に記載の方法。
〔１４〕悪性腫瘍の治療剤であって、３－エチル－４－［３－（１－メチルエチル）－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ベンズアミド（化合物１）又はその塩を含み、
前記化合物１又はその塩が、化合物１の量として４０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～２４０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日の用量で連日投与された後に少なくとも２日間の休薬期間を設けることを含む投与計画に従って投与される、治療剤。
〔１５〕前記休薬期間が２～３日間である、〔１４〕に記載の治療剤。
〔１６〕前記休薬期間が２日間である、〔１４〕に記載の治療剤。
〔１７〕前記化合物１又はその塩が３～８日間連日投与される、〔１４〕～〔１６〕のいずれか１に記載の治療剤。
〔１８〕前記化合物１又はその塩が４～７日間連日投与される、〔１４〕～〔１６〕のいずれか１に記載の治療剤。
〔１９〕前記化合物１又はその塩が５日間連日投与される、〔１４〕～〔１６〕のいずれか１に記載の治療剤。
〔２０〕前記化合物１又はその塩の用量が８０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～２００ｍｇ／ｂｏｄｙ／日である、〔１４〕～〔１９〕のいずれか１に記載の治療剤。
〔２１〕前記化合物１又はその塩の用量が１２０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～１６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日である、〔１４〕～〔１９〕のいずれか１に記載の治療剤。
〔２２〕前記化合物１又はその塩の用量が１６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日である、〔１４〕～〔１９〕のいずれか１に記載の治療剤。
〔２３〕前記悪性腫瘍が消化管間質腫瘍、乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌及び／又は大腸癌である、〔１４〕～〔２２〕のいずれか１に記載の治療剤。
〔２４〕前記悪性腫瘍が消化管間質腫瘍、乳癌及び／又は肺癌である、〔１４〕～〔２２〕のいずれか１に記載の治療剤。
〔２５〕前記悪性腫瘍が消化管間質腫瘍である、〔１４〕～〔２２〕のいずれか１に記載の治療剤。
〔２６〕眼障害が低減される、〔１４〕～〔２５〕のいずれか１に記載の治療剤。
〔２７〕悪性腫瘍の治療剤を製造するための３－エチル－４－［３－（１－メチルエチル）－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ベンズアミド（化合物１）又はその塩の使用であって、
前記化合物１又はその塩が、化合物１の量として４０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～２４０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日の用量で連日投与された後に少なくとも２日間の休薬期間を設けることを含む投与計画に従って投与される、使用。
〔２８〕前記休薬期間が２～３日間である、〔２７〕に記載の使用。
〔２９〕前記休薬期間が２日間である、〔２７〕に記載の使用。
〔３０〕前記化合物１又はその塩が３～８日間連日投与される、〔２７〕～〔２９〕のいずれか１に記載の使用。
〔３１〕前記化合物１又はその塩が４～７日間連日投与される、〔２７〕～〔２９〕のいずれか１に記載の使用。
〔３２〕前記化合物１又はその塩が５日間連日投与される、〔２７〕～〔２９〕のいずれか１に記載の使用。
〔３３〕前記化合物１又はその塩の用量が８０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～２００ｍｇ／ｂｏｄｙ／日である、〔２７〕～〔３２〕のいずれか１に記載の使用。
〔３４〕前記化合物１又はその塩の用量が１２０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～１６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日である、〔２７〕～〔３２〕のいずれか１に記載の使用。
〔３５〕前記化合物１又はその塩の用量が１６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日である、〔２７〕～〔３２〕のいずれか１に記載の使用。
〔３６〕前記悪性腫瘍が消化管間質腫瘍、乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌及び／又は大腸癌である、〔２７〕～〔３５〕のいずれか１に記載の使用。
〔３７〕前記悪性腫瘍が消化管間質腫瘍、乳癌及び／又は肺癌である〔２７〕～〔３５〕のいずれか１に記載の使用。
〔３８〕前記悪性腫瘍が消化管間質腫瘍である、〔２７〕～〔３５〕のいずれか１に記載の使用。
〔３９〕眼障害が低減される、〔２７〕～〔３８〕のいずれか１に記載の使用。

　本発明の方法によれば、眼障害を低減させつつ、優れた抗腫瘍効果を奏する悪性腫瘍の治療を行うことが可能である。

化合物１及びＮＶＰ－ＡＵＹ９９２のラット眼組織の病理組織学的試験の結果を示す図である。化合物１を経口投与及びＮＶＰ－ＡＵＹ９９２を静脈内投与で暴露した、血漿、腫瘍及び網膜組織の定量結果を示す図である。化合物１を静脈内投与で暴露した、血漿及び網膜組織の定量結果を示す図である。

　本発明の３－エチル－４－［３－（１－メチルエチル）－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ベンズアミド（以下、「化合物１」とも称す）は、下記構造式（Ｉ）で表される。

　化合物１又はその塩は、公知の化合物であり、例えば、特許文献１（国際公開第２０１１／００４６１０号）に記載の方法に準じて合成することができる。
　化合物１の塩としては、薬学的に許容できる塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基、又はリジン、アルギニン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。
　化合物１には、水和物、各種溶媒和物及び結晶多形も包含される。

　本発明において、化合物１又はその塩は、悪性腫瘍の治療を必要とする患者に対してその有効量が投与計画に従って投与される。
　本発明において「有効量」とは、投与される化合物１又はその塩の有効な効果を示す用量のことを示す。
　本発明において、化合物１又はその塩の投与日における１日あたりのヒト一人における用量は、化合物１の量として４０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～２４０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日であるが、斯かる用量は、８０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～２００ｍｇ／ｂｏｄｙ／日がより好ましく、１２０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～１６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日がさらに好ましく、１６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日が最も好ましい。斯かる用量を１日に分割して投与してもよい。

　また、本発明において、化合物１又はその塩は、当該化合物１又はその塩を前記用量で連日投与した後に、少なくとも２日間患者に化合物１又はその塩を投与しない休薬期間を設けることを含む投与計画に従って投与される。ラットにおいて当該化合物１の血漿中濃度と網膜中濃度は平衡に推移することから、後述する実施例に示すように、各連日投与の間に当該化合物１の血漿中濃度が大幅に低下する期間、すなわち少なくとも２日間の休薬期間（血漿中濃度は投与期間中の最高血漿中濃度の５％以下まで低下）を設ければ休薬期間中に化合物１は網膜から除去されることが期待されるため、斯かる投与計画に従えば、化合物１又はその塩による眼障害の低減が期待される。
　休薬期間は、２～３日間が好ましく、２日間が特に好ましい。
　また、化合物１又はその塩は、３～８日間連日投与されることが好ましく、４～７日間連日投与されることが更に好ましく、５日間連日投与されることが特に好ましい。
　本発明において投与計画は、好ましくは、３～８日間連日投与した後に２～３日間の休薬期間を設けることを含み、より好ましくは、４～７日間連日投与した後に２～３日間の休薬期間を設けることを含み、さらに好ましくは、４日間連日投与した後に３日間の休薬期間を設けること、又は５日間連日投与した後に２日間の休薬期間を設けることを含み、よりさらに好ましくは、５日間連日投与した後に２日間の休薬期間を設けることを含む。斯かる投与計画のサイクルはできるだけ多くの回数繰り返すのが好ましい。
　本発明において、化合物１又はその塩は、化合物１又はその塩の投与日における１日あたりのヒト一人における用量を１６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日として５日間連日投与した後に２日間の休薬期間を設けることを含む投与計画に従って投与されるのが最も好ましい。

　本発明において治療の対象となる悪性腫瘍としては、具体的には、上皮性癌（呼吸器癌、消化器癌、泌尿生殖器癌、分泌系癌、皮膚癌等）、中皮腫、乳癌、肉腫、造血器腫瘍、中枢神経系腫瘍、末梢神経系腫瘍等が挙げられる。このうち、好ましくは肉腫である。
　呼吸器癌としては、例えば、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌等）等が挙げられる。消化器癌としては、例えば、食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、大腸癌、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌等）等が挙げられる。泌尿生殖器癌としては、例えば、卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等が挙げられる。分泌系癌としては、神経内分泌腫瘍等が挙げられる。中皮腫としては、例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫、精巣中皮腫等が挙げられる。肉腫としては、例えば、消化管間質腫瘍、骨・軟部腫瘍等が挙げられる。造血器腫瘍としては、例えば、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等が挙げられる。中枢神経系腫瘍としては、例えば、脳腫瘍等が挙げられる。末梢神経系腫瘍としては、例えば、悪性神経鞘腫等が挙げられる。これらのうち、好ましくは、消化管間質腫瘍、乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌及び大腸癌であり、肺癌のうち、非小細胞肺癌が好ましい。このうち、特に好ましくは、消化管間質腫瘍、乳癌及び肺癌であり、最も好ましくは、消化管間質腫瘍である。
　本発明の悪性腫瘍の「治療」には、腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法、腫瘍を外科的に摘出するために事前行われる術前補助化学療法が包含される。

　化合物１又はその塩を医薬として用いるにあたっては、治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能である。当該形態としては、経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。化合物１又はその塩の場合は経口剤が好ましい。これらの製剤は、薬学的に許容される担体等を用い、この分野で通常知られた慣用的な製剤化方法により製剤化することができる。
　薬学的に許容される担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。

　化合物１又はその塩を含む本発明の製剤は、化合物１又はその塩が、４０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～２４０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日の用量で連日投与された後に少なくとも２日間の休薬期間を設けることを含む投与計画に従って投与されることを示す使用説明書を含むキット製剤であってもよい。「使用説明書」は、具体的には、添付文書、パンフレット等が例示される。また、使用説明書を含むキット製剤は、キット製剤のパッケージに使用説明書が印刷・添付されているものであっても、キット製剤のパッケージに化合物１又はその塩とともに使用説明書が同封されているものであってもよい。

　以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。

（実施例１）
目的：本試験は、固形癌患者を対象に、１サイクルを２１日として化合物１を投与したときの最大耐量（ＭＴＤ：Ｍａｘｉｍｕｍ　Ｔｏｌｅｒａｔｅｄ　Ｄｏｓｅ）の決定、推奨用量（ＲＤ：Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ　Ｄｏｓｅ）及び投与方法の推定、並びに上記患者を対象に、１サイクルを２１日として化合物１を投与したときの安全性の評価及び抗腫瘍効果観察を行うこと等を目的として実施した。
方法：化合物１を、Ｓｔｅｐ１では１日１回食間反復投与し、Ｓｔｅｐ２では化合物１を隔日食間に経口投与した。Ｓｔｅｐ１では４．８ｍｇ／ｍ^２（レベル１）を初回投与量とし、各レベルにおける化合物１の投与量は体表面積に応じて決定した。Ｓｔｅｐ２の初回投与量（Ｓｔｅｐ２のレベル１）はＳｔｅｐ１のＭＴＤ（ｍｇ／ｍ^２／日）とした。当該試験は、疾病の進行、許容されない有害事象の発生まで続けられた。

　被験者への投与量（ｍｇ／ｂｏｄｙ）は下記の通り算出した。
投与量（ｍｇ／ｂｏｄｙ）＝投与量（ｍｇ／ｍ^２）×体表面積（ｍ^２）
体表面積（ＢＳＡ）は以下のＤｕＢｏｉｓの公式を用いて小数第三位を四捨五入し、小数第二位まで計算した。投与量（ｍｇ／ｂｏｄｙ）は小数第一位を四捨五入し、整数まで求め、本試験における最小の錠剤用量は２ｍｇであることから、２ｍｇ未満は切り捨てることとした。
ＢＳＡ＝（［体重（ｋｇ）］０．４２５×［身長（ｃｍ）］０．７２５）×０．００７１８４

　ＭＴＤ決定後、ＰＫの結果によって体表面積と薬物動態パラメータに関連が認められなかった場合、ＭＴＤ決定後の追加検討の投与量は、ＢＳＡを１．６２ｍ^２として計算した固定用量（ｍｇ／ｂｏｄｙ）で実施できることとした。
　１日１回投与におけるＭＴＤ決定後、１日１回投与、隔日投与（１日投与し、その次の日に１日休薬するサイクルを繰り返す投与）、又は５日間連日投与２日間休薬のスケジュールで投与を行い、評価を行った。

　腫瘍に対する抗腫瘍効果の判定は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインＶｅｒｓｉｏｎ　１．１（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ　４５　（２００９）　２２８－２４７）に従い、標的病変（登録時に計測した診断方法（ＭＲＩ，ＣＴ，Ｘ線など）でスライス幅に応じた測定可能なサイズ以上の病変）と非標的病変（標的病変以外の全ての病変）との総合的な評価で腫瘍への縮小評価を判定した。

標的病変の判定
　標的病変の判定は、以下の５段階で行った。

完全奏効（ＣＲ：Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：
　すべての非リンパ節の標的病変が消失し、かつ、すべてのリンパ節の標的病変の短径が１０ｍｍ未満となった場合（治療前にリンパ節の標的病変が選択された場合、径和が０ｍｍにならない場合でも標的病変の判定がＣＲとなることもある）。

部分奏効（ＰＲ：Ｐａｒｔｉａｌ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：
　標的病変の径和が治療前の和に比して３０％以上減少した場合。

安定（ＳＤ：Ｓｔａｂｌｅ　Ｄｉｓｅａｓｅ）：
　ＣＲ、ＰＲに該当する腫瘍縮小も、ＰＤに該当する増大も認めない場合。

進行（ＰＤ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　Ｄｉｓｅａｓｅ）：
　標的病変の径和が、それまでの最も小さい径和（治療前の和を含む）に比して２０％以上増加し、かつ、絶対値で５ｍｍ以上増加した場合。

評価不能（ＮＥ：Ｎｏｔ　Ｅｖａｌｕａｂｌｅ）：
　なんらかの理由で検査が行えず，全ての病変又は一部の病変の評価が出来なかった場合、又はＣＲ、ＰＲ、ＳＤ、ＰＤのいずれとも判定できない場合。

　標的病変の径が「小さすぎて測定できない（ｔｏｏ　ｓｍａｌｌ　ｔｏ　ｍｅａｓｕｒｅ）」と判断された場合（例えば、２ｍｍ）でもたとえ５ｍｍ未満であっても可能な限り実測値を記録した。ただし、病変が残存していないと判断される場合は径を０ｍｍと記録し、病変が残存していると判断される場合は径を５ｍｍとした。

非標的病変の判定
　非標的病変の判定は、以下の４段階で行った。

完全奏効（ＣＲ：Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：
　すべての非リンパ節の非標的病変が消失し、すべてのリンパ節病変の非標的病変の短径が１０ｍｍ未満となり、腫瘍マーカーがすべて施設基準値上限以下となった場合。

非完全奏効／非進行（Ｎｏｎ－ＣＲ／ｎｏｎ－ＰＤ）：
　１つ以上の非リンパ節の非標的病変が消失しない、又は１つ以上のリンパ節の非標的病変の短径が１０ｍｍ以上、又は腫瘍マーカーのいずれかが施設基準値上限を超える場合。

進行（ＰＤ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　Ｄｉｓｅａｓｅ）：
　既存の非標的病変の明らかな増悪
　「明らかな増悪」とは、標的病変がある場合は、標的病変の効果がＳＤやＰＲであったとしても、総合的な腫瘍量が増加し、治療を中止したほうがよいと判断された場合。腫瘍量がやや「増悪」した場合は、「明らかな増悪」に該当しない。標的病変がない場合は、例えば、腫瘍体積の７３％の増大に相当する腫瘍量が増加した（測定可能病変としての径の２０％の増大に等しい）場合。

評価不能（ＮＥ：　Ｎｏｔ　Ｅｖａｌｕａｂｌｅ）：
　なんらかの理由で検査が行えず、全ての病変又は一部の病変の評価が出来なかった場合、又はＣＲ、Ｎｏｎ－ＣＲ／ｎｏｎ－ＰＤ、ＰＤのいずれとも判定できない場合。ただし、評価されなかった病変を考慮しても、その時点の判定された効果が変わらないことが、論理的に明らかな場合にはこの限りではない。

最良総合効果（Ｂｅｓｔ　Ｏｖｅｒａｌｌ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の判定
　各症例の総合効果を下記の基準に従って評価し、効果持続期間を確認した上で最良総合効果の判定を行った。

　最良総合効果の判定は、以下の５段階で行った。ＣＲ：ＣＲに最初に到達した後，少なくとも４週間以上を経て行う検査でＣＲ状態が維持されている。
ＰＲ：ＰＲに最初に到達した後、少なくとも４週間以上を経て行う検査でＰＲ状態が維持されている。
ＳＤ：投与開始から少なくとも６週間以上を経て行う検査でＣＲ又はＰＲに至っておらず、かつＰＤになっていないことが確認された。
ＰＤ：ＣＲ、ＰＲ及びＳＤの基準を満たさずに標的病変又は非標的病変のＰＤが確認された、あるいは新病変の出現が確認された。

　なお、標的病変、非標的病変、新病変出現の有無のいずれかでも評価不能のものがあれば、ＮＥとする。

奏効率（ＲＲ）
　解析対象集団における最良総合効果がＣＲ及びＰＲの症例の割合とする。

病態制御率（ＤＣＲ）
　解析対象集団における最良総合効果がＣＲ，ＰＲ，Ｎｏｎ－ＣＲ／ｎｏｎ－ＰＤ、又は１２週以上継続したＳＤの症例の割合とする。

　本試験において、眼障害の評価を行うため眼科診察を実施した。
　眼科診察は、登録前、投与期間中、後観察期間に実施した。投与期間中においては、投与開始２１日±１日に眼科問診、視力検査（矯正）、眼圧検査、眼底検査、細隙灯顕微鏡検査、光干渉断層撮影（Ｏｐｔｉｃａｌ　Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＯＣＴ））、色覚検査を実施した。また、登録前の観察・検査は可能な限り登録の直前に実施した。上記決められた眼科診察の他、治験医の定期的な問診と患者本人の申告により、眼の不調が見られた場合には、適宜眼科診察を実施した。
　眼に発生した有害事象の重症度のグレード判定は、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ　Ｖｅｒ．　４．０３）の基準を用いて評価した（表２）。

　上記腫瘍に対する抗腫瘍効果の判定の結果を表３に示す。なお、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、胸腺癌、胆道癌、乳癌、線様嚢胞癌、膵癌、胃癌、卵巣癌、皮膚癌、神経芽腫、頭頸部癌、食道癌、腎癌、結腸直腸癌、肉腫、中皮腫等の患者がエントリーした。

　上記試験の結果、ＭＴＤは連日投与で１０７．５ｍｇ／ｍ^２／ｄａｙ、隔日投与で２１０ｍｇ／ｍ^２／ｄａｙであった。
　また、体表面積に基づく投与量と実投与量との比較において、用量の換算方法が違っても投与量と血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）との相関にほとんど影響がないことが示されたため、ＭＴＤを固定用量（連日投与では１６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日、隔日投与では３４０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日）に変換し追加検討を行った。

　連日投与群、隔日投与群及び５日間連日投与２日間休薬群の眼障害の評価結果を表４に示す。

　５日間連日投与２日間休薬の投与群及び隔日投与群のＭＴＤにおける眼障害の程度は、連日投与群とは異なり、Ｇｒａｄｅ１に限定された。

　当該試験は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖに　ＮＣＴ０２９６５８８５及び日本医薬情報センターにＪａｐｉｃＣＴＩ－１４２４４４として登録され、実施された。　

（実施例２）
　目的：化合物１の有効性及び安全性等を評価するため、過去にイマチニブ，スニチニブ及びレゴラフェニブの投与を受けたことがある局所進行性切除不能又は転移性ＧＩＳＴを有する患者を対象とし、化合物１の有効性及び安全性等を評価することを目的として実施した。

　実施例１の試験結果より、当該試験は、５日間連日投与２日間休薬のスケジュールで実施した。化合物１の１日投与量は、経口投与で１６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日、１サイクルを２１日間とし、治験終了日又は予め設定したいずれかの中止基準に該当するまで化合物１の投与を受けることと設定された。

　抗腫瘍効果の評価のために、投与開始前、次の６週間には３週間毎、次の３ヶ月間には６週間毎、その後、試験終了まで８週間毎にＣＴスキャンを実施した。ＲＥＣＩＳＴガイドラインＶｅｒｓｉｏｎ　１．１で規定された無増悪生存期間（ＰＦＳ）を評価した。

　化合物１によるＰＦＳ中央値は、４．４ヶ月であった。この結果は、進行性又は切除不能なＧＩＳＴのサードラインの治療薬である、レゴラフェニブ投与群のＰＦＳの中間値４．８ヶ月、あるいはプラセボ投与群のＰＦＳの中間値０．９ヶ月と比較しても好ましいものであった。また、化合物１は、よい忍容性を示した。消化管疾患及び血漿クレアチニン値の上昇が治療に関連する有害事象として見られたが、これらの治療に関連する有害事象は全て投与中止や投与減量によって可逆的であることが判明したため、管理可能であると考えられた。

　眼障害の評価のため、問診、視力検査（矯正視力）、眼圧測定、眼底検査、細隙灯顕微鏡検査、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）及び色覚検査を、登録前１４日以内のベースライン時及び治験薬投与終了時に実施した。
　更に、問診、視力検査（矯正視力）、眼圧測定、眼底検査及び光干渉断層撮影（ＯＣＴ）、細隙灯顕微鏡検査、色覚検査を可能な限り、治験薬投与開始後１２週ごと、４８週以降は２４週ごと：±７日以内に実施した。
　上記決められた眼科診察の他、治験医の定期的な問診と患者本人の申告により、眼の不調が見られた場合には、適宜眼科診察を実施した。

　眼障害の発生頻度は、２０％であり、全ての眼障害はグレード１に留まっていた。これは、本試験の投与計画が寄与していると考えられた。従って、５日間連日投与２日間休薬の投与計画は、抗腫瘍効果を示しつつ、眼障害も低減する、適切な投与計画であることが示唆された。

　当該試験は、日本医薬情報センターにＪａｐｉｃＣＴＩ‐１６３１８２として登録され、実施された。

（参考例１）ラットにおける化合物１の組織分布プロフィール及び眼毒性の評価（１）：ラット眼組織の病理組織学的試験
方法：６週齢雄のスプラークドーリ－（ＳＤ）ラット（日本チャースルリバー株式会社，日本）に、２週間、毎日経口で化合物１を１２ｍｇ／ｋｇ／日で投与した。また、生理食塩水中の５％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド及び５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０に調整されたＮＶＰ－ＡＵＹ９２２（フナコシ、日本から入手可能）を１０．０ｍｇ／ｋｇ／日で、ＳＤラットに２週間、週３回静脈内投与した。眼は最終投与２４時間後に採取し、４８時間かけてデビットソン溶液にて固定し、所定のパラフィン包埋及び薄片化前に１０％（ｖ／ｖ）緩衝化ホルマリン溶液にて保存した。眼薄片は、ヘマトキシリン及びエオシン染色され、その後、ターミナルデオキシヌクレオチヂルｄＵＴＰニックエンドラベリング（ＴＵＮＥＬ：ＡｐｏｐＴａｇＰｌｕｓ　Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ　Ｉｎ　Ｓｉｔｕ　Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｋｉｔ，メルク　ミリポア）を行った。
結果：結果を図１に示す。当該結果から明らかなとおり、他のＨＳＰ９０阻害剤であるＮＶＰ－ＡＵＹ９２２は、網膜の外顆粒層に著しい変性及び不配列を引き起こし、ＮＶＰ－ＡＵＹ９２２の網膜分布による、多くのＴＵＮＥＬ陽性のアポトーシス細胞が増加していることがわかった。一方、化合物１は、網膜の外顆粒層にいかなる病理組織学的変化も引き起こしておらず、上記アポトーシス細胞の上昇も観察されなかった。

（参考例２）ラットにおける化合物１の組織分布プロフィール及び眼毒性の評価（２）：化合物１を経口投与で暴露した、血漿、腫瘍及び網膜組織の定量
方法：化合物１及びＮＶＰ－ＡＵＹ９２２を、経口又は静脈内投与によって、腫瘍を担持したＦ３４４ヌードラットに投与した。投与後、サンプリングスケジュールに従って、血漿、網膜、及び腫瘍を回収した。網膜又は腫瘍サンプルは、リン酸緩衝生理食塩水中にホモジナイズされた。血漿及びホモジナイズされたサンプルは、タンデムマススペクトロメトリーを備えた液体クロマトグラフィー又はハイパフォーマンス液体クロマトグラフィーによって分析した。化合物１の薬物動態は、ノンコンパートメンタル分析法（Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ　２０１２；　９２９：　３７７－８９）を用いて計算された。
結果：結果を図２に示す。当該結果より、化合物１は、腫瘍担持ラットにおいて、網膜及び血漿と比較して、腫瘍により多く分布することがわかった。そして、腫瘍担持ラットでは、２４時間以内に網膜から化合物１が除去されたことが確認された。一方、ＮＶＰ－ＡＵＹ９２２は、血漿と比較して、網膜に多く分布し、投与の２４時間後であっても網膜から検出された。

（参考例３）ラットにおける化合物１の組織分布プロフィール及び眼毒性の評価
（３）化合物１を静脈内投与で暴露した、血漿及び網膜組織の定量
方法：化合物１を、静脈内投与によって、腫瘍を担持したＦ３４４ヌードラットに投与した。投与後、３０分と６時間に、血漿及び網膜を回収した。網膜サンプルは、リン酸緩衝生理食塩水中にホモジナイズされた。血漿及びホモジナイズされたサンプルは、タンデムマススペクトロメトリーを備えた液体クロマトグラフィー又はハイパフォーマンス液体クロマトグラフィーによって分析した。化合物１の薬物動態は、ノンコンパートメンタル分析法（Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ　２０１２；　９２９：　３７７－８９）を用いて計算された。
結果：結果を図３に示す。当該結果より、化合物１は、血漿と比較して網膜への分布は低く、両者への分布は平衡に推移する関係にあることがわかった。

Claims

　悪性腫瘍を治療するための方法であって、その治療を必要とする患者に対して、３－エチル－４－［３－（１－メチルエチル）－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ベンズアミド（化合物１）又はその塩の有効量を投与計画に従って投与することを含み、
前記投与計画は前記化合物１又はその塩を、化合物１の量として４０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～２４０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日の用量で連日投与した後に少なくとも２日間の休薬期間を設けることを含む、方法。
　前記休薬期間が２～３日間である、請求項１に記載の方法。
　前記休薬期間が２日間である、請求項１に記載の方法。
　前記化合物１又はその塩が３～８日間連日投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
　前記化合物１又はその塩が４～７日間連日投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
　前記化合物１又はその塩が５日間連日投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
　前記化合物１又はその塩の用量が８０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～２００ｍｇ／ｂｏｄｙ／日である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
　前記化合物１又はその塩の用量が１２０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～１６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
　前記化合物１又はその塩の用量が１６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
　前記悪性腫瘍が消化管間質腫瘍、乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌及び／又は大腸癌である、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
　前記悪性腫瘍が消化管間質腫瘍、乳癌及び／又は肺癌である、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
　前記悪性腫瘍が消化管間質腫瘍である、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
　眼障害が低減される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
　悪性腫瘍の治療剤であって、３－エチル－４－［３－（１－メチルエチル）－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ベンズアミド（化合物１）又はその塩を含み、
前記化合物１又はその塩が、化合物１の量として４０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～２４０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日の用量で連日投与された後に少なくとも２日間の休薬期間を設けることを含む投与計画に従って投与される、治療剤。
　前記休薬期間が２～３日間である、請求項１４に記載の治療剤。
　前記休薬期間が２日間である、請求項１４に記載の治療剤。
　前記化合物１又はその塩が３～８日間連日投与される、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の治療剤。
　前記化合物１又はその塩が４～７日間連日投与される、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の治療剤。
　前記化合物１又はその塩が５日間連日投与される、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の治療剤。
　前記化合物１又はその塩の用量が８０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～２００ｍｇ／ｂｏｄｙ／日である、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の治療剤。
　前記化合物１又はその塩の用量が１２０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～１６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日である、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の治療剤。
　前記化合物１又はその塩の用量が１６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日である、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の治療剤。
　前記悪性腫瘍が消化管間質腫瘍、乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌及び／又は大腸癌である、請求項１４～２２のいずれか１項に記載の治療剤。
　前記悪性腫瘍が消化管間質腫瘍、乳癌及び／又は肺癌である、請求項１４～２２のいずれか１項に記載の治療剤。
　前記悪性腫瘍が消化管間質腫瘍である、請求項１４～２２のいずれか１項に記載の治療剤。
　眼障害が低減される、請求項１４～２５のいずれか１項に記載の治療剤。
　悪性腫瘍の治療剤を製造するための３－エチル－４－［３－（１－メチルエチル）－４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ベンズアミド（化合物１）又はその塩の使用であって、
前記化合物１又はその塩が、化合物１の量として４０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～２４０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日の用量で連日投与された後に少なくとも２日間の休薬期間を設けることを含む投与計画に従って投与される、使用。
　前記休薬期間が２～３日間である、請求項２７に記載の使用。
　前記休薬期間が２日間である、請求項２７に記載の使用。
　前記化合物１又はその塩が３～８日間連日投与される、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の使用。
　前記化合物１又はその塩が４～７日間連日投与される、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の使用。
　前記化合物１又はその塩が５日間連日投与される、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の使用。
　前記化合物１又はその塩の用量が８０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～２００ｍｇ／ｂｏｄｙ／日である、請求項２７～３２のいずれか１項に記載の使用。
　前記化合物１又はその塩の用量が１２０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日～１６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日である、請求項２７～３２のいずれか１項に記載の使用。
　前記化合物１又はその塩の用量が１６０ｍｇ／ｂｏｄｙ／日である、請求項２７～３２のいずれか１項に記載の使用。
　前記悪性腫瘍が消化管間質腫瘍、乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌及び／又は大腸癌である、請求項２７～３５のいずれか１項に記載の使用。
　前記悪性腫瘍が消化管間質腫瘍、乳癌及び／又は肺癌である、請求項２７～３５のいずれか１項に記載の使用。
　前記悪性腫瘍が消化管間質腫瘍である、請求項２７～３５のいずれか１項に記載の使用。
　眼障害が低減される、請求項２７～３８のいずれか１項に記載の使用。