WO2019163551A1 - 細胞培養デバイスの管理方法、及び細胞培養デバイスの管理システム - Google Patents

細胞培養デバイスの管理方法、及び細胞培養デバイスの管理システム Download PDF

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WO2019163551A1
WO2019163551A1 PCT/JP2019/004529 JP2019004529W WO2019163551A1 WO 2019163551 A1 WO2019163551 A1 WO 2019163551A1 JP 2019004529 W JP2019004529 W JP 2019004529W WO 2019163551 A1 WO2019163551 A1 WO 2019163551A1
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WO
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cell culture
cell
culture device
measurement data
living
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Application number
PCT/JP2019/004529
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English (en)
French (fr)
Inventor
孝浩 大場
晃寿 伊藤
Original Assignee
富士フイルム株式会社
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/02—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating impedance

Definitions

  • the present invention relates to a cell culture device management method and a cell culture device management system used for research of various drugs and the like.
  • Patent Literature 1 discloses a cell culture device having a central micro-channel (channel) inside and a plurality of types of cells (biological cells) fixed to a porous membrane as an organ mimic device. Yes.
  • the organ mimic device disclosed in Patent Document 1 is used as a system including a sensor, a computer, a display, and other computing devices that utilize software, data components, process steps, and / or data structures.
  • the system can also be implemented using various operating systems, computing platforms, computer programs, and / or general purpose machines.
  • This organ mimic device has a porous membrane that reproduces an organ by flowing air, blood, water, cells, compounds, particles, culture fluid, etc. through a central microchannel with cells fixed on a porous membrane.
  • Various analysis can be performed by measuring the state of the film with a sensor, displaying it on a display, and controlling it with a computer.
  • pressure sensors, electrodes, infrared rays, and light detection means are used as sensors, so that characteristics such as cell layers formed on the porous film It is also possible to monitor the state, etc. For example, by measuring electrical characteristics such as potential difference, resistance, and short circuit current using electrodes, a fluid passing through a cell layer or the like formed in the porous membrane, and The transport function of ions, etc., and the formation of barriers can be confirmed.
  • the organ mimic device disclosed in Patent Document 1 performs, for example, treatment of various diseases, confirmation of test effects, research and development of drugs such as various chemical drugs and biological drugs, and cell screening. It can be used for various screenings.
  • the object of the present invention is to solve the above-mentioned problems of the prior art, and continuously record the measurement data of the living cells of the cell culture device from the seeding of the living cells to the final culture, and centrally manage the history of the measurement data It is an object of the present invention to provide a cell culture device management method and a cell culture device management system that enable the quality control of living cells in the cell culture device until the user uses the cell culture device.
  • the cell culture device management method includes manufacturing at least one cell culture device for culturing a biological cell in a factory and seeding the biological cell in the cell culture device. Then, the culture state of the living cells in the culture is measured, the first measurement data is continuously collected, the living cells are cultured in the transport vehicle, the culture state is measured, and the second is measured. While collecting measurement data continuously, the cell culture device is transported from the factory to the user of the cell culture device, and the user cultivates the living cells and measures the culture state to continuously obtain the third measurement data. The first measurement data, the second measurement data, and the third measurement data indicating the culture state of the living cells are continuously recorded until the living cells that have been collected and used until they are matured. And centralized management, and manages a cell culture device for culturing biological cells.
  • the cell culture device management system includes a cell culture kit in which at least one cell culture device for culturing biological cells is arranged, and a cell culture device.
  • a first condition controller that controls the culture conditions of the living cells that are seeded and cultured, a measurement unit that measures the culture state of the living cells of the cell culture device, and a first that collects the first measurement data measured by the measurement unit
  • a factory including a first controller having a memory unit, a cell culture kit including a cell culture device for culturing biological cells, a second condition controller for controlling the culture conditions of the biological cells of the cell culture device, and the cell culture device
  • a second measurement unit for measuring the culture state of the living cells of the cell, and a second measurement measured by the second measurement unit
  • a second controller having a second memory unit for collecting data, a transport vehicle for transporting a cell culture kit from a factory to a user of a cell culture device, and a cell for culturing a living cell to mature to a
  • the second measurement data collected in step 3 is received, and the third measurement data collected in the user side equipment from the third controller is received.
  • the first measurement data, the second measurement data, and the third measurement data indicating the culture state of the living cell culture are continuously recorded and integrated until the living cells matured to the usable state are used.
  • a data server for managing a cell culture device for culturing a living cell it is preferable that the factory further has a production facility for producing at least one cell culture device.
  • the living cells can be used from the first measurement data, the second measurement data, and the third measurement data that are continuously recorded and managed centrally. It is preferable to notify the user of the use timing by judging that the user has matured.
  • a cell culture device for maturing the first measurement data, the second measurement data, and the third measurement data which are continuously recorded and managed in a unified manner, into a state where a user can use a living cell. It is preferable that the third culture condition is obtained and the cell culture device is controlled to the obtained third culture condition.
  • the first measurement data, the second measurement data, and the third measurement data are preferably recorded on a data server installed at one point.
  • the first measurement data is collected by a first controller installed in a factory, and the first controller transmits the collected first measurement data to a server, and from the collected first measurement data, biological cells are collected. It is preferable to obtain the first culture condition of the cell culture device for culturing and to control the cell culture device to the obtained first culture condition.
  • the second measurement data is collected by a second controller installed in the transport vehicle, the second controller transmits the collected second measurement data to the server, and the server receives the received first measurement data, and From the second measurement data, the second culture condition of the cell culture device for culturing the living cells in the transport vehicle during transport is obtained, and the second culture condition is transmitted to the second controller. It is preferable to control the cell culture device being transported to the second culture condition.
  • the third measurement data is collected by a third controller installed at the user, the third controller transmits the collected third measurement data to the server, and the server receives the received first measurement data, From the 2 measurement data and the 3rd measurement data, the user obtains the 3rd culture condition of the cell culture device to mature the living cell to a usable state, and transmits the 3rd culture condition to the 3rd controller, It is preferable that the third controller controls the cell culture device to the third culture condition in the user.
  • the culture state of the living cells being cultured in the cell culture device is continuously measured electrically and optically. It is preferable.
  • the cell culture device is provided between the first flow path member having the first flow path, the second flow path member having the second flow path, and the first flow path member and the second flow path member.
  • a channel device having a porous membrane and a pair of transparent electrodes provided with the first channel and the second channel interposed therebetween is preferable.
  • the pair of transparent electrodes is preferably a planar electrode.
  • a 1st flow path member or a 1st flow path member and a 2nd flow path member are comprised with a polymeric material, and a pair of transparent electrode is a carbon nanotube.
  • the present invention it is possible to continuously record the measurement data of the living cells of the cell culture device from the seeding of the living cells to the final culture, and to manage the history of the measurement data in a unified manner, which is used by the user.
  • This enables quality control of living cells in the cell culture device up to the timing.
  • a cell culture device that can be used as an organ model or the like and can perform optical measurement and electrical measurement simultaneously as a cell culture device to be managed can be used.
  • FIG. 5 is a schematic exploded perspective view showing the entire structure of the flow channel device shown in FIG. 4.
  • FIG. 7 is a schematic sectional view taken along line BB in FIG. 6.
  • FIG. 5 is a schematic cross-sectional view taken along line AA in FIG. 4 showing the flow channel device before the flow channel unit is fixed.
  • FIG. 5 is a schematic cross-sectional view taken along line AA in FIG. 4 showing the flow channel device after the flow channel unit is fixed.
  • It is a figure which shows notionally an example of the measuring method using the flow-path device shown in FIG.
  • It is a schematic sectional drawing which shows the manufacturing process of the flow-path device shown in FIG.
  • FIG. is a schematic sectional drawing which shows the manufacturing process of the flow-path device shown in FIG.
  • FIG. is a schematic sectional drawing which shows the manufacturing process of the flow-path device shown in FIG.
  • FIG. is a flowchart which shows the culture method of a prior art.
  • FIG. 1 is a flowchart schematically showing an example of a method for managing a cell culture device according to the first embodiment of the present invention.
  • a predetermined number (at least one) of cell culture devices for culturing living cells is manufactured in a factory.
  • a cell culture device manufactured in advance may be prepared and used. The configuration of living cells, cell culture devices, factories, etc. will be described later.
  • step S12 the living cells are seeded in a cell culture device in the factory. Inoculation of a living cell in a cell culture device can be performed, for example, by injecting a cell suspension into a flow path and allowing it to stand.
  • step S14 the culture of the living cells seeded in the cell culture device in the factory is started and initial culture is performed.
  • the culture state of the living cells being cultured is electrically and optically measured, and the first measurement data is continuously collected in the first controller installed in the factory.
  • the first measurement data is, for example, culture conditions such as data such as the pressure and temperature of the culture environment of the cell culture device and / or the liquid volume of the culture solution in addition to the electrical measurement data and optical measurement data of the living cells. (Culture environment conditions) is preferably included.
  • the first controller transmits the collected first measurement data to a data server installed at one point different from the first controller.
  • the first controller obtains a first culture condition (for example, pressure, temperature, and / or amount of the culture solution) of the cell culture device for culturing the living cell from the collected first measurement data, It is preferable to control the cell culture device to the obtained first culture condition.
  • the data server obtains the first culture condition of the cell culture device from the received first measurement data, transmits the obtained first culture condition to the first controller, and the first controller sets the received first culture condition to the first culture condition.
  • the cell culture device may be controlled.
  • the control of the cell culture device to the first culture condition may be performed automatically, or may be performed manually by displaying the first culture condition on a display or the like.
  • the optimal measurement conditions of the cell culture device may be obtained from the first measurement data, and the measurement of the cell culture device may be controlled automatically or manually under the obtained measurement conditions.
  • Step S16 the biological cells are cultured in the factory, and before the necessary number of cell culture devices are transported to the user by the transport vehicle, the biological cells are properly cultured in the factory. It is preferable to conduct a shipping inspection for inspecting. In shipping inspection, cell culture devices that are cultivating cells that are not matured, matured or dead to a predetermined state are excluded, and living bodies that are matured to a predetermined state in which the culture state is appropriate Replaced with a cell culture device that is culturing cells. In this way, a necessary number of cell culture devices for culturing living cells in an appropriate culture state are provided for transportation.
  • the living cells are brought into a low temperature state together with the cell culture device, For example, it may be frozen and the culture partially paused or substantially stopped.
  • the low temperature state includes a frozen state.
  • step S18 the required number of cell culture devices are transported from the factory to the user of the cell culture device by a transport vehicle.
  • the cell culture device controls the temperature of the living cell and the cell culture device, cultures the living cell, measures the culture state, and installs the second measurement data in the transport vehicle. It is preferable to collect continuously in the second controller.
  • the second measurement data includes, for example, the second culture conditions of the cell culture device (for example, pressure, temperature, and / or the amount of culture fluid). It is preferable to include.
  • step S16 when the transportation time is long and when it is expected to be long, in step S16, when the living cells are brought into a low temperature state including freezing in the factory together with the cell culture device, in this step S18, Receives low-temperature living cells and cell culture devices from factories, maintains them in low-temperature conditions, loads them into transport vehicles, and controls the temperature of living cells and cell culture devices to maintain low-temperature conditions.
  • the state of the living cells is measured and the second measurement data is continuously transmitted to the second controller installed in the transport vehicle. It is preferable to collect.
  • the second measurement data includes, for example, conditions for maintaining the low temperature state of the cell culture device (for example, pressure, temperature, and / or liquid volume of the culture solution, etc. ).
  • the living cells may be brought into a low-temperature state together with the cell culture device, for example, frozen, and the culture may be partially stopped or substantially stopped, and transported in the low-temperature state as it is.
  • the temperature of the living cells in a low temperature state for example, a frozen state
  • the temperature of the cell culture device may be controlled, for example, may be thawed to return to the culture state. That is, in the transport vehicle, the temperature of the living cells and the cell culture device may be controlled, and the living cells may be partially or wholly transported in a low temperature state (including a frozen state).
  • the second controller transmits the collected second measurement data to the data server.
  • the data server determines from the received first measurement data and second measurement data the second culture condition of the cell culture device for culturing living cells in the transport vehicle during transportation, or the maintenance control condition in the low temperature state. It is preferable to obtain (for example, pressure, temperature, and / or amount of culture solution) and transmit the obtained second culture condition or maintenance control condition to the second controller.
  • the second controller preferably controls the cell culture device being transported by the transport vehicle to the second culture condition or the maintenance control condition. Control of the cell culture device to the second culture condition or the maintenance control condition may be performed automatically, or the second culture condition or the maintenance control condition may be displayed on a display or the like and manually performed. Further, the optimal measurement conditions of the cell culture device may be obtained from the second measurement data or the first to second measurement data, and the measurement of the cell culture device may be automatically or manually controlled to the obtained measurement conditions. .
  • step S20 the user receives the required number of in-culture cell culture devices transported by the transport vehicle, and finally cultivates the living cells in the user.
  • the user receives the living cells together with the cell culture device in a frozen state, it is preferable that the living cells are finally cultured after thawing by the user.
  • the measurement state is measured, and third measurement data is continuously collected in a third controller installed in the user until the living cells mature into a usable state.
  • the third measurement data includes, for example, the third culture conditions of the cell culture device (for example, pressure, temperature, and / or liquid volume of the culture solution). It is preferable to include.
  • the third controller preferably transmits the collected third measurement data to the data server.
  • the data server uses the received first measurement data, second measurement data, and third measurement data from the third culture condition of the cell culture device for maturing the living cell to a usable state in the user ( For example, it is preferable to determine the pressure, temperature, and / or amount of the culture solution, and transmit the third culture condition to the third controller.
  • the third controller preferably controls the cell culture device being cultured in the user to the third culture condition. That is, the data server is used to mature from the first measurement data, the second measurement data, and the third measurement data that are continuously recorded and centrally managed to a state in which a living cell can be used by the user.
  • the third culture condition of the cell culture device can be obtained, and the cell culture device can be controlled to the obtained third culture condition.
  • the control of the cell culture device to the third culture condition may be performed automatically, or may be performed manually by displaying the third culture condition on a display or the like.
  • the optimal measurement conditions of the cell culture device may be obtained from the third measurement data or the first to third measurement data, and the measurement of the cell culture device may be automatically or manually controlled to the obtained measurement conditions. .
  • the data server receives the first measurement data indicating the culture state of the living cells, the second measurement data indicating the culture state of the living cells, or the low temperature state, and the third measurement data indicating the culture state of the living cells. , Continuously receiving and recording from the second controller and the third controller, respectively, and managing the recorded first measurement data, second measurement data, and third measurement data in an integrated manner.
  • the data server manages a cell culture device that cultures living cells.
  • a user can use a living cell matured to a usable state in a cell culture device, for example, for drug testing and drug evaluation.
  • the data server determines from the first measurement data, the second measurement data, and the third measurement data that are continuously recorded and centrally managed that the living cells have matured to a usable state. Thus, the user can be notified of the use timing.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing an example of a cell culture device management system according to the second embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a block diagram showing an example of the management system for the cell culture device shown in FIG.
  • the cell culture device management system 80 seeds biological cells in at least one (one or more) cell culture devices 86 arranged in the cell culture unit 84.
  • the cells are cultured and matured to a usable state, and used for drug tests or the like in the drug test unit 92.
  • the user-side equipment 90 that performs drug evaluation and the cell culture device 86 culture and use the living cells.
  • the cell culture device 86 to be cultured in the manufacturer factory 82, the transport vehicle 88, and the user equipment 90 until it is matured to a possible state. Continuously recording the constant data constituted by the data server 94 to be centrally managed.
  • the manufacturer factory 82 includes a cell culture unit 84 that includes the cell culture device 86, and a first controller 96 that controls culture of biological cells in the cell culture device 86 of the cell culture unit 84, and further manufacture of the cell culture device 86.
  • equipment 98 is included.
  • the manufacturing facility 98 is installed in a factory, manufactures a plurality (preferably a large amount) of cell culture devices 86, and manufactures one or more cell culture units 84 having the plurality of cell culture devices 86.
  • the manufacturer factory 82 preferably performs mass production of the cell culture device 86 and mass culture. Therefore, the manufacturer factory 82 preferably manufactures a large number of cell culture units 84 having a plurality of cell culture devices 86 for mass culture of the cell culture devices 86.
  • the first controller 96 is a first condition controller 100 that controls the culture conditions of living cells that are seeded and initially cultured in the cell culture device 86 to the first culture conditions (initial culture conditions).
  • the first measurement unit 102 that measures the culture state and the first memory unit 104 that collects the first measurement data measured by the first measurement unit 102 are included.
  • the first controller 96 is preferably a mass production culture controller that controls the culture state of the cell culture device 86 mass-produced and mass-cultivated in the manufacturer factory 82.
  • the first controller 96 includes a personal computer (PC) computer and the like, and may further include a display, a keyboard, a mouse, and the like.
  • the first condition controller 100 is configured to culture conditions (for example, pressure, temperature, and / or culture solution) of a plurality (preferably a large amount) of cell culture devices 86 that respectively culture a plurality (preferably a large amount) of living cells.
  • the first culture condition is determined by the first controller 96 from the first measurement data.
  • the first condition controller 100 controls a gas pump, a heater, a liquid pump, and the like for controlling the environment in the cell culture unit 84.
  • the first condition controller 100 preferably controls the culture conditions of the cell culture device 86 for each cell culture unit 84 (that is, the plurality of cell culture devices 86 in the cell culture unit 84 are simultaneously and uniformly). Control may be performed for each individual cell culture device 86.
  • the first measurement unit 102 is illustrated as one block in FIG. 3, but as illustrated in FIG. 2, in one cell culture unit 84, individual living cells are provided for each individual cell culture device 86.
  • a sensor that performs an electrical measurement of the culture state a light source that performs an optical measurement, a sensor, and the like.
  • Examples of the electrical measurement include measurement of electrical resistance such as transepithelial electrical resistance (TEER), impedance, dielectric constant, and capacitance of a living cell.
  • TEER transepithelial electrical resistance
  • the optical measurement examples include measurement of the shape of a cell using normal visible light, optical coherence tomography using infrared rays, and measurement of particles injected into the flow path of the cell culture device 86.
  • the particles used are, for example, RBC (Red Blood Cell) (6-8 ⁇ m) imaging (405 nm light absorption imaging), BB (Bright Blue) polystyrene beads (1.75 ⁇ m) imaging (420 nm fluorescence imaging), FITC (Fluorescein) Examples include isothiocyanate-labeled dextran (0.07 ⁇ m) imaging (540 nm fluorescence imaging) and PC (Polychromatic) Red polystyrene beads (0.50 ⁇ m) imaging (600 nm fluorescence imaging).
  • the first measurement unit 102 may include a sensor or the like that measures the culture conditions (for example, pressure, temperature, and / or the amount of culture solution) in the cell culture unit 84.
  • the first memory unit 104 continuously records and collects first measurement data indicating the culture state of the cell culture unit 84, including the electrical measurement data and the optical measurement data measured by the measurement unit 102.
  • the collected first measurement data is transmitted to the data server 94.
  • the first measurement data collected by the first memory unit 104 may include measurement data of the culture conditions (for example, pressure, temperature, and / or amount of the culture solution) in the cell culture unit 84. good.
  • the first controller 96 obtains the culture conditions of the cell culture device 86 in the manufacturer factory 82 from the first measurement data, and sends the culture conditions to the first condition controller 100 in the cell culture unit 84 according to the obtained culture conditions.
  • the plurality of cell culture devices 86 are controlled.
  • the first controller 96 receives the culture conditions of the cell culture device 86 in the manufacturer factory 82 obtained from the first measurement data in the data server 94 from the data server 94, and according to the received culture conditions, the first condition controller 96 100 may control a plurality of cell culture devices 86 in the cell culture unit 84 as a culture condition.
  • a cell culture unit 84 including a plurality of cell culture devices 86 that are culturing living cells having an appropriate culture state that has passed the shipping inspection is supplied to the user-side equipment 90.
  • the maker factory 82 preferably further includes a refrigeration unit such as a refrigerator that freezes the living cells and the cell culture device 86 to bring the living cells and the cell culture device 86 into a low-temperature state.
  • the first condition controller 100 may control a refrigeration unit such as a refrigerator to control the temperature of the living cells and the cell culture device 86 to freeze, and control to a low temperature state including freezing.
  • the transport vehicle 88 is a cell culture unit 84 including a cell culture device 86 that is culturing a living cell whose culture state has passed a shipping inspection, or a living cell that is maintained or controlled in a low temperature state including freezing,
  • the cell culture device 86 is transported from the manufacturer factory 82 to the user equipment 90.
  • the transport vehicle 88 includes a cell culture device 86 that is culturing appropriate biological cells, or a biological cell that is maintained at a low temperature, and a cell culture unit 84 that includes the cell culture device 86, and cell culture of the cell culture unit 84.
  • a second controller 106 that controls the culture of the living cells in the device 86 or the low temperature state of the living cells.
  • the transport vehicle 88 further includes a refrigeration unit such as a refrigerator that freezes the living cells and the cell culture device 86 to bring the living cells and the cell culture device 86 into a low temperature state including freezing.
  • the transport vehicle 88 further includes a thawing unit such as a heater for thawing the living cells in the low temperature state including freezing and the cell culture device 86 to return the living cells and the cell culture device 86 to the cultured state. Is preferred. Since the cell culture device 86 in the cell culture unit 84 transported by the transport vehicle 88 or in a low temperature state is used by the user for drug tests, drug evaluations, etc., a limited number of cell culture devices are used. Device 86. In the example shown in FIG.
  • the cell culture device 86 during the culture in the cell culture unit 84 or in a low temperature state is shown as one, but it includes one or more cell culture devices 86.
  • the number of cell culture devices 86 in the cell culture unit 84 or in the low temperature state is the same in the manufacturer factory 82 and in the transport vehicle 88. Of course, it is a large quantity and a limited quantity in the transport vehicle 88.
  • the second controller 106 controls the culturing conditions of the living cells being cultured in the cell culturing device 86 to the second culturing conditions or the control conditions or states of the living cells maintained in a low temperature state, that is, a second state.
  • a unit 112 is included. Since the second controller 106 controls the culture state or the low temperature state of a limited number of cell culture devices 86 during transportation by the transport vehicle, the second controller 106 is preferably a simple culture controller. Note that the second controller 106 may have the same configuration as the first controller 96.
  • the second condition controller 108 determines the culture conditions of the plurality of cell culture devices 86 for culturing a plurality of living cells, respectively, or the maintenance control conditions in a low temperature state (for example, pressure, temperature, and / or the amount of the culture solution). Control is performed in accordance with the second culture condition or the maintenance control condition set in advance or obtained from the first measurement data and the second measurement data in the data server 94 and transmitted to the second controller 106. Similar to the first condition controller 100, the second condition controller 108 controls a gas pump, a heater, a freezing unit such as a freezer, a liquid pump, and the like for controlling the environment in the cell culture unit 84. .
  • the second condition controller 108 preferably controls the culture conditions of the cell culture device 86 for each cell culture unit 84, but may control each cell culture device 86.
  • the second condition controller 108 may control a unit such as a refrigerator to control the temperature of the living cells and the cell culture device 86 to freeze, and control to a low temperature state including freezing.
  • the second condition controller 108 controls a thawing unit such as a heater to control the temperature of the living cells in a low temperature state including freezing and the temperature of the cell culture device 86 so as to defrost and return to the culture state.
  • each cell unit 84 includes individual cells.
  • Each culture device 86 includes a sensor that performs electrical measurement of an individual biological cell in a culture state or a low temperature state, a light source that performs optical measurement, a sensor, and the like.
  • the second measurement unit 110 can perform one or more measurements, both as an electrical measurement and an optical measurement, similarly to the first measurement unit 102, and constructs a multi-validation method. A possible measurement is preferred.
  • the second measurement unit 110 may include a sensor or the like that measures the culture conditions in the cell culture unit 84 or the maintenance control conditions (for example, pressure, temperature, and / or the amount of the culture solution). .
  • the second memory unit 112 continuously outputs second measurement data indicating the culture state or low temperature state of the cell culture unit 84 including the electrical measurement data and the optical measurement data measured by the second measurement unit 110.
  • the collected second measurement data is transmitted to the data server 94.
  • the second measurement data collected by the second memory unit 112 includes measurement data of the culture conditions in the cell culture unit 84 or the maintenance control conditions (for example, pressure, temperature, and / or the amount of the culture solution). May be included.
  • the second controller 106 sets the first measurement data continuously recorded in the data server 94 and the second culture condition of the cell culture device 86 in the transport vehicle 88 obtained from the second measurement data.
  • the second condition controller 108 may control the plurality of cell culture devices 86 in the cell culture unit 84 in accordance with the received second culture conditions.
  • the user-side equipment 90 finally cultivates a living cell by the cell culture device 86 in the cell culture unit 84 transported by the transport vehicle 88 and matures it to a state where it can be used for a drug test or the like. Thus, matured biological cells are used for drug tests and the like for drug evaluation.
  • the user-side equipment 90 receives the living cells and the cell culture device 86 in a low temperature state including freezing from the transport vehicle 88, the user side equipment 90 defrosts the living cells and the cell culture device 86 in a low temperature state. It is preferable to have a thawing unit such as a heater for returning the living cells and the cell culture device 86 to the culture state.
  • the user-side equipment 90 includes a cell culture unit 84 that includes a cell culture device 86 that cultivates living cells and matures them to a usable state, and the cells of the cell culture unit 84 until the biological cells mature to a usable state.
  • the third controller 114 that controls the final culture of living cells in the culture device 86 and the living cells that have matured until they can be used are taken out of the cell culture device 86, and drug evaluation is performed by performing drug tests on the mature living cells.
  • a drug test unit 92 In the user-side equipment 90, the cell culture device 86 during culture is a limited number of cell culture devices 86 because the user provides for a drug test or the like. Therefore, in the user-side equipment 90, the relationship of the number of cell culture devices 86 in culture in the cell culture unit 84 in FIGS. 2 and 3 is the same as in the case of the transport vehicle 88.
  • the third controller 114 measures the culture state of the living cells in the cell culture device 86, the third condition controller 116 that controls the culture conditions of the living cells being cultured in the cell culture device 86 to the third culture conditions (final culture conditions). And a third memory unit 120 that collects third measurement data measured by the third measurement unit 118.
  • the third condition controller 114 sets a thawing unit such as a heater before controlling the living cell culture conditions to the third culture conditions (final culture conditions). It is possible to control and control the temperature of the living cells in a low temperature state including freezing and the temperature of the cell culture device 86 so that the cells are thawed and returned to the culture state.
  • the third controller 114 is preferably a precision culture controller because it precisely controls the culture state of a limited number of cell culture devices 86 in the cell culture unit 84 until it matures into a usable state.
  • the third controller 114 is different in precision, but the configuration of the controller may be the same as that of the first controller 96.
  • the third condition controller 116 sets the culture conditions (for example, pressure, temperature, and / or liquid volume of the culture solution) of the plurality of cell culture devices 86 for culturing a plurality of living cells, respectively, or data
  • the server 94 controls the third culture condition obtained from the first measurement data, the second measurement data, and the third measurement data and transmitted to the third controller 114.
  • the third condition controller 116 controls a gas pump, a heater, a liquid pump, and the like for controlling the environment in the cell culture unit 84.
  • the third condition controller 116 preferably controls the culture conditions of the cell culture device 86 for each cell culture unit 84, but may control it for each cell culture device 86.
  • each cell unit 84 includes individual cells.
  • Each culture device 86 includes a sensor that performs electrical measurement of the culture state of individual living cells, a light source that performs optical measurement, a sensor, and the like.
  • the third measurement unit 118 can perform one or more measurements, both as an electrical measurement and an optical measurement, similarly to the first measurement unit 102, and constructs a multi-validation method. A possible measurement is preferred.
  • the third measurement unit 118 may include a sensor or the like that measures the culture conditions (for example, pressure, temperature, and / or the amount of the culture solution) in the cell culture unit 84.
  • the third memory unit 120 continuously records third measurement data indicating the culture state of the cell culture unit 84, including the electrical measurement data and optical measurement data measured by the third measurement unit 118.
  • the collected third measurement data is transmitted to the data server 94.
  • the third measurement data collected by the third memory unit 120 may include measurement data of the culture conditions (for example, pressure, temperature, and / or the amount of the culture solution) in the cell culture unit 84. good.
  • the third controller 114 includes the first measurement data continuously recorded in the data server 94, the second measurement data, and the cell culture device 86 in the user-side equipment 90 obtained from the third measurement data.
  • the three culture conditions may be received from the data server 94, and the third condition controller 116 may control the plurality of cell culture devices 86 in the cell culture unit 84 in accordance with the received third culture conditions.
  • the data server 94 receives the first measurement data collected at the manufacturer factory 82 from the first controller 96, receives the second measurement data collected in the transport vehicle 88 from the second controller 106, and receives the second measurement data from the third controller 114.
  • the third measurement data collected by the user-side equipment 90 is received, and the first measurement data, the second measurement data, and the third measurement data indicating the culture state or low temperature state of the living cells are received by the cell culture device 86.
  • the cell culture device 86 for culturing the living cells is managed by continuously recording and centrally managing the living cells matured until they can be used.
  • the data server 94 determines that the living cells have matured from the first measurement data, the second measurement data, and the third measurement data that are continuously recorded and managed centrally. Thus, the user in the user side equipment 90 can be notified of the use timing.
  • the data server 94 may be installed in the manufacturer factory 82, installed in the user-side equipment 90, or may be arranged at another point that is neither. Further, a data server 94 is provided on the cloud, and all measurement data (first to third measurement data) of living cells of all cultures from the initial culture to the final culture are stored on the cloud. Alternatively, it may be possible to access from the user-side equipment 90 so that all measurement data can be browsed. In order to provide the user with living cells that are well cultured and mature more fully, all the measurement data (first to third measurement data) of all the living cells from the initial culture to the final culture are unified. In order to manage it, it is preferable to install it at the maker factory 82, but it is preferable that the user can also access the data server 94 so that all the measurement data managed centrally can be viewed.
  • the first culturing condition initial culturing condition
  • the second culturing condition or the maintenance control condition in the low temperature state
  • the culturing condition first culturing condition
  • the control of the cell culture device 86 to the final culture condition may be performed automatically, or at least one of the first culture condition, the second culture condition, or the low temperature maintenance control condition, and the third culture condition. Each may be displayed on a display or the like and performed manually.
  • optimum measurement conditions for the cell culture device 86 in the manufacturer factory 82, the transport vehicle 88, and the user equipment 90 are obtained from at least one of the first to third measurement data, and the obtained measurement conditions are respectively determined.
  • the measurement of the cell culture device 86 in the manufacturer factory 82, the transport vehicle 88, and the user-side equipment 90 may be controlled automatically or manually.
  • the present invention uses a cell culture device that can be used as an organ model or the like as a cell culture device to be managed, and can perform optical measurement and electrical measurement simultaneously. It is another object of the present invention to provide a cell culture device management method and a cell culture device management system.
  • the cell culture device used as a management object for the management method and management system of the cell culture device of the present invention is a flow channel device.
  • a flow channel device used as a cell culture device in the present invention will be described based on preferred embodiments shown in the accompanying drawings.
  • FIG. 4 is a schematic perspective view showing an overall structure of an example of a flow channel device used as a cell culture device in the cell culture device management method and management system of the present invention.
  • FIG. 5 is a schematic exploded perspective view showing the overall structure of the flow channel device shown in FIG.
  • the flow channel device 10 includes a flow channel unit 16 including a first flow channel member 12 and a second flow channel member 14 stacked in the thickness direction. Yes.
  • the upper side (first flow path member 12 side) in FIGS. 4 and 5 is “upper”, and the lower side (second flow path member 14 side) in FIGS. 4 and 5 is “lower”. ⁇ Also called.
  • the material of the first flow path member 12 and the second flow path member 14 is preferably a transparent material having elasticity such as PDMS (polydimethylsiloxane) as an example.
  • PDMS polydimethylsiloxane
  • an epoxy resin, a urethane resin, a styrene thermoplastic elastomer, an olefin thermoplastic elastomer, an acrylic heat examples thereof include plastic elastomers and polymer materials (resin materials, polymers) such as polyvinyl alcohol.
  • first flow path member 12 and the second flow path member 14 preferably have a rubber hardness of 20 to 80 degrees, and more preferably 50 to 70 degrees.
  • the “rubber hardness” can be evaluated by measuring the hardness of the first flow path member 12 and the second flow path member 14 with a type A durometer by a method defined in JIS K6253: 2012.
  • a recess 20 defining a first flow path (first micro flow path) 18 is formed on the lower surface of the first flow path member 12, that is, on the surface 12 ⁇ / b> A facing the second flow path member 14. Is formed.
  • the recess 20 includes an inflow port 20A, an outflow port 20B, and a flow path portion 20C that communicates the inflow port 20A and the outflow port 20B.
  • the first flow path member 12 is formed with through holes 22A and 22B that penetrate the first flow path member 12 in the thickness direction and whose lower ends communicate with the inflow port 20A and the outflow port 20B, respectively. .
  • the first transparent electrode 60 is formed on the entire lower surface of the first flow path member 12 including the recess 20 (first flow path 18) (excluding the through holes).
  • the second flow path member 14 is formed with a through hole 26 that penetrates the second flow path member 14 in the thickness direction and defines a second flow path (second micro flow path) 24. .
  • the second flow path 24 is in contact with the lower surface of the second flow path member 14 (opposite surface of the first flow path member 12), and a holding plate 38B described later is provided to close the lower surface side of the through hole 26. Formed with. What is necessary is just to set the width
  • the through hole 26 has an inflow port 26A, an outflow port 26B, and a flow path portion 26C that communicates the inflow port 26A and the outflow port 26B.
  • the inlet 26A and the outlet 26B of the second flow path member 14 are provided at positions that do not overlap with the inlet 20A and the outlet 20B of the first flow path member 12 in plan view.
  • the channel portion 26C of the second channel member 14 is provided at a position overlapping the channel portion 20C of the first channel member 12 in plan view.
  • the plan view indicates, in other words, when the flow channel device 10 of the present invention is viewed from a direction orthogonal to the main surface of the first flow channel member 12.
  • a main surface shows the largest surfaces, such as a sheet-like thing, a plate-like thing, and a film-like thing.
  • the first flow path member 12 has a through hole 28A that penetrates the first flow path member 12 in the thickness direction and whose lower end communicates with the inlet 26A and the outlet 26B of the second flow path member 14, and 28B is formed. Furthermore, a recess 29 is provided on the outer peripheral surface (side surface) of the flow path unit 16 (the first flow path member 12 and the second flow path member 14) at a position where a spacer 46 described later is disposed.
  • a porous film 30 is disposed between the first flow path member 12 and the facing surfaces 12A and 14A of the second flow path member 14.
  • the porous membrane 30 is made of a polymer material as an example, and is particularly preferably made of a hydrophobic polymer material that can be dissolved in a hydrophobic organic solvent.
  • the hydrophobic organic solvent is a liquid having a solubility in water of 25 ° C. of 10 (g / 100 g water) or less.
  • Polymer materials include polystyrene, polyacrylate, polymethacrylate, polyacrylamide, polymethacrylamide, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, polyvinylidene fluoride, polyhexafluoropropene, polyvinyl ether, polyvinyl carbazole, polyvinyl acetate, polytetra Fluoroethylene, polyester (eg, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polyethylene succinate, polybutylene succinate, polylactic acid, and poly-3-hydroxybutyrate), polylactone (eg, polycaprolactone, etc.), polyamide, and polyimide (For example, nylon, polyamic acid, etc.), polyurethane, polyurea, polybutadiene, polycarbonate, polyaromatics, poly Sulfone, polyether sulfone, polysiloxane derivatives, and cellulose acylate (e.g., triacetyl cellulose, cellulose
  • polymer materials may be homopolymers, copolymers, polymer blends, polymer alloys, etc. as necessary from the viewpoints of solubility in solvents, optical properties, electrical properties, film strength, elasticity, and the like. Also good. These polymer materials may be used alone or in combination of two or more.
  • the material of the porous membrane 30 is not limited to a polymer material, and various materials can be selected from the viewpoint of cell adhesion.
  • the upper surface 30A and the lower surface 30B of the porous membrane 30 have a size that substantially covers the first flow path 18 and the flow path section 20C and the flow path section 26C of the second flow path 24.
  • the porous film 30 is provided so as to cover the first flow path 18 and the second flow path 24. Thereby, the porous membrane 30 separates the first flow path 18 and the second flow path 24.
  • the porous film 30 is formed with a plurality of through holes 32 penetrating the porous film 30 in the thickness direction, and an upper surface 30 ⁇ / b> A and a lower surface of the porous film 30. Openings 32A of through holes 32 are provided in 30B. As shown in FIG. 6, the opening 32A has a circular shape in plan view. The openings 32A are provided apart from each other, and a flat portion 34 extends between the adjacent openings 32A.
  • the opening 32A is not limited to a circular shape, and may be a polygonal shape, an elliptical shape, an indefinite shape, or the like.
  • the plurality of openings 32A are regularly arranged.
  • the openings 32A are arranged in a honeycomb shape.
  • the honeycomb-like arrangement is an arrangement in which the center of the opening 32A is located at the intersection of a parallel hexagon (preferably regular hexagon) or a shape close to this and the top of these figures and the diagonal line.
  • the “center of the opening” means the center of the opening 32A in plan view.
  • the arrangement of the openings 32A is not limited to the honeycomb shape, and may be a lattice shape or a face-centered lattice shape.
  • the grid-like arrangement is an arrangement in which a parallelogram (including a square, a rectangle, and a rhombus, preferably a square) or a shape close thereto is used as a unit, and the center of the opening is located at the apex of these figures.
  • the face-centered lattice arrangement is a parallelogram (including squares, rectangles, and rhombuses, preferably squares) or a shape close to this, and the center of the opening is at the intersection of the vertices and diagonals of these figures. It is a positioned arrangement.
  • the openings 32A are preferably arranged in a honeycomb shape in that the following aperture ratio can be easily achieved.
  • the variation coefficient of the opening diameter of the opening 32A is preferably 10% or less, and is preferably as small as possible. As the variation coefficient of the opening diameter is smaller, red blood cells and the like can pass through the plurality of through holes 32 of the porous membrane 30 more uniformly.
  • the aperture ratio (void ratio) of the porous film 30 is preferably 50% or more. By setting the aperture ratio to 50% or more, it is possible to suppress the movement of red blood cells and the like from being inhibited by the porous membrane 30.
  • the porosity is preferably 95% or less.
  • the “aperture ratio” means that the unit volume of the porous film 30 is V1 when the main surface of the porous film 30 is assumed to be smooth, that is, when there is no opening 32A, and this unit volume.
  • the through-hole 32 of the porous membrane 30 has a spherical base shape with the upper end and the lower end of the sphere cut off. Further, the adjacent through holes 32 communicate with each other through the communication hole 36 inside the porous film 30.
  • One through hole 32 preferably communicates with all adjacent through holes 32.
  • the openings 32A of the plurality of through holes 32 are arranged in a honeycomb shape as in the present invention, one through hole 32 communicates with each of the six through holes 32 adjacent to each other by the six communication holes 36. It is preferable.
  • the through hole 32 may have a barrel shape, a cylindrical shape, a polygonal column shape, or the like, and the communication hole 36 may be a cylindrical gap that connects adjacent through holes 32.
  • Examples of the method for producing the porous film 30 in which the through-holes 32 are formed include nanoprinting, dew condensation, etching, sandblasting, and press molding.
  • the nanoprint method is a method for producing the through-hole 32 by pouring a material constituting the porous film 30 into a mold having an uneven shape, or by pressing the mold against the material constituting the porous film 30. is there.
  • the dew condensation method is a method in which the surface of the material constituting the porous film 30 is dewed and the through holes 32 are formed using water droplets as a mold.
  • the dew condensation method can reduce the thickness of the porous film 30 and increase the porosity and the opening ratio of the opening 32 ⁇ / b> A, and can communicate with the porous film 30.
  • a hole 36 can be provided.
  • the porous membrane 30 is produced by the dew condensation method. Details of the condensation method are described in, for example, Japanese Patent No. 4945281, Japanese Patent No. 5422230, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2011-74140, and Japanese Patent No. 5405374.
  • the porous film is not limited to the one having such a through-hole, and a known porous film such as a nonwoven fabric and a film in which a three-dimensional void is formed. Various types of (porous materials) can be used.
  • the region where cells on at least the main surface of the porous membrane 30 are seeded is fibronectin, collagen (for example, type I collagen, type IV collagen, type V collagen, etc.), laminin. It is preferably coated with at least one selected from the group consisting of vitronectin, gelatin, perlecan, nidogen, proteoglycan, osteopontin, tenascin, nephronectin, basement membrane matrix, and polylysine. By covering the porous membrane 30 with these materials, it becomes possible to improve the adhesion of cells.
  • the main surface of the porous membrane 30 may have a cell layer constituting an organ to be simulated.
  • the inside of the first flow path 18 and the second flow path 24 can be made an environment close to the organ to be simulated. That is, the flow channel device of the present invention may be a cell culture device for culturing cells, or performs measurement for evaluation of cells and / or drug solutions having a cell layer, It may be a flow channel device for measurement.
  • Examples of cells provided on the main surface of the porous membrane 30 include parenchymal cells (for example, hepatic parenchymal cells and pancreatic parenchymal cells), stromal cells (for example, pericytes), and myocytes (for example, smooth muscle cells).
  • parenchymal cells for example, hepatic parenchymal cells and pancreatic parenchymal cells
  • stromal cells for example, pericytes
  • myocytes for example, smooth muscle cells
  • endothelial cells eg, vascular endothelial cells, lymphatic endothelial cells, etc.
  • epithelial cells eg, alveolar epithelial cells, oral epithelial cells, bile ducts
  • Epithelial cells eg, intestinal epitheli
  • pluripotent stem cells include embryonic stem cells (embryonic stem cells; ES cells), induced pluripotent stem cells (induced pluripotent stem cells; iPS cells), embryonic germ cells (embryonic germm cells; EG cells), embryos Sex cancer cells (embryonal carcinoma cell; EC cells), pluripotent adult progenitor cells (multipotent adultMprogenitor cell; MAP cells), adult pluripotent stem cells (adult pluripotent stem cell; APS cells), and Muse cells (multi- lineage differentiating stress enduring cell);
  • a cell having a genetic mutation and / or a patient-derived cell may be used for the purpose of reproducing a disease state.
  • the cell layer provided on the main surface of the porous membrane 30 may be provided with the same cell layer on both surfaces, or different cell layers may be provided on each surface.
  • the flow channel device 10 serving as a vascular wall model can be obtained.
  • the flow path device 10 includes a holding plate 38 ⁇ / b> A on the upper side (first flow path member 12 side) as a holding member that holds the flow path unit 16 in a compressed state in the thickness direction.
  • the holding plate 38A and the holding plate 38B are separated from the flow path unit 16 at both ends in the thickness direction of the flow path unit 16, that is, above the first flow path member 12 and below the second flow path member 14. It has a size that covers the entire upper surface of the first flow path member 12 and the entire lower surface of the second flow path member 14.
  • Both the holding plate 38A and the holding plate 38B are preferably made of a hard and transparent polymer material. Accordingly, the constituent materials of the holding plate 38A and the holding plate 38B include cycloolefin polymer, acrylic, polycarbonate, polystyrene, polyethylene terephthalate, and the like.
  • the holding plate 38A and the holding plate 38B are preferably harder than the first flow path member 12 and the second flow path member 14 described above, and preferably have a rubber hardness of 80 degrees or more, 90 It is more preferable that it is at least.
  • a plurality (eight in the present invention) of bolt holes 40 penetrating in the thickness direction are formed at positions corresponding to each other of the holding plate 38A and the holding plate 38B.
  • the holding plate 38A provided on the upper side of the first flow path member 12 has through holes 42A, 42B, which communicate with the through holes 22A, 22B, 28A, and 28B of the first flow path member 12, respectively. 44A and 44B are formed.
  • tubes are connected to the through holes 42A, 42B, 44A, and 44B, respectively, and solutions, cell suspensions, and the like are passed through the tubes to the first flow path 18 and the second flow path 24. Inflow and solution, cell suspension, etc. flow out from the first channel 18 and the second channel 24.
  • a plurality (eight in the illustrated example) of spacers 46 that define the interval between the holding plates 38 are provided outside the recess 29 of the flow path unit 16 between the pair of holding plates 38.
  • the spacers 46 are cylindrical members having an inner diameter that is substantially the same as the inner diameter of the bolt hole 40, and are arranged at positions corresponding to the bolt holes 40.
  • the pair of holding plates 38 are joined to each other by a plurality of bolts 50 that are inserted through the bolt holes 40 and the spacers 46 and fixed by nuts 48. At this time, the first flow path member 12 and the second flow path member 14 are compressed and held by the pair of holding plates 38 with the porous membrane 30 sandwiched therebetween.
  • the second transparent electrode 62 is disposed on the holding plate 38B that is in contact with the second flow channel 24 so as to cover the entire contact surface with the second flow channel member 14.
  • the second flow path 24 is formed by the holding plate 38 ⁇ / b> B contacting the lower surface of the second flow path member 14 and closing the lower surface of the through hole 26. Therefore, the lower surface side of the second flow path 24 becomes the second transparent electrode 62, that is, the second transparent electrode 62 is in contact with the second flow path 24.
  • the first flow path member 12 has the recess 20 that defines the first flow path 18 on the lower surface.
  • the first flow path member 12 has a first transparent electrode 60 on the lower surface so as to cover the entire surface including the recess 20. That is, the first transparent electrode 60 is in contact with the first flow path 18.
  • a pair of transparent electrodes are configured by the first transparent electrode 60 that contacts the first flow channel 18 and the second transparent electrode 62 that contacts the second flow channel 24. Yes.
  • the flow path device 10 of the present invention includes the first transparent electrode 60 and the second transparent electrode 62 as described above, so that optical measurement and electrical measurement can be performed simultaneously.
  • a large molecule with a fluorescent label is passed through the first flow channel 18 or the second flow channel 24 and excited from the light source 70. Illustrated is an evaluation of the permeability of the film, in which light is irradiated and fluorescence is measured by the optical sensor 72.
  • a liquid is allowed to flow through the first flow path 18 and / or the second flow path 24, and a cell layer or the like formed on the porous film 30 is imaged by an imaging camera 74 (such as a transmission electron microscope or a fluorescence microscope).
  • an imaging camera 74 such as a transmission electron microscope or a fluorescence microscope.
  • the structure of the cell layer or the like is also evaluated.
  • an electric sensor 76 to the first transparent electrode 60 and the second transparent electrode 62 and measuring electric characteristics such as a potential difference, resistance, and short circuit current, a fluid passing through the membrane, ions, etc. Evaluation of the transport function and barrier formation is also performed.
  • the electrodes are usually formed corresponding to the first flow channel and the second flow channel. Since is made of metal, the electrode acts as a light shielding member, and optical measurement and evaluation such as fluorescence measurement and cell layer imaging cannot be performed properly. Therefore, in the conventional flow channel device, electrical measurement and optical measurement cannot be performed simultaneously.
  • the flow channel device 10 of the present invention a pair of the first transparent electrode 60 and the second transparent electrode 62 are provided across the first flow channel 18 and the second flow channel 24. Since the channel device 10 of the present invention is a transparent electrode even if a pair of electrodes are provided with the first channel 18 and the second channel 24 interposed therebetween, the electrodes are optical such as fluorescence and imaging of cell layers. It does not interfere with typical measurement methods. Therefore, according to the flow channel device 10 of the present invention, the fluorescence measurement using the light source 70 and the optical sensor 72 as shown in FIG. 10, the imaging of the cell layer or the like using the imaging camera 74, and the electrical sensor 76 are provided. Optical measurement such as measurement of resistance to be used and electrical measurement can be performed simultaneously.
  • the electrode is a planar electrode, optical measurement is not disturbed. Therefore, stable electrical measurement can be performed with an electrode having a sufficient area. Furthermore, the electrical properties of the cell layer surface formed on the porous membrane 30 can be extracted as an electrical signal.
  • the first transparent electrode 60 and the second transparent electrode 62 are conductive and transparent electrodes.
  • having conductivity is a sheet resistance value of 0.1 to 10,000 ⁇ / ⁇ ( ⁇ / sq (Ohms per Square)), and also includes what is generally called an electric resistance layer.
  • the sheet resistance value is preferably low, specifically, 300 ⁇ / ⁇ or less is preferable, 200 ⁇ / ⁇ or less is more preferable, and 100 ⁇ / ⁇ or less is more preferable.
  • the sheet resistance value (surface resistivity) may be measured in accordance with JIS (Japanese Industrial Standards) K7194.
  • being transparent means that the transmittance is 60 to 99.99%.
  • the transmittance of the transparent electrode is preferably 75% or more, more preferably 80% or more, and further preferably 90% or more.
  • the transmittance may be determined by measuring the total light transmittance [%] in accordance with JIS K 7361-1.
  • the material of the first transparent electrode 60 and the second transparent electrode 62 is not limited, and the material used as the transparent electrode in various electronic devices (electronic devices, electronic elements). However, various types are available. Specifically, materials included in the first transparent electrode 60 and the second transparent electrode 62 include metal oxides (Indium Tin Oxide: ITO, etc.), carbon nanotubes (Carbon Nanotube: CNT, Carbon Nanobud: CNB, etc.) ), Graphene, polymer conductors (such as polyacetylene, polypyrrole, polyphenol, polyaniline, and PEDOT / PSS (polyethylenedioxythiophene / polystyrene sulfonic acid)), metal nanowires (such as silver nanowires and copper nanowires), and , Metal meshes (silver mesh, copper mesh, etc.).
  • the transparent electrode of the metal mesh is preferably formed by dispersing conductive fine particles such as silver and copper in a matrix rather than the one formed only of
  • the transparent electrode which consists of these materials by the well-known method according to material.
  • a coating material in which carbon nanotubes are dispersed is prepared, and the prepared coating material is applied to a portion where the transparent electrode is formed, such as the lower surface of the first flow path member 12, and then dried.
  • the transparent electrode may be formed by a coating method in which heat treatment is performed as necessary.
  • the direct dry printing described on page SID (Society for Information Display) 2015 DIGEST 1012 is also provided on the portion where the transparent electrode is formed, such as the lower surface of the first flow path member 12.
  • a transparent electrode may be formed by a (DDP: Direct Dry Printing) method. Furthermore, if it is a transparent electrode containing silver nanowire, it is described in Example 1 of US Patent Application Publication No. 2013/0341074 on the portion where the transparent electrode is formed, such as the lower surface of the first flow path member 12. A transparent electrode may be formed by the method described above.
  • the first flow channel member 12 where the first transparent electrode 60 is formed and the holding plate 38B where the second transparent electrode 62 is formed are both made of a polymer material.
  • the material constituting the first transparent electrode 60 and the second transparent electrode 62 may be a vapor deposition method (vapor deposition method) such as plasma CVD (Chemical Vapor Deposition), sputtering, or vacuum deposition. ), And a material that can be formed by a coating method is preferable.
  • carbon nanotubes are preferable examples.
  • observation of fluorescence and the like can be used. However, some metal materials such as metal oxides absorb excitation light and / or fluorescence. Some materials emit light. Also in this respect, a carbon nanotube that does not absorb excitation light and / or fluorescence is preferable as a material for the transparent electrode.
  • a transparent electrode is not restrict
  • the transparent electrode can be used in various shapes and sizes. Accordingly, the transparent electrode may be linear or planar, but for the reasons described above, at least one of the transparent electrodes, preferably both transparent electrodes, are preferably planar electrodes. Thus, stable electrical measurement can be performed with an electrode having a sufficient area.
  • the planar electrode refers to an electrode having an area larger than the area of the region where the first flow path 18 and the second flow path 24 are separated by the porous film 30. More preferably, at least one of the transparent electrodes, preferably both transparent electrodes, have a shape and size that encloses the porous membrane 30 when viewed from a direction orthogonal to the main surface of the first flow path member 12. It is preferable.
  • the transparent electrode that is in contact with the porous membrane 30 such as the first transparent electrode 60 has such a configuration, thereby taking out the electrical properties of the surface such as the cell layer formed on the porous membrane 30. This is preferable.
  • a porous membrane 30 having sterilized paper attached to the main surface is prepared. Then, the sterilized paper on the lower surface 30B of the porous membrane 30 is peeled off with tweezers, and the porous membrane 30 is placed on the second flow path member 14 in which the through holes 26 are formed as shown in FIG. The membrane 30 and the second flow path member 14 are joined.
  • the sterilized paper on the upper surface 30A of the porous membrane 30 is peeled off with tweezers, and the positions of the first flow path member 12 on which the first transparent electrode 60 is formed and the second flow path member 14 are confirmed with a microscope.
  • the first flow path member 12 in which the recess 20 is formed is laminated on the porous film 30.
  • the first flow path 18 is defined by the recess 20 of the first flow path member 12 and the porous film 30.
  • the first flow path 18 contacts the first transparent electrode 60 formed in the first flow path member 12.
  • the holding plate 38 ⁇ / b> A is placed on the upper surface of the first flow path member 12 while aligning the positions of the through holes 22 ⁇ / b> A and 22 ⁇ / b> B and 42 ⁇ / b> A and 42 ⁇ / b> B.
  • the flow path unit 16 is turned over, and the holding plate 38B on which the second transparent electrode 62 is formed is placed on the lower surface of the second flow path member 14.
  • the second flow path 24 is defined by the through hole 26 of the second flow path member 14, the porous membrane 30, and the holding plate 38A.
  • the second flow path 24 contacts the second transparent electrode 62 formed on the holding plate 38B.
  • the flow path device 10 is manufactured by arranging the spacer 46 around the flow path unit 16 and fastening the holding plate 38 ⁇ / b> A and the holding plate 38 ⁇ / b> B with bolts 50 and nuts 48. To do. Note that the above-described manufacturing process is an example, and the order may be changed. Moreover, you may add another process to the above-mentioned process.
  • the transparent electrode corresponding to the first flow path 18 may be disposed not only on the entire lower surface of the first flow path member 12 including the recess 20 but only on the entire wall surface of the first flow path 18 (recess 20). Alternatively, it may be disposed only on the upper surface of the first flow path 18 or may be disposed only on the side surface of the first flow path 18.
  • the transparent electrode corresponding to the second flow path 24 may be disposed not only on the entire surface of the holding plate 38B but only on the portion corresponding to the second flow path 24 of the holding plate 38B. You may arrange
  • the transparent electrode may not be in contact with the first flow path 18 and the second flow path 24.
  • the transparent electrode corresponding to the first flow path 18 is disposed on the upper surface (the surface opposite to the porous film 30) of the first flow path member 12, and the transparent electrode corresponding to the second flow path 24 is disposed on the holding plate 38B.
  • the pair of transparent electrodes can be provided at various positions at various positions as long as the pair of transparent electrodes are provided across the first flow channel 18 and the second flow channel 24 (at least a part thereof). It can be arranged in shape.
  • the porous film 30 is disposed between the first flow channel member 12 and the second flow channel member 14, and this laminate is sandwiched between the holding plate 38A and the holding plate 38B.
  • the present invention is not limited to this configuration.
  • a flow channel device may be configured by a first flow channel member, a porous membrane, and a second flow channel member.
  • the first flow path member having the through hole defining the first flow path is used as the first flow path member, and the through hole is blocked with the holding plate. It may be configured to.
  • the transparent electrode corresponding to the first channel may be provided on the lower surface (the surface on the porous membrane side) of the first channel member, or may be provided on the main surface of the holding plate.
  • the flow channel device used as the cell culture device in the present invention has been described in detail.
  • the present invention is not limited to the above-described example, and various improvements and modifications can be made without departing from the gist of the present invention. Of course, you can go.
  • a flow channel device 10 as shown in FIG. 1 was produced by the method described above.
  • the first flow path member 12 and the second flow path member 14 are made of PDMS, and the holding plate 38A and the holding plate 38B are made of cycloolefin polymer.
  • Both the first flow path 18 (recess 20) and the second flow path 24 (through hole 26) have a width of 300 ⁇ m and a depth of 300 ⁇ m.
  • the thickness of the first flow path member 12 including carbon nanotubes is applied to the lower surface (formation surface of the recess 20) and the upper surface of the holding plate 38B (surface on the first flow path member 12 side) by a coating method.
  • a first transparent electrode 60 and a second transparent electrode 62 of 0.5 ⁇ m were formed.
  • both the first transparent electrode 60 and the second transparent electrode 62 had a sheet resistance value of 300 ⁇ / ⁇ or less and a transmittance of 80% or more. It was.
  • porous film 30 As the porous film 30, a polycarbonate film having 32 through-holes arranged in a honeycomb shape was prepared. The surface of the porous membrane 30 was coated with collagen. Thereafter, the porous membrane 30 was sandwiched between sterilized paper.
  • the sterilized paper on one side of the porous membrane 30 was peeled off with tweezers.
  • the porous membrane 30 was set on the second flow path member 14 with the surface from which the sterilized paper was peeled down (see FIG. 11).
  • ethanol was immersed in the porous membrane 30 using a cotton swab, and the porous membrane 30 and the second flow path member 14 were joined.
  • the sterilized paper on the other side of the porous membrane 30 was peeled off with tweezers. Next, the first flow path member 12 and the second flow path member 14 were aligned, and the first flow path member 12 was laminated on the porous membrane 30 (see FIG. 12).
  • the holding plate 38 ⁇ / b> A was placed on the upper surface of the first flow path member 12 by aligning the through holes 22 ⁇ / b> A and the through holes 22 ⁇ / b> B, the through holes 42 ⁇ / b> A, and the through holes 42 ⁇ / b> B. Further, the laminate was turned over, and the holding plate 38B was disposed on the lower surface of the second flow path member 14 (see FIG. 13). Furthermore, the spacer 46 was arrange
  • ⁇ Cell culture in flow channel device A suspension (3 ⁇ 10 ⁇ 6 cells / mL (liter)) of bone marrow-derived mesenchymal stem cells (manufactured by Lonza) was prepared. 200 ⁇ L of the prepared suspension was injected into the second channel 24 of the channel device 10.
  • the flow path device 10 was inverted and allowed to stand at 37 ° C. for 3 hours in a CO 2 incubator, and then the medium was flowed at a rate of 0.7 ⁇ L per minute and cultured overnight.
  • a suspension (1 ⁇ 10 ⁇ 6 cells / mL) of vascular endothelial cells derived from iPS cells (manufactured by CDI, iCell EC) stained with CellTracker Orange (manufactured by Thermo Fischer) was prepared. 200 ⁇ L of the prepared suspension was injected into the first channel 18 of the channel device 10.
  • the amount of fluorescent-labeled dextran leaking into the second flow path 24 is detected by detecting the amount of light transmitted through the second flow path 24 using a photo detector (manufactured by Hamamatsu Photonics, photomultiplier tube H11902-20) was measured.
  • Phenol Red (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) is injected into the first flow path 18, and the second flow path 24 is transmitted using a photodetector (manufactured by Thorlabs, differential amplification photodetector PDB210A / M). The amount of light coming in was detected, and the amount of Phenol® Red leaking into the second flow path 24 was measured. At this time, since the molecular weights of fluorescently labeled dextran and Phenol® Red are different, if there is a defect in the cell structure, the size of the defect can be quantitatively evaluated by comparing the amount of leakage.
  • OCT Optical Coherence Tomography, refer to Japanese Patent No. 6184905
  • the three-dimensional structure of the cells in the first channel 18 and the second channel 24, the configuration of the cell layer, and the thickness of the cell layer were measured.
  • wiring is attached to the first transparent electrode 60 formed in the first flow path 18 and the second transparent electrode 62 formed in the holding plate 38B, so that the electric current in the first flow path 18 and the second flow path 24 is obtained.
  • the state of the internal structure was monitored by measuring resistance (manufactured by HIOKI, digital multimeter DT4282). A high electric resistance value indicates that the cells are densely arranged, and a low value indicates that a gap is generated between the cells.
  • the state of the cell structure is quantitatively evaluated by the electric resistance value. be able to.
  • the flow path device used in the present invention cells are obtained by performing multi-validation combining optical observation with an inverted fluorescence microscope, light detection of a plurality of tracers, OCT, and electrical measurement. It is possible to evaluate the structure and defect size of the non-destructive and non-invasive. On the other hand, any one of these measurements alone distinguishes the original “clearance” of the defect structure from “defects (abnormal parts where cells are not properly present)” It is difficult to quantify each size. That is, the flow channel device used as a cell culture device in the present invention is very effective for analysis of an organ model (biological chip) by multi-validation. Therefore, it is extremely effective as a cell culture device used in the cell culture device management method and management system according to the present invention.

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Abstract

細胞培養デバイスの管理方法は、工場において、製造した細胞培養デバイスにおいて生体細胞を播種して培養を開始すると共に、培養中の生体細胞の培養状態を測定して第１測定データを連続的に収集し、輸送車において、生体細胞を培養し、又は低温状態にし、生体細胞の状態を測定して第２測定データを連続的に収集しつつ、細胞培養デバイスを工場から使用者まで輸送し、使用者において、生体細胞を培養し、その培養状態を測定して第３測定データを連続的に収集し、使用可能の状態まで成熟した生体細胞を使用するまで、生体細胞の状態を示す第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データを連続的に記録して一元的に管理して細胞培養デバイスを管理するものである。この管理方法では、生体細胞の播種から最終の培養まで細胞培養デバイスの生体細胞の測定データの履歴を一元的に管理することを可能にし、使用者が使用するタイミングまでの細胞培養デバイスにおける生体細胞の品質管理を可能とする。

Description

細胞培養デバイスの管理方法、及び細胞培養デバイスの管理システム
　本発明は、様々な薬剤の研究等に用いられる細胞培養デバイスの管理方法、及び細胞培養デバイスの管理システムに関する。
　近年、マイクロ流路と呼ばれるマイクロメートルオーダの幅の流路を有する流路デバイス（細胞培養デバイス）を、血管、腸管、肝臓、及び肺等の臓器モデルとして使用することが試みられている（特許文献１参照）。
　例えば、特許文献１には、中央マイクロ流路（チャネル）を内部に有し、多孔質の膜に複数種の細胞（生体細胞）が固定されている細胞培養デバイスが臓器模倣装置として開示されている。
　また、特許文献１に開示の臓器模倣装置は、センサ、コンピュータ、ディスプレイ、ならびにソフトウェア、データ構成要素、プロセスステップ、及び/又はデータ構造を利用する他の計算装置を含むシステムとして使用されている。また、そのシステムは、各種の操作システム、計算プラットフォーム、コンピュータプログラム、及び/又は汎用機械を使用して実行できるものである。
　この臓器模倣装置は、多孔質の膜に細胞を固定した状態で、中央マイクロ流路に、空気、血液、水、細胞、化合物、粒子、及び培養液等を流し、臓器を再現した多孔質の膜に対して、その状態をセンサで測定し、ディスプレイに表示し、コンピュータで制御することで、様々な解析を行うことができる。
　例えば、センサとして、圧力センサ、電極、赤外線、及び光検出手段（カメラ及びＬＥＤ（発光ダイオード：Light Emitting Diode）、又は磁器検出手段等を用いることで、多孔質膜に形成した細胞層等の特性、及び状態等をモニタリングすることもできる。例えば、電極を用いて電位差、抵抗、及び短絡回路電流等の電気特性を測定することで、多孔質膜に形成した細胞層等を通した流体、及びイオン等の輸送機能、及び障壁の形成等を確認できる。
　こうして、特許文献１に開示の臓器模倣装置は、例えば、様々な疾患の治療、及び試験の効果の確認、様々な化学薬剤、及び生物薬剤等の薬剤の研究、及び開発、並びに細胞のスクリーニングを含む種々のスクリーニング等に使用することができる。
特開２０１１－５２８２３２号公報
　ところで、特許文献１に開示の技術では、人体は複雑であるため、細胞培養デバイスを用いて細胞等の評価を正確に行うためには、１つの測定のみでは不十分である。即ち、細胞培養デバイスを用いた細胞等の正確な評価を行うためには、例えば、多孔質膜上の細胞の撮像と電極を用いる抵抗値の測定とを同時に行う等、複数の測定を同時に行って、複数の測定結果に基づいて評価を行う必要がある。
　ところが、従来の細胞培養デバイスでは複数の測定を同時に行うこと、特に蛍光標識を用いる測定、及び細胞の撮像などの光学的な測定と、電極を用いる電気的な測定とを、同時に行うことが困難である。
　このため、細胞培養デバイスにおいて培養される生体細胞の状態を正確に管理することができないという問題があった。
　更に、特許文献１に開示の技術を用いても、例えば従来技術の薬剤研究、及び開発においては、薬剤を評価するエンドユーザ（最終使用者）自身が、例えば、図１５に示すように、ステップＳ１０２において予め製作された細胞培養デバイス（臓器模倣装置）に生体細胞を播種し、ステップＳ１０４において培養して、使用可能の状態まで成熟させ、ステップＳ１０６において薬剤テストを行うことになっていた。このため、エンドユーザが細胞培養デバイスにおける生体細胞の培養工程の全てを行う必要があり、エンドユーザにおいて薬剤研究、及び開発の時間、及び手間が掛かるという問題があった。
　また、細胞培養デバイスの他のバリューチェーンにおいては、細胞播種から初期の培養までは工場で行われた後、出荷検査、及び輸送を経て、所望の性能、及び／又は性質を発揮するように、エンドユーザによる最終の培養工程を経て使用される。このため、エンドユーザは、細胞播種から初期の培養から最終の培養に入る前までの細胞を管理しておらず、その間の細胞の状態を知ることができないため、最終の細胞の品質を管理することが難しいという問題があった。
　本発明の目的は、上記従来技術の問題点を解消し、生体細胞の播種から最終の培養まで細胞培養デバイスの生体細胞の測定データを連続的に記録して測定データの履歴を一元的に管理することを可能にし、使用者が使用するタイミングまでの細胞培養デバイスにおける生体細胞の品質管理を可能とする細胞培養デバイスの管理方法、及び細胞培養デバイスの管理システムを提供することにある。
　上記目的を達成するために、本発明の第１の態様の細胞培養デバイスの管理方法は、工場において、生体細胞を培養する少なくとも１つの細胞培養デバイスを製造して細胞培養デバイスにおいて生体細胞を播種して培養を開始すると共に、培養中の生体細胞の培養状態を測定して第１測定データを連続的に収集し、輸送車において、生体細胞を培養し、その培養状態を測定して第２測定データを連続的に収集しつつ、細胞培養デバイスを工場から細胞培養デバイスの使用者まで輸送し、使用者において、生体細胞を培養し、その培養状態を測定して第３測定データを連続的に収集し、使用可能の状態まで成熟した生体細胞を使用するまで、生体細胞の培養状態を示す第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データを連続的に記録して一元的に管理して、生体細胞を培養する細胞培養デバイスを管理するものである。
　また、上記目的を達成するために、本発明の第２の態様の細胞培養デバイスの管理システムは、生体細胞を培養する少なくとも１つの細胞培養デバイスが配列された細胞培養キットと、細胞培養デバイスにおいて播種され、培養される生体細胞の培養条件を制御する第１条件コントローラ、細胞培養デバイスの生体細胞の培養状態を測定する測定ユニット、及び測定ユニットで測定された第１測定データを収集する第１メモリユニットを有する第１コントローラとを備える工場と、生体細胞を培養している細胞培養デバイスを備える細胞培養キットと、細胞培養デバイスの生体細胞の培養条件を制御する第２条件コントローラ、細胞培養デバイスの生体細胞の培養状態を測定する第２測定ユニット、及び第２測定ユニットで測定された第２測定データを収集する第２メモリユニットを有する第２コントローラとを備え、細胞培養キットを工場から細胞培養デバイスの使用者まで輸送する輸送車と、生体細胞を培養して使用可能の状態まで成熟させる細胞培養デバイスを備える細胞培養キットと、細胞培養デバイスの生体細胞の培養条件を制御する第３条件コントローラ、細胞培養デバイスの生体細胞の培養状態を測定する第３測定ユニット、及び第３測定ユニットで測定された第３測定データを収集する第３メモリユニットを有する第３コントローラとを備える使用者側設備と、第１コントローラから工場で収集された第１測定データを受信し、第２コントローラから輸送車で収集された第２測定データを受信し、第３コントローラから使用者側設備で収集された第３測定データを受信し、生体細胞培養の培養状態を示す第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データを、使用可能の状態まで成熟した生体細胞を使用するまで、連続的に記録して一元的に管理して、生体細胞を培養する細胞培養デバイスを管理するデータサーバと、を有する。
　ここで、工場は、更に、少なくとも１つの細胞培養デバイスを製造する製造設備を有することが好ましい。
　上記第１の態様、及び第２の態様において、連続的に記録されて一元的に管理されている第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データから、生体細胞が使用可能の状態まで成熟したことを判断して、使用者に使用タイミングを通知することが好ましい。
　また、連続的に記録されて一元的に管理されている第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データから、使用者において生体細胞が使用可能の状態まで成熟させるための細胞培養デバイスの第３培養条件を求め、求められた第３培養条件に細胞培養デバイスを制御することが好ましい。
　また、記第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データは、１つの地点に設置されたデータサーバに記録されることが好ましい。
　また、第１測定データは、工場に設置された第１コントローラに収集され、第１コントローラは、収集された第１測定データをサーバに送信し、収集された第１測定データから、生体細胞を培養するための細胞培養デバイスの第１培養条件を求め、求められた第１培養条件に細胞培養デバイスを制御することが好ましい。
　また、第２測定データは、輸送車に設置された第２コントローラに収集され、第２コントローラは、収集された第２測定データをサーバに送信し、サーバは、受信した第１測定データ、及び第２測定データから、輸送中に輸送車において生体細胞を培養するための細胞培養デバイスの第２培養条件を求めて、第２培養条件を第２コントローラに送信し、第２コントローラは、輸送車において輸送中の細胞培養デバイスを第２培養条件に制御することが好ましい。
　また、第３測定データは、使用者において設置された第３コントローラに収集され、第３コントローラは、収集された第３測定データをサーバに送信し、サーバは、受信した第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データから、使用者において生体細胞が使用可能の状態まで成熟させるための細胞培養デバイスの第３培養条件を求めて、第３培養条件を第３コントローラに送信し、第３コントローラは、使用者において細胞培養デバイスを第３培養条件に制御することが好ましい。
　また、　第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データを収集するために、細胞培養デバイスにおいて培養中の生体細胞の培養状態は、電気的に、及び光学的に連続的に測定されることが好ましい。
　また、細胞培養デバイスは、第１流路を有する第１流路部材と、第２流路を有する第２流路部材と、第１流路部材と第２流路部材との間に設けられる多孔質膜と、第１流路と第２流路とを挟んで設けられる、一対の透明電極と、を有する流路デバイスであることが好ましい。
　また、一対の透明電極が、面状電極であることが好ましい。
　また、第１流路部材、又は、第１流路部材及び第２流路部材が、高分子材料で構成され、一対の透明電極が、カーボンナノチューブであることが好ましい。
　本発明によれば、生体細胞の播種から最終の培養まで細胞培養デバイスの生体細胞の測定データを連続的に記録して測定データの履歴を一元的に管理することを可能にし、使用者が使用するタイミングまでの細胞培養デバイスにおける生体細胞の品質管理を可能とする。
　また、本発明によれば、管理対象の細胞培養デバイスとして、臓器モデル等として利用され、光学的な測定と電気的な測定とを同時に行うことができる細胞培養デバイスを用いることができる。
本発明の細胞培養デバイスの管理方法の一例を模式的に示すフローチャートである。 本発明の細胞培養デバイスの管理方法を実施する管理システムの一例を示す模式図である。 図１に示す管理システムの一例を示すブロック図である。 本発明の細胞培養デバイスの管理方法に細胞培養デバイスとして用いられる流路デバイスの一例の全体構造を示す概略斜視図である。 図４に示す流路デバイスの全体構造を示す概略分解斜視図である。 図４に示す流路デバイスの多孔質膜の一例を示す概略平面図である。 図６のＢ－Ｂ線概略断面図である。 流路ユニットが固定される前の流路デバイスを示す図４におけるＡ－Ａ線概略断面図である。 流路ユニットが固定された後の流路デバイスを示す図４におけるＡ－Ａ線概略断面図である。 図４に示す流路デバイスを用いる測定方法の一例を概念的に示す図である。 図４に示す流路デバイスの作製工程を示す概略断面図である。 図４に示す流路デバイスの作製工程を示す概略断面図である。 図４に示す流路デバイスの作製工程を示す概略断面図である。 図４に示す流路デバイスの作製工程を示す概略断面図である。 従来技術の培養方法を示すフローチャートである。
　以下、本発明の細胞培養デバイスの管理方法、及び細胞培養デバイスの管理システムについて、添付の図面に示す好適実施形態に基づいて詳細に説明する。
　以下に記載する構成要件の説明は、本発明の代表的な実施態様に基づいてなされるが、本発明はそのような実施態様に限定されるものではない。また、各構成部材の説明を明確に行うために、図中の各構成部材の寸法は、適宜、変更している。このため、図中の縮尺は実際とは異なっている。
　なお、本明細書において、「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値、及び上限値として含む範囲を意味する。
　本発明の第１の実施態様に係る細胞培養デバイスの管理方法の構成について、図１を用いて説明する。
図１は、本発明の第１の実施態様に係る細胞培養デバイスの管理方法の一例を模式的に示すフローチャートである。
　本発明の細胞培養デバイスの管理方法においては、図１に示すように、先ず、ステップＳ１０において、生体細胞を培養する所定数（少なくとも１つ）の細胞培養デバイスを工場において製造する。本発明においては、予め製造された細胞培養デバイスを準備して用いても良い。なお、生体細胞、細胞培養デバイス、及び工場の構成等については、後述する。
　次に、ステップＳ１２において、生体細胞を工場内の細胞培養デバイスにおいて播種する。
　細胞培養デバイスへの生体細胞の播種は、例えば、細胞懸濁液を流路内に注入し、静置することによって行うことができる。
　続いて、ステップＳ１４において、工場内の細胞培養デバイスに播種された生体細胞の培養を開始し、初期培養を行う。
　初期培養を行うステップＳ１４においては、培養中の生体細胞の培養状態を電気的に、かつ光学的に測定して第１測定データを工場に設置された第１コントローラに連続的に収集する。第１測定データは、生体細胞の電気的測定データ、及び光学的測定データに加え、例えば、細胞培養デバイスの培養環境の圧力、温度、及び／又は培養液の液量等のデータ等の培養条件（培養環境条件）を含むことが好ましい。
　ここで、第１コントローラは、収集された第１測定データを第１コントローラとは異なる１地点に設置されたデータサーバに送信することが好ましい。また、第１コントローラは、収集した第１測定データから、生体細胞を培養するための細胞培養デバイスの第１培養条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を求め、求めた第１培養条件に細胞培養デバイスを制御することが好ましい。なお、データサーバが、受信した第１測定データから細胞培養デバイスの第１培養条件を求め、求めた第１培養条件を第１コントローラに送信し、第１コントローラが、受信した第１培養条件に細胞培養デバイスを制御しても良い。第１培養条件への細胞培養デバイスの制御は、自動で行っても良いし、第１培養条件をディスプレイ等に表示し、手動で行っても良い。また、第１測定データから細胞培養デバイスの最適な測定条件を求め、求められた測定条件に細胞培養デバイスの測定を自動で、又は手動で制御しても良い。
　次に、ステップＳ１６において、工場内で生体細胞を培養している、使用者に必要数の細胞培養デバイスを輸送車によって輸送する前に、工場においては、生体細胞の培養状態が適正であることを検査する出荷検査を行うことが好ましい。出荷検査においては、所定状態に成熟していない、成熟しすぎている、又は死んでいる細胞を培養している細胞培養デバイスは除かれ、培養状態が適正である所定状態に成熟している生体細胞を培養している細胞培養デバイスに取り換えられる。こうして、培養状態が適正である生体細胞を培養している、使用者に必要数の細胞培養デバイスが輸送に提供される。
　なお、後段のステップ１８において、輸送車による輸送時間が長い場合、及び長いことが予想される場合等には、本ステップ１６において、出荷検査後、生体細胞を細胞培養デバイスと共に低温状態にして、例えば凍結して、培養を部分的に休止し、又は実質的に停止しても良い。ここで、本発明では、低温状態は、凍結状態も含むものとする。
　次に、ステップＳ１８において、必要数の細胞培養デバイスは、輸送車によって工場から細胞培養デバイスの使用者まで輸送される。輸送中、輸送車内においては、細胞培養デバイスにおいて生体細胞、及び細胞培養デバイスの温度を制御して、生体細胞を培養し、その培養状態を測定して第２測定データを輸送車に設置された第２コントローラに連続的に収集することが好ましい。第２測定データも、生体細胞の電気的測定データ、及び光学的測定データに加え、例えば、細胞培養デバイスの第２培養条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を含むことが好ましい。
　なお、例えば、輸送時間が長い場合、及び長いと予想される場合等においては、ステップＳ１６において、工場で細胞培養デバイスと共に生体細胞が凍結を含む低温状態にした場合には、このステップＳ１８では、工場から、低温状態にした生体細胞、及び細胞培養デバイスを受け取り、低温状態に維持して、輸送車に積み込み、生体細胞、及び細胞培養デバイスの温度を制御して、低温状態に維持されている生体細胞、及び細胞培養デバイスの輸送車による輸送を行っても良い。
　ここで、生体細胞、及び細胞培養デバイスが凍結を含む低温状態で輸送されている間も、生体細胞の状態を測定して第２測定データを輸送車に設置された第２コントローラに連続的に収集することが好ましい。この第２測定データも、生体細胞の電気的測定データ、及び光学的測定データに加え、例えば、細胞培養デバイスの低温状態の維持条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を含むことが好ましい。
　また、工場から、生体細胞を培養している細胞培養デバイスを受け取った後に、例えば、輸送時間が長いことが分かった場合、及び長いと予想される場合等においては、本ステップ１８では、輸送車内において、生体細胞を細胞培養デバイスと共に低温状態にして、例えば凍結して、培養を部分的に休止し、又は実質的に停止し、そのままの低温状態で、輸送しても良い。
　更に、輸送車内において、低温状態、例えば凍結状態にある生体細胞、及び細胞培養デバイスの温度をコントロールして、例えば解凍して培養状態に戻しても良い。
　即ち、輸送車において、生体細胞、及び細胞培養デバイスの温度をコントロールして、生体細胞を低温状態（凍結した状態を含む）で、輸送の一部、又は全部を行ってもよい。
　ここで、第２コントローラは、収集された第２測定データをデータサーバに送信することが好ましい。次に、データサーバは、受信した第１測定データ、及び第２測定データから、輸送中に輸送車内において生体細胞を培養するための細胞培養デバイスの第２培養条件、又は低温状態の維持制御条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を求めて、求めた第２培養条件、又は維持制御条件を第２コントローラに送信することが好ましい。
　第２コントローラは、輸送車によって輸送中の細胞培養デバイスを第２培養条件、又は維持制御条件に制御することが好ましい。第２培養条件、又は維持制御条件への細胞培養デバイスの制御は、自動で行っても良いし、第２培養条件、又は維持制御条件をディスプレイ等に表示し、手動で行っても良い。また、第２測定データ、又は第１～第２測定データから細胞培養デバイスの最適な測定条件を求め、求められた測定条件に細胞培養デバイスの測定を自動で、又は手動で制御しても良い。
　次に、ステップＳ２０において、使用者は、輸送車によって輸送された必要数の培養中の細胞培養デバイスを受け取り、使用者において、生体細胞を最終培養する。
　なお、使用者において、細胞培養デバイスごと生体細胞が凍結された状態で受け取った場合には、使用者において解凍後、生体細胞を最終培養することが好ましい。
　細胞培養デバイスにおいては、その培養状態を測定して生体細胞が使用可能の状態に成熟するまで第３測定データを使用者において設置された第３コントローラに連続的に収集する。第３測定データも、生体細胞の電気的測定データ、及び光学的測定データに加え、例えば、細胞培養デバイスの第３培養条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を含むことが好ましい。
　第３コントローラは、収集された第３測定データをデータサーバに送信することが好ましい。
　次に、データサーバは、受信した第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データから、使用者において生体細胞が使用可能の状態まで成熟させるための細胞培養デバイスの第３培養条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を求めて、第３培養条件を第３コントローラに送信することが好ましい。
　第３コントローラは、使用者において培養中の細胞培養デバイスを第３培養条件に制御することが好ましい。
　即ち、データサーバは、連続的に記録されて一元的に管理されている第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データから、使用者において生体細胞が使用可能の状態まで成熟させるための細胞培養デバイスの第３培養条件を求め、求められた第３培養条件に細胞培養デバイスを制御することができる。
　第３培養条件への細胞培養デバイスの制御は、自動で行っても良いし、第３培養条件をディスプレイ等に表示し、手動で行っても良い。また、第３測定データ、又は第１～第３測定データから細胞培養デバイスの最適な測定条件を求め、求められた測定条件に細胞培養デバイスの測定を自動で、又は手動で制御しても良い。
　こうして、データサーバは、生体細胞の培養状態を示す第１測定データ、生体細胞の培養状態、又は低温状態を示す第２測定データ、及び生体細胞の培養状態を示す第３測定データを第１コントローラ、第２コントローラ、及び第３コントローラからそれぞれ連続的に受信して記録して、記録した第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データを一元的に管理する。
　その結果、データサーバは、生体細胞を培養する細胞培養デバイスを管理する。
　最後に、使用者は、細胞培養デバイスにおいて、使用可能の状態まで成熟した生体細胞を、例えば薬剤テスト、及び薬剤評価等に使用することができる。
　ここで、データサーバは、連続的に記録されて一元的に管理されている第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データから、生体細胞が使用可能の状態まで成熟したことを判断して、使用者に使用タイミングを通知することができる。
　本発明の第２の実施態様に係る細胞培養デバイスの管理システムの構成について、図２、及び図３を用いて説明する。
　図２は、本発明の第２の実施態様に係る細胞培養デバイスの管理システムの一例を示す模式図である。図３は、図１に示す細胞培養デバイスの管理システムの一例を示すブロック図である。
　図２、及び図３に示すように、細胞培養デバイスの管理システム８０は、細胞培養ユニット８４に配列された少なくとも１つ（１つ、又は複数）の細胞培養デバイス８６において生体細胞を播種し、生体細胞を培養するメーカ工場８２と、生体細胞を培養しながら細胞培養デバイス８６を含む細胞培養ユニット８４をメーカ工場８２から使用者側設備９０に輸送する輸送車８８と、細胞培養デバイス８６において生体細胞を培養して使用可能の状態に成熟させて、薬剤テストユニット９２おいて薬剤テスト等に使用し、薬剤評価を行う使用者側設備９０と、細胞培養デバイス８６において生体細胞を培養して使用可能の状態に成熟させるまで、メーカ工場８２、輸送車８８、及び使用者側設備９０において培養される細胞培養デバイス８６の測定データを連続して記録し、一元的に管理するデータサーバ９４とによって構成される。
　メーカ工場８２は、細胞培養デバイス８６を含む細胞培養ユニット８４と、細胞培養ユニット８４の細胞培養デバイス８６における生体細胞の培養を制御する第１コントローラ９６とを含み、更に、細胞培養デバイス８６の製造設備９８を含むことが好ましい。
　なお、製造設備９８は、工場内に設置され、複数（好ましくは、大量）の細胞培養デバイス８６を製造し、複数の細胞培養デバイス８６を有する細胞培養ユニット８４を１つ以上製造する。
　メーカ工場８２は、細胞培養デバイス８６の大量生産を行い、大量培養を行うことが好ましい。したがって、メーカ工場８２は、細胞培養デバイス８６の大量培養のために、複数の細胞培養デバイス８６を有する細胞培養ユニット８４も大量に製造することが好ましい。
　第１コントローラ９６は、細胞培養デバイス８６において播種され、初期培養される生体細胞の培養条件を第１培養条件（初期培養条件）に制御する第１条件コントローラ１００、細胞培養デバイス８６の生体細胞の培養状態を測定する第１測定ユニット１０２、及び第１測定ユニット１０２で測定された第１測定データを収集する第１メモリユニット１０４を有する。
　第１コントローラ９６は、メーカ工場８２内で大量生産され、大量培養される細胞培養デバイス８６の培養状態を制御する大量生産用培養コントローラであることが好ましい。
　第１コントローラ９６は、パーソナルコンピュータ（ＰＣ）のコンピュータ等から構成され、更に、ディスプレイ、キーボード、及びマウス等を含んでいても良い。
　第１条件コントローラ１００は、複数（好ましくは、大量）の生体細胞をそれぞれ培養する複数（好ましくは、大量）の細胞培養デバイス８６の培養条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を、予め設定された、又は第１コントローラ９６で第１測定データから求められた第１培養条件に制御するものである。第１条件コントローラ１００は、具体的には、細胞培養ユニット８４内の環境を制御するための気体ポンプ、ヒータ、及び液ポンプ等を制御するものである。なお、第１条件コントローラ１００は、細胞培養デバイス８６の培養条件を細胞培養ユニット８４毎に（即ち、細胞培養ユニット８４内の複数の細胞培養デバイス８６を同時に均一に）制御することが好ましいが、個々の細胞培養デバイス８６毎に制御しても良い。
　第１測定ユニット１０２は、図３においては、１つのブロックとして図示されているが、図２に示すように、１つの細胞培養ユニット８４においては、個々の細胞培養デバイス８６毎に個々の生体細胞の培養状態の電気的な測定を行うセンサ、光学的な計測を行う光源、及びセンサ等を備えている。なお、電気的な測定としても、光学的な計測としても、それぞれ１以上の測定を行うことができることが好ましく、マルチバリデーション法を構築できる測定が好ましい。
　電気的な測定としては、例えば、生体細胞の経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ：transepithelial electrical resistance）等の電気抵抗、インピーダンス、及び誘電率、静電容量等の測定を挙げることができる。
　光学的な測定としては、例えば、通常の可視光による細胞の形状の測定、赤外線による光干渉断層撮影等に加え、細胞培養デバイス８６の流路内に注入した粒子の測定を挙げることができる。使用する粒子は、例えば、ＲＢＣ（Red Blood Cell:赤血球）（６～８μｍ）イメージング（４０５ｎｍ光吸収イメージング）、ＢＢ（Bright Blue）ポリスチレンビーズ（１．７５μｍ)イメージング（４２０ｎｍ蛍光イメージング）、ＦＩＴＣ（Fluorescein isothiocyanate）標識のデキストラン（０．０７μｍ）イメージング（５４０ｎｍ蛍光イメージング）、及びＰＣ（Polychromatic）Redポリスチレンビーズ（０．５０μｍ)イメージング（６００ｎｍ蛍光イメージング）等を挙げることができる。
　また、第１測定ユニット１０２は、細胞培養ユニット８４内の培養条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を測定するセンサ等を備えていても良い。
　第１メモリユニット１０４は、測定ユニット１０２で計測された電気的測定データ、及び光学的測定データ等を含む、細胞培養ユニット８４の培養状態を示す第１測定データを連続的に記録して収集し、収集した第１測定データをデータサーバ９４に送信する。
　なお、第１メモリユニット１０４が収集する第１測定データには、細胞培養ユニット８４内の培養条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)の測定データを含んでいても良い。
　ここで、第１コントローラ９６は、第１測定データからメーカ工場８２における細胞培養デバイス８６の培養条件を求め、求められた培養条件に従って、第１条件コントローラ１００に、培養条件を細胞培養ユニット８４内の複数の細胞培養デバイス８６を制御させるようにすることが好ましい。
　なお、第１コントローラ９６は、データサーバ９４において第１測定データから求められたメーカ工場８２における細胞培養デバイス８６の培養条件を、データサーバ９４から受信し、受信した培養条件に従って、第１条件コントローラ１００が、培養条件を細胞培養ユニット８４内の複数の細胞培養デバイス８６を制御するようにしても良い。
　なお、メーカ工場８２では、細胞培養ユニット８４内の複数の細胞培養デバイス８６内の生体細胞の培養状態が適正か否かの出荷検査を行うことが好ましい。出荷検査に合格した培養状態が適正な生体細胞を培養している複数の細胞培養デバイス８６を含む細胞培養ユニット８４が、使用者側設備９０への輸送に供される。
　なお、図示しないが、メーカ工場８２は、更に、生体細胞、及び細胞培養デバイス８６を冷凍して、生体細胞、及び細胞培養デバイス８６を低温状態にする冷凍機等の冷凍ユニットを有することが好ましい。なお、第１条件コントローラ１００が、冷凍機等の冷凍ユニットを制御して、生体細胞、及び細胞培養デバイス８６の温度をコントロールして冷凍し、凍結を含む低温状態に制御しても良い。
　輸送車８８は、出荷検査に合格した培養状態が適正な生体細胞を培養している細胞培養デバイス８６を含む細胞培養ユニット８４、又は凍結を含む低温状態に維持、又は制御されている生体細胞、及び細胞培養デバイス８６をメーカ工場８２から使用者側設備９０に輸送するものである。
　輸送車８８は、適正な生体細胞を培養している細胞培養デバイス８６、又は低温状態に維持されている生体細胞、及び細胞培養デバイス８６を含む細胞培養ユニット８４と、細胞培養ユニット８４の細胞培養デバイス８６における生体細胞の培養、又は生体細胞の低温状態を制御する第２コントローラ１０６とを含む。
　なお、輸送車８８は、更に、生体細胞、及び細胞培養デバイス８６を冷凍して、生体細胞、及び細胞培養デバイス８６を、凍結を含む低温状態にする冷凍機等の冷凍ユニットを有することが好ましい。
　また、輸送車８８は、更に、凍結を含む低温状態にある生体細胞、及び細胞培養デバイス８６を解凍して、生体細胞、及び細胞培養デバイス８６を培養状態に戻すヒータ等の解凍ユニットを有することが好ましい。
　輸送車８８で輸送される細胞培養ユニット８４内の培養中、又は低温状態の細胞培養デバイス８６は、使用者が薬剤テスト、及び薬剤評価等に供するものであるため、限られた数量の細胞培養デバイス８６である。なお、図２に示す例では、細胞培養ユニット８４内の培養中、又は低温状態の細胞培養デバイス８６は１個として示されているが、１個以上の細胞培養デバイス８６を含んでいることは勿論である。また、図３に示す例では、細胞培養ユニット８４内の培養中、又は低温状態の細胞培養デバイス８６の数は、メーカ工場８２においても、輸送車８８内においても同じであるが、メーカ工場８２においては大量であり、輸送車８８内においては限られた数量であることも勿論である。
　第２コントローラ１０６は、細胞培養デバイス８６において培養中の生体細胞の培養条件を第２培養条件、又は低温状態に維持されている生体細胞の制御条件、又は状態、即ち低温状態に制御する第２条件コントローラ１０８、細胞培養デバイス８６の生体細胞の培養状態、又は状態、即ち低温状態を測定する第２測定ユニット１１０、及び第２測定ユニット１１０で測定された第２測定データを収集する第２メモリユニット１１２を有する。
　第２コントローラ１０６は、輸送車による輸送中に、限られた数量の細胞培養デバイス８６の培養状態、又は低温状態を制御するものであるので、簡易培養コントローラであることが好ましい。なお、第２コントローラ１０６は、第１コントローラ９６と同様の構成であれば良い。
　第２条件コントローラ１０８は、複数の生体細胞をそれぞれ培養する複数の細胞培養デバイス８６の培養条件、又は低温状態の維持制御条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を、予め設定された、又はデータサーバ９４において第１測定データ、及び第２測定データから求められ、第２コントローラ１０６に送信された第２培養条件、又は維持制御条件に制御するものである。第２条件コントローラ１０８は、第１条件コントローラ１００と同様に、細胞培養ユニット８４内の環境を制御するための気体ポンプ、ヒータ、冷凍機等の冷凍ユニット、及び液ポンプ等を制御するものである。なお、第２条件コントローラ１０８は、細胞培養デバイス８６の培養条件を細胞培養ユニット８４毎に制御することが好ましいが、個々の細胞培養デバイス８６毎に制御しても良い。
　なお、第２条件コントローラ１０８は、冷凍機等のユニットを制御して、生体細胞、及び細胞培養デバイス８６の温度をコントロールして冷凍し、凍結を含む低温状態に制御しても良い、
　また、第２条件コントローラ１０８は、ヒータ等の解凍ユニットを制御して、凍結を含む低温状態にある生体細胞、及び細胞培養デバイス８６の温度をコントロールして、解凍して、培養状態に戻すようにしても良い。
　第２測定ユニット１１０は、第１測定ユニット１０２と同様に、図３においては、１つのブロックとして図示されているが、図２に示すように、１つの細胞培養ユニット８４においては、個々の細胞培養デバイス８６毎に個々の生体細胞の培養状態、又は低温状態の電気的な測定を行うセンサ、光学的な計測を行う光源、及びセンサ等を備えている。なお、第２測定ユニット１１０は、第１測定ユニット１０２と同様に、電気的な測定としても、光学的な計測としても、それぞれ１以上の測定を行うことができることが好ましく、マルチバリデーション法を構築できる測定が好ましい。
　また、第２測定ユニット１１０は、細胞培養ユニット８４内の培養条件、又は維持制御条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を測定するセンサ等を備えていても良い。
　第２メモリユニット１１２は、第２測定ユニット１１０で計測された電気的測定データ、及び光学的測定データ等を含む、細胞培養ユニット８４の培養状態、又は低温状態を示す第２測定データを連続的に記録して収集し、収集した第２測定データをデータサーバ９４に送信する。
　なお、第２メモリユニット１１２が収集する第２測定データには、細胞培養ユニット８４内の培養条件、又は維持制御条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)の測定データを含んでいても良い。
　ここで、第２コントローラ１０６は、データサーバ９４において連続的に記録された第１測定データ、及び第２測定データから求められた輸送車８８における細胞培養デバイス８６の第２培養条件をデータサーバ９４から受信し、受信した第２培養条件に従って、第２条件コントローラ１０８が、細胞培養ユニット８４内の複数の細胞培養デバイス８６を制御するようにしても良い。
　使用者側設備９０は、輸送車８８によって輸送された細胞培養ユニット８４内の細胞培養デバイス８６によって生体細胞を最終培養して、薬剤テスト等に使用可能の状態まで成熟させて、薬剤テストユニット９２おいて成熟した生体細胞を薬剤テスト等に使用して、薬剤評価を行うものである。
　なお、使用者側設備９０は、輸送車８８から凍結を含む低温状態にある生体細胞、及び細胞培養デバイス８６を受け取った場合に、低温状態にある生体細胞、及び細胞培養デバイス８６を解凍して、生体細胞、及び細胞培養デバイス８６を培養状態に戻すヒータ等の解凍ユニットを有することが好ましい。
　使用者側設備９０は、生体細胞を培養して使用可能の状態まで成熟させる細胞培養デバイス８６を備える細胞培養ユニット８４と、生体細胞が使用可能の状態まで成熟するまで、細胞培養ユニット８４の細胞培養デバイス８６における生体細胞の最終培養を制御する第３コントローラ１１４と、使用可能の状態まで成熟した生体細胞を細胞培養デバイス８６から取り出し、成熟した生体細胞に薬剤テスト等を行って薬剤評価を行う薬剤テストユニット９２とを含む。
　使用者側設備９０において、培養中の細胞培養デバイス８６は、使用者が薬剤テスト等に供するものであるため、限られた数量の細胞培養デバイス８６である。したがって、使用者側設備９０において、図２、及び図３における細胞培養ユニット８４内の培養中の細胞培養デバイス８６の数の関係は、輸送車８８の場合と同じである。
　第３コントローラ１１４は、細胞培養デバイス８６において培養中の生体細胞の培養条件を第３培養条件（最終培養条件）に制御する第３条件コントローラ１１６、細胞培養デバイス８６の生体細胞の培養状態を測定する第３測定ユニット１１８、及び第３測定ユニット１１８で測定された第３測定データを収集する第３メモリユニット１２０を有する。
　なお、第３条件コントローラ１１４は、生体細胞が凍結を含む低温状態にある場合には、生体細胞の培養条件を第３培養条件（最終培養条件）に制御する前に、ヒータ等の解凍ユニットを制御して、凍結を含む低温状態にある生体細胞、及び細胞培養デバイス８６の温度をコントロールして、解凍して、培養状態に戻すようにしても良い。
　第３コントローラ１１４は、細胞培養ユニット８４内の限られた数量の細胞培養デバイス８６の培養状態を使用可能な状態に成熟するまで精密に制御するので、精密培養コントローラであることが好ましい。なお、第３コントローラ１１４も、精密さは異なるが、コントローラの構成としては、第１コントローラ９６と同様の構成であれば良い。
　第３条件コントローラ１１６は、複数の生体細胞をそれぞれ培養する複数の細胞培養デバイス８６の培養条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を、予め設定された、又はデータサーバ９４において第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データから求められ、第３コントローラ１１４に送信された第３培養条件に制御するものである。
　第３条件コントローラ１１６は、第１条件コントローラ１００と同様に、細胞培養ユニット８４内の環境を制御するための気体ポンプ、ヒータ、及び液ポンプ等を制御するものである。なお、第３条件コントローラ１１６は、細胞培養デバイス８６の培養条件を細胞培養ユニット８４毎に制御することが好ましいが、個々の細胞培養デバイス８６毎に制御しても良い。
　第３測定ユニット１１８は、第１測定ユニット１０２と同様に、図３においては、１つのブロックとして図示されているが、図２に示すように、１つの細胞培養ユニット８４においては、個々の細胞培養デバイス８６毎に個々の生体細胞の培養状態の電気的な測定を行うセンサ、並びに光学的な計測を行う光源、及びセンサ等を備えている。なお、第３測定ユニット１１８は、第１測定ユニット１０２と同様に、電気的な測定としても、光学的な計測としても、それぞれ１以上の測定を行うことができることが好ましく、マルチバリデーション法を構築できる測定が好ましい。
　また、第３測定ユニット１１８は、細胞培養ユニット８４内の培養条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)を測定するセンサ等を備えていても良い。
　第３メモリユニット１２０は、第３測定ユニット１１８で計測された電気的測定データ、及び光学的測定データ等を含む、細胞培養ユニット８４の培養状態を示す第３測定データを連続的に記録して収集し、収集した第３測定データをデータサーバ９４に送信する。
　なお、第３メモリユニット１２０が収集する第３測定データには、細胞培養ユニット８４内の培養条件(例えば、圧力、温度、及び／又は培養液の液量等)の測定データを含んでいても良い。
　ここで、第３コントローラ１１４は、データサーバ９４において連続的に記録された第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データから求められた使用者側設備９０における細胞培養デバイス８６の第３培養条件を、データサーバ９４から受信し、受信した第３培養条件に従って、第３条件コントローラ１１６が、細胞培養ユニット８４内の複数の細胞培養デバイス８６を制御するようにしても良い。
　データサーバ９４は、第１コントローラ９６からメーカ工場８２で収集された第１測定データを受信し、第２コントローラ１０６から輸送車８８において収集された第２測定データを受信し、第３コントローラ１１４から使用者側設備９０で収集された第３測定データを受信し、生体細胞の培養状態、又は低温状態を示す第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データを、細胞培養デバイス８６において使用可能の状態まで成熟した生体細胞を使用するまで、連続的に記録して一元的に管理して、生体細胞を培養する細胞培養デバイス８６を管理する。
　また、データサーバ９４は、連続的に記録されて一元的に管理されている第１測定データ、第２測定データ、及び第３測定データから、生体細胞が使用可能の状態まで成熟したことを判断して、使用者側設備９０内の使用者に使用タイミングを通知することができる。
　データサーバ９４は、メーカ工場８２に設置されていていても、使用者側設備９０に設置されていていても、どちらでもない別の１つの地点に配置されていても良い。また、データサーバ９４をクラウド上に設け、初期培養から最終培養までの全培養の生体細胞の全ての測定データ（第１～第３測定データ）をクラウド上に格納しておき、メーカ工場８２からも、使用者側設備９０からもアクセスでき、全ての測定データを閲覧できるようにしておいても良い。
　なお、良く培養されてより良く成熟する生体細胞を使用者に提供するために、初期培養から最終培養までの全培養の生体細胞の全ての測定データ（第１～第３測定データ）を一元的管理するためには、メーカ工場８２に設置することが好ましいが、使用者もデータサーバ９４にアクセスできるようにして、一元的管理された全測定データを閲覧できるようにしておくのが良い。
　ここで、第１条件コントローラ１００、第２条件コントローラ１０８、第３条件コントローラ１１６によるそれぞれ第１培養条件（初期培養条件）、第２培養条件、又は低温状態の維持制御条件、及び第培養条件（最終培養条件）への細胞培養デバイス８６の制御は、自動で行っても良いし、第１培養条件、第２培養条件、又は低温状態の維持制御条件、及び第３培養条件の少なくとも１つをそれぞれディスプレイ等に表示し、手動で行っても良い。また、第１～第３測定データの少なくとも１つから、メーカ工場８２、輸送車８８、及び使用者側設備９０における細胞培養デバイス８６の最適な測定条件をそれぞれ求め、それぞれ求められた測定条件にメーカ工場８２、輸送車８８、及び使用者側設備９０における細胞培養デバイス８６の測定を、自動で、又は手動で制御しても良い。
　なお、本発明は、上述したように、更に、管理対象の細胞培養デバイスとして、臓器モデル等として利用され、光学的な測定と電気的な測定とを同時に行うことができる細胞培養デバイスを用いることのできる細胞培養デバイスの管理方法、及び細胞培養デバイスの管理システムを提供することを目的とするものでもある。
　以下に、本発明の細胞培養デバイスの管理方法、及び管理システムに管理対象として用いられる細胞培養デバイスは、流路デバイスであることが好ましい。
　以下に、本発明において細胞培養デバイスとして用いられる流路デバイスについて、添付の図面に示す好適実施形態に基づいて説明する。
＜流路デバイス＞
　図４は、本発明の細胞培養デバイスの管理方法、及び管理システムに細胞培養デバイスとして用いられる流路デバイスの一例の全体構造を示す概略斜視図である。図５は、図４に示す流路デバイスの全体構造を示す概略分解斜視図である。
　なお、図示例は、あくまで本発明の一実施形態であり、本発明の流路デバイスは、この実施形態に制限はされない。
　図４、及び図５に示すように、流路デバイス１０は、厚さ方向に積層された第１流路部材１２と第２流路部材１４とで構成された流路ユニット１６を有している。なお、以下の説明では、図４及び図５中の上側（第１流路部材１２側）を『上』、図４及び図５中の下側（第２流路部材１４側）を『下』、ともいう。
　第１流路部材１２、及び第２流路部材１４の材料は、一例としてＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン）等の弾性を有する透明な材料であることが好ましい。
　なお、第１流路部材１２、及び第２流路部材１４を構成する材料としては、ＰＤＭＳの他、エポキシ系樹脂、ウレタン系樹脂、スチレン系熱可塑性エラストマー、オレフィン系熱可塑性エラストマー、アクリル系熱可塑性エラストマー、及びポリビニルアルコール等の高分子材料（樹脂材料、ポリマー）が挙げられる。
　ここで、第１流路部材１２、及び第２流路部材１４は、ゴム硬度が２０～８０度であることが好ましく、５０～７０度であることがより好ましい。
　「ゴム硬度」は、ＪＩＳ　Ｋ６２５３：２０１２に規定される方法で、タイプＡのデュロメータによって第１流路部材１２、及び第２流路部材１４の硬さを測定することによって評価できる。
　図５に示すように、第１流路部材１２の下面、即ち、第２流路部材１４との対向面１２Ａには、第１流路（第１マイクロ流路）１８を画成する凹部２０が形成されている。凹部２０は、流入口２０Ａ、及び流出口２０Ｂ、並びに、流入口２０Ａと流出口２０Ｂとを連通する流路部２０Ｃを有している。また、第１流路部材１２には、第１流路部材１２を厚さ方向に貫通し、下端が流入口２０Ａ、及び流出口２０Ｂに連通する貫通孔２２Ａ、及び２２Ｂがそれぞれ形成されている。第１流路１８（凹部２０）の幅、及び深さは、流路デバイス１０のサイズ、及び用途等に応じて、適宜、設定すればよい。
　また、後に詳述するが、第１流路部材１２の下面には、凹部２０（第１流路１８）を含む全面に、第１透明電極６０が形成される（貫通孔は除く）。
　他方、第２流路部材１４には、第２流路部材１４を厚さ方向に貫通して、第２流路（第２マイクロ流路）２４を画成する貫通孔２６が形成されている。第２流路２４は、第２流路部材１４の下面（第１流路部材１２と逆面）に当接して、後述する保持プレート３８Ｂが設けられ、貫通孔２６の下面側を閉塞することで形成される。第２流路２４（貫通孔２６）の幅、及び深さは、流路デバイス１０のサイズ、及び用途等に応じて、適宜、設定すればよい。
　貫通孔２６は、流入口２６Ａ、及び流出口２６Ｂ、並びに、流入口２６Ａと流出口２６Ｂとを連通する流路部２６Ｃを有している。
　ここで、第２流路部材１４の流入口２６Ａ、及び流出口２６Ｂは、第１流路部材１２の流入口２０Ａ、及び流出口２０Ｂと、平面視で重ならない位置に設けられている。一方、第２流路部材１４の流路部２６Ｃは、第１流路部材１２の流路部２０Ｃと、平面視で重なる位置に設けられている。
　なお、平面視とは、言い換えれば、本発明の流路デバイス１０を、第１流路部材１２の主面と直交する方向から見た際を示す。また、主面とは、シート状物、板状物、及びフィルム状物等の最大面を示す。
　また、第１流路部材１２には、第１流路部材１２を厚さ方向に貫通し、下端が第２流路部材１４の流入口２６Ａ、及び流出口２６Ｂに連通する貫通孔２８Ａ、及び２８Ｂが形成されている。
　さらに、流路ユニット１６（第１流路部材１２、及び第２流路部材１４）の外周面（側面）には、後述するスペーサ４６が配置される位置に、凹部２９が設けられている。
　＜多孔質膜＞
　第１流路部材１２、及び第２流路部材１４の対向面１２Ａと１４Ａとの間には、多孔質膜３０が配置されている。多孔質膜３０は、一例として高分子材料で構成され、特に、疎水性の有機溶媒に溶解可能な疎水性の高分子材料から構成されることが好ましい。なお、疎水性の有機溶媒は、２５℃の水に対する溶解度が１０（ｇ／１００ｇ水）以下の液体である。
　高分子材料としては、ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデン、ポリヘキサフルオロプロペン、ポリビニルエーテル、ポリビニルカルバゾール、ポリ酢酸ビニル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリ乳酸、及びポリ－３－ヒドロキシブチレート等）、ポリラクトン(例えば、ポリカプロラクトン等)、ポリアミド、及びポリイミド（例えば、ナイロン、及びポリアミド酸等）、ポリウレタン、ポリウレア、ポリブタジエン、ポリカーボネート、ポリアロマティックス、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリシロキサン誘導体、ならびに、セルロースアシレート（例えば、トリアセチルセルロース、セルロースアセテートプロピオネート及びセルロースアセテートブチレート等）などが挙げられる。
　これらの高分子材料は、溶剤への溶解性、光学的物性、電気的物性、膜強度、及び弾性等の観点から、必要に応じてホモポリマー、コポリマー、ポリマーブレンド、及びポリマーアロイ等であってもよい。また、これらの高分子材料は、１種単独で、又は２種以上を混合して使用してよい。なお、多孔質膜３０の素材は高分子材料には制限されず、細胞の接着性の観点等から種々の素材を選択することが可能である。
　多孔質膜３０の上面３０Ａ、及び下面３０Ｂは、第１流路１８、及び第２流路２４の流路部２０Ｃ、及び流路部２６Ｃを略覆う大きさを有する。
　多孔質膜３０は、第１流路１８、及び第２流路２４を覆うよう設けられる。これにより、多孔質膜３０が、第１流路１８と第２流路２４とを隔てている。
　具体的には、多孔質膜３０の上面３０Ａ、すなわち第１流路部材１２に面する主面が、第１流路部材１２の凹部２０と共に第１流路１８を画成している。
　また、多孔質膜３０の下面３０Ｂ、すなわち第２流路部材１４に面する主面が、第２流路部材１４の貫通孔２６と共に第２流路２４を画成している。
　図６、及び図７に示すように、多孔質膜３０には、多孔質膜３０を厚さ方向に貫通する複数の貫通孔３２が形成されており、多孔質膜３０の上面３０Ａ、及び下面３０Ｂには貫通孔３２の開口３２Ａがそれぞれ設けられている。また、図６に示すように、開口３２Ａは平面視で円形状とされている。開口３２Ａ同士は互いに離間して設けられており、隣り合う開口３２Ａの間には平坦部３４が延在している。なお、開口３２Ａは円形状には限られず、多角形状、楕円形状及び不定形状等であってもよい。
　複数の開口３２Ａは規則的に配置されている。本発明では、一例として、開口３２Ａはハニカム状に配置されている。
　ハニカム状の配置とは、平行六辺形（好ましくは正六角形）、又は、これに近い形状を単位とし、これら図形の頂点、及び対角線の交点に開口３２Ａの中心が位置する配置である。ここで「開口の中心」とは、開口３２Ａの平面視における中心を意味する。
　なお、開口３２Ａの配置はハニカム状に限られず、格子状、又は面心格子状とされていてもよい。格子状の配置とは、平行四辺形（正方形、長方形、及び菱形を含む。好ましくは正方形）、又はこれに近い形状を単位とし、これら図形の頂点に開口の中心が位置する配置である。面心格子状の配置とは、平行四辺形（正方形、長方形、及び菱形を含む。好ましくは正方形）、又はこれに近い形状を単位とし、これら図形の頂点、及び対角線の交点に開口の中心が位置する配置である。
　なお、以下に示す開口率を達成しやすい点で、開口３２Ａの配置はハニカム状であることが好ましい。
　多孔質膜３０において、開口３２Ａの開口径の変動係数は、１０％以下が好ましく、小さいほど好ましい。開口径の変動係数が小さいほど、多孔質膜３０の複数の貫通孔３２を赤血球等が均一に通過することができる。
　また、多孔質膜３０の開口率（空隙率）は５０％以上が好ましい。開口率を５０％以上とすることで、多孔質膜３０によって赤血球等の移動が阻害されることを抑制できる。なお、空隙率が大きすぎると、必要とされる強度に対して多孔質膜３０の強度が不足するため、空隙率は９５％以下が好ましい。
　ここで、「開口率」とは、多孔質膜３０の主面が平滑であると仮定した場合、即ち、開口３２Ａが無いと仮定した場合の多孔質膜３０の単位体積をＶ１、この単位体積あたりに設けられている貫通孔３２、及び連通孔３６の容積の和をＶ２とし、Ｖ１とＶ２の単位を同じとした場合に、Ｖ１に対するＶ２の割合を百分率で示すものである。
　図７に示すように、多孔質膜３０の貫通孔３２は球体の上端、及び下端を切り取った球台形状とされている。また、互いに隣り合う貫通孔３２同士は、多孔質膜３０の内部において連通孔３６によって連通している。
　１つの貫通孔３２は、隣り合う全部の貫通孔３２と連通していることが好ましい。本発明のように、複数の貫通孔３２の開口３２Ａがハニカム状に配置されている場合には、１つの貫通孔３２は、６つの連通孔３６によって隣り合う６つの貫通孔３２とそれぞれ連通していることが好ましい。
　なお、貫通孔３２はバレル形状、円柱形状、及び多角柱形状等であってもよく、また、連通孔３６は隣り合う貫通孔３２同士を繋ぐ筒状の空隙であってもよい。
　貫通孔３２が形成された多孔質膜３０を作製する方法としては、例えば、ナノプリント法、結露法、エッチング法、サンドブラスト法、及びプレス成形等の方法が挙げられる。
　ナノプリント法とは、凹凸形状を有する型に多孔質膜３０を構成する素材を流し込む、又は、型を、多孔質膜３０を構成する素材に押し当てることにより、貫通孔３２を作製する方法である。また、結露法とは、多孔質膜３０を構成する素材の表面を結露させ、水滴を型として貫通孔３２を形成する方法である。
　結露法は、他の方法と比較して、多孔質膜３０の膜厚を薄くできるとともに、空隙率及び開口３２Ａの開口率を大きくすることが可能であり、また、多孔質膜３０内に連通孔３６を設けることが可能である。このため、本発明では、多孔質膜３０を結露法によって作製している。
　結露法の詳細は、例えば、特許第４９４５２８１号公報、特許第５４２２２３０号公報、特開２０１１－７４１４０号公報、及び、特許第５４０５３７４号公報等に記載されている。
　なお、本発明の流路デバイス１０において、多孔質膜は、このような貫通孔を有するものに限定はされず、不織布、及び三次元的に空隙が形成された膜等、公知の多孔質膜（多孔質材）が、各種、利用可能である。
　なお、本発明の流路デバイス１０は、多孔質膜３０の少なくとも主面の細胞が播種される領域が、フィブロネクチン、コラーゲン（例えば、Ｉ型コラーゲン、ＩＶ型コラーゲン、及びＶ型コラーゲン等）、ラミニン、ビトロネクチン、ゼラチン、パールカン、ニドゲン、プロテオグリカン、オステオポンチン、テネイシン、ネフロネクチン、基底膜マトリックス、及びポリリジンからなる群から選択される少なくとも１種によって被覆されていることが好ましい。
　多孔質膜３０を、これらの材料で被覆することにより、細胞の接着性を高めることが可能となる。
　また、本発明の流路デバイス１０を臓器模擬装置（臓器モデル）等として用いる場合、多孔質膜３０の主面に模擬対象の臓器を構成する細胞層を有してもよい。
　多孔質膜３０の主面に細胞層を有することで、第１流路１８内、及び第２流路２４内を模擬対象の臓器内に近い環境とすることが可能となる。
　すなわち、本発明の流路デバイスは、細胞を培養するための細胞培養デバイスであってもよく、あるいは、細胞層を有する、細胞、及び／又は薬液などの評価等を行うための測定を行う、測定用の流路デバイスであってもよい。
　多孔質膜３０の主面に設ける細胞としては、例えば、実質細胞（例えば、肝実質細胞、及び膵実質細胞等）、間質細胞（例えば、周皮細胞）、筋細胞（例えば、平滑筋細胞、心筋細胞、及び骨格筋細胞等）、線維芽細胞、神経細胞、内皮細胞（例えば、血管内皮細胞、及びリンパ管内皮細胞等）、上皮細胞（例えば、肺胞上皮細胞、口腔上皮細胞、胆管上皮細胞、腸管上皮細胞、膵管上皮細胞、腎上皮細胞、尿細管上皮細胞、及び胎盤上皮細胞等）、並びに、このいずれかに分化する細胞（例えば、前駆細胞、間葉系幹細胞、及び多能性幹細胞等）などが例示される。
　多能性幹細胞としては、例えば、胚性幹細胞（embryonic stem cell；ＥＳ細胞）、人工多能性幹細胞（induced pluripotent stem cell；ｉＰＳ細胞）、胚性生殖細胞（embryonic germ cell；ＥＧ細胞）、胚性癌細胞（embryonal carcinoma cell；ＥＣ細胞）、多能性成体前駆細胞（multipotent adult progenitor cell；ＭＡＰ細胞）、成体多能性幹細胞（adult pluripotent stem cell；ＡＰＳ細胞）、及び、Ｍｕｓｅ細胞（multi-lineage differentiating stress enduring cell）；などが挙げられる。
　細胞として、病態を再現する目的で、遺伝子変異を有する細胞、及び／又は患者由来の細胞を用いてもよい。
　多孔質膜３０の主面に設ける細胞層は、両面に同じ細胞層を設けてもよく、あるいは、１面ずつ互いに異なる細胞層を設けてもよい。
　一例として、多孔質膜３０の一方の面に血管内皮細胞層を設け、多孔質膜３０の他方の面に平滑筋細胞層を設けることで、血管壁モデルとなる流路デバイス１０を得られる。
＜保持プレート＞
　図４及び図５に示すように、流路デバイス１０は、流路ユニット１６を厚さ方向に圧縮した状態で保持する保持部材として、上側（第１流路部材１２側）の保持プレート３８Ａと下側（第２流路部材１４側）の保持プレート３８Ｂとを有している。
　保持プレート３８Ａ、及び保持プレート３８Ｂは、流路ユニット１６の厚さ方向における両端、すなわち第１流路部材１２の上側、及び第２流路部材１４の下側に流路ユニット１６と別体に設けられており、第１流路部材１２の上面全体、及び第２流路部材１４の下面全体を覆う大きさを有する。
　保持プレート３８Ａ、及び保持プレート３８Ｂは、共に、硬質で透明な高分子材料で構成されることが好ましい。
　従って、保持プレート３８Ａ、及び保持プレート３８Ｂの構成材料としては、シクロオレフィンポリマー、アクリル、ポリカーボネート、ポリスチレン、及びポリエチレンテレフタレートなどが挙げられる。また、保持プレート３８Ａ、及び保持プレート３８Ｂは、上述の第１流路部材１２、及び第２流路部材１４よりも硬いことが好ましく、更に、ゴム硬度が８０度以上であることが好ましく、９０度以上であることがより好ましい。
　図５に示すように、保持プレート３８Ａ、及び保持プレート３８Ｂの互いに対応する位置には、厚さ方向に貫通する複数（本発明では８つ）のボルト孔４０がそれぞれ形成されている。また、第１流路部材１２の上側に設けられている保持プレート３８Ａには、第１流路部材１２の貫通孔２２Ａ、２２Ｂ、２８Ａ、及び２８Ｂに、それぞれ連通する、貫通孔４２Ａ、４２Ｂ、４４Ａ、及び４４Ｂが、形成されている。
　なお、貫通孔４２Ａ、４２Ｂ、４４Ａ、及び４４Ｂには、それぞれ、図示しないチューブが接続されており、チューブを通して第１流路１８、及び第２流路２４に溶液、及び細胞懸濁液等を流入し、第１流路１８、及び第２流路２４から溶液、及び細胞懸濁液等が流出する。
　一対の保持プレート３８間における流路ユニット１６の凹部２９の外側には、保持プレート３８の間隔を規定する複数（図示例では８つ）のスペーサ４６がそれぞれ設けられている。スペーサ４６は、内径がボルト孔４０の内径と略同じ大きさとされた円筒形状の部材であり、ボルト孔４０に対応する位置にそれぞれ配置されている。
　図８、及び図９に示されるように、一対の保持プレート３８は、ボルト孔４０、及びスペーサ４６に挿通されてナット４８で固定された複数のボルト５０によって互いに接合される。このとき、第１流路部材１２、及び第２流路部材１４は、間に多孔質膜３０を挟んだ状態で一対の保持プレート３８によって圧縮されて保持される。
＜透明電極＞
　本発明の流路デバイス１０において、第２流路２４に当接する保持プレート３８Ｂには、第２流路部材１４との当接面の全面を覆って、第２透明電極６２が配置される。上述のように、第２流路２４は、保持プレート３８Ｂが第２流路部材１４の下面に当接して、貫通孔２６の下面を閉塞することで形成される。従って、第２流路２４は、下面側が第２透明電極６２となり、すなわち、第２透明電極６２は、第２流路２４に接触している。
　また、上述のように、第１流路部材１２は、下面に、第１流路１８を画成する凹部２０を有する。第１流路部材１２は、下面に、凹部２０を含む全面を覆って、第１透明電極６０を有する。すなわち、第１透明電極６０は、第１流路１８に接触している。
　流路デバイス１０においては、第１流路１８に接触する第１透明電極６０と、第２流路２４に接触する第２透明電極６２とで、一対の透明電極（電極対）を構成している。
　本発明の流路デバイス１０は、このような第１透明電極６０、及び第２透明電極６２を有することにより、光学的な測定と電気的な測定とを同時に行うことを可能にしている。
　上述のように、人体は複雑であるため、流路デバイスを用いて細胞等の評価を正確に行うためには、一種の測定のみでは不十分であり、複数種の測定を同時に行う、いわゆるマルチバリデーションを行うことが好ましい。
　流路デバイスを用いる測定としては、一例として、図１０に概念的に示すように、蛍光標識をつけた大分子を第１流路１８、又は第２流路２４に流して、光源７０から励起光を照射して、光センサ７２で蛍光を測定する、膜の透過性の評価が例示される。
　また、第１流路１８、及び／又は第２流路２４に液体を流して、多孔質膜３０に形成した細胞層等を撮像カメラ７４（透過型電子顕微鏡、及び蛍光顕微鏡など）等で撮像（可視化）することで、細胞層等の構造を評価することも行われる。
　さらに、第１透明電極６０、及び第２透明電極６２に電気センサ７６を接続して、電位差、抵抗、及び短絡回路電流等の電気特性を測定することで、膜を通した流体、及びイオン等の輸送機能、及び障壁の形成等を評価することも行われる。
　ところが、従来の流路デバイスでは、多孔質膜に形成した細胞層等の電気的特性を測定するために、第１流路、及び第２流路に対応して電極を形成すると、通常、電極は金属製であるため、電極が遮光部材として作用してしまい、蛍光の測定、及び細胞層の撮像などの光学的な測定、及び評価を適正に行うことができない。
　そのため、従来の流路デバイスでは、電気的な測定と、光学的な測定とを、同時に行うことができない。
　これに対し、本発明の流路デバイス１０では、第１流路１８と第２流路２４とを挟んで、一対の第１透明電極６０及び第２透明電極６２を設ける。
　本発明の流路デバイス１０は、第１流路１８と第２流路２４とを挟んで一対の電極を設けても、透明電極であるので、電極が蛍光、及び細胞層の撮像等の光学的な測定方法の妨害にならない。そのため、本発明の流路デバイス１０によれは、図１０に示すような光源７０と光センサ７２とを用いる蛍光の測定、撮像カメラ７４等を用いる細胞層等の撮像、及び、電気センサ７６を用いる抵抗の測定等、光学的な測定と、電気的な測定とを、同時に行うことが可能である。
　また、透明電極を用いるため、電極を面状電極としても、光学的な測定の妨害をすることがない。そのため、十分な面積の電極によって、安定した電気的な測定を行うことができる。さらに、多孔質膜３０に形成した細胞層の面の電気的な性質を、電気信号として取り出すことも可能である。
　本発明の流路デバイス１０において、第１透明電極６０、及び第２透明電極６２は、導電性を有し、かつ、透明な電極である。
　本発明において、導電性を有するとは、シート抵抗値が０．１～１０，０００Ω／□（Ω/sq（Ohms per Square））であり、一般的には電気抵抗層と呼ばれるものも含む。汎用の電源を用いる場合は、シート抵抗値が低いほうが好ましく、具体的には、３００Ω／□以下が好ましく、２００Ω／□以下がより好ましく、１００Ω／□以下がさらに好ましい。なお、本発明において、シート抵抗値（表面抵抗率）は、ＪＩＳ（Japanese Industrial Standards）　Ｋ　７１９４に準拠して測定すればよい。
　また、本発明において、透明であるとは、透過率が６０～９９．９９％であることを意味する。透明電極の透過率は、７５％以上が好ましく、８０％以上がより好ましく、９０％以上がさらに好ましい。なお、本発明において、透過率は、ＪＩＳ　Ｋ　７３６１－１に準拠して全光線透過率［％］を測定すればよい。
　本発明の流路デバイス１０において、第１透明電極６０、及び第２透明電極６２の材料には制限はなく、各種の電子デバイス（電子装置、電子素子）において、透明電極として利用されている材料が、各種、利用可能である。
　具体的には、第１透明電極６０、及び第２透明電極６２に含まれる材料としては、金属酸化物（Indium Tin Oxide：ＩＴＯなど）、カーボンナノチューブ（Carbon Nanotube：ＣＮＴ、及びCarbon Nanobud：ＣＮＢ等）、グラフェン、高分子導電体（ポリアセチレン、ポリピロール、ポリフェノール、ポリアニリン、及びＰＥＤＯＴ／ＰＳＳ（ポリエチレンジオキシチオフェン／ポリスチレンスルホン酸）等）、金属ナノワイヤー（銀ナノワイヤー、及び銅ナノワイヤーなど）、並びに、金属メッシュ（銀メッシュ、及び銅メッシュなど）などが挙げられる。金属メッシュの透明電極は、金属のみで形成されたものよりも、銀、及び銅等の導電性微粒子がマトリクスに分散されて形成されたものが、熱収縮率の観点から好ましい。
　これらの材料からなる透明電極は、材料に応じた公知の方法で形成すればよい。
　例えば、カーボンナノチューブを含む透明電極であれば、カーボンナノチューブを分散してなる塗料を調製して、第１流路部材１２の下面等、透明電極を形成する部分に調製した塗料を塗布して乾燥し、さらに必要に応じて熱処理を行う、塗布法によって、透明電極を形成すればよい。
　カーボンナノバッドを含む透明電極であれば、同じく第１流路部材１２の下面等、透明電極を形成する部分に、ＳＩＤ（Society for Information Display）　２０１５　ＤＩＧＥＳＴ　１０１２ページに記載されるダイレクト・ドライ・プリンティング（ＤＤＰ：Direct Dry Printing）法によって、透明電極を形成すればよい。
　さらに、銀ナノワイヤーを含む透明電極であれば、同じく第１流路部材１２の下面等、透明電極を形成する部分に、米国特許出願公開第２０１３／０３４１０７４号明細書の実施例１に記載される方法によって、透明電極を形成すればよい。
　ここで、本発明の流路デバイス１０では、第１透明電極６０が形成される第１流路部材１２、及び第２透明電極６２が形成される保持プレート３８Ｂは、共に、高分子材料によって構成されることが好ましい。
　この点を考慮すると、第１透明電極６０、及び第２透明電極６２を構成する材料としては、プラズマＣＶＤ（Chemical Vapor Deposition）、スパッタリング、及び真空蒸着等の気相成膜法（気相堆積法）ではなく、塗布法によって形成可能である材料が好ましく、中でも、カーボンナノチューブは好適に例示される。また、本発明の流路デバイス１０では、上述のように、蛍光の観察等も利用可能であるが、金属酸化物等の金属材料の中には、励起光、及び／又は蛍光を吸収して発光する材料もある。この点でも、励起光、及び／又は蛍光を吸収しないカーボンナノチューブは、透明電極の材料として好ましい。
　なお、後述するが、本発明の流路デバイスにおいては、透明電極は、本発明のように、第１流路部材１２の下面全面、及び、保持プレート３８Ｂの全面に形成する構成に制限されない。
　また、透明電極は、様々な形状及びサイズが利用可能である。従って、透明電極は、線状でも面状でもよいが、上述の理由によって、少なくとも一方の透明電極、好ましくは両方の透明電極が、面状電極であることが好ましい。これにより、十分な面積の電極によって、安定した電気的な測定が可能になる。
　なお、本発明において、面状電極とは、第１流路１８および第２流路２４が多孔質膜３０により隔てられている領域の面積よりも大きい面積である電極を示す。
　より好ましくは、少なくとも一方の透明電極、好ましくは両方の透明電極が、第１流路部材１２の主面と直交する方向から見た際に、多孔質膜３０を内包する形状、及びサイズであることが好ましい。第１流路部材１２の主面と直交する方向から見た際とは、即ち、上述の平面視と同様である。特に、第１透明電極６０のように多孔質膜３０に当接する透明電極が、このような構成を有することで、多孔質膜３０に形成した細胞層等の面の電気的な性質を取り出すことができ、好ましい。
＜流路デバイスの作製方法＞
　本発明の流路デバイス１０を作製する際には、まず、滅菌紙が主面に貼り付けられた多孔質膜３０を準備する。そして、多孔質膜３０の下面３０Ｂの滅菌紙をピンセットによって剥がし、図１１に示すように、貫通孔２６が形成された第２流路部材１４の上に多孔質膜３０を載置し、多孔質膜３０と第２流路部材１４とを接合する。
　次に、多孔質膜３０の上面３０Ａの滅菌紙をピンセットによって剥がし、顕微鏡で確認しながら、第１透明電極６０が形成された第１流路部材１２と、第２流路部材１４との位置を合わせ、図１２に示すように、凹部２０が形成された第１流路部材１２を多孔質膜３０の上に積層する。これにより、第１流路部材１２の凹部２０と多孔質膜３０とによって第１流路１８を画成する。また、第１流路１８は、第１流路部材１２に形成された第１透明電極６０に接触する。
　次に、図１３に示すように、互いの貫通孔２２Ａ、及び２２Ｂと、４２Ａ、及び４２Ｂとの位置を合わせながら、第１流路部材１２の上面に保持プレート３８Ａを載置する。
　その後、流路ユニット１６を裏返し、第２流路部材１４の下面に、第２透明電極６２を形成した保持プレート３８Ｂを載置する。これにより、第２流路部材１４の貫通孔２６と、多孔質膜３０と、保持プレート３８Ａとによって第２流路２４を画成する。また、第２流路２４は、保持プレート３８Ｂに形成された第２透明電極６２に接触する。
　最後に、図１４に示すように、流路ユニット１６の周囲にスペーサ４６を配置し、保持プレート３８Ａと保持プレート３８Ｂとを、ボルト５０とナット４８とで締め付けることにより、流路デバイス１０を作製する。
　なお、上述の作製工程は一例であり、順序が前後してもよい。また、上述の工程に、その他の工程を追加してもよい。
＜その他の実施形態＞
　以上、本発明の流路デバイスの一実施形態について説明したが、本発明は、この実施形態に制限されるものでなく、上述の構成以外にも、本発明の主旨を逸脱しない範囲内において、種々、変形して実施可能である。
　例えば、第１流路１８に対応する透明電極は、凹部２０を含む第１流路部材１２の下面全面ではなく、第１流路１８（凹部２０）の壁面全面のみに配置してもよく、あるいは、第１流路１８の上面のみに配置してもよく、あるいは、第１流路１８の側面のみに配置してもよい。
　同様に、第２流路２４に対応する透明電極は、保持プレート３８Ｂの全面ではなく、保持プレート３８Ｂの第２流路２４に対応する部分のみに配置してもよく、あるいは、第２流路２４（貫通孔２６）の側面のみに配置してもよい。
　また、本発明においては、透明電極は、第１流路１８、及び第２流路２４に接触していなくてもよい。
　例えば、第１流路１８に対応する透明電極を第１流路部材１２の上面（多孔質膜３０と逆側の面）に配置し、第２流路２４に対応する透明電極を保持プレート３８Ｂの下面（多孔質膜３０と逆側の面）に配置する等、第１流路１８に対応する透明電極、及び第２流路２４に対応する透明電極の少なくとも一方を、流路とは離間して配置してもよい。
　透明電極を、第１流路１８、及び／又は第２流路２４と離間して設けることにより、インピーダンス及び誘電率の測定が可能になる。
　即ち、本発明の流路デバイスにおいては、１対の透明電極は、第１流路１８、及び第２流路２４（その少なくとも一部）を挟んで設けられれば、様々な位置に、様々な形状で配置可能である。
　さらに、本発明の流路デバイス１０は、第１流路部材１２と第２流路部材１４との間に多孔質膜３０を配置し、この積層体を保持プレート３８Ａと保持プレート３８Ｂとで挟持した構成を有するが本発明は、この構成に制限されない。
　例えば、保持プレートを用いず、かつ、第２流路２４を画成する貫通孔２６の代わりに、底を有する凹部を有する第２流路部材を用いて、特許文献１に記載される流路デバイス（マイクロチャネルを有する臓器模倣装置）のように、第１流路部材と、多孔質膜と、第２流路部材とで、流路デバイスを構成してもよい。
　また、第１流路部材として、第１流路を画成する凹部の代わりに、第１流路を画成する貫通孔を有する第１流路部材を用いて、保持プレートで貫通孔を閉塞する構成であってもよい。この際においては、第１流路に対応する透明電極は、第１流路部材の下面（多孔質膜側の面）に設けてよく、あるいは、保持プレートの主面に設けてもよい。
　以上、本発明において細胞培養デバイスとして用いられる流路デバイスについて詳細に説明したが、本発明においては上述の例に限定はされず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良や変更を行ってもよいのは、もちろんである。
　以下に、本発明において細胞培養デバイスとして用いられる流路デバイスの具体例を挙げて更に詳細に説明する。ただし、本発明の範囲は、以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
＜流路デバイスの作製＞
　上述した方法で、図１に示すような流路デバイス１０を作製した。
　第１流路部材１２、及び第２流路部材１４はＰＤＭＳ製、保持プレート３８Ａ、及び保持プレート３８Ｂはシクロオレフィンポリマー製とした。第１流路１８（凹部２０）、及び第２流路２４（貫通孔２６）は、共に、幅３００μｍ、深さ３００μｍとした。
　また、第１流路部材１２の下面（凹部２０の形成面）、及び保持プレート３８Ｂの上面（第１流路部材１２側となる面）には、塗布法によって、カーボンナノチューブを含む、厚さ０．５μｍの第１透明電極６０、及び第２透明電極６２を形成した。同様の透明電極を作製して、上述の方法で確認したところ、第１透明電極６０、及び第２透明電極６２は、共に、シート抵抗値は３００Ω／□以下、透過率は８０％以上であった。
　多孔質膜３０として、ハニカム状に貫通孔３２孔の並んだポリカーボネートのフィルムを準備した。この多孔質膜３０の表面をコラーゲンで被覆した。その後、多孔質膜３０を滅菌紙に挟みこんだ。
　多孔質膜３０の一方の面の滅菌紙をピンセットによって剥がした。次いで、滅菌紙を剥がした面を下にして、多孔質膜３０を第２流路部材１４上にセットした（図１１参照）。
　さらに、綿棒を用いて多孔質膜３０にエタノールを浸し、多孔質膜３０と第２流路部材１４とを接合した。
　多孔質膜３０の他方の面の滅菌紙をピンセットによって剥がした。次いで、第１流路部材１２と第２流路部材１４とを位置合わせして、第１流路部材１２を多孔質膜３０の上に積層した（図１２参照）。
　次いで、互いの貫通孔２２Ａ、及び貫通孔２２Ｂと、貫通孔４２Ａ、及び貫通孔４２Ｂとを位置合わせして、第１流路部材１２の上面に保持プレート３８Ａを載置した。更に、積層体を裏返して、第２流路部材１４の下面に保持プレート３８Ｂを配置した（図１３参照）。
　さらに、流路ユニット１６の周囲にスペーサ４６を配置し、保持プレート３８Ａと保持プレート３８Ｂとをボルト５０とナット４８とで締め付けて、流路デバイス１０を作製した（図１４参照）。
＜流路デバイス内での細胞培養＞
　骨髄由来間葉系幹細胞（Lonza社製）の懸濁液（３×１０-6ｃｅｌｌｓ/ｍＬ（リットル））を調製した。調製した懸濁液２００μＬを、流路デバイス１０の第２流路２４に注入した。
　流路デバイス１０を反転し、ＣＯ2インキュベーター内に３７℃で３時間静置した後、毎分０．７μＬの速度で培地を流し、一晩、培養した。
　次に、CellTracker Orange（Thermo Fischer社製）で染色した、ｉＰＳ細胞由来の血管内皮細胞（ＣＤＩ社製、ｉＣｅｌｌ　ＥＣ）の懸濁液（１×１０-6ｃｅｌｌｓ/ｍＬ）を調整した。
　調製した懸濁液２００μＬを、流路デバイス１０の第１流路１８に注入した。
＜細胞の測定＞
　倒立蛍光顕微鏡（Olympus社製、ＩＸ８３）を用いて、第１流路１８に注入した染色済ｉＰＳ細胞由来の血管内皮細胞の分布を観察した。
　次に、蛍光標識デキストラン（Thermo Fischer社製、Ｄ１８３０）を第１流路１８に注入し、倒立蛍光顕微鏡を用い、第１流路１８に注入した蛍光標識デキストランの分布を観察し、蛍光標識デキストランの第２流路２４への漏れを評価した。
　同時に、光検出器（浜松ホトニクス社製、光電子増倍管Ｈ１１９０２－２０）を用いて、第２流路２４を透過してくる光量を検出し、第２流路２４に漏れる蛍光標識デキストランの量を測定した。
　次に、第１流路１８にPhenol Red（東京化成工業社製）を注入し、光検出器（ソーラボ社製、差分増幅フォトディテクタＰＤＢ２１０Ａ／Ｍ）を用いて、第２流路２４を透過してくる光量を検出し、第２流路２４に漏れるPhenol Redの量を測定した。この時、蛍光標識デキストランとPhenol Redとでは分子量が異なるため、細胞構造に欠陥があった場合、それぞれの漏れ量を比較することで、欠陥の大きさを定量評価することができる。
　ＯＣＴ（Optical Coherence Tomography、特許第６１８４９０５号公報参照）を用い、第１流路１８、及び第２流路２４内の細胞の立体構造、細胞層の構成、及び、細胞層の厚さを測定した。
　同時に、第１流路１８に形成した第１透明電極６０、及び保持プレート３８Ｂに形成した第２透明電極６２に、配線を取り付けて、第１流路１８、及び第２流路２４内部の電気抵抗を測定する（ＨＩＯＫＩ社製、デジタルマルチメータＤＴ４２８２）ことにより、内部構造の状態を監視した。この電気抵抗値が高いことは、細胞が緻密に配置されていることを示し、低いことは細胞間にすき間が生じていることを表しており、電気抵抗値により細胞構造の状態を定量評価することができる。
　以上のように、本発明に用いられる流路デバイスを用いて、倒立蛍光顕微鏡による光学的な観察と、複数のトレーサーの光検出と、ＯＣＴと、電気測定とを組み合わせるマルチバリデーションを行うにより、細胞の構造、及び欠陥サイズを、非破壊、及び非浸襲で評価することが可能となる。
　これに対して、これらの測定の内の、いずれか１つの単独の測定では、欠陥の構造の本来の“すきま”と“欠陥（細胞が適正に存在できていない異常部分）”を区別し、それぞれの大きさを定量することまでは難しい。
　すなわち、本発明において細胞培養デバイスとして用いられる流路デバイスは、マルチバリデーションによる臓器モデル（生体チップ）の解析に、非常に有効である。したがって、本発明に係る細胞培養デバイスの管理方法、及び管理システムに用いる細胞培養デバイスとして極めて有効である。
　以上、本発明に係る細胞培養デバイスの管理方法、及び細胞培養デバイスの管理システムについての種々の実施形態、及び実施例を挙げて詳細に説明したが、本発明は、これらの実施形態、及び実施例に限定されず、本発明の主旨を逸脱しない範囲において、種々の改良、又は変更をしてもよいのはもちろんである。
　生命科学の研究、創薬、薬物の開発、及び安全性試験、ならびに、化学、及び生物学的な検定等、各種の分野に好適に利用可能である。
　　１０　流路デバイス
　　１２　第１流路部材
　　１２Ａ、１４Ａ　対向面
　　１４　第２流路部材
　　１６　流路ユニット
　　１８　第１流路
　　２０　凹部
　　２０Ａ、２６Ａ　流入口
　　２０Ｂ、２６Ｂ　流出口
　　２０Ｃ、２６Ｃ　流路部
　　２２Ａ、２２Ｂ、２８Ａ、２８Ｂ　貫通孔
　　２４　第２流路
　　２６　貫通孔
　　２９　凹部
　　３０　多孔質膜
　　３０Ａ　上面
　　３０Ｂ　下面
　　３２　貫通孔
　　３２Ａ　開口
　　３４　平坦部
　　３６　連通孔
　　３８、３８Ａ、３８Ｂ　保持プレート
　　４０　ボルト孔
　　４２Ａ、４２Ｂ、４４Ａ、４４Ｂ　貫通孔
　　４６　スペーサ
　　４８　ナット
　　５０　ボルト
　　６０　第１透明電極
　　６２　第２透明電極
　　７０　光源
　　７２　光センサ
　　７４　撮像カメラ
　　７６　電気センサ
　　８０　細胞培養デバイスの管理システム
　　８２　メーカ工場
　　８４　細胞培養ユニット
　　８６　細胞培養デバイ
　　８８　輸送車
　　９０　使用者側設備
　　９２　薬剤テストユニット
　　９４　データサーバ
　　９６　第１コントローラ
　　９８　製造設備
　　１００　第１条件コントローラ
　　１０２　第１測定ユニット
　　１０４　第１メモリユニット
　　１０６　第２コントローラ１０６
　　１０８　第２条件コントローラ
　　１１０　第２測定ユニット
　　１１２　第２メモリユニット
　　１１４　第３コントローラ
　　１１６　第３条件コントローラ
　　１１８　第３測定ユニット
　　１２０　第３メモリユニット

Claims (26)

  1. 　工場において、生体細胞を培養する少なくとも１つの細胞培養デバイスを製造して前記細胞培養デバイスにおいて前記生体細胞を播種して培養を開始すると共に、培養中の前記生体細胞の培養状態を測定して第１測定データを連続的に収集し、
    　前記工場において、前記生体細胞を培養中の前記細胞培養デバイスを、そのまま、又は低温状態に維持して輸送車に積み込み、
    　前記輸送車において、前記生体細胞、及び前記細胞培養デバイスの温度を制御して、前記生体細胞を培養し、かつ／又は前記低温状態に維持されている前記生体細胞の状態を測定して、前記第２測定データを連続的に収集しつつ、前記細胞培養デバイスを前記工場から前記細胞培養デバイスの使用者まで輸送し、
    　前記使用者において、前記輸送車から前記細胞培養デバイスを受け取り、前記培養中の前記生体細胞はそのまま、前記低温状態にある前記生体細胞、及び前記細胞培養デバイスは前記培養状態に戻した後、前記生体細胞を培養し、その培養状態を測定して前記第３測定データを連続的に収集し、使用可能の状態まで成熟した前記生体細胞を使用するに際し、
    　前記工場における前記生体細胞の培養の開始から、前記使用者における成熟した前記生体細胞の使用までの間、前記生体細胞の培養状態を示す前記第１測定データ、及び前記第３測定データ、並びに前記生体細胞の状態を示す前記第２測定データ、を連続的に記録して一元的に管理して、前記生体細胞を培養する前記細胞培養デバイスを管理する細胞培養デバイスの管理方法。
  2. 　連続的に記録されて一元的に管理されている前記第１測定データ、前記第２測定データ、及び前記第３測定データから、前記生体細胞が使用可能の状態まで成熟したことを判断して、前記使用者に使用タイミングを通知する請求項１に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
  3. 　連続的に記録されて一元的に管理されている前記第１測定データ、前記第２測定データ、及び前記第３測定データから、前記使用者において前記生体細胞が使用可能の状態まで成熟させるための前記細胞培養デバイスの第３培養条件を求め、求められた前記第３培養条件に前記細胞培養デバイスを制御する請求項１、又は２に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
  4. 　前記第１測定データ、前記第２測定データ、及び前記第３測定データは、１つの地点に設置されたデータサーバに記録される請求項１～３のいずれか１項に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
  5. 　前記第１測定データは、前記工場に設置された第１コントローラに収集され、
    　前記第１コントローラは、
    　収集された前記第１測定データを前記サーバに送信し、
    　収集された前記第１測定データから、前記生体細胞を培養するための前記細胞培養デバイスの第１培養条件を求め、
    　求められた前記第１培養条件に前記細胞培養デバイスを制御する請求項４に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
  6. 　前記第２測定データは、前記輸送車に設置された第２コントローラに収集され、
    　前記第２コントローラは、収集された前記第２測定データを前記サーバに送信し、
    　前記サーバは、受信した前記第１測定データ、及び前記第２測定データから、輸送中に前記輸送車において前記生体細胞を培養するための前記細胞培養デバイスの第２培養条件を求めて、前記第２培養条件を前記第２コントローラに送信し、
    　前記第２コントローラは、前記輸送車において輸送中の前記細胞培養デバイスを前記第２培養条件に制御する請求項４又は５に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
  7. 　前記第３測定データは、前記使用者において設置された第３コントローラに収集され、
    　前記第３コントローラは、収集された前記第３測定データを前記サーバに送信し、
    　前記サーバは、受信した前記第１測定データ、前記第２測定データ、及び前記第３測定データから、前記使用者において前記生体細胞が使用可能の状態まで成熟させるための前記細胞培養デバイスの第３培養条件を求めて、前記第３培養条件を前記第３コントローラに送信し、
    　前記第３コントローラは、前記使用者において前記細胞培養デバイスを前記第３培養条件に制御する請求項４～６のいずれか１項に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
  8. 　前記第１測定データ、前記第２測定データ、及び前記第３測定データを収集するために、前記細胞培養デバイスにおいて培養中の前記生体細胞の培養状態、又は前記低温状態に維持されている前記生体細胞の状態は、電気的に、及び光学的に連続的に測定される請求項１～７のいずれか１項に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
  9. 　前記工場においては、前記輸送車によって輸送する前に、前記生体細胞の培養状態が適正であることを検査する出荷検査を行う請求項１～８のいずれか１項に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
  10. 　前記細胞培養デバイスは、
    　第１流路を有する第１流路部材と、
    　第２流路を有する第２流路部材と、
    　前記第１流路部材と前記第２流路部材との間に設けられる多孔質膜と、
    　前記第１流路と前記第２流路とを挟んで設けられる、一対の透明電極と、を有する流路デバイスである請求項１～９のいずれか１項に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
  11. 　一対の前記透明電極が、面状電極である、請求項１０に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
  12. 　前記第１流路部材、又は、前記第１流路部材及び前記第２流路部材が、高分子材料で構成され、
    　前記一対の透明電極が、カーボンナノチューブである請求項１０、又は１１に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
  13. 　前記輸送車において、前記生体細胞を培養中の前記細胞培養デバイスを前記工場から受け取り、前記生体細胞、及び前記細胞培養デバイスの温度を制御して、前記生体細胞の培養を続ける請求項１～１２のいずれか１項に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
  14. 　前記低温状態は、前記生体細胞、及び前記細胞培養デバイスを冷凍して前記生体細胞を凍結した状態を含む請求項１～１２のいずれか１項に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
  15. 　前記生体細胞、及び前記細胞培養デバイスは、前記工場において冷凍され、前記生体細胞が凍結された状態とされる請求項１４に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
  16. 　前記生体細胞、及び前記細胞培養デバイスは、前記輸送車において冷凍され、前記生体細胞が凍結された状態とされる請求項１４に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
  17. 　前記使用者が、前記輸送車から、前記細胞培養デバイス、及び前記生体細胞を凍結された状態で受け取った場合には、前記使用者において解凍する請求項１４～１６のいずれか１項に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
  18. 　前記輸送車において、凍結された状態の前記細胞培養デバイス、及び前記生体細胞を解凍する請求項１４～１６のいずれか１項に記載の細胞培養デバイスの管理方法。
  19. 　生体細胞を培養する少なくとも１つの細胞培養デバイスが配列された細胞培養ユニットと、前記細胞培養デバイスにおいて播種され、培養される前記生体細胞の培養条件を制御する第１条件コントローラ、前記細胞培養デバイスの前記生体細胞の培養状態を測定する測定ユニット、及び前記測定ユニットで測定された第１測定データを収集する第１メモリユニットを有する第１コントローラとを備える工場と、
    　前記生体細胞を培養する前記細胞培養デバイスを備える前記細胞培養ユニットと、前記細胞培養デバイスの前記生体細胞の条件を制御する第２条件コントローラ、前記細胞培養デバイスの前記生体細胞の状態を測定する第２測定ユニット、及び前記第２測定ユニットで測定された第２測定データを収集する第２メモリユニットを有する第２コントローラとを備え、前記細胞培養ユニットを前記工場から前記細胞培養デバイスの使用者まで輸送する輸送車と、
    　前記生体細胞を培養して使用可能の状態まで成熟させる前記細胞培養デバイスを備える前記細胞培養ユニットと、前記細胞培養デバイスの前記生体細胞の培養条件を制御する第３条件コントローラ、前記細胞培養デバイスの前記生体細胞の培養状態を測定する第３測定ユニット、及び前記第３測定ユニットで測定された第３測定データを収集する第３メモリユニットを有する第３コントローラとを備える使用者側設備と、
    　前記第１コントローラから前記工場で収集された前記第１測定データを受信し、前記第２コントローラから前記輸送車で収集された前記第２測定データを受信し、前記第３コントローラから前記使用者側設備で収集された前記第３測定データを受信し、前記生体細胞の状態を示す前記第１測定データ、前記第２測定データ、及び前記第３測定データを、使用可能の状態まで成熟した前記生体細胞を使用するまで、連続的に記録して一元的に管理して、前記生体細胞を培養する前記細胞培養デバイスを管理するデータサーバと、
    を有する細胞培養デバイスの管理システム。
  20. 　前記工場は、更に、前記少なくとも１つの細胞培養デバイスを製造する製造設備を有する請求項１９に記載の細胞培養デバイスの管理システム。
  21. 　前記輸送車において、前記細胞培養ユニットの前記細胞培養デバイスでは、前記生体細胞を継続して培養しており、
    　前記第２条件コントローラの前記条件は、前記輸送車において、前記生体細胞、及び前記細胞培養デバイスの温度を制御して前記生体細胞の培養するための培養条件であり、
    　前記第２測定ユニットにおいて測定する前記生体細胞の状態は、前記生体細胞の培養状態であり、
    　前記データサーバは、前記生体細胞培養の培養状態を示す前記第１測定データ、前記第２測定データ、及び前記第３測定データを、連続的に記録して一元的に管理する請求項１９、又は２０に記載の細胞培養デバイスの管理システム。
  22. 　前記工場は、更に、前記生体細胞、及び前記細胞培養デバイスを冷凍して、前記生体細胞を低温状態にする冷凍ユニットを有する請求項１９、又は２０に記載の細胞培養デバイスの管理システム。
  23. 　前記輸送車は、更に、前記生体細胞、及び前記細胞培養デバイスを冷凍して、前記生体細胞を低温状態にする冷凍ユニットを有する請求項１９～２２のいずれか１項に記載の細胞培養デバイスの管理システム。
  24. 　前記低温状態は、前記生体細胞、及び前記細胞培養デバイスを冷凍して前記生体細胞を凍結した状態を含む請求項２２、又は２３に記載の細胞培養デバイスの管理システム。
  25. 　前記使用者側設備は、更に、凍結された状態の前記細胞培養デバイス、及び前記生体細胞を解凍する解凍ユニットを有する請求項２４に記載の細胞培養デバイスの管理システム。
  26. 　前記輸送車は、更に、凍結された状態の前記細胞培養デバイス、及び前記生体細胞を解凍する解凍ユニットを有する請求項２４に記載の細胞培養デバイスの管理システム。
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