WO2019054432A1 - 大動脈瘤の治療用医薬組成物 - Google Patents

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直樹 海野
田中　宏樹
達朗 矢田
敬介 井上
勇一 牧之瀬
昇 金田
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国立大学法人浜松医科大学
興和株式会社
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    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin

Definitions

  • the present invention provides (-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(1R, 2R) -2-hydroxycyclohexyl] ureido] propoxy] -2 (1H) -quinolinone or a salt thereof, or
  • the present invention relates to a composition for treating aortic aneurysm, which comprises as an active ingredient a solvate of In particular, it relates to a pharmaceutical composition for treating abdominal aortic aneurysm.
  • An aortic aneurysm is defined as "a portion of the wall of the aorta that is circumferentially or locally (diameter) expanded or projected".
  • a part of the aortic wall is locally expanded to form an aneurysm, or the diameter is expanded 1.5 times the normal diameter (45 mm in the chest, 30 mm in the abdomen) (spinoid or sac) In the shape of a circle) is called an “aneurysm”.
  • the annual incidence in Japan is reported to be about 3 per 100,000 people, but according to the statistics of the Japan Thoracic Surgery Society, the number of aortic aneurysm surgery is increasing year by year.
  • Aortic aneurysms are classified according to the morphology of the aneurysm wall, the location of the aneurysm, the cause, the shape of the aneurysm, and the like.
  • the form of the aneurysm wall is classified into genuine, pseudo, and dissociative aortic aneurysms.
  • the site of presence of the aneurysm is classified into chest, thoraco-abdominal and abdominal aortic aneurysm.
  • Aortic aneurysms are classified into atherosclerotic, traumatic, inflammatory, infectious and congenital from the causes.
  • aortic aneurysms are classified into fusiform and saccular from the shape of the aneurysm.
  • AAA Abdominal aortic aneurysm
  • AAA maximum short diameter of 30 mm or more Abdominal aortic aneurysm
  • Mortality rate is estimated to be 50 to 90%.
  • the rupture rate (% / year) of AAA is almost 0% / year when the AAA maximum minor diameter is about 30 mm, but increases as the diameter becomes larger, and when it exceeds 70 mm it becomes 20-40% / year. It is said.
  • Treatment of AAA with an increased chance of rupture is aortic aneurysmectomy (artificial vessel replacement) or surgery with stent graft intervention to prevent rupture of the aneurysm, and drug therapy is established.
  • AAA is a disease often found in the elderly, and patients who can not choose artificial vessel replacement requiring laparotomy from the general condition, or patients whose stent graft can not be applied due to the morphological limitations of the aortic aneurysm are treated I can not do it. Therefore, development of a therapeutic agent for AAA by preventing or suppressing aneurysmal rupture is strongly desired. Not only abdominal aortic aneurysms, but generally aortic aneurysms, a therapeutic agent effective for medical treatment is strongly desired.
  • the aneurysm does not lead to rupture (elastase induction or CaCl 2 induction model), the maximum minor axis does not continuously expand (Ang II induction, elastase induction or CaCl 2 induction model), the wall of the aortic aneurysm
  • elastase induction or CaCl 2 induction model the maximum minor axis does not continuously expand
  • Ang II induction, elastase induction or CaCl 2 induction model the wall of the aortic aneurysm
  • the existing models there is an Ang II-induced model as a model leading to rupture.
  • an aneurysm is formed in the chest rather than in the abdomen, or in the aorta just below the diaphragm, so the AngII-induced model is human AAA, considering that most of human AAA occurs in the aorta below the renal artery branch. It does not imitate directly.
  • the aortic wall unlike human AAA in which a part of the wall of the aorta is expanded (or protruded), the aortic wall exhibits an aortic dissection image in which the aortic wall is exfoliated in two layers and is in two chambers along the arterial running. Therefore, there is also a difference in pathology.
  • the AngII-induced model is not suitable as an experimental model for evaluating the rupture of AAA.
  • Non-Patent Document 2 There are cases where suppression of aneurysmal enlargement induced in model animals has failed to suppress rupture. Therefore, as long as the existing model is referred to, AAA is suppressed by suppressing AAA enlargement. It is not probable that you can suppress the explosion of
  • Non-patent Document 4 The relationship between AAA rupture and adipocyte formation in the wall has been shown (Non-patent Document 4).
  • aortic wall hypoxia-induced rat AAA model By using this model created in rats (hereinafter sometimes referred to as "aortic wall hypoxia-induced rat AAA model"), it is possible to evaluate the effects of drugs more appropriately than conventional models. Conceivable.
  • (-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(1R, 2R) -2-hydroxycyclohexyl] ureido] propoxy] -2 (1H) -quinolinone hereinafter referred to as “compound 1” and (It may be written.
  • has antiplatelet action, antithrombotic action and PDE3 inhibitory action, and application targets are: cerebral atherosclerosis, cerebral infarction, transient ischemic attack, restorative ischemic nerve Brain disease such as dropout heart disease, heart disease such as myocardial infarction, angina pectoris, burger's disease, arteriosclerosis obliterans, chronic arterial occlusion such as intermittent claudication, diabetic neuropathy, diabetic skin ulcer, diabetic kidney Complications such as diabetes, percutaneous coronary angioplasty (PTCA), directional coronary atherectomy (DCA) and prevention of restenosis after interventional treatment of stent, transplantation of artificial organs such
  • Non-Patent Document 6 Although it has been experimentally reported that PDE3 inhibitor cilostazol suppresses AAA expansion in elastase-induced model rats (Non-Patent Document 6), this paper describes that cilostazol is prevented before AAA formation. It was reported that administration suppressed the formation and enlargement of the aneurysm, and the viewpoint is fundamentally different from the examination of the efficacy of administering the drug for therapeutic purposes after AAA formation. In the first place, in the clinic, it is impossible to pre-administer drugs to all humans in order to prevent the formation of AAA. Moreover, there is no drug that has been recognized as effective in preventive administration as in Non-patent Document 6 and has been able to therapeutically administer further after aneurysm formation in the human clinical research to suppress further expansion. Furthermore, Non-Patent Document 6 does not show that cilostazol can suppress the rupture of AAA.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic composition for aortic aneurysm, in particular, a therapeutic composition for suppressing rupture and enlargement of abdominal aortic aneurysm.
  • Compound 1 suppresses rupture of abdominal aortic aneurysm in the aortic wall hypoxia-induced rat AAA model, and further suppresses enlargement. Completed the invention.
  • the present invention provides (-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(1R, 2R) -2-hydroxycyclohexyl] ureido] propoxy] -2 (1H) -quinolinone (compound 1)
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating aortic aneurysm, which comprises as an active ingredient thereof or a salt thereof or a solvate thereof. More preferably, the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating abdominal aortic aneurysm, which comprises Compound 1 or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the treatment of abdominal aortic aneurysm according to the present invention is burst suppression and / or expansion inhibition of aortic aneurysm
  • the present invention comprises Compound 1 or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to an agent for suppressing and / or enlarging rupture of abdominal aortic aneurysm.
  • suppression of aortic aneurysm rupture can also be referred to as prevention of aortic aneurysm rupture.
  • the anti-rupture agent for (abdominal) aortic aneurysm which is an aspect of the present invention, can also be referred to as an anti-rupture agent for (abdominal) aortic aneurysm.
  • the present invention relates, in one preferred embodiment, to a pharmaceutical composition for treatment of patients with aortic aneurysm after stent graft implantation.
  • the pharmaceutical composition is intended to treat aortic aneurysm by suppressing bursting, suppressing spreading, and / or reducing the size.
  • the present invention provides (-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(1R, 2R) -2-hydroxycyclohexyl] ureido] propoxy] -2 (1H) -quinolinone or a salt thereof,
  • the present invention also relates to an agent for suppressing burst of abdominal aortic aneurysm after stent grafting, which comprises the solvate as an active ingredient.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treatment of patients with aortic aneurysm prior to stent grafting or aortic aneurysm resection (artificial blood vessel replacement).
  • the therapeutic pharmaceutical composition of the present invention is used for the treatment (suppression of rupture, suppression of enlargement, and / or reduction of the aortic aneurysm) at a stage prior to stent grafting or aortic aneurysmectomy (artificial blood vessel replacement)
  • the present invention provides (-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(1R, 2R) -2-hydroxycyclohexyl] ureido] propoxy] -2 (1H) -quinolinone or a salt thereof,
  • the present invention also relates to an agent for suppressing rupture of abdominal aortic aneurysm prior to stent grafting or aortic aneurysm excision (artificial blood vessel replacement)
  • the present invention provides (-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(1R, 2R) -2-hydroxycyclohexyl] ureido] propoxy] -2 (1H) -quinolinone or a salt thereof, Or the use of those solvates for the treatment of aortic aneurysm. More specifically, it relates to the following [1] to [33].
  • the therapeutic pharmaceutical composition according to [7] which is used for a patient with an abdominal aortic aneurysm having a maximum short diameter of more than 30 mm or more than 40 mm.
  • the present invention also relates to the inventions described as the following [A] to [G].
  • the therapeutic agent for an aortic aneurysm which has a solvate as an active ingredient.
  • the therapeutic agent according to the above [A], wherein the treatment for aortic aneurysm comprises at least one treatment selected from the group consisting of suppression of rupture of aneurysm, suppression of enlargement of aneurysm and reduction of aneurysm.
  • the compound 1 of the present invention inhibited the rupture of AAA in the aortic wall hypoxia-induced rat AAA model as shown in the Examples below, and showed improvement in non-ruptured survival rate. Furthermore, the aortic wall hypoxia-induced rat AAA model suppressed the expansion of the AAA aneurysm diameter.
  • Figure 1 shows the aneurysm diameter (AAA maximum short diameter) when aortic wall hypoxia-induced rat AAA model is administered from the general diet or Compound 1 diet 1 week before surgery (7 days before surgery). It is a figure which shows a day change.
  • the vertical axis represents the diameter of the aneurysm, and the horizontal axis represents the number of days after the AAA induction treatment (POD means the number of days after the operation).
  • FIG. 2 is a diagram showing non-ruptured survival rates when general diet or compound 1-feeding diet is administered to the aortic wall hypoxia-induced rat AAA model one week before the AAA model preparation surgery (7 days before surgery).
  • the vertical axis represents cumulative survival (the survival at the time of induction treatment in the aortic wall hypoxia-induced rat AAA model is 1.0), and the horizontal axis is the number of days elapsed after treatment (the number of days after treatment with induction day 0).
  • p 0.036 is a value obtained by testing the difference in non-ruptured survival between the treatment group and the non-treatment group by the Log Rank test. The number of samples indicates survival at the start of each time point. The number of specimens is different from that in FIG.
  • FIG. 4 shows a case where general diet or Compound 1 diet was started after administration of aortic aneurysm was confirmed one week after surgery (7 days after surgery) in aortic wall hypoxia-induced rat AAA model at 1 week after surgery to make AAA model It is a figure which shows a non-ruptured survival rate.
  • the vertical axis represents cumulative survival (the survival at the time of induction treatment in the aortic wall hypoxia-induced rat AAA model is 1.0), and the horizontal axis is the number of days elapsed after treatment (the number of days after treatment with induction day 0).
  • Compound 1 in the present invention is known and can be produced by the method described in the above-mentioned Patent Document 1 (WO 97/12869) or a method analogous thereto.
  • a salt or a solvate of Compound 1 can also be used. Salts and solvates of Compound 1 can be produced by conventional methods.
  • the salt of compound 1 of the present invention includes an addition salt with a base, and is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • examples of such salts include base addition salts with alkali metals such as potassium and sodium, and alkaline earth metals such as magnesium and calcium.
  • a hydrate, alcoholate (for example, ethanolate) etc. are mentioned.
  • the agent for suppressing rupture of abdominal aortic aneurysm suppresses rupture of AAA and thus prevents death due to rupture of AAA. Moreover, it is applicable also to the rupture control of an aortic aneurysm including a thoracoabdominal aortic aneurysm, a thoracic aortic aneurysm and the like. It is useful as an aortic aneurysm rupture inhibitor either before aortic aneurysm resection (artificial blood vessel replacement), or before or after stent grafting.
  • the pharmaceutical composition for treating aortic aneurysm of the present invention is preferably used as a burst inhibitor of AAA either before or after stent graft implantation. Furthermore, the expansion suppressing action of the pharmaceutical composition for treating abdominal aortic aneurysms of the present invention suppresses the expansion of AAA, and thus prevents the death due to the rupture from the expansion of AAA. Moreover, it is applicable also to expansion suppression of aortic aneurysms including thoracoabdominal aortic aneurysm, thoracic aortic aneurysm and the like.
  • aortic aneurysm enlargement inhibitor either before aortic aneurysm resection (artificial blood vessel replacement), or before or after stent grafting.
  • the pharmaceutical composition for the treatment of aortic aneurysm of the present invention is preferably also used as an agent for suppressing the spread of AAA, either before or after stent graft implantation.
  • Compound 1 of the present invention can be used as a tablet, a capsule, a granule, a powder, a lotion, using a carrier such as a single agent or other pharmaceutically acceptable dissolving agent, excipient, binder, diluent and the like. It can be in the form of an ointment, an injection, a suppository and the like. These formulations can be produced by known methods. For example, in the case of preparation for oral administration, dissolving agents such as gum tragacanth gum, gum arabic, sucrose ester, lecithin, olive oil, soybean oil, PEG 400 etc.
  • dissolving agents such as gum tragacanth gum, gum arabic, sucrose ester, lecithin, olive oil, soybean oil, PEG 400 etc.
  • Excipients such as starch, mannitol, lactose etc .; Binders such as propyl cellulose; disintegrants such as crystalline cellulose and carboxymethyl cellulose calcium; lubricants such as talc and magnesium stearate; fluidity improvers such as light anhydrous silicic acid; and diluents such as corn starch etc. as appropriate It can manufacture by prescribing.
  • the compound 1 of the present invention is administered orally or parenterally.
  • the dose of the compound 1 of the present invention varies depending on the weight, age, sex, symptoms, etc. of the patient, and can be appropriately set by those skilled in the art. It is preferable to administer 1000 mg, preferably 5 to 400 mg, more preferably 25 to 200 mg in 1 to 2 divided doses.
  • Example 1 Effect of Compound 1 in Aortic Wall Hypoxia Induced Rat AAA Model
  • the rat AAA model derived from surgery in which the aortic wall is separated from surrounding tissue, a catheter is inserted, and the abdominal aorta is ligated together with a catheter with a thread ( The action of Compound 1 in Non-Patent Document 3 was studied.
  • Compound 1 was produced according to the method described in Patent Document 1 and mixed with 0.15% common feed (FR2, manufactured by Funabasi firm) and used.
  • Test animals and breeding environment Sprague-Dawley male rats (300-350 g: Nippon SLC) were used for the experiment. Room temperature: reared at 25 ° C. ⁇ 1 ° C., and food and water were freely given.
  • the general feed or the Compound 1 mixed feed was freely fed one week before the AAA model preparation operation (7 days before the operation) to the end of the experiment.
  • the mortality rate due to rupture is significantly lower in the Compound 1 (Compound 1 (+)) group compared to the control (Compound 1 (-)) group in the follow-up from the day of surgery to 28 days after surgery (p value by Log Rank test is 0.036), that is, the survival rate was significantly improved (one animal in the compound 1 group and 2 animals in the control group had unexplained deaths within this period, but any other deaths were Were also confirmed at necropsy as due to rupture of the AAA.
  • Example 2 Effects of Compound 1 in Aortic Wall Hypoxia Induced Rat AAA Model-2
  • the effect of Compound 1 on AAA after formation was studied. That is, in (3) of Example 1, the place where the start of Compound 1 feeding administration was from one week before the AAA model preparation operation (7 days before the operation) to the end of the experiment is the AAA model preparation operation in this example. 1 week after surgery (7 days after surgery) until the end of the experiment.
  • a rat with an aortic aneurysm diameter of 3 mm or more on the 7th postoperative day is selected by measurement using an ultrasonic diagnostic device (Vevo 770, manufactured by VisualSonics), after which a general feed administration group (hereinafter referred to as "control group")
  • control group a general feed administration group
  • Other conditions, ie, (1) test animals and breeding environment in Example 1, (2) preparation of aortic wall hypoxia-induced rat AAA model, and (4) observation and inspection methods, etc. are in principle Example 1 and It was the same.
  • the measurement results of the aneurysm diameter are shown in FIG.
  • the aneurysm diameter of AAA is significantly lower in the compound 1 (compound 1 (+)) group compared to the control (compound 1 (-)) group from 7 days to 14 days after surgery (p value by repeated measures analysis of variance is 0 .014), that is, the administration of Compound 1 suppressed the increase in aneurysmal diameter.
  • non-ruptured survival results are shown in FIG. In the compound 1 (compound 1 (+)) group in the follow-up from the day of surgery to 28 days after surgery, the mortality due to rupture is lower than that in the control (compound 1 (-)) group (p value by Log Rank test is 0.
  • the compound 1 of the present invention is effective for suppressing and / or suppressing the aortic aneurysm rupture, and has industrial applicability as a medical treatment for the aortic aneurysm.

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Abstract

薬物療法を可能とする腹部大動脈瘤の治療剤の提供を課題とする。　本発明は、（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする大動脈瘤の治療剤を提供する。

Description

大動脈瘤の治療用医薬組成物
　本発明は、（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする大動脈瘤の治療用組成物に関する。特には、腹部大動脈瘤の治療用医薬組成物に関する。
　大動脈瘤は「大動脈の一部の壁が、全周性、または局所性に（径）拡大または突出した状態」として定義される。ここで、大動脈壁の一部が局所的に拡張して瘤を形成する場合、または直径が正常径の１．５倍（胸部で４５ｍｍ、腹部で３０ｍｍ）を超えて拡大した（紡錘状または嚢状に拡大した）場合に「瘤（Ａｎｅｕｒｙｓｍ）」と称される。我が国における年間発症頻度は人口１０万人あたりおよそ３人と報告されているが、日本胸部外科学会の統計によれば、大動脈瘤手術の件数は年々増加傾向にある。
　大動脈瘤は、その瘤壁の形態、瘤の存在部位、原因、瘤の形などによって分類される。
　瘤壁の形態としては、真正、仮性、及び解離性の大動脈瘤に分類される。
　瘤の存在部位としては、胸部、胸腹部、及び腹部大動脈瘤に分類される。
　大動脈瘤は、その原因から動脈硬化性、外傷性、炎症性、感染性、及び先天性のものに分類される。
　また、瘤の形から、大動脈瘤は紡錘状及び嚢状に分類される。
　腹部大動脈瘤（Ａｂｄｏｍｉｎａｌ　Ａｏｒｔｉｃ　Ａｎｅｕｒｙｓｍ；以下、「ＡＡＡ」とも言う。）は、大動脈壁が脆弱となり正常径の１．５倍以上（ＡＡＡ最大短径３０ｍｍ超）に拡大する疾患であり、破裂に至った場合の死亡率は５０～９０％に上ると言われている。ＡＡＡの破裂率（％／年）は、ＡＡＡ最大短径が３０ｍｍ程度の場合はほぼ０％／年であるものの、径が大きくなる程高まり、７０ｍｍを超えると２０～４０％／年にもなると言われている。破裂の可能性が増大したＡＡＡの治療法は、大動脈瘤切除術（人工血管置換術）又はステントグラフト内挿術により瘤の破裂を防ぐ外科的手術が唯一の選択肢であり、薬物治療法は確立していない。外科的手術の実施目安はＡＡＡ最大短径５０ｍｍ超あるいは半年以内に５ｍｍ以上の拡大したものとされているものの（参考文献http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2011_takamoto_d.pdf）、ＡＡＡは高齢者に多く見られる疾患であり、全身状態から開腹を要する人工血管置換術を選択できない患者や、大動脈瘤の形態学的な制約によりステントグラフトが適応できない患者では治療は行うことができない。そのため、瘤破裂を予防あるいは抑制することなどによるＡＡＡの治療剤の開発が強く望まれている。腹部大動脈瘤に限らず、大動脈瘤一般に、内科的治療に有効な治療剤が強く望まれている。
　ＡＡＡの治療剤開発に関しては、ＡＰＯ－Ｅ欠損マウス ＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎII持続投与（ＡｎｇII）誘発モデル、エラスターゼ誘発モデル、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）誘発モデルなどの動物モデルを用いた研究が知られている。しかし、これらの動物モデルでの有効性を確認した後、さらに臨床試験で有効性を示し得た薬剤はない。結果として臨床で使用可能な治療剤は今日に至るまで１つも存在しない。
　上記の事実は、これらの動物モデル自体の限界を示唆しているとも考えられる。即ち、これらの動物モデルは、血管壁を構成する内膜、中膜、外膜のうち内膜の動脈硬化や中膜に外的に炎症を惹起させて動脈瘤を形成させるものであるが、このようにして誘発される大動脈瘤はヒトＡＡＡの病態の一部を構成しているにすぎない。すなわち、ヒト大動脈瘤の病態を忠実に反映しているとは必ずしもいえない。具体的には、動脈瘤が破裂に至らない（エラスターゼ誘発、又はＣａＣｌ２誘発モデル）、最大短径が持続的に拡大しない（ＡｎｇII誘発、エラスターゼ誘発、又はＣａＣｌ２誘発モデル）、大動脈瘤の壁内に壁在血栓が付着しない（ＡｎｇII誘発、又はＣａＣｌ２誘発モデル）など、ヒトＡＡＡとの相違点が多いことが問題とされている（非特許文献１）。
　既存モデルの中で破裂に至るモデルとして、ＡｎｇII誘発モデルがある。しかしこのモデルでは、そもそも腹部というより胸部や、横隔膜直下の大動脈に瘤が形成されるので、ヒトＡＡＡのほとんどが腎動脈分枝以下の大動脈に発生することを考慮すると、ＡｎｇII誘発モデルはヒトＡＡＡを直接模倣するものではない。また、大動脈の一部の壁が拡大（または突出）した状態であるヒトＡＡＡとは異なり、大動脈壁が二層に剥離し動脈走行に沿って二腔になった状態である大動脈解離像を呈することから、病理学的にも相違が認められる。よって、ＡｎｇII誘発モデルはＡＡＡの破裂を評価する実験モデルとしては適切とは言えない。またモデル動物において誘発された動脈瘤の拡大を抑制しても破裂を抑制しえなかった事例（非特許文献２）もあることから、既存モデルを参照する限り、ＡＡＡ拡大を抑制することによってＡＡＡの破裂を抑制できると考える蓋然性はない。
　このような中、ヒトＡＡＡの病理組織観察より、大動脈壁内血流を司る微小血管であるｖａｓａ　ｖａｓｏｒｕｍ（ＶＶ）の狭窄からＡＡＡ壁が虚血、低酸素状態にあることが見出され、ＶＶの循環不全、壁組織の低酸素を惹起することにより、ヒトのＡＡＡ病理組織像により近似した動物モデルが新たに開発された（非特許文献３）。このモデルの大動脈瘤病理組織像では、動脈壁の内膜肥厚や中膜変性像に加え、従来の動物モデルでは認められなかった壁在血栓の増加や外膜の脂肪細胞の増加が再現されており、ＡＡＡ破裂と壁の脂肪細胞造成との関連が示された（非特許文献４）。ラットで作成された本モデル（以下、「大動脈壁低酸素誘発ラットＡＡＡモデル」と表記することがある。）を用いることにより、従来モデルよりもより適切に薬剤の効果を評価することが可能と考えられる。
　一方、（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン（以下、「化合物１」と表記することがある。）は、抗血小板作用、抗血栓作用やＰＤＥ３阻害作用を有し、適用対象としては、脳粥状硬化、脳梗塞、一過性脳虚血発作、回復型虚血性神経脱落症等の脳疾患、心筋梗塞、狭心症等の心疾患、バージャー病、閉塞性動脈硬化症、間欠性跛行等の慢性動脈閉塞症、糖尿病性神経症、糖尿病性皮膚潰瘍、糖尿病性腎症等の糖尿病合併症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、方向性冠動脈粥腫切除術（ＤＣＡ）やステントのインターベンション処置後の再狭窄防止、人工血管等の人工臓器や腎等の移植処置後の再閉塞の防止、また手術後、人工腎透析等の体外循環時の血栓、塞栓の発生防止等の虚血性疾患等が知られている（非特許文献５、特許文献１）。しかしながら、化合物１が大動脈瘤の治療、例えば腹部大動脈瘤の破裂抑制や拡大抑制に基づく治療に有効であることは知られていない。
　なお、エラスターゼ誘発モデルラットにおいて、ＰＤＥ３阻害剤であるシロスタゾールがＡＡＡ拡大を抑制することが実験的に報告されているが（非特許文献６）、この論文は、シロスタゾールをＡＡＡ形成前に予防的に投与することで、瘤の形成と拡大が抑制されたことを報告したものであり、ＡＡＡ形成後に治療目的で薬剤を投与することの有効性の検討とは観点が根本的に異なっている。そもそも、臨床において、ＡＡＡの形成を予防するために全てのヒトにあらかじめ薬剤を投与することはあり得ない。また、非特許文献６のような予防的投与で効果の認められた薬剤が、ヒトでの臨床研究で動脈瘤形成後に治療的に投与してさらなる拡大を抑制し得たものは存在しない。さらに、非特許文献６にはシロスタゾールがＡＡＡの破裂を抑制する可能性についても示されていない。
ＷＯ９７／１２８６９号
Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．　Ｔｈｒｏｍｂ．　Ｖａｓｃ．　Ｂｉｏｌ.　２０１７（Ｍａｒ）;３７（３）:４０１－１０ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　２０１０; ２１０(１):５１－６ ＰＬｏＳ　ＯＮＥ　２０１５;１０(８):ｅ０１３４３８６ Ｓｃｉ．　Ｒｅｐ．　２０１６;６:３１２６８ Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎ．　２００７；３５３（４）：１１１１－１４ Ｊ．　Ｓｕｒｇ．　Ｒｅｓ． ２０１１;１６７:ｅ３８５－９３
　本発明の課題は、大動脈瘤に対する治療用組成物、特には、腹部大動脈瘤の破裂や拡大を抑制する治療用組成物を提供することである。
　本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、化合物１が、大動脈壁低酸素誘発ラットＡＡＡモデルにて腹部大動脈瘤の破裂を抑制し、さらに、拡大を抑制することを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン（化合物１）若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする大動脈瘤の治療用医薬組成物に関する。より好ましくは、本発明は、化合物１若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする腹部大動脈瘤の治療用医薬組成物に関する。さらに好ましい態様において、本発明の腹部大動脈瘤の治療とは大動脈瘤の破裂抑制及び／又は拡大抑制であって、本発明は、化合物１若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする腹部大動脈瘤の破裂抑制及び／又は拡大抑制剤に関する。ここで、大動脈瘤の破裂抑制とは、大動脈瘤の破裂予防と言うこともできる。よって、本発明の一態様である（腹部）大動脈瘤の破裂抑制剤とは、（腹部）大動脈瘤の破裂予防剤と言うこともできる。
　また、本発明は、一つの好ましい態様として、ステントグラフト内挿術後の大動脈瘤患者に対する治療用医薬組成物に関する。当該医薬組成物は、破裂抑制、拡大抑制、及び／または縮小化によって大動脈瘤の治療を行うものである。例えば、本発明は、（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするステントグラフト内挿術後の腹部大動脈瘤の破裂抑制剤に関する。
　また、別の好ましい態様として、本発明は、ステントグラフト内挿術あるいは大動脈瘤切除術（人工血管置換術）前の大動脈瘤患者に対する治療用医薬組成物に関する。ステントグラフト内挿術あるいは大動脈瘤切除術（人工血管置換術）前の段階において、本発明の治療用医薬組成物は大動脈瘤の治療（破裂抑制、拡大抑制、及び／または縮小化）のために用いられる。例えば、本発明は、（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするステントグラフト内挿術あるいは大動脈瘤切除術（人工血管置換術）前の腹部大動脈瘤の破裂抑制剤に関する。
　すなわち、本発明は、（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の、大動脈瘤の治療用途に関する。より具体的には、次の［１］～［３３］に関する。
［１］（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、大動脈瘤の治療用医薬組成物。
［２］大動脈瘤の治療が、瘤の破裂抑制、瘤の拡大抑制及び瘤の縮小化からなる群から選択される少なくとも一の治療を含む、前記［１］に記載の治療用医薬組成物。
［３］大動脈瘤の治療が大動脈瘤の破裂抑制である、前記［１］又は［２］に記載の治療用医薬組成物。
［４］大動脈瘤の治療が大動脈瘤の拡大抑制である、前記［１］又は［２］に記載の治療用医薬組成物。
［５］ステントグラフト内挿術後の大動脈瘤患者に用いられるものである、前記［１］乃至［４］のいずれか一に記載の治療用医薬組成物。
［６］ステントグラフト内挿術あるいは大動脈瘤切除術（人工血管置換術）前の大動脈瘤患者に用いられるものである、前記［１］乃至［４］のいずれか一に記載の治療用医薬組成物。
［７］大動脈瘤が腹部大動脈瘤である、前記［１］乃至［６］のいずれか一に記載の治療用医薬組成物。
［８］腹部大動脈瘤の最大短径が３０ｍｍ超、又は４０ｍｍ超の腹部大動脈瘤患者に用いられるものである、前記［７］に記載の治療用医薬組成物。
［９］腹部大動脈瘤の最大短径が５０ｍｍ以下の腹部大動脈瘤患者に用いられるものである、前記［８］に記載の治療用医薬組成物。
［１０］腹部大動脈瘤の最大短径が５０ｍｍ超、６０ｍｍ超、又は７０ｍｍ超の腹部大動脈瘤患者に用いられるものである、前記［７］又は［８］に記載の治療用医薬組成物。
［１１］薬学的に許容される担体を含有するものである、前記［１］乃至［１０］のいずれか一に記載の治療用医薬組成物。
［１２］治療を必要とする対象に有効量の（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、大動脈瘤の治療方法であって、対象が腹部大動脈瘤、胸腹部大動脈瘤、及び胸部大動脈瘤からなる群から選択される大動脈瘤を有する患者である、治療方法。
［１３］必要とされる治療が、大動脈瘤の破裂抑制、拡大抑制及び縮小化からなる群から選択される治療である、前記［１２］に記載の治療方法。
［１４］必要とされる治療が大動脈瘤の破裂抑制である、前記［１２］又は［１３］に記載の治療方法。
［１５］必要とされる治療が大動脈瘤の拡大抑制である、前記［１２］又は［１３］に記載の治療方法。
［１６］対象がステントグラフト内挿術後の大動脈瘤患者である、前記［１２］乃至［１５］のいずれか一に記載の治療方法。
［１７］対象がステントグラフト内挿術あるいは大動脈瘤切除術（人工血管置換術）前の大動脈瘤患者である、前記［１２］乃至［１５］のいずれか一に記載の治療方法。
［１８］対象が腹部大動脈瘤を有する患者である、前記［１２］乃至［１７］のいずれか一に記載の治療方法。
［１９］対象が最大短径が３０ｍｍ超、又は４０ｍｍ超の腹部大動脈瘤を有する患者である、前記［１８］に記載の治療方法。
［２０］対象が最大短径が５０ｍｍ以下の腹部大動脈瘤を有する患者である、前記［１９］に記載の治療方法。
［２１］対象が最大短径が５０ｍｍ超、６０ｍｍ超、又は７０ｍｍ超の腹部大動脈瘤を有する患者である、前記［１８］又は［１９］に記載の治療方法。
［２２］（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が薬学的に許容される担体と共に投与されるものである、前記［１２］乃至［２１］のいずれか一に記載の治療方法。
［２３］大動脈瘤の治療用医薬組成物の製造のための、（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［２４］大動脈瘤の治療が、瘤の破裂抑制、瘤の拡大抑制及び瘤の縮小化からなる群から選択される少なくとも一の治療を含む、前記［２３］に記載の使用。
［２５］大動脈瘤の治療が大動脈瘤の破裂抑制である、前記［２３］又は［２４］に記載の使用。
［２６］大動脈瘤の治療が大動脈瘤の拡大抑制である、前記［２３］又は［２４］に記載の使用。
［２７］ステントグラフト内挿術後の大動脈瘤患者に用いられるものである、前記［２３］乃至［２６］のいずれか一に記載の使用。
［２８］ステントグラフト内挿術あるいは大動脈瘤切除術（人工血管置換術）前の大動脈瘤患者に用いられるものである、前記［２３］乃至［２６］のいずれか一に記載の使用。
［２９］大動脈瘤が腹部大動脈瘤である、前記［２３］乃至［２８］のいずれか一に記載の使用。
［３０］治療用医薬組成物が薬学的に許容される担体を含有するものである、前記［２３］乃至［２９］のいずれか一に記載の使用。
［３１］大動脈瘤の治療における使用のための、（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３２］大動脈瘤の治療が、瘤の破裂抑制、瘤の拡大抑制及び瘤の縮小化からなる群から選択される少なくとも一の治療を含む、前記［３１］に記載の（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３３］大動脈瘤の治療が大動脈瘤の破裂抑制である、前記［３１］又は［３２］に記載の（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３４］大動脈瘤の治療が大動脈瘤の拡大抑制である、前記［３１］又は［３２］に記載の（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３５］治療がステントグラフト内挿術後の大動脈瘤患者に対する治療である、前記［３１］乃至［３４］のいずれか一に記載の（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３６］治療がステントグラフト内挿術あるいは大動脈瘤切除術（人工血管置換術）前の大動脈瘤患者に対する治療である、前記［３１］乃至［３４］のいずれか一に記載の（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３７］大動脈瘤が腹部大動脈瘤である、前記［３１］乃至［３６］のいずれか一に記載の（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
　また、本発明は、次の［Ａ］～［Ｇ］のように記載される発明にも関する。
［Ａ］（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする大動脈瘤の治療剤。
［Ｂ］大動脈瘤の治療が、瘤の破裂抑制、瘤の拡大抑制及び瘤の縮小化からなる群から選択される少なくとも一の治療を含む、前記［Ａ］に記載の治療剤。
［Ｃ］（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする大動脈瘤の破裂抑制剤。
［Ｄ］大動脈瘤が腹部大動脈瘤である、前記［Ｃ］に記載の破裂抑制剤。
［Ｅ］破裂抑制が、ステントグラフト内挿術後の破裂抑制である、前記［Ｃ］又は［Ｄ］に記載の破裂抑制剤。
［Ｆ］（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする大動脈瘤の拡大抑制剤。
［Ｇ］大動脈瘤が腹部大動脈瘤である、前記［Ｆ］に記載の拡大抑制剤。
　本発明の化合物１は、後記実施例に示すとおり、大動脈壁低酸素誘発ラットＡＡＡモデルにおいてＡＡＡの破裂を抑制し、非破裂生存率の改善を示した。さらに、大動脈壁低酸素誘発ラットＡＡＡモデルにおいてＡＡＡ瘤径の拡大を抑制した。従って、本発明の（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、腹部大動脈瘤の破裂抑制及び／又は拡大抑制に代表される、大動脈瘤に対する新たな内科的治療方法を提供することができる。
図１は、大動脈壁低酸素誘発ラットＡＡＡモデルに一般飼料又は化合物１混餌飼料をＡＡＡモデル作成手術の１週間前（術前７日）から投与した時の瘤径（ＡＡＡ最大短径）の経日変化を示す図である。縦軸は瘤径、横軸はＡＡＡ誘導処置の術後経過日数（ＰＯＤは術後日数を意味する）を示す。◆は化合物１投与群（ｎ＝２０）の各時点における瘤径の平均値（ｍｍ）をプロットしたものである。一方、×は化合物１の非投与群（ｎ＝２０）の各時点における瘤径の平均値（ｍｍ）をプロットしたものである。検体数は各時点の測定時における生存例を示す。なお、手術後７日の瘤径計測までに死亡したラットはいないが、手術後１４日以降では死亡したラットの瘤径が欠測している。このため手術後１４日以降の結果は生存例のみを対象とした瘤径の平均値を表す。 図２は、大動脈壁低酸素誘発ラットＡＡＡモデルに一般飼料又は化合物１混餌飼料をＡＡＡモデル作成手術の１週間前（術前７日）から投与した時の非破裂生存率を示す図である。縦軸を累積生存（大動脈壁低酸素誘発ラットＡＡＡモデルの誘発処置時点の生存を１．０とする）、横軸に術後経過日数（誘発処置日を０日とした処置後の経過日数）として、化合物１投与（化合物１（＋））群（ｎ＝２０）、及び化合物１非投与群（化合物１（―））群（ｎ＝２０）の生存関数を示した。ｐ＝０．０３６は、投与群と非投与群との間の非破裂生存の差異をＬｏｇ　Ｒａｎｋ検定によって有意差検定した値である。検体数は各時点の開始時における生存例を示す。なお各時点の瘤径測定までに死亡した検体があるため、図１とは検体数が異なる。 図３は、大動脈壁低酸素誘発ラットＡＡＡモデルに一般飼料又は化合物１混餌飼料をＡＡＡモデル作成手術の１週間後（術後７日）に、大動脈瘤の形成を確認した後に投与開始した場合の瘤径（ＡＡＡ最大短径）の経日変化を示す図である。縦軸は瘤径、横軸はＡＡＡ誘導処置の術後経過日数（ＰＯＤは術後日数を意味する）を示す。◆は化合物１投与群（ｎ＝１５）の各時点における瘤径の平均値（ｍｍ）をプロットしたものである。一方、×は化合物１の非投与群（ｎ＝１８）の各時点における瘤径の平均値（ｍｍ）をプロットしたものである。ｐ＝０．０１４は、手術後７日から１４日までにおける投与群と非投与群との間の瘤径の平均値の差異を反復測定分散分析によって有意差検定した値である。検体数は各時点の測定時における生存例を示す。なお、手術後１４日の瘤径計測までに死亡したラットはいないが、手術後２１日以降では瘤破裂により死亡したラットの瘤径が欠測している。このため手術後２１日以降の結果は生存例のみを対象とした瘤径の平均値を表す。 図４は、大動脈壁低酸素誘発ラットＡＡＡモデルに一般飼料又は化合物１混餌飼料をＡＡＡモデル作成手術の１週間後（術後７日）に、大動脈瘤の形成を確認した後に投与開始した場合の非破裂生存率を示す図である。縦軸を累積生存（大動脈壁低酸素誘発ラットＡＡＡモデルの誘発処置時点の生存を１．０とする）、横軸に術後経過日数（誘発処置日を０日とした処置後の経過日数）として、化合物１投与（化合物１（＋））群（ｎ＝１５）、及び化合物１非投与群（化合物１（―））群（ｎ＝１８）の生存関数を示した。ｐ＝０．０５５は、投与群と非投与群との間の非破裂生存の差異をＬｏｇ　Ｒａｎｋ検定によって有意差検定した値である。検体数は各時点の開始時における生存例を示す。なお各時点の瘤径測定までに瘤破裂により死亡した検体があるため、図３とは検体数が異なる。
　本発明における化合物１は公知であり、前記特許文献１（ＷＯ９７／１２８６９号）に記載の方法、又はそれに準じた方法によって製造することができる。
　また、本発明では化合物１の塩若しくは溶媒和物を用いることもできる。化合物１の塩及び溶媒和物は、常法により製造することができる。
　本発明の化合物１の塩としては塩基との付加塩が挙げられ、薬学的に許容できるものであれば特に制限はない。このような塩としては、例えば、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属類、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属類との塩基付加塩が挙げられる。
　本発明の化合物１の溶媒和物としては、水和物、アルコール和物（例えば、エタノール和物）等が挙げられる。
　本発明の腹部大動脈瘤の破裂抑制剤は、ＡＡＡの破裂を抑制し、ひいては、ＡＡＡの破裂による死亡を予防するものである。また、胸腹部大動脈瘤、胸部大動脈瘤等を含む大動脈瘤の破裂抑制にも適用可能である。大動脈瘤切除術（人工血管置換術）前や、ステントグラフト内挿術前又は内挿術後のいずれにおいても大動脈瘤破裂抑制剤として有用である。ステントグラフト内挿術前又は内挿術後のいずれにおいても、本発明の大動脈瘤の治療用医薬組成物は、好ましくはＡＡＡの破裂抑制剤として使用される。さらに、本発明の腹部大動脈瘤の治療用医薬組成物の拡大抑制作用は、ＡＡＡの拡大を抑制し、ひいては、ＡＡＡの拡大から破裂による死亡を予防するものである。また、胸腹部大動脈瘤、胸部大動脈瘤等を含む大動脈瘤の拡大抑制にも適用可能である。大動脈瘤切除術（人工血管置換術）前や、ステントグラフト内挿術前又は内挿術後のいずれにおいても大動脈瘤拡大抑制剤として有用である。ステントグラフト内挿術前又は内挿術後のいずれにおいても、本発明の大動脈瘤の治療用医薬組成物は、好ましくはＡＡＡの拡大抑制剤としても使用される。
　本発明の化合物１は、単独又は他の薬学的に許容される溶解剤、賦形剤、結合剤、希釈剤等の担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、ローション剤、軟膏剤、注射剤、座剤等の剤型とすることができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。例えば、経口投与用製剤とする場合には、トラガントガム、アラビアガム、ショ糖エステル、レシチン、オリーブ油、大豆油、ＰＥＧ４００等の溶解剤；澱粉、マンニトール、乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤；トウモロコシデンプン等の希釈剤等を適宜組み合わせて処方することにより製造することができる。
　本発明の化合物１は、経口投与又は非経口投与により投与される。本発明の化合物１の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なり、当業者であれば適宜設定することができるが、通常成人の場合、化合物１として一日０．０１～１０００ｍｇ、好ましくは５～４００ｍｇ、より好ましくは２５～２００ｍｇを１～２回に分けて投与するのが好ましい。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
実施例１　大動脈壁低酸素誘発ラットＡＡＡモデルにおける化合物１の作用
　大動脈壁を周囲組織から分離し、カテーテルを挿入した後、腹部大動脈を糸でカテーテルと一緒に結紮する手術によって誘導したラットＡＡＡモデル（非特許文献３）における化合物１の作用を検討した。
　なお、本試験において、化合物１は前記特許文献１に記載の方法に従って製造し、一般飼料（ＦＲ２，フナバシファーム製）に０．１５％混餌し、使用した。
（１）供試動物及び飼育環境
　Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ雄性ラット（３００－３５０ｇ:日本ＳＬＣ）を実験に用いた。室温：２５℃±１℃にて飼育し、餌および水は自由に与えた。
（２）大動脈壁低酸素誘発ラットＡＡＡモデルの作成
　非特許文献３記載の方法に従い作成した。すなわち、ラットの大動脈壁を周囲組織から分離し、ポリウレタンカテーテルを挿入した後、腹部大動脈をモノフィラメント糸でプラスチックカテーテルと一緒に結紮し、ＡＡＡ誘導することによってラットＡＡＡモデルを作成した。
（３）群構成及び薬物投与
　一般飼料投与群（以下、「対照群」と言う。）（ｎ＝２０）と化合物１の０．１５％混餌飼料投与群（以下、「化合物１群」と言う。）（ｎ＝２０）の２群に分けた。一般飼料又は化合物１混餌飼料は、ＡＡＡモデル作成手術の１週間前（術前７日）から実験終了まで自由に摂餌させた。
（４）観察及び検査方法
　２群とも手術の２８日後まで、瘤径をエコーにて測定するとともに、生存を比較した。
また、２８日後に生存中の動物を犠牲死させ、ＡＡＡ病理組織を解析した。
　ＡＡＡ最大短径は手術日、手術後７日、１４日、２１日及び２８日に超音波診断装置（Ｖｅｖｏ７７０，ＶｉｓｕａｌＳｏｎｉｃｓ社製）により測定した。
（５）結果
　瘤径の測定結果を図１に示す。
　対照（化合物１（－））群、化合物１（化合物１（＋））群の両群でＡＡＡの瘤径に有意差はなかったものの、化合物１群において瘤径の増大に対する抑制傾向が見られた。
　次に、非破裂生存率の結果を図２に示す。
　手術日から手術後２８日までの追跡において化合物１（化合物１（＋））群では破裂による死亡率は対照（化合物１（－））群と比し有意に低く（Ｌｏｇ　Ｒａｎｋ検定によるｐ値は０．０３６）、即ち、生存率は有意に改善した（当該期間内に化合物１群では１匹、対照群では２匹の原因不明の死亡例が確認されたが、その余の死亡例はいずれもＡＡＡの破裂によるものと剖検で確認された。）。
実施例２　大動脈壁低酸素誘発ラットＡＡＡモデルにおける化合物１の作用・２
　実施例１と同じモデルにおいて、形成後のＡＡＡに対する化合物１の作用を検討した。
　即ち、実施例１の（３）において、化合物１混餌投与の開始がＡＡＡモデル作成手術の１週間前（術前７日）から実験終了までであったところを、本実施例ではＡＡＡモデル作成手術の１週間後（術後７日）から実験終了までと変更した。なお、術後７日目に大動脈瘤径３ｍｍ以上を有するラットを超音波診断装置（Ｖｅｖｏ７７０，ＶｉｓｕａｌＳｏｎｉｃｓ社製）により測定して選出し、その後に一般飼料投与群（以下、「対照群」と言う。）（ｎ＝１８）と化合物１の０．１５％混餌飼料投与群（以下、「化合物１群」と言う。）（ｎ＝１５）の２群にランダムに振り分けた。その他の条件、即ち、実施例１における（１）供試動物及び飼育環境、（２）大動脈壁低酸素誘発ラットＡＡＡモデルの作成、及び（４）観察及び検査方法等は原則として実施例１と同様とした。
　瘤径の測定結果を図３に示す。
　手術後７日から１４日までにおいて化合物１（化合物１（＋））群ではＡＡＡの瘤径は対照（化合物１（－））群と比し有意に低く（反復測定分散分析によるｐ値は０．０１４）、即ち、化合物１の投与は瘤径の増大を抑制した。
　次に、非破裂生存率の結果を図４に示す。
　手術日から手術後２８日までの追跡において化合物１（化合物１（＋））群では破裂による死亡率は対照（化合物１（－））群と比し低く（Ｌｏｇ　Ｒａｎｋ検定によるｐ値は０．０５５）、即ち、化合物１の投与で生存率の改善傾向が見られた（死亡例はいずれもＡＡＡの破裂によるものと剖検で確認された。）。
　以上の結果から、化合物１がＡＡＡの破裂抑制及び拡大抑制において極めて有効であることが明らかとなり、大動脈瘤の治療用医薬組成物、特にはＡＡＡの破裂抑制剤（ＡＡＡ破裂の予防薬）、ＡＡＡの拡大抑制剤（ＡＡＡ拡大予防薬）として極めて有用であることが明らかとなった。
　本発明の化合物１は、大動脈瘤の破裂抑制及び／又は拡大抑制に有効であり、大動脈瘤に対する内科的な治療を可能とするものとして産業上の利用可能性を有している。

Claims (7)

  1. 　（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする大動脈瘤の治療剤。
  2. 　大動脈瘤の治療が、瘤の破裂抑制、瘤の拡大抑制及び瘤の縮小化からなる群から選択される少なくとも一の治療を含む、請求項１に記載の治療剤。
  3. 　（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする大動脈瘤の破裂抑制剤。
  4. 　大動脈瘤が腹部大動脈瘤である、請求項３に記載の破裂抑制剤。
  5. 　破裂抑制が、ステントグラフト内挿術後の破裂抑制である、請求項３又は４に記載の破裂抑制剤。
  6. 　（－）－６－［３－［３－シクロプロピル－３－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］ウレイド］プロポキシ］－２（１Ｈ）－キノリノン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする大動脈瘤の拡大抑制剤。
  7. 　大動脈瘤が腹部大動脈瘤である、請求項６に記載の拡大抑制剤。
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