WO2019015264A1 - 一种抗植物病毒的药剂 - Google Patents

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胡帆
邓宇芳
雷荣
李桂芬
李新实
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中国检验检疫科学研究院
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Plant virus disease is one of the important diseases of crops. It is called “plant cancer” and causes billions of dollars in damage to global agricultural production every year. In recent years, especially for cash crops, the risk of plant virus diseases has become increasingly serious. Such as tobacco virus disease, once the quality of the diseased tobacco leaves at least 2-3 grades, even in the case of serious loss of economic value, and because of the extremely difficult to control, the economic losses caused by it have far exceeded the tobacco fungal disease, becoming a threat to tobacco production. The biggest class of diseases.
  • Antiviral drugs such as Ningnanmycin, S-methylbenzo[1,2,3]thiadiazole-7-thiocarboxylate (BTH, syn.acibenzolar-S-methyl), etc. It mainly works by inducing plant acquired resistance, and the effect is poor and only preventive. In fact, there are currently very few drugs that have a therapeutic effect on plant viruses.
  • the object of the present invention is to provide a highly efficient novel antiviral agent having a precise molecular target according to the latest viral interaction molecular mechanism.
  • the present invention provides an anti-plant virus agent comprising the small molecule agent represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt comprising the chemical structure represented by the formula (I) .
  • the small molecule medicament has the structure shown in formula (I):
  • the present invention provides the use of a small molecule agent of the formula (I) / formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for inhibiting a Viral RNA silencing suppressor.
  • the viral silencing suppressor includes, but is not limited to, P19, 2b, Hc-Pro, and the like.
  • the agent is also understood to be a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) / formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) / formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The same applies to the prevention and treatment of diseases caused by plant viruses.
  • Example 1 is a EMSA test for detecting the activity of a small molecule agent for inhibiting the silencing suppressor P19 in Example 1 of the present invention.
  • the siRNA electrophoresis rate is slowed down and the electrophoresis distance is shortened, so it is in the upper position of the figure (P19-siRNA complex arrow).
  • the siRNA is restored to the original electrophoresis rate, so the band signal enhancement is shown below the figure.
  • lane 1 is a negative control and contains only siRNA.
  • Lane 2 is a positive control containing siRNA and P19.
  • Lanes 3-9 are experimental groups, both containing siRNA and P19, and containing the small molecule agent, the concentration gradient is 2, 5, 10, 20, 40, 100, 200 ppm. It can be seen that the negative control bands appear in the unbound siRNA position at the bottom of the figure. After the positive control was added to the repressor protein, some of the siRNA bound to the protein and was shown in the P19-siRNA complex band at the top of the figure. When the concentration of the small molecule drug was added, the band at the top of the figure gradually weakened, indicating that the small molecule agent can effectively prevent the binding reaction between the silence inhibitor protein and the siRNA. As shown in the figure, the 20 ppm concentration of the small molecule agent can well inhibit the binding reaction of P19 and siRNA at a concentration of 2 ⁇ M.

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Abstract

本发明涉及农药领域，具体公开了一种抗植物病毒的药剂，该药剂包括式(I)所示的小分子药剂，或包括含式(I)所示的化学结构的药学上可接受的盐，其中，R 1选自氢、硝基、亚硝基、磺酸基、羧基、氨基或偶氮、卤原子、C 1-10烷基、C 2-10链烯基或C 2-10链炔基中的一种。本发明所述的小分子药剂对病毒沉默抑制子表现出良好的抑制效果，本发明通过药效实验证明，该小分子药剂具有高效的抗病毒效果。

Description

一种抗植物病毒的药剂 技术领域
本发明涉及农药领域，具体地说，涉及一种抗植物病毒的农药。
背景技术
植物病毒病是农作物的重要病害之一，有“植物癌症”之称，每年给全球农业生产带来的损失高达数十亿美元。近年来，特别对于经济作物，植物病毒病的危害日益严重。如烟草病毒病，一旦发病烟叶的质量至少下降2-3等级，严重时甚至完全失去经济价值，且由于极难防治，其所造成的经济损失已远远超过烟草真菌病，成为烟草生产上威胁最大的一类病害。
由于植物病毒侵染植物后是全面依赖寄主的代谢进行增殖，很难在不影响寄主正常代谢功能的情况下对病毒进行特异性的灭除，所以对于病毒病的防治极为困难。国内外已有的防治病毒药如宁南霉素、S-甲基苯并[1,2,3]噻二唑-7-硫代羧酸酯(BTH,syn.acibenzolar-S-methyl)等，主要通过诱导植物产生系统获得抗性(System acquired resistance)起作用，效果较差且仅有预防作用。实际上，目前针对植物病毒有治疗效果的药可以说是寥寥无几。
近些年来发现的RNA沉默机制(RNA silencing)现已被认为是植物对抗病毒最主要也是最重要的防御机制。简单来说，即病毒侵染后，其自身的核酸会引起植物产生针对该核酸特异性的降解，从而达到消灭病毒的目的。但类似于军备竞争，病毒也相应的进化出一种沉默抑制子(Viral RNA silencing suppressor)来抵挡植物RNA沉默这种防御手段。如马铃薯Y病毒、李痘病毒编码的Hc-Pro，黄瓜花叶病毒属编码的2b以及番茄丛矮病毒属编码的P19等。其作用机理主要是通过与在RNA沉默中起重要作用的小RNA结合来干扰整个沉默机制。所以，如果找到能有效抑制病毒沉默抑制子的药剂，就能帮助植物赢得军备竞争的胜利，达到有效治疗病毒病的目的。
随着人们对环境保护的概念越来越清晰，传统化学农药高毒高残留的问题也愈加得到重视。而天然产物中的许多成分，具有高效低毒，环境相容性好，对人体及环境毒害小等特点。因此，从天然产物库中筛选出一种具有精准分子靶标的高效新型的抗病毒农药，具有重要意义和价值。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是根据最新病毒互作分子机制，提供一种具有精准分子靶标的高效新型抗病毒药剂。
为了实现本发明目的，本发明的技术方案如下：
本发明以病毒沉默抑制子为靶标，从天然产物库中筛选到了一种对该靶标蛋白具有良好抑制效果的小分子药剂(ZINC化合物数据库，ID:ZINC79192430)并通过药效实验证明，该小分子药剂具有高效的抗病毒效果。
在此基础上，本发明提供了一种抗植物病毒的药剂，该药剂包括式(I)所示的小分子药剂，或包括含式(I)所示的化学结构的药学上可接受的盐。
所述的小分子药剂具有式(I)所示的结构：
Figure PCTCN2017120188-appb-000001
其中，R 1选自氢、硝基、亚硝基、磺酸基、羧基、氨基或偶氮、卤原子、C 1-10烷基、C 2-10链烯基或C 2-10链炔基中的一种。
在本发明的具体实施方式中，该药剂包括式(II)所示的小分子药剂：
Figure PCTCN2017120188-appb-000002
其为在式(I)所示的小分子药剂的基础上，R 1为氢的情况，命名为(8S,E)-5-羟基-8-甲基-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-3,4,8,9,10,11,14,15-八氢-[1]氧杂环十四烷并[3,4-g]色烯-2,6,12(13H)-三酮。本发明经试验研究，式(II)所示的小分子药剂对病毒沉默抑制子表现出明显的抑制作用。
进一步地，本发明还提供了如式(I)/式(II)所示的小分子药剂或其药学上可接受的盐在抑制病毒沉默抑制子(Viral RNA silencing suppressor)中的应用。所述病毒沉默抑制子包括但不限于P19、2b、Hc-Pro等。
因绝大部分病毒都有沉默抑制子，本发明对所述抗植物病毒的药剂所针对的靶标病毒没有特别限定。
可选且优选地，如含Hc-Pro抑制子的马铃薯Y病毒、李痘病毒等；含2b抑制子的番茄不孕病毒，黄瓜花叶病毒属等；含P19抑制子的香石竹意大利环斑病毒，番茄丛矮病毒属等。
所述药剂也可理解为一种药物组合物，包含有效量的式(I)/式(II)化合物或其药学上可接受的盐。同样应用防治由植物病毒引起的疾病。
本发明的有益效果在于：
本发明提供了如式(I)/式(II)所示的化合物的新用途，发现了其在抑制病毒沉默抑制子方面的新应用，并基于此提供了一种抗植物病毒的药剂。
附图说明
图1为本发明实施例1中小分子药剂应用于抑制沉默抑制子P19的活性检测EMSA试验。
图2为本发明实施例2中小分子药剂应用于抑制沉默抑制子2b的活性检测EMSA试验。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和替换。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
所述的小分子药剂为，结构式如下所示：
Figure PCTCN2017120188-appb-000003
将该小分子药剂应用于抑制沉默抑制子P19的活性检测凝胶电泳迁移试验(Electrophoretic mobility shift assay,EMSA)，其结果如图1所示。将P19与该小分子药剂在结合缓冲液中混匀，室温下充分反应25分钟。其中P19浓度为2μM，该小分子药剂浓度为2-200ppm。随后加入终浓度为50nM的siRNA，充分混匀后继续室温反应25分钟。然后电泳转膜后显色观察结果。显色结果中，只有siRNA能显示条带，并处于图下部位 置(Unbound siRNA箭头所示)。沉默抑制子蛋白与siRNA结合后会使得siRNA电泳速率变慢，电泳距离变短，所以处于图上部位置(P19-siRNA complex箭头所示)。而当加入化合物且能抑制该蛋白与siRNA结合时，siRNA又恢复原有电泳速率，所以在图下方显示条带信号增强。
图1中，1泳道为阴性对照，只含有siRNA。2泳道为阳性对照，含siRNA与P19。3-9泳道为实验组，均含有siRNA与P19，且含有该小分子药剂，浓度梯度为2、5、10、20、40、100、200ppm。可以看出，阴性对照组条带均出现于图下部unbound siRNA位置。阳性对照加入抑制子蛋白之后，部分siRNA与蛋白结合，显示于图上部P19-siRNA complex的条带。而当加入浓度递增的小分子药剂时，图上部的条带逐渐减弱，说明该小分子药剂能有效阻止沉默抑制子蛋白与siRNA的结合反应。如图所示，20ppm浓度的该小分子药剂即能良好抑制2μM浓度的P19与siRNA的结合反应。
实施例2
所述的小分子药剂为，结构式如下所示：
Figure PCTCN2017120188-appb-000004
将该小分子药剂应用于抑制沉默抑制子2b的活性检测EMSA试验，其结果如图2所示。将2b与该小分子药剂在结合缓冲液中混匀，室温下充分反应25分钟。其中2b浓度为2μM，该小分子药剂浓度为20-200ppm。随后加入终浓度为50nM的siRNA，充分混匀后继续室温反应25分钟。然后电泳转膜后显色观察结果。显色结果中，只有siRNA能显示条带，并处于图下部位置(Unbound siRNA箭头所示)。沉默抑制子蛋白与siRNA 结合后会使得siRNA电泳速率变慢，电泳距离变短，所以处于图上部位置(P19-siRNA complex箭头所示)。而当加入化合物且能抑制该蛋白与siRNA结合时，siRNA又恢复原有电泳速率，所以在图下方显示条带信号增强。
图2中，1泳道为阴性对照，只含有siRNA。2泳道为阳性对照，含siRNA与2b。3-9泳道为实验组，均含有siRNA与2b，且含有该小分子药剂，浓度梯度为20、40、80、100、150、200ppm。可以看出，阴性对照组条带均出现于图下部unbound siRNA位置。阳性对照加入抑制子蛋白之后，部分siRNA与蛋白结合，显示于图上部2b-siRNA complex的条带。而当加入浓度递增的小分子药剂时，图上部的条带逐渐减弱，说明该小分子药剂能有效阻止沉默抑制子蛋白与siRNA的结合反应。如图所示，100ppm浓度的该小分子药剂即能良好抑制2μM浓度的2b与siRNA的结合反应。
实施例3
本发明式(II)化合物对番茄丛矮病毒的防治效果。
实验方法：
选4-5叶期，长势相近的本氏烟，用30mL双蒸水充分研磨症状明显的0.3g新鲜病叶，1％病毒接种液通过硅藻土摩擦接种，每株接种2片叶。接种后2小时、1、3天用150ppm药剂的水溶液喷药。每处理组设20株。
接种后第8、11、14天计算病情指数，结果见表1。
a.病情分级标准：
0级—无症状。
1级—接种叶出现轻微症状。
2级—一至两片系统叶片明脉、变形。
3级—多数上部叶片变形或主侧脉坏死，病株矮化。
4级—全株植物严重变形或坏死。
b.病情指数
病情指数＝[∑(各级病叶数×相对级数值)/(调查总叶片数×9)]×100％
c.防治效果
防治效果(％)＝[(对照病情指数-处理病情指数)/对照病情指数]×100％
表1
Figure PCTCN2017120188-appb-000005
实施例4
本发明式(II)化合物对黄瓜花叶病毒的防治效果。
选4-5叶期，长势相近的本氏烟，用30mL双蒸水充分研磨症状明显的0.3g新鲜病叶，1％病毒接种液通过硅藻土摩擦接种，每株接种2片叶。接种后2小时、1、3天用150ppm药剂的水溶液喷药。每处理组设20株。接种后第9、15、20计算病情指数，结果见表2。
a.病情分级标准：
0级—无症状。
1级—接种叶出现轻微症状。
2级—一至两片系统叶片明脉、变形。
3级—多数上部叶片花叶、萎黄或变形。
4级—全株叶片花叶、严重变形或坏死，病株矮化严重。
b.病情指数
病情指数＝[∑(各级病叶数×相对级数值)/(调查总叶片数×9)]×100％
c.防治效果
防治效果(％)＝[(对照病情指数-处理病情指数)/对照病情指数]×100％
表2
Figure PCTCN2017120188-appb-000006
实施例5
本发明式(II)化合物对芜菁花叶病毒的防治效果。
接种病毒为携带有GFP荧光蛋白的芜菁花叶病毒，可通过直接观察荧光来定量病毒。选4-5叶期，长势相近的本氏烟，用20mL双蒸水充分研磨症状明显的0.4g新鲜病叶，2％病毒接种液通过硅藻土摩擦接种，等叶片干后用清水冲洗。接种后2小时、1、3天施药，用150ppm药剂的水溶液喷药。接种后3、4、5天分别记录对照组和药物处理组带荧光信号的病毒数量。
每处理组14株，每株2-3片叶。每个记录时间点取不同叶片，3次重复。并按下式计算对病毒的抑制率。
Y＝(C-A)/C*100％
其中Y为该化合物对病毒的抑制率，C为对照组的病毒数量，A为化合物处理组的病毒数量。结果见表3。
表3
Figure PCTCN2017120188-appb-000007
实施例6
本发明式(II)化合物对李痘病毒的防治效果。
选4-5叶期，长势相近的本氏烟，用30mL双蒸水充分研磨症状明显 的0.3g新鲜病叶，1％病毒接种液通过硅藻土摩擦接种，每株接种2片叶。接种后2小时、1、3天用150ppm药剂的水溶液喷药。每处理组设15株，接种后第8、10、12天计算病情指数。
结果见表4。
a.病情分级标准：
0级—无症状。
1级—接种叶出现轻微症状。
2级—一至两片系统叶片斑驳、变形。
3级—多数上部叶片褪绿、变形，病株矮化。
4级—全株叶片褪绿、严重变形或坏死，病株矮化严重。
b.病情指数
病情指数＝[∑(各级病叶数×相对级数值)/(调查总叶片数×9)]×100％
c.防治效果
防治效果(％)＝[(对照病情指数-处理病情指数)/对照病情指数]×100％
表4
Figure PCTCN2017120188-appb-000008
本发明的小分子药剂化合物作为抗病毒剂的应用已经通过具体的实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本发明内容，适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
工业实用性
本发明提供一种抗植物病毒的药剂。该药剂包括式(I)所示的小分 子药剂，或包括含式(I)所示的化学结构的药学上可接受的盐，其中，R 1选自氢、硝基、亚硝基、磺酸基、羧基、氨基或偶氮、卤原子、C 1-10烷基、C 2-10链烯基或C 2-10链炔基中的一种。本发明提供的小分子药剂对病毒沉默抑制子表现出良好的抑制效果，具有高效的抗病毒效果，具有较好的经济价值和应用前景。

Claims (6)

  1. 一种抗植物病毒的药剂，其特征在于，该药剂包括式(I)所示的小分子药剂，或包括含式(I)所示的化学结构的药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2017120188-appb-100001
    其中，R 1选自氢、硝基、亚硝基、磺酸基、羧基、氨基或偶氮、卤原子、C 1-10烷基、C 2-10链烯基或C 2-10链炔基中的一种。
  2. 根据权利要求1所述的抗植物病毒药剂，其特征在于，该药剂包括式(II)所示的小分子药剂：
    Figure PCTCN2017120188-appb-100002
  3. 式(I)所示的小分子药剂或其药学上可接受的盐在抑制病毒沉默抑制子中的应用。
  4. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述病毒沉默抑制子包括但不限于P19、2b或Hc-Pro。
  5. 式(II)所示的小分子药剂或其药学上可接受的盐在抑制病毒沉默抑制子中的应用。
  6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述病毒沉默抑制子包括但不限于P19、2b或Hc-Pro。
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