WO2019012137A1 - Combination of propionic/butyric acid and fingolimod for use in the treatment of multiple sclerosis - Google Patents

Combination of propionic/butyric acid and fingolimod for use in the treatment of multiple sclerosis Download PDF

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Definitions

  • a unit dose for the above-mentioned administration forms is in the range of 0.2 to 5 g, in particular 0.3 to 3 g, for propionates and butyrates.
  • a particularly preferred amount for tablets, capsules and powders is 0.5 g, each for morning and evening administration.

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Abstract

The invention relates to a combination for use in the treatment of multiple sclerosis of propionic acid and/or butyric acid and/or their physiologically acceptable salts or esters as enhancers on the one hand and of fingolimod on the other hand.

Description

KOMBINATION AUS PROPIONSÄURE/BUTTERSÄURE UND FINGOLIMOD ZUR ANWENDUNG BEI DER BEHANDLUNG VON MULTIPLER SKLEROSE  COMBINATION OF PROPIONIC ACID / BUTTERIC ACID AND FINGOLIMOD FOR THE APPLICATION OF THE TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS
Die Erfindung betrifft eine Kombination zur Anwendung bei derThe invention relates to a combination for use in the
Behandlung von Multipler Sklerose. Treatment of multiple sclerosis.
Multiple Sklerose, zumeist kurz als MS bezeichnet, ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, deren Ursache nicht abschließend geklärt ist. Bei der Erkrankung entsteht im Nervensystem eine Vielzahl von Entzündungsherden, die vermutlich auf einen Angriff körpereigener Abwehrzellen auf die Myelinscheiden der Nervenzellfortsätze zurückgehen. Die Erkrankung ist nicht heilbar und führt in ihrem Verlauf zu schweren Behinderungen und zum Tod. Sie geht einher mit einer unzureichenden Aktivität der regulatorischen T-Zellen, auch als Suppressor-T-Zellen bezeichnet. Multiple sclerosis, usually referred to as MS for short, is a chronic inflammatory disease of the central nervous system whose cause has not been definitively clarified. When the disease arises in the nervous system, a variety of inflammatory foci, which probably go back to an attack of endogenous defense cells on the myelin sheaths of nerve cell processes. The disease is not curable and leads to severe disability and death in its course. It is associated with inadequate regulatory T cell activity, also referred to as suppressor T cells.
Obwohl die Krankheit selbst noch nicht heilbar ist, kann sie durch verschiedene Maßnahmen beeinflusst werden, insbesondere auch der Verlauf verlangsamt werden. Although the disease itself is not yet curable, it can be influenced by various measures, in particular, the course can be slowed down.
Bei MS unterscheidet man verschiedene Verlaufsformen. Da ist zum einen die schubförmige-remittierende MS, bei der sich die Symptome nach Abklingen der einzelnen Schübe vollständig oder unvollständig zurückbilden. Die sekundär progrediente MS ist durch eine langsame Zunahme neurologischer Dysfunktionen gekennzeichnet. Die primär progediente MS ist dagegen mit einer schleichenden Progression der neurologischen Defizite ohne Rückbildung verbunden. Im Laufe der Zeit wurden eine Reihe von Medikamenten zur Behandlung der MS entwickelt. Zu nennen sind vor allem Interferone, Glatirameracetat, Immunglobuline, monoklonale Antikörper, Teriflunomid und Cyclophosphamid. Neuerdings ist Dimethylfumarat hinzugekommen. Alle diese Wirkstoffe haben immunmodulierende Eigenschaften, wirken aber nicht immunsuppressiv. In MS a distinction is made between different forms of progression. There is, on the one hand, the relapsing-remitting MS, in which the symptoms recede completely or incompletely after the disappearance of the individual relapses. Secondary progressive MS is characterized by a slow increase in neurological dysfunctions. Primary progressive MS, on the other hand, is associated with a gradual progression of neurological deficits without regression. Over time, a number of drugs have been developed to treat MS. Particularly noteworthy are interferons, glatiramer acetate, immunoglobulins, monoclonal antibodies, teriflunomide and cyclophosphamide. Recently, dimethyl fumarate has been added. All of these agents have immunomodulatory properties but are not immunosuppressive.
Ein weiterer Wirkstoff, der immunsuppressiv wirkt, ist Fingolimod, das unter der Marke Gilenya® vermarktet wird. Fingolimod senkt die Zahl der Lymphozyten, die in das zentrale Nervensystem einwandern und dort Nervenbahnen von Patienten mit MS schädigen könnten. Fingolimod wirkt bei allen Formen der MS mit Ausnahme der primär progredienten Form. Another active ingredient that is immunosuppressant is fingolimod, which is marketed under the brand Gilenya ® . Fingolimod reduces the number of lymphocytes that can migrate into the central nervous system and damage the neural pathways of patients with MS. Fingolimod works in all forms of MS except the primary progressive form.
Der chemische Name von Fingolimod ist 2-Amino-2-(2-(4- octylphenyl)ethyl)propan-1 ,3-diol. Es ist ein Abkömmling des natürlichen Wirkstoffs Myriocin. The chemical name of fingolimod is 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol. It is a descendant of the natural active ingredient myriocin.
Zahlreiche Erkrankungen gehen einher mit einer Fehlbesiedlung des Darms, d. h. das Mikrobiom des Darms ist aus dem Gleichgewicht geraten, sei es durch eine Fehlbesiedlung oder den Verlust von für den Erhalt von Körperfunktionen wesentlichen Mikroorganismen. Numerous diseases are associated with colonization of the intestine, d. H. the microbiome of the intestine is out of balance, either through miscarriage or the loss of microorganisms essential to maintaining bodily function.
Bei diesen Erkrankungen, etwa Übergewicht, Colitis Ulcerosa, Morbus Parkinson und vermutlich auch Psychosen, aber auch beim rheumatischen Formkreis und Psoriasis, lassen sich signifikante Veränderungen im Mikrobiom des Darms nachweisen. Dies legt nahe, dass Mikrobiom und Erkrankung miteinander verflochten sind, sei es durch eine gemeinsame Ursache, sei es durch eine wechselseitige Beeinflussung. In these diseases, such as obesity, ulcerative colitis, Parkinson's disease and probably also psychoses, but also in the rheumatic circle and psoriasis, significant changes in the microbiome of the intestine can be detected. This suggests that the microbiome and the disease are intertwined, whether through a common cause or through mutual interference.
Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass bei Multipler Sklerose eine charakteristische Veränderung des Mikrobioms im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen vorliegt. Insbesondere sind im Mikrobiom auch Propionsäure produzierende Bakterien kaum oder nicht vorhanden. Es sind Versuche bekannt geworden, Defizite in der Darmbesiedlung medikamentös oder durch diätetische Maßnahmen auszugleichen, was aber nur begrenzt erfolgreich war. The invention is based on the finding that in multiple sclerosis there is a characteristic change in the microbiome in comparison to healthy control persons. In particular, propionic acid-producing bacteria are hardly or not present in the microbiome. Attempts have been made to compensate deficits in the intestinal colonization by medication or by dietary measures, but this was only partially successful.
Überraschend hat sich jetzt gezeigt, dass Propionsäure und Buttersäure eine positive Wirkung auf den Krankheitsverlauf von Multipler Sklerose haben, wenn sie in Kombination mit Fingolimod verabreicht werden. Dies gilt auch für deren physiologisch vertretbaren Salze und Ester. Es wurde gefunden, dass die gezielte Verabreichung dieser Stoffe die medikamentöse Behandlung von Multipler Sklerose mit Fingolimod verbessert, also einen Verstärkungseffekt hat. Dieser Verstärkungseffekt steht in Verbindung mit einer Zunahme der Treg-CD4+-Zellen in damit behandelten Patienten. Dieses Ergebnis war nicht zu erwarten. Surprisingly, it has now been shown that propionic acid and butyric acid have a positive effect on the disease process of multiple sclerosis when administered in combination with fingolimod. This also applies to their physiologically acceptable salts and esters. It has been found that the targeted administration of these substances improves the medical treatment of multiple sclerosis with fingolimod, thus has a reinforcing effect. This enhancement effect is associated with an increase in Treg-CD4 + cells in patients treated with it. This result was not expected.
Es ist bekannt, dass Fingolimod bei einer größeren Anzahl von Patienten unerwünschte Nebenwirkungen auslöst. Abgesehen davon, dass Fingolimod die Anzahl der weißen Blutkörperchen senkt, was zwar bei der Behandlung von MS erwünscht ist, jedoch die Immunabwehr schwächt. Es kann zu schwerwiegenden Herz-Kreislauf-Störungen kommen. Bei dauerhafter Behandlung kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen. Ferner sind Sehprobleme bekannt geworden. Aus diesen Gründen ist die tägliche Dosierung auf 0,5 mg/g begrenzt. It is known that fingolimod causes undesirable side effects in a larger number of patients. Apart from the fact that fingolimod reduces the number of white blood cells, which is desirable in the treatment of MS, but weakens the immune system. It can lead to serious cardiovascular disorders. Continuous treatment may increase blood pressure. Furthermore, vision problems have become known. For these reasons, the daily dosage is limited to 0.5 mg / g.
Um die Wirkung von Fingolimod weiter zu verbessern, kann erfindungsgemäß Propionat oder Butyrat als Enhancer eingesetzt werden. Dies ergibt bei gleicher Dosierung des Fingolimods eine erhöhte Wirksamkeit; es gibt aber auch die Möglichkeit, die Fingolimod-Dosis ohne Wirkungsverlust deutlich zu senken, etwa um 20 bis 30 %. In order to further improve the effect of fingolimod, propionate or butyrate can be used according to the invention as an enhancer. This results in the same dosage of fingolimod increased efficacy; but there is also the possibility to significantly reduce the dose of fingolimod without loss of effect, for example by 20 to 30%.
Die erfindungsgemäße Kombination kann Propionsäure oder Buttersäure jeweils allein oder in Kombination als solche enthalten. Bevorzugt ist aber die Verabreichung in Form der physiologisch vertretbaren Salze, wobei die Salze physiologisch wichtiger Metalle im Vordergrund stehen. Dies können neben Alkali- und Erdalkalisalzen insbesondere auch Zink- und Eisensalze sein. Besonders bevorzugt sind die Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Kalziumsalze sowohl der Propionsäure als auch der Buttersäure. The combination of the invention may contain propionic acid or butyric acid each alone or in combination as such. However, the administration in the form of the physiologically acceptable salts is preferred, with the salts of physiologically important metals in the foreground. In addition to alkali and alkaline earth salts, these may in particular also be zinc salts and iron salts. Particularly preferred are the sodium, potassium, magnesium and calcium salts of both propionic acid and butyric acid.
Daneben können Propion- und Buttersäure auch in Form ihrer Ester verabreicht werden. Hier kommen insbesondere die Ester von C1 -C6- Alkoholen in Frage, insbesondere die Methyl- und Ethylester. Die Ester werden dem Körper zur freien Säure hydrolysiert. In addition, propionic and butyric acids can also be administered in the form of their esters. Particularly suitable here are the esters of C 1 -C 6 -alcohols, in particular the methyl and ethyl esters. The esters are hydrolyzed to the body to free acid.
Die erfindungsgemäße Kombination kann in üblichen Formen verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Pastillen, Pulvern und Granulaten. In jedem Fall sind die Wirkstoffe zur oralen Aufnahme bestimmt. The combination of the invention may be administered in conventional forms, for example in the form of tablets, dragees, pills, capsules, troches, powders and granules. In any case, the active ingredients are intended for oral intake.
Bevorzugte Verabreichungsformen sind Tabletten, Kapseln und, bei Propionaten und Butyraten, auch Pulver. Die Tabletten und Kapseln und Sachets mit Pulver enthalten eine Einheitsdosis des jeweiligen Wirkstoffs, wobei die Propionate und Butyrate vorzugsweise zweimal täglich verabreicht werden und das Fingolimod einmal täglich. Das Pulver kann beispielsweise in ein Getränk eingerührt werden oder aber auch der Nahrung zugemischt werden. Preferred administration forms are tablets, capsules and, in the case of propionates and butyrates, also powders. The tablets and capsules and sachets with powder contain a unit dose of the respective active substance, the propionates and butyrates preferably being administered twice a day and the fingolimod once daily. The powder can be stirred into a drink, for example, or else added to the food.
Eine Einheitsdosis für die oben genannten Verabreichungsformen liegt bei Propionaten und Butyraten im Bereich von 0,2 bis 5 g, insbesondere 0,3 bis 3 g. Eine besonders bevorzugte Menge für Tabletten, Kapseln und Pulver sind 0,5 g, jeweils zur morgendlichen und abendlichen Verabreichung bestimmt. A unit dose for the above-mentioned administration forms is in the range of 0.2 to 5 g, in particular 0.3 to 3 g, for propionates and butyrates. A particularly preferred amount for tablets, capsules and powders is 0.5 g, each for morning and evening administration.
Der zweite Wirkstoff, das Fingolimod, wird in einer üblichen Dosis verabreicht, beispielsweise einmal täglich mit 0,5 mg. Da die Propionate und Butyrate als Verstärker dienen, kann mit der erfindungsgemäßen Kombination eine verbesserte Wirksamkeit erzielt werden oder, für eine gleiche Wirksamkeit, die Menge an Fingolimod um 20 bis 30 % reduziert werden. Die erfindungsgemäße Kombination kann als Kombinationspräparat vorliegen, wobei beide Wirkstoffe in einer Einheitspackung vorliegen. Dies kann beispielsweise in Form einer Blisterpackung geschehen, die zwei Kapseln mit dem Propionat oder Butyrat zur morgendlichen und abendlichen Einnahme und eine Tablette mit 0,35 bis 0,5 mg Fingolimod zur abendlichen Einnahme enthalten. The second active substance, the fingolimod, is administered in a common dose, for example once daily at 0.5 mg. Since the propionates and butyrates serve as enhancers, improved efficacy can be achieved with the combination according to the invention or, for equal effectiveness, the amount of fingolimod can be reduced by 20 to 30%. The combination according to the invention can be present as a combined preparation, both active ingredients being present in a unit pack. This can be done for example in the form of a blister pack containing two capsules with the propionate or butyrate for morning and evening use and a tablet with 0.35 to 0.5 mg of fingolimod for evening use.
Die Erfindung betrifft schließlich die Verwendung von Propionsäure und/oder Buttersäure, deren physiologisch verträglichen Salzen oder Estern zur unterstützenden Behandlung von Multipler Sklerose bei Verabreichung von Fingolimod, beispielsweise auch in Form eines Nahrungsergänzungsmittels, das Propionsäure und/oder Buttersäure enthält. Vorzugsweise liegt das Nahrungsergänzungsmittel in Tablettenoder Kapselform vor und enthält eine Kombination von physiologisch vertretbaren Salzen der Propion- und Buttersäure, insbesondere der Natrium-, Magnesium- und/oder Calciumsalze. Eine Kapsel kann beispielsweise insgesamt 0,3 bis 3 g Propion- und Buttersäuresalz in einem Mengenverhältnis von 3:1 bis 1 :3 enthalten. Finally, the invention relates to the use of propionic acid and / or butyric acid, the physiologically acceptable salts or esters thereof for the supportive treatment of multiple sclerosis when fingolimod is administered, for example also in the form of a dietary supplement containing propionic acid and / or butyric acid. Preferably, the nutritional supplement is in tablet or capsule form and contains a combination of physiologically acceptable salts of propionic and butyric acids, especially the sodium, magnesium and / or calcium salts. For example, a capsule may contain a total of 0.3 to 3 g of propionic and butyric acid salt in a ratio of 3: 1 to 1: 3.
Das beiliegende Diagramm erläutert die Erfindung. Es zeigt den Einfluss einer 14-tägigen Gabe von 2 mal 0,5 g Natriumpropionat zusätzlich zu 1 mal 0,5 mg Fingolimod täglich. Es ergibt sich eine signifikante Zunahme funktionsfähiger Treg-CD4+-Zellen von etwa 50 % im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Fingolimod (weißer Balken). The attached diagram explains the invention. It shows the effect of a 14-day administration of 2 times 0.5 g sodium propionate in addition to 1 x 0.5 mg fingolimod daily. There is a significant increase in functional Treg-CD4 + cells of about 50% compared to the sole administration of fingolimod (white bar).

Claims

Patentansprüche claims
1 . Kombination zur Anwendung bei der Behandlung von Multipler Sklerose aus Propionsäure und/oder Buttersäure und/oder deren physiologisch verträglichen Salzen oder Estern als Enhancer einerseits und Fingolimod andererseits. 1 . Combination for use in the treatment of multiple sclerosis from propionic acid and / or butyric acid and / or their physiologically acceptable salts or esters as enhancers on the one hand and fingolimod on the other.
2. Kombination nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Propionsäure und/oder Buttersäure in Form ihrer Alkali-/ oder Erdalkalisalze vorliegt. 2. Combination according to claim 1, characterized in that the propionic acid and / or butyric acid is present in the form of their alkali metal or alkaline earth metal salts.
3. Kombination nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz das Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Kalziumsalz ist. 3. A combination according to claim 2, characterized in that the salt is the sodium, potassium, magnesium or calcium salt.
4. Kombination nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der physiologisch vertretbare Ester der Methyl- oder Ethylester ist. 4. Combination according to one of the preceding claims, characterized in that the physiologically acceptable ester of methyl or ethyl esters.
5. Kombination nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe in Form von Tabletten, Kapseln oder in5. A combination according to any one of the preceding claims, characterized in that the active ingredients in the form of tablets, capsules or in
Pulverform vorliegen. Powder form present.
6. Kombination nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch eine Einheitsdosis im Bereich von 0,2 bis 5 g Propionsäure und/oder Buttersäure in Form ihrer Salze. 6. A combination according to claim 5, characterized by a unit dose in the range of 0.2 to 5 g of propionic acid and / or butyric acid in the form of their salts.
7. Kombination nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch eine7. Combination according to claim 6, characterized by a
Einheitsdosis von 0,5 g Propionsäure- und/oder Buttersäuresalz. Unit dose of 0.5 g of propionic acid and / or butyric acid salt.
8. Kombination nach einem der vorstehenden Ansprüche in Form eines Kombinationspräparats. 8. Combination according to one of the preceding claims in the form of a combination preparation.
9. Kombination nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Kombinationspräparat die Wirkstoffe separat in einer Blisterpackung enthält. 9. Combination according to claim 8, characterized in that the combination preparation contains the active ingredients separately in a blister pack.
10. Kombination nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die10. A combination according to claim 9, characterized in that the
Blisterpackung 2x 0,5 g Porpionsäure- und/oder Buttersäuresalz und 0,25 bis 0,5 mg Fingolimod als Tagesdosis enthält. Blister pack contains 2x 0.5 g porpionic acid and / or butyric acid salt and 0.25 to 0.5 mg fingolimod daily dose.
1 1 . Verwendung von Propionsäure und/oder Buttersäure und/oder deren physiologisch verträglichen Salzen oder Estern als Enhancer zur unterstützenden Behandlung von Multipler Sklerose bei Verabreichung von Fingolimod. 1 1. Use of propionic acid and / or butyric acid and / or their physiologically acceptable salts or esters as enhancers for the supportive treatment of multiple sclerosis when fingolimod is administered.
12. Nahrungsergänzungsmittel, enthaltend eine Kombination aus Propionsäure und Buttersäure in Form ihrer physiologisch zuträglichen Salze. 12. Dietary supplement containing a combination of propionic acid and butyric acid in the form of their physiologically beneficial salts.
13. Nahrungsergänzungsmittel nach Anspruch 12 in Kapselform. 13. dietary supplement according to claim 12 in capsule form.
14. Nahrungsergänzungsmittel nach Anspruch 12 oder 13 mit insgesamt 0,3 bis 3 g Propionsäure und Buttersäuresalz, insbesondere als Natrium-, Magnesium- und/oder Calciumsalz. 14. Dietary supplement according to claim 12 or 13 with a total of 0.3 to 3 g of propionic acid and salt of butyric acid, in particular as sodium, magnesium and / or calcium salt.
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