CH646056A5

CH646056A5 - LIPID LOWERING AGENT.

Info

Publication number: CH646056A5
Application number: CH411980A
Authority: CH
Inventors: Hans Dr Rer Nat Dietl; Werner Dr Rer Nat Neubrand; Wolfgang Dr Phil Nat Rothe
Original assignee: Fresenius Chem Pharm Ind
Priority date: 1979-05-29
Filing date: 1980-05-28
Publication date: 1984-11-15
Also published as: GB2052976A; DE2921852A1; FR2457689A1; BE883495A

Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches oder diätetisches Mittel. The invention relates to a pharmaceutical or dietetic agent.

Nach groben Schätzungen sollen ca. 20% der Bevölkerung an Hyperlipoproteinämie leiden, wobei ein grosser Teil hiervon nichts weiss. Diese Hyperlipoproteinämie stellt neben dem Nikotinmissbrauch einen wesentlichen Risikofaktor für das Entstehen der Arteriosklerose dar, die zu Schlaganfällen, Durchblutungsstörungen der Extremitäten und zu Durchblutungsstörungen des Herzens und damit zum Herzinfarkt führen kann. Neben dem Krebsproblem gehören die durch Hyperlipoproteinämie erzeugten Krankheitszustände gegenwärtig zu den brennendsten medizinischen Problemen. According to rough estimates, about 20% of the population should suffer from hyperlipoproteinemia, with a large part not knowing about this. In addition to nicotine abuse, this hyperlipoproteinemia represents an essential risk factor for the development of arteriosclerosis, which can lead to strokes, circulatory disorders in the extremities and circulatory disorders in the heart and thus to a heart attack. In addition to the cancer problem, the conditions caused by hyperlipoproteinemia are currently among the most burning medical problems.

Lipoproteine dienen für die schlechtwasserlöslichen Lipide als Transportvehikel, mit denen die Triglyceride von der Darmwand bzw. von der Leber zu den Verbrauchs- bzw. Ablagerungsstellen (Depots) befördert werden. For the poorly water-soluble lipids, lipoproteins serve as transport vehicles with which the triglycerides are transported from the intestinal wall or from the liver to the places of consumption or deposition.

Diese Lipoproteine können in Abhängigkeit von ihrem Protein- und Lipidgehalt in vier Hauptgruppen eingeteilt werden: Depending on their protein and lipid content, these lipoproteins can be divided into four main groups:

1. Chylomikronen, 1. chylomicrons,

2. Lipoproteine sehr geringer Dichte (VLDL), 2. very low density lipoproteins (VLDL),

3. Lipoproteinen geringer Dichte (LDL) und 3. Low density lipoproteins (LDL) and

4. Lipoproteine hoher Dichte (HDL). 4. High density lipoproteins (HDL).

Elektrophoretisch lassen sich diese Lipoproteine sowohl quantitativ als auch qualitativ bestimmen. Aus der bei der Elektrophorese gewonnenen Lipidzusammensetzung und Gesamtlipidenmenge lässt sich eindeutig eine beginnende oder bereits bestehende Hyperlipoproteinämie erkennen. These lipoproteins can be determined electrophoretically both quantitatively and qualitatively. A starting or already existing hyperlipoproteinemia can be clearly identified from the lipid composition and total lipid amount obtained in the electrophoresis.

Für das Entstehen von kardiovaskulären Erkrankungen sind die Lipoproteinfraktionen LDL und VLDL von überragender Bedeutung, während die Chylomikronen und HDL bisher keinerlei nachteilige Effekte bzw. sogar vorteilhafte Auswirkungen zeigen. Während die Chylomikronen-Partikel die aus dem Darm resorbierten Fette transportieren, befördern die VLDL endogen in der Leber synthetisierte Triglyceride in die peripheren Gewebe, wo sie zu einer Gewinnung oder Speicherung verwendet werden. Nach Abgabe von Triglyceriden entstehen unter Anreicherung von Cholesterin und Phospholipiden die kleinen, cholesterinreichen LDL. Diese beiden letztgenannten Lipidproteinpartikel stellen die Hauptrisikofaktoren bei der Entstehung der Arteriosklerose bzw. des Herzinfarkts dar. Für eine wirksame Bekämpfung der Hyperlipidämie bzw. der Hyperlipoproteinämie müssen die Konzentrationen dieser Lipidtransportpartikel im Serum soweit gesenkt werden, dass keine akute Gefahr für ein Entstehen der Arteriosklerose zu befürchten ist. The lipoprotein fractions LDL and VLDL are of paramount importance for the development of cardiovascular diseases, whereas the chylomicrons and HDL have so far not shown any adverse effects or even advantageous effects. While the chylomicron particles transport the fats absorbed from the intestine, the VLDLs carry triglycerides synthesized endogenously in the liver to the peripheral tissues, where they are used for extraction or storage. After the release of triglycerides, the small, high-cholesterol LDL are formed with the enrichment of cholesterol and phospholipids. These two last-mentioned lipid protein particles represent the main risk factors in the development of arteriosclerosis or heart attack. In order to effectively combat hyperlipidemia or hyperlipoproteinemia, the concentrations of these lipid transport particles in the serum must be reduced to such an extent that there is no acute risk of arteriosclerosis developing is.

Zur präventiven Behandlung von Patienten, die zur frühzeitigen Arterisklerose neigen, wird häufig eine Kombination von diätetischer und medikamentöser Behandlung vor2 A combination of dietary and medicinal treatment is often used for preventive treatment of patients who are prone to atherosclerosis2

geschlagen. Während die diätetischer Handlung hauptsächlich im Austausch von gesättigten Säuren durch nicht-gesättigte Säuren und Reduktion des Fettverbrauchs insgesamt besteht, ergeben sich bei der medikamentösen Behandlungs-s weise zahlreiche Variationsmöglichkeiten. beaten. While the dietary act mainly consists of replacing saturated acids with unsaturated acids and reducing overall fat consumption, there are numerous possible variations in drug treatment.

Als Substanzen, die zu einer Beschleunigung des Lipo-proteinkatabolismus führen, werden häufig nicht resorbierbare Substanzen, wie Ionenaustauscher, beispielsweise Cho-Iestyramin, Neomycin und dgl., und resorbierbare Substan-lo zen, wie D-Thyroxin eingesetzt. Diese Substanzen tauschen entweder das für die Ablagerung an den Gefasswänden verantwortliche Cholesterin aus (Cholestyramin) oder steigern die Oxidation von Cholesterin zu Gallensäuren. Die bei diesen Präparaten auftretenden Nebenerscheinungen (Obstipa-is tion, Übelkeit, Mangelerscheinungen bzw. erhöhte Inzidenz cardialer Komplikationen) führte zumindest beim Thyroxin zur Absetzung. Non-resorbable substances, such as ion exchangers, for example cho-isestyramine, neomycin and the like, and resorbable substances, such as D-thyroxine, are frequently used as substances which lead to an acceleration of lipo-protein catabolism. These substances either exchange the cholesterol (cholestyramine) responsible for the deposition on the walls of the vessels or increase the oxidation of cholesterol to bile acids. The side effects occurring with these preparations (constipation, nausea, deficiency symptoms or increased incidence of cardial complications) led to withdrawal at least in thyroxine.

Andererseits werden auch Substanzen eingesetzt, die zu einer- Hemmung der Lipoproteinproduktion führen. Zu ge-20- bräuchlichsten Medikamenten dieser Substanzgruppe gehören Derivate von Nikotinsäure und Clofibrat. Durch derartige Substanzen wird entweder die LDL-Synthese vermindert (Nikotinsäure) oder aber die VLDL-Produktion gelenkt (Clofibrat). Es treten also Therapieerfolge vor allem bei Zu-25 ständen mit erhöhten Triglyceridspiegeln auf. On the other hand, substances are also used which lead to an inhibition of lipoprotein production. The most common drugs in this group of substances include derivatives of nicotinic acid and clofibrate. Such substances either reduce LDL synthesis (nicotinic acid) or control VLDL production (clofibrate). Therapy successes occur especially in conditions with elevated triglyceride levels.

Auch diese Substanzen enthaltende Präparate weisen erhebliche Nachteile, u.a. Nausea, gastrointestinale Symptome, wie Oberbauchschmerzen, Gallensteinbildung und dgl. auf. Preparations containing these substances also have considerable disadvantages, i.a. Nausea, gastrointestinal symptoms such as upper abdominal pain, gallstone formation and the like.

30 Andererseits muss aber der Bedarf an bestimmten essentiellen Fettsäuren in der Ernährung des Menschen gedeckt werden. Eine fettfreie Ernährung führt nämlich zu schweren Wachstumsstörungen und anderen krankhaften Veränderungen, insbesondere an Haaren und Haut. Patienten mit 35 posttraumatischer und postoperativer Katabolie, bei denen zu Beginn erhöhte Lipidspiegel festgestellt wurden, weisen bereits innerhalb von wenigen Tagen einen starken Abfall von essentiellen Fettsäuren auf. Diese essentiellen Fettsäuren müssen entweder aus dem Fettpool oder aber durch entspre-40 chende exogene Fettzufuhr zugeführt werden. Muss der Patient parenteral ernährt werden, so ist sie Applikation insofern problematisch, als Fette sich nicht in Wasser lösen und deshalb nur in einer geeigneten Fettemulsion infundiert werden können. Eine bilanzierte Fettzufuhr war deshalb nötig, 45 weil der im Körper befindliche Fettpool nicht im ausreichenden Mass Fett zur Verfügung stellte. 30 On the other hand, the need for certain essential fatty acids in human nutrition must be met. A fat-free diet leads to severe growth disorders and other pathological changes, especially on the hair and skin. Patients with 35 post-traumatic and post-operative catabolism, in whom increased lipid levels were initially detected, already show a strong drop in essential fatty acids within a few days. These essential fatty acids must either be supplied from the fat pool or by an appropriate exogenous fat supply. If the patient has to be fed parenterally, application is problematic in that fats do not dissolve in water and can therefore only be infused in a suitable fat emulsion. A balanced intake of fat was necessary, 45 because the fat pool in the body did not provide sufficient fat.

Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zur Verfügung zu stellen, mit dem sowohl die Lipid-konzentration im Serum gesenkt werden kann, also auch ein so beschleunigter Lipidabbau vollzogen werden kann. The invention is therefore based on the object of providing a means with which both the lipid concentration in the serum can be reduced, and thus an accelerated lipid breakdown can also be carried out.

Diese Aufgabe wird durch das kennzeichnende Merkmal des Anspruchs 1 gelöst. This object is achieved by the characterizing feature of claim 1.

Es wurde nunmehr festgestellt, dass durch die Verwendung von Carnitin der Lipidspiegel im Blut wesentlich ge-55 senkt werden kann. Dieses Carnitin, das die allgemeine Formel It has now been found that the use of carnitine can significantly lower the lipid level in the blood. This carnitine, which is the general formula

CH. CH.

+ / + /

60 CH0—N—CHn—CH—CH0—C00 60 CH0-N-CHn-CH-CH0-C00

ô l di <L ô l di <L

65 besitzt, liegt bekanntlich im Gewebe vor. Seine Funktion blieb aber lange unbekannt, bis festgestellt wurde, dass es ein wesentlicher Wachstumsfaktor für den Mehlwurm darstellt. Daraus wurde dann die Folgerung gezogen, dass ihm eine 65 is known to be present in the tissue. However, its function remained unknown for a long time until it was found that it is an essential growth factor for the mealworm. From this it was then concluded that one

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4 4th

sungen, gesonderte Mehrfachpräparate einer der vorstehenden Form, sowie andere im vorliegenden beschriebene Formen. solutions, separate multiple preparations of the above form, as well as other forms described herein.

Die Menge des Wirkstoffs, die zu verabreichen ist, hängt vom Alter und Gewicht des Patienten, dem besonderen zu behandelnden Zustand, der Häufigkeit der Verabreichung sowie der Verabreichungsweise ab. Der Dosierungsbereich reicht von 1-120, vorzugsweise 5-90, insbesondere 8-70 mg/ kg Körpergewicht. Die Dosis beim Menschen liegt im Bereich von etwa 400 mg bis 10 g täglich als Einzeldosis oder aufgeteilt in 3 oder 4 Dosen. Die Dosierungen in der Veterinärmedizin entsprechen den Dosierungen beim Menschen, wobei die verabreichten Mengen im Verhältnis zu dem Körpergewicht des Tieres im Vergleich zum erwachsenen Menschen stehen. The amount of the active ingredient to be administered depends on the age and weight of the patient, the particular condition to be treated, the frequency of administration and the mode of administration. The dosage range ranges from 1-120, preferably 5-90, in particular 8-70 mg / kg body weight. The human dose is in the range of about 400 mg to 10 g daily as a single dose or divided into 3 or 4 doses. The dosages in veterinary medicine correspond to the dosages in humans, the amounts administered being in relation to the body weight of the animal in comparison to the adult human.

Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert. The invention is illustrated by the examples below.

Beispiel 1 Tabletten Example 1 tablets

20 000 mit Einkerbungen versehene Tabletten zum oralen Gebrauch, von denen jede 500 mg Carnitin enthält, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: 20,000 indented oral tablets, each containing 500 mg of carnitine, were made from the following ingredients:

Carnitin, zu Feinstteilchen gemahlen 10 kg Carnitine, ground to fine particles 10 kg

Stärke 350 g Thickness 350 g

Talkum 250 g Talc 250 g

Kalziumstearat 35 g Calcium stearate 35 g

Das zu Feinstteilchen gemahlene Carnitin wurde mit einer 4%igen (Gew./Vol.) wässrigen Lösung von Methylzellulose granuliert. Zu den getrockneten Granulaten gibt man ein Gemisch der restlichen Bestandteile und presst das endgültige Gemisch zu Tabletten mit dem entsprechenden Gewicht. Bei Erwachsenen mit Hyperlipoproteinämie wurden zufriedenstellende klinische Reaktionen bei Verabreichung von 5 Tabletten/Tag erzielt, wobei die Verabreichung der Tabletten gleichmässig über den Tag verteilt wurde. The carnitine ground to very fine particles was granulated with a 4% (w / v) aqueous solution of methyl cellulose. A mixture of the remaining constituents is added to the dried granules and the final mixture is pressed into tablets of the appropriate weight. In adults with hyperlipoproteinemia, satisfactory clinical responses have been achieved with 5 tablets / day, with the tablets being distributed evenly throughout the day.

Beispiel 2 Kapseln Example 2 capsules

20 000 zweiteilige harte Gelatinekapseln für die orale Verabreichung, von denen jede 500 mg Carnitin enthält, wurden aus den nachstehenden Bestandteilen hergestellt: 20,000 two-piece oral hard gelatin capsules, each containing 500 mg of carnitine, were made from the following ingredients:

Carnitin 10 kg Carnitine 10 kg

Lactose 1 kg Lactose 1 kg

Stärke 300 g Strength 300 g

Talkum 65 g Talc 65 g

Kalziumstearat 25 g Calcium stearate 25 g

Das zu Feinstteilchen gemahlene Carnitin wird mit dem Stärke-Lactose-Gemisch und anschliessend mit dem Talkum und dem Kalziumstearat gemischt. Das endgültige Gemisch wird dann auf übliche Weise in Kapseln gefüllt. Zur Regulierung von Lipoproteinämie wird alle 3 Stunden eine Kapsel verabreicht. Ferner wurden Kapseln, die 100,200, 300 und 400 mg Carnitin enthalten, dadurch hergestellt, dass man 2, 4,6 und 8 kg anstelle der in dem vorstehenden Präparat verwandten 10 kg verarbeitete. The carnitine, which is ground to very fine particles, is mixed with the starch-lactose mixture and then with the talc and the calcium stearate. The final mixture is then filled into capsules in the usual way. One capsule is administered every 3 hours to regulate lipoproteinemia. Furthermore, capsules containing 100, 200, 300 and 400 mg of carnitine were prepared by using 2, 4.6 and 8 kg instead of the 10 kg used in the above preparation.

Beispiel 3 Weiche elastische Kapseln Einteilige weiche elastische Kapseln zum oralen Gebrauch, von denen jede 200 mg Carnitin enthält, wurden auf die übliche Weise hergestellt, wobei zuerst das pulverisierte aktive Material in einer ausreichenden Menge Maisöl disper-giert wird, um das Material zur Verarbeitung in Kapselform bearbeitbar zu machen. Example 3 Soft Elastic Capsules One-piece, soft, elastic oral capsules, each containing 200 mg of carnitine, were prepared in the usual manner, first dispersing the powdered active material in a sufficient amount of corn oil to process the material Make capsule shape editable.

Beispiel 4 Wässriges Präparat Ein wässriges Präparat zum oralen Gebrauch, das jeweils 5 ml mit einer Menge von 200 mg Carnitin enthält, wurde s aus den nachstehenden Bestandteilen hergestellt: Example 4 Aqueous Preparation An aqueous preparation for oral use, each containing 5 ml with an amount of 200 mg of carnitine, was prepared from the following ingredients:

Carnitin Carnitine

400 g 400 g

Methylparaben Methyl paraben

7,5 g 7.5 g

Propylparaben Propyl paraben

2,5 g 2.5 g

Natriumsaccharin Sodium saccharin

12,5 g 12.5 g

Natriumcyclamat Sodium cyclamate

2,5 g 2.5 g

Glyzerin glycerin

3 1 3 1

Tragacantpulver Tragacant powder

10 g 10 g

Orangenölaroma Orange oil flavor

10 g 10 g

Orangenfarbstoff Orange dye

7,5 g 7.5 g

Deionisiertes Wasser auf 10 1 Deionized water to 10 1

Beispiel 5 Example 5

Suspension zur parenteralen Verabreichung Eine sterile wässrige Suspension, die für eine intramusku-20 lare Injektion geeignet ist, und die je Milliliter 200 mg Carnitin enthält, wurde aus den folgenden nachstehenden Bestandteilen hergestellt: Suspension for parenteral administration A sterile aqueous suspension suitable for intramuscular injection and containing 200 mg carnitine per milliliter was prepared from the following ingredients:

Polyäthylenglycol 3 g Polyethylene glycol 3 g

Natriumchlorid 0,9 g Sodium chloride 0.9 g

25 Polysorbat 0,4 g 25 polysorbate 0.4 g

Natriummetabisulfit 0,1 g Sodium metabisulfite 0.1 g

Methylparaben 0,18 g Methyl paraben 0.18 g

Propylparaben 0,02 g Propyl paraben 0.02 g

Carnitin 20 g 30 Wasser für die Injektion auf 100 ml Carnitine 20 g 30 water for injection to 100 ml

Beispiel 6 Wässrige Lösung 35 Eine wässrige Lösung zum oralen Gebrauch, die in jeweils 25 ml eine Menge von 500 mg Carnitin enthält, wurde aus den nachstehenden Bestandteilen hergestellt: Example 6 Aqueous Solution 35 An oral oral solution containing 500 mg of carnitine in 25 ml each was prepared from the following ingredients:

Carnitin 100 g Carnitine 100 g

Entionisiertes Wasser auf 1 1 Deionized water to 1 1

40 40

Beispiel 7 Example 7

Lösung zur parenteralen Verabreichung Eine sterile wässrige Lösung zur intravenösen oder intramuskulären Injektion, die 100 mg Carnitin in jeweils 2 ml 45 enthält, wurde aus den nachstehenden Bestandteilen hergestellt: Parenteral administration solution A sterile aqueous solution for intravenous or intramuscular injection containing 100 mg of carnitine in 2 ml of 45 was prepared from the following ingredients:

Carnitin Carnitine

50 g 50 g

Chlorbutanol Chlorobutanol

3 g 3 g

Wasser zur Injektion auf 1 1 Water for injection to 1 1

Beispiel 8 Example 8

Parenterale Lösung Parenteral solution

L-Isoleucin L-isoleucine

2,50 g/1 2.50 g / 1

L-Leucin L-leucine

3,70 g/1 3.70 g / 1

L-Lysin L-lysine

3,30 g/1 3.30 g / 1

L-Methionin L-methionine

2,15 g/1 2.15 g / 1

L-Phenylalanin L-phenylalanine

2,55 g/1 2.55 g / 1

L-Threonin L-threonine

2,20 g/1 2.20 g / 1

L-Valin L-valine

3,10 g/1 3.10 g / 1

L-Arginin L-arginine

6,00 g/1 6.00 g / 1

L-Histidin L-histidine

1,50 g/1 1.50 g / 1

Aminoessigsäure Amino acetic acid

7,00 g/1 7.00 g / 1

L-Alanin L-alanine

7,50 g/1 7.50 g / 1

L-Prolin L-proline

7,50 g/1 7.50 g / 1

Sorbit Sorbitol

150,00 g/1 150.00 g / 1

L-Äpfelsäure L-malic acid

4,70 g/1 4.70 g / 1

Carnitin Carnitine

0,50 g/1 0.50 g / 1

L-Tryptophan L-tryptophan

1,00 g/1 1.00 g / 1

bestimmte Funktion für das Zellwachstum zukommt. Insofern lässt es sich unter Insektenvitamine (Bx) einordnen. certain function for cell growth. In this respect, it can be classified under insect vitamins (Bx).

Weiterhin ist es auch für seine Transporteigenschaften bekannt, mittels deren Fettsäure-CoA-Produkte aus dem Gewebe in die Mitochondrien geschleust werden. Dieser Effekt ist auf die Wirkung eines Enzyms zurückzuführen, das die Übertragung des Fettsäurerestes vom CoA auf das Carnitin katalysiert. Nach der Übertragung tritt das Fettsäure-Carnitin-Produkt durch die Membran in die Mitochondrien ein und wird dort wiederum unter Bildung von Fettsäure-CoA zersetzt. Dieses Produkt wird letztendlich in den Mitochondrien gespalten und umgesetzt. Furthermore, it is also known for its transport properties, by means of which fatty acid CoA products are channeled from the tissue into the mitochondria. This effect is due to the action of an enzyme that catalyzes the transfer of the fatty acid residue from the CoA to the carnitine. After the transfer, the fatty acid carnitine product enters the mitochondria through the membrane and is in turn decomposed there with the formation of fatty acid CoA. This product is ultimately split and implemented in the mitochondria.

Überraschenderweise konnte nun festgestellt werden, Surprisingly, it has now been found

dass die exogene Zugabe von Carnitin entweder in parenteralen Lösungen oder in oral verabreichten pharmazeutischen Zubereitungen wirksam den Lipidspiegel im Serum senken konnte. Sowohl bei Patienten, die an Hyperlipoproteinämie leiden, als auch an Patienten, die in der posttraumatischen Phase erhöhte Lipidspiegel aufweisen, konnte eine deutliche Abnahme der Lipide im Serum festgestellt werden. Weiterhin konnte der Transport von Lipiden aus dem Lipidpool offensichtlich beschleunigt werden, da kein Abfall an essentiellen Fettsäuren im Serum bei Patienten mit posttraumatischer Katabolie auch nach mehreren Tagen festzustellen war. that the exogenous addition of carnitine either in parenteral solutions or in orally administered pharmaceutical preparations was able to effectively lower the lipid level in the serum. A significant decrease in serum lipids was observed in both patients suffering from hyperlipoproteinemia and in patients with elevated lipid levels in the post-traumatic phase. Furthermore, the transport of lipids from the lipid pool could obviously be accelerated, since there was no decrease in essential fatty acids in the serum in patients with post-traumatic catabolism even after several days.

Das erfmdungsgemäss einzusetzende Carnitin, das in Form von wasserlöslichen Kristallen vorliegt und handelsüblich ist, kann in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger in festen oder flüssigen Dosierungsformen, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pillen, Granulaten, Sirups, Elixieren, Suppositorien oder sterilen Dispersionen in Wasser oder pflanzlichen Ölen zur parenteralen oder anderen Verabreichung allein oder im Kombination mit anderen Drogen verwendet werden, wie beispielsweise bei der parenteralen Ernährung verabreicht werden^ The carnitine to be used according to the invention, which is in the form of water-soluble crystals and is commercially available, can be combined with a pharmaceutical carrier in solid or liquid dosage forms, such as tablets, capsules, powders, pills, granules, syrups, elixirs, suppositories or sterile dispersions Water or vegetable oils for parenteral or other administration may be used alone or in combination with other drugs, such as administered in parenteral nutrition ^

Pulver werden dadurch hergestellt, dass man den Wirkstoff auf eine entsprechende feine Teilchengrösse zerkleinert und mit einem ähnlich zerkleinerten Verdünnungsmittel mischt. Das Verdünnungsmittel kann ein geniessbares Kohlehydratmaterial, beispielsweise Stärke, sein. Vorteilhafterweise sind ein Mittel zum Süssen sowie ein Mittel zur Ge-schmacksgebung anwesend. Powders are produced by comminuting the active ingredient to an appropriate fine particle size and mixing it with a similarly comminuted diluent. The diluent can be an edible carbohydrate material, for example starch. A sweetening agent and a flavoring agent are advantageously present.

Kapseln werden dadurch hergestellt, dass man ein Pulvergemisch, wie es vorstehend beschrieben wurde, zubereitet und es in vorgeformte Gelatinehüllen einfüllt. Vorteilhafter^ weise wird bei dem Füllvorgang als Hilfsmittel ein Schmiermittel, wie beispielsweise Talkum, Magnesiumstearat oder Kalziumstearat, vor dem Einfüllvorgang zu dem Pulvergemisch gegeben. Capsules are made by preparing a powder mixture as described above and pouring it into preformed gelatin shells. In the filling process, a lubricant, such as talc, magnesium stearate or calcium stearate, is advantageously added to the powder mixture before the filling process.

Tabletten werden dadurch hergestellt, dass man ein Pulvergemisch herstellt, dieses granuliert oder anschlämmt, ein Schmiermittel zugibt und Tabletten presst. Das Pulvergemisch wird dadurch hergestellt, dass man den entsprechend zerkleinerten Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie beispielsweise Stärke, Lactose, Kaolin, Di-kalziumphosphat, Kalziumsulfat und dgl. mischt. Das Pulvergemisch kann durch Befeuchten mit einem Bindemittel, wie beispielsweise Sirup, Gelatinelösung, Methylzelluloselösung oder Akazienschleim und Pressen durch ein Sieb, granuliert werden. Als Alternative zu dem Granulieren in feuchtem Zustand kann das Pulvergemisch auch zerkleinert, d.h. durch eine Tablettenmaschine geleitet werden, und die erhaltenen grossen Tabletten können zu Granulaten zerbrochen werden. Um ein Steckenbleiben in der Tablettenherstellungsform zu verhindern, werden die Granulate weiterhin dadurch geschmiert, dass man Stearinsäure, ein Stearatsalz, Talkum oder ein Mineralöl zugibt. Das mit Schmiermittel versehene Gemisch wird dann zu Tabletten gepresst. Vorteil3 646056 Tablets are made by making a powder mixture, granulating or slurrying it, adding a lubricant and pressing tablets. The powder mixture is produced by mixing the appropriately comminuted active ingredient with a diluent or a base, such as, for example, starch, lactose, kaolin, dibasic calcium phosphate, calcium sulfate and the like. The powder mixture can be granulated by moistening with a binder such as syrup, gelatin solution, methyl cellulose solution or acacia mucus and pressing through a sieve. As an alternative to granulating in the wet state, the powder mixture can also be comminuted, i.e. passed through a tablet machine and the large tablets obtained can be broken into granules. In order to prevent getting stuck in the tablet production form, the granules are further lubricated by adding stearic acid, a stearate salt, talc or a mineral oil. The lubricated mixture is then pressed into tablets. Advantage3 646056

hafterweise kann die Tablette einen Schutzüberzug bekommen, der aus einem Versiegelungsüberzug aus Schellack, einem Überzug aus Zucker und Methylzellulose und einem Glanzüberzug aus Carnaubawachs besteht, s Flüssigkeiten zur oralen Verabreichung werden in Ein-heitsdosierungsformen, wie beispielsweise Sirups und Elixieren, hergestellt, von denen jeder Teelöffel der Zusammensetzung eine vorher bestimmte Menge des Wirkstoffs zur Verabreichung enthält. Luckily, the tablet can be given a protective coating consisting of a shellac sealing coating, a sugar and methyl cellulose coating, and a carnauba wax gloss coating. Oral administration liquids are made in unit dosage forms such as syrups and elixirs, each of which Teaspoon of the composition contains a predetermined amount of the active ingredient for administration.

io Ein Sirup wird dadurch hergestellt, dass man den Wirkstoff in einer entsprechend mit Geschmackstoffen versehenen wässrigen Saccharoselösung dispergiert. Auf gleiche Weise wird ein Elixier durch Verwendung eines wässrigen alkoholischen Trägermittels hergestellt. Elixiere sind vorteil-i5 haft als Trägermaterialien, wenn ein therapeutisches Mittel, das nicht ausreichend wasserlöslich ist, sich in der Zusammensetzung befindet. io A syrup is produced by dispersing the active ingredient in an aqueous sucrose solution which has been flavored accordingly. In the same way, an elixir is made using an aqueous alcoholic vehicle. Elixirs are advantageous as carrier materials if a therapeutic agent that is not sufficiently water-soluble is in the composition.

Die erfindungsgemässen Präparate zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wässrige und nichtwässrige Lö-20 sungen, Suspensionen oder Emulsionen mit oder ohne Zusatz von Lokalanästhetika. Diese Zusammensetzungen können auch Zusatzmittel, Emulgier- und Dispersionsmittel enthalten. Sie können sterilisiert sein, beispielsweise durch Filtration über bakteriendichte Filter, durch Zusatz von Sterili-25 sierungsmitteln zu den Zubereitungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form steriler fester Zubereitungen hergestellt werden, beispielsweise durch Lyo-philisierung, welche dann in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Ver-30 wendung gelöst werden können. The preparations according to the invention for parenteral administration include sterile, aqueous and non-aqueous solutions, suspensions or emulsions with or without the addition of local anesthetics. These compositions can also contain additives, emulsifiers and dispersants. They can be sterilized, for example by filtration through bacteria-tight filters, by the addition of sterilizing agents to the preparations, by radiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid preparations, for example by lyophilization, which can then be dissolved in sterile water or another sterile injectable medium immediately before use.

Obwohl es natürlich möglich ist, sterile Lösungen der neuen Zusammensetzungen parenteral zu verabreichen, sollte diese Lösungen bei der intravenösen Tropfverabreichung noch im wesentlichen isotonisch sein. Although it is of course possible to administer sterile solutions of the new compositions parenterally, these solutions should still be essentially isotonic when administered intravenously.

35 Man kann auch eine Suspension zur parenteralen Verabreichung dadurch herstellen, dass man den Wirkstoff in einem für die parenterale Verabreichung geeigneten pflanzlichen Öl mit oder ohne zusätzliche Hilfsstoffe suspendiert und nach dem Einfüllen in Ampullen sterilisiert. 40 Zur oralen Verwendung in der Veterinärmedizin wird der Wirkstoff zweckmässigerweise in Form eines Futtervorge-mischs hergestellt. Das Futtervorgemisch kann den Wirkstoffin Beimischung zu einem gemessbaren pharmazeutischen Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Stärke, Hafer-4S mehl, Mehl, Kalziumcarbonat, Talkum, getrocknetes Fischmehl und dgl. enthalten. Das so hergestellte Vorgemisch wird dann zweckmässigerweise zu dem normalen Futter gegeben, so dass das Tier im Verlauf der Fütterung das Medikament erhält. A suspension for parenteral administration can also be prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil suitable for parenteral administration with or without additional auxiliaries and sterilizing it after filling into ampoules. 40 For oral use in veterinary medicine, the active ingredient is expediently prepared in the form of a feed premix. The feed premix can contain the active ingredient in admixture with a measurable pharmaceutical diluent, such as, for example, starch, oat 4S flour, flour, calcium carbonate, talc, dried fish meal and the like. The premix prepared in this way is then expediently added to the normal feed, so that the animal receives the medicament in the course of feeding.

50 Der in dieser Beschreibung verwendete Begriff «Einheits-dosierungsform» bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als Einheitsdosierungen für Mensch und Tier geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorherbestimmte Menge des wirksamen Bestandteils enthält, die so errechnet ist, dass 55 in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Trägermaterial der gewünschte therapeutische Effekt erzielt wird. Die Merkmale für die neuen Einheitsdosierungsformen der vorliegenden Erfindung hängen zwangsläufig von folgenden Faktoren ab: 60 a) den einzigartigen Eigenschaften des Wirkstoffs und dem besonderen therapeutischen Effekt, der erzielt werden soll, und b) den Beschränkungen bei der Technik der Herstellung eines Gemischs mit einem derartigen Wirkstoff für eine thera-6S peutische Verwendung bei Mensch und Tier. 50 The term "unit dosage form" used in this specification refers to physically separate units that are suitable as unit dosages for humans and animals, each unit containing a predetermined amount of the active ingredient calculated to be 55 in association with the required pharmaceutical diluent, carrier or carrier material the desired therapeutic effect is achieved. The characteristics for the new unit dosage forms of the present invention inevitably depend on the following factors: 60 a) the unique properties of the active ingredient and the particular therapeutic effect which is to be achieved, and b) the limitations in the technique of producing a mixture with such Active ingredient for thera-6S use in humans and animals.

Beispiele für geeignete Einheitsdosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpackungen, Granulate, Waffeln, Gelatinekapseln, Suppositorien, parenterale Lö- Examples of suitable unit dosage forms are tablets, capsules, pills, powder packs, granules, waffles, gelatin capsules, suppositories, parenteral solutions.

5 5

646056 646056

Riboflavin-5'-phosphorsäureester-Na Riboflavin-5'-phosphoric acid-Na

Nicotinamid Nicotinamide

Dexpanthenol Dexpanthenol

Pyridoxinhydrochlorid Pyridoxine hydrochloride

Na+ Well +

K+ K +

Mg+ + Mg ++

cr cr

Beispiel 9 Parenterale Lösung Example 9 Parenteral solution

L-Isoleucin L-isoleucine

L-Leucin L-leucine

L-Lysin L-lysine

L-Methionin L-methionine

L-Phenylalanin L-phenylalanine

L-Threonin L-threonine

L-Tryptophan L-tryptophan

L-Valin L-valine

L-Arginin L-arginine

L-Histidin L-histidine

Aminoessigsäure Amino acetic acid

L-Alanin L-alanine

L-Prolin L-proline

Sorbit xylit Sorbitol xylitol

L-Äpfelsäure L-malic acid

Carnitin Carnitine

Natriumchlorid Sodium chloride

Natriumdihydrogenphosphat Sodium dihydrogen phosphate

Kaliumchlorid Potassium chloride

Magnesiumchlorid (6H20) Magnesium chloride (6H20)

Beispiel 10 Parenterale Lösung Example 10 Parenteral solution

L-Arginin L-arginine

L-Äpfelsäure L-malic acid

Sorbit Sorbitol

Carnitin Carnitine

Na+ Well +

K+ K +

cr cr

Malat" Malate "

Asparagin- Asparagine

Riboflavin-5'-phosphorsäureester, Riboflavin-5'-phosphoric acid ester,

Na-Salz Na salt

Nicotinamid Nicotinamide

Dexpanthenol Dexpanthenol

Pyridoxinhydrochlorid Pyridoxine hydrochloride

Beispiel 11 Parenterale Lösung Example 11 Parenteral solution

L-Isoleucin L-Leucin L-Lysin L-Methionin L-Phenylalanin L-Threonin L-Tryptophan L-Valin L-Arginin L-Histidin Aminoessigsäure L-Alanin L-Prolin L-isoleucine L-leucine L-lysine L-methionine L-phenylalanine L-threonine L-tryptophan L-valine L-arginine L-histidine aminoacetic acid L-alanine L-proline

Gesamt Aminosäuren L-Äpfelsäure Total amino acids L-malic acid

0,002 g/1 0,015 g/1 0,010 g/1 0,002 g/1 0,690 g/1 0,782 g/1 0,122 g/1 2,127 g/1 0.002 g / 1 0.015 g / 1 0.010 g / 1 0.002 g / 1 0.690 g / 1 0.782 g / 1 0.122 g / 1 2.127 g / 1

5,00 g/1 7,40 g/1 6,60 g/1 4,30 g/1 5,10 g/1 4,40 g/1 2,00 g/1 6,20 g/1 12,00 g/1 3,00 g/1 14,00 g/1 15,00 g/1 15,00 g/1 50,00 g/1 50,00 g/1 8,94 g/1 0,50 g/1 1,17 g/1 1,56 g/1 1,49 g/1 1,02 g/1 5.00 g / 1 7.40 g / 1 6.60 g / 1 4.30 g / 1 5.10 g / 1 4.40 g / 1 2.00 g / 1 6.20 g / 1 12. 00 g / 1 3.00 g / 1 14.00 g / 1 15.00 g / 1 15.00 g / 1 50.00 g / 1 50.00 g / 1 8.94 g / 1 0.50 g / 1 1.17 g / 1 1.56 g / 1 1.49 g / 1 1.02 g / 1

28,9 g/1 14,7 g/1 50,0 g/1 0,9 g/1 . 37,0 mval/1 40,0 mval/1 40,0 mval/1 27,0 mval/1 10,0 mval/1 28.9 g / 1 14.7 g / 1 50.0 g / 1 0.9 g / 1. 37.0 mval / 1 40.0 mval / 1 40.0 mval / 1 27.0 mval / 1 10.0 mval / 1

0,012 g/l 0,100 g/1 0,020 g/1 0,080 g/1 0.012 g / l 0.100 g / 1 0.020 g / 1 0.080 g / 1

4,67 g/1 7,06 g/1 5,97 g/1 4,10 g/1 4,82 g/1 4,21 g/1 1,82 g/1 5,92 g/1 10,64 g/1 2,88 g/1 15,95 g/1 15,00 g/1 15,00 g/1 100,00 g/1 8,08 g/1 4.67 g / 1 7.06 g / 1 5.97 g / 1 4.10 g / 1 4.82 g / 1 4.21 g / 1 1.82 g / 1 5.92 g / 1 10, 64 g / 1 2.88 g / 1 15.95 g / 1 15.00 g / 1 15.00 g / 1 100.00 g / 1 8.08 g / 1

15 15

•Carnitin 0,75 g/1 Elektrolyte • Carnitine 0.75 g / 1 electrolyte

Natriumchlorid 1,753 g/1 Sodium chloride 1.753 g / l

Kaliumchlorid 1,491 g/1 Potassium chloride 1.491 g / 1

Magnesiumchlorid (6H20) 1,015 g/1 Für die Elektrolyte gilt: Magnesium chloride (6H20) 1.015 g / 1 The following applies to the electrolytes:

Na+ 30,0 mmol/1 = 30,0 mval/1 0,690 g/1 Na + 30.0 mmol / 1 = 30.0 meq / 1 0.690 g / 1

K+ 20,0 mmol/1 = 20,0 mval/1 0,782 g/1 K + 20.0 mmol / 1 = 20.0 meq / 1 0.782 g / 1

Mg+ + 5,0 mmol/1 = 10,0 mval/1 0,122 g/1 Mg + + 5.0 mmol / 1 = 10.0 meq / 1 0.122 g / 1

er 60,0 mmol/1 = 60,0 mval/1 2,127 g/1 he 60.0 mmol / 1 = 60.0 meq / 1 2.127 g / 1

Gesamt Stickstoffgehalt 16,0 g/1 Total nitrogen content 16.0 g / 1

Beispiel 12 Festes Diätgemisch Example 12 Solid Diet Mix

Eiweiss (Oligo- und Polypeptide Protein (oligo- and polypeptides

aus hochwertigen Proteinen) from high quality proteins)

12,30 g 12.30 g

Stickstoff nitrogen

1,97 g 1.97 g

20 20th

Fett (Sonnenblumenöl) Fat (sunflower oil)

3,30 g 3.30 g

essentielle Fettsäuren anteilig essential fatty acids

2,00 g 2.00 g

Kohlenhydrate (Oligo- und Polysaccaride) Carbohydrates (oligo- and polysaccharides)

67,80 g 67.80 g

Carnitin Carnitine

1,50 g 1.50 g

Vitaminzusätze Vitamin supplements

25 25th

A (Retinolacetat) A (retinol acetate)

833 IE 833 IU

D3 (Cholecalciferol-Cholesterin) D3 (cholecalciferol cholesterol)

67 IE 67 IU

E (D, L-a-Tocopherolacetat) E (D, L-a-tocopherol acetate)

5 IE 5 IU

K3 (Menadion) K3 (menadione)

33,00 Hg 33.00 Hg

Bj (Thiaminnitrat) Bj (thiamine nitrate)

0,27 mg 0.27 mg

30 30th

B2 (Riboflavin-5-phosphorsäureester, B2 (riboflavin-5-phosphoric acid ester,

Natriumsalz) Sodium salt)

0,26 mg 0.26 mg

Nikotinsäure (Nikotinsäureamid) Nicotinic acid (nicotinic acid amide)

3,20 mg 3.20 mg

B6 (Pyridoxinhydrochlorid) B6 (pyridoxine hydrochloride)

0,28 mg 0.28 mg

Bj2 (Cyanocobalamin) Bj2 (cyanocobalamin)

1,00 ng 1.00 ng

35 35

Pantothensäure(Ca-D-Pantothenat) Pantothenic acid (Ca-D pantothenate)

2,30 mg 2.30 mg

myo-Inosit myo-inositol

40,00 mg 40.00 mg

Cholin (Calciumphosphorylcholin- Choline (calcium phosphorylcholine

chorid-4H20) chorid-4H20)

0,11g 0.11g

Biotin Biotin

0,04 mg 0.04 mg

40 40

Folsäure Folic acid

0,10mg 0.10mg

C (Ascorbinsäure) C (ascorbic acid)

16,00 mg 16.00 mg

Elektrolyte Electrolytes

Na+ < 766 mg Na + <766 mg

= 33,3 mval = 33.3 meq

K+ < 520 mg K + <520 mg

= 13,3 mval = 13.3 meq

45 45

Ca++ 234 mg Ca ++ 234 mg

= 11,7 mval = 11.7 meq

Cl" ^ 1064 mg Cl "^ 1064 mg

= 30,0 mval = 30.0 meq

P 250 mg P 250 mg

50 50

55 55

60 60

65 65

Beispiel 13 Festes Diätgemisch Example 13 Solid Diet Mix

L-Aminosäuren 7,824 g L-amino acids 7.824 g

(Alanin, Arginin, Asparagin, Glutanin, (Alanine, arginine, asparagine, glutanine,

Glykokoll, Histidinhydrochlorid, Glycocoll, histidine hydrochloride,

Isoleucin, Leucin, Lysinhydrochlorid, Isoleucine, leucine, lysine hydrochloride,

Methionin, Monomagnesium-L-glutamat, Phenylalanin, Prolin, Serin, Methionine, monomagnesium L-glutamate, phenylalanine, proline, serine,

Threonin, Tryptophan, Tyrosin-äthylesterhydrochlorid, Valin) Threonine, tryptophan, tyrosine ethyl ester hydrochloride, valine)

Neutralöl Neutral oil

(MCT-mittelkettige Triglyceride) (MCT medium chain triglycerides)

Sonnenblumenöl anteilig essentielle Fettsäuren Carnitin Kohlenhydrate (Maltodextrin, kaltquellende Stärke Saccharose) 74,0 Sunflower oil contains essential fatty acids carnitine carbohydrates (maltodextrin, cold-swelling starch sucrose) 74.0

Natriumchlorid 146,0 Sodium chloride 146.0

0,33 g 2,34 g 2,00 g 1,2 g mg 0.33 g 2.34 g 2.00 g 1.2 g mg

646 056 646 056

6 6

Calciumchlorid Calcium chloride

48,0 mg 48.0 mg

Calcium-D-pantothenat Calcium D-pantothenate

2,50 2.50

mg mg

Dikaliumhydrogenphosphat Dipotassium hydrogen phosphate

726,0 mg 726.0 mg

Riboflavin-5'-phosphorsäureester, Riboflavin-5'-phosphoric acid ester,

Calciumglycerophosphat Calcium glycerophosphate

633,0 mg 633.0 mg

Natrimsalz (B2) Sodium salt (B2)

333,30 333.30

Hg Ed

Kupferacetat (1H20) Copper acetate (1H20)

0,387 mg 0.387 mg

Aneurinnitrat (Bj) Aneurine nitrate (Bj)

333,30 333.30

Hg Ed

Eisen-II-gluconat (2H20) Iron II gluconate (2H20)

28,8 mg s Pyridoxinhydrochlorid (Be) 28.8 mg s pyridoxine hydrochloride (Be)

333,30 333.30

Hg Ed

Kaliumjodid Potassium iodide

53,3 Hg 53.3 Hg

Cyanocobalamin Cyanocobalamin

Manganacetat (4H20) Manganese Acetate (4H20)

3,33 mg 3.33 mg

(Vitamin B12 Cyanokomplex) (Vitamin B12 cyano complex)

1,00 1.00

Hg Ed

Zinkoxid zinc oxide

2,0 mg 2.0 mg

Vitamin-A-acetat, öhges Konzentrat Vitamin A acetate, high concentrate

Vitamine Vitamins

(1 g = 10® IE) (1 g = 10® IE)

0,83 0.83

mg mg

Ascorbinsäure (C) Ascorbic acid (C)

16,00 mg io a-Tocopherolacetat 16.00 mg io a-tocopherol acetate

Biotin Biotin

40,00 Hg 40.00 Hg

(Vitamin-E-acetat) (Vitamin E acetate)

5,00 mg 5.00 mg

Calciumphosphorylchplinchlorid(4H20) Calcium phosphorylchplin chloride (4H20)

295,00 mg 295.00 mg

Cholecalciferol-Cholesterin Cholecalciferol cholesterol

Folsäure Folic acid

100,00 |ig 100.00 | ig

(D3-Cholesterin) (D3 cholesterol)

3,5 3.5

Hg Ed

Nicotinsäureamid Nicotinamide

3,30 mg myo-Inosit 3.30 mg myo-inositol

40,0 40.0

mg mg

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

55 55

40 40

45 45

50 50

60 60

Claims

646 056 PATENT CLAIMS

1. Pharmaceutical or dietetic agent containing carnitine in addition to carriers and additives.

2. Composition according to claim 1, characterized in that it contains amino acids for parenteral nutrition.

3. Agent according to one of the preceding claims, characterized in that it contains electrolytes.

4. Composition according to one of the preceding claims that it contains sugar.

5. Composition according to one of the preceding claims that it contains vitamins.

6. Agent according to one of the preceding claims that it is in powder form.