WO2019009412A1 - Novel compound having lysine-specific demethylating enzyme 1 inhibitory activity, method for producing same and use of same - Google Patents

Novel compound having lysine-specific demethylating enzyme 1 inhibitory activity, method for producing same and use of same Download PDF

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梅原　崇史
心 佐藤
小山　裕雄
山本　博文
近藤　豊
啓佑 勝島
雄祐 古川
次郎 菊池
泰子 甲田
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国立研究開発法人理化学研究所
公立大学法人名古屋市立大学
学校法人自治医科大学
国立大学法人名古屋大学
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Abstract

The present invention addresses the problem of providing a novel compound having high LSD1 inhibitory activity, high selectivity for LSD1 inhibition, and/or having useful therapeutic effects for various diseases. One embodiment of the present invention relates to: a compound represented by formula (I) [in the formula, the meanings of L and A are as defined in the specification and claims], a stereoisomer thereof, a salt of the compound or the stereoisomer, or a solvate of the compound or the stereoisomer. Another embodiment of the present invention also relates to: a method for producing a compound represented by formula (I), a stereoisomer thereof or a salt of the compound or the stereoisomer, or a solvate of the compound or the stereoisomer; and an LSD1 inhibitor, a medicine and a pharmaceutical composition that contain said compound, the stereoisomer thereof, a salt of the compound or the stereoisomer, or a solvate of the compound or the stereoisomer as an effective component.

Description

リジン特異的脱メチル化酵素１阻害活性を有する新規化合物、その製造方法及びその用途Novel compound having lysine specific demethylase 1 inhibitory activity, method for producing the same and use thereof
　本発明は、リジン特異的脱メチル化酵素1阻害活性を有する新規化合物、その製造方法及びその用途に関する。 The present invention relates to a novel compound having lysine-specific demethylase 1 inhibitory activity, a method for producing the same and use thereof.
　ヒトを始めとする真核生物の細胞核内では、クロマチンの活性は、その翻訳後修飾によって制御されている。例えば、クロマチン化されたヒストンのN末端領域では、リジン残基がメチル化又はアセチル化のような翻訳後修飾を受けることが知られている。タンパク質を構成するリジン残基側鎖に付加されたメチル基が細胞内で脱メチル化されるかどうか（すなわち、メチル化反応の細胞内での可逆性）については、2004年11月までは確定的な報告がなかった。2004年12月に、ヒストン脱メチル化酵素であるリジン特異的脱メチル化酵素1（以下、「LSD1」とも記載する）／リジン脱メチル化酵素1A（Lysine-specific demethylase 1 / lysine demethylase 1A、LSD1/KDM1A）が報告されたことにより、細胞内でヒストンタンパク質の脱メチル化が能動的に起こることが示された（非特許文献1）。 In the nucleus of human and other eukaryotic cells, chromatin activity is controlled by its post-translational modification. For example, in the N-terminal region of chromatinized histones, lysine residues are known to undergo post-translational modifications such as methylation or acetylation. It has been determined until November 2004 whether the methyl group added to the lysine residue side chain that constitutes the protein is demethylated in the cell (ie, the reversibility of the methylation reaction in the cell) There were no reports. In December 2004, histone demethylase, lysine-specific demethylase 1 (hereinafter also referred to as “LSD1”) / lysine demethylase 1A (Lysine-specific demethylase 1 / lysine demethylase 1A, LSD1) It has been shown that demethylation of histone proteins actively takes place in cells, as reported by / KDM1A) (Non-patent Document 1).
　LSD1/KDM1Aは、分裂酵母以上の真核生物種間で保存されたタンパク質である。LSD1/KDM1Aは、別名称として、アミンオキシダーゼフラビン含有ドメイン2（amine oxidase flavin-containing domain 2、AOF2）又はBRAF-ヒストン脱アセチル化酵素複合体110（BRAF-histone deacetylase complex 110、BHC110）としても表記される。LSD1は、フラビンアデニンジヌクレオチド（以下、「FAD」とも記載する）を補酵素として有する酸化酵素の一種である。LSD1は、モノメチル化又はジメチル化されたヒストンH3タンパク質のリジン残基の側鎖アミンを脱メチル化する。脱メチル化の標的となる主な残基は、ヒストンH3タンパク質のN末端から4番目のリジン残基（K4）である（非特許文献1）。LSD1によって脱メチル化される主要なタンパク質はヒストンH3であるが、その他にも、核内の非ヒストンタンパク質であるp53、Dnmt1、E2F1及びMYPT1等も、LSD1によって脱メチル化されることが報告されている。ヒトを含む哺乳類には、LSD1と配列相同性を持つ脱メチル化酵素が1種類あり、リジン特異的脱メチル化酵素2（以下、「LSD2」とも記載する）、LSD2/KDM1Bと呼ばれる。LSD2も、FADを補酵素として有する酸化酵素であり、ヒストンH3のK4を脱メチル化することができる。 LSD1 / KDM1A is a protein conserved among eukaryotic species beyond fission yeast. LSD1 / KDM1A is also described as amine oxidase flavin-containing domain 2 (AOF2) or BRAF-histone deacetylase complex 110 (BRAF-histone deacetylase complex 110, BHC110) as another name. Be done. LSD1 is a type of oxidizing enzyme having flavin adenine dinucleotide (hereinafter also referred to as "FAD") as a coenzyme. LSD1 demethylates the side chain amines of lysine residues of mono- or di-methylated histone H3 proteins. The main residue targeted for demethylation is the fourth lysine residue (K4) from the N-terminus of histone H3 protein (Non-patent Document 1). The major protein demethylated by LSD1 is histone H3, but in addition, non-histone proteins in the nucleus such as p53, Dnmt1, E2F1 and MYPT1 are also reported to be demethylated by LSD1. ing. In mammals including humans, there is one type of demethylating enzyme having sequence homology to LSD1, and it is called LSD2 / KDM1B, which is a lysine-specific demethylating enzyme 2 (hereinafter also referred to as "LSD2"). LSD2 is also an oxidase that has FAD as a coenzyme, and can demethylate K4 of histone H3.
　LSD1の酵素活性部位は、低分子化合物等によって阻害可能な構造を形成している。このため、LSD1を阻害標的としたケミカルプローブが多数開発されている。 The enzyme active site of LSD1 forms a structure that can be inhibited by a low molecular weight compound or the like. For this reason, many chemical probes in which LSD1 is a target for inhibition have been developed.
　例えば、非特許文献2及び3は、2-フェニルシクロプロピルアミン（2-PCPA）が、LSD1の補酵素であるFADを不活性化することにより、LSD1に対して阻害活性を示したことを記載する。 For example, Non-Patent Documents 2 and 3 described that 2-phenylcyclopropylamine (2-PCPA) exhibited an inhibitory activity against LSD1 by inactivating FAD, which is a coenzyme of LSD1. Do.
　非特許文献4は、LSD1の結晶構造解析に基づく分子設計により、LSD1選択的な阻害活性を有する化合物S2101を得たことを記載する。化合物S2101は、2-PCPAのフェニル環を化学修飾した構造を有する。 Non-Patent Document 4 describes that molecular design based on crystal structure analysis of LSD1 gave compound S2101 having LSD1 selective inhibitory activity. Compound S2101 has a structure in which the phenyl ring of 2-PCPA is chemically modified.
　特許文献1は、2-PCPA類縁体である式Iで表される化合物を記載する。当該文献は、この化合物がLSD1阻害活性を有することを記載する。当該文献は、2-PCPAをN-アルキル化することにより、LSD1に対する阻害活性が向上し得ることを記載する。 US Patent No. 5,698, 544 describes compounds of formula I which are 2-PCPA analogues. The document states that this compound has LSD1 inhibitory activity. The document states that N-alkylation of 2-PCPA can improve the inhibitory activity against LSD1.
　特許文献2、3及び4は、2位にアリール又はヘテロアリール環を有するシクロプロパン-1-イルアミン骨格を有する式（I）で表される化合物を記載する。当該文献は、これらの化合物がLSD1阻害活性を有することを記載する。 Patent documents 2, 3 and 4 describe compounds represented by formula (I) having a cyclopropan-1-ylamine skeleton having an aryl or heteroaryl ring at the 2-position. The document states that these compounds have LSD1 inhibitory activity.
　LSD1は、急性骨髄性白血病の幹細胞及び膠芽腫の幹細胞等の疾患関連細胞で、高発現又は機能している。それ故、LSD1に対する阻害剤は、急性骨髄性白血病、膠芽腫のような原発性脳腫瘍、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群及び非ホジキンリンパ腫等の疾患に治療効果を発揮することが期待される（非特許文献5～9）。 LSD1 is highly expressed or functions in disease-related cells such as acute myeloid leukemia stem cells and glioblastoma stem cells. Therefore, inhibitors against LSD1 are expected to exert therapeutic effects on diseases such as acute myeloid leukemia, primary brain tumors such as glioblastoma, small cell lung cancer, myelodysplastic syndrome and non-Hodgkin's lymphoma (Non-patent documents 5 to 9).
国際公開第2010/043721号International Publication No. 2010/043721 国際公開第2012/013727号International Publication No. 2012/013727 国際公開第2013/057322号International Publication No. 2013/057322 国際公開第2012/135113号International Publication No. 2012/135113
　前記のように、LSD1阻害活性を有する様々な化合物が知られている。しかしながら、これら公知の化合物には、依然として改良の余地が存在した。 As mentioned above, various compounds having LSD1 inhibitory activity are known. However, there is still room for improvement in these known compounds.
　例えば、非特許文献2に記載の2-PCPAは、当初はモノアミンオキシダーゼ（以下、「MAO」とも記載する）に対する阻害剤として開発された化合物であり、LSD1よりもMAOをより強く阻害する。このため、2-PCPAは、LSD1阻害に対する選択性が低い。 For example, 2-PCPA described in Non-Patent Document 2 is a compound originally developed as an inhibitor for monoamine oxidase (hereinafter also described as “MAO”), and inhibits MAO more strongly than LSD1. Because of this, 2-PCPA is less selective for LSD1 inhibition.
　すでに説明したように、LSD1に対する阻害剤は、様々な疾患に対する治療効果を発現することが期待されている。しかしながら、LSD1に対する阻害活性を有する化合物が、そのLSD1阻害活性に基づき、どのような疾患に対して治療効果を有するかを予測することは困難である。 As described above, inhibitors against LSD1 are expected to exert therapeutic effects on various diseases. However, it is difficult to predict to which disease a compound having an inhibitory activity against LSD1 has a therapeutic effect on the basis of its LSD1 inhibitory activity.
　それ故、本発明は、高いLSD1阻害活性、LSD1阻害に対する高い選択性、及び／又は様々な疾患に対する有用な治療効果を有する新規化合物を提供することを目的とする。 Therefore, the present invention aims to provide novel compounds having high LSD1 inhibitory activity, high selectivity for LSD1 inhibition, and / or useful therapeutic effects for various diseases.
　本発明者らは、前記課題を解決するための手段を種々検討した。本発明者らは、2-フェニルシクロプロパン-1-イルアミン骨格において、フェニル環に特定の基を有し、且つアミノ基に特定の基を有する構造を有する新規化合物が、LSD1に対して高い阻害活性を有することを見出した。また、本発明者らは、前記特徴を有するいくつかの新規化合物は、LSD1阻害に対して高い選択性を有することを見出した。さらに、本発明者らは、前記特徴を有する特定の新規化合物は、LSD1が関与する特定の疾患に対して治療効果を発現することを見出した。本発明者らは、前記知見に基づき本発明を完成した。 The present inventors examined various means for solving the above-mentioned subject. The present inventors show that a novel compound having a structure having a specific group on the phenyl ring and a specific group on the amino group in the 2-phenylcyclopropan-1-ylamine skeleton is highly inhibited against LSD1. It was found to have activity. In addition, the present inventors have found that some of the novel compounds having the above characteristics have high selectivity for LSD1 inhibition. Furthermore, the present inventors have found that certain novel compounds having the above-mentioned characteristics exhibit therapeutic effects on certain diseases in which LSD1 is involved. The present inventors completed the present invention based on the above findings.
　すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
　（1）　式（I）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、
　Lは、単結合、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2～C6アルケニレン、置換若しくは非置換のC2～C6アルキニレン、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2～C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2～C6アルキニレン-CO-であり（但し、最後の3個の基のいずれかが選択される場合、Lは-CO-の炭素原子の位置でAと結合する）、
　Aは、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
　R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C3アルキル、置換若しくは非置換の5～10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリールであるか、或いは
　　R1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4～C7シクロアルキルを形成し、
　R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝鎖のC1～C7アルキルであるか、或いは
　　R3及びR4は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む、置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成する。］
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
　（2）　R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C3アルキル、置換若しくは非置換の5～10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリールであるか、或いは
　　R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4～C7シクロアルキルを形成し、
　R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1～C7アルキルであるか、或いは
　　R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4～7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
　R5は、水素、-NR12R13、R12R13N-C1～C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1～C3アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
　　R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5～9員のヘテロアリールを形成し、
　R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R7は、水素、C1～C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
　R8は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R8は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5～9員のヘテロアリールを形成し、
　R9は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC6～C15アリール-C1～C3アルキル、置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R10は、水素、置換若しくは非置換のC1～C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
　　R10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3～7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5～C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
　R11は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4～C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
　R14は、水素及び置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である、
前記実施形態（1）に記載の化合物。
　（3）　R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1～C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1～C3アルキル、C1～C6アルコキシ、C3～C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
　　R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
　R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1～C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
　R7は、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
　R8は、水素、ハロゲン、C3～C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R8は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5～9員のヘテロアリールを形成し、
　R9は、水素、ハロゲン、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R10は、水素、C1～C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5～C6アリールを形成し、
　R11は、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルホリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R12及びR13は、水素、C6～C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
　　R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4～C7シクロアルキル又は4～7員の非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
　R14は、水素及び非置換C1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である、
前記実施形態（2）に記載の化合物。
　（4）　Lが、単結合である、前記実施形態（1）～（3）のいずれかに記載の化合物。
　（5）　Lが、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン-CO-である、前記実施形態（1）～（3）のいずれかに記載の化合物。
　（6）　前記実施形態（1）～（3）のいずれかに記載の式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2～C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2～C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
　式（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、
　PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（III）：
　　RL1-L-ORL2　　　　（III）
［式中、
　Lは、前記実施形態（1）～（3）のいずれかに記載の定義と同義であり、
　RL1は、ハロゲンであり、
　RL2は、水素、置換若しくは非置換のC1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC2～C5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC2～C5アルキニルである。］
で表される化合物とを反応させて、式（IV）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、
　L、PGN1及びRL2は、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、及び
　式（IV）で表される化合物と、式（V）：
　　RA1-A　　　　（V）
［式中、
　Aは、前記実施形態（1）～（3）のいずれかに記載の定義と同義であり、
　RA1は、水素である。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
　（7）　前記実施形態（1）～（3）のいずれかに記載の式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
　式（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、
　PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（VI）：
　　O=A’　　　　（VI）
［式中、
　A’は、=CR1R2、又は=CR3R4であり、
　R1、R2、R3及びR4は、前記実施形態（1）～（3）のいずれかに記載の定義と同義である。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
　（8）　前記実施形態（1）～（3）のいずれかに記載の式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2～C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2～C6アルキニレンである）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
　式（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、
　PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（VII）：
　　RL3-L’-A　　　　（VII）
［式中、
　Aは、前記実施形態（1）～（3）のいずれかに記載の定義と同義であり、
　L’は、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2～C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2～C6アルキニレン（但し、L’は、Lより主鎖の炭素数が1個少ない）であり、
　RL3は、-CHOである。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
　（9）　前記実施形態（1）～（5）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、リジン特異的脱メチル化酵素1（LSD1）阻害剤。
　（10）　前記実施形態（1）～（5）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬。
　（11）　原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、前記実施形態（10）に記載の医薬。
　（12）　T前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、前記実施形態（10）に記載の医薬。
　（13）　前記実施形態（1）～（5）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
　（14）　原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、前記実施形態（13）に記載の医薬組成物。
　（15）　T前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、前記実施形態（13）に記載の医薬組成物。
　（16）　症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療を必要とする対象に、有効量の前記実施形態（1）～（5）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を投与することを含む、前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療方法。
　（17）　前記症状、疾患及び／又は障害が、原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の症状、疾患及び／又は障害である、前記実施形態（16）に記載の方法。
　（18）　前記症状、疾患及び／又は障害が、T前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）からなる群より選択される1種以上の症状、疾患及び／又は障害である、前記実施形態（16）に記載の方法。
　（19）　症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用するための、前記実施形態（1）～（5）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物。
　（20）　前記症状、疾患及び／又は障害が、原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の症状、疾患及び／又は障害である、前記実施形態（19）に記載の化合物。
　（21）　前記症状、疾患及び／又は障害が、T前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）からなる群より選択される1種以上の症状、疾患及び／又は障害である、前記実施形態（19）に記載の化合物。
　（22）　症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に用いるための医薬の製造のための、前記実施形態（1）～（5）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物の使用。
　（23）　前記症状、疾患及び／又は障害が、原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の症状、疾患及び／又は障害である、前記実施形態（22）に記載の使用。
　（24）　前記症状、疾患及び／又は障害が、T前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）からなる群より選択される1種以上の症状、疾患及び／又は障害である、前記実施形態（22）に記載の使用。 That is, the gist of the present invention is as follows.
(1) Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 [In the formula,
L is a single bond, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene -CO-, a substituted or unsubstituted C 2 ~ C 6 alkenylene -CO-, or a substituted or unsubstituted C 2 ~ C 6 alkynylene -CO- (however, any of the last three groups L binds to A at the position of the carbon atom of -CO-),
A is -CHR 1 R 2 , -NR 3 R 4 or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl, or substituted or unsubstituted 5-9 membered hetero R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 4 -C 7 cycloalkyl,
R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted Substituted linear or branched C 1 -C 7 alkyl, or R 3 and R 4 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached, selected from N, S and O Form a substituted or unsubstituted 4 to 7 membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl containing one or more heteroatoms as ring atoms. ]
Or a stereoisomer or a salt thereof, or a solvate thereof.
(2) R 1 and R 2 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl, or substituted or unsubstituted 5-9 C 4 -C 7 having 1 or 2 R 5 and one or more R 6 , which is a membered heteroaryl or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached Form cycloalkyl,
R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, or 1 or 2 Straight or branched C 1 -C 7 alkyl having one R 8 and one or more R 9 , or R 3 and R 4 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached 4-7 membered heterocyclo containing one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms and having 1 or 2 R 8 and one or more R 9 Form alkyl or heterocycloalkenyl,
R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 -C 3 alkyl, -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, HO-C 1 -C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13 , oxo (= O ), -COR 12 , -COOR 12 , substituted or unsubstituted 4 to 7 membered heterocycloalkyl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl independently selected from the group consisting of A divalent group, or R 5 is C 3 -C 7 cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 7 together with the one or two carbon atoms to which they are attached , N, S and O containing one or more heteroatoms as ring atoms, and unsubstituted or substituted with one or more R 7 -membered 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 To C 6 aryl, or one or more hetero atoms selected from N, S and O as ring atoms, and forming 5 to 9 membered heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one or more R 7 ,
R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered heteroaryl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl Independently selected monovalent group,
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 , oxo (= O), -COR 12 and -COOR 12 Yes,
R 8 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and substituted or unsubstituted C 1 -C Or a monovalent group independently selected from the group consisting of 6 alkyl, or R 8 , together with the one or two carbon atoms or nitrogen atoms to which they are attached, is unsubstituted or one or more C 10 -C 7 cycloalkyl substituted with one or more heteroatoms selected from C 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and O as ring atoms, and unsubstituted or substituted with one or more R 10 Form a 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or 5- to 9-membered heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one or more R 11 And
R 9 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted 4 to 7-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl-C 1 to C A monovalent group independently selected from the group consisting of 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5 to 9 membered heteroaryl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl,
R 10 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, —CONR 12 R 13 and oxo ((O), Or R 10 is one or more selected from substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and O together with the 1 or 2 carbon atoms or nitrogen atom to which they are attached And a substituted or unsubstituted 3 to 7 membered heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted C 5 to C 6 aryl, or a substituted or unsubstituted 5 or 6 membered heteroaryl Form
R 11 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl;
R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, and substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, Or R 12 and R 13 together with the carbon atom or nitrogen atom to which they are attached represent substituted or unsubstituted C 4 -C 7 cycloalkyl or substituted or unsubstituted 4 to 7 membered heterocycloalkyl Form
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl;
The compound according to the above embodiment (1).
(3) R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 -C 3 alkyl, -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 3 2 NR 13 R 14, -OH, HO-C 1 ~ C 3 alkyl, C 1 ~ C 6 alkoxy, C 3 ~ C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13, oxo (= O), - COR 12 , - COOR 12 , substituted or unsubstituted morpholin-4-yl, substituted or unsubstituted pyrrolidinyl, and unsubstituted or one or more -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 ,- A monovalent group independently selected from the group consisting of NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, -CONR 12 R 13 , piperidinyl or C 1 -C 6 alkyl substituted with piperazinyl Or a divalent group, or R 5 is C 3 -C 7 cyclo, unsubstituted or substituted with one or more R 7 , taken together with the 1 or 2 carbon atoms to which they are attached At least one hetero selected from alkyl, N, S and O Selected from 3 to 7 membered heterocycloalkyl which contains an atom as a ring atom and is unsubstituted or substituted by one or more R 7 , unsubstituted C 5 to C 6 aryl, or N, S and O Form a 5- or 6-membered heteroaryl which contains one or more heteroatoms as ring atoms and which is unsubstituted or substituted by one or more R 7 ,
R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more halogen, substituted or unsubstituted C A monovalent group independently selected from the group consisting of 6 to C 15 aryl or C 1 to C 6 alkyl substituted with 5 or 6 membered heteroaryl, said aryl or heteroaryl being substituted Wherein the substituent is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted with one or more halogens, halogen, cyano, OH, carboxyl, C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl and One or more groups independently selected from the group consisting of carbamoyl,
R 7 is a monovalent group or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O),
R 8 is hydrogen, halogen, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more hydroxyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more R 1 is a monovalent group independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, phenyl, substituted amino, cyclic amino, C 1 -C 6 alkyl substituted with -COOR 12 or -CONR 12 R 13 or 8 is C 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and O which are unsubstituted or substituted by one or more R 10 in combination with one or two carbon atoms or nitrogen atoms to which they are attached 3 to 7-membered heterocycloalkyl which contains one or more hetero atoms selected from as a ring atom and is unsubstituted or substituted by one or more R 10 Form an unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or a 5 to 9 membered heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one or more R 11 ,
R 9 represents hydrogen, halogen, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted piperazinyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted benzyl, substituted Or a monovalent group independently selected from the group consisting of unsubstituted benzimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, and unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl or phenyl. ,
R 10 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo, or R 10 is one or two to which they are attached Together with the carbon atoms of to form a substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted C 5 -C 6 aryl,
R 11 is hydrogen, halogen, C 1 ~ C 6 alkoxy, and unsubstituted or one or more halogen, hydroxyl, dimethylamino, N- morpholino, N- pyrrolidino or C 1 ~ C 6 alkyl substituted with carboxyl A monovalent group independently selected from
R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, C 6 -C 15 aryl, and C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted with one or more halogens Or
R 12 and R 13 together with the carbon atom or nitrogen atom to which they are attached form an unsubstituted C 4 -C 7 cycloalkyl or a 4 to 7 membered unsubstituted heterocycloalkyl.
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 -C 6 alkyl,
The compound according to the above embodiment (2).
(4) The compound according to any one of the above embodiments (1) to (3), wherein L is a single bond.
(5) The compound according to any of the above embodiments (1) to (3), wherein L is substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkylene-CO-.
(6) The formula (I) according to any one of the embodiments (1) to (3), wherein L is a substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-, a substituted or unsubstituted A compound represented by C 2 -C 6 alkenylene-CO— or substituted or unsubstituted C 2 -C 6 alkynylene-CO—, a stereoisomer or a salt thereof, or a solvate thereof The manufacturing method
Formula (II):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 [In the formula,
PG N1 is hydrogen or a protecting group. ]
And a compound represented by formula (III):
R L1- L-OR L2 (III)
[In the formula,
L is as defined in any of the above embodiments (1) to (3), and
R L1 is halogen,
R L2 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, or substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkynyl. ]
By reacting with a compound represented by formula (IV):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 [In the formula,
L, PG N1 and R L2 are as defined above. ]
A process for obtaining a compound represented by the formula: and a compound represented by the formula (IV):
R A1 -A (V)
[In the formula,
A is the same as the definition described in any of the above-mentioned embodiments (1) to (3),
R A1 is hydrogen. ]
And reacting the compound of formula (I) with the compound of formula (I) to obtain the compound of formula (I).
(7) A compound represented by the formula (I) according to any one of the embodiments (1) to (3) (wherein L is a single bond), a stereoisomer thereof or a salt thereof, Or a method for producing a solvate thereof, which comprises
Formula (II):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 [In the formula,
PG N1 is hydrogen or a protecting group. ]
And a compound represented by formula (VI):
O = A '(VI)
[In the formula,
A 'is = CR 1 R 2 or = CR 3 R 4 ,
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined in any of the embodiments (1) to (3). ]
And reacting the compound of formula (I) with the compound of formula (I) to obtain the compound of formula (I).
(8) Formula (I) according to any one of the above embodiments (1) to (3), wherein L is a substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, a substituted or unsubstituted C 2 to A method for producing a compound represented by C 6 alkenylene, or substituted or unsubstituted C 2 -C 6 alkynylene, its stereoisomer or salt thereof, or a solvate thereof,
Formula (II):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 [In the formula,
PG N1 is hydrogen or a protecting group. ]
And a compound represented by formula (VII):
R L3- L'-A (VII)
[In the formula,
A is the same as the definition described in any of the above-mentioned embodiments (1) to (3),
L ′ is a substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, or a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene, provided that L ′ is more predominantly than L Chain carbon number is one less),
R L3 is -CHO. ]
And reacting the compound of formula (I) with the compound of formula (I) to obtain the compound of formula (I).
(9) Lysine-specific demethylating enzyme 1 comprising, as an active ingredient, the compound according to any of the above-mentioned embodiments (1) to (5), a stereoisomer or a salt thereof, or a solvate thereof (LSD1) inhibitor.
(10) A medicament comprising the compound according to any one of the above embodiments (1) to (5), a stereoisomer or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
(11) The medicament according to the above embodiment (10) for use in the prophylaxis or treatment of one or more diseases or conditions selected from the group consisting of primary brain tumors.
(12) The embodiment (10) described in the above embodiment (10) for use in the prophylaxis or treatment of one or more diseases or symptoms selected from the group consisting of acute lymphocytic leukemia (T-ALL) derived from T precursor cells Medicine.
(13) The compound according to any one of the above embodiments (1) to (5), a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvate thereof, and one or more kinds of a pharmaceutically acceptable carrier Pharmaceutical composition containing.
(14) The pharmaceutical composition according to the above embodiment (13) for use in the prevention or treatment of one or more diseases or conditions selected from the group consisting of primary brain tumors.
(15) The embodiment (13) as described in the above embodiment (13) for use in the prophylaxis or treatment of one or more diseases or conditions selected from the group consisting of acute lymphocytic leukemia (T-ALL) derived from T precursor cells. Pharmaceutical composition.
(16) An effective amount of the compound according to any of the above embodiments (1) to (5), a stereoisomer thereof or a pharmaceutical composition thereof for a subject in need of the prevention or treatment of a symptom, a disease and / or a disorder. A method for the prophylaxis or treatment of the aforementioned conditions, diseases and / or disorders, which comprises administering a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof.
(17) The method according to the above embodiment (16), wherein the condition, disease and / or disorder is one or more symptoms, disease and / or disorder selected from the group consisting of primary brain tumors.
(18) The above embodiment, wherein the condition, disease and / or disorder is one or more symptoms, disease and / or disorder selected from the group consisting of acute lymphocytic leukemia (T-ALL) derived from T precursor cells. The method according to form (16).
(19) The compound according to any one of the above embodiments (1) to (5), its stereoisomer or pharmaceutically acceptable thereof for use in the prophylaxis or treatment of symptoms, diseases and / or disorders A salt, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof.
(20) The compound according to the above embodiment (19), wherein the symptom, disease and / or disorder is one or more symptoms, disease and / or disorder selected from the group consisting of primary brain tumors.
(21) The above embodiment, wherein the condition, disease and / or disorder is one or more symptoms, disease and / or disorder selected from the group consisting of acute lymphocytic leukemia (T-ALL) derived from T precursor cells. The compound according to form (19).
(22) The compound according to any one of the above embodiments (1) to (5), a stereoisomer thereof, or them for the manufacture of a medicament for use in the prophylaxis or treatment of a symptom, a disease and / or a disorder Use of a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable solvate thereof.
(23) The use according to the above embodiment (22), wherein the condition, disease and / or disorder is one or more symptoms, disease and / or disorder selected from the group consisting of primary brain tumors.
(24) The above embodiment, wherein the condition, disease and / or disorder is one or more symptoms, disease and / or disorder selected from the group consisting of acute lymphocytic leukemia (T-ALL) derived from T precursor cells. The use according to form (22).
　本発明により、高いLSD1阻害活性、LSD1阻害に対する高い選択性、及び／又は様々な疾患に対する有用な治療効果を有する新規化合物を提供することが可能となる。 The present invention makes it possible to provide novel compounds having high LSD1 inhibitory activity, high selectivity for LSD1 inhibition, and / or useful therapeutic effects for various diseases.
　前記以外の、課題、構成及び効果は、以下の実施形態の説明により明らかにされる。 Problems, configurations, and effects other than the above are clarified by the description of the following embodiments.
　本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願第2017-134173号の明細書及び／又は図面に記載される内容を包含する。 The present specification includes the contents described in the specification and / or drawings of Japanese Patent Application No. 2017-134173, which is the basis of the priority of the present application.
図1は、白血病細胞株に対する公知化合物（比較化合物D及びE）のIC50値を示す。FIG. 1 shows the IC 50 values of known compounds (comparative compounds D and E) against leukemia cell lines. 図2は、T前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）細胞株（CEM、Jurkat及びMOLT4）に対する公知化合物及び実施例で製造された合成化合物のIC50値を示す。FIG. 2 shows the IC 50 values of the known compounds and the synthetic compounds produced in the examples against T lymphoid cell-derived acute lymphocytic leukemia (T-ALL) cell lines (CEM, Jurkat and MOLT4). 図3は、対照区及び実施例で製造された合成化合物添加区の白血病細胞の細胞数を示す。黒色のバーは平均値を示し、*は、スチューデントのT検定により算出した、対照区（DMSO）に対するp値が0.05以下であったことを示す。FIG. 3 shows the number of leukemia cells in a control and a synthetic compound-added zone prepared in the examples. Black bars indicate mean values, and * indicates that the p value for control (DMSO) was 0.05 or less, calculated by Student's T test. 図4は、T-ALL細胞株におけるH3K4me2又はH3K9me2タンパク質発現のイムノブロット解析の結果を示す。A：異なる濃度の合成化合物1又は2を添加した場合の結果、B：6 μMの合成化合物1又は2を添加した場合の経時的な解析結果。FIG. 4 shows the results of immunoblot analysis of H3K4me2 or H3K9me2 protein expression in T-ALL cell lines. A: Results when synthetic compounds 1 or 2 at different concentrations were added, B: Analysis results over time when synthetic compounds 1 or 2 at 6 μM were added. 図5は、合成化合物1又は2を添加したT-ALL細胞株におけるアネキシン-V陽性細胞の陽性率を示す。A：異なる濃度の合成化合物1又は2を添加した場合の結果、B：6 μMの合成化合物1又は2を添加した場合の経時的な解析結果。*は、スチューデントのT検定により算出した、化合物非添加で培養した細胞の値に対するp値が0.05以下であったことを示す。FIG. 5 shows the positive rate of annexin-V positive cells in T-ALL cell lines supplemented with synthetic compound 1 or 2. A: Results when synthetic compounds 1 or 2 at different concentrations were added, B: Analysis results over time when synthetic compounds 1 or 2 at 6 μM were added. * Indicates that the p value to the value of cells cultured without compound, calculated by Student's T-test, was 0.05 or less. 図6は、ルシフェラーゼ遺伝子を導入したMOLT4細胞株亜株(MOLT4-Luc)を移植して作製したT-ALLモデルマウスに合成化合物1を投与した際のルシフェラーゼ活性の経時的な測定結果を示す。FIG. 6 shows the results of measuring the luciferase activity over time when synthetic compound 1 was administered to a T-ALL model mouse prepared by implanting a MOLT4 cell strain substrain (MOLT4-Luc) into which a luciferase gene had been introduced. 図7は、T-ALLモデルマウスの脳（MOLT4-Luc）及びPBS注射したマウスの脳（PBS）におけるルシフェラーゼ活性の測定結果及びヘマトキシリン・エオジン（HE）染色の結果を示す。上段：ルシフェラーゼ活性の測定結果、中段及び下段：上段における点線で示す切片1及び切片2のHE染色の結果。FIG. 7 shows the results of measurement of luciferase activity in the brain of a T-ALL model mouse (MOLT4-Luc) and the brain of a mouse injected with PBS (PBS) and the result of hematoxylin-eosin (HE) staining. Upper row: measurement results of luciferase activity, middle and lower row: results of HE staining of sections 1 and 2 shown by dotted lines in the upper row. 図8は、T-ALLモデルマウスの脳（MOLT4-Luc）及びPBS注射したマウスの脳（PBS）の切片2における凍結切片の蛍光免疫染色の結果を示す。上段：PE標識ヒトCD3抗体（赤色）、並びにH3K9me2抗体及びAlexa-488標識二次抗体（緑色）による蛍光免疫染色の結果、下段：PE標識ヒトCD3抗体による蛍光免疫染色（赤色）、及びTUNEL染色（緑色）の結果。FIG. 8 shows the results of fluorescence immunostaining of frozen sections in section 2 of the brain of T-ALL model mouse (MOLT4-Luc) and the brain of PBS-injected mouse (PBS). Upper row: results of fluorescence immunostaining with PE-labeled human CD3 antibody (red), and H3K9me2 antibody and Alexa-488-labeled secondary antibody (green), lower row: fluorescence immunostaining with PE-labeled human CD3 antibody (red), and TUNEL staining (Green) results. 図9は、合成化合物1又は2と、従来の抗癌剤との併用投与における併用指数（CI）値を示す。FIG. 9 shows combined use index (CI) values in combined administration of a synthetic compound 1 or 2 and a conventional anticancer agent. 図10は、T-ALLモデルマウスに合成化合物1及びデキサメタゾンを併用投与、又は合成化合物2を単独投与したときのKaplan-Meier生存曲線を示す。A：合成化合物1及びデキサメタゾンの併用投与の結果、B：合成化合物2の単独投与の結果。FIG. 10 shows Kaplan-Meier survival curves when T-ALL model mice are co-administered with synthetic compound 1 and dexamethasone, or when synthetic compound 2 is administered alone. A: Result of combined administration of synthetic compound 1 and dexamethasone B: Result of single administration of synthetic compound 2 図11は、T-ALL細胞株（CEM、Jurkat及びMOLT4）に対する実施例で製造された合成化合物のIC50値を示す。FIG. 11 shows the IC 50 values of the synthetic compounds produced in the examples for T-ALL cell lines (CEM, Jurkat and MOLT4). 図12は、対照溶液又は合成化合物60の溶液を静脈投与した後のマウス脳組織のHE染色の結果を示す。左側の3個体は、対照溶液を静脈投与した後のマウス脳組織であり、右側の3個体は、合成化合物60の溶液を静脈投与した後のマウス脳組織である。写真における点線は、腫瘍領域を示し、スケールバーは、1 mmを示す。FIG. 12 shows the results of HE staining of mouse brain tissue after intravenous administration of a control solution or a solution of synthetic compound 60. The three individuals on the left are mouse brain tissue after intravenous administration of the control solution, and the three individuals on the right are mouse brain tissue after intravenous administration of the solution of synthetic compound 60. The dotted line in the picture shows the tumor area and the scale bar shows 1 mm. 図13は、対照溶液又は合成化合物60の溶液を静脈投与した後のマウス脳組織における腫瘍体積を示す。図中、*は、スチューデントのT検定により算出したp値が0.01未満（n=3）であったことを示す。FIG. 13 shows tumor volume in mouse brain tissue following intravenous administration of a control solution or a solution of synthetic compound 60. In the figure, * indicates that the p value calculated by Student's T test was less than 0.01 (n = 3).
　以下、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。 Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail.
＜1. 新規化合物＞
　本明細書において、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「C1～C5アルキル」は、少なくとも１個且つ多くても5個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキルは、限定するものではないが、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル及びn-ペンチル等の直鎖又は分枝鎖のC1～C5アルキルを挙げることができる。 <1. New compound>
As used herein, "alkyl" means a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group containing a specified number of carbon atoms. For example, "C 1 -C 5 alkyl" means a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group containing at least one and at most 5 carbon atoms. Suitable alkyls include, but are not limited to, linear or branched C, such as, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl and n-pentyl Mention may be made of 1 to C 5 alkyl.
　本明細書において、「アルケニル」は、前記アルキルの１個以上のC-C単結合が二重結合に置換された基を意味する。好適なアルケニルは、限定するものではないが、例えばビニル、1-プロペニル、アリル、1-メチルエテニル（イソプロペニル）、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、3-メチルブタ-2-エン-1-イル及び1-ペンテニル等の直鎖又は分枝鎖のC2～C5アルケニルを挙げることができる。 As used herein, "alkenyl" refers to a group in which one or more CC single bonds of the alkyl are replaced by double bonds. Suitable alkenyls include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, allyl, 1-methylethenyl (isopropenyl), 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2 Straight or branched C 2 to C 6- such as -methyl-2-propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 3-methylbut-2-en-1-yl and 1-pentenyl Mention may be made of C 5 alkenyl.
　本明細書において、「アルキニル」は、前記アルキルの1個以上のC-C単結合が三重結合に置換された基を意味する。好適なアルキニルは、限定するものではないが、例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル及び1-ペンチニル等の直鎖又は分枝鎖のC2～C5アルキニルを挙げることができる。 In the present specification, "alkynyl" means a group in which one or more CC single bonds of the alkyl are substituted by triple bonds. Suitable alkynyls include, but are not limited to, straight chains such as, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl and 1-pentynyl Or branched C 2 -C 5 alkynyl.
　本明細書において、「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、脂環式アルキルを意味する。例えば、「C3～C6シクロアルキル」は、少なくとも3個且つ多くても6個の炭素原子を含む、環式の炭化水素基を意味する。好適なシクロアルキルは、限定するものではないが、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等のC3～C6シクロアルキルを挙げることができる。 As used herein, "cycloalkyl" refers to a cycloaliphatic alkyl containing the specified number of carbon atoms. For example, "C 3 -C 6 cycloalkyl" means a cyclic hydrocarbon group containing at least 3 and at most 6 carbon atoms. Suitable cycloalkyls include, but are not limited to, C 3 -C 6 cycloalkyls such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
　本明細書において、「シクロアルケニル」は、前記シクロアルキルの１個以上のC-C単結合が二重結合に置換された基を意味する。好適なシクロアルケニルは、限定するものではないが、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル等のC4～C6シクロアルケニルを挙げることができる。 As used herein, "cycloalkenyl" refers to a group in which one or more CC single bonds of the cycloalkyl are replaced by double bonds. Suitable cycloalkenyls include, but are not limited to, C 4 -C 6 cycloalkenyls such as, for example, cyclobutenyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl.
　本明細書において、「シクロアルキニル」は、前記シクロアルキルの１個以上のC-C単結合が三重結合に置換された基を意味する。好適なシクロアルキニルは、限定するものではないが、例えばシクロブチニル、シクロペンチニル及びシクロヘキシニル等のC4～C6シクロアルキニルを挙げることができる。 In the present specification, "cycloalkynyl" means a group in which one or more CC single bonds of the cycloalkyl are substituted by triple bonds. Suitable cycloalkynyls can include, but are not limited to, C 4 -C 6 cycloalkynyls such as, for example, cyclobutynyl, cyclopentynyl and cyclohexynyl.
　本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」は、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルの1個以上の炭素原子が、それぞれ独立して窒素（N）、硫黄（S）及び酸素（O）から選択される1個以上のヘテロ原子に置換された基を意味する。この場合において、N又はSによる置換は、それぞれN-オキシド又はSのオキシド若しくはジオキシドによる置換を包含する。好適なヘテロシクロアルキルは、限定するものではないが、例えばピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニル等の3～6員のヘテロシクロアルキルを挙げることができる。好適なヘテロシクロアルケニルは、限定するものではないが、ジヒドロピロール及びテトラヒドロピリジン等の５員又は6員のヘテロシクロアルケニルを挙げることができる。 In the present specification, “heterocycloalkyl” is one in which one or more carbon atoms of the cycloalkyl, cycloalkenyl or cycloalkynyl are each independently selected from nitrogen (N), sulfur (S) and oxygen (O) It means a group substituted by one or more hetero atoms. In this case, substitution by N or S includes substitution of N-oxide or S by oxide or dioxide, respectively. Suitable heterocycloalkyls include, but are not limited to, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and piperazinyl and the like. Mention may be made of the 6-membered heterocycloalkyl. Suitable heterocycloalkenyls can include, but are not limited to, 5- or 6-membered heterocycloalkenyls such as dihydropyrrole and tetrahydropyridine.
　本明細書において、「シクロアルキルアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルに置換された基を意味する。好適なシクロアルキルアルキルは、限定するものではないが、例えばシクロヘキシルメチル及びシクロヘキセニルメチル等のC7～C11シクロアルキルアルキルを挙げることができる。 In the present specification, "cycloalkylalkyl" means a group in which one of the alkyl, alkenyl or alkynyl hydrogen atoms is substituted with the cycloalkyl, cycloalkenyl or cycloalkynyl. Suitable cycloalkylalkyls can include, but are not limited to, for example, C 7 -C 11 cycloalkylalkyls such as cyclohexylmethyl and cyclohexenylmethyl.
　本明細書において、「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記ヘテロシクロアルキルに置換された基を意味する。好適なヘテロシクロアルキルアルキルは、限定するものではないが、例えば3～6員のヘテロシクロアルキル-C1～C5アルキルを挙げることができる。 As used herein, "heterocycloalkylalkyl" refers to a group in which one of the alkyl, alkenyl or alkynyl hydrogen atoms is substituted with the heterocycloalkyl. Suitable heterocycloalkylalkyl can include, but is not limited to, for example, a 3-6 membered heterocycloalkyl-C 1 -C 5 alkyl.
　本明細書において、「アルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルに置換された基を意味する。好適なアルコキシは、限定するものではないが、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシ等のC1～C5アルコキシを挙げることができる。 As used herein, "alkoxy" refers to a group in which a hydrogen atom of hydroxyl is substituted with the above alkyl, alkenyl or alkynyl. Suitable alkoxy can include, but is not limited to, C 1 -C 5 alkoxy such as, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and pentoxy.
　本明細書において、「シクロアルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルに置換された基を意味する。好適なシクロアルコキシは、限定するものではないが、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ及びシクロペントキシ等のC3～C6シクロアルコキシを挙げることができる。 In the present specification, "cycloalkoxy" means a group in which a hydrogen atom of hydroxyl is substituted with the above-mentioned cycloalkyl, cycloalkenyl or cycloalkynyl. Suitable cycloalkoxys can include, but are not limited to, for example, C 3 -C 6 cycloalkoxys such as cyclopropoxy, cyclobutoxy and cyclopentoxy.
　本明細書において、「ヘテロシクロアルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロシクロアルキルに置換された基を意味する。好適なシクロアルコキシは、限定するものではないが、例えば3～6員のヘテロシクロアルコキシを挙げることができる。 In the present specification, "heterocycloalkoxy" means a group in which a hydrogen atom of hydroxyl is substituted by the heterocycloalkyl. Suitable cycloalkoxys include, but are not limited to, eg, 3- to 6-membered heterocycloalkoxys.
　本明細書において、「アリール」は、芳香環基を意味する。好適なアリールは、限定するものではないが、例えばフェニル、ビフェニル、テルフェニル、ナフチル及びアントラセニル等のC6～C18アリールを挙げることができる。 As used herein, "aryl" refers to an aromatic ring group. Suitable aryls may include, but are not limited to, C 6 -C 18 aryl such as, for example, phenyl, biphenyl, terphenyl, naphthyl and anthracenyl.
　本明細書において、「アリールアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記アリールに置換された基を意味する。好適なアリールアルキルは、限定するものではないが、例えばベンジル、1-フェネチル、2-フェネチル、ビフェニルメチル、テルフェニルメチル及びスチリル等のC7～C20アリールアルキルを挙げることができる。 In the present specification, “arylalkyl” means a group in which one of the alkyl, alkenyl or alkynyl hydrogen atoms is substituted with the aryl. Suitable arylalkyls can include, but are not limited to, for example, C 7 -C 20 arylalkyls such as benzyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, biphenylmethyl, terphenylmethyl and styryl.
　本明細書において、「ヘテロアリール」は、前記アリールの1個以上の炭素原子が、それぞれ独立してN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子に置換された基を意味する。この場合において、N又はSによる置換は、それぞれN-オキシド又はSのオキシド若しくはジオキシドによる置換を包含する。好適なヘテロアリールは、限定するものではないが、例えばフラニル、チエニル（チオフェンイル）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル及びインドリル等の5～15員のヘテロアリールを挙げることができる。 In the present specification, "heteroaryl" means a group in which one or more carbon atoms of the aryl are each independently substituted with one or more hetero atoms selected from N, S and O. In this case, substitution by N or S includes substitution of N-oxide or S by oxide or dioxide, respectively. Suitable heteroaryls include, but are not limited to, for example, furanyl, thienyl (thiopheneyl), pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, Mention may be made of 5- to 15-membered heteroaryls such as pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl and indolyl.
　本明細書において、「ヘテロアリールアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記ヘテロアリールに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールアルキルは、限定するものではないが、例えばピリジルメチル等の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキルを挙げることができる。 As used herein, "heteroarylalkyl" means a group in which one of the alkyl, alkenyl or alkynyl hydrogen atoms is substituted with the heteroaryl. Suitable heteroarylalkyls include, but are not limited to, 5 to 15 membered heteroaryl-C 1 -C 5 alkyls such as, for example, pyridylmethyl.
　本明細書において、「アリールオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アリールに置換された基を意味する。好適なアリールオキシは、限定するものではないが、例えばフェノキシ、ビフェニルオキシ、ナフチルオキシ及びアントリルオキシ（アントラセニルオキシ）等のC6～C15アリールオキシを挙げることができる。 As used herein, "aryloxy" means a group in which a hydrogen atom of hydroxyl is substituted by the above aryl. Suitable aryloxys include, but are not limited to, C 6 -C 15 aryloxys such as, for example, phenoxy, biphenyloxy, naphthyloxy and anthryloxy (anthracenyloxy).
　本明細書において、「アリールアルキルオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アリールアルキルに置換された基を意味する。好適なアリールアルキルオキシは、限定するものではないが、例えばベンジルオキシ、1-フェネチルオキシ、2-フェネチルオキシ及びスチリルオキシ等のC7～C20アリールアルキルオキシを挙げることができる。 In the present specification, “arylalkyloxy” means a group in which a hydrogen atom of hydroxyl is substituted by the above arylalkyl. Suitable arylalkyloxys include, but are not limited to, C 7 -C 20 arylalkyloxys such as benzyloxy, 1-phenethyloxy, 2-phenethyloxy and styryloxy.
　本明細書において、「ヘテロアリールオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロアリールに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールオキシは、限定するものではないが、例えばフラニルオキシ、チエニルオキシ（チオフェンイルオキシ）、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシ及びインドリルオキシ等の5～15員のヘテロアリールオキシを挙げることができる。 In the present specification, "heteroaryloxy" means a group in which a hydrogen atom of hydroxyl is substituted by the above heteroaryl. Suitable heteroaryloxy include, but are not limited to, for example, furanyloxy, thienyloxy (thiophenyloxy), pyrrolyloxy, imidazolyloxy, pyrazolyloxy, triazolyloxy, tetrazolyloxy, thiazolyloxy, oxazolyloxy, iso-, Oxazolyloxy, oxadiazolyloxy, thiadiazolyloxy, isothiazolyloxy, pyridyloxy, pyridazinyloxy, pyrazinyloxy, pyrimidinyloxy, quinolinyloxy, isoquinolinyloxy and indolyloxy etc. 5 to 15 Membered heteroaryloxy can be mentioned.
　本明細書において、「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロアリールアルキルに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールアルキルオキシは、限定するものではないが、例えば5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキルオキシを挙げることができる。 In the present specification, "heteroarylalkyloxy" means a group in which a hydrogen atom of hydroxyl is substituted by the above heteroarylalkyl. Suitable heteroarylalkyloxy may include, but is not limited to, for example, 5 to 15 membered heteroaryl-C 1 -C 5 alkyloxy.
　本明細書において、「アシル」は、前記で説明した基から選択される1価基とカルボニルとが連結した基を意味する。好適なアシルは、限定するものではないが、例えばホルミル、アセチル及びプロピオニル等のC1～C5脂肪族アシル、並びにベンゾイル等のC7～C120芳香族アシルを包含するC1～C20アシルを挙げることができる。 In the present specification, “acyl” means a group in which a monovalent group selected from the groups described above and carbonyl are linked. Suitable acyls are, for example and without limitation, C 1 -C 20 acyls, including C 1 -C 5 aliphatic acyls such as formyl, acetyl and propionyl, and C 7 -C 120 aromatic acyls such as benzoyl Can be mentioned.
　前記で説明した基は、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数の前記で説明した1価基によってさらに置換することもできる。 The groups described above may each independently be unsubstituted or further substituted by one or more of the monovalent groups described above.
　本明細書において、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素（F）、塩素（Cl）、臭素（Br）又はヨウ素（I）を意味する。 As used herein, "halogen" or "halo" refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) or iodine (I).
　本発明の一態様は、式（I）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物に関する。 One aspect of the present invention is a compound of formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 The compound represented by these, its stereoisomer, or those salts, or those solvates.
　本発明者らは、2-フェニルシクロプロパン-1-イルアミン骨格において、フェニル環に特定の基を有し、且つアミノ基に特定の基を有する構造を有する式（I）で表される構造を有する化合物が、LSD1に対して高い阻害活性を有することを見出した。また、本発明者らは、前記特徴を有するいくつかの新規化合物は、LSD1阻害に対して高い選択性を有することを見出した。さらに、本発明者らは、前記特徴を有する特定の新規化合物は、LSD1が関与する特定の疾患に対して治療効果を発現することを見出した。 The present inventors have a structure represented by the formula (I) having a structure having a specific group in the phenyl ring and a specific group in the amino group in the 2-phenylcyclopropan-1-ylamine skeleton. It was found that the compound having had high inhibitory activity against LSD1. In addition, the present inventors have found that some of the novel compounds having the above characteristics have high selectivity for LSD1 inhibition. Furthermore, the present inventors have found that certain novel compounds having the above-mentioned characteristics exhibit therapeutic effects on certain diseases in which LSD1 is involved.
　2-フェニルシクロプロパン-1-イルアミン骨格を有するいくつかの化合物がLSD1阻害活性を有することは知られている（例えば、特許文献1～4、並びに非特許文献2及び3）。しかしながら、フェニル環上の置換基の位置及び種類、並びにアミノ基の置換基の種類の組み合わせと、結果として得られる化合物のLSD1阻害活性との関係は明らかではなかった。 It is known that some compounds having a 2-phenylcyclopropan-1-ylamine skeleton have LSD1 inhibitory activity (for example, Patent Documents 1 to 4 and Non-patent Documents 2 and 3). However, the relationship between the position and type of substituents on the phenyl ring and the combination of types of amino group substituents and the LSD1 inhibitory activity of the resulting compound was not clear.
　本態様の式（I）で表される化合物は、フェニル環上の2位にベンジルオキシを、3及び5位にフッ素を有し、且つアミノ基が特定の基で置換されている。このような新規の構造的特徴を有することにより、本態様の式（I）で表される化合物は、高いLSD1阻害活性、LSD1阻害に対する高い選択性、及び／又は様々な疾患に対する有用な治療効果を有することができる。 The compounds represented by the formula (I) of this embodiment have benzyloxy at the 2-position on the phenyl ring, fluorine at the 3- and 5-positions, and the amino group is substituted with a specific group. By having such novel structural features, the compound represented by the formula (I) of this embodiment has high LSD1 inhibitory activity, high selectivity for LSD1 inhibition, and / or useful therapeutic effect on various diseases. You can have
　式（I）において、Lは、単結合、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2～C6アルケニレン、置換若しくは非置換のC2～C6アルキニレン、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2～C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2～C6アルキニレン-CO-である。但し、最後の3個の基、すなわち置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2～C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2～C6アルキニレン-CO-のいずれかが選択される場合、Lは-CO-の炭素原子の位置でAと結合する。Lは、単結合、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン-CO-であることが好ましく、単結合、置換若しくは非置換のC1～C2アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1～C2アルキレン-CO-であることがより好ましく、単結合、メチレン、又はメチレン-CO-であることがさらに好ましい。Lが前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。 In formula (I), L is a single bond, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene, substituted or unsubstituted Unsubstituted C 1 -C 6 alkylene-CO-, substituted or unsubstituted C 2 -C 6 alkenylene-CO-, or substituted or unsubstituted C 2 -C 6 alkynylene-CO-. With the last three groups being substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkylene-CO-, substituted or unsubstituted C 2 -C 6 alkenylene-CO-, or substituted or unsubstituted C 2 -C When any of 6 alkynylene-CO- is selected, L bonds to A at the carbon atom of -CO-. L is preferably a single bond, a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkylene, or a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkylene-CO-, and a single bond, a substituted or unsubstituted C 1- More preferably, it is C 2 alkylene, or substituted or unsubstituted C 1 -C 2 alkylene-CO-, and even more preferably a single bond, methylene or methylene-CO-. When L is a group as exemplified above, the compound represented by the formula (I) of this embodiment is particularly high inhibitory activity against LSD1, particularly high selectivity against LSD1 inhibition, and / or particularly useful against a specific disease. It can have a therapeutic effect.
　式（I）において、Aは、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4である。 In formula (I), A is -CHR 1 R 2 , -NR 3 R 4 or -CHR 3 R 4 .
　R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C3アルキル、置換若しくは非置換の5～10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリールであるか、或いはR1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4～C7シクロアルキルを形成する。R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C3アルキル、置換若しくは非置換の5～10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリールであるか、或いはR1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4～C7シクロアルキルを形成することが好ましく、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C3アルキル、又は置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリールであるか、或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC5～C6シクロアルキルを形成することがより好ましく、それぞれ独立して、水素、メチル、又はピリジル又はインドリルであるか、或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロペンチル若しくはシクロヘキシルを形成することがさらに好ましい。 R 1 and R 2 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl, or substituted or unsubstituted 5-9 membered hetero Aryl, or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached, form a substituted or unsubstituted C 4 -C 7 cycloalkyl. R 1 and R 2 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl, or substituted or unsubstituted 5-9 membered hetero Or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are C 4 -C 7 cycloalkyl having one or two R 5 and one or more R 6 It is preferable to form each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl, or substituted or unsubstituted 5 to 9 membered heteroaryl, or a carbon atom to which they are attached More preferably, taken together, form a C 5 -C 6 cycloalkyl having one or two R 5 and one or more R 6 , each independently hydrogen, methyl, or pyridyl or indolyl Or together with the carbon atom to which they are attached What is more preferable to form a cyclopentyl or cyclohexyl having one or two of R 5 and one or a plurality of R 6.
　R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝鎖のC1～C7アルキルであるか、或いはR3及びR4は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む、置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成する。R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1～C7アルキルであるか、或いはR3及びR4は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4～7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成することが好ましく、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C3アルコキシ-C1～C3アルキル、置換若しくは非置換のC3～C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1～C5アルキルであるか、或いはそれらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する5～6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成することがより好ましく、それぞれ独立して、水素、2-メトキシエチル、シクロプロピル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有するメチル、エチル、2-メチルプロピル若しくはtert-ブチルであるか、或いはそれらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジルを形成することがさらに好ましい。 R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted Substituted linear or branched C 1 -C 7 alkyl, or R 3 and R 4 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached, selected from N, S and O Form a substituted or unsubstituted 4 to 7 membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl containing one or more heteroatoms as ring atoms. R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, or 1 or 2 Straight or branched C 1 -C 7 alkyl having one R 8 and one or more R 9 , or R 3 and R 4 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached 4-7 membered heterocyclo containing one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms and having 1 or 2 R 8 and one or more R 9 It is preferable to form an alkyl or heterocycloalkenyl, each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 3 alkoxy-C 1 -C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 5 cycloalkyl or 1 or a straight-chain or branched having two R 8 and one or a plurality of R 9 Whether it is a C 1 ~ C 5 alkyl, or taken together with the carbon atom or a nitrogen atom to which they are attached, include N, one or more heteroatoms selected from S and O as ring atoms, and 1 Or more preferably forming a 5-6 membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl having 2 R 8 and one or more R 9 , each independently hydrogen, 2-methoxyethyl, cyclopropyl Or methyl with one or two R 8 and one or more R 9 , ethyl, 2-methylpropyl or tert-butyl, or together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached It is further preferred to form piperazinyl having one or two R 8 and one or more R 9 , piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl or 1,2,3,6-tetrahydropyridyl.
　R5は、水素、-NR12R13、R12R13N-C1～C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1～C3アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基である。この場合、R5は、水素、-NR12R13、R12R13N-C1～C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1～C3アルキル、C1～C6アルコキシ、C3～C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であることが好ましく、水素、-NR12R13、R12R13N-C1～C3アルキル、HO-C1～C3アルキル、C3～C7シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、又は-OHで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましく、水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であることがさらに好ましい。 R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 -C 3 alkyl, -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, HO-C 1 -C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13 , oxo (= O ), -COR 12 , -COOR 12 , substituted or unsubstituted 4 to 7 membered heterocycloalkyl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl independently selected from the group consisting of It is a divalent group. In this case, R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 -C 3 alkyl, -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14, -OH, HO-C 1 ~ C 3 alkyl, C 1 ~ C 6 alkoxy, C 3 ~ C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13, oxo (= O), - COR 12 , - COOR 12 , substituted or unsubstituted morpholin-4-yl, substituted or unsubstituted pyrrolidinyl, and unsubstituted or one or more -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 ,- A monovalent group independently selected from the group consisting of NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, -CONR 12 R 13 , piperidinyl or C 1 -C 6 alkyl substituted with piperazinyl Or a divalent group, preferably hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 -C 3 alkyl, HO-C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted Morpholin-4-yl, and unsubstituted or one or more More preferably, it is a monovalent group independently selected from the group consisting of -NR 12 R 13 or C 1 -C 6 alkyl substituted with -OH, and hydrogen, NH 2 , cyclohexyloxy, morpholine More preferably, they are monovalent groups independently selected from the group consisting of 4-yl, methyl, aminomethyl and hydroxymethyl.
　或いは、R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5～9員のヘテロアリールを形成する。この場合、R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成することが好ましく、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された4～6員のヘテロシクロアルキル、又は非置換C5～C6アリールを形成することがより好ましく、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、イミダゾリジン-2,4-ジオニル、ピペリジニル又はフェニルを形成することがさらに好ましい。 Alternatively, R 5 is C 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and O which are unsubstituted or substituted with one or more R 7 , taken together with the one or two carbon atoms to which they are attached And 3-7 membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, containing one or more heteroatoms selected from as ring atoms, and being unsubstituted or substituted by one or more R 7 One or more heteroatoms selected from N, S and O are included as ring atoms and form a 5- to 9-membered heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one or more R 7 . In this case, R 5 is C 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and C 7 -C 7 unsubstituted or substituted with one or more R 7 taken together with the one or two carbon atoms to which they are attached. 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, containing one or more heteroatoms selected from O as ring atoms, and unsubstituted or substituted with one or more R 7 , Or forming a 5- or 6-membered heteroaryl containing one or more hetero atoms selected from N, S and O as a ring atom, and being unsubstituted or substituted by one or more R 7 Preferably, it is selected from C 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and O which are unsubstituted or substituted by one or more R 7 in combination with one or two carbon atoms to which they are attached It contains one or more hetero atoms as ring atoms, substituted and unsubstituted or 1 or more R 7 4 6-membered heterocycloalkyl, or unsubstituted C 5 ~ it is more preferable to form a C 6 aryl, together with 1 or 2 carbon atoms to which they are attached, cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 2- pyrrolidonyl It is further preferred to form imidazolidine-2,4-dionyl, piperidinyl or phenyl.
　R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される。R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択されることが好ましく、水素、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択されることがより好ましく、水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであることがさらに好ましい。この場合において、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1～C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であることが好ましい。 R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered heteroaryl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl It is selected independently. R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more halogen, substituted or unsubstituted C Preferably it is independently selected from the group consisting of 6 to C 15 aryl or C 1 to C 6 alkyl substituted with 5 or 6 membered heteroaryl, hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5-membered or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more halogen, substituted with substituted or unsubstituted C 6 ~ C 15 aryl or 5- or 6-membered heteroaryl More preferably independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, hydrogen, phenyl, pyridinyl, 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl or methyl More preferable. In this case, when the aryl or heteroaryl is substituted, the substituent is C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more halogens, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, cyano Preferably, it is one or more groups independently selected from the group consisting of OH, carboxyl, C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl and carbamoyl.
　R7は、水素、C1～C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基である。R7は、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であることが好ましい。 R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 , oxo (= O), -COR 12 and -COOR 12 is there. R 7 is preferably a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O).
　R8は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である。この場合、R8は、水素、ハロゲン、C3～C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく、水素、ハロゲン、C4～C6シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1～C3アルコキシ-C1～C3アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、ジメチルアミノ、N-ピロリジノ、N-モルホリノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1～C3アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましく、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であることがさらに好ましい。 R 8 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and substituted or unsubstituted C 1 -C 6 monovalent groups independently selected from the group consisting of 6 alkyl. In this case, R 8 is hydrogen, halogen, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted with one or more hydroxyls, -COR 13 ,- COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or 1 The monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 to C 6 alkyl substituted with one or more halogen, hydroxyl, phenyl, substituted amino, cyclic amino, -COOR 12 or -CONR 12 R 13 Is preferably hydrogen, halogen, C 4 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy-C 1 -C 3 alkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyls, -COR 13 , -COOR 13 ,- CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more halogens , H Being a monovalent group independently selected from the group consisting of droxyl, phenyl, dimethylamino, N-pyrrolidino, N-morpholino, -COOR 12 or C 1 -C 3 alkyl substituted with -CONR 12 R 13 still more preferably, hydrogen, cyclohexyl, cyclopropyl, -COCH 3, -COC 6 H 5 , -COOCH 2 CH 3, -CONH 2, -CONHCH 3, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3) 2 , -NHCOCH 3 , -NHCOOCH 3 , -NHCONHCH 3 , -NHSO 2 CH 3 , methyl, 2-methoxy-1-ethyl, 3-methoxy-2-hydroxypropan-1-yl, 1-chloro-3-hydroxypropane -2-yl, 3-dimethylaminopropan-1-yl, 2-hydroxy-2-methylpropan-1-yl, 2-oxo-2- (piperidin-1-yl) ethyl, diphenylmethyl, carboxymethyl, 2 -(Dimethylamino) ethyl, 2- (N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- (carboxy) ethyl, and 2,3-dihydro Still more preferably a monovalent group independently selected from the group consisting of Rokishipuropiru.
　或いは、R8は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5～9員のヘテロアリールを形成する。この場合、R8は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5～9員のヘテロアリールを形成することが好ましく、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4～C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された4～6員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5～9員のヘテロアリールを形成することがより好ましく、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又は置換若しくは非置換のインドリルを形成することがさらに好ましい。 Alternatively, R 8 is C 3 -C 7 cycloalkyl, N, unsubstituted or substituted with one or more R 10 , taken together with the 1 or 2 carbon atoms or nitrogen atoms to which they are attached 3- to 7-membered heterocycloalkyl which contains one or more heteroatoms selected from S and O as ring atoms and is unsubstituted or substituted by one or more R 10 , unsubstituted C 5 to C 6 Form an aryl or 5-9 membered heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one or more R 11 . In this case, R 8 is C 3 -C 7 cycloalkyl which is unsubstituted or substituted with one or more R 10 in combination with one or two carbon atoms or nitrogen atoms to which they are attached And S and O which contain one or more heteroatoms as ring atoms, and which are unsubstituted or substituted by one or more R 10 -substituted 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or an unsubstituted or 1 or more is preferable to form a heteroaryl of 5-9 membered substituted with R 11, together with 1 or 2 carbon atoms or a nitrogen atom they are attached And one or more hetero atoms selected from C 4 -C 6 cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 10 , N, S and O as a ring atom, and is unsubstituted or 1 or a plurality of 4-6 membered heterocycloalkyl substituted with R 10, an unsubstituted C 5 ~ C 6 Reel, or an unsubstituted or more preferably to 5 to form a 1-9 membered heteroaryl substituted with 1 or more R 11, together with 1 or 2 carbon atoms or a nitrogen atom they are attached Phenyl, triazolyl, imidazolyl, 3-methylpyrazolyl, isobenzofuranyl, 2-pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, N-methylpyrrolidinyl, 2,3-dimethylimidazolyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl or substituted or unsubstituted indolyl It is further preferred to form
　R9は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC6～C15アリール-C1～C3アルキル、置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である。R9は、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のC6～C15アリール-C1～C3アルキル、置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、アリール、又は5～9員のヘテロアリールで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましく、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタン-3-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基であることがさらに好ましい。 R 9 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted 4 to 7-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl-C 1 to C A monovalent group independently selected from the group consisting of 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5 to 9 membered heteroaryl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl. R 9 represents hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted piperazinyl, substituted or unsubstituted Aryl, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl-C 1 -C 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl, aryl, Or a monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl substituted with 5- to 9-membered heteroaryl, preferably hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine) ), Oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl Substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted piperazinyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, unsubstituted or one or more oxetanyl, tetrahydrofuran More preferably, it is a monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl substituted with phenyl or phenyl, hydrogen, halogen (eg fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetane -3-yl, morpholin-4-yl, piperidin-2-yl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 3-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-carboxyphenyl, 1H-benzo [1 d] imidazol-1-yl, 2-hydroxy-1H-benzo [d] imidazol-1-yl, pyridin-2-yl, pyrazine It is further preferred that it is a monovalent group independently selected from the group consisting of -2-yl, methyl and benzyl.
　R10は、水素、置換若しくは非置換のC1～C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基である。この場合、R10は、水素、C1～C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく、水素、オキソ、及びメチルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましい。 R 10 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, —CONR 12 R 13 and oxo (= O). In this case, R 10 is preferably a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo, consisting of hydrogen, oxo and methyl More preferably, they are monovalent groups independently selected from the group.
　或いはR10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3～7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5～C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成する。R10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5～C6アリールを形成することが好ましく、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、フェニルを形成することがより好ましい。 Or R 10 together with the 1 or 2 carbon atoms or nitrogen atoms to which they are attached, is one or more selected from substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and O And a substituted or unsubstituted 3 to 7 membered heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted C 5 to C 6 aryl, or a substituted or unsubstituted 5 or 6 membered heteroaryl Form R 10 together with the one or two carbon atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl or a substituted or unsubstituted C 5 to C 6 aryl It is more preferred that, together with the one or two carbon atoms to which they are attached, form phenyl.
　R11は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である。R11は、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン又はヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルホリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましい。 R 11 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, and substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl. R 11 is hydrogen, halogen, C 1 ~ C 6 alkoxy, and unsubstituted or one or more halogen or hydroxyl, dimethylamino, N- morpholino, from C 1 ~ C 6 alkyl substituted with N- pyrrolidino or carboxyl It is preferable that it is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, hydroxymethyl, trifluoromethyl, carboxymethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2- (N-pyrrolidino) ethyl More preferably, it is a monovalent group independently selected from the group consisting of 2- (N-morpholino) ethyl, 2- (carboxy) ethyl, and 2,3-dihydroxypropyl.
　R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である。R12及びR13は、水素、C6～C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく、水素、フェニル、メチル、及びエチルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましい。 R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, and substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl. R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, C 6 -C 15 aryl, and C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted with one or more halogens It is preferred that it is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, phenyl, methyl and ethyl.
　或いは、R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4～C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキルを形成する。R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4～C7シクロアルキル又は4～7員の非置換ヘテロシクロアルキルを形成することが好ましく、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、ピペリジン-1-イルを形成することがより好ましい。 Alternatively, R 12 and R 13 together with the carbon atom or nitrogen atom to which they are attached, are substituted or unsubstituted C 4 to C 7 cycloalkyl or substituted or unsubstituted 4 to 7 membered heterocycloalkyl Form R 12 and R 13 together with the carbon atom or nitrogen atom to which they are attached preferably form an unsubstituted C 4 -C 7 cycloalkyl or a 4 to 7 membered unsubstituted heterocycloalkyl, More preferably, together with the carbon or nitrogen atom to which is attached forms piperidin-1-yl.
　R14は、水素及び置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である。R14は、水素及び非置換C1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく、水素であることがより好ましい。 R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl. R 14 is preferably a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, and more preferably hydrogen.
　前記で例示した各基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される1個以上の1価基又は2価基であることが好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC2～C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2～C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7～C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3～6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6～C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1～C20アシル、置換若しくは非置換のC1～C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であることがより好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-（ジメチルアミノ）プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、2-メトキシエチル、2-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）エチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、メチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、シクロプロピル、オキセタン-3-イル、N-モルホリノ、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-（ジメチルアミノ）フェニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル（カルバモイル）、メチルカルバモイル、アセチル、ベンゾイル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホンアミド、N-メチルカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であることがさらに好ましい。前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。 When each group exemplified above is substituted, unless otherwise stated, the substituents are each independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted Alkyl, substituted or non-substituted alkenyl, substituted or non-substituted alkynyl, substituted or non-substituted cycloalkyl, substituted or non-substituted cycloalkenyl, substituted or non-substituted cycloalkynyl, substituted or non-substituted heterocycloalkyl, substituted Or unsubstituted cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, Substitution or non Substituted alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkoxy, substituted or unsubstituted heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted arylalkyloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted Substituted heteroarylalkyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted acyloxy, substituted Or one or more monovalent or divalent groups selected from the group consisting of substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimino, carboxyl, and oxo Properly, halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 ~ C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 To C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkynyl, substituted or unsubstituted 3 6 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl-C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 ~ C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7 ~ C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5-15 membered heteroaryl, heteroaryl -C 1 5-15 membered substituted or unsubstituted ~ C 5 Alkyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 ~ C 6 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocycloalkyl alkoxy, substituted or unsubstituted C 6 ~ C 15 Aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered heteroaryloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyl Oxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted location It is more preferable that it is at least one monovalent group or divalent group selected from the group consisting of carbonyldiimino, carboxyl and oxo, and halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), hydroxyl, 2-hydroxy -3-methoxypropyl, 1-chloro-3-hydroxypropan-2-yl, 3- (dimethylamino) propyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 2-methoxyethyl, 2-oxo-2- (piperidine- 1-yl) ethyl, methoxymethyl, hydroxymethyl, trifluoromethyl, diphenylmethyl, carboxymethyl, methyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2- (N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- (carboxy) ethyl, 2,3-dihydroxypropyl, cyclopropyl, oxetan-3-yl, N-morpholino, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidine -4-yl, pyrazin-2-yl, pyridin-2-yl, 3-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4- (dimethylamino) phenyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl (carbamoyl), methylcarbamoyl, acetyl, benzoyl, At least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, methoxycarbonylamino, methylsulfonamide, N-methylcarbonyldiimino, carboxyl, and oxo Is more preferred. When the monovalent group is substituted, the substituent can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
　好ましくは、式（I）で表される化合物は、
　Lが、単結合、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン-CO-であり、
　Aが、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
　R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C3アルキル、置換若しくは非置換の5～10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリールであるか、或いは
　　R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4～C7シクロアルキルを形成し、
　R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1～C7アルキルであるか、或いは
　　R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4～7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
　R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1～C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1～C3アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
　　R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5～9員のヘテロアリールを形成し、
　R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R7が、水素、C1～C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
　R8が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5～9員のヘテロアリールを形成し、
　R9が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC6～C15アリール-C1～C3アルキル、置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R10が、水素、置換若しくは非置換のC1～C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
　　R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3～7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5～C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
　R11が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4～C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
　R14が、水素及び置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC2～C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2～C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7～C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3～6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6～C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1～C20アシル、置換若しくは非置換のC1～C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。 Preferably, the compound represented by formula (I) is
L is a single bond, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkylene, or substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkylene-CO-,
A is -CHR 1 R 2 , -NR 3 R 4 , or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 each independently represent hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl, or substituted or unsubstituted 5 to 9 membered hetero Or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are C 4 -C 7 cycloalkyl having one or two R 5 and one or more R 6 Form
R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, or 1 or 2 Straight or branched C 1 -C 7 alkyl having one R 8 and one or more R 9 , or R 3 and R 4 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached 4-7 membered heterocyclo containing one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms and having 1 or 2 R 8 and one or more R 9 Form alkyl or heterocycloalkenyl,
R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 -C 3 alkyl, -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, HO-C 1 -C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13 , oxo (= O ), -COR 12 , -COOR 12 , substituted or unsubstituted 4 to 7 membered heterocycloalkyl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl independently selected from the group consisting of A C 3 -C 7 cycloalkyl which is a divalent radical or R 5 is unsubstituted or substituted by one or more R 7 together with the one or two carbon atoms to which they are attached , N, S and O containing one or more heteroatoms as ring atoms, and unsubstituted or substituted with one or more R 7 -membered 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 To C 6 aryl, or one or more hetero atoms selected from N, S and O as ring atoms, and forming 5 to 9 membered heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one or more R 7 ,
R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 ~ C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5-membered or 6-membered heteroaryl, as well as from the group consisting of C 1 ~ C 6 alkyl substituted or unsubstituted Independently selected monovalent group,
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 , oxo (= O), -COR 12 and -COOR 12 Yes,
R 8 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and substituted or unsubstituted C 1 -C Or a monovalent group independently selected from the group consisting of 6 alkyl, or R 8 together with one or two carbon or nitrogen atoms to which they are attached, is unsubstituted or one or more C 10 -C 7 cycloalkyl substituted with one or more heteroatoms selected from C 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and O as ring atoms, and unsubstituted or substituted with one or more R 10 Form a 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or 5- to 9-membered heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one or more R 11 And
R 9 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted 4 to 7-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl-C 1 to C A monovalent group independently selected from the group consisting of 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5 to 9 membered heteroaryl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl,
Whether R 10 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo (= O), Or one or more selected from substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and O taken together with one or two carbon atoms or nitrogen atom to which R 10 is attached And a substituted or unsubstituted 3 to 7 membered heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted C 5 to C 6 aryl, or a substituted or unsubstituted 5 or 6 membered heteroaryl Form
R 11 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl;
R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, and substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, Or R 12 and R 13 together with the carbon atom or nitrogen atom to which they are attached, substituted or unsubstituted C 4 -C 7 cycloalkyl or substituted or unsubstituted 4 to 7 membered heterocycloalkyl Form
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl,
When the group is substituted, unless otherwise stated, the substituents are each independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 Cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkynyl, substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 6-membered heterocycloalkyl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7 -C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5- 15-membered heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkoxy , Substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cyclo alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyloxy, Wakashi substituted Is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimino, carboxyl, and oxo; When a valence group is substituted, the substituent can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
　より好ましくは、式（I）で表される化合物は、
　Lが、単結合、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン-CO-であり、
　Aが、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
　R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C3アルキル、又は置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリールであるか、或いは
　　R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4～C7シクロアルキルを形成し、
　R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C3アルコキシ-C1～C3アルキル、置換若しくは非置換のC3～C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1～C5アルキルであるか、或いは
　　R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4～7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
　R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1～C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1～C3アルキル、C1～C6アルコキシ、C3～C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
　　R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC4～C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
　R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1～C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
　R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
　R8が、水素、ハロゲン、C3～C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5～9員のヘテロアリールを形成し、
　R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R10が、水素、C1～C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5～C6アリールを形成し、
　R11が、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルホリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R12及びR13が、水素、C6～C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4～C7シクロアルキル又は4～7員の非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
　R14は、水素及び非置換C1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC2～C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2～C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7～C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3～6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6～C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1～C20アシル、置換若しくは非置換のC1～C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。 More preferably, the compound represented by formula (I) is
L is a single bond, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkylene, or substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkylene-CO-,
A is -CHR 1 R 2 , -NR 3 R 4 , or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl, or substituted or unsubstituted 5 to 9 membered heteroaryl, or R 1 and R 2 are , Together with the carbon atom to which they are attached, form a C 4 -C 7 cycloalkyl having one or two R 5 and one or more R 6 ;
R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 3 alkoxy-C 1 -C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 5 cycloalkyl, or 1 or 2 Straight or branched C 1 -C 5 alkyl having one R 8 and one or more R 9 , or R 3 and R 4 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached 4-7 membered heterocyclo containing one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms and having 1 or 2 R 8 and one or more R 9 Form alkyl or heterocycloalkenyl,
R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 -C 3 alkyl, -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , —OH, HO—C 1 to C 3 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, C 3 to C 7 cycloalkoxy, —CONR 12 R 13 , oxo (= O), —COR 12 , —COOR 12 , Substituted or unsubstituted morpholin-4-yl, substituted or unsubstituted pyrrolidinyl, and unsubstituted or one or more -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, -CONR 12 R 13 , piperidinyl or C 1 -C 6 alkyl substituted with piperazinyl, independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl or divalent is a group, or R 5 taken together with 1 or 2 carbon atoms to which they are attached, unsubstituted or 1 or more C 4 ~ C 6 cycloalkyl substituted with R 7, N , S and O at least one hetero atom Comprising as ring atoms, one to be selected and unsubstituted or 1 or more 3-7 membered heterocycloalkyl substituted with R 7, an unsubstituted C 5 ~ C 6 aryl, or N, S and O Form a 5- or 6-membered heteroaryl which contains the above heteroatoms as ring atoms and which is unsubstituted or substituted by one or more R 7 ,
R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more halogen, substituted or unsubstituted C A monovalent group independently selected from the group consisting of 6 to C 15 aryl or C 1 to C 6 alkyl substituted with 5 or 6 membered heteroaryl, said aryl or heteroaryl being substituted Wherein the substituent is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted with one or more halogens, halogen, cyano, OH, carboxyl, C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl and One or more groups independently selected from the group consisting of carbamoyl,
R 7 is a monovalent group or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O),
R 8 is hydrogen, halogen, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more R 1 is a monovalent group independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, phenyl, substituted amino, cyclic amino, C 1 -C 6 alkyl substituted with -COOR 12 or -CONR 12 R 13 or 8, together with 1 or 2 carbon atoms or nitrogen atoms they are attached, unsubstituted or 1 or more C substituted with R 10 3 ~ C 7 cycloalkyl, N, S and O 3 to 7-membered heterocycloalkyl which contains one or more hetero atoms selected from as a ring atom and is unsubstituted or substituted by one or more R 10 Form an unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or a 5 to 9 membered heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one or more R 11 ,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted piperazinyl, substituted or unsubstituted From phenyl, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, and unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl or phenyl Independently selected monovalent group,
R 10 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo, or one or two to which R 10 is attached Together with the carbon atoms of to form a substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted C 5 -C 6 aryl,
R 11 is hydrogen, halogen, C 1 ~ C 6 alkoxy, and unsubstituted or one or more halogen, hydroxyl, dimethylamino, N- morpholino, N- pyrrolidino or C 1 ~ C 6 alkyl substituted with carboxyl A monovalent group independently selected from
R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, C 6 -C 15 aryl, and C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted with one or more halogens Or R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached form an unsubstituted C 4 -C 7 cycloalkyl or a 4 to 7 membered unsubstituted heterocycloalkyl.
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 -C 6 alkyl,
When the group is substituted, unless otherwise stated, the substituents are each independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 Cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkynyl, substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 6-membered heterocycloalkyl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7 -C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5- 15-membered heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkoxy , Substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cyclo alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyloxy, Wakashi substituted Is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimino, carboxyl, and oxo; When a valence group is substituted, the substituent can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
　さらに好ましくは、式（I）で表される化合物は、
　Lが、単結合、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン-CO-であり、
　Aが、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
　R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C3アルキル、又は置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリールであるか、或いは
　　R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC5～C6シクロアルキルを形成し、
　R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C3アルコキシ-C1～C3アルキル、置換若しくは非置換のC3～C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1～C5アルキルであるか、或いは
　　R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する5～6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
　R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1～C3アルキル、HO-C1～C3アルキル、C3～C7シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、又は-OHで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された4～6員のヘテロシクロアルキル、又は非置換C5～C6アリールを形成し、
　R6が、水素、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択され、この場合において、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1～C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
　R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
　R8が、水素、ハロゲン、C4～C6シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1～C3アルコキシ-C1～C3アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、ジメチルアミノ、N-ピロリジノ、N-モルホリノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1～C3アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4～C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された4～6員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5～9員のヘテロアリールを形成し、
　R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R10が、水素、オキソ、及びメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、フェニルを形成し、
　R11が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R12及びR13が、水素、フェニル、メチル、及びエチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、ピペリジン-1-イルを形成し、
　R14が、水素及び非置換C1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC2～C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2～C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7～C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3～6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6～C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1～C20アシル、置換若しくは非置換のC1～C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。 More preferably, the compound represented by formula (I) is
L is a single bond, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkylene, or substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkylene-CO-,
A is -CHR 1 R 2 , -NR 3 R 4 , or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl, or substituted or unsubstituted 5 to 9 membered heteroaryl, or R 1 and R 2 are , Together with the carbon atom to which they are attached, form a C 5 -C 6 cycloalkyl having one or two R 5 and one or more R 6 ;
R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 3 alkoxy-C 1 -C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 5 cycloalkyl, or 1 or 2 Straight or branched C 1 -C 5 alkyl having one R 8 and one or more R 9 , or R 3 and R 4 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached 5-6 membered heterocyclo containing one or more hetero atoms selected from N, S and O as ring atoms and having 1 or 2 R 8 and one or more R 9 Form alkyl or heterocycloalkenyl,
R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 -C 3 alkyl, HO-C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted morpholin-4-yl And a monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more -NR 12 R 13 or -OH, or R 5 is One selected from C 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and O, together with the one or two carbon atoms to which they are attached, unsubstituted or substituted with one or more R 7 Form 4- to 6-membered heterocycloalkyl or unsubstituted C 5 -C 6 aryl which contains the above heteroatoms as ring atoms and is unsubstituted or substituted by one or more R 7 ,
R 6 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more halogens, substituted or unsubstituted C 6- C 15 aryl or 5- or 6-membered heteroaryl with independently from the group consisting of C 1 ~ C 6 alkyl substituted selected, in this case, when the aryl or heteroaryl is substituted, the substituent group is unsubstituted or 1 or more halogen substituted C 1 ~ C 6 alkyl, C 1 ~ C 6 alkoxy, halogen, cyano, OH, carboxy, the group consisting of C 1 ~ C 6 alkyloxycarbonyl and carbamoyl One or more groups selected more independently,
R 7 is a monovalent group or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O),
R 8 is hydrogen, halogen, C 4 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy-C 1 -C 3 alkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more A monovalent group independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, phenyl, dimethylamino, N-pyrrolidino, N-morpholino, -COOR 12 or C 1 -C 3 alkyl substituted with -CONR 12 R 13 Or R 8 is C 4 -C 6 cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 10 in combination with one or two carbon atoms or nitrogen atoms to which they are attached, N, containing one or more heteroatoms selected from S and O as ring atoms, and has been 4-6 membered substituted with unsubstituted or 1 or more R 10 Heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 ~ C 6 aryl, or an unsubstituted or 1 or to form a heteroaryl of a plurality of 5-9 membered substituted with R 11,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted piperazinyl, substituted or unsubstituted From phenyl, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, and unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl or phenyl Independently selected monovalent group,
R 10 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, oxo and methyl, or R 10 is phenyl together with one or two carbon atoms to which they are attached Form
R 11 is hydrogen, methyl, ethyl, hydroxymethyl, trifluoromethyl, carboxymethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2- (N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- (carboxy) And n) a monovalent group independently selected from the group consisting of ethyl and 2,3-dihydroxypropyl,
R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, phenyl, methyl and ethyl, or R 12 and R 13 are each a carbon atom or nitrogen atom to which they are attached Taken together, form piperidin-1-yl,
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 -C 6 alkyl,
When the group is substituted, unless otherwise stated, the substituents are each independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 Cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkynyl, substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 6-membered heterocycloalkyl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7 -C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5- 15-membered heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkoxy , Substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cyclo alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyloxy, Wakashi substituted Is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimino, carboxyl, and oxo; When a valence group is substituted, the substituent can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
　特に好ましくは、式（I）で表される化合物は、
　Lが、単結合、メチレン、又はメチレン-CO-であり、
　Aが、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
　R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、メチル、又はピリジル又はインドリルであるか、或いは
　　R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロペンチル若しくはシクロヘキシルを形成し、
　R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、2-メトキシエチル、シクロプロピル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有するメチル、エチル、2-メチルプロピル若しくはtert-ブチルであるか、或いは
　　R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルを形成し、
　R5が、水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
　　R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、イミダゾリジン-2,4-ジオニル、ピペリジニル又はフェニルを形成し、
　R6が、水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであり、
　R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
　R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又は置換若しくは非置換のインドリルを形成し、
　R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタン-3-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。 Particularly preferably, the compounds of the formula (I) are
L is a single bond, methylene or methylene-CO-,
A is -CHR 1 R 2 , -NR 3 R 4 , or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 are each independently hydrogen, methyl or pyridyl or indolyl, or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are 1 or 2 R Form cyclopentyl or cyclohexyl with 5 and one or more R 6 ,
R 3 and R 4 are each independently hydrogen, 2-methoxyethyl, cyclopropyl or methyl, ethyl, 2-methylpropyl or tert with 1 or 2 R 8 and one or more R 9 Morpholinyl, piperazinyl, which is -butyl, or R 3 and R 4 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached have one or two R 8 and one or more R 9 ; Form piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl or 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl,
Or R 5 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, NH 2 , cyclohexyloxy, morpholin-4-yl, methyl, aminomethyl and hydroxymethyl, or
R 5 together with the one or two carbon atoms to which they are attached form cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, imidazolidine-2,4-dionyl, piperidinyl or phenyl,
R 6 is hydrogen, phenyl, pyridinyl, 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl or methyl,
R 7 is a monovalent group or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O),
R 8 represents hydrogen, cyclohexyl, cyclopropyl, -COCH 3 , -COC 6 H 5 , -COOCH 2 CH 3 , -CONH 2 , -CONHCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N (CH 3 ) 2 , -NHCOCH 3 , -NHCOOCH 3 , -NHCONHCH 3 , -NHSO 2 CH 3 , methyl, 2-methoxy-1-ethyl, 3-methoxy-2-hydroxypropan-1-yl, 1-chloro-3-hydroxypropane -2-yl, 3-dimethylaminopropan-1-yl, 2-hydroxy-2-methylpropan-1-yl, 2-oxo-2- (piperidin-1-yl) ethyl, diphenylmethyl, carboxymethyl, 2 One independently selected from the group consisting of-(dimethylamino) ethyl, 2- (N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- (carboxy) ethyl, and 2,3-dihydroxypropyl Or R 8 together with one or two carbon or nitrogen atoms to which they are attached represent a phenyl, triazolyl, imida Zoryl, 3-methylpyrazolyl, isobenzofuranyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolidinyl, N-methylpyrrolidinyl, 2,3-dimethylimidazolyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl or substituted or unsubstituted indolyl,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetan-3-yl, morpholin-4-yl, piperidin-2-yl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidine-4- , 3-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-carboxyphenyl, 1H-benzo [d] imidazol-1-yl, 2-hydroxy-1H-benzo [d] imidazol-1-yl, pyridin-2-yl, It is a monovalent group independently selected from the group consisting of pyrazin-2-yl, methyl and benzyl.
　とりわけ特に好ましくは、式（I）で表される化合物は、以下の化合物からなる群より選択される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
Especially preferably, the compounds of the formula (I) are selected from the group consisting of the following compounds:
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
　前記で説明した特徴を備える本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。 The compounds of the formula (I) of the present embodiment, which have the features described above, have a particularly high inhibitory activity against LSD1, a particularly high selectivity against LSD1 inhibition and / or a particularly useful therapeutic effect against certain diseases. be able to.
　本態様の式（I）で表される化合物を、以下において説明する原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）等の予防又は治療の用途に適用する場合、式（I）で表される化合物は、Lが、単結合又はメチレン-CO-であり、Aが、-CHR1R2、又は-NR3R4であり、R1、R2、R3及びR4が、前記定義のいずれかであることが好ましい。この場合、式（I）で表される化合物は、前記で例示した合成化合物3、4、60、70～78及び80～96のいずれかであることが特に好ましく、合成化合物60であることがとりわけ好ましい。この場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1阻害活性を介して、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）等の疾患又は症状を特に効果的に予防又は治療することができる。 When the compound represented by the formula (I) of this embodiment is applied to the use of the prevention or treatment of a primary brain tumor (eg, glioblastoma) described below, the compound represented by the formula (I) is L is a single bond or methylene-CO-, A is -CHR 1 R 2 or -NR 3 R 4 , and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above Is preferred. In this case, the compound represented by the formula (I) is particularly preferably any one of the synthetic compounds 3, 4, 60, 70 to 78 and 80 to 96 exemplified above, and is a synthetic compound 60. Especially preferred. In this case, the compound represented by the formula (I) of this embodiment can particularly effectively prevent or treat a disease or condition such as a primary brain tumor (eg, glioblastoma) via LSD1 inhibitory activity. .
　本態様の式（I）で表される化合物を、以下において説明するT前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）等の予防又は治療の用途に適用する場合、式（I）で表される化合物は、Lが、メチレン又はメチレン-CO-であり、Aが、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、R3及びR4が、前記定義のいずれかであることが好ましい。この場合、式（I）で表される化合物は、前記で例示した合成化合物1～59、61～69及び79のいずれかであることが特に好ましく、合成化合物1又は2であることがとりわけ好ましい。この場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1阻害活性を介して、T-ALL等の疾患又は症状を特に効果的に予防又は治療することができる。 When the compound represented by the formula (I) of this embodiment is applied to the use of prophylaxis or treatment of T precursor-derived acute lymphocytic leukemia (T-ALL) or the like described below, the compound represented by the formula (I) is used. it compounds, L is a methylene or methylene -CO-, a is -NR 3 R 4, or a -CHR 3 R 4, R 3 and R 4 is any of the definitions Is preferred. In this case, the compound represented by the formula (I) is particularly preferably any of the synthetic compounds 1 to 59, 61 to 69 and 79 exemplified above, and particularly preferably the synthetic compound 1 or 2. . In this case, the compound represented by the formula (I) of this embodiment can particularly effectively prevent or treat a disease or condition such as T-ALL, through LSD1 inhibitory activity.
　本態様の一実施形態において、式（I）で表される化合物は、式（I-a）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物であることが好ましい。 In one embodiment of this aspect, the compound represented by formula (I) is a compound of formula (Ia):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 It is preferable that it is a compound represented by these, its stereoisomer, or those salts, or those solvates.
　式（I-a）において、Aaは、-CHR1R2、又は-CHR3R4である。 In formula (Ia), A a is —CHR 1 R 2 or —CHR 3 R 4 .
　式（I-a）において、R1、R2、R3及びR4は、前記と同義である。 In formula (Ia), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
　好ましい一実施形態において、Aaは、置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリールC1～C6アルキル、置換若しくは非置換のC4～C11シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の4～15員のヘテロシクロアルキルであることが好ましく、置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリールC1～C6アルキル、置換若しくは非置換のC4～C11シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の4～11員のヘテロシクロアルキルであることがより好ましく、置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリールC1～C3アルキル、置換若しくは非置換のC5～C11シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の5～11員のヘテロシクロアルキルであることがさらに好ましく、置換若しくは非置換のキヌクリジニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、ピリジルメチル、シクロヘキシルメチル、3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル、2-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、8-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル、2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、1-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、(1H-インドール-7-イル)メチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルであることが特に好ましく、4-アミノシクロヘキシルであることがとりわけ好ましい。 In a preferred embodiment, A a is substituted or unsubstituted 5 to 9 membered heteroaryl C 1 to C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 4 to C 11 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted 4 to 15-membered heterocycloalkyl is preferred, and substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryl C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 4 -C 11 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted More preferably, it is a 4- to 11-membered heterocycloalkyl, which is substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryl C 1 -C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 5 -C 11 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted More preferably, it is unsubstituted 5- to 11-membered heterocycloalkyl, and substituted or unsubstituted quinuclidinyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl, pyridylmethyl, cyclohexenyl. Rumethyl, 3-azaspiro [5.5] undecane-9-yl, 2-azaspiro [4.5] decan-8-yl, 8-azaspiro [4.5] decan-2-yl, 2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl, 1-azaspiro [4.5] decan-8-yl, 1,3-diazaspiro [4.5] decan-8-yl, bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl, (1H-indol-7-yl) methyl, 2 Particularly preferred is 3, 3-dihydro-1H-inden-1-yl, cyclopentyl, cyclohexyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl, and especially preferred is 4-aminocyclohexyl.
　前記で例示したAaの各基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される1個以上の1価基又は2価基であることが好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC2～C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2～C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7～C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3～6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6～C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1～C20アシル、置換若しくは非置換のC1～C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であることがより好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-（ジメチルアミノ）プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、2-メトキシエチル、2-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）エチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、メチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、シクロプロピル、オキセタン-3-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-（ジメチルアミノ）フェニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル（カルバモイル）、メチルカルバモイル、アセチル、ベンゾイル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホンアミド、N-メチルカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であることがさらに好ましい。前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。 When each group of A a exemplified above is substituted, the substituents are each independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted alkyl, Substituted or non-substituted alkenyl, substituted or non-substituted alkynyl, substituted or non-substituted cycloalkyl, substituted or non-substituted cycloalkenyl, substituted or non-substituted cycloalkynyl, substituted or non-substituted heterocycloalkyl, substituted or non-substituted Substituted cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, substituted or unsubstituted Unsubstituted alkoxy Substituted or unsubstituted cycloalkoxy, substituted or unsubstituted heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted arylalkyloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryl Alkyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted acyloxy, substituted or unsubstituted It is preferably one or more monovalent or divalent groups selected from the group consisting of amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimino, carboxyl and oxo, preferably halogen Fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 ~ C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 ~ C 5 alkynyl , Substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkynyl, substituted or unsubstituted 3 to 6 membered Heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 -C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl , substituted or unsubstituted C 7 ~ C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5-15 membered heteroaryl, substituted or unsubstituted 5-15 membered heteroaryl -C 1 ~ C 5 alkyl, substituted young Ku is unsubstituted C 1 ~ C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 ~ C 6 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocycloalkyl alkoxy, substituted or unsubstituted C 6 ~ C 15 aryloxy , Substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered heteroaryloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, Substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 -C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimidazole More preferably, it is at least one monovalent group or divalent group selected from the group consisting of mino, carboxyl and oxo, and halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), hydroxyl, 2-hydroxy-3- Methoxypropyl, 1-chloro-3-hydroxypropan-2-yl, 3- (dimethylamino) propyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 2-methoxyethyl, 2-oxo-2- (piperidin-1-yl) ) Ethyl, methoxymethyl, hydroxymethyl, trifluoromethyl, diphenylmethyl, carboxymethyl, methyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2- (N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- ( Carboxy) ethyl, 2,3-dihydroxypropyl, cyclopropyl, oxetan-3-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, pyrazin-2-yl, pyridin-2-yl, 3-methoxy Cyphenyl, 4-chlorophenyl, 4- (dimethylamino) phenyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl (carbamoyl), methylcarbamoyl, acetyl, benzoyl, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, methoxycarbonylamino, methylsulfonamide, N More preferably, it is at least one monovalent group or divalent group selected from the group consisting of -methylcarbonyldiimino, carboxyl and oxo. When the monovalent group is substituted, the substituent can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
　前記で例示したAaの各基が1個以上の基で置換されている場合、該置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4～C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4～C7アリール、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4～7員のヘテロシクロアルキル、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4～7員のヘテロアリールを形成してもよい。この場合、Aaは、置換若しくは非置換の架橋環、縮合環又はスピロ環の多環であることが好ましく、置換若しくは非置換のスピロ環であることがより好ましい。前記多環が置換されている場合、該置換基は、前記で例示したAaの置換基から選択されることが好ましい。 When each group of A a exemplified above is substituted with one or more groups, the substituent together with the carbon atom to which they are attached is a substituted or unsubstituted C 4 to C 7 cyclo From 4 to 7 membered heterocycloalkyl containing one or more hetero atoms selected from alkyl, substituted or unsubstituted C 4 to C 7 aryl, N, S and O as ring atoms, or N, S and O It may form a 4- to 7-membered heteroaryl containing one or more selected heteroatoms as ring atoms. In this case, A a is preferably a substituted or unsubstituted bridged ring, a fused ring, or a polycyclic spiro ring, and more preferably a substituted or unsubstituted spiro ring. When the polycyclic ring is substituted, the substituent is preferably selected from the substituents of A a exemplified above.
　好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、
　Aaが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
　R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C3アルキル、置換若しくは非置換の5～10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリールであるか、或いは
　　R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4～C7シクロアルキルを形成し、
　R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1～C7アルキルであるか、或いは
　　R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4～7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
　R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1～C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1～C3アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
　　R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
　R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R7が、水素、C1～C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
　R8が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
　R9が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC6～C15アリール-C1～C3アルキル、置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R10が、水素、置換若しくは非置換のC1～C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
　　R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3～7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5～C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
　R11が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4～C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
　R14が、水素及び置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC2～C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2～C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7～C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3～6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6～C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1～C20アシル、置換若しくは非置換のC1～C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。 Preferably, the compound represented by formula (Ia) is
A a is -CHR 1 R 2 or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 each independently represent hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl, or substituted or unsubstituted 5 to 9 membered hetero Or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are C 4 -C 7 cycloalkyl having one or two R 5 and one or more R 6 Form
R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, or 1 or 2 Straight or branched C 1 -C 7 alkyl having one R 8 and one or more R 9 , or R 3 and R 4 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached 4-7 membered heterocyclo containing one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms and having 1 or 2 R 8 and one or more R 9 Form alkyl,
R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 -C 3 alkyl, -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, HO-C 1 -C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13 , oxo (= O ), -COR 12 , -COOR 12 , substituted or unsubstituted 4 to 7 membered heterocycloalkyl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl independently selected from the group consisting of A C 3 -C 7 cycloalkyl which is a divalent radical or R 5 is unsubstituted or substituted by one or more R 7 together with the one or two carbon atoms to which they are attached , N, S and O containing one or more heteroatoms as ring atoms, and unsubstituted or substituted with one or more R 7 -membered 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 To C 6 aryl, or one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, and forming a 5- or 6-membered heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one or more R 7 And
R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 ~ C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5-membered or 6-membered heteroaryl, as well as from the group consisting of C 1 ~ C 6 alkyl substituted or unsubstituted Independently selected monovalent group,
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 , oxo (= O), -COR 12 and -COOR 12 Yes,
R 8 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and substituted or unsubstituted C 1 -C Or a monovalent group independently selected from the group consisting of 6 alkyl, or R 8 together with one or two carbon or nitrogen atoms to which they are attached, is unsubstituted or one or more C 10 -C 7 cycloalkyl substituted with one or more heteroatoms selected from C 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and O as ring atoms, and unsubstituted or substituted with one or more R 10 A substituted 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or unsubstituted or substituted one or more R 11 -substituted 5- or 6-membered heteroaryls; Form
R 9 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted 4 to 7-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl-C 1 to C A monovalent group independently selected from the group consisting of 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5 to 9 membered heteroaryl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl,
Whether R 10 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo (= O), Or one or more selected from substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and O taken together with one or two carbon atoms or nitrogen atom to which R 10 is attached And a substituted or unsubstituted 3 to 7 membered heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted C 5 to C 6 aryl, or a substituted or unsubstituted 5 or 6 membered heteroaryl Form
R 11 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl;
R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, and substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, Or R 12 and R 13 together with the carbon atom or nitrogen atom to which they are attached, substituted or unsubstituted C 4 -C 7 cycloalkyl or substituted or unsubstituted 4 to 7 membered heterocycloalkyl Form
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl,
When the group is substituted, unless otherwise stated, the substituents are each independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 Cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkynyl, substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 6-membered heterocycloalkyl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7 -C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5- 15-membered heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkoxy , Substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cyclo alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyloxy, Wakashi substituted Is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimino, carboxyl, and oxo; When a valence group is substituted, the substituent can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
　より好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、
　Aaが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
　R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C3アルキル、又は置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリールであるか、或いは
　　R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4～C7シクロアルキルを形成し、
　R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C3アルコキシ-C1～C3アルキル、置換若しくは非置換のC3～C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1～C5アルキルであるか、或いは
　　R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4～7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
　R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1～C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1～C3アルキル、C1～C6アルコキシ、C3～C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
　　R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC4～C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
　R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1～C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
　R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
　R8が、水素、ハロゲン、C3～C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
　R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、フェニルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R10が、水素、C1～C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5～C6アリールを形成し、
　R11が、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン又はヒドロキシルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R12及びR13が、水素、C6～C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4～C7シクロアルキル又は4～7員の非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
　R14は、水素及び非置換C1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC2～C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2～C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7～C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3～6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6～C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1～C20アシル、置換若しくは非置換のC1～C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。 More preferably, the compound represented by formula (Ia) is
A a is -CHR 1 R 2 or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl, or substituted or unsubstituted 5 to 9 membered heteroaryl, or R 1 and R 2 are , Together with the carbon atom to which they are attached, form a C 4 -C 7 cycloalkyl having one or two R 5 and one or more R 6 ;
R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 3 alkoxy-C 1 -C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 5 cycloalkyl, or 1 or 2 Straight or branched C 1 -C 5 alkyl having one R 8 and one or more R 9 , or R 3 and R 4 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached 4-7 membered heterocyclo containing one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms and having 1 or 2 R 8 and one or more R 9 Form alkyl,
R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 -C 3 alkyl, -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , —OH, HO—C 1 to C 3 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, C 3 to C 7 cycloalkoxy, —CONR 12 R 13 , oxo (= O), —COR 12 , —COOR 12 , Substituted or unsubstituted morpholin-4-yl, substituted or unsubstituted pyrrolidinyl, and unsubstituted or one or more -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, -CONR 12 R 13 , piperidinyl or C 1 -C 6 alkyl substituted with piperazinyl, independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl or divalent is a group, or R 5 taken together with 1 or 2 carbon atoms to which they are attached, unsubstituted or 1 or more C 4 ~ C 6 cycloalkyl substituted with R 7, N , S and O at least one hetero atom Comprising as ring atoms, one to be selected and unsubstituted or 1 or more 3-7 membered heterocycloalkyl substituted with R 7, an unsubstituted C 5 ~ C 6 aryl, or N, S and O Form a 5- or 6-membered heteroaryl which contains the above heteroatoms as ring atoms and which is unsubstituted or substituted by one or more R 7 ,
R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more halogen, substituted or unsubstituted C A monovalent group independently selected from the group consisting of 6 to C 15 aryl or C 1 to C 6 alkyl substituted with 5 or 6 membered heteroaryl, said aryl or heteroaryl being substituted Wherein the substituent is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted with one or more halogens, halogen, cyano, OH, carboxyl, C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl and One or more groups independently selected from the group consisting of carbamoyl,
R 7 is a monovalent group or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O),
R 8 is hydrogen, halogen, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more A monovalent group independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, phenyl, C 1 -C 6 alkyl substituted with -COOR 12 or -CONR 12 R 13 or R 8 is C 3 -C 7 cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 10 together with one or two carbon atoms or nitrogen atoms, one selected from N, S and O more comprise hetero atoms as ring atoms, and unsubstituted or 1 or more 3-7 membered heterocycloalkyl substituted with R 10, an unsubstituted C 5 ~ C 6 aryl Or unsubstituted or 1 or to form a 5-membered or 6-membered heteroaryl substituted with a plurality of R 11,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted piperazinyl, substituted or unsubstituted Independently of the group consisting of phenyl, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, and unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl, or phenyl; Is a monovalent group selected by
R 10 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo, or one or two to which R 10 is attached Together with the carbon atoms of to form a substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted C 5 -C 6 aryl,
R 11 is hydrogen, halogen, C 1 ~ C 6 alkoxy, and unsubstituted or one or more halogen or hydroxyl substituted with a C 1 ~ C 6 monovalent radical independently selected from the group consisting of alkyl Yes,
R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, C 6 -C 15 aryl, and C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted with one or more halogens Or R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached form an unsubstituted C 4 -C 7 cycloalkyl or a 4 to 7 membered unsubstituted heterocycloalkyl.
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 -C 6 alkyl,
When the group is substituted, unless otherwise stated, the substituents are each independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 Cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkynyl, substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 6-membered heterocycloalkyl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7 -C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5- 15-membered heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkoxy , Substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cyclo alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyloxy, Wakashi substituted Is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimino, carboxyl, and oxo; When a valence group is substituted, the substituent can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
　さらに好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、
　Aaが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
　R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C3アルキル、又は置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリールであるか、或いは
　　R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC5～C6シクロアルキルを形成し、
　R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C3アルコキシ-C1～C3アルキル、置換若しくは非置換のC3～C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1～C5アルキルであるか、或いは
　　R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する5～6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
　R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1～C3アルキル、HO-C1～C3アルキル、C3～C7シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-OH、で置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された4～6員のヘテロシクロアルキル、又は非置換C5～C6アリールを形成し、
　R6が、水素、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択され、この場合において、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1～C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
　R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
　R8が、水素、ハロゲン、C4～C6シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1～C3アルコキシ-C1～C3アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1～C3アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4～C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された4～6員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
　R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、フェニルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R10が、水素、オキソ、及びメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、フェニルを形成し、
　R11が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R12及びR13が、水素、フェニル、メチル、及びエチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、ピペリジン-1-イルを形成し、
　R14が、水素及び非置換C1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC2～C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2～C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7～C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3～6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6～C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1～C20アシル、置換若しくは非置換のC1～C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。 More preferably, the compound represented by formula (Ia) is
A a is -CHR 1 R 2 or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl, or substituted or unsubstituted 5 to 9 membered heteroaryl, or R 1 and R 2 are , Together with the carbon atom to which they are attached, form a C 5 -C 6 cycloalkyl having one or two R 5 and one or more R 6 ;
R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 3 alkoxy-C 1 -C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 5 cycloalkyl, or 1 or 2 Straight or branched C 1 -C 5 alkyl having one R 8 and one or more R 9 , or R 3 and R 4 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached 5-6 membered heterocyclo containing one or more hetero atoms selected from N, S and O as ring atoms and having 1 or 2 R 8 and one or more R 9 Form alkyl,
R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 -C 3 alkyl, HO-C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted morpholin-4-yl And a monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 to C 6 alkyl substituted with one or more of —NR 12 R 13 and —OH, or R 5 is One selected from C 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and O, together with the one or two carbon atoms to which they are attached, unsubstituted or substituted with one or more R 7 Form 4- to 6-membered heterocycloalkyl or unsubstituted C 5 -C 6 aryl which contains the above heteroatoms as ring atoms and is unsubstituted or substituted by one or more R 7 ,
R 6 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more halogens, substituted or unsubstituted C 6- C 15 aryl or 5- or 6-membered heteroaryl with independently from the group consisting of C 1 ~ C 6 alkyl substituted selected, in this case, when the aryl or heteroaryl is substituted, the substituent group is unsubstituted or 1 or more halogen substituted C 1 ~ C 6 alkyl, C 1 ~ C 6 alkoxy, halogen, cyano, OH, carboxy, the group consisting of C 1 ~ C 6 alkyloxycarbonyl and carbamoyl One or more groups selected more independently,
R 7 is a monovalent group or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O),
R 8 is hydrogen, halogen, C 4 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy-C 1 -C 3 alkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more A monovalent group independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, phenyl, C 1 -C 3 alkyl substituted with -COOR 12 or -CONR 12 R 13 or R 8 is a bond Each 1 or 2 together with the carbon atom or a nitrogen atom, selected unsubstituted or 1 or more has been C 4 ~ C 6 cycloalkyl substituted with R 10, N, S and O to more comprise hetero atoms as ring atoms, and unsubstituted or 1 or more 4-6 membered heterocycloalkyl substituted with R 10, an unsubstituted C 5 ~ C 6 aryl Or unsubstituted or 1 or to form a 5-membered or 6-membered heteroaryl substituted with a plurality of R 11,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted piperazinyl, substituted or unsubstituted Independently of the group consisting of phenyl, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, and unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl, or phenyl; Is a monovalent group selected by
R 10 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, oxo and methyl, or R 10 is phenyl together with one or two carbon atoms to which they are attached Form
R 11 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, hydroxymethyl and trifluoromethyl;
R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, phenyl, methyl and ethyl, or R 12 and R 13 are each a carbon atom or nitrogen atom to which they are attached Taken together, form piperidin-1-yl,
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 -C 6 alkyl,
When the group is substituted, unless otherwise stated, the substituents are each independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 Cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkynyl, substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 6-membered heterocycloalkyl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7 -C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5- 15-membered heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkoxy , Substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cyclo alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyloxy, Wakashi substituted Is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimino, carboxyl, and oxo; When a valence group is substituted, the substituent can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
　特に好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、
　Aaが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
　R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、メチル、又はピリジル又はインドリルであるか、或いは
　　R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロペンチル若しくはシクロヘキシルを形成し、
　R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、2-メトキシエチル、シクロプロピル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有するメチル、エチル、2-メチルプロピル若しくはtert-ブチルであるか、或いは
　　R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はテトラヒドロピラニルを形成し、
　R5が、水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
　　R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、イミダゾリジン-2,4-ジオニル、ピペリジニル又はフェニルを形成し、
　R6が、水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであり、
　R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
　R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、及びジフェニルメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルを形成し、
　R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタン-3-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。 Particularly preferably, the compound represented by formula (Ia) is
A a is -CHR 1 R 2 or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 are each independently hydrogen, methyl or pyridyl or indolyl, or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are 1 or 2 R Form cyclopentyl or cyclohexyl with 5 and one or more R 6 ,
R 3 and R 4 are each independently hydrogen, 2-methoxyethyl, cyclopropyl or methyl, ethyl, 2-methylpropyl or tert with 1 or 2 R 8 and one or more R 9 Piperazinyl, piperidinyl, having —B-butyl, or R 3 and R 4 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached, have 1 or 2 R 8 and one or more R 9 Form pyrrolidinyl or tetrahydropyranyl,
Or R 5 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, NH 2 , cyclohexyloxy, morpholin-4-yl, methyl, aminomethyl and hydroxymethyl, or
R 5 together with the one or two carbon atoms to which they are attached form cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, imidazolidine-2,4-dionyl, piperidinyl or phenyl,
R 6 is hydrogen, phenyl, pyridinyl, 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl or methyl,
R 7 is a monovalent group or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O),
R 8 represents hydrogen, cyclohexyl, cyclopropyl, -COCH 3 , -COC 6 H 5 , -COOCH 2 CH 3 , -CONH 2 , -CONHCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N (CH 3 ) 2 , -NHCOCH 3 , -NHCOOCH 3 , -NHCONHCH 3 , -NHSO 2 CH 3 , methyl, 2-methoxy-1-ethyl, 3-methoxy-2-hydroxypropan-1-yl, 1-chloro-3-hydroxypropane -2-yl, 3-dimethylaminopropan-1-yl, 2-hydroxy-2-methylpropan-1-yl, 2-oxo-2- (piperidin-1-yl) ethyl, and diphenylmethyl Or R 8 is taken together with one or two carbon or nitrogen atoms to which they are attached, phenyl, triazolyl, imidazolyl, 3-methylpyrazolyl, iso Benzofuranyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolidinyl, N-methylpyrrolidinyl, 2,3-dimethylimidazolyl, piperidinyl or teto Form rahydropyranyl,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetan-3-yl, morpholin-4-yl, piperidin-2-yl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidine-4- , 3-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-carboxyphenyl, 1H-benzo [d] imidazol-1-yl, 2-hydroxy-1H-benzo [d] imidazol-1-yl, pyridin-2-yl, It is a monovalent group independently selected from the group consisting of pyrazin-2-yl, methyl and benzyl.
　とりわけ特に好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、前記で例示した合成化合物60、70～78及び80～96、特に前記で例示した合成化合物60である。 Very particularly preferably, the compounds of the formula (I-a) are the synthetic compounds 60, 70 to 78 and 80 to 96 exemplified above, in particular the synthetic compound 60 exemplified above.
　前記特徴を備える本実施形態の式（I-a）で表される化合物を、以下において説明する原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）等の予防又は治療の用途に適用することにより、本実施形態の式（I-a）で表される化合物は、LSD1阻害活性を介して、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）等の疾患又は症状を特に効果的に予防又は治療することができる。 The compound represented by the formula (Ia) of the present embodiment having the above features is applied to the use of the prevention or treatment of a primary brain tumor (eg, glioblastoma) described below to obtain the formula of the present embodiment The compound represented by (Ia) can particularly effectively prevent or treat diseases or conditions such as primary brain tumors (eg, glioblastoma) via LSD1 inhibitory activity.
　本態様の別の一実施形態において、式（I）で表される化合物は、式（I-b）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物であることが好ましい。 In another embodiment of this aspect, the compound represented by formula (I) is a compound of formula (Ib):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 It is preferable that it is a compound represented by these, its stereoisomer, or those salts, or those solvates.
　式（I-b）において、Abは、-CHR3R4、又は-NR3R4である。 In formula (Ib), A b is —CHR 3 R 4 or —NR 3 R 4 .
　式（I-b）において、R3及びR4は、前記と同義である。 In formula (Ib), R 3 and R 4 are as defined above.
　好ましい一実施形態において、Abは、置換若しくは非置換のC4～C11シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC3～C11シクロアルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の4～15員のヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルケニルであることが好ましく、置換若しくは非置換のC4～C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1～C4アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルケニルであることがより好ましく、置換若しくは非置換のC5～C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1～C4アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の5～6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであることがさらに好ましく、置換若しくは非置換のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、メチルアミノ、エチルアミノ、tert-ブチルアミノ、2-メチルプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルであることが特に好ましい。 In a preferred embodiment, A b is substituted or unsubstituted C 4 -C 11 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkylamino, substituted or unsubstituted C 3 -C 11 cycloalkylamino, Or substituted or unsubstituted 4 to 15 membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl, preferably substituted or unsubstituted C 4 to C 7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkylamino, It is more preferable that it is substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkylamino, or substituted or unsubstituted 4 to 7 membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl, and substituted or unsubstituted C 5 to C 6 cyclo Alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkylamino, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkylamino, or substituted or non-substituted It is more preferable that it is substituted 5- to 6-membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl, substituted or unsubstituted pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, methylamino, ethylamino, tert-butylamino, 2-methylpropylamino Particularly preferred is cyclopropylamino or 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl.
　前記で例示したAbの各基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される1個以上の1価基又は2価基であることが好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC2～C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2～C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7～C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3～6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6～C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1～C20アシル、置換若しくは非置換のC1～C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であることがより好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-（ジメチルアミノ）プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、2-メトキシエチル、2-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）エチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、メチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、シクロプロピル、オキセタン-3-イル、N-モルホリノ、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-（ジメチルアミノ）フェニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル（カルバモイル）、メチルカルバモイル、アセチル、ベンゾイル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホンアミド、N-メチルカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であることがさらに好ましい。前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。 When each group of A b exemplified above is substituted, each of the substituents is independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted alkyl, Substituted or non-substituted alkenyl, substituted or non-substituted alkynyl, substituted or non-substituted cycloalkyl, substituted or non-substituted cycloalkenyl, substituted or non-substituted cycloalkynyl, substituted or non-substituted heterocycloalkyl, substituted or non-substituted Substituted cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, substituted or unsubstituted Unsubstituted alkoxy Substituted or unsubstituted cycloalkoxy, substituted or unsubstituted heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted arylalkyloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryl Alkyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted acyloxy, substituted or unsubstituted It is preferably one or more monovalent or divalent groups selected from the group consisting of amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimino, carboxyl and oxo, preferably halogen Fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 ~ C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 ~ C 5 alkynyl , Substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkynyl, substituted or unsubstituted 3 to 6 membered Heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 -C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl , substituted or unsubstituted C 7 ~ C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5-15 membered heteroaryl, substituted or unsubstituted 5-15 membered heteroaryl -C 1 ~ C 5 alkyl, substituted young Ku is unsubstituted C 1 ~ C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 ~ C 6 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocycloalkyl alkoxy, substituted or unsubstituted C 6 ~ C 15 aryloxy , Substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered heteroaryloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, Substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 -C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimidazole More preferably, it is at least one monovalent group or divalent group selected from the group consisting of mino, carboxyl and oxo, and halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), hydroxyl, 2-hydroxy-3- Methoxypropyl, 1-chloro-3-hydroxypropan-2-yl, 3- (dimethylamino) propyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 2-methoxyethyl, 2-oxo-2- (piperidin-1-yl) ) Ethyl, methoxymethyl, hydroxymethyl, trifluoromethyl, diphenylmethyl, carboxymethyl, methyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2- (N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- ( Carboxy) ethyl, 2,3-dihydroxypropyl, cyclopropyl, oxetan-3-yl, N-morpholino, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, pyrazine -2-yl, pyridin-2-yl, 3-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4- (dimethylamino) phenyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl (carbamoyl), methylcarbamoyl, acetyl, benzoyl, amino, methylamino, dimethyl More preferably, it is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of amino, acetylamino, methoxycarbonylamino, methylsulfonamide, N-methylcarbonyldiimino, carboxyl, and oxo. When the monovalent group is substituted, the substituent can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
　前記で例示したAbの各基が1個以上の基で置換されている場合、該置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4～C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4～C7アリール、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4～7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4～7員のヘテロアリールを形成してもよい。この場合、Abは、置換若しくは非置換の架橋環、縮合環又はスピロ環の多環であることが好ましく、置換若しくは非置換の5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7（8H）-イル、5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7（8H）-イル、6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5（4H）-イル、3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-オン、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル、5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル、1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-7-イル、1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オン、1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、1,3,7-トリアザスピロ[4.4]ノナン-2,4-ジオン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、又は3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イルであることがより好ましい。前記多環が置換されている場合、該置換基は、前記で例示したAbの置換基から選択されることが好ましい。 When each group of A b exemplified above is substituted with one or more groups, the substituents together with the carbon atom to which they are attached may be substituted or unsubstituted C 4 -C 7 cyclo 4- to 7-membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl containing one or more hetero atoms selected from alkyl, substituted or unsubstituted C 4 -C 7 aryl, N, S and O as ring atoms, or N, It may form a 4- to 7-membered heteroaryl containing as ring atom one or more heteroatoms selected from S and O. In this case, A b is preferably a substituted or unsubstituted bridged ring, a fused ring or a polycycle of spiro ring, and is preferably a substituted or unsubstituted 5,6-dihydro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pyrazin-7 (8H) -yl, 5,6-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-7 (8H) -yl, 6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] Pyrazin-5 (4H) -yl, 3H-spiro [isobenzofuran-1,4'-piperidine] -1'-yl, 2,7-diazaspiro [4.4] nonan-1-one, 2,7-diazaspiro [4.4 Nonan-2-yl, 5,6-dihydroimidazo [1,5-a] pyrazin-7 (8H) -yl, 1,7-diazaspiro [4.4] nonan-7-yl, 1,8-diazaspiro [4.5] ] Decan-8-yl, 1,3,8-Triazaspiro [4.5] decane-2,4-dione, 2,7-Diazaspiro [4.4] nonan-3-one, 1,8-Diazaspiro [4.5] decane-2 -One, 1,3,7-triazaspiro [4.4] nonane-2,4-dione, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl, 3,8-diazabicyclo [3. 2.1] Octan-8-yl, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl, or 3,4-dihydro-1H-pyrido [3,4-b] indol-2 (9H) -yl It is more preferable that When the polycyclic ring is substituted, the substituent is preferably selected from the substituents of A b exemplified above.
　好ましくは、式（I-b）で表される化合物は、
　Abが、-CHR3R4、又は-NR3R4であり、
　R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1～C7アルキルであるか、或いは
　　R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4～7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
　R8が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5～9員のヘテロアリールを形成し、
　R9が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC6～C15アリール-C1～C3アルキル、置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R10が、水素、置換若しくは非置換のC1～C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
　　R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3～7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5～C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
　R11が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4～C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
　R14が、水素及び置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC2～C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2～C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7～C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3～6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6～C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1～C20アシル、置換若しくは非置換のC1～C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。 Preferably, the compound represented by formula (Ib) is
A b is -CHR 3 R 4 or -NR 3 R 4 ,
R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, or 1 or 2 Straight or branched C 1 -C 7 alkyl having one R 8 and one or more R 9 , or R 3 and R 4 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached 4-7 membered heterocyclo containing one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms and having 1 or 2 R 8 and one or more R 9 Form alkyl or heterocycloalkenyl,
R 8 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and substituted or unsubstituted C 1 -C Or a monovalent group independently selected from the group consisting of 6 alkyl, or R 8 together with one or two carbon or nitrogen atoms to which they are attached, is unsubstituted or one or more C 10 -C 7 cycloalkyl substituted with one or more heteroatoms selected from C 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and O as ring atoms, and unsubstituted or substituted with one or more R 10 Form a 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or 5- to 9-membered heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one or more R 11 And
R 9 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted 4 to 7-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl-C 1 to C A monovalent group independently selected from the group consisting of 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5 to 9 membered heteroaryl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl,
Whether R 10 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo (= O), Or one or more selected from substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and O taken together with one or two carbon atoms or nitrogen atom to which R 10 is attached And a substituted or unsubstituted 3 to 7 membered heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted C 5 to C 6 aryl, or a substituted or unsubstituted 5 or 6 membered heteroaryl Form
R 11 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl;
R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, and substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, Or R 12 and R 13 together with the carbon atom or nitrogen atom to which they are attached, substituted or unsubstituted C 4 -C 7 cycloalkyl or substituted or unsubstituted 4 to 7 membered heterocycloalkyl Form
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl,
When the group is substituted, unless otherwise stated, the substituents are each independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 Cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkynyl, substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 6-membered heterocycloalkyl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7 -C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5- 15-membered heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkoxy , Substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cyclo alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyloxy, Wakashi substituted Is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimino, carboxyl, and oxo; When a valence group is substituted, the substituent can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
　より好ましくは、式（I-b）で表される化合物は、
　Abが、-CHR3R4、又は-NR3R4であり、
　R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C3アルコキシ-C1～C3アルキル、置換若しくは非置換のC3～C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1～C5アルキルであるか、或いは
　　R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4～7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
　R8が、水素、ハロゲン、C3～C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4～C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5～9員のヘテロアリールを形成し、
　R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R10が、水素、C1～C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5～C6アリールを形成し、
　R11が、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルホリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R12及びR13が、水素、C6～C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4～C7シクロアルキル又は4～7員の非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
　R14は、水素及び非置換C1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC2～C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2～C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7～C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3～6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6～C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1～C20アシル、置換若しくは非置換のC1～C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。 More preferably, the compound represented by formula (Ib) is
A b is -CHR 3 R 4 or -NR 3 R 4 ,
R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 3 alkoxy-C 1 -C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 5 cycloalkyl, or 1 or 2 Straight or branched C 1 -C 5 alkyl having one R 8 and one or more R 9 , or R 3 and R 4 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached 4-7 membered heterocyclo containing one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms and having 1 or 2 R 8 and one or more R 9 Form alkyl or heterocycloalkenyl,
R 8 is hydrogen, halogen, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more R 1 is a monovalent group independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, phenyl, substituted amino, cyclic amino, C 1 -C 6 alkyl substituted with -COOR 12 or -CONR 12 R 13 or 8, which together with 1 or 2 carbon atoms or nitrogen atoms bonded, unsubstituted or 1 or more C 4 substituted with R 10 ~ C 6 cycloalkyl, N, S and O 3 to 7-membered heterocycloalkyl which contains one or more hetero atoms selected from as a ring atom and is unsubstituted or substituted by one or more R 10 Form an unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or a 5 to 9 membered heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one or more R 11 ,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted piperazinyl, substituted or unsubstituted From phenyl, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, and unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl or phenyl Independently selected monovalent group,
R 10 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo, or one or two to which R 10 is attached Together with the carbon atoms of to form a substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted C 5 -C 6 aryl,
R 11 is hydrogen, halogen, C 1 ~ C 6 alkoxy, and unsubstituted or one or more halogen, hydroxyl, dimethylamino, N- morpholino, N- pyrrolidino or C 1 ~ C 6 alkyl substituted with carboxyl A monovalent group independently selected from
R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, C 6 -C 15 aryl, and C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted with one or more halogens Or R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached form an unsubstituted C 4 -C 7 cycloalkyl or a 4 to 7 membered unsubstituted heterocycloalkyl.
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 -C 6 alkyl,
When the group is substituted, unless otherwise stated, the substituents are each independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 Cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkynyl, substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 6-membered heterocycloalkyl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7 -C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5- 15-membered heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkoxy , Substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cyclo alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyloxy, Wakashi substituted Is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimino, carboxyl, and oxo; When a valence group is substituted, the substituent can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
　さらに好ましくは、式（I-b）で表される化合物は、
　Abが、-CHR3R4、又は-NR3R4であり、
　R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C3アルコキシ-C1～C3アルキル、置換若しくは非置換のC3～C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1～C5アルキルであるか、或いは
　　R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する5～6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
　R8が、水素、ハロゲン、C4～C6シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1～C3アルコキシ-C1～C3アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、ジメチルアミノ、N-ピロリジノ、N-モルホリノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1～C3アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4～C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された4～6員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5～9員のヘテロアリールを形成し、
　R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル又はフェニルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R10が、水素、オキソ、及びメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、フェニルを形成し、
　R11が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R12及びR13が、水素、フェニル、メチル、及びエチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、ピペリジン-1-イルを形成し、
　R14が、水素及び非置換C1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC2～C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2～C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7～C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3～6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6～C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1～C20アシル、置換若しくは非置換のC1～C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。 More preferably, the compound represented by formula (Ib) is
A b is -CHR 3 R 4 or -NR 3 R 4 ,
R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 3 alkoxy-C 1 -C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 5 cycloalkyl, or 1 or 2 Straight or branched C 1 -C 5 alkyl having one R 8 and one or more R 9 , or R 3 and R 4 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached 5-6 membered heterocyclo containing one or more hetero atoms selected from N, S and O as ring atoms and having 1 or 2 R 8 and one or more R 9 Form alkyl or heterocycloalkenyl,
R 8 is hydrogen, halogen, C 4 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy-C 1 -C 3 alkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more A monovalent group independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, phenyl, dimethylamino, N-pyrrolidino, N-morpholino, -COOR 12 or C 1 -C 3 alkyl substituted with -CONR 12 R 13 Or R 8 is C 4 -C 6 cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 10 in combination with one or two carbon atoms or nitrogen atoms to which they are attached, N, containing one or more heteroatoms selected from S and O as ring atoms, and has been 4-6 membered substituted with unsubstituted or 1 or more R 10 Heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 ~ C 6 aryl, or an unsubstituted or 1 or to form a heteroaryl of a plurality of 5-9 membered substituted with R 11,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted piperazinyl, substituted or unsubstituted Independently from the group consisting of phenyl, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, and unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl or phenyl Is a monovalent group selected by
R 10 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, oxo and methyl, or R 10 is phenyl together with one or two carbon atoms to which they are attached Form
R 11 is hydrogen, methyl, ethyl, hydroxymethyl, trifluoromethyl, carboxymethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2- (N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- (carboxy) And n) a monovalent group independently selected from the group consisting of ethyl and 2,3-dihydroxypropyl,
R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, phenyl, methyl and ethyl, or R 12 and R 13 are each a carbon atom or nitrogen atom to which they are attached Taken together, form piperidin-1-yl,
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 -C 6 alkyl,
When the group is substituted, unless otherwise stated, the substituents are each independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 Cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkynyl, substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 6-membered heterocycloalkyl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7 -C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5- 15-membered heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkoxy , Substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cyclo alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyloxy, Wakashi substituted Is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimino, carboxyl, and oxo; When a valence group is substituted, the substituent can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
　特に好ましくは、式（I-b）で表される化合物は、
　Abが、-CHR3R4、又は-NR3R4であり、
　R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、2-メトキシエチル、シクロプロピル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有するメチル、エチル、2-メチルプロピル若しくはtert-ブチルであるか、或いは
　　R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルを形成し、
　R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又は置換若しくは非置換のインドリルを形成し、
　R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタン-3-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。 Particularly preferably, the compound represented by formula (Ib) is
A b is -CHR 3 R 4 or -NR 3 R 4 ,
R 3 and R 4 are each independently hydrogen, 2-methoxyethyl, cyclopropyl or methyl, ethyl, 2-methylpropyl or tert with 1 or 2 R 8 and one or more R 9 Morpholinyl, piperazinyl, which is -butyl, or R 3 and R 4 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached have one or two R 8 and one or more R 9 ; Form piperidinyl, pyrrolidinyl or 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl,
R 8 represents hydrogen, cyclohexyl, cyclopropyl, -COCH 3 , -COC 6 H 5 , -COOCH 2 CH 3 , -CONH 2 , -CONHCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N (CH 3 ) 2 , -NHCOCH 3 , -NHCOOCH 3 , -NHCONHCH 3 , -NHSO 2 CH 3 , methyl, 2-methoxy-1-ethyl, 3-methoxy-2-hydroxypropan-1-yl, 1-chloro-3-hydroxypropane -2-yl, 3-dimethylaminopropan-1-yl, 2-hydroxy-2-methylpropan-1-yl, 2-oxo-2- (piperidin-1-yl) ethyl, diphenylmethyl, carboxymethyl, 2 One independently selected from the group consisting of-(dimethylamino) ethyl, 2- (N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- (carboxy) ethyl, and 2,3-dihydroxypropyl Or R 8 together with one or two carbon or nitrogen atoms to which they are attached represent a phenyl, triazolyl, imida Zoryl, 3-methylpyrazolyl, isobenzofuranyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolidinyl, N-methylpyrrolidinyl, 2,3-dimethylimidazolyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl or substituted or unsubstituted indolyl,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetan-3-yl, morpholin-4-yl, piperidin-2-yl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidine-4- , 3-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-carboxyphenyl, 1H-benzo [d] imidazol-1-yl, 2-hydroxy-1H-benzo [d] imidazol-1-yl, pyridin-2-yl, It is a monovalent group independently selected from the group consisting of pyrazin-2-yl, methyl and benzyl.
　とりわけ特に好ましくは、式（I-b）で表される化合物は、前記で例示した合成化合物1～58及び61～69、特に前記で例示した合成化合物1～58より選択される。 Particularly preferably, the compounds of the formula (Ib) are chosen from the synthetic compounds 1 to 58 and 61 to 69 exemplified above, in particular the synthetic compounds 1 to 58 exemplified above.
　前記特徴を備える本実施形態の式（I-b）で表される化合物を、以下において説明するT前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）等の予防又は治療の用途に適用することにより、本実施形態の式（I-b）で表される化合物は、LSD1阻害活性を介して、T-ALL等の疾患又は症状を特に効果的に予防又は治療することができる。 By applying the compound represented by the formula (Ib) of the present embodiment having the above-mentioned features to the use for the prophylaxis or treatment of T lymphoid cell-derived acute lymphocytic leukemia (T-ALL) or the like described below, The compound represented by the formula (Ib) of the present embodiment can particularly effectively prevent or treat a disease or condition such as T-ALL via LSD1 inhibitory activity.
　本態様の別の一実施形態において、式（I）で表される化合物は、式（I-c）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物であることが好ましい。 In another embodiment of this aspect, the compound represented by formula (I) is a compound of formula (Ic):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 It is preferable that it is a compound represented by these, its stereoisomer, or those salts, or those solvates.
　式（I-c）において、Acは、-CHR1R2、又は-CHR3R4である。 In formula (Ic), A c is —CHR 1 R 2 or —CHR 3 R 4 .
　式（I-c）において、R1、R2、R3及びR4は、前記と同義である。 In formula (Ic), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
　好ましい一実施形態において、Acは、置換若しくは非置換のC4～C11シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の4～15員のヘテロシクロアルキルであることが好ましく、置換若しくは非置換のC4～C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキルであることがより好ましく、置換若しくは非置換のC5～C6シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の5～6員のヘテロシクロアルキルであることがさらに好ましく、置換若しくは非置換のシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルであることが特に好ましく、1-(4-カルボキシベンジル)-ピペリジン-4-イルであることがとりわけ好ましい。 In one preferred embodiment, A c is preferably substituted or unsubstituted C 4 -C 11 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted 4 to 15 membered heterocycloalkyl, preferably substituted or unsubstituted C 4. It is more preferred that it is a -C 7 cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted 4 to 7 membered heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted C 5 to C 6 cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted 5 to 6 membered Is more preferably heterocycloalkyl, particularly preferably substituted or unsubstituted cyclopentyl, cyclohexyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl, 1- (4-carboxybenzyl) -piperidin-4-yl It is particularly preferred that
　前記で例示したAcの各基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される1個以上の1価基又は2価基であることが好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC2～C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2～C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7～C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3～6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6～C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1～C20アシル、置換若しくは非置換のC1～C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であることがより好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-（ジメチルアミノ）プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、2-メトキシエチル、2-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）エチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、メチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、シクロプロピル、オキセタン-3-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、4-カルボキシベンジル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル（カルバモイル）、メチルカルバモイル、アセチル、ベンゾイル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホンアミド、N-メチルカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であることがさらに好ましい。前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。 When each group of A c exemplified above is substituted, the substituents are each independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted alkyl, Substituted or non-substituted alkenyl, substituted or non-substituted alkynyl, substituted or non-substituted cycloalkyl, substituted or non-substituted cycloalkenyl, substituted or non-substituted cycloalkynyl, substituted or non-substituted heterocycloalkyl, substituted or non-substituted Substituted cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, substituted or unsubstituted Unsubstituted alkoxy Substituted or unsubstituted cycloalkoxy, substituted or unsubstituted heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted arylalkyloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryl Alkyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted acyloxy, substituted or unsubstituted It is preferably one or more monovalent or divalent groups selected from the group consisting of amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimino, carboxyl and oxo, preferably halogen Fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 ~ C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 ~ C 5 alkynyl , Substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkynyl, substituted or unsubstituted 3 to 6 membered Heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 -C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl , substituted or unsubstituted C 7 ~ C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5-15 membered heteroaryl, substituted or unsubstituted 5-15 membered heteroaryl -C 1 ~ C 5 alkyl, substituted young Ku is unsubstituted C 1 ~ C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 ~ C 6 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocycloalkyl alkoxy, substituted or unsubstituted C 6 ~ C 15 aryloxy , Substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered heteroaryloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, Substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 -C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimidazole More preferably, it is at least one monovalent group or divalent group selected from the group consisting of mino, carboxyl and oxo, and halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), hydroxyl, 2-hydroxy-3- Methoxypropyl, 1-chloro-3-hydroxypropan-2-yl, 3- (dimethylamino) propyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 2-methoxyethyl, 2-oxo-2- (piperidin-1-yl) ) Ethyl, methoxymethyl, hydroxymethyl, trifluoromethyl, diphenylmethyl, carboxymethyl, methyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2- (N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- ( Carboxy) ethyl, 2,3-dihydroxypropyl, cyclopropyl, oxetan-3-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 4-carboxybenzyl, pyrazin-2-yl, pi Lysine-2-yl, 3-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl (carbamoyl), methylcarbamoyl, acetyl, benzoyl, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, methoxycarbonylamino, methylsulfonamide, More preferably, it is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of N-methylcarbonyldiimino, carboxyl and oxo. When the monovalent group is substituted, the substituent can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
　前記で例示したAcの各基が1個以上の基で置換されている場合、該置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4～C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4～C7アリール、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4～7員のヘテロシクロアルキル、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4～7員のヘテロアリールを形成してもよい。この場合、Acは、置換若しくは非置換の架橋環、縮合環又はスピロ環の多環であることが好ましく、置換若しくは非置換のスピロ環であることがより好ましい。前記多環が置換されている場合、該置換基は、前記で例示したAcの置換基から選択されることが好ましい。 When each group of A c exemplified above is substituted by one or more groups, the substituents together with the carbon atom to which they are attached are a substituted or unsubstituted C 4 to C 7 cyclo From 4 to 7 membered heterocycloalkyl containing one or more hetero atoms selected from alkyl, substituted or unsubstituted C 4 to C 7 aryl, N, S and O as ring atoms, or N, S and O It may form a 4- to 7-membered heteroaryl containing one or more selected heteroatoms as ring atoms. In this case, A c is preferably a substituted or unsubstituted bridged ring, a fused ring, or a polycyclic spiro ring, and more preferably a substituted or unsubstituted spiro ring. When the polycyclic ring is substituted, the substituent is preferably selected from the substituents of A c exemplified above.
　好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、
　Acが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
　R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4～C7シクロアルキルを形成し、
　R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4～7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
　R5が、水素、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
　　R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
　R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R7が、水素、C1～C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
　R8が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
　R9が、水素、置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R10が、水素、置換若しくは非置換のC1～C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
　　R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3～7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5～C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
　R11が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4～C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
　R14が、水素及び置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC2～C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2～C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7～C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3～6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6～C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1～C20アシル、置換若しくは非置換のC1～C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。 Preferably, the compound represented by formula (Ic) is
A c is -CHR 1 R 2 or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form C 4 -C 7 cycloalkyl having 1 or 2 R 5 and one or more R 6 ,
R 3 and R 4 together with the carbon atom or nitrogen atom to which they are attached contain one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, and one or two R Form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl having 8 and one or more R 9 ,
R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13 , oxo (= O), -COR 12 , -COOR 12 , substituted or unsubstituted 4 to 7-membered Heterocycloalkyl, and a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, or one or two to which R 5 is attached And one or more hetero atoms selected from C 3 to C 7 cycloalkyl, N, S and O which are unsubstituted or substituted by one or more R 7 in combination with a carbon atom of wherein, and unsubstituted or 1 or more 3-7 membered heterocycloalkyl substituted with R 7, an unsubstituted C 5 ~ C 6 aryl, or N, 1 or more than selected from S and O The heteroatom containing as ring atoms, and unsubstituted or 1 or to form a 5-membered or 6-membered heteroaryl substituted with a plurality of R 7 in,
R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 ~ C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5-membered or 6-membered heteroaryl, as well as from the group consisting of C 1 ~ C 6 alkyl substituted or unsubstituted Independently selected monovalent group,
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 , oxo (= O), -COR 12 and -COOR 12 Yes,
R 8 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and substituted or unsubstituted C 1 -C Or a monovalent group independently selected from the group consisting of 6 alkyl, or R 8 together with one or two carbon or nitrogen atoms to which they are attached, is unsubstituted or one or more C 10 -C 7 cycloalkyl substituted with one or more heteroatoms selected from C 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and O as ring atoms, and unsubstituted or substituted with one or more R 10 A substituted 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or unsubstituted or substituted one or more R 11 -substituted 5- or 6-membered heteroaryls; Form
R 9 represents hydrogen, substituted or unsubstituted 4 to 7-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5 to 9 membered heteroaryl, and substituted or unsubstituted A monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, and
Whether R 10 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo (= O), Or one or more selected from substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and O taken together with one or two carbon atoms or nitrogen atom to which R 10 is attached And a substituted or unsubstituted 3 to 7 membered heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted C 5 to C 6 aryl, or a substituted or unsubstituted 5 or 6 membered heteroaryl Form
R 11 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl;
R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, and substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, Or R 12 and R 13 together with the carbon atom or nitrogen atom to which they are attached, substituted or unsubstituted C 4 -C 7 cycloalkyl or substituted or unsubstituted 4 to 7 membered heterocycloalkyl Form
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl,
When the group is substituted, unless otherwise stated, the substituents are each independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 Cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkynyl, substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 6-membered heterocycloalkyl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7 -C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5- 15-membered heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkoxy , Substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cyclo alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyloxy, Wakashi substituted Is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimino, carboxyl, and oxo; When a valence group is substituted, the substituent can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
　より好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、
　Acが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
　R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4～C7シクロアルキルを形成し、
　R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4～7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
　R5が、水素、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、C1～C6アルコキシ、C3～C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
　　R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC4～C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
　R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1～C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
　R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
　R8が、水素、ハロゲン、C3～C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
　R9が、水素、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、フェニルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R10が、水素、C1～C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5～C6アリールを形成し、
　R11が、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン又はヒドロキシルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R12及びR13が、水素、C6～C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4～C7シクロアルキル又は4～7員の非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
　R14は、水素及び非置換C1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC2～C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2～C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7～C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3～6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6～C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1～C20アシル、置換若しくは非置換のC1～C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。 More preferably, the compound represented by formula (Ic) is
A c is -CHR 1 R 2 or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form C 4 -C 7 cycloalkyl having 1 or 2 R 5 and one or more R 6 ,
R 3 and R 4 together with the carbon atom or nitrogen atom to which they are attached contain one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, and one or two R Form a 4 to 7 membered heterocycloalkyl having 8 and one or more R 9 ,
R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, C 1 -C 6 Alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13 , oxo (オ キ ソ O), -COR 12 , -COOR 12 , substituted or unsubstituted morpholin-4-yl, substituted or unsubstituted pyrrolidinyl, and non-substituted Substituted or one or more -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, -CONR 12 R 13 A monovalent group or divalent group independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl substituted with piperidinyl or piperazinyl, or R 5 is one or two carbons to which they are attached And one or more heteroatoms selected from C 4 to C 6 cycloalkyl, N, S and O which are unsubstituted or substituted by one or more R 7 as a ring atom together with the atom, And unsubstituted or 1 or Several 3-7 membered heterocycloalkyl substituted with R 7, includes unsubstituted C 5 ~ C 6 aryl, or N, one or more hetero atoms selected from S and O as ring atoms, and Form a 5- or 6-membered heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one or more R 7 ,
R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more halogen, substituted or unsubstituted C A monovalent group independently selected from the group consisting of 6 to C 15 aryl or C 1 to C 6 alkyl substituted with 5 or 6 membered heteroaryl, said aryl or heteroaryl being substituted Wherein the substituent is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted with one or more halogens, halogen, cyano, OH, carboxyl, C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl and One or more groups independently selected from the group consisting of carbamoyl,
R 7 is a monovalent group or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O),
R 8 is hydrogen, halogen, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more A monovalent group independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, phenyl, C 1 -C 6 alkyl substituted with -COOR 12 or -CONR 12 R 13 or R 8 is C 3 -C 7 cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 10 together with one or two carbon atoms or nitrogen atoms, one selected from N, S and O more comprise hetero atoms as ring atoms, and unsubstituted or 1 or more 3-7 membered heterocycloalkyl substituted with R 10, an unsubstituted C 5 ~ C 6 aryl Or unsubstituted or 1 or to form a 5-membered or 6-membered heteroaryl substituted with a plurality of R 11,
R 9 is hydrogen, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted piperazinyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted benzimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl And a monovalent group independently selected from the group consisting of unsubstituted or one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl, C 1 -C 6 alkyl substituted with phenyl,
R 10 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo, or one or two to which R 10 is attached Together with the carbon atoms of to form a substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted C 5 -C 6 aryl,
R 11 is hydrogen, halogen, C 1 ~ C 6 alkoxy, and unsubstituted or one or more halogen or hydroxyl substituted with a C 1 ~ C 6 monovalent radical independently selected from the group consisting of alkyl Yes,
R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, C 6 -C 15 aryl, and C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted with one or more halogens Or R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached form an unsubstituted C 4 -C 7 cycloalkyl or a 4 to 7 membered unsubstituted heterocycloalkyl.
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 -C 6 alkyl,
When the group is substituted, unless otherwise stated, the substituents are each independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 Cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkynyl, substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 6-membered heterocycloalkyl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7 -C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5- 15-membered heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkoxy , Substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cyclo alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyloxy, Wakashi substituted Is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimino, carboxyl, and oxo; When a valence group is substituted, the substituent can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
　さらに好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、
　Acが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
　R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC5～C6シクロアルキルを形成し、
　R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する5～6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
　R5が、水素、-NR12R13、C3～C7シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、又は-OHで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された4～6員のヘテロシクロアルキル、又は非置換C5～C6アリールを形成し、
　R6が、水素、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択され、この場合において、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1～C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
　R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
　R8が、水素、ハロゲン、C4～C6シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1～C3アルコキシ-C1～C3アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1～C3アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4～C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された4～6員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
　R9が、水素、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル又はフェニルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R10が、水素、オキソ、及びメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、フェニルを形成し、
　R11が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　R12及びR13が、水素、フェニル、メチル、及びエチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、ピペリジン-1-イルを形成し、
　R14が、水素及び非置換C1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
　前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC2～C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2～C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7～C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3～6員のヘテロシクロアルキル-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3～6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6～C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7～C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5～15員のヘテロアリール-C1～C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3～C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1～C20アシル、置換若しくは非置換のC1～C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の1価基又は2価基であり、前記1価基が置換されている場合、該置換基は、前記1価基又は二価基からさらに選択されることができる。 More preferably, the compound represented by formula (Ic) is
A c is -CHR 1 R 2 or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form C 5 -C 6 cycloalkyl having 1 or 2 R 5 and one or more R 6 ,
R 3 and R 4 together with the carbon atom or nitrogen atom to which they are attached contain one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, and one or two R Form a 5-6 membered heterocycloalkyl having 8 and one or more R 9 ,
R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , C 3 -C 7 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted morpholin-4-yl, and unsubstituted or substituted with one or more -NR 12 R 13 or -OH Or a monovalent group independently selected from the group consisting of substituted C 1 -C 6 alkyl, or R 5 together with one or two carbon atoms to which they are attached, N, S And O is a 4- to 6-membered heterocycloalkyl having one or more hetero atoms selected from Y and O as ring atoms, and being unsubstituted or substituted by one or more R 7 , or unsubstituted C 5 to C 6 Form an aryl,
R 6 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more halogens, substituted or unsubstituted C 6- C 15 aryl or 5- or 6-membered heteroaryl with independently from the group consisting of C 1 ~ C 6 alkyl substituted selected, in this case, when the aryl or heteroaryl is substituted, the substituent group is unsubstituted or 1 or more halogen substituted C 1 ~ C 6 alkyl, C 1 ~ C 6 alkoxy, halogen, cyano, OH, carboxy, the group consisting of C 1 ~ C 6 alkyloxycarbonyl and carbamoyl One or more groups selected more independently,
R 7 is a monovalent group or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O),
R 8 is hydrogen, halogen, C 4 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy-C 1 -C 3 alkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more A monovalent group independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, phenyl, C 1 -C 3 alkyl substituted with -COOR 12 or -CONR 12 R 13 or R 8 is a bond Each 1 or 2 together with the carbon atom or a nitrogen atom, selected unsubstituted or 1 or more has been C 4 ~ C 6 cycloalkyl substituted with R 10, N, S and O to more comprise hetero atoms as ring atoms, and unsubstituted or 1 or more 4-6 membered heterocycloalkyl substituted with R 10, an unsubstituted C 5 ~ C 6 aryl Or unsubstituted or 1 or to form a 5-membered or 6-membered heteroaryl substituted with a plurality of R 11,
R 9 is hydrogen, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted piperazinyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted benzimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl And a monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl or phenyl,
R 10 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, oxo and methyl, or R 10 is phenyl together with one or two carbon atoms to which they are attached Form
R 11 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, hydroxymethyl and trifluoromethyl;
R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, phenyl, methyl and ethyl, or R 12 and R 13 are each a carbon atom or nitrogen atom to which they are attached Taken together, form piperidin-1-yl,
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 -C 6 alkyl,
When the group is substituted, unless otherwise stated, the substituents are each independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 Cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkynyl, substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 6-membered heterocycloalkyl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7 -C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5- 15-membered heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 -C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkoxy , Substituted or unsubstituted 3 to 6 membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cyclo alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 ~ C 20 acyloxy, Wakashi substituted Is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimino, carboxyl, and oxo; When a valence group is substituted, the substituent can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
　特に好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、
　Acが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
　R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロヘキシルを形成し、
　R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを形成し、
　R5が、水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
　　R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピペリジニル又はフェニルを形成し、
　R6が、水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであり、
　R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、及びジフェニルメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
　　R8が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、又は2,3-ジメチルイミダゾリルを形成し、　R9が、水素、オキセタン-3-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。 Particularly preferably, the compound represented by formula (Ic) is
A c is -CHR 1 R 2 or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclohexyl having 1 or 2 R 5 and one or more R 6 ,
R 3 and R 4 together with the carbon atom or nitrogen atom to which they are attached form piperazinyl, piperidinyl or pyrrolidinyl having one or two R 8 and one or more R 9 ,
R 5 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, NH 2 , cyclohexyloxy, morpholin-4-yl, methyl, aminomethyl and hydroxymethyl, or R 5 is a bond Together with one or two carbon atoms to form azetidinyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, piperidinyl or phenyl,
R 6 is hydrogen, phenyl, pyridinyl, 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl or methyl,
R 8 represents hydrogen, cyclohexyl, cyclopropyl, -COCH 3 , -COC 6 H 5 , -COOCH 2 CH 3 , -CONH 2 , -CONHCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N (CH 3 ) 2 , -NHCOCH 3 , -NHCOOCH 3 , -NHCONHCH 3 , -NHSO 2 CH 3 , methyl, 2-methoxy-1-ethyl, 3-methoxy-2-hydroxypropan-1-yl, 1-chloro-3-hydroxypropane -2-yl, 3-dimethylaminopropan-1-yl, 2-hydroxy-2-methylpropan-1-yl, 2-oxo-2- (piperidin-1-yl) ethyl, and diphenylmethyl Independently selected monovalent group, or
R 8 taken together with the one or two carbon or nitrogen atoms to which they are attached, is phenyl, triazolyl, imidazolyl, 3-methylpyrazolyl, isobenzofuranyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolidinyl, N-methylpylori R 9 is hydrogen, oxetan-3-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 3-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-carboxyphenyl, 1H to form dinyl or 2,3-dimethylimidazolyl Independently from the group consisting of -benzo [d] imidazol-1-yl, 2-hydroxy-1H-benzo [d] imidazol-1-yl, pyridin-2-yl, pyrazin-2-yl, methyl and benzyl It is a monovalent group to be selected.
　とりわけ特に好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、前記で例示した合成化合物59又は79である。 Especially preferably, the compound represented by the formula (Ic) is the synthetic compound 59 or 79 exemplified above.
　前記特徴を備える本実施形態の式（I-c）で表される化合物を、以下において説明する原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）等の予防又は治療の用途に適用することにより、本実施形態の式（I-c）で表される化合物は、LSD1阻害活性を介して、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）等の疾患又は症状を特に効果的に予防又は治療することができる。 By applying the compound represented by the formula (Ic) of the present embodiment having the above-mentioned features to the use for the prevention or treatment of a primary brain tumor (eg, glioblastoma) described below, the formula of the present embodiment The compounds represented by (Ic) can particularly effectively prevent or treat diseases or conditions such as primary brain tumors (eg, glioblastoma) through LSD1 inhibitory activity.
　本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）～（VII）で表される化合物は、該化合物自体だけでなく、その塩も包含する。前記化合物の塩としては、限定するものではないが、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、若しくは置換若しくは非置換のアンモニウムイオンのようなカチオンとの塩、又は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸若しくはリン酸のような無機酸、又はギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、乳酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、p-トルエンスルホン酸若しくはナフタレンスルホン酸のような有機酸アニオンとの塩が好ましい。式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）～（VII）で表される化合物が前記の塩の形態である場合、LSD1阻害活性を実質的に低下させることなく、該化合物を使用することができる。 In each aspect of the present invention, the compounds represented by formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic), and the formulas (II) to (VII) described below are not only the compounds themselves but also , Including their salts. Examples of salts of the compounds include, but are not limited to, salts with cations such as sodium ion, potassium ion, calcium ion, magnesium ion, or substituted or unsubstituted ammonium ion, or hydrochloric acid, hydrogen bromide Inorganic acids such as acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid or phosphoric acid, or formic acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, benzoic acid, ascorbic acid, lactic acid, succinic acid, bismethylene salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, Propionic acid, tartaric acid, malic acid, salicylic acid, citric acid, gluconic acid, aspartic acid, stearic acid, palmitic acid, itaconic acid, glycolic acid, p-aminobenzoic acid, glutamic acid, benzenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, methanesulfonic acid , Ethanesulfonic acid, ISE Propionic acid, salts with organic acid anions such as p- toluenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acid. When the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic), and the formulas (II) to (VII) described below are in the form of the above salts, LSD1 inhibitory activity is substantially The compounds can be used without any reduction.
　本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）～（VII）で表される化合物は、前記化合物自体だけでなく、該化合物又はその塩の溶媒和物も包含する。前記化合物、又はそれらの塩と溶媒和物を形成し得る溶媒としては、限定するものではないが、例えば、水、又は低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール若しくは2-プロパノール（イソプロピルアルコール）のような1～6の炭素原子数を有するアルコール）、高級アルコール（例えば、1-ヘプタノール若しくは1-オクタノールのような7以上の炭素原子数を有するアルコール）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸、エタノールアミン若しくは酢酸エチルのような有機溶媒が好ましい。式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）～（VII）で表される化合物、又はそれらの塩が前記の溶媒との溶媒和物の形態である場合、LSD1阻害活性を実質的に低下させることなく、該化合物を使用することができる。 In each aspect of the present invention, compounds represented by formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic), and formulas (II) to (VII) described below are not only the compounds themselves but also Also included are solvates of the compound or a salt thereof. The solvent capable of forming a solvate with the above-mentioned compound or a salt thereof includes, but is not limited to, for example, water or a lower alcohol such as methanol, ethanol or 2-propanol (isopropyl alcohol). Alcohols having 1 to 6 carbon atoms), higher alcohols (eg, alcohols having 7 or more carbon atoms such as 1-heptanol or 1-octanol), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetic acid, ethanolamine or acetic acid Organic solvents such as ethyl are preferred. Compounds represented by formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic), and formulas (II) to (VII) described below, or salts thereof are solvates with the above-mentioned solvents When in form, the compounds can be used without substantially reducing LSD1 inhibitory activity.
　本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）～（VII）で表される化合物は、前記化合物自体だけでなく、その保護形態も包含する。本明細書において、「保護形態」は、1個又は複数個の官能基（例えばヒドロキシル基又はアミノ基）に保護基が導入された形態を意味する。本明細書において、前記化合物の保護形態を、前記化合物の保護誘導体と記載する場合がある。また、本明細書において、「保護基」は、望ましくない反応の進行を防止するために、特定の官能基に導入される基であって、特定の反応条件において定量的に除去され、且つそれ以外の反応条件においては実質的に安定、即ち反応不活性である基を意味する。前記化合物の保護形態を形成し得る保護基としては、限定するものではないが、例えば、ヒドロキシル基の保護基の場合、シリル（例えば、t-ブチルジメチルシリル（TBS）、トリイソプロピルシリル（TIPS）若しくはtert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS））、又はアルコキシ（例えば、メトキシメトキシ（MOM）若しくはメトキシ（Me））が、アミノ基の保護基の場合、t-ブトキシカルボニル（Boc）、2-ブロモベンジルオキシカルボニル（BrZ）、又は9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）が、それぞれ好ましい。前記保護基による保護化及び脱保護化は、公知の反応条件に基づき、当業者が適宜実施することができる。式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）～（VII）で表される化合物が前記の保護基による保護形態である場合であっても、LSD1阻害活性を実質的に低下させることなく、該化合物を使用することができる場合がある。 In each aspect of the present invention, compounds represented by formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic), and formulas (II) to (VII) described below are not only the compounds themselves but also Also includes its protected form. As used herein, “protected form” means a form in which a protecting group is introduced into one or more functional groups (eg, hydroxyl group or amino group). In the present specification, a protected form of the compound may be described as a protected derivative of the compound. Also, in the present specification, a "protecting group" is a group introduced to a specific functional group to prevent the progress of an undesired reaction, which is quantitatively removed under specific reaction conditions, and Under otherwise reactive conditions is meant a group that is substantially stable or reactive. Examples of the protective group which can form a protected form of the compound include, but are not limited to, for example, in the case of a hydroxyl protective group, silyl (eg, t-butyldimethylsilyl (TBS), triisopropylsilyl (TIPS) Or tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS)) or alkoxy (eg, methoxymethoxy (MOM) or methoxy (Me)) is a protecting group of amino group, t-butoxycarbonyl (Boc), 2-bromobenzyloxy Carbonyl (BrZ) or 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) is respectively preferred. The protection and deprotection with the above protecting groups can be appropriately carried out by those skilled in the art based on known reaction conditions. Even when the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) and the formulas (II) to (VII) described below are protected by the above-mentioned protective groups In some cases, the compounds can be used without substantially reducing LSD1 inhibitory activity.
　本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）～（VII）で表される化合物が1個又は複数個の互変異性体を有する場合、前記化合物は、該化合物の個々の互変異性体の形態も包含する。 In each aspect of the present invention, one or more compounds represented by formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic), and formulas (II) to (VII) described below When having variants, the compounds also encompass the individual tautomeric forms of the compounds.
　また、本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）～（VII）で表される化合物が1個又は複数個の立体中心（キラル中心）を有する場合、前記化合物は、該化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにラセミ体のようなそれらの混合物を含む、該化合物の立体異性体も包含する。 In each aspect of the present invention, one or more of compounds represented by formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic), and formulas (II) to (VII) described below are used. And the stereoisomers of the compound, including individual enantiomers and diastereomers of the compound, as well as their mixtures such as racemates.
　前記特徴を有することにより、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。 By having the above-mentioned characteristics, the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) have particularly high inhibitory activity against LSD1, particularly high selectivity against LSD1 inhibition, and / or specific It can have a particularly useful therapeutic effect on the disease.
＜2. 新規化合物の製造方法＞
　本発明の別の一態様は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物を製造する方法に関する。 <2. Method for producing new compound>
Another aspect of the present invention relates to a method of producing a compound represented by formula (I), (Ia), (Ib) and (Ic) according to one aspect of the present invention.
　本態様の製造方法は、特に記載がない限り、種々の公知の化合物合成方法に基づき、実施することができる。以下において説明する本態様の製造方法の各工程において、必要に応じて、官能基の保護及び脱保護を行うことができる。官能基の保護及び脱保護は、限定するものではないが、例えば、グリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版に記載された方法のような、公知の保護及び脱保護方法を適用することにより、実施することができる。 The production method of this embodiment can be carried out based on various known compound synthesis methods, unless otherwise specified. In each process of the manufacturing method of this aspect described below, protection and deprotection of a functional group can be performed as needed. The protection and deprotection of functional groups is not limited, but is known, for example, by the method described in Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Edition. By applying the method of protection and deprotection of
　本態様の製造方法において、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、以下において例示する製造方法1～3と同一又は類似の方法により、製造することができる。 In the production method of this embodiment, the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) according to one aspect of the present invention are the same as or similar to production methods 1 to 3 exemplified below. It can be manufactured by a method.
　本態様の製造方法において、以下において説明する各工程で得られる化合物は、反応終了後の反応混合物のまま又は粗生成物の状態で、次の工程の反応に用いることができる。或いは、各工程で得られる化合物は、当該技術分野で通常使用される有機化合物の単離又は精製手段に基づき、反応混合物から単離又は精製した状態で、次の工程の反応に用いるか、又は最終生成物として得ることもできる。この場合、使用し得る化合物の単離又は精製手段としては、限定するものではないが、例えば、濃縮、抽出、濾過、遠心分離、吸着、再結晶、蒸留、及び各種クロマトグラフィー等を挙げることができる。 In the production method of this embodiment, the compound obtained in each step described below can be used in the reaction of the next step as it is in the reaction mixture after completion of the reaction or in the form of a crude product. Alternatively, the compound obtained in each step may be used in the reaction of the next step in the state of being isolated or purified from the reaction mixture, based on means for isolation or purification of organic compounds generally used in the art It can also be obtained as a final product. In this case, examples of means for isolation or purification of compounds that can be used include, but are not limited to, concentration, extraction, filtration, centrifugation, adsorption, recrystallization, distillation, various chromatography, etc. it can.
　本態様の製造方法において、以下において説明する各工程で得られる化合物が立体異性体の混合物の形態である場合、該化合物は、そのままの状態で、次の工程の反応に用いることができる。或いは、立体異性体の混合物の形態である化合物は、キラルカラムクロマトグラフィー、光学分晶又はジアステレオマー誘導化等の公知の手段により、光学分割した状態、すなわち、実質的に光学的に純粋な状態で、次の工程の反応に用いるか、又は最終生成物として得ることもできる。 In the production method of this embodiment, when the compound obtained in each step described below is in the form of a mixture of stereoisomers, the compound can be used as it is in the reaction of the next step. Alternatively, compounds in the form of a mixture of stereoisomers are in an optically resolved state, ie, substantially optically pure, by known means such as chiral column chromatography, optical crystallization or diastereomer derivatization. Can be used in the reaction of the next step or obtained as a final product.
［2-1.製造方法1］
　本態様の一実施形態において、本態様の製造方法は、以下に例示する工程1-1及び1-2を含む方法により、実施することができる（以下、「製造方法1」とも記載する）。本実施形態の製造方法1により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2～C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2～C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、特に式（I-b）で表される化合物を製造することができる。 [2-1. Manufacturing method 1]
In one embodiment of this aspect, the production method of this aspect can be carried out by a method including the steps 1-1 and 1-2 exemplified below (hereinafter, also described as “production method 1”). According to production method 1 of the present embodiment, formula (I) (wherein L is a substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-, a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene-CO-, Alternatively, compounds represented by substituted or unsubstituted C 2 -C 6 alkynylene-CO-, in particular, compounds represented by formula (Ib) can be produced.
本実施形態の製造方法1は、
　式（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 で表される化合物と、式（III）：
　　RL1-L-ORL2　　　　（III）
で表される化合物とを反応させて、式（IV）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 で表される化合物を得る工程（工程1-1）、及び
　式（IV）で表される化合物と、式（V）：
　　RA1-A　　　　（V）
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程（工程1-2）、
を含む方法により、実施することができる。 The manufacturing method 1 of this embodiment is
Formula (II):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 And a compound represented by formula (III):
R L1- L-OR L2 (III)
By reacting with a compound represented by formula (IV):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 A step of obtaining a compound represented by (step 1-1), and a compound represented by the formula (IV):
R A1 -A (V)
Reacting with a compound represented by the formula to obtain a compound represented by the formula (I) (step 1-2),
Can be implemented by a method including
　本実施形態において、式（I-b）で表される化合物を製造する場合、式（III）で表される化合物において、Lはメチレン-CO-である。この場合、式（III）で表される化合物は、式（III’）：
　　RL1-CH2-CO-ORL2　　　　（III’）
で表される化合物であることが好ましい。 In the embodiment, in the case of producing the compound represented by the formula (Ib), in the compound represented by the formula (III), L is methylene-CO-. In this case, the compound represented by the formula (III) is a compound of the formula (III '):
R L1 -CH 2 -CO-OR L2 (III ')
It is preferable that it is a compound represented by these.
　また、本実施形態において、式（I-b）で表される化合物を製造する場合、式（V）で表される化合物は、式（V’）：
　　RA1-Ab　　　　（V’）
で表される化合物であることが好ましい。 In addition, in the present embodiment, when the compound represented by the formula (Ib) is produced, the compound represented by the formula (V) is a compound represented by the formula (V ′):
R A1 -A b (V ')
It is preferable that it is a compound represented by these.
　式（II）及び（IV）において、PGN1は、水素又は保護基である。保護基は、前記で例示したアミノ基の保護基であることが好ましい。 In formulas (II) and (IV), PG N1 is hydrogen or a protecting group. The protective group is preferably the amino group protective group exemplified above.
　式（III）、（IV）、（V）及び（V’）において、L、A及びAbは、前記と同義である。 In formulas (III), (IV), (V) and (V ′), L, A and A b are as defined above.
　式（III）及び（III’）において、RL1は、ハロゲンである。RL1は、F、Cl、Br又はIであることが好ましく、Cl又はBrであることがより好ましい。 In formulas (III) and (III ′), R L1 is a halogen. R L1 is preferably F, Cl, Br or I, more preferably Cl or Br.
　式（III）、（III’）及び（IV）において、RL2は、水素、置換若しくは非置換のC1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC2～C5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC2～C5アルキニルである。RL2は、メチル、エチル又はプロピルであることが好ましい。 In formulas (III), (III ′) and (IV), R L2 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, or substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkynyl of R L2 is preferably methyl, ethyl or propyl.
　式（V）及び（V’）において、RA1は、水素である。 In formulas (V) and (V ′), R A1 is hydrogen.
　工程1-1は、式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物とを、塩基存在下で反応させることにより、実施することができる。 Step 1-1 can be carried out by reacting the compound represented by the formula (II) with the compound represented by the formula (III) in the presence of a base.
　本態様の各実施形態において、式（II）で表される化合物は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、公知文献（Mimasu, Sら, Biochemistry, 第49(30)巻, p. 6494-6503; 2010年）に記載の方法に基づき調製してもよい。 In each embodiment of the present aspect, the compound represented by the formula (II) may be prepared by purchasing the previously prepared compound, etc., and known compounds (Mimasu, S et al., Biochemistry, 49th (30 , P. 6494-6503; 2010)).
　工程1-1において、式（III）で表される化合物は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよい。 In the step 1-1, the compound represented by the formula (III) may be prepared by purchasing the previously prepared compound.
　工程1-1において、式（III）で表される化合物は、式（II）で表される化合物に対して、通常は1～10モル当量の範囲の量で使用される。 In step 1-1, the compound represented by the formula (III) is used in an amount usually in the range of 1 to 10 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (II).
　工程1-1において、使用される塩基としては、限定するものではないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン及びNaH等を挙げることができる。本工程において使用される塩基は、リチウムヘキサメチルジシラザン又はNaHであることが好ましい。 The base used in Step 1-1 includes, but is not limited to, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium Tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hexamethyldisilazane, sodium hexamethyldisilazane, NaH and the like can be mentioned. The base used in this step is preferably lithium hexamethyldisilazane or NaH.
　工程1-1において、塩基は、式（II）で表される化合物に対して、通常は1モル当量以上の量で使用される。 In Step 1-1, a base is usually used in an amount of 1 molar equivalent or more to the compound represented by the formula (II).
　工程1-1において、本反応は、通常は、不活性溶媒中で実施される。本工程において、使用される溶媒としては、限定するものではないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらの溶媒は、2種以上を任意の割合で混合して用いてもよい。 In step 1-1, this reaction is usually carried out in an inert solvent. Examples of the solvent used in this step include, but are not limited to, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide. . These solvents may be used as a mixture of two or more in any proportion.
　工程1-1において、本反応の反応温度は、通常は、0～100℃の範囲である。本反応の反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1～100時間の範囲であり、好ましくは0.5～24時間の範囲である。 In Step 1-1, the reaction temperature of the reaction is usually in the range of 0 to 100 ° C. The reaction time of this reaction is not particularly limited, but is usually in the range of 0.1 to 100 hours, preferably in the range of 0.5 to 24 hours.
　工程1-1において、前記反応終了後、反応生成物を塩基性条件下で加水分解することが好ましい。加水分解は、通常は、水溶性溶媒中で、反応生成物と塩基性水溶液とを混合することにより実施される。これにより、RL2が水素である、式（IV）で表される化合物を得ることができる。 In step 1-1, after completion of the reaction, the reaction product is preferably hydrolyzed under basic conditions. The hydrolysis is usually carried out by mixing the reaction product with a basic aqueous solution in a water-soluble solvent. Thereby, a compound represented by formula (IV) in which R L2 is hydrogen can be obtained.
　加水分解において、使用される塩基性水溶液としては、限定するものではないが、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液及び水酸化バリウム水溶液等を挙げることができる。加水分解に使用される塩基は、式（II）で表される化合物に対して、通常は1モル当量以上の量で使用される。 Examples of the basic aqueous solution to be used in the hydrolysis include, but are not limited to, sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution, lithium hydroxide aqueous solution and barium hydroxide aqueous solution. The base used for the hydrolysis is usually used in an amount of 1 molar equivalent or more to the compound represented by the formula (II).
　加水分解において、使用される水溶性溶媒としては、限定するものではないが、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン及びジメトキシエタン等を挙げることができる。 In the hydrolysis, examples of the water-soluble solvent to be used include, but are not limited to, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane and the like.
　加水分解の反応温度は、通常は、0～100℃の範囲である。加水分解の反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1～100時間の範囲であり、好ましくは0.5～24時間の範囲である。 The reaction temperature for hydrolysis is usually in the range of 0 to 100 ° C. The reaction time of the hydrolysis is not particularly limited, but is usually in the range of 0.1 to 100 hours, preferably in the range of 0.5 to 24 hours.
　工程1-2は、式（IV）で表される化合物と式（V）で表される化合物とを、縮合剤存在下で反応させることにより、実施することができる。 Step 1-2 can be carried out by reacting the compound represented by the formula (IV) with the compound represented by the formula (V) in the presence of a condensing agent.
　工程1-2において、式（V）で表される化合物は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、公知文献（Bonnet, PAら, Journal of Chemical Research, Synopses, 第2巻, p. 28; 1984年）に記載の方法に基づき調製してもよい。 In the step 1-2, the compound represented by the formula (V) may be prepared by purchasing the previously prepared compound, etc., and known compounds (Bonnet, PA et al., Journal of Chemical Research, Synopses, No. 2, p. 28; 1984).
　工程1-2において、式（V）で表される化合物は、式（IV）で表される化合物に対して、通常は1～10モル当量の範囲の量で使用される。 In step 1-2, the compound represented by formula (V) is used in an amount usually in the range of 1 to 10 molar equivalents relative to the compound represented by formula (IV).
　工程1-2において、使用される縮合剤としては、限定するものではないが、例えば、1-エチル-1-（3-メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、1、1’-カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウム　ヘキサフルオロリン酸塩、o-（ベンゾトリアゾール-1-イル）-N, N,N’,N-テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩、o-（7-アザベンゾトリアゾール1-1イル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩等を挙げることができる。或いは、本工程において、所望により、多孔性樹脂に結合された縮合剤、例えばPS-カルボジイミドレジン（Biotage社製）等を用いることもできる。 The condensing agent used in Step 1-2 includes, but is not limited to, for example, 1-ethyl-1- (3-methylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphate Diphenylphosphoryl azide, 1,1′-carbonyldiimidazole, benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, o- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N-tetramethyluronium hexafluorophosphate, o- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate etc. may be mentioned it can. Alternatively, in this step, if desired, a condensing agent bonded to a porous resin, such as PS-carbodiimide resin (manufactured by Biotage) may be used.
　工程1-2において、縮合剤は、式（V）で表される化合物に対して、通常は1～10モル当量の範囲の量で使用される。 In step 1-2, the condensing agent is used in an amount usually in the range of 1 to 10 molar equivalents relative to the compound represented by formula (V).
　工程1-2において、縮合剤に加えて、所望により、1個以上の縮合促進剤を用いてもよい。この場合、縮合促進剤としては、限定するものではないが、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシスクシンイミド及びN,N-ジメチル-4-アミノピリジン等を挙げることができる。或いは、本工程において、所望により、多孔性樹脂に結合された縮合促進剤、例えばPS-HOBtレジン（Biotage社製）等を用いることもできる。 In step 1-2, in addition to the condensing agent, one or more condensation promoters may be optionally used. In this case, examples of the condensation promoter include, but are not limited to, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide and N, N-dimethyl-4-aminopyridine. Alternatively, in this step, if desired, a condensation accelerator bound to a porous resin, such as PS-HOBt resin (manufactured by Biotage) may be used.
　工程1-2において、縮合促進剤が使用される場合、縮合促進剤は、式（IV）で表される化合物に対して、通常は0.1～10モル当量の範囲の量で使用される。 When a condensation promoter is used in step 1-2, the condensation promoter is usually used in an amount of 0.1 to 10 molar equivalents relative to the compound represented by formula (IV).
　工程1-2において、本反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン等の塩基の存在下で実施することが好ましい。この場合、塩基は、式（V）で表される化合物に対して、通常は0.1～10モル当量の範囲の量で使用される。 In step 1-2, this reaction is preferably carried out in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene. In this case, the base is usually used in an amount in the range of 0.1 to 10 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (V).
　工程1-2において、本反応は、通常は、不活性溶媒中で実施される。本工程において、使用される溶媒としては、限定するものではないが、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルアセトアミド及びアセトニトリル等を挙げることができる。これらの溶媒は、2種以上を任意の割合で混合して用いてもよい。 In step 1-2, this reaction is usually carried out in an inert solvent. Examples of the solvent used in this step include, but are not limited to, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylacetamide and acetonitrile. These solvents may be used as a mixture of two or more in any proportion.
　工程1-2において、本反応の反応温度は、通常は、0～150℃の範囲である。本反応の反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1～100時間の範囲であり、好ましくは0.5～72時間の範囲である。 In step 1-2, the reaction temperature of the reaction is usually in the range of 0 to 150 ° C. The reaction time of this reaction is not particularly limited, but is usually in the range of 0.1 to 100 hours, preferably in the range of 0.5 to 72 hours.
　本実施形態において、PGN1が保護基の場合、製造方法1は、工程1-2の反応生成物からPGN1を脱保護する工程1-3をさらに含むことが好ましい。 In this embodiment, when PG N1 is a protecting group, Production Method 1 preferably further includes Step 1-3 of deprotecting PG N1 from the reaction product of Step 1-2.
　工程1-3において、PGN1を脱保護する反応の条件は、使用される保護基の種類に基づき、当業者が適宜設定することができる。例えば、PGN1がt-ブトキシカルボニル（Boc）の場合、脱保護反応は、通常は、酸の存在下、不活性溶媒中で、又は過剰量の酸中で、実施することができる。この場合、使用される酸としては、限定するものではないが、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硫酸及びフッ化水素酸等を挙げることができる。使用される酸は、塩酸又はトリフルオロ酢酸であることが好ましい。例えば、塩酸を使用する場合、本実施形態の製造方法1によって得られる式（I）で表される化合物、特に式（I-b）で表される化合物は、それらの塩酸塩の形態として得ることができる。或いは、トリフルオロ酢酸を使用する場合、本実施形態の製造方法1によって得られる式（I）で表される化合物、特に式（I-b）で表される化合物は、それらのトリフルオロアセテートの形態として得ることができる。このような塩の形態の化合物は、所望により、アミノシリカゲルクロマトグラフィー若しくはイオン交換樹脂による処理、又は塩基性水溶液による洗浄処理等の手段により、遊離体の形態に変換することができる。 In step 1-3, the conditions of the reaction for deprotecting the PG N1, based on the type of protective group used, a person skilled in the art can appropriately set. For example, when PG N1 is t-butoxycarbonyl (Boc), the deprotection reaction can usually be carried out in the presence of an acid, in an inert solvent, or in excess of acid. In this case, examples of the acid to be used include, but are not limited to, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and hydrofluoric acid. The acid used is preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid. For example, when hydrochloric acid is used, the compound represented by the formula (I) obtained by the production method 1 of this embodiment, in particular the compound represented by the formula (Ib), can be obtained in the form of their hydrochloride salt it can. Alternatively, when using trifluoroacetic acid, the compound represented by the formula (I) obtained by the production method 1 of the present embodiment, in particular the compound represented by the formula (Ib), as their trifluoroacetate form You can get it. The compound in the form of such a salt can be optionally converted to the free form by means such as treatment with amino silica gel chromatography or ion exchange resin, or washing with a basic aqueous solution.
　工程1-3において、酸処理により脱保護反応を実施する場合、酸は、工程1-2の反応生成物に対して、通常は1～1000モル当量の範囲の量で使用される。 When the deprotection reaction is carried out by acid treatment in step 1-3, the acid is usually used in an amount in the range of 1 to 1000 molar equivalents relative to the reaction product of step 1-2.
　本実施形態の製造方法1により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2～C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2～C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、特に式（I-b）で表される化合物を製造することができる。 According to production method 1 of the present embodiment, formula (I) (wherein L is a substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-, a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene-CO-, Alternatively, compounds represented by substituted or unsubstituted C 2 -C 6 alkynylene-CO-, in particular, compounds represented by formula (Ib) can be produced.
［2-2. 製造方法2］
　本態様の別の一実施形態において、本態様の製造方法は、以下に例示する工程2-2を含む方法により、実施することができる（以下、「製造方法2」とも記載する）。本実施形態の製造方法2により、式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、特に式（I-a）で表される化合物を製造することができる。 [2-2. Manufacturing method 2]
In another embodiment of this aspect, the production method of this aspect can be carried out by a method including the step 2-2 exemplified below (hereinafter, also described as “production method 2”). According to Production Method 2 of the present embodiment, a compound represented by Formula (I) (wherein L is a single bond), in particular, a compound represented by Formula (Ia) can be produced.
本実施形態の製造方法2は、
　式（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 で表される化合物と、式（VI）：
　　O=A’　　　　（VI）
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程（工程2-2）、
を含む方法により、実施することができる。 The manufacturing method 2 of this embodiment is
Formula (II):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 And a compound represented by formula (VI):
O = A '(VI)
Reacting with a compound represented by the formula to obtain a compound represented by the formula (I) (step 2-2),
Can be implemented by a method including
　式（II）において、PGN1は、水素又は保護基である。保護基は、前記で例示したアミノ基の保護基であることが好ましい。 In formula (II), PG N1 is hydrogen or a protecting group. The protective group is preferably the amino group protective group exemplified above.
　式（VI）において、A’は、=CR1R2、又は=CR3R4である。R1、R2、R3及びR4は、前記と同義である。 In formula (VI), A ′ is CRCR 1 R 2 or CRCR 3 R 4 . R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
　工程2-2において、式（VI）で表される化合物は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、公知文献（Sasano, Yら, Angewandte Chemie, International Edition, 第53(12)巻, p. 3236-3240; 2014年）に記載の方法に基づき調製してもよい。 In the step 2-2, the compound represented by the formula (VI) may be prepared by purchasing the previously prepared compound, etc., and known compounds (Sasano, Y et al., Angewandte Chemie, International Edition, No. 53) (12), p. 3236-3240; 2014).
　工程2-2は、式（II）で表される化合物と式（VI）で表される化合物とを、還元剤存在下で反応させることにより、実施することができる。 Step 2-2 can be carried out by reacting the compound represented by the formula (II) with the compound represented by the formula (VI) in the presence of a reducing agent.
　工程2-2において、式（VI）で表される化合物は、式（II）で表される化合物に対して、通常は0.5～3モル当量の範囲の量で使用される。 In step 2-2, the compound represented by the formula (VI) is used in an amount usually in the range of 0.5 to 3 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (II).
　工程2-2において、使用される還元剤としては、限定するものではないが、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及び2-ピコリンボラン錯体等を挙げることができる。或いは、本工程において、所望により、多孔性樹脂に結合された還元剤、例えばMP-BH4レジン、MP-(OAc)3BHレジン、又はMP-CNBH3レジン（Biotage社製）等を用いることもできる。 Examples of the reducing agent used in Step 2-2 include, but are not limited to, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride and 2-picoline borane complex. Can. Alternatively, in this step, if desired, a reducing agent bonded to a porous resin, for example, MP-BH4 resin, MP- (OAc) 3BH resin, or MP-CNBH3 resin (manufactured by Biotage) can also be used.
　工程2-2において、還元剤は、式（II）で表される化合物に対して、通常は1～5モル当量の範囲の量で使用される。 In step 2-2, the reducing agent is used in an amount usually in the range of 1 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by formula (II).
　工程2-2において、本反応は、通常は、不活性溶媒中で実施される。本工程において、使用される溶媒としては、限定するものではないが、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸及び水等を挙げることができる。これらの溶媒は、2種以上を任意の割合で混合して用いてもよい。 In step 2-2, this reaction is usually carried out in an inert solvent. Examples of the solvent used in this step include, but are not limited to, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, dimethoxyethane, N, N-dimethylacetamide, methanol, ethanol And isopropanol, acetic acid, water and the like. These solvents may be used as a mixture of two or more in any proportion.
　工程2-2において、本反応の反応温度は、通常は、0～150℃の範囲である。本反応の反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1～100時間の範囲であり、好ましくは0.5～72時間の範囲である。 In step 2-2, the reaction temperature of the reaction is usually in the range of 0 to 150 ° C. The reaction time of this reaction is not particularly limited, but is usually in the range of 0.1 to 100 hours, preferably in the range of 0.5 to 72 hours.
　本実施形態において、PGN1が保護基の場合、製造方法2は、式（II）で表される化合物からPGN1を脱保護する工程2-1をさらに含むことが好ましい。この場合、工程2-1で得られる反応生成物は、PGN1が水素である式（II）で表される化合物である。 In this embodiment, when PG N1 is a protective group, production method 2 preferably further includes step 2-1 of deprotecting PG N1 from the compound represented by formula (II). In this case, the reaction product obtained in Step 2-1 is a compound represented by the formula (II) in which PGN1 is hydrogen.
　工程2-1において、PGN1を脱保護する反応の条件は、使用される保護基の種類に基づき、当業者が適宜設定することができる。 In step 2-1, the conditions of the reaction for deprotecting the PG N1, based on the type of protective group used, a person skilled in the art can appropriately set.
　本実施形態において、式（VI）で表される化合物、又はこれらの反応中間体がアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基又はカルボニル基を有する場合、これらの官能基に保護基を導入してもよい。この場合、保護化及び脱保護化の反応の条件は、使用される保護基の種類に基づき、当業者が適宜設定することができる。 In the embodiment, when the compound represented by the formula (VI) or a reaction intermediate thereof has an amino group, a carboxyl group, a hydroxyl group or a carbonyl group, a protective group may be introduced to these functional groups. . In this case, the conditions for the protection and deprotection reactions can be appropriately set by those skilled in the art based on the type of protecting group used.
　本実施形態の製造方法2により、式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、特に式（I-a）で表される化合物を製造することができる。 According to the production method 2 of the present embodiment, a compound represented by the formula (I) (wherein L is a single bond), in particular a compound represented by the formula (Ia) can be produced.
［2-3. 製造方法3］
　本態様の別の一実施形態において、本態様の製造方法は、以下に例示する工程3-1を含む方法により、実施することができる（以下、「製造方法3」とも記載する）。本実施形態の製造方法3により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2～C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2～C6アルキニレンである）で表される化合物、特に式（I-c）で表される化合物を製造することができる。 [2-3. Manufacturing method 3]
In another embodiment of the present aspect, the production method of the present aspect can be carried out by a method including the step 3-1 exemplified below (hereinafter, also described as “production method 3”). According to production method 3 of this embodiment, formula (I) (wherein L is a substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, or a substituted or unsubstituted Compounds of the formula C 2 -C 6 alkynylene), in particular compounds of the formula (Ic), can be prepared.
本実施形態の製造方法3は、
　式（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 で表される化合物と、式（VII）：
　　RL3-L’-A　　　　（VII）
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程（工程3-1）、
を含む方法により、実施することができる。 The manufacturing method 3 of this embodiment is
Formula (II):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 And a compound represented by formula (VII):
R L3- L'-A (VII)
Reacting with a compound represented by the formula to obtain a compound represented by the formula (I) (step 3-1),
Can be implemented by a method including
　式（II）において、PGN1は、水素又は保護基である。保護基は、前記で例示したアミノ基の保護基であることが好ましい。 In formula (II), PG N1 is hydrogen or a protecting group. The protective group is preferably the amino group protective group exemplified above.
　式（VII）において、Aは、前記と同義である。 In formula (VII), A is as defined above.
　式（VII）において、L’は、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2～C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2～C6アルキニレンである。但し、L’は、Lより主鎖の炭素数が1個少ない。例えば、Lが置換若しくは非置換のC2アルキレンの場合、L’は、置換若しくは非置換のC1アルキレンである。 In formula (VII), L ′ is a substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, or a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene. However, L ′ has one less carbon atom in the main chain than L. For example, when L is a substituted or unsubstituted C 2 alkylene, L ′ is a substituted or unsubstituted C 1 alkylene.
　式（VII）において、RL3は、-CHOである。 In formula (VII), R L3 is -CHO.
　工程3-1において、式（VII）で表される化合物は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、公知文献（Bernat, Vら, ChemMedChem, 第10(3)巻, p. 566-574; 2015年）に記載の方法に基づき調製してもよい。 In step 3-1, the compound represented by the formula (VII) may be prepared by purchasing the previously prepared compound or the like, and the known document (Bernat, V et al., ChemMedChem, Volume 10 (3)) , P. 566-574; 2015).
　工程3-1は、式（II）で表される化合物と式（VII）で表される化合物とを、還元剤存在下で反応させることにより、実施することができる。工程3-1は、前記で説明した工程2-2と同様の条件下で実施することができる。 Step 3-1 can be carried out by reacting the compound represented by the formula (II) with the compound represented by the formula (VII) in the presence of a reducing agent. Step 3-1 can be carried out under the same conditions as step 2-2 described above.
　本実施形態において、式（VII）で表される化合物、又はこれらの反応中間体がアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基又はカルボニル基を有する場合、これらの官能基に保護基を導入してもよい。この場合、保護化及び脱保護化の反応の条件は、使用される保護基の種類に基づき、当業者が適宜設定することができる。 In the embodiment, when the compound represented by the formula (VII) or a reaction intermediate thereof has an amino group, a carboxyl group, a hydroxyl group or a carbonyl group, a protective group may be introduced to these functional groups. . In this case, the conditions for the protection and deprotection reactions can be appropriately set by those skilled in the art based on the type of protecting group used.
　本実施形態の製造方法3により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2～C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2～C6アルキニレンである）で表される化合物、特に式（I-c）で表される化合物を製造することができる。 According to production method 3 of this embodiment, formula (I) (wherein L is a substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, or a substituted or unsubstituted Compounds of the formula C 2 -C 6 alkynylene), in particular compounds of the formula (Ic), can be prepared.
　本態様の一実施形態の製造方法1～3は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物、式（II）～（VII）で表される化合物、並びにそれらの反応中間体からなる群より選択される任意の化合物に、それ自体公知の官能基の導入反応又は変換反応を行い、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される新たな化合物を得る、官能基の導入又は変換工程をさらに含んでもよい。 The production methods 1 to 3 according to one embodiment of this aspect are compounds represented by formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) according to one aspect of the present invention, and compounds represented by formulas (II) to (VII) Embedded image and any reaction selected from the group consisting of reaction intermediates thereof are subjected to a reaction of introducing a functional group known per se or a transformation reaction, to give compounds of formulas (I), (Ia), (Ib) And Ic), and may further include a step of introducing or converting a functional group to obtain a new compound represented by (Ic).
　官能基の導入又は変換工程において、官能基の変換反応としては、限定するものではないが、例えば、第1級又は第2級アミンの置換、ニトロ基からアミンへの還元、アミンからアミド、スルホンアミド、スルファミド、カルバメート又はウレアへの変換、アミンとハロゲン化アリールとのパラジウム触媒クロスカップリング、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシル基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシル基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元又はアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、シアノ基の加水分解によるカルボキシル基への変換、シアノ基の還元によるアミノメチル基への変換、シアノ基のアルキル化によるアミン体への変換、及び水の付加によるカルバモイル基への変換等を挙げることができる。 In the functional group introduction or conversion step, the conversion reaction of the functional group is not limited. For example, substitution of primary or secondary amine, reduction of nitro group to amine, amine to amide, sulfone Conversion to amide, sulfamide, carbamate or urea, palladium catalyzed cross coupling of amine and aryl halide, conversion to carboxy group by hydrolysis of ester, conversion to carbamoyl group by amidation of carboxyl group, carboxyl group Conversion to hydroxymethyl group by reduction, conversion to alcohol form by reduction or alkylation of carbonyl group, reductive amination of carbonyl group, oximation of carbonyl group, conversion to carboxyl group by hydrolysis of cyano group, cyano Conversion to an aminomethyl group by reduction of the Conversion to amine compound by alkylation, and can be given conversion or the like to a carbamoyl group by the addition of water.
＜3. 医薬用途＞
　本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、LSD1に対して高い阻害活性を有する。それ故、本発明の別の一態様は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、LSD1阻害剤に関する。また、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物を対象に投与した場合、LSD1阻害活性を介して、該対象の有する特定の疾患、症状若しくは障害を予防又は治療し得る。それ故、本発明の別の一態様は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬に関する。 <3.
The compounds represented by formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) according to one aspect of the present invention have high inhibitory activity against LSD1. Therefore, another aspect of the present invention is a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) according to one aspect of the present invention, a stereoisomer thereof or a salt thereof, or The present invention relates to an LSD1 inhibitor comprising those solvates as an active ingredient. In addition, when a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) according to one aspect of the present invention is administered to a subject, a specific disease possessed by the subject via LSD1 inhibitory activity. , Symptoms or disorders may be prevented or treated. Therefore, another aspect of the present invention is a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) according to one aspect of the present invention, a stereoisomer thereof or a salt thereof, or The present invention relates to a medicine containing those solvates as an active ingredient.
　本明細書において、「エピジェネティックス」は、ゲノムDNAとヒストンタンパク質等とから構成されるクロマチンの化学的及び／又は構造的な修飾を介する遺伝子発現の制御機構を意味する。コアヒストンのN末端領域は、アセチル化、メチル化、リン酸化及びユビキチン化等の様々な修飾を受け得る。これに伴い、クロマチン構造が変化し、遺伝子発現に影響を与える。エピジェネティックな制御に関与するこれらの化学的及び／又は構造的な修飾は、クロマチンの部位、及び修飾を受けるリジン残基の位置等の点で多様性に富む。それ故、エピジェネティックな制御は、可塑性が高く、時空的に変化し得る特徴を有する。 As used herein, "epigenetics" refers to a control mechanism of gene expression through chemical and / or structural modification of chromatin composed of genomic DNA, histone proteins and the like. The N-terminal region of the core histone can be subjected to various modifications such as acetylation, methylation, phosphorylation and ubiquitination. Along with this, the chromatin structure changes and influences gene expression. These chemical and / or structural modifications involved in epigenetic regulation are highly diverse in terms of the site of chromatin and the location of lysine residues that undergo modification. Therefore, epigenetic control has features of high plasticity and spatio-temporally variable.
　LSDは、真核生物において、エピジェネティックな制御に関与する酵素である。例えば、哺乳動物においては、LSD1及びLSD2のアイソザイムが知られている（Karytinos A,ら, The Journal of biological chemistry, 第284巻, p. 17775-82, 2009年）。このうち、LSD1は、ヒストンH3の4番目のリジン残基（H3K4）又は9番目のリジン残基（H3K9）に付加されたモノ又はジメチル基を脱メチル化する（Shi Y,ら, Cell 第119巻, p. 941-53, 2004年）。ヒストンH3において、エンハンサー領域のH3K4へのメチル化は転写活性化に、H3K9へのメチル化は転写抑制的に働く。それ故、LSD1は、転写活性化及び転写抑制のいずれにも関与し得る。 LSD is an enzyme involved in epigenetic regulation in eukaryotes. For example, in mammals, LSD1 and LSD2 isozymes are known (Karytinos A, et al., The Journal of biological chemistry, vol. 284, p. 17775-82, 2009). Among them, LSD1 demethylates the mono- or dimethyl-group attached to the fourth lysine residue (H3K4) or the ninth lysine residue (H3K9) of histone H3 (Shi Y, et al., Cell 119) Volume, p. 941-53, 2004). In histone H3, methylation of the enhancer region to H3K4 acts on transcription activation, and methylation of H3K9 acts on transcription repression. Therefore, LSD1 can be involved in both transcriptional activation and transcriptional repression.
　本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、LSD1に対して特異的な阻害活性を有することが好ましく、該化合物を投与する対象に由来するLSD1に対して特異的な阻害活性を有することがより好ましく、ヒト又は非ヒト哺乳動物（例えば、ブタ、イヌ、ウシ、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ニワトリ、ヒツジ、ネコ、サル、マントヒヒ若しくはチンパンジー等の温血動物）由来のLSD1に対して特異的な阻害活性を有することがさらに好ましく、ヒト由来のLSD1に対して特異的な阻害活性を有することが特に好ましい。前記対象に対して式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、又は該化合物を有効成分として含む医薬等を投与することにより、該対象の有する特定の疾患、症状若しくは障害を予防又は治療することができる。 In each aspect of the present invention, the compounds represented by formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) preferably have a specific inhibitory activity against LSD1, and the compound is administered More preferably, it has a specific inhibitory activity against LSD1 derived from a subject, and human or non-human mammals (eg, pig, dog, cow, rat, mouse, guinea pig, rabbit, chicken, sheep, cat, monkey) It is more preferable to have a specific inhibitory activity against LSD1 derived from warm-blooded animals such as man-made baboons or chimpanzees, and it is particularly preferable to have a specific inhibitory activity against LSD1 derived from human. Specific diseases possessed by the subject by administering the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic), or a medicament containing the compound as an active ingredient to the subject , Symptoms or disorders can be prevented or treated.
　本発明の各態様において、有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物のLSD1阻害活性は、限定するものではないが、例えば、ヒストンH3の4番目のリジン残基（K4）をジメチル化した20残基の合成ペプチド（H3K4me2ペプチド）を基質として、対象化合物の存在下でLSD1による脱メチル化反応を行い、副生成物として産生する過酸化水素を、公知のペルオキシダーゼアッセイで定量的に測定することにより、評価することができる。LSD1は、脱メチル化反応に伴い、反応副生成物として過酸化水素を放出する。ペルオキシダーゼアッセイでは、ペルオキシダーゼが、この過酸化水素を基質として、カップリング剤である4-アミノアンチピリン（4-AA）と、水素供与体の水溶性アニリン誘導体であるN-エチル-N-（2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル）-3-メトキシアニリン（新トリンダー試薬）とを酸化縮合する。この反応において、量依存的に、555 nmの吸収極大波長を有する紫色の発色を示す。この紫色の発色を、562 nmの吸光度で測定することにより、過酸化水素を定量することができる。LSD1は、ヒト又は非ヒト哺乳動物（例えば、ブタ、イヌ、ウシ、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ニワトリ、ヒツジ、ネコ、サル、マントヒヒ若しくはチンパンジー等の温血動物）の細胞から調製した酵素タンパク質であってもよく、前記ヒト又は非ヒト哺乳動物のLSD1を高発現させた培養細胞から調製した組換え酵素タンパク質であってもよい。 In each aspect of the present invention, the LSD1 inhibitory activity of the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) used as an active ingredient is not limited, but, for example, histone Using a synthetic 20-residue peptide (H3K4me2 peptide) obtained by dimethylating the fourth lysine residue (K4) of H3 (H3K4me2 peptide) as a substrate, the demethylation reaction with LSD1 is performed in the presence of the target compound to produce a by-product Hydrogen peroxide can be assessed by measuring quantitatively with known peroxidase assays. LSD1 releases hydrogen peroxide as a reaction by-product in the demethylation reaction. In the peroxidase assay, peroxidase is the hydrogen peroxide as a substrate, 4-aminoantipyrine (4-AA) as a coupling agent, and N-ethyl-N- (2- (water-soluble aniline derivative of hydrogen donor). Oxidative condensation with hydroxy-3-sulfopropyl) -3-methoxyaniline (New Trinder's reagent). In this reaction, depending on the amount, it exhibits a purple color with an absorption maximum at 555 nm. Hydrogen peroxide can be quantified by measuring this purple coloration by absorbance at 562 nm. LSD1 is an enzyme protein prepared from cells of human or non-human mammals (eg, pigs, dogs, cattle, rats, mice, guinea pigs, rabbits, chickens, sheep, cats, monkeys, warm-blooded animals such as baboons or chimpanzees) It may be a recombinant enzyme protein prepared from cultured cells in which LSD1 of the human or non-human mammal is highly expressed.
　有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物のLSD1阻害に対する選択性は、該化合物のLSD1阻害活性とモノアミンオキシダーゼ阻害活性とを比較することにより、決定することができる。モノアミンオキシダーゼA（以下、「MAO-A」とも記載する）及びモノアミンオキシダーゼB（以下、「MAO-B」とも記載する）は、LSD1と触媒反応機構が類似する酵素として知られている。MAO-A及びMAO-Bは、いずれもフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）を補酵素として、ドパミン及びセロトニン等の生体内の低分子アミンを酸化する活性を有する。FADを補酵素としてアミンを酸化触媒する反応との類似性から、LSD1に対する阻害活性を有する化合物は、その構造によっては、MAO-A及び／又はMAO-Bを阻害する場合がある。例えば、公知のLSD1阻害剤の1種である2-PCPAは、元々、MAO-A及びMAO-Bに対する阻害剤として知られていたが、後に、LSD1も阻害できることが報告された（Leeら, Chemistry & Biology 第13巻, p. 563, 2006年）。それ故、LSD1に対する阻害活性を有する化合物において、LSD1に対する阻害活性をMAO-A及び／又はMAO-Bに対する阻害活性と比較することで、LSD1に対する選択性を評価することができる（Mimasuら, Biochemistry 第49巻, p. 6494, 2010年; Mohammadら, Cancer Cell 第28巻, p. 57, 2015年）。 The selectivity for LSD1 inhibition of a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) used as an active ingredient is to compare the LSD1 inhibitory activity of the compound with the monoamine oxidase inhibitory activity. It can be determined by Monoamine oxidase A (hereinafter also described as "MAO-A") and monoamine oxidase B (hereinafter also described as "MAO-B") are known as enzymes whose catalytic reaction mechanism is similar to that of LSD1. Both MAO-A and MAO-B have flavin adenine dinucleotide (FAD) as a coenzyme and have an activity of oxidizing in vivo low molecular weight amines such as dopamine and serotonin. Due to the similarity to the reaction that catalyzes the oxidation of amines by using FAD as a coenzyme, compounds having inhibitory activity against LSD1 may inhibit MAO-A and / or MAO-B depending on their structures. For example, 2-PCPA, one of the known LSD1 inhibitors, was originally known as an inhibitor to MAO-A and MAO-B, but it was later reported that LSD1 can also be inhibited (Lee et al., Chemistry & Biology Vol. 13, p. 563, 2006). Therefore, in compounds having inhibitory activity against LSD1, selectivity against LSD1 can be evaluated by comparing the inhibitory activity against LSD1 with the inhibitory activity against MAO-A and / or MAO-B (Mimasu et al., Biochemistry 49, p. 6494, 2010; Mohammad et al., Cancer Cell, Vol. 28, p. 57, 2015).
　有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物のLSD1阻害に対する選択性は、限定するものではないが、例えば、LSD1活性を50％阻害する該化合物の濃度（LSD1に対するIC50）と、MAO-A及び／又はMAO-B活性を50％阻害する該化合物の濃度（MAO-A及び／又はMAO-Bに対するIC50）とを決定し、LSD1阻害に対する選択性を、以下の式に基づき算出することにより、決定することができる。
　　　LSD1阻害に対する選択性＝
　　　　　　　　（MAO-A及び／又はMAO-Bに対するIC50）／（LSD1に対するIC50） The selectivity for LSD1 inhibition of a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) used as an active ingredient is not limited, but, for example, 50% inhibition of LSD1 activity To determine the concentration of the compound ( IC.sub.50 for LSD1) and the concentration of the compound that inhibits MAO-A and / or MAO-B activity by 50% ( IC.sub.50 for MAO-A and / or MAO-B). The selectivity for LSD1 inhibition can be determined by calculating based on the following equation.
Selectivity for LSD1 inhibition =
(IC 50 against MAO-A and / or MAO-B) / (IC 50 against LSD1)
　本発明の各態様において、有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物は、前記手順により決定したLSD1阻害活性のIC50値が、通常は10 μM以下、典型的には3 μM以下、特に1 μM以下である。また、有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物は、前記手順により決定したLSD1阻害に対する選択性の値が、通常は1を超える値であり、典型的には1.2以上、特に10以上である。前記範囲のIC50値及び／又は選択性の値を有する場合、有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物は、対象の有する特定の疾患、症状若しくは障害を特に効果的に予防又は治療することができる In each aspect of the present invention, the compounds represented by Formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) used as an active ingredient have an IC 50 value of LSD1 inhibitory activity determined by the above-mentioned procedure, It is usually at most 10 μM, typically at most 3 μM, in particular at most 1 μM. In addition, compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) or (Ic) to be used as an active ingredient generally have a selectivity for LSD1 inhibition of more than 1 as determined by the above procedure. It is typically a value of 1.2 or more, in particular 10 or more. When the compound has the IC 50 value and / or selectivity value in the above range, the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) used as an active ingredient has Can be particularly effectively prevented or treated
　本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物を医薬用途に適用する場合、これらの化合物は、該化合物自体だけでなく、該化合物の立体異性体、それらの製薬上許容される塩、及びそれらの製薬上許容される溶媒和物も包含する。本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物又はその立体異性体の製薬上許容される塩、及びそれらの製薬上許容される溶媒和物としては、限定するものではないが、例えば、前記で例示した塩又は溶媒和物が好ましい。本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物又はその立体異性体が前記の塩又は溶媒和物の形態である場合、LSD1阻害活性及び薬理活性を実質的に低下させることなく、該化合物を所望の医薬用途に適用することができる。 When the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) according to one aspect of the present invention are applied to pharmaceutical use, these compounds are not only compounds themselves but also compounds thereof. Also included are stereoisomers, their pharmaceutically acceptable salts, and their pharmaceutically acceptable solvates. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) according to one embodiment of the present invention or their stereoisomers, and their pharmaceutically acceptable solvates As the substance, for example, the salts or solvates exemplified above are preferable, but not limited thereto. When the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) according to one aspect of the present invention or stereoisomers thereof are in the form of the aforementioned salts or solvates, LSD1 inhibitory activity and The compounds can be applied for the desired pharmaceutical use without substantially reducing the pharmacological activity.
　本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物を医薬用途に適用する場合、これらの化合物は、該化合物自体だけでなく、該化合物のプロドラッグ形態も包含する。本明細書において、「プロドラッグ」は、生体内で親薬物に変換される化合物を意味する。前記化合物のプロドラッグ形態としては、限定するものではないが、例えば、ヒドロキシル基が存在する場合、該ヒドロキシル基と任意のカルボン酸とのエステル、及び該ヒドロキシル基と任意のアミンとのアミド等を挙げることができる。例えば、アミノ基が存在する場合、該アミノ基と任意のカルボン酸とのアミド等を挙げることができる。本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物が前記のプロドラッグ形態である場合、親薬物である式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物のLSD1阻害活性及び薬理活性を実質的に低下させることなく、対象へのプロドラッグ形態の投与時の薬物動態を向上させることができる。 When the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) according to one aspect of the present invention are applied to pharmaceutical use, these compounds are not only compounds themselves but also compounds thereof. Also included are prodrug forms. As used herein, "prodrug" means a compound that is converted to the parent drug in vivo. The prodrug form of the compound is not limited, but, for example, when a hydroxyl group is present, an ester of the hydroxyl group with an optional carboxylic acid, an amide of the hydroxyl group with an optional amine, etc. It can be mentioned. For example, when an amino group is present, an amide of the amino group with any carboxylic acid can be mentioned. When the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) according to one aspect of the present invention are in the prodrug form as described above, the formulas (I), (Ia), The pharmacokinetics upon administration of the prodrug form to a subject can be improved without substantially reducing the LSD1 inhibitory activity and pharmacological activity of the compounds represented by (Ib) and (Ic).
　本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物を医薬用途に適用する場合、該化合物を単独で使用してもよく、1種以上の製薬上許容される成分と組み合わせて使用してもよい。本態様の医薬は、所望の投与方法に応じて、当該技術分野で通常使用される様々な剤形に製剤されることができる。それ故、本態様の医薬はまた、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物の形態で提供されることもできる。本態様の医薬組成物は、前記成分に加えて、製薬上許容される1種以上の媒体（例えば、滅菌水のような溶媒又は生理食塩水のような溶液）、賦形剤、結合剤、ビヒクル、溶解補助剤、防腐剤、安定剤、膨化剤、潤滑剤、界面活性剤、乳化剤、油性液（例えば、植物油）、懸濁剤、緩衝剤、無痛化剤、酸化防止剤、甘味剤及び香味剤等を含んでもよい。 When the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) according to one aspect of the present invention are applied to medical use, the compounds may be used alone, and one or more of them may be used. It may be used in combination with pharmaceutically acceptable ingredients. The medicament of this embodiment can be formulated into various dosage forms commonly used in the art depending on the desired administration method. Therefore, the medicament of the present embodiment is also a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) according to one embodiment of the present invention, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable thereof It can also be provided in the form of a pharmaceutical composition comprising a salt, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers. The pharmaceutical composition of the present embodiment contains, in addition to the above components, one or more pharmaceutically acceptable vehicles (for example, a solvent such as sterile water or a solution such as saline), an excipient, a binder, Vehicles, solubilizers, preservatives, stabilizers, swelling agents, lubricants, surfactants, emulsifiers, oily liquids (eg, vegetable oils), suspensions, buffers, soothing agents, antioxidants, sweeteners and You may contain a flavoring agent etc.
　本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む本態様の医薬の剤形は、特に限定されず、非経口投与に使用するための製剤であってもよく、経口投与に使用するための製剤であってもよい。また、本態様の医薬の剤形は、単位用量形態の製剤であってもよく、複数投与形態の製剤であってもよい。非経口投与に使用するための製剤としては、例えば、水若しくはそれ以外の製薬上許容される媒体との無菌性溶液又は懸濁液等の注射剤、ローション剤、軟膏剤、点眼剤及び座剤を挙げることができる。注射剤に混和することができる成分としては、限定するものではないが、例えば、生理食塩水、ブドウ糖若しくはその他の補助薬（例えば、D-ソルビトール、D-マンニトール、D-マンノース若しくは塩化ナトリウム）を含む等張液のようなビヒクル、アルコール（例えばエタノール若しくはベンジルアルコール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコール）若しくはエステル（例えば安息香酸ベンジル）のような溶解補助剤、ポリソルベート80（商標）又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のような非イオン性界面活性剤、ゴマ油又は大豆油のような油性液、リン酸塩緩衝液又は酢酸ナトリウム緩衝液のような緩衝剤、塩化ベンザルコニウム又は塩酸プロカインのような無痛化剤、ヒト血清アルブミン又はポリエチレングリコールのような安定剤、保存剤、並びに酸化防止剤等を挙げることができる。調製された注射剤は、通常、適当なバイアル（例えばアンプル）に充填され、使用時まで適切な環境下で保存される。 Compounds represented by Formula (I), (Ia), (Ib) and (Ic), stereoisomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof of one aspect of the present invention, or pharmaceutically acceptable thereof The dosage form of the pharmaceutical composition of the present embodiment containing a solvate as an active ingredient is not particularly limited, and may be a preparation for use for parenteral administration, or may be a preparation for use for oral administration. . In addition, the dosage form of the pharmaceutical of the present embodiment may be a unit dose form, or may be a multi-dose form. Examples of preparations for use for parenteral administration include injections such as sterile solutions or suspensions with water or other pharmaceutically acceptable vehicles, lotions, ointments, eye drops and suppositories Can be mentioned. Ingredients that can be incorporated into the injection include, but are not limited to, for example, saline, glucose or other adjuvants (eg, D-sorbitol, D-mannitol, D-mannose or sodium chloride) Vehicles such as isotonic solutions, solubilizers such as alcohols (eg ethanol or benzyl alcohol), polyalcohols (eg propylene glycol or polyethylene glycol) or esters (eg benzyl benzoate), Polysorbate 80TM or poly Non-ionic surfactants such as oxyethylene hydrogenated castor oil, oily liquids such as sesame oil or soybean oil, buffers such as phosphate buffer or sodium acetate buffer, benzalkonium chloride or procaine hydrochloride Soothing agent, human serum albumin or Stabilizers such as polyethylene glycol, may be mentioned preservatives, and antioxidants, and the like. The prepared injection is usually filled in a suitable vial (eg, an ampoule) and stored in a suitable environment until use.
　経口投与に使用するための製剤としては、例えば、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、エリキシル剤、液剤、シロップ剤、スラリー剤及び懸濁液等を挙げることができる。錠剤は、所望により、糖衣又は溶解性被膜を施した糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠又はフィルムコーティング錠の剤形として製剤してもよく、或いは二重錠又は多層錠の剤形として製剤してもよい。 Examples of preparations for use for oral administration include tablets, pills, powders, granules, powders, capsules, microcapsules, microcapsules, elixirs, solutions, syrups, slurries and suspensions. Can. The tablets may optionally be formulated as a sugar-coated or soluble-coated sugar-coated tablet, gelatin capsule, enteric-coated tablet or film-coated tablet, or as a double or multilayer tablet dosage form. It may be formulated.
　錠剤又はカプセル剤等に混和することができる成分としては、限定するものではないが、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム又はアラビアゴムのような結合剤；結晶性セルロース、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン又はケイ酸のような賦形剤；乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉又は乳糖のような崩壊剤；白糖、ステアリンカカオバター又は水素添加油のような崩壊抑制剤；第四級アンモニウム塩又はラウリル硫酸ナトリウムのような吸収促進剤；グリセリン又はデンプンのような保湿剤；澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト又はコロイド状ケイ酸のような吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩（例えばステアリン酸マグネシウム）、ホウ酸末又はポリエチレングリコールのような潤滑剤；ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味剤；及びペパーミント、アカモノ油又はチェリーのような香味剤等を挙げることができる。製剤がカプセル剤の場合、さらに油脂のような液状担体を含有してもよい。 Examples of components that can be mixed in tablets or capsules include, but are not limited to, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, carboxymethyl cellulose, shellac, methyl cellulose, potassium phosphate, polyvinyl pyrrolidone, etc. Binders such as gelatin, corn starch, tragacanth gum or gum arabic; crystalline cellulose, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin or excipients such as silicic acid; dry starch, sodium alginate , Agar powder, laminaran powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, disintegrating agent such as starch or lactose; sucrose, stearin kaka Disintegration inhibitors such as butter or hydrogenated oils; absorption enhancers such as quaternary ammonium salts or sodium lauryl sulfate; humectants such as glycerin or starch; starches, lactose, kaolin, bentonites or colloidal silicic acids Such adsorbents; lubricants such as purified talc, stearates (eg magnesium stearate), boric acid powder or polyethylene glycols; sweeteners such as sucrose, lactose or saccharin; and peppermint, red mono oil or cherries Such flavoring agents etc. can be mentioned. When the preparation is a capsule, it may further contain a liquid carrier such as a fat and oil.
　本態様の医薬は、デポー製剤として製剤化することもできる。この場合、デポー製剤の剤形の本態様の医薬を、例えば皮下若しくは筋肉に埋め込み、又は筋肉注射により投与することができる。本態様の医薬をデポー製剤に適用することにより、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物の薬理活性を、長期間に亘って持続的に発現することができる。 The medicament of this embodiment can also be formulated as a depot preparation. In this case, the medicament of this embodiment of the dosage form of the depot preparation can be administered, for example, subcutaneously or intramuscularly or by intramuscular injection. By applying the medicament of this embodiment to a depot preparation, the pharmacological activity of the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) of one embodiment of the present invention can be maintained over a long period of time It can be expressed persistently.
　本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む本態様の医薬は、医薬として有用な1種以上の他の薬剤と併用することもできる。本態様の医薬において、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物と併用される他の薬剤としては、限定するものではないが、例えば、抗癌剤、ステロイド系抗炎症剤、サリドマイド及びレナリドマイド等を挙げることができる。このうち、抗癌剤としては、例えば、シクロホスファミド及びメルファラン等のアルキル化剤、シタラビン及びL-アスパラギナーゼ等の抗癌剤、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ及びイクサゾミブ等のプロテアソーム阻害剤、ボリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、ロシリノスタット、フェニル酪酸類、ツバスタチンA、並びにツバシン（Tubacin）等のHDAC阻害剤等を挙げることができる。ステロイド系抗炎症剤としては、例えば、コルチゾール、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン及びベタメタゾン等を挙げることができる。この場合、本態様の医薬は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の前記他の薬剤とを含む併用医薬の形態となる。前記併用医薬は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の前記他の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物の形態であってもよく、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を含む、1種以上の前記他の薬剤と併用される医薬組成物の形態であってもよい。本態様の医薬が前記のような併用医薬の形態である場合、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の他の薬剤とを含む、単一製剤の形態で提供されてもよく、1種以上の他の薬剤とが別々に製剤化された複数の製剤を含む医薬組合せ又はキットの形態で提供されてもよい。医薬組合せ又はキットの形態の場合、それぞれの製剤を同時又は別々に（例えば連続的に）投与することができる。 Compounds represented by Formula (I), (Ia), (Ib) and (Ic), stereoisomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof of one aspect of the present invention, or pharmaceutically acceptable thereof The medicament of the present embodiment containing a solvate as an active ingredient can also be used in combination with one or more other medicaments useful as a medicament. In the medicament of this aspect, other agents to be used in combination with the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) according to one aspect of the present invention include, but are not limited to: For example, anticancer agents, steroidal anti-inflammatory agents, thalidomide and lenalidomide can be mentioned. Among them, as anticancer agents, for example, alkylating agents such as cyclophosphamide and melphalan, anticancer agents such as cytarabine and L-asparaginase, proteasome inhibitors such as bortezomib, carfilzomib and ixazomib, vorinostat, panobinostat, romidepsin, rocilino Examples thereof include HDAC inhibitors such as stat, phenylbutyric acids, tuvastatin A, and tubacin. Examples of steroidal anti-inflammatory agents include cortisol, prednisolone, triamcinolone, dexamethasone and betamethasone. In this case, the medicament of this embodiment is a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) according to one embodiment of the present invention, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Or a pharmaceutically acceptable solvate thereof and one or more of the other drugs in the form of a combined drug. The combination drug is a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) according to one aspect of the present invention, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound thereof It may be in the form of a pharmaceutical composition which is a combination of a pharmaceutically acceptable solvate and one or more of the other drugs, and it may be represented by the formula (I), (Ia), ((a) In combination with one or more of the above-mentioned other agents, including the compound represented by Ib) or (Ic), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof It may be in the form of a pharmaceutical composition. When the medicament of the present embodiment is in the form of a combination drug as described above, a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) of one embodiment of the present invention, a stereoisomer or a stereoisomer thereof They may be provided in the form of a single preparation comprising their pharmaceutically acceptable salts, or their pharmaceutically acceptable solvates, and one or more other agents, one or more other The agent of the present invention may be provided in the form of a pharmaceutical combination or kit comprising a plurality of preparations separately formulated. When in the form of a pharmaceutical combination or kit, each formulation can be administered simultaneously or separately (eg, sequentially).
　原発性脳腫瘍の中でも、膠芽腫（グリオブラストーマ）は、最も悪性度が高く、いまだに根治に至ることが極めて困難な腫瘍である。グリオブラストーマが難治性である一因は、腫瘍組織内に存在する、脳腫瘍幹細胞とよばれる細胞集団にある。脳腫瘍幹細胞は、腫瘍の進展、治療抵抗性及び再発に重要である。このため、脳腫瘍幹細胞を標的とした治療法の開発が望まれている。これまでに、エピゲノム機構による遺伝子発現の制御が、脳腫瘍幹細胞の維持に重要な役割を果たすことが判明した。LSD1は、グリオブラストーマを含む多くの癌種において過剰に発現しており、癌悪性化に関与することが報告されている（Zhang Xら,　Cell Report, 第5巻, p. 445-457, 2013年；Suva MLら, Cell, 第157巻, p. 580-594, 2014年）。  Among primary brain tumors, glioblastoma (glioblastoma) is the highest grade tumor and is still a very difficult tumor to reach cure. One factor that glioblastoma is refractory is in a cell population called brain tumor stem cells, which is present in tumor tissue. Brain tumor stem cells are important for tumor progression, treatment resistance and recurrence. For this reason, development of a therapy targeting brain tumor stem cells is desired. So far, regulation of gene expression by epigenomic mechanism has been found to play an important role in the maintenance of brain tumor stem cells. LSD1 is overexpressed in many cancer types including glioblastoma and has been reported to be involved in the malignant transformation of cancer (Zhang X et al., Cell Report, Volume 5, p. 445-457, 2013; Suva ML et al., Cell, 157, p. 580-594, 2014).
　急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia、以下「ALL」とも記載する） は、小児の悪性新生物全体の約30％を占める。特に、2～4歳の発症率は、人口10万人当り4～5人と高頻度である。また、成人でも、青壮年期に好発する。 Acute lymphoblastic leukemia (hereinafter also referred to as "ALL") accounts for about 30% of all malignant neoplasms in children. In particular, the incidence rate at 2 to 4 years is as high as 4 to 5 per 100,000 people. Also, even in adults, it is most common in the adolescence.
　ALLの中で、T前駆細胞由来のALL（以下、「T-ALL」とも記載する）は、小児で15％、成人で25％を占める。近年、集学的治療によって治療成績は改善しつつあるが、B細胞由来のALL（以下、「B-ALL」とも記載する）に比較すると、未だ充分な水準に達していない。Japan Leukemia Study Group（JALSG）が取り纏めた日本における成人T-ALLの集計によると、1990年から2001年に治療した66例の5年生存率は、35%である。この値は、同時期に治療したフィラデルフィア染色体（Ph）陰性B-ALLの症例と比較して、有意に劣っていた（Yanada Mら, Leuk Res, 第31巻, p. 907, 2007年）。特に、中枢神経（以下、「CNS」とも記載する）病変の存在は、重大な予後不良因子であり、診断時に、CNS病変を有する症例の5年生存率は、0％であった。また、T-ALLにおいては、CNS再発のリスクも高く、放射線照射、抗癌剤の髄注、及び大量メソトレキセート/Ara-C投与療法による予防が行われる。しかしながら、約10%の頻度で、CNS病変は出現する。 Among ALL, T precursor-derived ALL (hereinafter also referred to as “T-ALL”) accounts for 15% in children and 25% in adults. In recent years, multidisciplinary treatment has been improving treatment results, but has not reached a sufficient level as compared with B cell-derived ALL (hereinafter also described as "B-ALL"). The 5-year survival rate for 66 cases treated between 1990 and 2001 is 35%, according to the adult T-ALL tabulation in Japan compiled by the Japan Leukemia Study Group (JALSG). This value was significantly inferior to the case of Philadelphia chromosome (Ph) -negative B-ALL treated at the same time (Yanada M et al., Leuk Res, Vol. 31, p. 907, 2007). . In particular, the presence of central nervous (hereinafter also referred to as "CNS") lesions is a serious prognostic factor, and the 5-year survival rate of cases with CNS lesions was 0% at diagnosis. In T-ALL, there is also a high risk of CNS relapse, and radiation, anticancer drug intrathecal injection, and prophylaxis with high-dose methotrexate / Ara-C therapy are performed. However, at a frequency of about 10%, CNS lesions appear.
　CNS再発を生じた患者の5年生存率は、やはり0%である（Fielding AKら, Blood, 第109巻, p. 944, 2007年）。一方、ALLの中で、もっとも予後が不良であったPh陽性B-ALLの治療成績が、BCR-ABL阻害剤であるイマチニブの併用によって劇的に改善した症例もある（Yanada Mら, J Clin Oncol, 第24巻, p. 460, 2006年）。それ故、T-ALLの治療戦略においても、分子病態に立脚した新規薬剤の導入が望まれている。 The 5-year survival rate for patients with CNS recurrence is also 0% (Fielding AK et al., Blood, vol. 109, p. 944, 2007). On the other hand, in some cases, the outcome of Ph-positive B-ALL, which has the worst prognosis among ALL, has been dramatically improved by the combination of BCR-ABL inhibitor imatinib (Yanada M et al., J Clin Oncol, 24, p. 460, 2006). Therefore, also in the therapeutic strategy of T-ALL, introduction of a new drug based on molecular pathogenesis is desired.
　本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む本態様の医薬は、LSD1が関与する種々の疾患、症状及び／又は障害を、同様に予防又は治療することができる。前記疾患、症状及び／又は障害としては、限定するものではないが、例えば、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）、T-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫及び悪性腫瘍を挙げることができる。本発明の各態様において、悪性腫瘍は、造血器腫瘍、上皮細胞由来の癌、及び非上皮性細胞由来の肉腫を包含する。造血器腫瘍としては、限定するものではないが、例えば、白血病、悪性リンパ腫及び多発性骨髄腫を挙げることができる。癌としては、限定するものではないが、例えば、肺癌、乳癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、大腸癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、食道癌、喉頭癌、咽頭癌及び舌癌を挙げることができる。肉腫としては、限定するものではないが、例えば、骨肉腫及び軟部肉腫を挙げることができる。前記疾患、症状及び／又は障害は、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）及びT-ALLからなる群より選択される1種以上の疾患、症状又は障害であることが好ましい。前記疾患、症状若しくは障害の予防又は治療を必要とする対象に本態様の医薬を投与することにより、LSD1が関与する前記疾患、症状若しくは障害を予防又は治療することができる。 The compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) according to one embodiment of the present invention, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable thereof The medicament of the present embodiment containing a solvate as an active ingredient can similarly prevent or treat various diseases, symptoms and / or disorders in which LSD1 is involved. Such diseases, conditions and / or disorders include, but are not limited to, for example, primary brain tumors (eg, glioblastoma), T-ALL (eg, T-ALL with CNS lesions), small cell lung cancer, myeloma There may be mentioned formation syndrome, non-Hodgkin's lymphoma and malignancy. In each aspect of the invention, the malignancy includes hematologic malignancies, cancers derived from epithelial cells, and sarcomas derived from non-epithelial cells. Hematopoietic tumors may include, but are not limited to, for example, leukemia, malignant lymphoma and multiple myeloma. The cancer includes, but is not limited to, for example, lung cancer, breast cancer, gastric cancer, liver cancer, pancreatic cancer, colon cancer, colon cancer, uterine cancer, ovarian cancer, prostate cancer, kidney cancer, esophageal cancer, laryngeal cancer, pharyngeal cancer and tongue I can mention cancer. Sarcomas include, but are not limited to, osteosarcoma and soft tissue sarcoma. The disease, condition and / or disorder is preferably at least one disease, condition or disorder selected from the group consisting of primary brain tumor (eg, glioblastoma) and T-ALL. By administering the medicament of this embodiment to a subject in need of the prevention or treatment of the aforementioned disease, condition or disorder, the aforementioned disease, condition or disorder involving LSD1 can be prevented or treated.
　本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む本態様の医薬は、LSD1が関与する前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療を必要とする様々な対象に適用することができる。前記対象は、ヒト又は非ヒト哺乳動物（例えば、ブタ、イヌ、ウシ、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ニワトリ、ヒツジ、ネコ、サル、マントヒヒ若しくはチンパンジー等の温血動物）の被験体又は患者であることが好ましい。前記対象に本態様の医薬を投与することにより、該対象が有するLSD1が関与する前記疾患、症状及び／又は障害を予防又は治療することができる。 The compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) according to one embodiment of the present invention, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable thereof The medicament of the present embodiment containing a solvate as an active ingredient can be applied to various subjects in need of the prevention or treatment of the aforementioned conditions, diseases and / or disorders involving LSD1. The subject is a subject or patient of a human or non-human mammal (eg, a pig, dog, cow, rat, mouse, guinea pig, rabbit, chicken, sheep, cat, monkey, warm-blooded animal such as man-made baboon or chimpanzee) Is preferred. By administering the medicament of this embodiment to the subject, the disease, condition and / or disorder associated with LSD1 possessed by the subject can be prevented or treated.
　本明細書において、「予防」は、症状、疾患及び／又は障害の発生（発症又は発現）を実質的に防止することを意味する。また、本明細書において、「治療」は、発生（発症又は発現）した症状、疾患及び／又は障害を抑制（例えば進行の抑制）、軽快、修復及び／又は治癒することを意味する。 As used herein, "preventing" means substantially preventing the onset (onset or onset) of a condition, disease and / or disorder. Also, as used herein, “treatment” means suppressing (eg, suppressing the progression), ameliorating, repairing and / or curing a developed condition (disease or manifestation), a disease, and / or a disorder.
　本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）、T-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫又は悪性腫瘍）を有する対象において、該症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することができる。それ故、本態様の医薬は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用するための医薬であることが好ましく、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）及びT-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）からなる群より選択される1種以上の疾患、症状又は障害の予防又は治療に使用するための医薬であることがより好ましい。本態様の医薬をLSD1が関与する前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することにより、LSD1阻害活性を介して、該症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。 The compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) according to one aspect of the present invention are not limited to the conditions, diseases and / or disorders described above (eg, primary brain tumors (eg, Prevention or treatment of the condition, disease and / or disorder in a subject with T-ALL (eg T-ALL with CNS involvement), small cell lung cancer, myelodysplastic syndrome, non-Hodgkin's lymphoma or malignancy) It can be used for Therefore, the medicament of this embodiment is preferably a medicament for use in the prevention or treatment of the symptoms, diseases and / or disorders described above, and primary brain tumors (eg, glioblastoma) and T-ALL (eg, glioblastoma) More preferably, it is a medicament for use in the prevention or treatment of one or more diseases, conditions or disorders selected from the group consisting of, for example, T-ALL (having CNS lesions). By using the medicament of this embodiment for the prevention or treatment of the above-mentioned condition, disease and / or disorder involving LSD1, the condition, disease and / or disorder can be prevented or treated via LSD1 inhibitory activity. .
　本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）、T-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫又は悪性腫瘍）を有する対象において、該症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することができる。それ故、本発明の別の一態様は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療を必要とする対象に、有効量の本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を投与することを含む、前記疾患若しくは症状の予防又は治療方法である。前記症状、疾患及び／又は障害は、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）及びT-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）からなる群より選択される1種以上の疾患、症状又は障害であることが好ましい。前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療を必要とする対象に、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物を投与することにより、LSD1阻害活性を介して、該症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。 The compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) according to one aspect of the present invention are not limited to the conditions, diseases and / or disorders described above (eg, primary brain tumors (eg, Prevention or treatment of the condition, disease and / or disorder in a subject with T-ALL (eg T-ALL with CNS involvement), small cell lung cancer, myelodysplastic syndrome, non-Hodgkin's lymphoma or malignancy) It can be used for Therefore, another aspect of the present invention is the use of an effective amount of one or more of the formulas (I), (Ia) or (Ia) in a subject in need of the prevention or treatment of the symptoms, diseases and / or disorders described above Or the above-mentioned diseases or administrations comprising administering a compound represented by (Ib) or (Ic), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof It is a method for preventing or treating symptoms. The condition, disease and / or disorder is one or more diseases, conditions or disorders selected from the group consisting of primary brain tumor (eg glioblastoma) and T-ALL (eg T-ALL with CNS lesions) Is preferred. Administering a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) according to one aspect of the present invention to a subject in need of the prevention or treatment of the aforementioned condition, disease and / or disorder Thus, the LSD1 inhibitory activity can prevent or treat the condition, disease and / or disorder.
　本発明の別の一態様は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）、T-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫又は悪性腫瘍）の予防又は治療に使用するための、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物である。本発明の別の一態様は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）、T-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫又は悪性腫瘍）の予防又は治療に用いるための医薬の製造のための、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物の使用である。前記症状、疾患及び／又は障害は、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）及びT-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）からなる群より選択される1種以上の疾患、症状又は障害であることが好ましい。本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）若しくは（I-c）で表される化合物又は本態様の医薬を、前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することにより、LSD1阻害活性を介して、該症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。 Another aspect of the present invention relates to the symptoms, diseases and / or disorders described above (eg, primary brain tumor (eg, glioblastoma), T-ALL (eg, T-ALL with CNS lesions), small cell lung cancer Or a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) according to one aspect of the present invention for use in the prophylaxis or treatment of myelodysplastic syndrome, non-Hodgkin's lymphoma or malignant tumor) Or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. Another aspect of the present invention relates to the symptoms, diseases and / or disorders described above (eg, primary brain tumor (eg, glioblastoma), T-ALL (eg, T-ALL with CNS lesions), small cell lung cancer Formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) according to one aspect of the present invention for the manufacture of a medicament for use in the prophylaxis or treatment of myelodysplastic syndrome, non-Hodgkin's lymphoma or malignancy) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. The condition, disease and / or disorder is one or more diseases, conditions or disorders selected from the group consisting of primary brain tumor (eg glioblastoma) and T-ALL (eg T-ALL with CNS lesions) Is preferred. Using the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) according to one aspect of the present invention or the medicament according to this aspect for the prophylaxis or treatment of the aforementioned conditions, diseases and / or disorders Thus, the LSD1 inhibitory activity can prevent or treat the condition, disease and / or disorder.
　本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む医薬を、対象、特にヒト患者に投与する場合、正確な用量及び用法（例えば、投与量、投与回数及び／又は投与経路）は、対象の年齢、性別、予防又は治療されるべき症状、疾患及び／又は障害の正確な状態（例えば重症度）、並びに投与経路等の多くの要因を鑑みて、担当医が治療上有効な投与量、投与回数及び投与経路等を考慮して、最終的に決定すべきである。それ故、本態様の医薬において、有効成分である式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物は、治療上有効な量及び回数で、対象に投与される。例えば、本態様の医薬をヒト患者に投与する場合、有効成分である式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物の投与量は、通常は、1回投与あたり、0.001～100 mg/kg体重の範囲であり、典型的には、1回投与あたり、0.01～10 mg/kg体重の範囲であり、特に、1回投与あたり、0.1～10 mg/kg体重の範囲である。また、本態様の医薬の投与回数は、例えば、1日に1回又は複数回（例えば2若しくは3回）、或いは数日に1回とすることができる。また、本態様の医薬の投与経路は、特に限定されず、経口的に投与されてもよく、非経口的（例えば、直腸内、径粘膜、腸内、筋肉内、皮下、骨髄内、鞘内、直接心室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内又は眼内）に単回若しくは複数回投与されてもよい。本態様の医薬を、前記の用量及び用法で使用することにより、LSD1阻害活性を介して、前記症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。 The compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) according to one embodiment of the present invention, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable thereof When a medicament comprising a solvate as an active ingredient is administered to a subject, particularly a human patient, the exact dose and dosage regimen (eg, dosage, number of doses and / or route of administration) will depend on the subject's age, sex, prophylaxis or In view of many factors such as the condition to be treated, the exact condition (eg severity) of the disease and / or disorder, and the route of administration, the attending physician will decide on the therapeutically effective dose, frequency and route of administration etc. The final decision should be taken into consideration. Therefore, in the medicament of the present embodiment, the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic), which is an active ingredient, is administered to a subject in a therapeutically effective amount and frequency. . For example, when the medicament of this embodiment is administered to human patients, the dose of the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic), which is the active ingredient, is usually administered once. In the range of 0.001 to 100 mg / kg body weight, typically in the range of 0.01 to 10 mg / kg body weight per dose, in particular 0.1 to 10 mg / kg body weight per dose Range. In addition, the administration frequency of the medicine of this embodiment can be, for example, once or several times (for example, 2 or 3 times) a day, or once in a few days. In addition, the administration route of the medicament of this embodiment is not particularly limited, and may be orally administered, parenterally (for example, rectally, mucous membrane, enteral, intramuscular, intramuscular, subcutaneous, intramedullary, intrathecal Directly or intraventricularly, intravenously, intravitreously, intraperitoneally, intranasally or intranasally) in one or more doses. By using the medicament of this embodiment in the above dose and method, the above-mentioned symptoms, diseases and / or disorders can be prevented or treated through LSD1 inhibitory activity.
　以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be more specifically described using examples. However, the technical scope of the present invention is not limited to these examples.
　特に明記しない限り、本明細書に開示される全ての実施例化合物において、立体化学的配置は、その描かれた構造がより具体的な配置を表し得る場合であっても、それぞれの化合物に対して示される化学名によって定義される。 Unless otherwise stated, in all the example compounds disclosed herein, the stereochemical configurations are for each compound even though the depicted structure may represent a more specific configuration. It is defined by the chemical name shown.
　実施例で製造された全ての化合物において、シクロプロピル環に接合した隣接する置換基の相対配置は「trans」であり、（1R, 2S）と（1S, 2R）の両方の絶対立体配置の混合物である。これは、出発物質であるフェニルシクロプロパンカルボン酸が、その立体配置が「trans」のラセミ混合物であることに由来する。「cis」配置の出発物質、及び個々のジアステレオマー/エナンチオマーも、それらの原料を購入又は合成することにより入手可能であれば、同様の手順で製造することができる。 In all compounds prepared in the examples, the relative configuration of the adjacent substituents joined to the cyclopropyl ring is "trans", and a mixture of both (1R, 2S) and (1S, 2R) absolute configurations It is. This is because the starting material phenylcyclopropane carboxylic acid is a racemic mixture whose configuration is "trans". Starting materials in the "cis" configuration, as well as individual diastereomers / enantiomers, may also be prepared by similar procedures, provided that they are available by purchasing or synthesizing their raw materials.
　それ故、本発明の各態様は、本明細書に記載され且つ定義される化合物の全ての立体異性体に関する。すなわち、本発明の各態様は、それらの化学名によって定義されるとおりに実施例に記載されている化合物だけでなく、その描かれた構造より発生する全ての立体異性体も包含する。 Thus, each aspect of the present invention relates to all stereoisomers of the compounds described and defined herein. That is, each aspect of the present invention includes not only the compounds described in the Examples as defined by their chemical names, but also all stereoisomers generated from the depicted structure.
　以下の実施例において、用語「室温」は、通常は、10～35℃の範囲の温度を示す。％単位の値は、特に断らない限り、重量％単位の値を示す。 In the following examples, the term "room temperature" usually refers to temperatures in the range of 10-35 ° C. The values in% indicate values in% by weight unless otherwise specified.
　以下に示す実施例化合物の構造式に対応したIUPAC名を発生させるために、CambridgeSoft ChemDraw Ultra (Ver.12.0.2)を用いた。 CambridgeSoft ChemDraw Ultra (Ver. 12. 0.2) was used to generate IUPAC names corresponding to the structural formulas of the example compounds shown below.
　1H NMR（プロトン核磁気共鳴スペクトル）は、フーリエ変換型NMRにより測定した。解析には、ACD/Spectrus Processor 2015 Pack2を用いた。水酸基及びアミノ基等の、非常に緩やかな形状を示すプロトンのピークは、記載していない。 1 H NMR (proton nuclear magnetic resonance spectrum) was measured by Fourier transform NMR. For analysis, ACD / Spectrus Processor 2015 Pack 2 was used. Peaks of protons exhibiting very mild shapes, such as hydroxyl and amino groups, are not described.
　MS（マススペクトル）は、LC/MS（液体クロマトグラフ質量分析計）により測定した。イオン化法としては、ESI（ElectroSprey Ionization）法を用い、ポジティブモード（ESI+）及びネガティブモード（ESI-）で測定を行った。データは、実測値（Found）を記載した。前記条件のMSにおいては、通常、分子イオンピークが観測される。しかしながら、プロトン（H+）又はナトリウムイオン（Na+）が付加したイオンピークが観測されることもある。また、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基又はtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。 MS (mass spectrum) was measured by LC / MS (liquid chromatograph mass spectrometer). As the ionization method, measurement was performed in positive mode (ESI + ) and negative mode (ESI − ) using an ESI (ElectroSprey Ionization) method. Data described actual value (Found). In MS under the conditions described above, molecular ion peaks are usually observed. However, ion peaks to which protons (H + ) or sodium ions (Na + ) are added may be observed. Further, in the case of a compound having a tert-butoxycarbonyl group, a peak from which a tert-butoxycarbonyl group or a tert-butyl group has been eliminated may be observed as a fragment ion.
　液体クロマトグラフィーの保持時間は、以下の条件下で測定した場合に観測される化合物の保持時間を示す。
測定条件
使用カラム：Waters ACQUITY UPLC（登録商標）BEH C18 1.7 μm
　　　　　　（カラム長：2.1ID×50 mm）
カラム温度：40℃
流速：0.6 ml/min
溶出時間（分析時間）：2分
溶離液A：0.1% TFA / Milli-Q水
溶離液B：0.1% TFA / MeCN
勾配：直線的濃度勾配
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
 The retention time of liquid chromatography indicates the retention time of the compound observed when measured under the following conditions.
Measurement conditions Used column: Waters ACQUITY UPLC (registered trademark) BEH C18 1.7 μm
(Column length: 2.1 ID x 50 mm)
Column temperature: 40 ° C
Flow rate: 0.6 ml / min
Elution time (analysis time): 2 minutes Eluent A: 0.1% TFA / Milli-Q aqueous Eluent B: 0.1% TFA / MeCN
Gradient: linear concentration gradient
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
　分取用薄層クロマトグラフィーは、Merck社製　PLCガラスプレート　シリカゲル60　F254, 0.5 mmを用いた。 For preparative thin layer chromatography, Merck PLC glass plate silica gel 60 F 254 , 0.5 mm was used.
　PS-カルボジイミドレジンは、Biotage社製　No.800369（1.34 mmol/g）を用いた。PS-イソシアネートレジンは、Biotage社製　No.800261（1.48 mmol/g）を用いた。フェーズ分離フィルターは、Biotage社製　Phase Separator (6 mL)を用いた。 As PS-carbodiimide resin, Biotage No. 800369 (1.34 mmol / g) was used. As PS-isocyanate resin, Biotage No. 800261 (1.48 mmol / g) was used. The phase separation filter was a Biotage Phase Separator (6 mL).
　以下の実施例においては、下記の略号を使用する。
EDCI：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
TBTU：O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
LHMDS：リチウムヘキサメチルジシラザン
1H NMR：プロトン核磁気共鳴；s : 一重線、d : 二重線、t : 三重線、m : 多重線、br s : 広幅一重線
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
CD3OD：重メタノール
LC/MS：液体クロマトグラフ質量分析計
MS：LC/MSによるエレクトロスプレーイオン化法を用いた質量分析
[M+H]+、[M+Na]+：分子イオンピーク
M：モル濃度
N：規定度 In the following examples, the following abbreviations are used:
EDCI: 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
TBTU: O-benzotriazolyl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium
LHMDS: lithium hexamethyldisilazane
1 H NMR: proton nuclear magnetic resonance; s: singlet, d: doublet, t: triplet, m: multiplet, br s: wide singlet
CDCl 3 : deuterated chloroform
DMSO-d 6 : Heavy dimethyl sulfoxide
CD 3 OD: Heavy methanol
LC / MS: Liquid chromatograph mass spectrometer
MS: mass spectrometry using electrospray ionization method by LC / MS
[M + H] + , [M + Na] + : Molecular ion peak
M: molar concentration
N: Regularity
＜I. 化合物の合成＞
［合成化合物1］
2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（4-メチルピペラジン-1-イル）エタノン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 <I. Synthesis of Compounds>
[Synthetic compound 1]
2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1- (4-methylpiperazin-1-yl) ethanone hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
(A)　tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバメート
　2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ｝酢酸（1.51 g）の無水ジクロロメタン（30 mL）溶液に、1-メチルピペラジン（0.5 mL）及びEDCI（863 mg）を加え、1.5時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタン（100 mL）で希釈し、水（50mL）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して、標記化合物 (490 mg) を得た。 (A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} [2- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxoethyl] carbamate 2- 1-methyl {{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetic acid (1.51 g) in anhydrous dichloromethane (30 mL) solution Piperazine (0.5 mL) and EDCI (863 mg) were added and stirred for 1.5 hours. The mixture was diluted with dichloromethane (100 mL), washed with water (50 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by amino silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (490 mg).
(B)　2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（4-メチルピペラジン-1-イル）エタノン塩酸塩
　tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバメート(490 mg)を、1,4-ジオキサン溶液（10 mL）に溶解した。得られた溶液に、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液(10 mL)を加えた。混合物を、室温で3時間攪拌し、減圧下溶媒を留去して、標題化合物(460 mg)を無色粉末として得た。 (B) 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1- (4-methylpiperazin-1-yl) ethanone hydrochloride tert-butyl {Trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} [2- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxoethyl] carbamate (490 mg), 1, It was dissolved in 4-dioxane solution (10 mL). To the resulting solution was added 4 N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (10 mL). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (460 mg) as a colorless powder.
MS　（ESI+）：[M+H]+ 416.4
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ: 1.24 (1H, m), 1.59 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.80-3.52 (7H, m), 3.76 (1H, m), 4.00-4.50 (3H, m), 5.00 (1H, ABqのA, J = 10.8 Hz), 5.12 (1H, ABqのB, J = 10.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.20 (1H, m), 7.38-7.45 (3H, m), 7.54 (2H, m), 9.72 (2H, br s), 11.55 (1H, br s). MS (ESI + ): [M + H] + 416.4
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 270 MHz) δ: 1.24 (1H, m), 1.59 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.80-3.52 (7H, m) ), 3.76 (1H, m), 4.00 to 4.50 (3H, m), 5.00 (1H, ABq A, J = 10.8 Hz), 5.12 (1H, ABq B, J = 10.8 Hz), 6.73 (1 H, d, J = 9.7 Hz), 7.20 (1 H, m), 7. 38-7. 45 (3 H, m), 7.54 (2 H, m), 9. 72 (2 H, br s), 11. 55 (1 H, br s).
［合成化合物2］
1-（（S）-3-アミノピロリジン-1-イル）-2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝エタノン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 [Synthetic compound 2]
1-((S) -3-aminopyrrolidin-1-yl) -2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} ethanone hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
(A)　tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-｛（S）-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]ピロリジン-1-イル｝-2-オキソエチル｝カルバメート
　合成化合物1の工程Aと同様にして、2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ｝酢酸（1.19 g）及び(S)-tert-ブチル ピロリジン-3-イルカーバメート（652 mg）から、標記化合物（937 mg）を得た。 (A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2-{(S) -3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] pyrrolidine- 1-yl} -2-oxoethyl} carbamate Analogously to Step A of Compound 1, 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-) The title compound (937 mg) was obtained from butoxycarbonyl) amino} acetic acid (1.19 g) and (S) -tert-butyl pyrrolidine-3-yl carbamate (652 mg).
(B)　1-（（S）-3-アミノピロリジン-1-イル）-2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝エタノン　塩酸塩
　合成化合物1の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-｛（S）-3-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]ピロリジン-1-イル｝-2-オキソエチル｝カルバメート（930 mg）から、標記化合物（717 mg）を無色粉末として得た。 (B) 1-((S) -3-aminopyrrolidin-1-yl) -2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} ethanone hydrochloride Salt Analogously to Step B of Synthetic Compound 1, tert-butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2-{(S) -3-[( The title compound (717 mg) was obtained as a colorless powder from tert-butoxycarbonyl) amino] pyrrolidin-1-yl} -2-oxoethyl} carbamate (930 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 402.4
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ: 1.29 (1H, m), 1.59 (1H, m), 1.95-2.30 (2H, m), 2.60 (1H, m), 2.89 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.30-4.10 (7H, m), 4.99 (1H, AbqのA, J = 10.8 Hz), 5.14 (1H, ABqのB, J = 10.8 Hz), 6.73 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.33-7.42 (3H, m), 7.54 (2H, m), 8.52 (3H, br s), 9.71 (2H, br s). MS (ESI + ): [M + H] + 402.4
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 270 MHz) δ: 1.29 (1 H, m), 1. 59 (1 H, m), 1.95-2.30 (2 H, m), 2. 60 (1 H, m), 2. 89 (1 H, m) ), 3.07 (1 H, m), 3. 30-4. 10 (7 H, m), 4.99 (1 H, Abq A, J = 10.8 Hz), 5. 14 (1 H, AB q B, J = 10.8 Hz), 6.73 (1 H, m), 7.24 (1 H, m), 7.33-7.42 (3 H, m), 7.54 (2 H, m), 8.52 (3 H, br s), 9. 71 (2 H, br s).
［合成化合物3］
2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7（8H）-イル）エタノン 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 [Synthetic compound 3]
2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1- (5,6-dihydro- [1,2,4] triazolo [4,3 -a] Pyrazine-7 (8H) -yl) ethanone hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
(A)　tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-（5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル）-2-オキソエチル｝カルバメート
　2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ｝酢酸 (217 mg) を、無水DMF (5 mL) に溶解した。得られた溶液に、室温で、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン 塩酸塩 (93 mg)、ジイソプロピルエチルアミン (383 μL)及びTBTU (186 mg) を加えた。混合物を、24時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標記化合物 (153 mg) を得た。 (A) tert-butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} [2- (5,6-dihydro- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] pyrazin-7 (8H) -yl) -2-oxoethyl} carbamate 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) ) Amino} acetic acid (217 mg) was dissolved in anhydrous DMF (5 mL). The resulting solution was added with 5,6,7,8-tetrahydro- [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazine hydrochloride (93 mg), diisopropylethylamine (383 μL) and TBTU in room temperature. (186 mg) was added. The mixture was stirred for 24 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol) to give the title compound (153 mg).
(B)　2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7（8H）-イル）エタノン 塩酸塩
　合成化合物1の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-（5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル）-2-オキソエチル｝カルバメート（504 mg）から、標記化合物（488 mg）を無色粉末として得た。 (B) 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1- (5,6-dihydro- [1,2,4] triazolo [ 4,3-a] pyrazin-7 (8H) -yl) ethanone hydrochloride In analogy to step B of the synthesis compound 1, tert-butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluoro] From phenyl] cyclopropyl} [2- (5,6-dihydro- [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-7 (8H) -yl) -2-oxoethyl} carbamate (504 mg) The title compound (488 mg) was obtained as a colorless powder.
MS　（ESI+）：[M+H]+ 440.4
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ:1.26 (1H, m), 1.62 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.71-4.50 (6H, m), 4.87-4.93 (2H, m), 5.00 (1H, ABqのA, J = 10.8 Hz), 5.13 (1H, ABqのB, J = 10.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.24 (1H, m), 7.36-7.44 (3H, m), 7.55 (2H, m), 9.09 (1H, s), 9.83 (2H, br s). MS (ESI + ): [M + H] + 440.4
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 270 MHz) δ: 1.26 (1 H, m), 1.62 (1 H, m), 2.94 (1 H, m), 3.08 (1 H, m), 3.71-4. 50 (6 H, m) ), 4.87-4.93 (2H, m), 5.00 (1H, ABq A, J = 10.8 Hz), 5.13 (1H, ABq B, J = 10.8 Hz), 6.74 (1 H, d, J = 10.8 Hz) , 7.24 (1H, m), 7.36-7.44 (3H, m), 7.55 (2H, m), 9.09 (1H, s), 9.83 (2H, br s).
［合成化合物4］
1-[4-（1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）ピペリジン-1-イル]-2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝エタノン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 [Synthetic compound 4]
1- [4- (1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidin-1-yl] -2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl } Amino} Ethanone hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
(A)　tert-ブチル ｛2-[4-（1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル｝｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝カルバメート
　2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸 （217 mg）の無水ジクロロメタン溶液（5 mL）に、1-ピペリジン-4-イル-1H-ベンゾイミダゾール 塩酸塩（206 mg）、トリエチルアミン（311 μL）及びEDCI（144 mg）を0℃で加え、1.5時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタン（15 mL）で希釈し、水（15 mL）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標記化合物（114 mg）を得た。 (A) tert-Butyl {2- [4- (1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidin-1-yl] -2-oxoethyl} {trans-2- [2- (benzyloxy) -3 , 5-Difluorophenyl] cyclopropyl} carbamate 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetic acid (217 mg) To an anhydrous dichloromethane solution (5 mL), 1-piperidin-4-yl-1H-benzoimidazole hydrochloride (206 mg), triethylamine (311 μL) and EDCI (144 mg) were added at 0 ° C. and stirred for 1.5 hours. The mixture was diluted with dichloromethane (15 mL), washed with water (15 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol) to obtain the title compound (114 mg).
(B)　1-[4-（1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）ピペリジン-1-イル]-2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝エタノン　塩酸塩
　合成化合物1の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛2-[4-（1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル｝｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝カルバメート（356 mg）から、標記化合物（345 mg）を無色粉末として得た。 (B) 1- [4- (1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidin-1-yl] -2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl Tert-Butyl {2- [4- (1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidin-1-yl] -2 in the same manner as in step B of Synthesis Compound 1. The title compound (345 mg) was obtained as a colorless powder from -oxoethyl} {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} carbamate (356 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 517.5
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ: 1.29 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.85-2.30 (4H, m), 2.93-4.24 (8H, m), 4.59 (1H, br d, J = 13.5 Hz), 5.01 (1H, AbqのA, J = 10.8 Hz), 5.07 (1H, m), 5.14 (1H, ABqのB, J = 10.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.24 (1H, m), 7.37 (3H, m), 7.54-7.66 (4 H, m), 7.90 (1H, m), 8.16 (1H, m), 9.76 (1H, s), 9.55-9.95 (2H, br m). MS (ESI + ): [M + H] + 517.5
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 270 MHz) δ: 1.29 (1 H, m), 1. 65 (1 H, m), 1.85-2.30 (4 H, m), 2.93-4. 24 (8 H, m), 4.59 (1 H , br d, J = 13.5 Hz), 5.01 (1 H, Abq A, J = 10.8 Hz), 5.07 (1 H, m), 5. 14 (1 H, ABq B, J = 10.8 Hz), 6. 76 (1 H, d) , J = 10.8 Hz), 7.24 (1 H, m), 7. 37 (3 H, m), 7.54-7. 66 (4 H, m), 7. 90 (1 H, m), 8. 16 (1 H, m), 9. 76 (1 H, s) ), 9.55-9.95 (2H, br m).
［合成化合物5］
2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-[4-（2-メトキシエチル）ピペリジン-1-イル]エタノン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 [Synthetic compound 5]
2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1- [4- (2-methoxyethyl) piperidin-1-yl] ethanone hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
(A)　tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-[4-（2-メトキシエチル）ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバメート
　2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）のクロロホルム溶液(500 μL)に、1-(2-メトキシエチル)ピペラジン（7.5 mg）のクロロホルム溶液（223 μL）、及びEDCI（9.95 mg)のクロロホルム溶液(500 μL)を加え、室温で16時間攪拌した。混合物に、水（1 mL）を加え攪拌した。混合物を、フェーズ分離フィルターに通し、減圧下溶媒を留去した。残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、標記化合物（12 mg）を得た。 (A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2- [4- (2-methoxyethyl) piperazin-1-yl] -2- To a solution (500 μL) of a solution of oxoethyl} carbamate 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetic acid (15 mg) in chloroform A chloroform solution (223 μL) of 1- (2-methoxyethyl) piperazine (7.5 mg) and a chloroform solution (500 μL) of EDCI (9.95 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water (1 mL) was added to the mixture and stirred. The mixture was passed through a phase separation filter, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (12 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 560.4. MS (ESI + ): [M + H] + 560.4.
(B)　2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-[4-（2-メトキシエチル）ピペリジン-1-イル]エタノン　塩酸塩
　tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-[4-（2-メトキシエチル）ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバメート（12 mg）を、1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解した。得られた溶液に、4N HCl/1,4-ジオキサン(0.5 mL)を加え、室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して、標記化合物（9.4 mg）を得た。 (B) 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1- [4- (2-methoxyethyl) piperidin-1-yl] ethanone Hydrochloride tert-butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2- [4- (2-methoxyethyl) piperazin-1-yl] -2-oxoethyl } Carbamate (12 mg) was dissolved in 1,4-dioxane (1 mL). To the resulting solution was added 4N HCl / 1,4-dioxane (0.5 mL) and stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (9.4 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 460.4
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.22-1.45(1H, m), 1.46-1.71(1H, m), 2.61-2.90(1H, m), 2.90-3.89(14H, m), 3.42(3H, s), 4.04-4.68(2H, m), 5.07(1H, d, J=10.8 Hz), 5.20(1H, d, J=10.8 Hz), 6.60(1H, d, J=8.9 Hz), 6.88-7.04(1H, m), 7.31-7.60(5H, m). MS (ESI + ): [M + H] + 460.4
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.22-1.45 (1 H, m), 1.46-1.71 (1 H, m), 2.6 1-2. 90 (1 H, m), 2. 90-3. 89 (14 H, m), 3.42 (3H, s), 4.04-4.68 (2H, m), 5.07 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.20 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 6.60 (1 H, d, J = 8.9 Hz) ), 6.88-7.04 (1 H, m), 7.31-7. 60 (5 H, m).
［合成化合物6］
2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7（8H）-イル）エタノン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 [Synthetic compound 6]
2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1- (5,6-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazine-7 (8H) ) -Yl) ethanone hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
(A)　tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-（5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7（8H）-イル）-2-オキソエチル]カルバメート
　合成化合物5の工程Aと同様にして、2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）及び5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン(6.4 mg)から、標記化合物（10 mg）を得た。 (A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} [2- (5,6-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazine-7 ( 8H) -yl) -2-oxoethyl] carbamate Analogously to step A of compound 5, 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert) The title compound (10 mg) was obtained from (butoxycarbonyl) amino} acetic acid (15 mg) and 5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazine (6.4 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 539.4. MS (ESI + ): [M + H] + 539.4.
(B)　2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7（8H）-イル）エタノン　塩酸塩
　合成化合物5の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-（5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7（8H）-イル]-2-オキソエチル]カルバメート（10 mg）から、標記化合物（7.4 mg）を得た。 (B) 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1- (5,6-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazine- 7 (8H) -yl) ethanone hydrochloride In analogy to step B of the synthesis compound 5, tert-butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} [2- The title compound (7.4 mg) was obtained from (5,6-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-7 (8H) -yl] -2-oxoethyl] carbamate (10 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 439.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ:1.25-1.45(1H, m), 1.45-1.72(1H, m), 2.69-2.91(1H, m), 2.93-3.18(1H, m), 3.54-3.93(2H, m), 3.98-4.62(3H, m), 4.08-5.14(3H, m), 5.20(1H, d, J=10.9 Hz), 6.60(1H, d, J=8.9 Hz), 6.91-7.03(1H, m), 7.28-7.65(7H, m). MS (ESI + ): [M + H] + 439.3
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.25-1.45 (1 H, m), 1.45-1. 72 (1 H, m), 2.69-2.91 (1 H, m), 2.93-3. 18 (1 H, m), 3.54-3.93 (2H, m), 3.98-4.62 (3H, m), 4.08-5.14 (3H, m), 5.20 (1 H, d, J = 10.9 Hz), 6.60 (1 H, d, J = 8.9 Hz) , 6.91-7.03 (1 H, m), 7.28-7. 65 (7 H, m).
［合成化合物7］
1-（4-アセチルピペラジン-1-イル）-2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝エタノン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 [Synthetic compound 7]
1- (4-Acetylpiperazin-1-yl) -2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} ethanone hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
(A)　tert-ブチル [2-（4-アセチルピペラジン-1-イル）-2-オキソエチル]｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝カルバメート
　合成化合物5の工程Aと同様にして、2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）及び1-（ピペラジン-1-イル)エタノン（6.7 mg）から、標記化合物（10 mg）を得た。 (A) tert-Butyl [2- (4-acetylpiperazin-1-yl) -2-oxoethyl] {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} carbamate Synthetic compound Analogously to Step A of 5, 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetic acid (15 mg) and 1 The title compound (10 mg) was obtained from-(piperazin-1-yl) ethanone (6.7 mg).
MS　（ESI+）：[M+Na]+ 566.4. MS (ESI + ): [M + Na] + 566.4.
(B)　1-（4-アセチルピペラジン-1-イル）-2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝エタノン　塩酸塩
　合成化合物5の工程Bと同様にして、tert-ブチル [2-（4-アセチルピペラジン-1-イル）-2-オキソエチル]｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝カルバメート（10 mg）より、標記化合物（8.1 mg）を得た。 (B) 1- (4-Acetylpiperazin-1-yl) -2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} ethanone hydrochloride synthetic compound 5 Analogously to Step B, tert-butyl [2- (4-acetylpiperazin-1-yl) -2-oxoethyl] {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclo The title compound (8.1 mg) was obtained from propyl} carbamate (10 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 444.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ:1.30-1.46(1H, m), 1.48-1.65(1H, m), 2.12(3H, s), 2.66-2.82(1H, m), 2.89-3.04(1H, m), 3.05-3.38(2H, m), 3.38-3.84(7H, m), 4.04-4.35(2H, m), 5.07(1H, d, J=11.0 Hz), 5.20(1H, d, J=11.0 Hz), 6.54-6.66(1H, m), 6.90-7.03(1H, m), 7.31-7.60(5H, m). MS (ESI + ): [M + H] + 444.3
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.30-1.46 (1H, m), 1.48-1.65 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.66-2.82 (1H, m), 2.89- 3.04 (1 H, m), 3.05-3. 38 (2 H, m), 3.38-3. 84 (7 H, m), 4.04-4. 35 (2 H, m), 5.07 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 5.20 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 6.54-6.66 (1 H, m), 6. 90-7. 03 (1 H, m), 7.31-7. 60 (5 H, m).
［合成化合物8］
1-（4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル）-2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルl｝アミノ｝エタノン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 [Synthetic compound 8]
1- (4-Amino-4-methylpiperidin-1-yl) -2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl l} amino} ethanone hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
(A)　tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-｛4-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-4-メチルピペリジン-1-イル｝-2-オキソエチル｝カルバメート
　合成化合物5の工程Aと同様にして、2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）及びtert-ブチル (4-メチルピペリジン-4-イル)カーバメート（11.1 mg)から、標記化合物（10 mg）を得た。 (A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2- {4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -4-methylpiperidine- 1-yl} -2-oxoethyl} carbamate Analogously to Step A of Compound 5, 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-) The title compound (10 mg) was obtained from butoxycarbonyl) amino} acetic acid (15 mg) and tert-butyl (4-methylpiperidin-4-yl) carbamate (11.1 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 630.5. MS (ESI + ): [M + H] + 630.5.
(B)　1-（4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル）-2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルl｝アミノ｝エタノン　塩酸塩
　合成化合物5の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-｛4-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]-4-メチルピペリジン-1-イル｝-2-オキソエチル｝カルバメート（10 mg）より、標記化合物（7.9 mg）を得た。 (B) 1- (4-Amino-4-methylpiperidin-1-yl) -2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl l} amino} ethanone Hydrochloride In analogy to step B of synthetic compound 5, tert-butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2- {4-[(tert-butoxy) The title compound (7.9 mg) was obtained from carbonyl) amino] -4-methylpiperidin-1-yl} -2-oxoethyl} carbamate (10 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 430.4.
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.30-1.65(2H, m), 1.44(3H, s), 2.65-2.82(1H, m), 2.87-3.82(11H, m), 3.94-4.43(3H, m), 5.08(1H, d, J=11.0 Hz), 5.19(1H, d, J=11.0 Hz), 6.54-6.67(1H, m), 6.90-7.05(1H, m), 7.32-7.65(5H, m). MS (ESI + ): [M + H] + 430.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.30-1.65 (2H, m), 1.44 (3H, s), 2.65-2.82 (1H, m), 2.87-3.82 (11H, m), 3.94- 4.43 (3H, m), 5.08 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.19 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.54-6.67 (1H, m), 6.90-7.05 (1H, m), 7.32 -7.65 (5H, m).
［合成化合物9］
2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5（4H）-イル）エタノン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 [Synthetic compound 9]
2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1- (2-methyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] Pyrazine-5 (4H) -yl) ethanone hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
(A)　tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-（2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5（4H）-イル）-2-オキソエチル]カルバメート
　合成化合物5の工程Aと同様にして、2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）及び2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン　2塩酸塩(10.9 mg）から、標記化合物（9.1 mg）を得た。 (A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} [2- (2-methyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a Pyrazine-5 (4H) -yl) -2-oxoethyl] carbamate Analogously to Step A of Compound 5, 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] From cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetic acid (15 mg) and 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine dihydrochloride (10.9 mg), The compound (9.1 mg) was obtained.
MS　（ESI+）：[M+H]+ 553.4. MS (ESI + ): [M + H] + 553.4.
(B)　2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5（4H）-イル）エタノン　塩酸塩
　合成化合物5の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-（2-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5（4H）-イル）-2-オキソエチル]カルバメート（9.1 mg）から、標記化合物（7.8 mg）を得た。 (B) 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1- (2-methyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5] -a] Pyrazine-5 (4H) -yl) ethanone hydrochloride In the same manner as in Step 5 of the synthesis of Compound 5, tert-butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclo The title compound (7.8 mg) was prepared from propyl} [2- (2-methyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) -2-oxoethyl] carbamate (9.1 mg) Got).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 453.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.31-1.48(1H, m), 1.48-1.65(1H, m), 2.38(3H, s), 2.67-2.84(1H, m), 2.90-3.11(1H, m), 3.47-3.89(7H, m), 4.01-4.42(2H, m), 5.06(1H, d, J=10.8 Hz), 5.20(1H, d, J=10.8 Hz), 6.33(1H, s), 6.60(1H, d, J=7.9 Hz), 6.91-7.04(1H, m), 7.27-7.58(5H, m). MS (ESI + ): [M + H] + 453.3
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.31-1.48 (1 H, m), 1.48-1.65 (1 H, m), 2.38 (3 H, s), 2.67-2.84 (1 H, m), 2.90- 3.11 (1H, m), 3.47-3.89 (7H, m), 4.01-4.42 (2H, m), 5.06 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.20 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 6.33 (1H, s), 6.60 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 6.91-7.04 (1 H, m), 7.27-7.58 (5 H, m).
［合成化合物10］
2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル）エタノン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 [Synthetic compound 10]
2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1- (3H-spiro [isobenzofuran-1,4'-piperidine] -1'- Il) Ethanone hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
(A)　tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-オキソ-2-（3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル）エチル]カルバメート
　合成化合物5の工程Aと同様にして、2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）及び3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]（9.8 mg）から、標記化合物（11.6 mg）を得た。 (A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} [2-oxo-2- (3H-spiro [isobenzofuran-1,4'-piperidine] ]-1'-yl) ethyl] carbamate Analogously to Step A of Compound 5, 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert- The title compound (11.6 mg) was obtained from butoxycarbonyl) amino} acetic acid (15 mg) and 3H-spiro [isobenzofuran-1,4'-piperidine] (9.8 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 605.4. MS (ESI + ): [M + H] + 605.4.
(B)　2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル）エタノン　塩酸塩
　合成化合物5の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-オキソ-2-（3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル）エチル]カルバメート（11.6 mg）から、標記化合物（9.8 mg）を得た。 (B) 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1- (3H-spiro [isobenzofuran-1,4'-piperidine]- 1′-yl) ethanone hydrochloride In the same manner as step B of the synthetic compound 5, tert-butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} [2-oxo- The title compound (9.8 mg) was obtained from 2- (3H-spiro [isobenzofuran-1,4′-piperidine] -1′-yl) ethyl] carbamate (11.6 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 505.4
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.31-1.48(1H, m), 1.48-1.65(1H, m), 2.66-2.88(1H, m), 2.88-3.17(1H, m), 3.32-3.89(8H, m), 4.01-4.53(3H, m), 5.01-5.14(3H, m), 5.19(1H, d, J=10.8 Hz), 6.55-6.67(1H, m), 6.91-7.05(1H, m), 7.06-7.62(9H, m). MS (ESI + ): [M + H] + 505.4
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.31-1.48 (1 H, m), 1.48-1.65 (1 H, m), 2.66-2.88 (1 H, m), 2.88-3. 17 (1 H, m), 3.32-3.89 (8H, m), 4.01-4.53 (3H, m), 5.01-5.14 (3H, m), 5.19 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.55-6.67 (1H, m), 6.91- 7.05 (1 H, m), 7.06-7.62 (9 H, m).
［合成化合物11］
1-｛2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝アセチル｝ピペリジン-4-カルボキサミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 [Synthetic compound 11]
1- {2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} acetyl} piperidine-4-carboxamide hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
(A)　tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-（4-カルバモイルピペリジン-1-イル）-2-オキソエチル｝カルバメート
　合成化合物5の工程Aと同様にして、2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）及びピペリジン-4-カルボキサミド(6.7 mg)より、標記化合物（17.5 mg）を得た。 (A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2- (4-carbamoylpiperidin-1-yl) -2-oxoethyl} carbamate Synthetic compound Analogously to Step A of 5, 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetic acid (15 mg) and piperidine The title compound (17.5 mg) was obtained from -4-carboxamide (6.7 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 544.4. MS (ESI + ): [M + H] + 544.4.
(B)　1-｛2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝アセチル｝ピペリジン-4-カルボキサミド　塩酸塩
　合成化合物5の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-（4-カルバモイルピペリジン-1-イル）-2-オキソエチル｝カルバメート（17.5 mg）より、標記化合物（9.2 mg）を得た。 (B) 1- {2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} acetyl} piperidine-4-carboxamide hydrochloride Step 5 of the synthetic compound 5 and Similarly, tert-butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2- (4-carbamoylpiperidin-1-yl) -2-oxoethyl} carbamate The title compound (9.2 mg) was obtained from 17.5 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 444.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.30-1.98(4H, m), 2.40-3.17(3H, m), 3.26-3.87(9H, m), 3.90-4.53(2H, m), 5.07(1H, d, J=10.7 Hz), 5.20(1H, d, J=10.7 Hz), 6.51-6.65(1H, m), 6.89-7.03(1H, m), 7.30-7.55(5H, m). MS (ESI + ): [M + H] + 444.3
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.30-1.98 (4 H, m), 2. 40-3. 17 (3 H, m), 3. 26-3. 87 (9 H, m), 3. 90-4. 53 (2 H, m), 5.07 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.20 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.51-6.65 (1 H, m), 6.89-7.03 (1 H, m), 7.30-7.55 (5 H, m) .
［合成化合物12］
2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（3-エチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7（8H）-イル）エタノン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 [Synthetic compound 12]
2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1- (3-ethyl-5,6-dihydro- [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazine-7 (8H) -yl) ethanone hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
(A)　tert-ブチル ｛2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-（3-エチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7（8H）-イル）-2-オキソエチル]カルバメート
　合成化合物5の工程Aと同様にして、2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）及び3-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン（7.9 mg)より、標記化合物（18.6 mg）を得た。 (A) tert-Butyl {2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} [2- (3-ethyl-5,6-dihydro- [1,2,4] triazolo [ 4,3-a] pyrazin-7 (8H) -yl) -2-oxoethyl] carbamate Analogously to Step A of Compound 5, 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3, 5-Difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetic acid (15 mg) and 3-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1,2,4] triazolo [4,3-a The title compound (18.6 mg) was obtained from pyrazine (7.9 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 568.4. MS (ESI + ): [M + H] + 568.4.
(B)　2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-（3-エチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7（8H）-イル）エタノン　塩酸塩
　合成化合物5の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-（3-エチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7（8H）-イル）-2-オキソエチル]カルバメート（18.6 mg）より、標記化合物（19.3 mg）を得た。 (B) 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1- (3-ethyl-5,6-dihydro- [1,2,6 4] triazolo [4,3-a] pyrazin-7 (8H) -yl) ethanone hydrochloride In the same manner as in step B of the synthetic compound 5, -Difluorophenyl] cyclopropyl} [2- (3-ethyl-5,6-dihydro- [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazine-7 (8H) -yl) -2-oxoethyl] The title compound (19.3 mg) was obtained from carbamate (18.6 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 468.4
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.31-1.65(2H, m), 1.45(3H, t, J=6.5 Hz), 2.73-2.92(1H, m), 2.93-3.24(2H, m), 3.50-4.03(6H, m), 4.05-4.67(4H, m), 5.08(1H, d, J=10.6 Hz), 5.20(1H, d, J=10.6 Hz), 6.53-6.71(1H, m), 6.89-7.04(1H, m), 7.31-7.69(5H, m). MS (ESI + ): [M + H] + 468.4
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.31-1.65 (2H, m), 1.45 (3H, t, J = 6.5 Hz), 2.73-2.92 (1H, m), 2.93-3.24 (2H, 2H, m) m), 3.50 to 4.03 (6H, m), 4.05-4.67 (4H, m), 5.08 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.20 (1H, d, J = 10.6 Hz), 6.53 to 6.71 (1H , m), 6.89-7.04 (1 H, m), 7.31-7.69 (5 H, m).
［合成化合物13］
7-｛2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝アセチル｝-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 [Synthetic compound 13]
7- {2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} acetyl} -2,7-diazaspiro [4.4] nonan-1-one hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
(A)　tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-オキソ-2-（6-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル）エチル]カルバメート
　合成化合物5の工程Aと同様にして、2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）及び2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-オン（7.3 mg）より、標記化合物（8.1 mg）を得た。 (A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} [2-oxo-2- (6-oxo-2,7-diazaspiro [4.4] nonane -2-yl) ethyl] carbamate Analogously to Step A of Compound 5, 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) The title compound (8.1 mg) was obtained from amino) acetic acid (15 mg) and 2,7-diazaspiro [4.4] nonan-1-one (7.3 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 556.4. MS (ESI + ): [M + H] + 556.4.
(B)　7-｛2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝アセチル｝-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-オン　塩酸塩
　合成化合物5の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-オキソ-2-（6-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル）エチル]カルバメート（8.1 mg）より、標記化合物（4.8 mg）を得た。 (B) 7- {2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} acetyl} -2,7-diazaspiro [4.4] nonan-1-one Hydrochloride Analogously to step B of synthetic compound 5, tert-butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} [2-oxo-2- (6-oxo] The title compound (4.8 mg) was obtained from -2,7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) ethyl] carbamate (8.1 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 456.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.31-1.65(2H, m), 1.80-2.35(4H, m), 2.66-2.88(1H, m), 2.88-3.17(1H, m), 3.35-3.87(7H, m), 3.88-4.47(2H, m), 5.06(1H, ABqのA, J=10.6 Hz), 5.20(1H, d, J=10.6 Hz), 6.46-6.71(1H, m), 6.81-7.11(1H, m), 7.24-7.63(5H, m), 8.08(1H, s). MS (ESI + ): [M + H] + 456.3
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.31-1.65 (2H, m), 1.80-2.35 (4H, m), 2.66-2.88 (1H, m), 2.88-3.17 (1H, m), 3.35-3.87 (7H, m), 3.88-4.47 (2H, m), 5.06 (1H, ABq A, J = 10.6 Hz), 5.20 (1H, d, J = 10.6 Hz), 6.46-6.71 (1 H, m), 6.81-7.11 (1 H, m), 7.24-7. 63 (5 H, m), 8.08 (1 H, s).
［合成化合物14］
2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-[4-（オキセタン-3-イル）ピペラジン-1-イル]エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 [Synthetic compound 14]
2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1- [4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl] ethanone
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
(A)　tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-[4-（オキセタン-3-イル）ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバメート
　合成化合物5の工程Aと同様にして、2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）及び4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン（7.4 mg）より、標記化合物（15.0 mg）を得た。 (A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2- [4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl] -2 In the same manner as in step A of the synthetic compound 5, 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetic acid The title compound (15.0 mg) was obtained from (15 mg) and 4- (oxetan-3-yl) piperazine (7.4 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 558.4. MS (ESI + ): [M + H] + 558.4.
(B)　2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-[4-（オキセタン-3-イル）ピペラジン-1-イル]エタノン
　tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-[4-（オキセタン-3-イル）ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバメート（15.0 mg）を、ジクロロメタン（1.2 mL）に溶解した。得られた溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（0.8 mL）を加えた。混合物を、1時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣を、アミノシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、標記化合物（11.2 mg）を得た。 (B) 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1- [4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl] Ethanone tert-butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2- [4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethyl } Carbamate (15.0 mg) was dissolved in dichloromethane (1.2 mL). To the resulting solution was added trifluoroacetic acid (0.8 mL) at room temperature. The mixture was stirred for 1 hour and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (11.2 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 458.3
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 0.89-1.00(1H, m), 1.10-1.22(1H, m), 2.06-2.38(6H, m), 3.08-3.28(2H, m), 3.34-3.77(6H, m), 4.51-4.72(4H, m), 4.95-5.12(2H, m), 6.23(1H, dt, J=9.4, 3.0 Hz), 6.62-6.74(1H, m), 7.28-7.52(5H, m). MS (ESI + ): [M + H] + 458.3
1 H-NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 0.89 to 1.00 (1 H, m), 1.10-1. 22 (1 H, m), 2.06 to 2.38 (6 H, m), 3.08 to 3.28 (2 H, m), 3.34 -3.77 (6H, m), 4.51-4. 72 (4H, m), 4.95-5. 12 (2H, m), 6.23 (1 H, dt, J = 9.4, 3.0 Hz), 6.62-6.74 (1 H, m), 7.28 -7.52 (5H, m).
［合成化合物15］
1-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)-2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝エタノン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 [Synthetic compound 15]
1-((R) -3-aminopyrrolidin-1-yl) -2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} ethanone hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
(A)　tert-ブチル ｛（3R）-1-｛2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝アセチル｝ピロリジン-3-イル｝カーバメート
　2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸（15 mg）のクロロホルム溶液（500 μL）に、(R)-tert-ブチル ピロリジン-3-イルカーバメート（9.7 mg）のクロロホルム溶液（500 μL）及びPS-カルボジイミドレジン（100 mg）を加えた。混合物を、室温で振盪しながら24時間攪拌した。混合物に、PS-イソシアネートレジン（150 mg）及びクロロホルム（500 μL）を加え、さらに振盪しながら24時間攪拌した。不溶物を、フェーズ分離フィルターで分離し、クロロホルム（500 μL）で2回洗浄した。濾液を、遠心エバポレーターで減圧濃縮し、標記化合物（5.8 mg）を得た。 (A) tert-Butyl {(3R) -1- {2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} acetyl} pyrrolidin-3-yl} Carbamate 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetic acid (15 mg) in chloroform (500 μL), R) A solution (500 μL) of chloroform solution (500 μL) of tert-butyl pyrrolidine-3-yl carbamate (9.7 mg) and PS-carbodiimide resin (100 mg) were added. The mixture was stirred for 24 hours with shaking at room temperature. PS-isocyanate resin (150 mg) and chloroform (500 μL) were added to the mixture, and the mixture was further stirred for 24 hours with shaking. The insolubles were separated with a phase separation filter and washed twice with chloroform (500 μL). The filtrate was concentrated under reduced pressure using a centrifugal evaporator to give the title compound (5.8 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 602.5. MS (ESI + ): [M + H] + 602.5.
(B)　1-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)-2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝エタノン　塩酸塩
　tert-ブチル ｛（3R）-1-｛2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝アセチル｝ピロリジン-3-イル｝カーバメート（5.8 mg）を、1,4-ジオキサン（1 mL）に溶解し、4N HCl/1,4-ジオキサン（400 μL）を加えた。混合物を、室温で14時間攪拌した。混合物から、遠心エバポレーターで溶媒を留去し、標記化合物（5.1 mg）を得た。 (B) 1-((R) -3-aminopyrrolidin-1-yl) -2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} ethanone hydrochloride Salt tert-butyl {(3R) -1- {2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} acetyl} pyrrolidin-3-yl} carbamate ( 5.8 mg) was dissolved in 1,4-dioxane (1 mL) and 4N HCl / 1,4-dioxane (400 μL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The solvent was removed from the mixture by a centrifugal evaporator to give the title compound (5.1 mg).
MS　（ESI+）：[M]+ 401.3.
保持時間（分）：1.09 MS (ESI + ): [M] + 401.3.
Holding time (minutes): 1.09
［合成化合物16～45及び61］
　合成化合物15に記載の方法、又はそれらに準じた方法にしたがって製造した化合物を、以下の表に示す。表中、最終工程で得られた化合物が、目的とする合成化合物であり、それより前の工程で得られた化合物は、その前駆体化合物である。また、表中、MSは、製造した化合物の実測値を示す。また、保持時間は、前記条件下で分析した時の液体クロマトグラフィーでの保持時間を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
[Synthetic Compounds 16 to 45 and 61]
The compounds produced according to the method described in Synthetic Compound 15 or a method analogous thereto are shown in the following Table. In the table, the compound obtained in the final step is the target synthetic compound, and the compound obtained in the previous step is its precursor compound. Moreover, MS shows the actual value of the manufactured compound in the table. The retention time indicates the retention time in liquid chromatography when analyzed under the above conditions.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
［合成化合物46］
2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-[(S)-3-（ジメチルアミノ）ピロリジン-1-イル]エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 [Synthetic Compound 46]
2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1-[(S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-yl] ethanone
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
(A)　 tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-[(S)-3-（ジメチルアミノ）ピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カーバメート
　合成化合物15の工程Aと同様にして、2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝(tert-ブトキシカルボニル)アミノ｝酢酸（15 mg）及び（3S）-3-（ジメチルアミノ）ピロリジン（5.9 mg）より、標記化合物（11.0 mg）を得た。 (A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2-[(S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-yl]- 2-Oxoethyl} carbamate Analogously to step A of synthetic compound 15, 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} The title compound (11.0 mg) was obtained from acetic acid (15 mg) and (3S) -3- (dimethylamino) pyrrolidine (5.9 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 530.4. MS (ESI + ): [M + H] + 530.4.
(B)　 2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-[(S)-3-（ジメチルアミノ）ピロリジン-1-イル]エタノン
　tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-[(S)-3-（ジメチルアミノ）ピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カーバメート（11.0 mg）のジクロロメタン溶液（1.2 mL）に、トリフルオロ酢酸（0.8 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を、アミノシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、標記化合物（6.7 mg）を得た。 (B) 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1-[(S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-yl Ethanone tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2-[(S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-yl] -2 Trifluoroacetic acid (0.8 mL) was added to a dichloromethane solution (1.2 mL) of -oxoethyl} carbamate (11.0 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by amino silica gel chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (6.7 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 430.3.
保持時間（分）：1.12 MS (ESI + ): [M + H] + 40.3.
Holding time (minutes): 1.12
［合成化合物47～58］
　合成化合物46に記載の方法、又はそれらに準じた方法にしたがって製造した化合物を、以下の表に示す。表中、最終工程で得られた化合物が、目的とする合成化合物であり、それより前の工程で得られた化合物は、その前駆体化合物である。また、表中、MSは、製造した化合物の実測値を示す。また、保持時間は、前記条件下で分析した時の液体クロマトグラフィーでの保持時間を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
[Synthetic Compounds 47-58]
The compounds produced according to the method described in Synthetic Compound 46 or a method analogous thereto are shown in the following Table. In the table, the compound obtained in the final step is the target synthetic compound, and the compound obtained in the previous step is its precursor compound. Moreover, MS shows the actual value of the manufactured compound in the table. The retention time indicates the retention time in liquid chromatography when analyzed under the above conditions.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
［合成化合物59］
4-｛｛4-｛｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝メチル｝ピペリジン-1-イル｝メチル｝安息香酸　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 [Synthetic compound 59]
4-{{{{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} methyl} piperidin-1-yl} methyl} benzoic acid hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
(A)　4-｛｛4-｛｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ｝メチル｝ピペリジン-1-イル｝メチル｝安息香酸tert-ブチル
　tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝カルバメート（500 mg）を、4N HCｌ/1,4-ジオキサン（3.3 mL）に溶解し、1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を減圧下乾燥した。得られた化合物を、メタノール（7 mL）に溶解し、4-[（4-ホルミルピペリジン-1-イル）メチル]安息香酸　tert-ブチル（468 mg）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（70 5mg）を、室温で加えた。1.5時間攪拌後、混合物を、酢酸エチル（30 mL）で希釈し、飽和重曹水（30 mL）及び飽和食塩水（30 mL）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を、減圧濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（10 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.37 mL）及び二炭酸ジ-tert-ブチル（580 mg）を加え、室温で16時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタン（20 mL）で希釈し、水（20 mL）で洗浄した。水層からジクロロメタン（20 mL）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標記化合物（354 mg）を得た。 (A) 4-{{4-{{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} methyl} piperidin-1-yl} Methyl} benzoic acid tert-butyl tert-butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} carbamate (500 mg), 4N HCl / 1,4-dioxane (3.3 It was dissolved in mL) and stirred for 1 hour. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dried under reduced pressure. The obtained compound is dissolved in methanol (7 mL), tert-butyl 4-[(4-formylpiperidin-1-yl) methyl] benzoate (468 mg) and sodium triacetoxyborohydride (705 mg) , Added at room temperature. After stirring for 1.5 hours, the mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (30 mL) and saturated brine (30 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and after filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (10 mL), triethylamine (0.37 mL) and di-tert-butyl dicarbonate (580 mg) were added and stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was diluted with dichloromethane (20 mL) and washed with water (20 mL). The aqueous layer was extracted with dichloromethane (20 mL). The combined organic layer was washed with saturated brine (20 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (354 mg).
(B)　4-｛｛4-｛｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝メチル｝ピペリジン-1-イル｝メチル｝安息香酸　塩酸塩
　4-｛｛4-｛｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ｝メチル｝ピペリジン-1-イル｝メチル｝安息香酸tert-ブチル（350 mg）を、4N HCl/1,4-ジオキサン（2.6 mL）に溶解し、1.5時間攪拌した。混合物を、1,4-ジオキサン（4 mL）で希釈した。固体を濾取し、1,4-ジオキサン（4 mL）で洗浄して、標記化合物（205 mg）を、無色固体として得た。 (B) 4-{{{{{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} methyl} piperidin-1-yl} methyl} benzoic acid hydrochloride 4-{{{{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} methyl} piperidin-1-yl} methyl} benzoic acid The acid tert-butyl (350 mg) was dissolved in 4N HCl / 1,4-dioxane (2.6 mL) and stirred for 1.5 hours. The mixture was diluted with 1,4-dioxane (4 mL). The solid was collected by filtration and washed with 1,4-dioxane (4 mL) to give the title compound (205 mg) as a colorless solid.
MS：507.5
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ: 1.29 (1H, m), 1.40-2.00 (6H, m), 2.51 (1H, m), 2.72-3.15 (6H, m), 3.32 (1H, m), 4.32 (2H, m), 5.00 (1H, ABqのA, J = 10.8 Hz), 5.11 (1H, ABqのB, J = 10.8 Hz), 6.74 (1H, dt, J = 9.2, 2.1 Hz), 7.23 (1H, ddd, J = 9.2, 8.4, 2.6 Hz), 7.39 (3H, m), 7.54 (2H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz) 8.01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 9.97 (2H, br m), 11.10 (1H, br s), 13.48 (1H, br s). MS: 507.5
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 270 MHz) δ: 1.29 (1H, m), 1.40-2.00 (6H, m), 2.51 (1H, m), 2.72-3.15 (6H, m), 3.32 (1H , m), 4.32 (2H, m), 5.00 (1H, ABq A, J = 10.8 Hz), 5.11 (1H, ABq B, J = 10.8 Hz), 6.74 (1 H, dt, J = 9.2, 2.1) Hz), 7.23 (1H, ddd, J = 9.2, 8.4, 2.6 Hz), 7.39 (3H, m), 7.54 (2H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz) 8.01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 9.97 (2H, br m), 11.10 (1 H, br s), 13.48 (1 H, br s).
［合成化合物60］
N1-｛2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝シクロヘキサン-1,4-ジアミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 [Synthetic compound 60]
N 1- {2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} cyclohexane-1,4-diamine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
(A)　tert-ブチル ｛2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛4-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]｝カーバメート
　tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝カルバメート（500 mg）を、4N HCｌ/1,4-ジオキサン（3.3 mL）に溶解し、1時間攪拌した。溶媒を、減圧留去し、残渣を減圧下乾燥した。得られた化合物を、ジクロロメタン（7 mL）に溶解し、tert-ブチル （4-オキソシクロヘキシル）カーバメート（283 mg）、酢酸ナトリウム（218 mg）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（536 mg）を、室温で加えた。1時間攪拌後、混合物を、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（3 mL）で中和し、ジクロロメタン（30 mL）で希釈した。混合物を、水（20 mL）で洗浄した。水層から、有機層をジクロロメタン（20 mL）で抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（13 mL）に溶かし、トリエチルアミン（0.37 mL）及び二炭酸ジ-tert-ブチル（580 mg）を加え、室温で48時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標記化合物（180 mg）を得た。 (A) tert-Butyl {2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {4-[(tert-butoxycarbonyl) amino]} carbamate tert-butyl {trans-2- [ 2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} carbamate (500 mg) was dissolved in 4N HCl / 1,4-dioxane (3.3 mL) and stirred for 1 hour. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dried under reduced pressure. The obtained compound is dissolved in dichloromethane (7 mL), tert-butyl (4-oxocyclohexyl) carbamate (283 mg), sodium acetate (218 mg) and sodium triacetoxyborohydride (536 mg) at room temperature added. After stirring for 1 h, the mixture was neutralized with 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) and diluted with dichloromethane (30 mL). The mixture was washed with water (20 mL). From the aqueous layer, the organic layer was extracted with dichloromethane (20 mL), and the combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (13 mL), triethylamine (0.37 mL) and di-tert-butyl dicarbonate (580 mg) were added and stirred at room temperature for 48 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (180 mg).
(B)　 N1-｛2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝シクロヘキサン-1,4-ジアミン　塩酸塩
　合成化合物59の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛4-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ]｝カーバメート（180 mg）より、標記化合物（135 mg）を無色粉末として得た。 (B) N 1- {2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} cyclohexane-1,4-diamine hydrochloride In the same manner as in the step B of the synthetic compound 59, tert-butyl {2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {4-[(tert-butoxycarbonyl) amino]} carbamate (180 mg) to give the title compound (135 mg) as colorless powder Got as.
MS:[M+H]+373.4
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ: 1.22-1.58 (6H, m), 2.01-2.02 (4H, m), 2.87-3.15 (4H, m), 4.99 (1H, ABqのA, J = 13.5 Hz), 5.10 (1H, ABqのB, J = 13.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (1H, m), 7.37 (3H, m), 7.54 (2 H, m), 8.10 (3H, br m), 9.67 (2H, br m). MS: [M + H] + 373.4
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 270 MHz) δ: 1.22-1.58 (6H, m), 2.01-2.02 (4H, m), 2.87-3.15 (4H, m), 4.99 (1H, ABq A, J = 13.5 Hz), 5.10 (1 H, ABq B, J = 13.5 Hz), 6.72 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (1 H, m), 7.37 (3 H, m), 7.54 (2 H) , m), 8.10 (3H, br m), 9.67 (2H, br m).
［合成化合物65］
2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-N-(2-モルホリノエチル)アセタミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 [Synthetic compound 65]
2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -N- (2-morpholinoethyl) acetamide hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
(A)　tert-ブチル ｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-[(2-モルホリノエチル)アミノ]-2-オキソエチル｝カーバメート
　2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ｝酢酸 (15 mg) のDMF溶液(1 mL) に、2-モルホリノエタンアミン（6.8μL)、TBTU (17 mg)及びジイソプロピルエチルアミン(12 μL)を加えた。混合物を、3時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標記化合物（17.8 mg）を得た。 (A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2-[(2-morpholinoethyl) amino] -2-oxoethyl} carbamate {2- { 2-morpholinoethanamine in DMF solution (1 mL) of {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetic acid (15 mg) (6.8 μL), TBTU (17 mg) and diisopropylethylamine (12 μL) were added. The mixture was stirred for 3 hours and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol) to give the title compound (17.8 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 546.5 MS (ESI + ): [M + H] + 546.5
(B)　2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-N-(2-モルホリノエチル)アセタミド　塩酸塩
　tert-ブチル ｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-[(2-モルホリノエチル)アミノ]-2-オキソエチル｝カーバメート（17.8 mg）を、メタノール（0.5 mL）に溶解し、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加えた。溶媒を減圧下留去した。得られた化合物を減圧下乾燥して、標記化合物（17.1 mg）を得た。 (B) 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -N- (2-morpholinoethyl) acetamide hydrochloride tert-butyl {trans-2 Dissolve-[2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2-[(2-morpholinoethyl) amino] -2-oxoethyl} carbamate (17.8 mg) in methanol (0.5 mL) Then, 4 N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (1 mL) was added. The solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained compound was dried under reduced pressure to give the title compound (17.1 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 446.3
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 1.07-1.33(2H, m), 1.52-2.16(4H, m), 2.56-3.06(4H, m), 3.07-3.38(1H, m), 3.45-3.93(8H, m), 3.91-4.08(1H, m), 4.13-4.37(1H, m), 5.16(2H, gemi), 6.37-6.48(1H, m), 6.65-6.83(1H, m), 7.33-7.58(5H, m). MS (ESI + ): [M + H] + 446.3
1 H-NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.07-1.33 (2H, m), 1.52-2.16 (4H, m), 2.56-3.06 (4H, m), 3.07-3.38 (1H, m), 3.45 -3.93 (8H, m), 3.91-4.08 (1H, m), 4.13-4.37 (1H, m), 5.16 (2H, gemi), 6.37-6.48 (1H, m), 6.65-6.83 (1H, m) , 7.33-7.58 (5H, m).
［合成化合物62］
2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-モルホリノエタノン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 [Synthetic Compound 62]
2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1-morpholinoethanone hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
(A)　tert-ブチル ｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝(2-モルホリノ-2-オキソエチル)カーバメート
　2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ｝酢酸 (15 mg) のDMF溶液(1 mL) に、モルホリン （4.5 μL)、TBTU (17 mg)及びジイソプロピルエチルアミン (12 μL)を加えた。混合物を、19時間攪拌した。混合物に、水(10 mL）及びジクロロメタン（50 mL）を加えて、該混合物を分液ロートで撹拌した。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物 (10 mg) を得た。 (A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (2-morpholino-2-oxoethyl) carbamate 2-{{trans-2- [2-] (Benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetic acid (15 mg) in DMF (1 mL), morpholine (4.5 μL), TBTU (17 mg) and diisopropyl Ethylamine (12 μL) was added. The mixture was stirred for 19 hours. To the mixture was added water (10 mL) and dichloromethane (50 mL) and the mixture was stirred with a separatory funnel. The organic layer was concentrated under reduced pressure to give the title compound (10 mg).
MS　（ESI+）：[M+Na]+ 525.2 MS (ESI + ): [M + Na] + 525.2
(B)　2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-モルホリノエタノン　塩酸塩
　合成化合物65の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝(2-モルホリノ-2-オキソエチル)カーバメート (34.2 mg)から標記化合物 (31.7 mg) を得た。 (B) 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1-morpholinoethanone hydrochloride In the same manner as in the step B of the synthetic compound 65, The title compound (31.7 mg) was obtained from tert-butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (2-morpholino-2-oxoethyl) carbamate (34.2 mg) .
MS　（ESI+）：[M+H]+ 403.4
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 0.80-0.95(1H, m), 1.33-1.46(1H, m), 2.51-2.61(2H, m), 3.14-3.31(1H, m), 3.34-3.80(7H, m), 3.85-4.01(2H, m), 5.093(2H, gemi), 6.40-6.48(1H, m), 6.70-6.90(1H, m), 7.35-7.56(3H, m), 7.69(2H, d, J=6.75 Hz). MS (ESI + ): [M + H] + 403.4
1 H-NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 0.80-0.95 (1 H, m), 1.33-1. 46 (1 H, m), 2.5 1-2. 61 (2 H, m), 3. 14-3. 31 (1 H, m), 3. 34 -3.80 (7H, m), 3.85-4.01 (2H, m), 5.093 (2H, gemi), 6. 40-6.48 (1 H, m), 6. 70-6. 90 (1 H, m), 7. 35-7.56 (3 H, m) , 7.69 (2H, d, J = 6.75 Hz).
［合成化合物63］
2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-N-(2-メトキシエチル)アセタミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 [Synthetic Compound 63]
2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -N- (2-methoxyethyl) acetamide hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
(A)　tert-ブチル ｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-2-オキソエチル｝カーバメート
　合成化合物65の工程Aと同様にして、2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ｝酢酸 (15 mg) 及び2-メトキシエチルアミン(3.9 mg) から標記化合物（20.3 mg）を得た。 (A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2-[(2-methoxyethyl) amino] -2-oxoethyl} carbamate Synthetic compound 65 Analogously to Step A, 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetic acid (15 mg) and 2- The title compound (20.3 mg) was obtained from methoxyethylamine (3.9 mg).
MS　（ESI+）：[M+Na]+ 513.2 MS (ESI + ): [M + Na] + 513.2
(B)　2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-N-(2-メトキシエチル)アセタミド　塩酸塩
　合成化合物65の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-2-オキソエチル｝カーバメート (20.3 mg) から標記化合物 (5.2 mg) を得た。 (B) 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -N- (2-methoxyethyl) acetamide hydrochloride Step C of the synthetic compound 65 and Similarly, tert-butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2-[(2-methoxyethyl) amino] -2-oxoethyl} carbamate (20.3 The title compound (5.2 mg) was obtained from mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 391.4
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 1.16-1.40(2H, m), 2.85-2.03(1H, m), 2.72-3.01(2H, m), 3.31-3.41(7H, m), 3.63-3.80(1H, m), 5.11(2H, gemi), 6.37-6.42(1H, m), 6.70-6.87(1H, m), 7.30-7.46(3H, m), 7.53-7.60(2H, m). MS (ESI + ): [M + H] + 391.4
1 H-NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.16 to 1.40 (2H, m), 2.85 to 2.03 (1H, m), 2.72 to 3.01 (2H, m), 3.31-3.41 (7H, m), 3.63 -3.80 (1H, m), 5.11 (2H, gemi), 6.37-6.42 (1H, m), 6.70-6.87 (1H, m), 7.30-7.46 (3H, m), 7.53-7.60 (2H, m) .
［合成化合物64］
2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-N-シクロプロピルアセタミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 [Synthetic compound 64]
2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -N-cyclopropylacetamide hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
(A)　tert-ブチル ｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]カーバメート
　合成化合物65の工程Aと同様にして、2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ｝酢酸 (15 mg) 及びシクロプロピルアミン(3.0 mg) から標記化合物（8.4 mg）を得た。 (A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} [2- (cyclopropylamino) -2-oxoethyl] carbamate A step of synthetic compound 65 and Similarly, 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetic acid (15 mg) and cyclopropylamine (3.0 mg) The title compound (8.4 mg) was obtained from).
MS　（ESI+）：[M+Na]+ 495.4 MS (ESI + ): [M + Na] + 495.4
(B)　2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-N-シクロプロピルアセタミド　塩酸塩
　合成化合物65の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]カーバメート(8.4 mg) より標記化合物 (8.5 mg)を得た。 (B) 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -N-cyclopropylacetamide hydrochloride Analogously to Step B of Compound 65 The title compound was obtained from tert-butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} [2- (cyclopropylamino) -2-oxoethyl] carbamate (8.4 mg) Obtained 8.5 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 373.3
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 0.52-0.65(2H, m), 0.74-0.88(2H, m), 1.00-1.33(2H, m), 1.80-2.05(2H, m), 2.38-2.60(1H, m), 2.62-3.00(2H, m), 3.68-3.80(2H, m), 5.00-5.20(2H, m), 7.33-7.60(5H, m). MS (ESI + ): [M + H] + 373.3
1 H-NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 0.52-0.65 (2H, m), 0.74-0.88 (2H, m), 1.00-1.33 (2H, m), 1.80-2.05 (2H, m), 2.38 -2.60 (1H, m), 2.62-3.00 (2H, m), 3.68-3.80 (2H, m), 5.00-5.20 (2H, m), 7.33-7.60 (5H, m).
［合成化合物66］
2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-N-(tert-ブチル)アセタミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 [Synthetic Compound 66]
2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -N- (tert-butyl) acetamide hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
(A)　tert-ブチル ｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-(tert-ブチルアミノ)-2-オキソエチル]カーバメート
　合成化合物65の工程Aと同様にして、2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ｝酢酸 (15 mg) 及びtert-ブチルアミン(3.8 mg) から標記化合物（13.8 mg）を得た。 (A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} [2- (tert-butylamino) -2-oxoethyl] carbamate [Step A of Synthetic Compound 65] Analogously, 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetic acid (15 mg) and tert-butylamine (3.8 The title compound (13.8 mg) was obtained from mg).
MS　（ESI+）：[M+Na]+ 511.2 MS (ESI + ): [M + Na] + 511.2
(B)　2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-N-(tert-ブチル)アセタミド　塩酸塩
　合成化合物65の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-(tert-ブチルアミノ)-2-オキソエチル]カーバメート(13.8 mg) から標記化合物 (13.5 mg) を得た。 (B) 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -N- (tert-butyl) acetamide hydrochloride Similar to step B of the synthetic compound 65 From tert-butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} [2- (tert-butylamino) -2-oxoethyl] carbamate (13.8 mg) The compound (13.5 mg) was obtained.
MS　（ESI+）：[M+H]+ 389.3
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 1.29(9H, s), 1.44-1.84(2H, m), 1.84-2.01(1H, m), 2.61-2.77(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.57-3.73(2H, m), 5.12(2H, dd, J=10.26, 41.85 Hz), 6.26-6.48(1H, m), 6.70-6.87(1H, m), 7.31-7.47(2H, m), 7.51-7.64(2H, m). MS (ESI + ): [M + H] + 389.3
1 H-NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.29 (9H, s), 1.44-1.84 (2H, m), 1.84-2.01 (1H, m), 2.61-2.77 (1H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.57-3.73 (2H, m), 5.12 (2H, dd, J = 10.26, 41.85 Hz), 6.26-6.48 (1 H, m), 6.70-6.87 (1 H, m), 7.31-7.47 (2H, m), 7.51-7.64 (2H, m).
［合成化合物67］
2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-N-イソブチルアセタミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 [Synthetic compound 67]
2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -N-isobutylacetamide hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
(A)　tert-ブチル ｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-(イソブチルアミノ)-2-オキソエチル]カーバメート
　合成化合物65の工程Aと同様にして、2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ｝酢酸 (15 mg) 及びイソブチルアミン(3.8 mg) から標記化合物（12.4 mg）を得た。 (A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} [2- (isobutylamino) -2-oxoethyl] carbamate Similar to step A of the synthetic compound 65 From 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetic acid (15 mg) and isobutylamine (3.8 mg) The title compound (12.4 mg) was obtained.
MS　（ESI+）：[M+Na]+ 511.3 MS (ESI + ): [M + Na] + 511.3
(B)　2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-N-イソブチルアセタミド　塩酸塩
　合成化合物65の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝[2-(イソブチルアミノ)-2-オキソエチル]カーバメート(12.4 mg) から標記化合物 (14.8 mg) を得た。 (B) 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -N-isobutylacetamide hydrochloride In analogy to step B of synthetic compound 65 The title compound (14.8 mg) from tert-butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} [2- (isobutylamino) -2-oxoethyl] carbamate (12.4 mg) ) Got.
MS　（ESI+）：[M+H]+ 389.3
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 0.85(6H, s), 1.06-1.23(1H, m), 1.56-2.00(2H, m), 2.65-3.10(4H, m), 3.60-3.90(2H, br), 5.11(2H, gemi), 6.28-6.44(1H, m), 6.69-6.82(1H, m), 7.27-7.65(5H, m). MS (ESI + ): [M + H] + 389.3
1 H-NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 0.85 (6 H, s), 1.06-12. 3 (1 H, m), 1.56-2.00 (2 H, m), 2.65-3. 10 (4 H, m), 3. 60-3. 90 (2H, br), 5.11 (2H, gemi), 6.28-6.44 (1 H, m), 6.69-6.82 (1 H, m), 7.27-7. 65 (5 H, m).
［合成化合物68］
2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセタミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 [Synthetic Compound 68]
2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
(A)　tert-ブチル ｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル｝カーバメート
　合成化合物65の工程Aと同様にして、2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ｝酢酸 (15 mg) 及び2,2,2-トリフルオロエチルアミン(7 mg) から標記化合物（12.7mg）を得た。 (A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroethyl) amino] Ethyl} carbamate Analogously to step A of synthetic compound 65, 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetic acid The title compound (12.7 mg) was obtained from 15 mg) and 2,2,2-trifluoroethylamine (7 mg).
MS　（ESI+）：[M+Na]+ 537.3 MS (ESI + ): [M + Na] + 537.3
(B)　2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセタミド　塩酸塩
　合成化合物65の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル｝カーバメート(12.7mg) から標記化合物 (11.7mg) を得た。 (B) 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide hydrochloride Synthetic compound Analogously to Step B of 65, tert-butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2-oxo-2-[(2,2,2-] The title compound (11.7 mg) was obtained from trifluoroethyl) amino] ethyl} carbamate (12.7 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 415.2
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 1.09-1.39(1H, m), 1.77-2.09(1H, m), 2.64-2.86(1H, m), 2.86-3.01(1H, m), 3.58-4.10(4H, m), 5.12(2H, gemi), 6.28-6.44(1H, m), 6.69-6.90(1H, m), 7.33-7.63(5H, m). MS (ESI + ): [M + H] + 415.2
1 H-NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.09-1.39 (1 H, m), 1.77-2.09 (1 H, m), 2.64-2.86 (1 H, m), 2.86-3.01 (1 H, m), 3.58 -4. 10 (4H, m), 5.12 (2H, gemi), 6.28-6.44 (1 H, m), 6.69-6. 90 (1 H, m), 7.33-7.63 (5 H, m).
［合成化合物69］
2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-N-(ピリジン-2-イルメチル)アセタミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 [Synthetic compound 69]
2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -N- (pyridin-2-ylmethyl) acetamide hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
(A)　tert-ブチル ｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-オキソ-2-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]エチル｝カーバメート
　合成化合物65の工程Aと同様にして、2-｛｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ｝酢酸 (15 mg) 及び2-ピコリルアミン(5.6 mg) から標記化合物（14.9mg）を得た。 (A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2-oxo-2-[(pyridin-2-ylmethyl) amino] ethyl} carbamate Synthesis Analogously to Step A of Compound 65, 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetic acid (15 mg) and The title compound (14.9 mg) was obtained from 2-picolylamine (5.6 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 524.3 MS (ESI + ): [M + H] + 524.3
(B)　2-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-N-(ピリジン-2-イルメチル)アセタミド　塩酸塩
　合成化合物65の工程Bと同様にして、tert-ブチル ｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-オキソ-2-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]エチル｝カーバメート (14.9 mg) から標記化合物 (15.2 mg) を得た。 (B) 2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -N- (pyridin-2-ylmethyl) acetamide hydrochloride Step B of compound 65 Similarly to the above, tert-butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2-oxo-2-[(pyridin-2-ylmethyl) amino] ethyl} The title compound (15.2 mg) was obtained from carbamate (14.9 mg).
MS　（ESI+）：[M+H]+ 424.3
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 0.97-1.35(1H, m), 1.82-2.01(1H, m), 2.85-3.14(2H, m), 3.56-3.81(3H, m), 3.81-4.10(1H, m), 4.19-4.97(1H, m), 5.10(2H, gemi), 6.20-6.37(1H, m), 6.63-6.89(1H, m), 7.29-7.43(3H, m), 7.55-7.64(2H, m), 7.64-8.02(1H, m), 8.13-8.46(1H, m), 8.51-8.85(1H, m), 9.69-9.97(1H, m). MS (ESI + ): [M + H] + 424.3
1 H-NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 0.97-1.35 (1H, m), 1.82-2.01 (1H, m), 2.85-3.14 (2H, m), 3.56-3.81 (3H, m), 3.81 -4. 10 (1 H, m), 4. 19-4. 97 (1 H, m), 5. 10 (2 H, gemi), 6. 20-6. 37 (1 H, m), 6.6 3-6. 89 (1 H, m), 7. 29-7.43 (3 H, m) , 7.55-7.64 (2H, m), 7.64-8.02 (1 H, m), 8.13-8.46 (1 H, m), 8.51-8.85 (1 H, m), 9.69-9.97 (1 H, m).
［合成化合物70］
N-｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝キヌクリジン-3-アミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 [Synthetic Compound 70]
N- {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} quinuclidin-3-amine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロパンアミン　塩酸塩（22 mg）のジクロロメタン溶液（2 mL）に、キヌクリジン-3-オン　塩酸塩（17 mg）及び酢酸ナトリウム（11.3 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（27.8 mg）を加え、7時間攪拌した。混合物に飽和重曹水（2 mL）を加え、5分間攪拌した。混合物を、ジクロロメタン（5 mL）で希釈した。有機層を分離し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロエタン/メタノール）で精製し、油状物質を得た。得られた化合物をメタノール（1 mL）に溶解し、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（0.3 mL）を加えた。溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を減圧下乾燥して、標記化合物（3.0 mg）を得た。 quinuclidin-3-one hydrochloride (17 mg) and acetic acid in a dichloromethane solution (2 mL) of trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropanamine hydrochloride (22 mg) Sodium (11.3 mg) was added and stirred at room temperature for 1 hour. To the mixture was added sodium triacetoxyborohydride (27.8 mg) and stirred for 7 hours. To the mixture was added saturated aqueous sodium bicarbonate (2 mL), and the mixture was stirred for 5 minutes. The mixture was diluted with dichloromethane (5 mL). The organic layer was separated, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (dichloroethane / methanol) to give an oil. The obtained compound was dissolved in methanol (1 mL), and 4 N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (0.3 mL) was added. The solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dried under reduced pressure to give the title compound (3.0 mg).
MS:[M+H]+385.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 0.67-2.21(6H, m), 2.32-2.49(1H, m), 2.75-3.95(9H, m), 5.00(1H, A of AB, J=10.6 Hz), 5.17(1H, B of AB, J=10.6 Hz), 6.48-6.64(1H, m), 6.81-7.03(1H, m), 7.17-7.70(5H, m). MS: [M + H] + 385.3
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 0.67-2.21 (6 H, m), 2.32-2.49 (1 H, m), 2.75-3. 95 (9 H, m), 5.00 (1 H, A of AB, J = 10.6 Hz), 5.17 (1 H, B of AB, J = 10.6 Hz), 6.48-6.64 (1 H, m), 6.81-7.03 (1 H, m), 7.17-7. 70 (5 H, m).
［合成化合物71］
8-ベンジル-N-｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 [Synthetic compound 71]
8-benzyl-N- {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-amine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　合成化合物70と同様にして、trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロパンアミン　塩酸塩（22 mg）及び8-ベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン（22.6 mg）から標記化合物（12.6 mg）を得た。 Analogously to compound 70, trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropanamine hydrochloride (22 mg) and 8-benzyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane The title compound (12.6 mg) was obtained from -3-one (22.6 mg).
MS:[M+H]+475.4
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ: 0.73-1.45(2H, m), 1.97-2.86(9H, m), 3.07-3.95(4H, m), 4.16(2H, s), 4.90-5.22(2H, m), 6.65-6.87(1H, m), 7.11-7.32(1H, m), 7.32-7.85(10H, m), 9.20-9.60(1H, br s). MS: [M + H] + 475.4
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 270 MHz) δ: 0.73-1.45 (2H, m), 1.97-2.86 (9H, m), 3.07-3.95 (4H, m), 4.16 (2H, s), 4.90 -5.22 (2H, m), 6.65-6.87 (1 H, m), 7.11-7. 32 (1 H, m), 7.32-7.85 (10 H, m), 9.20-9.60 (1 H, br s).
［合成化合物72］
N-｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝-1-メチルピペリジン-4-アミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 [Synthetic compound 72]
N- {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} -1-methylpiperidin-4-amine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　合成化合物70と同様にして、trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロパンアミン　塩酸塩（22 mg）及び1-メチルピペリジン-4-オン（11.8 mg）から標記化合物（27.0 mg）を得た。 Analogously to compound 70, trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropanamine hydrochloride (22 mg) and 1-methylpiperidin-4-one (11.8 mg) The title compound (27.0 mg) was obtained.
MS:[M+H]+373.3
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ: 1.06-1.42(2H, m), 1.42-2.40(4H, m), 2.40-3.65(7H, m), 2.69(3H, s), 5.00(1H, A of AB, J=10.8 Hz), 5.11(1H, B of AB, J=10.8 Hz), 6.69-6.80(1H, m), 7.17-7.30(1H, m), 7.34-7.61(5H, m), 9.92(1H, br s), 10.40(1H, br s). MS: [M + H] + 373.3
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 270 MHz) δ: 1.06-1.42 (2H, m), 1.42-2.40 (4H, m), 2.40-3.65 (7H, m), 2.69 (3H, s), 5.00 (1H, A of AB, J = 10.8 Hz), 5.11 (1 H, B of AB, J = 10.8 Hz), 6.69-6.80 (1 H, m), 7.17-7.30 (1 H, m), 7.34-7.61 (5 H , m), 9.92 (1 H, br s), 10. 40 (1 H, br s).
［合成化合物74］
N-｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 [Synthetic Compound 74]
N- {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-amine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　合成化合物70と同様にして、trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロパンアミン　塩酸塩（22 mg）及び8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン（14.6 mg）から標記化合物（1.3 mg）を得た。 Analogously to Compound 70, trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropanamine hydrochloride (22 mg) and 8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane The title compound (1.3 mg) was obtained from -3-one (14.6 mg).
MS:[M+H]+399.3
保持時間（分）：1.12 MS: [M + H] + 399.3
Holding time (minutes): 1.12
［合成化合物73］
2-[trans-2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)シクロプロパンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 [Synthetic Compound 73]
2- [trans-2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] -N- (pyridin-4-ylmethyl) cyclopropanamine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロパンアミン（19.2 mg）のジクロロエタン溶液（0.5 mL）に、イソニコチンアルデヒド（15.0 mg）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（8.7 mg）を加え、17時間攪拌した。混合物に、飽和重曹水（1 mL）を加え、5分間攪拌した。混合物を、ジクロロメタン（2 mL）で希釈した。有機層を分離し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、標記化合物（4.2 mg）を得た。 Isonicotinaldehyde (15.0 mg) is added to a solution of trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropanamine (19.2 mg) in dichloroethane (0.5 mL) and stirred at room temperature for 2 hours did. Sodium cyanoborohydride (8.7 mg) was added to the mixture and stirred for 17 hours. To the mixture was added saturated aqueous sodium bicarbonate (1 mL) and stirred for 5 minutes. The mixture was diluted with dichloromethane (2 mL). The organic layer was separated, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (4.2 mg).
MS:[M+H]+367.3
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 0.84-0.95(1H, m), 1.03-1.14(1H, m), 2.15-2.30(2H, m), 3.79(2H, s), 5.04(2H, s), 6.14-6.24(1H, m), 6.62-6.74(1H, m), 7.09-7.19(2H, m), 7.27-7.48(2H, m), 8.52(2H, br s). MS: [M + H] + 367.3
1 H-NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 0.84-0.95 (1 H, m), 1.03-1.14 (1 H, m), 2.15-2.30 (2 H, m), 3. 79 (2 H, s), 5.04 (2 H , s), 6.14-6.24 (1H, m), 6.62-6.74 (1H, m), 7.09-7.19 (2H, m), 7.27-7.48 (2H, m), 8.52 (2H, br s).
［合成化合物77］
4-(アミノエチル)-N-｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝シクロヘキサンアミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 [Synthetic Compound 77]
4- (aminoethyl) -N- {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} cyclohexanamine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル] シクロプロピルアミン（25 mg）を、ジクロロメタン（3 mL）に懸濁した。混合物に、tert-ブチル ((4-オキソシクロヘキシル)メチル)カルバメート（27.3 mg）及び酢酸ナトリウム（13.2 mg）を加えて室温で1時間撹拌した。混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（34 mg）を加えて室温で2時間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製した。得られた化合物をメタノール（0.5 mL）に溶解し、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加えた。溶媒を減圧下留去し、標記化合物（15 mg）を得た。 2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropylamine (25 mg) was suspended in dichloromethane (3 mL). To the mixture, tert-butyl ((4-oxocyclohexyl) methyl) carbamate (27.3 mg) and sodium acetate (13.2 mg) were added and stirred at room temperature for 1 hour. To the mixture was added sodium triacetoxyborohydride (34 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol). The obtained compound was dissolved in methanol (0.5 mL), and 4 N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (1 mL) was added. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (15 mg).
MS:[M+H]+387.4
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 0.83-1.78(1H, m), 1.98-1.85(8H, m), 2.04-1.98(1H, m), 3.09-2.46(5H, m), 3.84-3.51(2H, m), 4.98-5.27(2H, m), 6.48-6.70(1H, m), 7.06-7.19(1H, m), 7.19-7.64(5H, m). MS: [M + H] + 387.4
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 0.83-1.78 (1H, m), 1.98-1.85 (8H, m), 2.04-1.98 (1H, m), 3.09-2.46 (5H, m), 3.84-3.51 (2H, m), 4.98-5.27 (2H, m), 6.48-6.70 (1 H, m), 7.06-7.19 (1 H, m), 7.19-7.64 (5 H, m).
［合成化合物75］
N-｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝ピペリジン-4-アミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 [Synthetic compound 75]
N- {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} piperidin-4-amine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　合成化合物77と同様にして、2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルアミン（25 mg）及びtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート (16 mg) から標記化合物 (21.1 mg) を得た。 Analogously to Compound 77, 2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropylamine (25 mg) and tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (16 mg) The title compound (21.1 mg) was obtained.
MS:[M+H]+359.2
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.24-1.45(1H, m), 1.48-2.38(5H, m), 2.45-3.80(7H, m), 4.99(1H, A of AB, J=10.6 Hz), 5.14(1H, B of AB, J=10.6 Hz), 6.41-6.50(1H, m), 6.79-6.92(1H, m), 7.09-7.69(5H, m). MS: [M + H] + 359.2
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.24-1.45 (1 H, m), 1.48-2.38 (5 H, m), 2.45-3. 80 (7 H, m), 4.99 (1 H, A of AB, J = 10.6 Hz), 5.14 (1 H, B of AB, J = 10.6 Hz), 6.41-6.50 (1 H, m), 6.79-6.92 (1 H, m), 7.09-7.69 (5 H, m).
［合成化合物76］
N-｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-アミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 [Synthetic Compound 76]
N- {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} -3-azaspiro [5.5] undecane-9-amine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
合成化合物77と同様にして、2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルアミン（25 mg）及びtert-ブチル 9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート (32.2 mg) から標記化合物 (28.7 mg) を得た。 Analogously to compound 77, 2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropylamine (25 mg) and tert-butyl 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecane-3- The title compound (28.7 mg) was obtained from carboxylate (32.2 mg).
MS:[M+H]+427.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 0.61-2.08(14H, m), 2.53-3.36(6H, m), 3.39-3.75(1H, m), 4.93(1H, A of AB, J=10.6 Hz), 5.06(1H, B of AB, J=10.6 Hz), 6.46-6.55(1H, m), 6.73-6.95(2H, m), 7.12-7.66(5H, m). MS: [M + H] + 427.3
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 0.61-2.08 (14 H, m), 2.53-3. 36 (6 H, m), 3.39-3. 75 (1 H, m), 4. 93 (1 H, A of AB, J = 10.6 Hz), 5.06 (1 H, B of AB, J = 10.6 Hz), 6.46-6.55 (1 H, m), 6.73-6.95 (2 H, m), 7.12-7.66 (5 H, m).
［合成化合物78］
N1-｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝-4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 [Synthetic Compound 78]
N1- {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} -4-methylcyclohexane-1,4-diamine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　合成化合物77と同様にして、2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル] シクロプロピルアミン（25 mg）及びtert-ブチル (1-メチル-4-オキソシクロヘキシル)カーバメート(29.3 mg) から標記化合物 (9 mg)を得た。 Analogously to compound 77, 2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropylamine (25 mg) and tert-butyl (1-methyl-4-oxocyclohexyl) carbamate (29.3 mg) The title compound (9 mg) was obtained from).
MS:[M+H]+387.4
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.29(3H, s), 1.47-2.23(8H, m), 2.55-2.70(1H, m), 2.70-2.91(1H, m), 3.09-3.10(1H, m), 3.50-3.82(2H, m), 4.96-5.13(2H, m), 6.43-6.63(1H, m), 6.78-7.08(1H, m), 7.25-7.62(5H, m). MS: [M + H] + 387.4
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.29 (3 H, s), 1.47-2.23 (8 H, m), 2.55-2.70 (1 H, m), 2. 70-2.91 (1 H, m), 3.09- 3.10 (1H, m), 3.50 to 3.82 (2H, m), 4.96 to 5.13 (2H, m), 6.43 to 6.63 (1H, m), 6.78 to 7.08 (1 H, m), 7.25 to 7.62 (5H, m) ).
［合成化合物79］
(1r,4r)-4-｛｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝メチル｝シクロヘキサンアミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 [Synthetic compound 79]
(1r, 4r) -4-{{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} methyl} cyclohexanamine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　合成化合物77と同様にして、2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルアミン（25 mg）及びtert-ブチル [(1r,4r)-4-ホルミルシクロヘキシル]カーバメート (18 mg) から標記化合物 (5.8 mg)を得た。 Analogously to Compound 77, 2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropylamine (25 mg) and tert-butyl [(1r, 4r) -4-formylcyclohexyl] carbamate The title compound (5.8 mg) was obtained from 18 mg).
MS:[M+H]+387.4
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.16-0.95(1H, m), 1.24-1.49(2H, m), 1.49-1.60(1H, m), 1.95-1.60(2H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.59-2.78(1H, m), 2.86-3.10(2H, m), 3.51-3.78(2H, m), 4.97-5.28(2H, m), 6.55-6.63(1H, m), 6.94-7.06(1H, m), 7.20-7.57(5H, m). MS: [M + H] + 387.4
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.16-0.95 (1 H, m), 1.24-1.49 (2 H, m), 1.49-1.60 (1 H, m), 1.95-1. 60 (2 H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.59-2.78 (1H, m), 2.86-3. 10 (2H, m), 3.51-3.78 (2H, m), 4.97-5.28 (2H, m), 6.55-6.63 (1H , m), 6.94-7.06 (1H, m), 7.20-7.57 (5H, m).
［合成化合物80］
N-｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝-2-アザスピロ[4.5]デカン-8-アミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 [Synthetic compound 80]
N- {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} -2-azaspiro [4.5] decane-8-amine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　合成化合物77と同様にして、2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルアミン（25 mg）及びtert-ブチル 8-オキソ-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(30.5 mg) から標記化合物 (17.8 mg)を得た。 Analogously to compound 77, 2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropylamine (25 mg) and tert-butyl 8-oxo-2-azaspiro [4.5] decane-2- The title compound (17.8 mg) was obtained from carboxylate (30.5 mg).
MS:[M+H]+413.4
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.24-1.64(5H, m), 1.64-1.83(2H, m), 1.87(1H, t, J=12.7 Hz), 1.94-2.17(2H, m), 2.70-2.86(1H, m), 2.99(2H, s), 3.29-3.12(2H, m), 3.53-3.77(2H, m), 5.12(2H, gemi), 6.54-6.69(1H, m), 6.89-7.05(1H, m), 7.32-7.52(3H, m), 7.52-7.55(2H, m). MS: [M + H] + 413.4
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.24-1.64 (5 H, m), 1.64-1. 83 (2 H, m), 1. 87 (1 H, t, J = 12.7 Hz), 1.94-2.17 (2 H, 2 H, m) m), 2.70-2.86 (1H, m), 2.99 (2H, s), 3.29-3.12 (2H, m), 3.53-3.77 (2H, m), 5.12 (2H, gemi), 6.54-6.69 (1H, 1H, m) m), 6.89-7.05 (1H, m), 7.32-7.52 (3H, m), 7.52-7.55 (2H, m).
［合成化合物81］
N-｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝-8-アザスピロ[4.5]デカン-2-アミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 [Synthetic Compound 81]
N- {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} -8-azaspiro [4.5] decane-2-amine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　合成化合物77と同様にして、2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルアミン（25 mg）及びtert-ブチル 2-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート (30.5 mg) から標記化合物(24.2 mg)を得た。 Analogously to compound 77, 2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropylamine (25 mg) and tert-butyl 2-oxo-8-azaspiro [4.5] decane-8- The title compound (24.2 mg) was obtained from carboxylate (30.5 mg).
MS:[M+H]+413.4
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.34-1.62(4H, m), 1.62-1.85(4H, m), 2.00-2.23(2H, m), 2.61-2.82(1H, m), 2.82-3.00(1H, m), 3.00-3.20(4H, m), 3.52-3.01(1H, m), 3.61-3.84(3H, m), 5.12(2H, gemi), 6.55-6.68(1H, m), 6.91-7.07(1H, m), 7.50-7.57(5H, m). MS: [M + H] + 413.4
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.34-1.62 (4 H, m), 1.62-1. 85 (4 H, m), 2.00-2.23 (2 H, m), 2.6 1-2. 82 (1 H, m), 2.82-3.00 (1 H, m), 3.00-3.20 (4 H, m), 3.52-3.01 (1 H, m), 3.61-3.84 (3 H, m), 5.12 (2 H, gemi), 6.55-6.68 (1 H, m) ), 6.91-7.07 (1 H, m), 7.50-1.57 (5 H, m).
［合成化合物82］
N-｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝-2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-アミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 [Synthetic compound 82]
N- {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} -2-azaspiro [3.5] nonane-7-amine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　合成化合物77と同様にして、2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルアミン（25 mg）及びtert-ブチル 7-オキソ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート (28.7 mg) から標記化合物 (5.8 mg)を得た。 Analogously to compound 77, 2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropylamine (25 mg) and tert-butyl 7-oxo-2-azaspiro [3.5] nonane-2- The title compound (5.8 mg) was obtained from carboxylate (28.7 mg).
MS:[M+Na]+399.4
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.22-1.55(4H, m), 1.55-1.75(1H, m), 1.75-1.93(1H, m), 2.27-2.50(3H, m), 2.50-2.79(2H, m), 2.79-3.07(1H, m), 3.07-3.25(2H, m), 3.25-3.30(1H, m), 3.53-4.11(6H, m), 5.15(2H, gemi), 6.44-6.69(1H, m), 6.82-7.06(1H, m), 7.25-7.56(5H, m). MS: [M + Na] + 399.4
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.22-1.55 (4H, m), 1.55-1.75 (1H, m), 1.75-1.93 (1H, m), 2.27-2.50 (3H, m), 2.52 to 2.79 (2H, m), 2.79 to 3.07 (1H, m), 3.07 to 3.25 (2H, m), 3.25 to 3.30 (1H, m), 3.53 to 4.11 (6H, m), 5.15 (2H, gemi ), 6.44-6.69 (1 H, m), 6.82-7.06 (1 H, m), 7.25-7.56 (5 H, m).
［合成化合物83］
｛4-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝シクロヘキシル｝メタノール　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 [Synthetic compound 83]
{4-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} cyclohexyl} methanol hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　合成化合物70と同様にして、2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルアミン（25 mg）及び4-（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノン (15.4 mg) から標記化合物 (17.2 mg)を得た。
MS:[M+H]+388.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 0.78-1.02(1H, m), 1.25-1.58(5H, m), 1.58-1.92(4H, m), 1.99-2.22(1H, m), 2.52-2.76(1H, m), 2.90-3.01(2H, m), 3.01-3.18(1H, m), 3.44(1H, d, J=15.9 Hz), 5.14(2H, gemi), 6.51-6.65(1H, m), 6.86-7.05(1H, m), 7.25-7.52(5H, m). In the same manner as in the synthesis of Compound 70, the title compound (17.2 mg) was prepared from 2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropylamine (25 mg) and 4- (hydroxymethyl) cyclohexanone (15.4 mg) Got).
MS: [M + H] + 388.3
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 0.78-1.02 (1 H, m), 1.25-1.58 (5 H, m), 1.58-1.92 (4 H, m), 1.99-2.22 (1 H, m), 2.52-2.76 (1H, m), 2.90-3.01 (2H, m), 3.01-3.18 (1H, m), 3.44 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.14 (2H, gemi), 6.51-6.65 ( 1 H, m), 6.86-7.05 (1 H, m), 7.25-7.52 (5 H, m).
［合成化合物84］
N-｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝-4-モルホリノシクロヘキサンアミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 [Synthetic Compound 84]
N- {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} -4-morpholinocyclohexanamine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　合成化合物70と同様にして、2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルアミン（25 mg）及び4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキサノン (22 mg) から標記化合物 (22.8 mg)を得た。 The title compound was prepared from 2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropylamine (25 mg) and 4- (morpholin-4-yl) cyclohexanone (22 mg) in the same manner as in Compound 70. Obtained (22.8 mg).
MS:[M+H]+443.4
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.36-1.63(2H, m), 1.63-1.93(4H, m), 1.93-2.15(2H, m), 2.15-2.38(2H, m), 2.86-3.03(2H, m), 3.03-3.28(2H, m), 3.34-3.55(3H, m), 3.55-3.98(3H, m), 3.98-4.15(2H, m), 5.13(2H, gemi), 6.53-6.64(1H, m), 6.93-7.04(1H, m), 7.31-7.50(3H, m), 7.96-7.59(2H, m). MS: [M + H] + 443.4
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.36 to 1.63 (2H, m), 1.63-1.93 (4H, m), 1.93-2.15 (2H, m), 2.15-2.38 (2H, m), 2.86-3.03 (2H, m), 3.03-3.28 (2H, m), 3.34-3.55 (3H, m), 3.55-3.98 (3H, m), 3.98-4.15 (2H, m), 5.13 (2H, gemi) ), 6.53-6.64 (1 H, m), 6.93-7. 04 (1 H, m), 7.31-7. 50 (3 H, m), 7. 96-7.59 (2 H, m).
［合成化合物85］
N-｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝-4-(シクロヘキシルオキシ)シクロヘキサンアミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 [Synthetic compound 85]
N- {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} -4- (cyclohexyloxy) cyclohexanamine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　合成化合物70と同様にして、2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルアミン（25 mg）及び4-(シクロヘキシルオキシ)シクロヘキサン-1-オン (17 mg) から標記化合物 (36.1 mg)を得た。 Analogously to Compound 70, the title of 2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropylamine (25 mg) and 4- (cyclohexyloxy) cyclohexan-1-one (17 mg) The compound (36.1 mg) was obtained.
MS:[M+H]+456.4
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.13-1.63(11H, m), 1.63-1.89(8H, m), 1.89-2.15(2H, m), 2.62-2.75(1H, m), 2.90-3.02(1H, m), 3.08-3.24(1H, m), 3.65(2H, s), 5.07(2H, gemi), 6.54-6.63(1H, m), 6.89-7.02(1H, m), 7.32-7.53(5H, m). MS: [M + H] + 456.4
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.13-1.63 (11 H, m), 1.63-1.89 (8 H, m), 1.89-2.15 (2 H, m), 2.62-2.75 (1 H, m), 2.90-3.02 (1H, m), 3.08-3.24 (1H, m), 3.65 (2H, s), 5.07 (2H, gemi), 6.54-6.63 (1H, m), 6.89-7.02 (1H, m), 7.32-7.53 (5 H, m).
［合成化合物86］
N-｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝-4-フェニルシクロヘキサンアミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 [Synthetic compound 86]
N- {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} -4-phenylcyclohexanamine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　合成化合物70と同様にして、2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルアミン（25 mg）及び4-フェニルシクロヘキサノン (21 mg) から標記化合物 (11.4 mg)を得た。 In the same manner as in the synthesis of Compound 70, the title compound (11.4 mg) was obtained from 2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropylamine (25 mg) and 4-phenylcyclohexanone (21 mg) The
MS:[M+H]+440.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.36-1.70(4H, m), 1.70-1.88(2H, m), 1.88-2.08(3H, m), 2.08-2.29(2H, m), 2.34(3H, d, J=35.4 Hz), 2.42-2.69(4H, m), 5.15(2H, gemi), 6.49-6.70(1H, m), 6.93-7.11(1H, m), 7.30-7.56(5H, m). MS: [M + H] + 440.3
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.36 to 1.70 (4H, m), 1. 70-1.88 (2H, m), 1. 88-2.08 (3H, m), 2.08-2.29 (2H, m), 2.34 (3H, d, J = 35.4 Hz), 2.42-2.69 (4H, m), 5.15 (2H, gemi), 6.49-6. 70 (1 H, m), 6.93-7. 11 (1 H, m), 7.30-7.56 ( 5H, m).
［合成化合物87］
N-｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝-4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキサンアミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 [Synthetic compound 87]
N- {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} -4- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclohexanamine hydrochloride salt
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　合成化合物70と同様にして、2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルアミン（25 mg）及び4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-1-イル)シクロヘキサノン (21.7 mg) から標記化合物 (20.8 mg)を得た。 Analogously to Compound 70, 2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropylamine (25 mg) and 4- (3-methyl-1,2,4-oxadiazole- The title compound (20.8 mg) was obtained from 1-yl) cyclohexanone (21.7 mg).
MS:[M+H]+440.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.36-1.70(4H, m), 1.70-1.88(1H, m), 1.88-2.08(3H, m), 2.08-2.29(2H, m), 2.34(3H, d, J=35.4 Hz), 2.42-2.69(4H, m), 5.15(2H, m), 6.49-6.70(1H, m), 6.93-7.11(1H, m), 7.30-7.56(5H, m). MS: [M + H] + 440.3
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.36 to 1.70 (4H, m), 1. 70-1.88 (1H, m), 1. 88-2.08 (3H, m), 2.08-2.29 (2H, m), 2.34 (3H, d, J = 35.4 Hz), 2.42-2.69 (4H, m), 5.15 (2H, m), 6.49-6. 70 (1 H, m), 6.93-7. 11 (1 H, m), 7.30-7.56 ( 5H, m).
［合成化合物88］
8-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1-アザスピロ[4.5]デカン-2-オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 [Synthetic Compound 88]
8-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1-azaspiro [4.5] decan-2-one hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　合成化合物70と同様にして、2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルアミン（25 mg）及び1-アザスピロ[4.5]デカン-2,8-ジオン(20.1 mg) から標記化合物 (5.8 mg)を得た。 Analogously to Compound 70, 2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropylamine (25 mg) and 1-azaspiro [4.5] decane-2,8-dione (20.1 mg) Gave the title compound (5.8 mg).
MS:[M+H]+427.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.31-1.56(5H, m), 1.56-1.65(2H, m), 1.82-2.08(4H, m), 2.36(2H, t, J=7.6 Hz), 2.56-2.77(1H, m), 2.90-3.06(1H, m), 3.01-3.24(1H, m), 5.13(2H, gemi), 6.52-6.69(1H, m), 6.91-7.05(1H, m), 7.25-7.56(5H, m). MS: [M + H] + 427.3
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.31-1.56 (5H, m), 1.56-1.65 (2H, m), 1.82-2.08 (4H, m), 2.36 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.56- 2.77 (1 H, m), 2. 90-3. 06 (1 H, m), 3.01-3. 24 (1 H, m), 5.13 (2 H, gemi), 6.52-6. 69 (1 H, m), 6.91-7. 05 ( 1 H, m), 7.25-7.56 (5 H, m).
［合成化合物89］
8-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 [Synthetic Compound 89]
8-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} -1,3-diazaspiro [4.5] decane-2,4-dione hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　合成化合物70と同様にして、2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルアミン（25 mg）及び1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4,8-トリオン(21.9 mg) から標記化合物 (4.5 mg)を得た。 Analogously to synthetic compound 70 2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropylamine (25 mg) and 1,3-diazaspiro [4.5] decane-2,4,8-trione The title compound (4.5 mg) was obtained from (21.9 mg).
MS:[M+H]+442.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.22-1.50(2H, m), 1.50-1.90(2H, m), 1.90-2.23(2H, m), 2.28-2.41(5H, m), 2.56-2.68(1H, m), 2.76-2.88(2H, m), 2.94-3.07(2H, m), 3.38-3.51(1H, m), 3.51-3.73(1H, m), 5.13(2H, gemi), 6.91-7.03(1H, m), 7.31-7.52(5H, m). MS: [M + H] + 442.3
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.22-1.50 (2H, m), 1.50-1.90 (2H, m), 1. 90-2.23 (2H, m), 2.28-2.41 (5H, m), 2.56-2.68 (1H, m), 2.76-2.88 (2H, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.38-3.51 (1H, m), 3.51-3.73 (1H, m), 5.13 (2H, gemi) ), 6.91-7.03 (1H, m), 7.31-7.52 (5H, m).
［合成化合物90］
1-(4-｛｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝アミノ｝ピペリジン-1-イル｝エタノン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 [Synthetic Compound 90]
1- (4-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} amino} piperidin-1-yl} ethanone hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　合成化合物70と同様にして、2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルアミン（25 mg）及び1-アセチル-4-ピペリドン (17.0 mg) から標記化合物 (23.6 mg)を得た。 In the same manner as in the synthesis of Compound 70, the title compound (23.6 mg) was prepared from 2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropylamine (25 mg) and 1-acetyl-4-piperidone (17.0 mg) Got).
MS:[M+H]+401.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.33-1.57(3.9H, m), 1.95-2.19(5H, m), 2.34-2.58(1H, m), 2.63-2.74(1H, m), 2.86-3.11(2H, m), 3.52-3.80(1H, m), 3.90-4.06(1H, m), 4.44-4.64(1H, m), 5.11(2H, gemi), 6.54-6.06(1H, m), 6.88-7.03(1H, m), 7.28-7.44(3H, m), 7.44-7.52(2H, m). MS: [M + H] + 401.3
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.33-1.57 (3.9 H, m), 1.95-2.19 (5 H, m), 2.34-2.58 (1 H, m), 2.63-2.74 (1 H, m) , 2.86 to 3.11 (2H, m), 3.52 to 3.80 (1H, m), 3.90 to 4.06 (1H, m), 4.44 to 4.64 (1H, m), 5.11 (2H, gemi), 6.54 to 6.06 (1H, 1) m), 6.88-7.03 (1 H, m), 7. 28-7. 44 (3 H, m), 7.44-7.52 (2 H, m).
［合成化合物91］
N-｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 [Synthetic compound 91]
N- {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} bicyclo [2.2.1] heptane-2-amine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　合成化合物70と同様にして、2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルアミン（25 mg）及び2-ノルボラノン (13.3 mg) から標記化合物 (13.1 mg)を得た。 In the same manner as in the synthesis of Compound 70, the title compound (13.1 mg) was obtained from 2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropylamine (25 mg) and 2-norboranone (13.3 mg) .
MS:[M+H]+370.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 0.93-1.15(1H, m), 1.20-1.73(8H, m), 1.85-2.13(1H, m), 2.13-2.24(1H, m), 2.42-2.47(1H, m), 2.59-2.71(1H, m), 2.79-2.94(2H, m), 3.39-3.61(1H, m), 3.61-3.74(1H, m), 5.08(2H, gemi), 6.51-6.63(1H, m), 6.88-7.05(1H, m), 7.28-7.55(5H, m). MS: [M + H] + 370.3
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 0.93-1.15 (1 H, m), 1.20-1. 73 (8 H, m), 1.85-2.13 (1 H, m), 2. 13-2.24 (1 H, m), 2.42-2.47 (1H, m), 2.59-2.71 (1H, m), 2.79-2.94 (2H, m), 3.39-3.61 (1H, m), 3.61-3.74 (1H, m), 5.08 (2H, gemi ), 6.51-6.63 (1 H, m), 6. 88-7. 05 (1 H, m), 7. 28-7. 55 (5 H, m).
［合成化合物92］
N-｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 [Synthetic Compound 92]
N- {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} tetrahydro-2H-pyran-4-amine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　合成化合物70と同様にして、2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルアミン（25 mg）及びジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン (12 mg) から標記化合物 (21.7 mg)を得た。 Analogously to Compound 70, 2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropylamine (25 mg) and dihydro-2H-pyran-4 (3H) -one (12 mg) The title compound (21.7 mg) was obtained.
MS:[M+H]+306.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.32-2.06(6H, m), 2.54-2.73(2H, m), 2.88-3.02(1H, m), 3.07-3.26(2H, m), 3.31-3.49(2H, m), 3.75-4.01(3H, m), 5.03-5.29(2H, gemi), 6.52-6.69(1H, m), 6.88-7.05(1H, m), 7.30-7.55(5H, m). MS: [M + H] + 306.3
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.32-2.06 (6H, m), 2.54-2.73 (2H, m), 2.88-3.02 (1H, m), 3.07-3.26 (2H, m), 3.31-3.49 (2H, m), 3.75-4.01 (3H, m), 5.03-5.29 (2H, gemi), 6.52-6.69 (1H, m), 6.88-7.05 (1H, m), 7.30-7.55 (5H , m).
［合成化合物93］
N-[(1H-インドール-7-イル)メチル]-trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロパンアミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 [Synthetic Compound 93]
N-[(1H-Indol-7-yl) methyl] -trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropanamine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　合成化合物70と同様にして、2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルアミン（25 mg）及び4-ホルミルインドール (11.6 mg) から標記化合物 (17.7 mg)を得た。 In the same manner as in the synthesis of Compound 70, the title compound (17.7 mg) was obtained from 2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropylamine (25 mg) and 4-formylindole (11.6 mg) The
MS:[M+H]+405.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.20-1.34(1H, m), 1.34-1.48(1H, m), 2.51-2.73(1H, m), 2.99-3.18(1H, m), 3.66(2H, s), 4.50(1H, s), 4.91-5.15(2H, gemi), 6.38-6.59(1H, m), 6.86-7.18(4H, m), 7.18-7.58(6H, m). MS: [M + H] + 405.3
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.20-1.34 (1 H, m), 1.34-1. 48 (1 H, m), 2.5 1-2. 73 (1 H, m), 2.99-3. 18 (1 H, m), 3.66 (2H, s), 4.50 (1 H, s), 4.91-5.15 (2 H, gemi), 6.38-6.59 (1 H, m), 6.86-7.18 (4 H, m), 7.18-7.58 (6 H, m).
［合成化合物96］
N-｛2-{2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝-1-イソプロピルピペリジン-4-アミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　合成化合物70と同様にして、2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピルアミン（26 mg）及び4-イソプロピルピペリジン-4-オン(18 mg) から標記化合物 (9.5 mg)を得た。 [Synthetic Compound 96]
N- {2- {2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} -1-isopropylpiperidine-4-amine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 In the same manner as in the synthesis of Compound 70, the title compound (9.5) was prepared from 2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropylamine (26 mg) and 4-isopropylpiperidin-4-one (18 mg) mg).
MS:[M+H]+401.4
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.27-1.39(8H, m), 1.78-2.22(4H, m), 2.31-2.46(2H, m), 2.73-2.75(2H, m), 3.10-3.01(1H, m), 3.37-3.80(6H, m), 5.16(2H, gemi), 6.55-6.67(1H, m), 6.90-7.05(1H, m), 7.36-7.47(3H, m), 7.51-7.59(2H, m). MS: [M + H] + 401.4
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.27-1.39 (8H, m), 1.78-2.22 (4H, m), 2.31-2.46 (2H, m), 2.73-2.75 (2H, m), 3.10-3.01 (1H, m), 3.37-3.80 (6H, m), 5.16 (2H, gemi), 6.55-6.67 (1H, m), 6.90-7.05 (1H, m), 7.36-7.47 (3H, m) ), 7.51-7.59 (2H, m).
［合成化合物94］
N-｛trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 [Synthetic Compound 94]
N- {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} -2,3-dihydro-1H-indene-1-amine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロパンアミン　塩酸塩（22 mg）のジクロロメタン溶液（2 mL）に、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン（13.8 mg）及び酢酸ナトリウム（11.6 mg）を加えた。混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（8.4 mg）を加え、4時間攪拌した。混合物に、飽和重曹水（2 mL）を加え、5分間攪拌した。混合物を、ジクロロメタン（5 mL）で希釈した。有機層を分離し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、油状物質を得た。得られた油状物質をメタノール（1 mL）に溶解し、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（0.3 mL）を加えた。溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を減圧下乾燥して、標記化合物（6.7 mg）を得た。 In a dichloromethane solution (2 mL) of trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropanamine hydrochloride (22 mg), 2,3-dihydro-1H-inden-1-one (13.8 mg) and sodium acetate (11.6 mg) were added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Sodium cyanoborohydride (8.4 mg) was added to the mixture and stirred for 4 hours. To the mixture was added saturated aqueous sodium bicarbonate (2 mL) and stirred for 5 minutes. The mixture was diluted with dichloromethane (5 mL). The organic layer was separated, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol) to give an oil. The resulting oil was dissolved in methanol (1 mL) and 4 N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (0.3 mL) was added. The solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dried under reduced pressure to give the title compound (6.7 mg).
MS:[M+H]+392.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.16-1.65(2H, m), 1.97-3.23(4H, m), 3.51-3.89(2H, m), 4.62-5.32(3H, m), 6.58(1H, d, J=8.1 Hz), 6.78-7.09(1H, m), 7.09-7.78(9H, m). MS: [M + H] + 392.3
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.16-1.65 (2H, m), 1.97-3.23 (4H, m), 3.51-3.89 (2H, m), 4.62-5.32 (3H, m), 6.58 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.78-7.09 (1 H, m), 7.09-7. 78 (9 H, m).
［合成化合物95］
2-[trans-2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]-N-[1-(ピリジン-2-イル)エチル]シクロプロパンアミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 [Synthetic compound 95]
2- [trans-2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] -N- [1- (pyridin-2-yl) ethyl] cyclopropanamine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　合成化合物94と同様にして、trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロパンアミン　塩酸塩（22 mg）及び1-(ピリジン-2-イル)エタノン（12.7 mg）から標記化合物（24.6 mg）を得た。 Analogously to Compound 94, trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropanamine hydrochloride (22 mg) and 1- (pyridin-2-yl) ethanone (12.7 mg) ) To give the title compound (24.6 mg).
MS:[M+H]+381.3
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.01-1.68(2H, m), 1.67&1.76(total 3 H, each d, J=6.7 Hz), 2.46-3.16(2H, m), 4.67-5.35(3H, m), 6.35-6.62(1H, m), 6.76-7.06(1H, m), 7.25-7.93(7H, m), 8.03-8.31(1H, m), 8.64&8.75(total 1H, each d, J=5.3 Hz). MS: [M + H] + 381.3
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.01-1.68 (2H, m), 1.67 & 1.76 (total 3 H, each d, J = 6.7 Hz), 2.46-3.16 (2H, m), 4.67-5.35 (3H, m), 6.35-6.62 (1H, m), 6.76-7.06 (1H, m), 7.25-7.93 (7H, m), 8.03-8.31 (1H, m), 8.64 & 8.75 ( total 1 H, each d, J = 5.3 Hz).
＜II. 新規化合物の薬理試験（1）～酵素阻害活性～＞
［II-1. LSD1阻害活性］
　前記の手順で製造された化合物のLSD1阻害活性を、下記の手順で測定した。ヒストンH3の4番目のリジン残基（K4）をジメチル化した20残基の合成ペプチド（H3K4me2ペプチド）を基質として、試験化合物の存在下でLSD1による脱メチル化反応を行い、副生成物として産生する過酸化水素を、公知のペルオキシダーゼアッセイで定量的に測定した。LSD1は、脱メチル化反応に伴い、反応副生成物として過酸化水素を放出する。ペルオキシダーゼアッセイでは、ペルオキシダーゼが、この過酸化水素を基質として、カップリング剤である4-アミノアンチピリン（4-AA）と、水素供与体の水溶性アニリン誘導体であるN-エチル-N-（2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル）-3-メトキシアニリン（新トリンダー試薬）とを酸化縮合する。この反応において、量依存的に、555 nmの吸収極大波長を有する紫色の発色を示す。この紫色の発色を、562 nmの吸光度で測定することにより、過酸化水素を定量することができる。 <II. Pharmacology test of novel compounds (1)-enzyme inhibitory activity->
[II-1. LSD1 inhibitory activity]
The LSD1 inhibitory activity of the compound produced by the above procedure was measured by the following procedure. Using a synthetic 20-residue peptide (H3K4me2 peptide) obtained by dimethylating the 4th lysine residue (K4) of histone H3 (H3K4me2 peptide) as a substrate, a demethylation reaction is performed by LSD1 in the presence of a test compound to produce a by-product Hydrogen peroxide was quantitatively measured by a known peroxidase assay. LSD1 releases hydrogen peroxide as a reaction by-product in the demethylation reaction. In the peroxidase assay, peroxidase is the hydrogen peroxide as a substrate, 4-aminoantipyrine (4-AA) as a coupling agent, and N-ethyl-N- (2- (water-soluble aniline derivative of hydrogen donor). Oxidative condensation with hydroxy-3-sulfopropyl) -3-methoxyaniline (New Trinder's reagent). In this reaction, depending on the amount, it exhibits a purple color with an absorption maximum at 555 nm. Hydrogen peroxide can be quantified by measuring this purple coloration by absorbance at 562 nm.
　50 mM 4-（2-ヒドロキシエチル）-1-ピペラジンエタンスルホン酸（HEPES）、pH 7.5の緩衝液中に、0.4 mM 4-AA、4 mM N-エチル-N-（2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル）-3-メトキシアニリン、0.04 mg/mLのペルオキシダーゼ及び1 μMのLSD1と、所定の濃度に調製した試験化合物のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液又は対照として同体積のDMSOとを加え、10分間室温で予温した。その後、反応液に、終濃度100 μMのヒストンH3K4me2ペプチドを加えて、反応を開始した。反応開始から所定時間経過後に、562 nmの波長での反応液の吸光度を測定した。測定開始から30分後の吸光度に基づき、対照（DMSO）の反応液の吸光度に対する試験化合物の反応液の吸光度の百分率（残存活性）を算出し、さらに各濃度における試験化合物の阻害率（％）を算出した。算出された各濃度における試験化合物の阻害率に基づき、Prism6(GraphPad Software、米国カリフォルニア州San Diego)を用いて、各試験化合物の用量反応曲線を描画することで、LSD1活性を50％阻害する試験化合物の濃度（IC50値）を算出した。 50 mM 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid (HEPES), pH 7.5 buffer, 0.4 mM 4-AA, 4 mM N-ethyl-N- (2-hydroxy-3-) Sulfopropyl) -3-methoxyaniline, 0.04 mg / mL of peroxidase, 1 μM of LSD1, and a solution of test compound prepared to a predetermined concentration in dimethyl sulfoxide (DMSO) or the same volume of DMSO as a control are added for 10 minutes Pre-warmed at room temperature. Thereafter, the reaction was initiated by adding a final concentration of 100 μM histone H3K4me2 peptide to the reaction solution. After a predetermined time elapsed from the start of the reaction, the absorbance of the reaction solution at a wavelength of 562 nm was measured. The percentage (residual activity) of the absorbance of the reaction solution of the test compound to the absorbance of the reaction solution of the control (DMSO) was calculated based on the absorbance after 30 minutes from the start of measurement, and the inhibition rate (%) of the test compound at each concentration Was calculated. Based on the calculated inhibition rate of the test compound at each concentration, a test that inhibits LSD1 activity by 50% by drawing the dose response curve of each test compound using Prism 6 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA) Compound concentrations (IC 50 values) were calculated.
　比較化合物として試験に用いた公知化合物を下記に示す。比較化合物Aは、国際公開第2013/057322号（特許文献3）の実施例1に記載された化合物（N1-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン）である。比較化合物Bは、国際公開第2012/135113号（特許文献4）の実施例29に記載された化合物（4-((4-((((1R,2S）-2-フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)安息香酸)である。比較化合物Cは、国際公開第2010/043721号（特許文献1）の実施例26に記載された化合物（2-((trans)-2-(4-(ベンゾイルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノン）である。比較化合物Dは、国際公開第2012/013727号（特許文献2）の実施例4に記載された化合物（4’-((trans)-2-アミノシクロプロピル)ビフェニル-3-オール）である。比較化合物Eは、Mimasu Sら, Biochemistry, 第49（30）巻, p. 6494-6503, 2010年（非特許文献4）に記載された化合物S2101である。比較化合物Fは、国際公開第2010/043721号（特許文献1）の実施例57に記載された化合物（（2-((trans)-2-(5’-フルオロ-2’-トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロプロピルアミノ）-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノン）である。比較化合物Gは、国際公開第2010/043721号（特許文献1）の実施例16に記載された化合物（1-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-2-((trans)-2-フェニルシクロプロピルアミノ）エタノン)である。比較化合物Hは、国際公開第2010/043721号（特許文献1）の実施例22に記載された化合物（1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-((trans)-2-フェニルシクロプロピルアミノ)エタノン）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000103
The known compounds used in the test as comparative compounds are shown below. Comparative compound A is the compound (N1-((trans) -2-phenylcyclopropyl) cyclohexane-1,4-diamine) described in Example 1 of WO 2013/057322 (patent document 3) . Comparative compound B is a compound (4-((4-((((1R, 2S) -2-phenylcyclopropyl) amino) described in Example 29 of WO 2012/135113))). Methyl) piperidin-1-yl) methyl) benzoic acid). Comparative compound C is a compound (2-((trans) -2- (4- (benzoyloxy) phenyl) cyclopropylamino)-described in Example 26 of WO 2010/043721 (patent document 1). 1- (4-Methylpiperazin-1-yl) ethanone). Comparative compound D is the compound (4 ′-((trans) -2-aminocyclopropyl) biphenyl-3-ol) described in Example 4 of WO 2012/013727 (patent document 2). Comparative compound E is compound S2101 described in Mimasu S et al., Biochemistry, Volume 49 (30), p. 6494-6503, 2010 (Non-patent Document 4). Comparative compound F is a compound ((2-((trans) -2- (5′-fluoro-2′-trifluoromethyl)) described in Example 57 of WO 2010/043721 (patent document 1). Biphenyl-4-yl) cyclopropylamino) -1- (4-methylpiperazin-1-yl) ethanone). Comparative compound G is a compound (1-((S) -3-aminopyrrolidin-1-yl) -2-((trans)) described in Example 16 of WO 2010/043721 (patent document 1). -2-phenylcyclopropylamino) ethanone). Comparative compound H is a compound (1- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-((trans) -2-phenyl) described in Example 22 of WO 2010/043721 (patent document 1). (Cyclopropylamino) ethanone).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000107
［II-2. モノアミンオキシダーゼ阻害活性］
　前記の手順で製造された化合物のMAO-A及びMAO-B阻害活性を、下記の手順で測定した。モノアミンを基質として、試験化合物の存在下でMAO-A及びMAO-Bによるアミンの酸化反応を行い、副生成物として産生する過酸化水素を、LSD1阻害活性の測定と同様に、公知のペルオキシダーゼアッセイで定量的に測定した。 [II-2. Monoamine oxidase inhibitory activity]
The MAO-A and MAO-B inhibitory activity of the compound produced by the above-mentioned procedure was measured by the following procedure. Oxidation reaction of amine with MAO-A and MAO-B is carried out using monoamine as a substrate in the presence of a test compound, and hydrogen peroxide produced as a by-product is a known peroxidase assay similar to the measurement of LSD1 inhibitory activity. It measured quantitatively by.
　50 mM HEPES、pH 7.5の緩衝液中に、0.4 mM 4-AA、4 mM N-エチル-N-（2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル）-3-メトキシアニリン、0.04 mg/mLのペルオキシダーゼ及び0.1 mg/mlのMAO-A若しくは0.2 mg/mlのMAO-Bと、100 μMの終濃度に調製した試験化合物のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液又は対照として同体積のDMSOとを加え、10分間室温で予温した。その後、反応液に、チラミンを、MAO-Aの反応液に対して50 μM、MAO-Bの反応液に対して150 μMの終濃度となるように加えて、反応を開始した。反応開始から所定時間経過後に、562 nmの波長での反応液の吸光度を測定した。測定開始から30分後の吸光度に基づき、対照（DMSO）の反応液の吸光度に対する試験化合物の反応液の吸光度の百分率（残存活性）を算出し、さらに各濃度における試験化合物の阻害率（％）を算出した。 50 mM HEPES, pH 7.5 buffer, 0.4 mM 4-AA, 4 mM N-ethyl-N- (2-hydroxy-3-sulfopropyl) -3-methoxyaniline, 0.04 mg / mL peroxidase and 0.1 Add 10 mg / ml of MAO-A or 0.2 mg / ml of MAO-B and a solution of test compound in dimethyl sulfoxide (DMSO) prepared to a final concentration of 100 μM or the same volume of DMSO as a control for 10 minutes at room temperature I preheated. After that, tyramine was added to the reaction solution to a final concentration of 50 μM to the reaction solution of MAO-A and 150 μM to the reaction solution of MAO-B to start the reaction. After a predetermined time elapsed from the start of the reaction, the absorbance of the reaction solution at a wavelength of 562 nm was measured. The percentage (residual activity) of the absorbance of the reaction solution of the test compound to the absorbance of the reaction solution of the control (DMSO) was calculated based on the absorbance after 30 minutes from the start of measurement, and the inhibition rate (%) of the test compound at each concentration Was calculated.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000110
＜III. 新規化合物の薬理試験（2）～膠芽腫形成抑制活性～＞
　公知のLSD1阻害活性を有する化合物（比較化合物A、B、E及びH）、並びに前記の手順で製造された化合物（合成化合物1、3、4、6、8、9、16、19、20、32、34、37、38、40、41、44、59、60、62、69、89、90、91及び92）の膠芽腫（グリオブラストーマ）形成抑制活性を、下記の手順で測定した。試験には、ヒトグリオブラストーマより樹立した3種類の脳腫瘍幹細胞株（1228、316及び222）、ヒトグリオブラストーマ細胞株（U251）、ヒト胎児肺由来正常線維芽細胞（TIG3）及びヒト胎児脳由来正常神経幹細胞（F3）を用いた。各試験化合物を、終濃度10、20、30又は40 μMとなるように各細胞株（1.0×105細胞）に添加して、細胞培養を開始した。培養開始96時間後に、MTT試験（Cell Counting Kit-8、同仁化学研究所、カタログ番号CK04）にて細胞生存率を測定した。対照実験では、試験化合物溶液に替えて、DMSO（和光純薬工業、カタログ番号031-24051）を用いた。各試験化合物に対する細胞生存率に基づき、細胞生存を50％抑制する試験化合物の濃度（EC50値）を算出した。各試験化合物の各細胞種に対するEC50値を表9及び10に示す。 <III. Pharmacological test of novel compounds (2)-glioblastoma formation inhibitory activity->
Compounds having known LSD1 inhibitory activity (comparative compounds A, B, E and H), and compounds prepared according to the above procedure ( synthetic compounds 1, 3, 4, 6, 8, 9, 16, 19, 20, The glioblastoma (glioblastoma) formation inhibitory activity of 32, 34, 37, 38, 40, 41, 44, 59, 60, 62, 69, 89, 90, 91 and 92) was measured by the following procedure. . The tests included three brain tumor stem cell lines (1228, 316 and 222) established from human glioblastoma, human glioblastoma cell line (U251), human fetal lung-derived normal fibroblasts (TIG3) and human fetal brain. Derived normal neural stem cells (F3) were used. Each test compound was added to each cell line (1.0 × 10 5 cells) to a final concentration of 10, 20, 30 or 40 μM to start cell culture. 96 hours after the initiation of culture, the cell viability was measured by MTT test (Cell Counting Kit-8, Dojindo Laboratories, catalog number CK04). In a control experiment, DMSO (Wako Pure Chemical Industries, catalog number 031-24051) was used instead of the test compound solution. Based on the cell viability for each test compound, the concentration (EC 50 value) of the test compound which inhibits cell survival by 50% was calculated. The EC 50 values for each cell type of each test compound are shown in Tables 9 and 10.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
　表9及び10に示すように、試験した脳腫瘍幹細胞株において、試験した合成化合物、中でも合成化合物1、3、4、59、60、62、69、89、90、91及び92、特に合成化合物1、4、59及び60は、公知のLSD1阻害活性を有する比較化合物A、B、E及びHを上回る顕著な抗腫瘍作用を示した。 As shown in Tables 9 and 10, in the brain tumor stem cell lines tested, the synthetic compounds tested, among them the synthetic compounds 1, 3, 4, 59, 60, 62, 69, 89, 90, 91 and 92, especially the synthetic compound 1 , 4, 59 and 60 showed remarkable anti-tumor activity over the comparison compounds A, B, E and H having known LSD1 inhibitory activity.
＜IV. 新規化合物の薬理試験（3）～T前駆細胞由来急性リンパ性白血病抑制活性～＞
［IV-1. 白血病細胞株に対する増殖抑制及びアポトーシス誘導作用］
　T前駆細胞由来急性リンパ性白血病（T-ALL）細胞株（CEM、Jurkat及びMOLT4）、骨髄性白血病（ミエロイド）細胞株（HEL、MV4-11、K562及びKCL22）、多発性骨髄腫（MM）細胞株（KMS12及びKMS28）、並びにB-ALL細胞株（PALL2）を用いて、試験化合物の増殖抑制及びアポトーシス誘導作用を評価した。各細胞株は、ヒューマンサイエンス研究資源バンクより提供された細胞株を使用した。96ウェルプレートの各ウェルに、10,000個の細胞を播種し、次いで公知のLSD1阻害活性を有する化合物（比較化合物A、B、C、D、E若しくはF）、又は前記の手順で製造された化合物（合成化合物1若しくは2）を、5～100 μMの濃度で添加した。その後、各細胞を、3日間培養した。各ウェルに、Cell Counting Kit-8（DOJINDO, カタログ番号347-07621）付属の発色基質含有バッファー10 μLを加え、37℃で約1時間インキュベートした。その後、各ウェルの培養液の波長450 nmにおける吸光度を、マイクロプレートリーダー（Ultramark microplate imaging system, BioRad）にて測定した。試験化合物非添加下で培養した対照ウェルの値を100％とした時の各ウェルの相対値を算出して、用量反応曲線を作製した。用量反応曲線に基づき、細胞増殖を50％抑制する試験化合物の濃度（IC50値）を算出した。比較化合物A及びB以外の化合物については、実験を3回行い、その平均値±標準偏差値を示した。各細胞株に対する公知化合物（比較化合物D及びE）のIC50値を図1に、T-ALL細胞株（CEM、Jurkat及びMOLT4）に対する公知化合物及び前記の手順で製造された合成化合物のIC50値を図2に、それぞれ示す。 <IV. Pharmacology test of novel compounds (3)-T precursor cell-derived acute lymphocytic leukemia inhibitory activity->
[IV-1. Growth inhibitory and apoptosis inducing action on leukemia cell line]
T precursor cell-derived acute lymphocytic leukemia (T-ALL) cell lines (CEM, Jurkat and MOLT4), myeloid leukemia (myeloid) cell lines (HEL, MV4-11, K562 and KCL22), multiple myeloma (MM) Cell lines (KMS12 and KMS28) and B-ALL cell lines (PALL2) were used to evaluate the growth inhibitory and apoptosis inducing effects of the test compounds. Each cell line used the cell line provided by Human Science Research Resource Bank. 10,000 cells are seeded in each well of a 96-well plate, and then a compound having known LSD1 inhibitory activity (comparative compound A, B, C, D, E or F), or a compound produced by the above-mentioned procedure (Synthetic compound 1 or 2) was added at a concentration of 5 to 100 μM. Thereafter, each cell was cultured for 3 days. To each well, 10 μL of a chromogenic substrate-containing buffer attached to Cell Counting Kit-8 (DOJINDO, Catalog No. 347-07621) was added, and incubated at 37 ° C. for about 1 hour. Thereafter, the absorbance at a wavelength of 450 nm of the culture solution of each well was measured by a microplate reader (Ultramark microplate imaging system, BioRad). The dose response curve was generated by calculating the relative value of each well when the value of the control well cultured without addition of the test compound was 100%. Based on the dose response curve, the concentration (IC 50 value) of the test compound that inhibits 50% of cell proliferation was calculated. For compounds other than the comparison compounds A and B, the experiment was performed three times, and the average value ± standard deviation value was shown. The IC 50 values of known compound (Comparative Compound D and E) for each cell line in FIG. 1, IC 50 of the T-ALL cell lines (CEM, Jurkat, and MOLT4) synthetic compounds prepared in known compounds and the procedures for The values are shown in FIG.
　図1に示すように、比較化合物D及びEは、いずれもT-ALL細胞株に対するIC50値が低かった。この結果から、T-ALL細胞は、LSD1阻害活性を有する化合物に対して高い感受性を示すと推測される。 As shown in FIG. 1, Comparative Compounds D and E both had low IC 50 values against the T-ALL cell line. From this result, it is speculated that T-ALL cells show high sensitivity to compounds having LSD1 inhibitory activity.
　図2に示すように、合成化合物1及び2は、公知のLSD1阻害活性を有する比較化合物A、B、C、D、E及びFと比較して、顕著に低いIC50値を示した。それ故、合成化合物1及び2は、これらの公知のLSD1阻害活性を有する化合物を上回る顕著なT-ALL細胞増殖抑制効果を有する。 As shown in FIG. 2, Synthetic Compounds 1 and 2 exhibited significantly lower IC 50 values compared to Comparative Compounds A, B, C, D, E and F with known LSD1 inhibitory activity. Therefore, Synthetic Compounds 1 and 2 have a remarkable T-ALL cell proliferation inhibitory effect over these known compounds with LSD1 inhibitory activity.
［IV-2. T-ALL患者由来の白血病細胞に対する増殖抑制及びアポトーシス誘導作用］
　T-ALL患者5名(#1～#5)よりインフォームドコンセントを得て、提供を受けたT-ALL細胞10,000個を、96ウェルプレートの各ウェルに播種した。10 μMの合成化合物1若しくは2、又は対照としてDMSOを、所定のウェルに添加し、ヘマグルチニン(Sigma)、インターロイキン2(PeproTech)及び10%牛胎児血清添加RPMI1640培地(Sigma)中で、3日間培養した。各ウェルに、Cell Counting Kit-8付属の発色基質含有バッファー10 μLを加え、37℃で約1時間インキュベートした。その後、各ウェルの培養液の波長450 nmにおける吸光度を、マイクロプレートリーダーにて測定した。DMSO添加下で培養した対照ウェルの値を100％とした時の相対値を算出した。対照区及び前記の手順で製造された合成化合物添加区の白血病細胞の細胞数を図3に示す。図中、黒色のバーは平均値を示し、*は、スチューデントのT検定により算出した、対照区（DMSO）に対するp値が0.05以下であったことを示す。なお、ライトギムザ染色像から、患者由来の細胞には、白血病細胞が80%以上含まれることを確認した。 [IV-2. Growth-suppressing and apoptosis-inducing action on leukemia cells derived from T-ALL patients]
Informed consent was obtained from 5 T-ALL patients (# 1 to # 5), and 10,000 provided T-ALL cells were seeded in each well of the 96-well plate. 10 μM of synthetic Compound 1 or 2 or DMSO as a control is added to a predetermined well, and is maintained for 3 days in hemagglutinin (Sigma), interleukin 2 (PeproTech) and RPMI 1640 medium (Sigma) supplemented with 10% fetal calf serum (Sigma) Cultured. To each well, 10 μL of a chromogenic substrate-containing buffer attached to Cell Counting Kit-8 was added and incubated at 37 ° C. for about 1 hour. Thereafter, the absorbance at a wavelength of 450 nm of the culture solution of each well was measured by a microplate reader. The relative value was calculated when the value of control wells cultured with addition of DMSO was 100%. The numbers of leukemia cells in the control section and the synthetic compound-added section produced by the above-mentioned procedure are shown in FIG. In the figure, black bars indicate mean values, and * indicates that the p value for control (DMSO) was 0.05 or less, calculated by Student's T-test. The Wright-Giemsa stained image confirmed that the cells derived from the patient contained 80% or more of leukemia cells.
　図3に示すように、合成化合物1及び2は、T-ALL患者由来の白血病細胞に対して、有意な増殖抑制効果を示した。 As shown in FIG. 3, Synthetic Compounds 1 and 2 showed significant growth inhibitory effect on leukemia cells derived from T-ALL patients.
［IV-3. T-ALL細胞株におけるメチル化ヒストンタンパク質発現のイムノブロット解析］
　T-ALL細胞株(CEM、MOLT4又はJurkat)に、合成化合物1又は2を、所定の濃度（4、6又は8 μM）で添加した。各細胞株を、24時間培養した。その後、各細胞株からタンパク質溶解液を抽出して、イムノブロットを行った。タンパク質量として30 μgの試料を、SDS-ポリアクリルアミドゲルにて電気泳動して、Immobilon-P膜（ミリポア）に転写した。膜は、10%の脱脂粉乳及び1%のウシ血清アルブミンを含むTris-緩衝化食塩水＋0.05% Tween-20（TBS-T）でブロッキングした。その後、膜に、ヒストンH3の4番目のリジン残基（K4）をジメチル化した20残基の合成ペプチド（H3K4me2ペプチド）又はヒストンH3の9番目のリジン残基（K9）をジメチル化した20残基の合成ペプチド（H3K9me2ペプチド）に対する1次抗体を1～16時間作用させた。次に、膜に、HRP標識2次抗体を室温で1時間反応させた。次いで、ECL Prime Western Blotting Detection System(アマシャムファルマシア)で、標識抗体を発色させた後、ケミドック(バイオラッド)を用いて発色シグナルを検出した。ヒストンH3(H3)を、タンパク質量の対照として使用した。同様に、T-ALL細胞株に、6 μMの合成化合物1又は2を添加した。各細胞株を、0～48時間培養した。その後、各細胞株からタンパク質溶解液を抽出して、同様の手順でイムノブロットを行った。T-ALL細胞株におけるH3K4me2又はH3K9me2タンパク質発現のイムノブロット解析の結果を図4に示す。図中、Aは、異なる濃度の合成化合物1又は2を添加した場合の結果を、Bは、6 μMの合成化合物1又は2を添加した場合の経時的な解析結果を、それぞれ示す。 [IV-3. Immunoblot analysis of methylated histone protein expression in T-ALL cell lines]
Synthetic compounds 1 or 2 were added to T-ALL cell lines (CEM, MOLT4 or Jurkat) at the indicated concentrations (4, 6 or 8 μM). Each cell line was cultured for 24 hours. Thereafter, protein lysates were extracted from each cell line and immunoblotted. A 30 μg sample as the amount of protein was electrophoresed on SDS-polyacrylamide gel and transferred to Immobilon-P membrane (Millipore). Membranes were blocked with Tris-buffered saline plus 0.05% Tween-20 (TBS-T) containing 10% skimmed milk powder and 1% bovine serum albumin. Then, on the membrane, a 20 residue synthetic peptide (H3K4me2 peptide) obtained by dimethylating the 4th lysine residue (K4) of histone H3 or 20 remaining dimethylates the 9th lysine residue (K9) of histone H3 Primary antibodies against group synthetic peptides (H3K9me2 peptide) were allowed to act for 1-16 hours. Next, the membrane was allowed to react with HRP-labeled secondary antibody at room temperature for 1 hour. Then, after coloring the labeled antibody with ECL Prime Western Blotting Detection System (Amersham Pharmacia), the chromogenic signal was detected using Chemidok (Bio-Rad). Histone H3 (H3) was used as a control for the amount of protein. Similarly, 6 μM of synthetic Compound 1 or 2 was added to the T-ALL cell line. Each cell line was cultured for 0 to 48 hours. Thereafter, protein lysates were extracted from each cell line and immunoblotted in the same manner. The results of immunoblot analysis of H3K4me2 or H3K9me2 protein expression in T-ALL cell lines are shown in FIG. In the figure, A shows the results when different concentrations of synthetic compound 1 or 2 were added, and B shows the analysis results over time when 6 μM of synthetic compound 1 or 2 were added, respectively.
　図4に示すように、T-ALL細胞株への合成化合物1又は2の添加は、H3K4me2 及びH3K9me2発現量を、濃度及び時間依存的に亢進させた。前記結果から、これらの化合物のT-ALL細胞内におけるLSD1活性の阻害作用が認められた。 As shown in FIG. 4, addition of the synthetic compound 1 or 2 to the T-ALL cell line enhanced H3K4me2 and H3K9me2 expression levels depending on concentration and time. From the above results, the inhibitory effect of LSD1 activity in T-ALL cells of these compounds was observed.
　本実験において、回収した細胞の一部を用いて、アネキシン-V陽性率をフローサイトメーターにより測定して、アポトーシス誘導を検出した。約100,000個の細胞を、R-フィコエリスリン（PE）標識したアネキシン-V(BioVision)と反応させた。フローサイトメーター(Guava、ミリポア)により、PE陽性細胞を、アネキシン-V陽性細胞として測定した。前記手順で行った3回の実験の平均値±標準偏差値を算出した。合成化合物1又は2を添加したT-ALL細胞株におけるアネキシン-V陽性細胞の陽性率を図5に示す。図中、Aは、異なる濃度の合成化合物1又は2を添加した場合の結果を、Bは、6 μMの合成化合物1又は2を添加した場合の経時的な解析結果を、それぞれ示す。また、図中、*は、スチューデントのT検定により算出した、化合物非添加で培養した細胞の値に対するp値が0.05以下であったことを示す。 In this experiment, annexin-V positive rate was measured by a flow cytometer using a part of the collected cells to detect apoptosis induction. Approximately 100,000 cells were reacted with R-phycoerythrin (PE) labeled annexin-V (BioVision). PE positive cells were measured as annexin-V positive cells by a flow cytometer (Guava, Millipore). The mean value ± standard deviation of three experiments performed in the above procedure was calculated. The positive rate of annexin-V positive cells in T-ALL cell lines to which the synthetic compound 1 or 2 is added is shown in FIG. In the figure, A shows the results when different concentrations of synthetic compound 1 or 2 were added, and B shows the analysis results over time when 6 μM of synthetic compound 1 or 2 were added, respectively. Also, in the figure, * indicates that the p value relative to the value of cells cultured without addition of compound, calculated by Student's T-test, was 0.05 or less.
　図5に示すように、アネキシン-V陽性率は、合成化合物1又は2の濃度、及び添加後の培養時間依存的に有意に増加した。前記結果から、合成化合物1又は2の添加によるT-ALL細胞へのアポトーシスの誘導が認められた。このアポトーシス誘導は、図4に示したH3K4me2及びH3K9me2の発現亢進と相関していることから、合成化合物1又は2が、LSD1活性の阻害を介して、T-ALL細胞にアポトーシスを誘導し、結果としてT-ALL細胞の増殖を抑制すると推測される。 As shown in FIG. 5, the annexin-V positive rate significantly increased depending on the concentration of the synthetic compound 1 or 2, and the culture time after addition. From the above results, the induction of apoptosis to T-ALL cells by the addition of synthetic compound 1 or 2 was observed. Since this induction of apoptosis is correlated with the enhanced expression of H3K4me2 and H3K9me2 shown in FIG. 4, synthetic compound 1 or 2 induces apoptosis in T-ALL cells via inhibition of LSD1 activity, and the result It is speculated as to suppress the proliferation of T-ALL cells.
［IV-4. CNS病変を有するT-ALLモデルマウスに対する新規化合物の治療効果］
　移植したT-ALL細胞のマウス体内における増殖及び局在を、生きたまま経時的に観察するため、ルシフェラーゼ遺伝子を導入したMOLT4細胞株亜株(MOLT4-Luc)を樹立した。この亜株を、1匹あたり2×106個の細胞数で、6～8週齢の免疫不全マウス(日本クレア)の尾静脈より移植した。その結果、CNS移行が観察されたことから、このマウスを、CNS病変を有するT-ALLモデルマウスとして用いた。 [IV-4. Therapeutic effects of novel compounds on T-ALL model mice having CNS lesions]
In order to observe the proliferation and localization of the transplanted T-ALL cells in the mouse body alive over time, MOLT4 cell line substrain (MOLT4-Luc) in which the luciferase gene was introduced was established. This sub strain was transplanted from the tail vein of 6-8 week old immunodeficient mice (CLEA Japan) at a cell number of 2 × 10 6 cells per animal. As a result, CNS migration was observed, so this mouse was used as a T-ALL model mouse having a CNS lesion.
　ルシフェラーゼ活性測定により腫瘍増殖が確認された時点を0日目とし、対照溶液（0.3% DMSOを含む生理的食塩水）、又は30 mg/kg若しくは50 mg/kgの投与量の合成化合物1の溶液を、3回/週の間隔で2週間、T-ALLモデルマウスに投与した。ルシフェラーゼ活性の測定は、マウス腹腔内へD-ルシフェリン(Promega)を200 mg注射した後、IVISイメージングシステム(Xenogen)を用いることにより実施した。T-ALLモデルマウスに合成化合物1を投与した際のルシフェラーゼ活性の経時的な測定結果を図6に示す。 The point at which tumor growth is confirmed by luciferase activity measurement is day 0, and a control solution (saline containing 0.3% DMSO) or a solution of synthetic compound 1 at a dose of 30 mg / kg or 50 mg / kg Was administered to T-ALL model mice at intervals of 3 times / week for 2 weeks. The measurement of luciferase activity was performed by injecting 200 mg of D-luciferin (Promega) into the abdominal cavity of a mouse and then using the IVIS imaging system (Xenogen). The measurement results of luciferase activity over time when synthetic compound 1 was administered to T-ALL model mice are shown in FIG.
　図6に示すように、合成化合物1投与量依存的に、腫瘍増殖の抑制効果が観察された。投与開始後21日目には、白丸で示したCNS病変の顕著な抑制が認められた。 As shown in FIG. 6, the suppressive effect on tumor growth was observed depending on the dose of Synthetic Compound 1. On the 21st day after the start of administration, remarkable suppression of CNS lesions shown by open circles was observed.
　前記ルシフェラーゼ活性測定に用いたT-ALLモデルマウスと、MOLT4-Luc細胞に替えてPBSを尾静脈より注射したマウスとから、脳を採取した。採取した脳を、D-ルシフェリン液に10分間浸漬した。その後、脳のルシフェラーゼ活性を、IVISイメージングシステムを用いて測定した。採取した脳それぞれについて、ブレグマ+2.0 mm（切片1）及びブレグマ-6.0 mm（切片2）の位置で、複数枚の連続凍結切片を作製した。凍結スライド切片を、ヘマトキシリン・エオジン（HE）染色して、細胞質及び核を染色した。HE染色は、凍結切片スライドを、ヘマトキシリン溶液(Carazzi)及び0.5%エオジン溶液へ浸漬することで実施した。その後、脱水及び透徹を行い、カナダバルサムにて封入した。T-ALLモデルマウスの脳（MOLT4-Luc）及びPBS注射したマウスの脳（PBS）におけるルシフェラーゼ活性の測定結果及びHE染色の結果を図7に示す。図中、上段は、ルシフェラーゼ活性の測定結果を、中段及び下段は、上段における点線で示す切片1及び切片2のHE染色の結果を、それぞれ示す。 Brains were collected from T-ALL model mice used for the luciferase activity measurement and mice injected with PBS instead of MOLT4-Luc cells from the tail vein. The collected brains were immersed in D-luciferin solution for 10 minutes. Thereafter, brain luciferase activity was measured using an IVIS imaging system. For each of the collected brains, a plurality of continuous frozen sections were prepared at the position of bregma + 2.0 mm (section 1) and bregma-6.0 mm (section 2). Frozen slide sections were stained with hematoxylin and eosin (HE) to stain cytoplasm and nuclei. HE staining was performed by immersing the frozen section slide in hematoxylin solution (Carazzi) and 0.5% eosin solution. After that, dehydration and clearing were performed, and sealed with Canadian balsam. The measurement results of luciferase activity in the brains of T-ALL model mice (MOLT4-Luc) and the brains of PBS-injected mice (PBS) and the results of HE staining are shown in FIG. In the figure, the upper part shows the measurement results of luciferase activity, and the middle and lower parts show the results of HE staining of section 1 and section 2 shown by dotted lines in the upper section.
　図7の上段に示すように、合成化合物1の投与量依存的に、CNS病変の顕著な抑制が認められた。対照群では、切片1及び2のいずれも、白血病細胞の浸潤が観察された。これに対し、合成化合物1投与群では、切片1には白血病細胞がほとんど観察されず、切片2で観察された白血病細胞では、アポトーシス誘導が認められた（図中の矢印で示す部位）。合成化合物1投与による、正常組織への影響は見られなかった。 As shown in the upper part of FIG. 7, depending on the dose of Synthetic Compound 1, remarkable suppression of CNS lesions was observed. In the control group, infiltration of leukemia cells was observed in both sections 1 and 2. On the other hand, in the synthetic compound 1 administration group, almost no leukemia cells were observed in the section 1 and in the leukemia cells observed in the section 2, apoptosis induction was observed (a site indicated by an arrow in the figure). No effect on normal tissues was observed by synthetic compound 1 administration.
　前記手順で得られた切片2の凍結切片を、PE標識ヒトCD3抗体、H3K9me2抗体及びAlexa-488標識二次抗体で蛍光免疫染色した。凍結切片を、固定バッファー及びブロッキングバッファー(LifeTechnologies)でそれぞれ15分間反応させた。次いで、凍結切片を、ブロッキングバッファーで1/100濃度に希釈した一次抗体と、4℃で一晩インキュベートした。翌日、凍結切片を、ブロッキングバッファーで1/1000濃度に希釈した二次抗体と反応させ、核染色用試薬（ProLong Gold Antifade Reagent with DAPI、Cell Signaling）で封入した。TUNEL染色は、TUNEL染色キット(Promega)を用いた。蛍光顕微鏡(Biorevo BZ-X710 キーエンス)を用いて、切片を顕微鏡観察した。T-ALLモデルマウスの脳（MOLT4-Luc）及びPBS注射したマウスの脳（PBS）の切片2における凍結切片の蛍光免疫染色の結果を図8に示す。図中、上段は、PE標識ヒトCD3抗体（赤色）、並びにH3K9me2抗体及びAlexa-488標識二次抗体（緑色）による蛍光免疫染色の結果を、下段は、PE標識ヒトCD3抗体による蛍光免疫染色（赤色）、及びTUNEL染色（緑色）の結果を、それぞれ示す。 Frozen sections of section 2 obtained by the above procedure were fluorescently immunostained with PE labeled human CD3 antibody, H3K9me2 antibody and Alexa-488 labeled secondary antibody. The frozen sections were each reacted with fixing buffer and blocking buffer (Life Technologies) for 15 minutes. The frozen sections were then incubated overnight at 4 ° C. with primary antibody diluted to 1/100 concentration in blocking buffer. The next day, the frozen sections were reacted with a secondary antibody diluted to 1/1000 concentration in blocking buffer, and then sealed with a nuclear staining reagent (ProLong Gold Antifade Reagent with DAPI, Cell Signaling). The TUNEL staining used the TUNEL staining kit (Promega). The sections were observed microscopically using a fluorescence microscope (Biorevo BZ-X710 Keyence). The results of fluorescence immunostaining of the frozen sections in section 2 of the brain of T-ALL model mouse (MOLT4-Luc) and the brain of PBS-injected mouse (PBS) are shown in FIG. In the figure, the upper row shows the results of fluorescence immunostaining with PE-labeled human CD3 antibody (red), H3K9me2 antibody and Alexa-488 labeled secondary antibody (green), and the lower row shows fluorescence immunostaining with PE-labeled human CD3 antibody ( The results of red) and TUNEL staining (green) are shown, respectively.
　図8に示すように、合成化合物1投与群は、対照群と比較して、ヒトCD3陽性細胞（赤色）で特異的にH3K9me2発現（緑色）が強く観察された（上段）。また、TUNEL染色からも、合成化合物1投与群において、ヒトCD3陽性（赤色）且つTUNEL陽性（緑色）細胞（図中の矢印で示す部位）から、T-ALL細胞におけるアポトーシス誘導が観察された（下段）。CD3陰性細胞では、H3K9me2発現及びアポトーシス誘導は見られなかった。これらの結果から、合成化合物1の投与により、CNSへの移行及びCNS浸潤したT-ALL細胞に対する、LSD1活性の阻害を介したアポトーシス誘導効果が認められた。 As shown in FIG. 8, H3K9me2 expression (green) was strongly observed specifically in human CD3 positive cells (red) compared to the control group in the synthetic compound 1 administration group (upper). In addition, also from TUNEL staining, in the synthetic compound 1 administration group, induction of apoptosis in T-ALL cells was observed from human CD3 positive (red) and TUNEL positive (green) cells (sites indicated by arrows in the figure) ( Bottom). H3K9me2 expression and apoptosis induction were not seen in CD3 negative cells. From these results, administration of Synthetic Compound 1 showed an apoptosis-inducing effect on CNS transition and on CNS infiltrated T-ALL cells via inhibition of LSD1 activity.
［IV-5. T-ALL 細胞に対する新規化合物及び従来の抗癌剤の併用効果］
　IV-1と同様の手順にしたがい、MOLT4細胞株を用いて、合成化合物1又は2と、従来の抗癌剤であるシタラビン(AraC)、ボルテゾミブ(Bor)、シクロホスファミド(OHCY)、デキサメタゾン(DEXA)又はL-アスパラギナーゼ(Asp)とを併用した時の用量反応曲線を作製した。得られた結果に基づき、CompuSyn software (www.combosyn.com)を用いて、アイソボログラムを作製し、併用指数（CI）を算出した。実験を3回行い、平均値±標準偏差値を示した。併用投与において、CIが1.0前後となった場合、両薬剤の併用が相加的であることを、CIが1.0を超える場合、両薬剤の併用が拮抗的であることを、CIが1.0未満の場合、両薬剤の併用が相乗的であることを、それぞれ意味する。合成化合物1又は2と、従来の抗癌剤との併用投与におけるCI値を図9に示す。 [IV-5. Combined effect of novel compound and conventional anticancer agent on T-ALL cells]
According to the same procedure as IV-1, synthetic compound 1 or 2 and conventional anticancer agents cytarabine (AraC), bortezomib (Bor), cyclophosphamide (OHCY), dexamethasone (DEXA) using MOLT4 cell line Dose response curves were generated when used in combination with or L-asparaginase (Asp). Based on the obtained results, an isobologram was prepared using CompuSyn software (www.combosyn.com), and a combination index (CI) was calculated. The experiment was performed three times, and the average value ± standard deviation was shown. In the combined administration, when CI is around 1.0, the combination of both agents is additive; when CI is more than 1.0, the combination of both agents is antagonistic, CI is less than 1.0 In each case, it means that the combination of both agents is synergistic. The CI value in the combined administration of the synthetic compound 1 or 2 and the conventional anticancer agent is shown in FIG.
　図9に示すように、合成化合物1又は2と従来の抗癌剤との併用投与は、相加的又は相乗的な効果が認められた。試験に用いた従来の抗癌剤は、T-ALLに対する治療に使用されていることから、本発明の新規化合物とこれらの従来の抗癌剤との併用によって、治療成績の向上が期待できる。 As shown in FIG. 9, the combined administration of the synthetic compound 1 or 2 and the conventional anticancer agent showed an additive or synergistic effect. Since the conventional anticancer agents used in the test are used for the treatment of T-ALL, the combined use of the novel compound of the present invention and these conventional anticancer agents can be expected to improve the treatment result.
［IV-6. 新規化合物投与によるT-ALLモデルマウスの生存期間延長効果］
　ルシフェラーゼ遺伝子を導入したMOLT4細胞(MOLT4-Luc)を、1匹あたり2×106個の細胞数で、6～8週齢の免疫不全マウス(日本クレア)の尾静脈より移植して、T-ALLモデルマウスを作製した。ルシフェラーゼ活性測定により腫瘍増殖が確認された時点を0日目とし、合成化合物1による治療群には、50 mg/kgの投与量の合成化合物1及び10 mg/kgの投与量のデキサメタゾンを、3週間連日、T-ALLモデルマウスに投与した。合成化合物2による治療群には、50 mg/kgの投与量の合成化合物2を3回/週の間隔で1週間、その後、30 mg/kgの投与量の合成化合物2を2回/週の間隔でさらに2週間、T-ALLモデルマウスに投与した。対照群には、それぞれの薬剤に替えて0.3% DMSOを含む生理的食塩水を、同様の投与間隔及び期間で、T-ALLモデルマウスに投与した。ルシフェラーゼ活性測定は、IV-4と同様の手順にしたがって行った。T-ALLモデルマウスに合成化合物1及びデキサメタゾンを併用投与、又は合成化合物2を単独投与したときのKaplan-Meier生存曲線を図10に示す。図中、Aは、合成化合物1及びデキサメタゾンの併用投与の結果を、Bは、合成化合物2の単独投与の結果を、それぞれ示す。また、p値は、log-rank試験による値を示す。 [IV-6. Effect of extending the survival time of T-ALL model mice by administration of a novel compound]
The MOLT4 cells (MOLT4-Luc) into which the luciferase gene had been introduced were transplanted from the tail vein of 6-8 week-old immunodeficient mice (CLEA Japan) at a cell count of 2 × 10 6 cells per animal to obtain T- An ALL model mouse was produced. The point at which tumor growth was confirmed by luciferase activity measurement was day 0, and in the group treated with synthetic compound 1, synthetic compound 1 at a dose of 50 mg / kg and dexamethasone at a dose of 10 mg / kg were The mice were administered to T-ALL model mice on a weekly basis. The synthetic compound 2 treatment group will have a 50 mg / kg dose of synthetic compound 2 every week for 3 weeks / week, then a 30 mg / kg dose of synthetic compound 2 twice / week Two weeks at intervals, T-ALL model mice were administered. In the control group, saline containing 0.3% DMSO was administered to T-ALL model mice at the same administration interval and duration, replacing each drug. The luciferase activity was measured according to the same procedure as IV-4. Kaplan-Meier survival curves are shown in FIG. 10 when T-ALL model mice are coadministered with synthetic compound 1 and dexamethasone, or when synthetic compound 2 is administered alone. In the figure, A shows the result of combined administration of synthetic compound 1 and dexamethasone, and B shows the result of single administration of synthetic compound 2. Moreover, p value shows the value by a log-rank test.
　図10に示すように、合成化合物1及びデキサメタゾンの併用投与、並びに合成化合物2の単独投与には、T-ALLモデルマウス生存期間の有意な延長効果が認められた。なお、本試験において、合成化合物1及びデキサメタゾンの併用投与による血球及び体重の減少、並びに肝機能傷害等の副作用は観察されなかった。 As shown in FIG. 10, the combined administration of the synthetic compound 1 and dexamethasone and the single administration of the synthetic compound 2 had a significant effect of prolonging the survival time of T-ALL model mice. In the present test, no side effects such as blood cell and body weight reduction and liver function injury due to combined administration of Synthetic Compound 1 and dexamethasone were observed.
［IV-7. 白血病細胞株に対する新規化合物の増殖抑制効果］
　IV-1と同様の手順にしたがい、5～25 μMの濃度で、前記の手順で製造された化合物（合成化合物1、6、8、9、16、19、20、32、34、37、38、40、41及び44）の白血病細胞に対する用量反応曲線を作製した。用量反応曲線に基づき、細胞増殖を50％抑制する試験化合物の濃度（IC50値）を算出した。実験を4回行い、その平均値±標準偏差値を示した。各細胞株に対する合成化合物のIC50値を図11に示す。 [IV-7. Growth inhibitory effect of novel compounds on leukemia cell lines]
The compound (synthesized compound 1, 6, 8, 9, 16, 19, 20, 32, 34, 37, 38) prepared according to the above procedure according to the same procedure as IV-1, at a concentration of 5 to 25 μM , 40, 41 and 44), and dose response curves for leukemia cells were generated. Based on the dose response curve, the concentration (IC 50 value) of the test compound that inhibits 50% of cell proliferation was calculated. The experiment was performed four times, and the mean value ± standard deviation value was shown. The IC 50 values of the synthetic compounds for each cell line are shown in FIG.
　図11に示すように、試験した合成化合物は、いずれも合成化合物1と同様に、白血病細胞に対して増殖抑制効果を示した。それ故、これらの合成化合物は、T-ALLに対する治療効果を発現し得ると推測される。 As shown in FIG. 11, all of the tested synthetic compounds showed a growth inhibitory effect on leukemia cells, similarly to the synthetic compound 1. Therefore, it is speculated that these synthetic compounds can exert a therapeutic effect on T-ALL.
＜V. 新規化合物の薬理試験（4）～膠芽腫形成抑制活性～＞
［V-1. 膠芽腫を有するモデルマウスに対する新規化合物の治療効果］
　前記の手順で製造された化合物（合成化合物60）の膠芽腫（グリオブラストーマ）形成抑制活性を、下記の手順で測定した。脳腫瘍同所移植マウスモデルとして、免疫不全マウス（NOD/ShiJic-scid Jcl；日本クレア株式会社）の脳に、ヒトグリオブラストーマより樹立した脳腫瘍幹細胞を同所移植して、移植20日後の脳腫瘍が生着したマウスを作製した。この脳腫瘍同所移植マウス（脳腫瘍幹細胞を移植20日後のマウス）に対して、対照溶液（0.3％ DMSOを含む生理的食塩水）、又は10 mg/kgの投与量の合成化合物60の溶液を、5回/週の間隔で3週間に亘って静脈投与した。投与開始から21日後（この間に合計15回の投与を行った）にマウス脳を摘出し、脳組織をHE染色によって観察した。対照溶液又は合成化合物60の溶液を静脈投与した後のマウス脳組織のHE染色の結果を図12に示す。図中、左側の3個体は、対照溶液を静脈投与した後のマウス脳組織であり、右側の3個体は、合成化合物60の溶液を静脈投与した後のマウス脳組織である。写真における点線は、腫瘍領域を示し、スケールバーは、1 mmを示す。また、対照溶液又は合成化合物60の溶液を静脈投与した後のマウス脳組織における腫瘍体積を図13に示す。図中、*は、スチューデントのT検定により算出したp値が0.01未満（n=3）であったことを示す。 <V. Pharmacological test of novel compounds (4)-glioblastoma formation inhibitory activity->
[V-1. Therapeutic effect of novel compounds on model mice having glioblastoma]
The glioblastoma (glioblastoma) formation inhibitory activity of the compound (synthetic compound 60) produced by the above-mentioned procedure was measured by the following procedure. As a brain tumor orthotopic transplantation mouse model, brain tumor stem cells established from human glioblastoma are orthotopically transplanted into the brain of immunodeficient mice (NOD / ShiJic-scid Jcl; CLEA Japan Ltd.) Engrafted mice were produced. A control solution (saline containing 0.3% DMSO) or a solution of a synthetic compound 60 at a dose of 10 mg / kg is injected to the brain tumor orthotopically transplanted mouse (mouse 20 days after transplantation of brain tumor stem cells), Administered intravenously at intervals of 5 times / week for 3 weeks. The mouse brain was removed 21 days after the initiation of administration (a total of 15 administrations were performed during this period), and the brain tissue was observed by HE staining. The results of HE staining of mouse brain tissue after intravenous administration of a control solution or a solution of synthetic compound 60 are shown in FIG. In the figure, three individuals on the left are mouse brain tissues after intravenous administration of a control solution, and three individuals on the right are mouse brain tissues after intravenous administration of a solution of synthetic compound 60. The dotted line in the picture shows the tumor area and the scale bar shows 1 mm. Also, the tumor volume in mouse brain tissue after intravenous administration of control solution or solution of synthetic compound 60 is shown in FIG. In the figure, * indicates that the p value calculated by Student's T test was less than 0.01 (n = 3).
　図12及び13に示すように、合成化合物60の溶液の投与により、対照溶液の投与の場合と比較して、腫瘍の著しい縮小を認めた。 As shown in FIGS. 12 and 13, administration of the solution of Synthetic Compound 60 resulted in a marked reduction of the tumor compared to administration of the control solution.
　なお、本発明は、前記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、前記した実施例は、本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、各実施例の構成の一部について、他の構成の追加、削除及び／又は置換をすることが可能である。 The present invention is not limited to the above-described embodiment, but includes various modifications. For example, the above-described embodiments are described in detail in order to explain the present invention in an easy-to-understand manner, and are not necessarily limited to those having all the described configurations. In addition, it is possible to add, delete, and / or replace other configurations for some of the configurations of the respective embodiments.
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。 All publications, patents and patent applications cited herein are incorporated herein by reference in their entirety.

Claims (15)

  1. 　式（I）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Lは、単結合、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2～C6アルケニレン、置換若しくは非置換のC2～C6アルキニレン、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2～C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2～C6アルキニレン-CO-であり（但し、最後の3個の基のいずれかが選択される場合、Lは-CO-の炭素原子の位置でAと結合する）、
    　Aは、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
    　R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C3アルキル、置換若しくは非置換の5～10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリールであるか、或いは
    　　R1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4～C7シクロアルキルを形成し、
    　R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝鎖のC1～C7アルキルであるか、或いは
    　　R3及びR4は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む、置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成する。］
    で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。     Formula (I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [In the formula,
    L is a single bond, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene -CO-, a substituted or unsubstituted C 2 ~ C 6 alkenylene -CO-, or a substituted or unsubstituted C 2 ~ C 6 alkynylene -CO- (however, any of the last three groups L binds to A at the position of the carbon atom of -CO-),
    A is -CHR 1 R 2 , -NR 3 R 4 or -CHR 3 R 4 ,
    R 1 and R 2 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl, or substituted or unsubstituted 5-9 membered hetero R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 4 -C 7 cycloalkyl,
    R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted Substituted linear or branched C 1 -C 7 alkyl, or R 3 and R 4 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached, selected from N, S and O Form a substituted or unsubstituted 4 to 7 membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl containing one or more heteroatoms as ring atoms. ]
    Or a stereoisomer or a salt thereof, or a solvate thereof.
  2. 　R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C3アルキル、置換若しくは非置換の5～10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリールであるか、或いは
    　　R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4～C7シクロアルキルを形成し、
    　R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1～C7アルキルであるか、或いは
    　　R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4～7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
    　R5は、水素、-NR12R13、R12R13N-C1～C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1～C3アルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
    　　R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5～9員のヘテロアリールを形成し、
    　R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
    　R7は、水素、C1～C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
    　R8は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
    　　R8は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5～9員のヘテロアリールを形成し、
    　R9は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換のC6～C15アリール-C1～C3アルキル、置換若しくは非置換の5～9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
    　R10は、水素、置換若しくは非置換のC1～C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
    　　R10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3～7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5～C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
    　R11は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1～C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
    　R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
    　　R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4～C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4～7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    　R14は、水素及び置換若しくは非置換のC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である、
    請求項1に記載の化合物。     R 1 and R 2 each independently represent hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl, or substituted or unsubstituted 5 to 9 membered hetero Or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are C 4 -C 7 cycloalkyl having one or two R 5 and one or more R 6 Form
    R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, or 1 or 2 Straight or branched C 1 -C 7 alkyl having one R 8 and one or more R 9 , or R 3 and R 4 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached 4-7 membered heterocyclo containing one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms and having 1 or 2 R 8 and one or more R 9 Form alkyl or heterocycloalkenyl,
    R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 -C 3 alkyl, -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, HO-C 1 -C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13 , oxo (= O ), -COR 12 , -COOR 12 , substituted or unsubstituted 4 to 7 membered heterocycloalkyl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl independently selected from the group consisting of A divalent group, or R 5 is C 3 -C 7 cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 7 together with the one or two carbon atoms to which they are attached , N, S and O containing one or more heteroatoms as ring atoms, and unsubstituted or substituted with one or more R 7 -membered 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 To C 6 aryl, or one or more hetero atoms selected from N, S and O as ring atoms, and forming 5 to 9 membered heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one or more R 7 ,
    R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered heteroaryl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl Independently selected monovalent group,
    R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 , oxo (= O), -COR 12 and -COOR 12 Yes,
    R 8 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and substituted or unsubstituted C 1 -C Or a monovalent group independently selected from the group consisting of 6 alkyl, or R 8 , together with the one or two carbon atoms or nitrogen atoms to which they are attached, is unsubstituted or one or more C 10 -C 7 cycloalkyl substituted with one or more heteroatoms selected from C 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and O as ring atoms, and unsubstituted or substituted with one or more R 10 Form a 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or 5- to 9-membered heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one or more R 11 And
    R 9 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted 4 to 7-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl-C 1 to C A monovalent group independently selected from the group consisting of 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5 to 9 membered heteroaryl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl,
    R 10 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, —CONR 12 R 13 and oxo ((O), Or R 10 is one or more selected from substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and O together with the 1 or 2 carbon atoms or nitrogen atom to which they are attached And a substituted or unsubstituted 3 to 7 membered heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted C 5 to C 6 aryl, or a substituted or unsubstituted 5 or 6 membered heteroaryl Form
    R 11 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl;
    R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, and substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, Or,
    R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 4 -C 7 cycloalkyl or a substituted or unsubstituted 4 to 7 membered heterocycloalkyl And
    R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl;
    A compound according to claim 1.
  3. 　R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1～C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1～C3アルキル、C1～C6アルコキシ、C3～C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
    　　R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
    　R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6～C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1～C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
    　R7は、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
    　R8は、水素、ハロゲン、C3～C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1～C6アルコキシ-C1～C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
    　　R8は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3～C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3～7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5～C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5～9員のヘテロアリールを形成し、
    　R9は、水素、ハロゲン、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
    　R10は、水素、C1～C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
    　　R10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3～C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5～C6アリールを形成し、
    　R11は、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルホリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
    　R12及びR13は、水素、C6～C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
    　　R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4～C7シクロアルキル又は4～7員の非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
    　R14は、水素及び非置換C1～C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である、
    請求項2に記載の化合物。     R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 -C 3 alkyl, -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , —OH, HO—C 1 to C 3 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, C 3 to C 7 cycloalkoxy, —CONR 12 R 13 , oxo (= O), —COR 12 , —COOR 12 , Substituted or unsubstituted morpholin-4-yl, substituted or unsubstituted pyrrolidinyl, and unsubstituted or one or more -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, -CONR 12 R 13 , piperidinyl or C 1 -C 6 alkyl substituted with piperazinyl, independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl or divalent A group, or R 5 is C 3 -C 7 cycloalkyl, N unsubstituted or substituted with one or more R 7 in combination with one or two carbon atoms to which they are attached , S and O at least one hetero atom Comprising as ring atoms, one to be selected and unsubstituted or 1 or more 3-7 membered heterocycloalkyl substituted with R 7, an unsubstituted C 5 ~ C 6 aryl, or N, S and O Form a 5- or 6-membered heteroaryl which contains the above heteroatoms as ring atoms and which is unsubstituted or substituted by one or more R 7 ,
    R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more halogen, substituted or unsubstituted C A monovalent group independently selected from the group consisting of 6 to C 15 aryl or C 1 to C 6 alkyl substituted with 5 or 6 membered heteroaryl, said aryl or heteroaryl being substituted Wherein the substituent is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted with one or more halogens, halogen, cyano, OH, carboxyl, C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl and One or more groups independently selected from the group consisting of carbamoyl,
    R 7 is a monovalent group or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O),
    R 8 is hydrogen, halogen, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more hydroxyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more R 1 is a monovalent group independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, phenyl, substituted amino, cyclic amino, C 1 -C 6 alkyl substituted with -COOR 12 or -CONR 12 R 13 or 8 is C 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and O which are unsubstituted or substituted by one or more R 10 in combination with one or two carbon atoms or nitrogen atoms to which they are attached 3 to 7-membered heterocycloalkyl which contains one or more hetero atoms selected from as a ring atom and is unsubstituted or substituted by one or more R 10 Form an unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or a 5 to 9 membered heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one or more R 11 ,
    R 9 represents hydrogen, halogen, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted piperazinyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted benzyl, substituted Or a monovalent group independently selected from the group consisting of unsubstituted benzimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, and unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl or phenyl. ,
    R 10 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo, or R 10 is one or two to which they are attached Together with the carbon atoms of to form a substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted C 5 -C 6 aryl,
    R 11 is hydrogen, halogen, C 1 ~ C 6 alkoxy, and unsubstituted or one or more halogen, hydroxyl, dimethylamino, N- morpholino, N- pyrrolidino or C 1 ~ C 6 alkyl substituted with carboxyl A monovalent group independently selected from
    R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, C 6 -C 15 aryl, and C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted with one or more halogens Or
    R 12 and R 13 together with the carbon atom or nitrogen atom to which they are attached form an unsubstituted C 4 -C 7 cycloalkyl or a 4 to 7 membered unsubstituted heterocycloalkyl.
    R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 -C 6 alkyl,
    A compound according to claim 2.
  4. 　Lが、単結合である、請求項1～3のいずれか1項に記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein L is a single bond.
  5. 　Lが、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン-CO-である、請求項1～3のいずれか1項に記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein L is substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkylene-CO-.
  6. 　請求項1～3のいずれか1項に記載の式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2～C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2～C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
    　式（II）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、
    　PGN1は、水素又は保護基である。］
    で表される化合物と、式（III）：
    　　RL1-L-ORL2　　　　（III）
    ［式中、
    　Lは、請求項1～3のいずれか1項に記載の定義と同義であり、
    　RL1は、ハロゲンであり、
    　RL2は、水素、置換若しくは非置換のC1～C5アルキル、置換若しくは非置換のC2～C5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC2～C5アルキニルである。］
    で表される化合物とを反応させて、式（IV）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、
    　L、PGN1及びRL2は、前記と同義である。］
    で表される化合物を得る工程、及び
    　式（IV）で表される化合物と、式（V）：
    　　RA1-A　　　　（V）
    ［式中、
    　Aは、請求項1～3のいずれか1項に記載の定義と同義であり、
    　RA1は、水素である。］
    で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
    を含む、前記方法。     Formula (I) (wherein according to any one of claims 1 ~ 3, L is substituted or unsubstituted C 1 ~ C 6 alkylene -CO-, a substituted or unsubstituted C 2 ~ C 6 alkenylene A method for producing a compound represented by —CO—, or substituted or unsubstituted C 2 -C 6 alkynylene —CO—, a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvate thereof, Less than,
    Formula (II):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     [In the formula,
    PG N1 is hydrogen or a protecting group. ]
    And a compound represented by formula (III):
    R L1- L-OR L2 (III)
    [In the formula,
    L is as defined in any one of claims 1 to 3, and
    R L1 is halogen,
    R L2 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, or substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkynyl. ]
    By reacting with a compound represented by formula (IV):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     [In the formula,
    L, PG N1 and R L2 are as defined above. ]
    A process for obtaining a compound represented by the formula: and a compound represented by the formula (IV):
    R A1 -A (V)
    [In the formula,
    A is as defined in any one of claims 1 to 3, and
    R A1 is hydrogen. ]
    And reacting the compound of formula (I) with the compound of formula (I) to obtain the compound of formula (I).
  7. 　請求項1～3のいずれか1項に記載の式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
    　式（II）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、
    　PGN1は、水素又は保護基である。］
    で表される化合物と、式（VI）：
    　　O=A’　　　　（VI）
    ［式中、
    　A’は、=CR1R2、又は=CR3R4であり、
    　R1、R2、R3及びR4は、請求項1～3のいずれか1項に記載の定義と同義である。］
    で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
    を含む、前記方法。     A compound represented by the formula (I) according to any one of claims 1 to 3, wherein L is a single bond, a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvate thereof A method of producing
    Formula (II):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     [In the formula,
    PG N1 is hydrogen or a protecting group. ]
    And a compound represented by formula (VI):
    O = A '(VI)
    [In the formula,
    A 'is = CR 1 R 2 or = CR 3 R 4 ,
    R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined in any one of claims 1 to 3. ]
    And reacting the compound of formula (I) with the compound of formula (I) to obtain the compound of formula (I).
  8. 　請求項1～3のいずれか1項に記載の式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2～C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2～C6アルキニレンである）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
    　式（II）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、
    　PGN1は、水素又は保護基である。］
    で表される化合物と、式（VII）：
    　　RL3-L’-A　　　　（VII）
    ［式中、
    　Aは、請求項1～3のいずれか1項に記載の定義と同義であり、
    　L’は、置換若しくは非置換のC1～C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2～C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2～C6アルキニレン（但し、L’は、Lより主鎖の炭素数が1個少ない）であり、
    　RL3は、-CHOである。］
    で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
    を含む、前記方法。     Formula (I) (wherein according to any one of claims 1 ~ 3, L is substituted or unsubstituted C 1 ~ C 6 alkylene, substituted or unsubstituted C 2 ~ C 6 alkenylene, or substituted Or a non-substituted C 2 -C 6 alkynylene), a stereoisomer or a salt thereof, or a solvate thereof, which comprises
    Formula (II):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     [In the formula,
    PG N1 is hydrogen or a protecting group. ]
    And a compound represented by formula (VII):
    R L3- L'-A (VII)
    [In the formula,
    A is as defined in any one of claims 1 to 3, and
    L ′ is a substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, or a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene, provided that L ′ is more predominantly than L Chain carbon number is one less),
    R L3 is -CHO. ]
    And reacting the compound of formula (I) with the compound of formula (I) to obtain the compound of formula (I).
  9. 　請求項1～5のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、リジン特異的脱メチル化酵素1（LSD1）阻害剤。 A lysine-specific demethylating enzyme 1 (LSD1) inhibitor comprising the compound according to any one of claims 1 to 5, its stereoisomer or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  10. 　請求項1～5のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬。 A medicament comprising the compound according to any one of claims 1 to 5, its stereoisomer or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  11. 　原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、請求項10に記載の医薬。 11. The medicament according to claim 10, for use in the prevention or treatment of one or more diseases or conditions selected from the group consisting of primary brain tumors.
  12. 　T前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、請求項10に記載の医薬。 The medicament according to claim 10, for use in the prophylaxis or treatment of one or more diseases or conditions selected from the group consisting of acute lymphocytic leukemia (T-ALL) derived from T precursor cells.
  13. 　請求項1～5のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 5, its stereoisomer or a salt thereof, or a solvate thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  14. 　原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、請求項13に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 13, for use in the prevention or treatment of one or more diseases or conditions selected from the group consisting of primary brain tumors.
  15. 　T前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、請求項13に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 13, for use in the prevention or treatment of one or more diseases or conditions selected from the group consisting of acute lymphocytic leukemia (T-ALL) derived from T precursor cells.
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