WO2019004871A1 - Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против вич-инфекции - Google Patents

Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против вич-инфекции Download PDF

Info

Publication number
WO2019004871A1
WO2019004871A1 PCT/RU2018/000396 RU2018000396W WO2019004871A1 WO 2019004871 A1 WO2019004871 A1 WO 2019004871A1 RU 2018000396 W RU2018000396 W RU 2018000396W WO 2019004871 A1 WO2019004871 A1 WO 2019004871A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
ritonavir
weight
amount
lopinavir
Prior art date
Application number
PCT/RU2018/000396
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Елена Сергеевна ХАЗАНОВА
Сергей Юрьевич НОГАЙ
Дмитрий Владимирович ЯКОВЛЕВ
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма"
Priority to EA201992150A priority Critical patent/EA201992150A1/ru
Priority to CN201880013171.4A priority patent/CN110325192A/zh
Publication of WO2019004871A1 publication Critical patent/WO2019004871A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
    • A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds

Definitions

  • composition having activity against HIV infection
  • the invention relates to the field of pharmaceutical industry.
  • HIV protease inhibitors which include lopinavir and ritonavir, are substances that have an affinity for the active site of the HIV protease, which must cleave the polyprotein of the Gag-Pol virus into individual functional proteins. As a result of the action of the inhibitors, the protease does not perform its function, and viral particles are formed that are not capable of infecting new cells. PI often have side effects on the digestive tract. With long-term use of possible violations of lipid metabolism of varying severity and the development of lipodystrophy.
  • HIV protease inhibitors such substances as nelfinavir, saquinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, lopinavir, palinavir, fosamprenavir are known.
  • the main task in creating new finished dosage forms is the selection of technology and composition, so as to improve or freely regulate the kinetics of release of active substances, stabilize the finished dosage form, simplify the technological scheme, reduce the mass of the finished dosage form, to increase the convenience of administration.
  • WO 01/00175 discloses mechanically stable pharmaceutical dosage forms that are solid solutions of the active ingredients in an auxiliary reagent matrix.
  • the matrix contains a homopolymer or copolymer of N-vinylpyrrolidone and a liquid or semi-liquid surfactant.
  • WO 00/57854 discloses mechanically stable pharmaceutical dosage forms for oral administration which contain at least one active compound, at least one thermoplastic forming matrix-forming auxiliary substance and from more than 10 to 40% by weight .
  • a surfactant that has an HLB value (hydrophilic-lipophilic balance value) of 2 to 18 is liquid at 20 ° C or has a dropping point of 20 to 50 ° C.
  • One of the ways to improve the bioavailability of poorly soluble substances is the technology that prevents the formation of crystals of these substances, in particular
  • Figure 1 The kinetics of release of lopinavir from tablet dosage forms.
  • the dissolution medium of 38 g of polyoxyethylene-10-lauryl ether in 1 liter of water.
  • the abscissa is the time of dissolution in minutes, and the ordinate is the percentage of substance that has passed into the solution in percent.
  • Schedule 1- corresponds to the example —Ch ° 1
  • schedule 2- corresponds to example G 2
  • schedule 3- corresponds to example 3
  • schedule 4- corresponds to example j4 ° 4
  • schedule 5- corresponds to example G ° 5
  • schedule 6- corresponds to the example –Yeb
  • graph 7- corresponds to example WJ
  • graph 8- corresponds to example JN28
  • graph 9- corresponds to example j ° 9
  • graph 0- corresponds to the reference drug.
  • Figure 2 The kinetics of release of ritonavir from tablet dosage forms.
  • the dissolution medium of 38 g of polyoxyethylene-10-lauryl ether in 1 liter of water.
  • the abscissa is the time of dissolution in minutes, and the ordinate is the percentage of substance that has passed into the solution in percent.
  • Graph 1- corresponds to example Jfel
  • graph 2- corresponds to example N ° 2
  • graph 3- corresponds to example 23
  • graph 4- corresponds to example JN ° 4
  • graph 5- corresponds to example Gz5
  • chart 6 corresponds to example K ° 6
  • the graph 7- corresponds to example 7
  • graph 8- corresponds to example Xs8
  • graph 9- corresponds to example N ° 9
  • graph 0- corresponds to the reference drug.
  • FIG. 3 The “development field” graph shows the dependence of the dissolution kinetics (along the y axis) 10 - optimality, 1 1 - the amount of ritonavir transferred to the solution in 90 minutes, 12 - the amount of lopinavir converted to the solution in 90 minutes, 13 - the amount of the solvent to ritonavir solution in 60 minutes, 14- the amount of lopinavir transferred to the solution in 60 minutes, 15- the amount of ritonavir transferred to the solution in 45 minutes, 16- the amount of lopinavir transferred to the solution in 45 minutes, 17- the amount of ritonavir transferred to the solution 30 minutes, 18 number of pereshosh go to a solution of lopinavir in 30 minutes, 19- the amount of ritonavir transferred to the solution in 15 minutes 20- the amount of lopinavir transferred to the solution in 15 minutes from the content of the component (on the x axis): 21 - Sodium stearyl fumarate
  • Figure 4 “Development field” graph, the lightest part of the graph corresponds to the content of auxiliary substances, which allows to achieve an equal profile of the release of active substances from the drug being developed, relative to the reference drug: 28 - sodium stearyl fumarate, 29 - Colloidal silicon dioxide, 30 - Povidone, 31 - Sorbitan Laurate.
  • the objective of the invention is to develop alternative compositions and technologies for the production of the dosage form of the drug (HIV protease inhibitor), improving the pharmacokinetic parameters of the drug.
  • the content of alumometasilicate in the finished dosage form should be from 5 to 65% by weight of the finished dosage form.
  • the content of alumometasilicate in the finished dosage form should be from 10 to 45%. Most preferably from 21 to 28%.
  • the stability of the preparation obtained is confirmed by accelerated aging studies.
  • the quality indicators of the SFF remain within the specification of the original drug (Kaletra): namely, in terms of impurities with a shelf life equivalent to 2.5 years of deacetylvaline ritonavir - no more than 0.2%, hydroxyriteonavir - not more than 0.3%, amino-alcohol of hydantoin - not more than 2.6%, ritonavir hydroperoxide - not more than 0.2%, O-acylisomer of ritonavir - not more than 0.2%, oxazolidinone derivative - not more than 0.3% , single unidentified impurity - not more than 0.2%, the amount of impurities - not more than 3.5%.
  • AUC is the area under the curve limited by the time of the test (it is found to empirically characterize the effect of the dissolution rate ratio of the studied drugs on pharmacokinetic parameters)
  • ⁇ is the half transition time of the active substance into the solution (introduced with the purpose of an empirical assessment of the effect of the dissolution rate ratio on the ratio of pharmacokinetic parameters).
  • the AUC of ritonavir (the comparator drug (Kaletra)) amounted to 5427.15
  • the AUC of ritonavir (the test drug (Example 8)
  • the AUC of lopinavir (the reference drug) was 5565.378
  • AUC lopinavir (test preparation) - 6960,2490.
  • Differences in the numerical characteristics of almost 10% make it possible to assert the influence of the dissolution rate on the pharmacokinetic parameters.
  • lopinovir / 125 ritonavir mg when combined with nevirapine, efavirenz, nelfinavir or amprenavir.
  • the recommended dosage is 400 mg of lopinovir / 100 ritonavir mg 2 times a day without nevirapine, efavirenz, amprenavir, or nelfinavir.
  • the doctor calculates the dose according to a special scheme individually.
  • the pharmaceutical composition may contain conventional excipients used in the preparation of drugs, such as binders, fillers, preservatives, flow regulators, softeners, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, antioxidants and / or propellants, prolongers of action Sucker et al .: Pharmazeutician Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgard, 1991.
  • the pharmaceutical composition contains one or more of the following substances: sugars and their derivatives (lactose, modified lactose, sucrose, glucose, mannitol, modified mannitol, sorbitol, fructose, trehalose), polysaccharides (cellulose and its derivatives, croscarmellose, starch, modified starch, sodium starch glycolate, dextrin, dextrose, dextrate, maltodextrin, calcium and its salts (phosphates, carbonates, chlorides), povidone, crospovidone, copovidones, cyclodextrins, alginic acid and its salts, sugars and its salts, sodium and its salts (chloride, citrate, fumarate, carbonate), aspartame, lactic acid and its salts, succinic acid, ascorbic acid, tartaric acid, colloidal silicon dioxide.
  • sugars and their derivatives lactose, modified lactose, sucrose, glucose,
  • the graphs in Figures 3 and 4 demonstrate the “development field”, i.e. such a content of auxiliary substances, which allows to achieve an improved or equal release profile of the active substances from the test preparation, relative to the reference preparation.
  • the pharmaceutical composition contains from 0.5 to 60% by weight of the excipients listed above (based on 100% by weight of the entire solid dosage form).
  • the pharmaceutical composition may contain disintegrants, for example, sodium starch glycolate.
  • the finished dosage form contains sodium starch glycolate in an amount of from 1% to 5% (most preferably from 2% to 3%) by weight of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition may contain pharmaceutically acceptable polymers that can be selected from the group consisting of water-soluble polymers, water dispersible polymers and water-swellable polymers, and any mixtures thereof. Polymers are considered soluble in water if they are form a clear homogeneous solution in water.
  • the water-soluble polymer After dissolving at 20 ° C in water at a concentration of 2% (w / v), the water-soluble polymer preferably has an apparent viscosity of from 1 to 5000 mPa s, more preferably from 1 to 700 mPa-s and most preferably from 5 to 100 mPa s.
  • Water dispersible polymers are those that, when interacting with water, form colloidal dispersions, rather than a clear solution. When interacting with water or aqueous solutions, the water-swellable polymers usually form a rubbery gel.
  • preferred pharmaceutically acceptable polymers may be selected from the group comprising water-soluble polymers suitable for use in the pharmaceutical composition of the present invention, including but not limited to the following substances: N-vinyl lactams homopolymers and copolymers, especially ⁇ -vinylpyrrolidone homopolymers and copolymers eg polyvinylpyrrolidone (PVP), ⁇ -vinylpyrrolidone and vinyl acetate or vinyl propionate copolymers; high molecular polyalkylene oxides such as polyethylene oxide and polypropylene oxide and copolymers of ethylene oxide and propylene oxide; polyacrylates and polymethacrylates, such as methacrylic acid / ethyl acrylate copolymers, methacrylate acid / methyl methacrylate copolymers, butyl methacrylate / 2-dimethylaminoethyl methacrylate copolymers, poly (hydroxyalkylacrylates), poly (hydroxy alkylacrylates
  • Water-insoluble polymers that can be used in the present invention include, but are not limited to, the following substances: microcrystalline cellulose; low-substituted (hydroxypropylcellulose) cellulose hyprolosis.
  • the pharmaceutical composition contains from 10 to 70.0 wt.% polymer (in terms of 100 wt.% all solid dosage forms).
  • Surfactants suitable for use in the pharmaceutical composition of the present invention include, but are not limited to, the following substances: polysorbate 80 (for example, polysorbate, brand TWIN-80), macroscopic 6000 (polyethylene glycol 6000), sorbitan fatty acid monoesters, such as Span® 20 (sorbitan laurate), Span® 40 and Span® 60; or mixtures of one or more thereof; castor oil polyoxyethylene derivatives, for example, polyoxyethylene glycerol triricinoleate or polyoxyl 35 castor oil (Cremofor® EL; BASF Corp.), or polyoxyethylene glycerol inoxtearate, such as polyethylene glycol 40 hydrogenated castor oil (Creoform® RH 40, polyethylene glycol 40 hydrogenated castor oil (Cremoform® RH 40) or polyethylene glycol 40 hydrogenated castor oil (Cremofor® RH 40) or polyethylene glycol 40 polyethylene glycol (polyethylene glycol 40 hydrogenated castor oil
  • the pharmaceutical composition contains from 0.3 to 10.0 wt.% Surfactants (in terms of 100 wt.% The entire solid dosage form).
  • the pharmaceutical composition may contain sorbitan laurate in an amount of from 5% to 15% (most preferably from 6% to 9%) by weight of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition may additionally include one or more lubricants. substances and glidants, which may include stearic acid and its derivatives or esters, such as: sodium stearate, magnesium stearate, calcium stearate and the corresponding esters, such as: sodium fumarate stearate; talc and silicon dioxide, respectively, but not limited to them.
  • the amount of lubricant and / or glidant is in the range from 0.1% by weight to 5% by weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition preferably contains sodium stearyl fumarate in an amount of from 0.1% to 2% (most preferably from 0.8% to 1.1%) by weight of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition can be used to prepare a solid finished dosage form
  • the solid finished dosage form may be in the form of powders, tablets, combined tablets, capsules, dragees, coated granules, suppository, powders for the preparation of suspensions.
  • Dosage forms can be performed in the traditional way ("Pharmaceutical technology. Technology of medicinal forms", 2nd ed., Moscow, 2006).
  • composition according to the invention can be administered orally. Dosage depends on the age, condition and weight of the patient.
  • the active ingredients alone or mixed with auxiliary substances, are dissolved in an organic solvent, preferably in ethanol and applied as a solution to the sorbent, then the mixture is dried. The resulting mixture is treated with auxiliary substances to obtain a mass suitable for the preparation of the finished dosage form.
  • the mixing of the components and the preparation of the moldable mass can be carried out in different ways. Stirring can be carried out before, during and / or after drying. For example, to obtain a moldable mass, the respective components may first be dried and then mixed.
  • Drying is carried out in devices commonly used for this purpose. Especially suitable are shelf dryers, in explosion-proof design.
  • Lopinavir, ritonavir, sorbitan laurate, copovidone dissolve in ethanol and apply colloid dioxide on alumometasilicate and silicon dioxide. Dry the mixture obtained at 60 ° C, mix with sodium stearyl fumarate, trehalose. The resulting mass is used for tableting or filling gelatin capsules.
  • Lopinavir, ritonavir, sorbitan laurate, povidone dissolve in ethanol and put colloid dioxide on alumometasilicate and silicon dioxide. Dry the resulting mixture at 60 ° C. Mix with sodium stearyl fumarate, povidone. The resulting mass is used for tableting or filling gelatin capsules.
  • Lopinavir, ritonavir, sorbitan laurate, povidone dissolve in ethanol and put colloid dioxide on alumometasilicate and silicon dioxide. Dry the mixture obtained at 60 ° C. Mix with sodium stearyl fumarate. The resulting mass is used for tabletting or filling gelatin capsules.
  • Lopinavir, ritonavir, sorbitan laurate, povidone dissolve in ethanol and put colloid dioxide on alumometasilicate and silicon dioxide. Dry the resulting mixture at 60 ° C, mix with sodium stearyl fumarate and sodium starch glycolate. The resulting mass is used for tableting or filling gelatin capsules.
  • Lopinavir, ritonavir, sorbitan laurate, povidone dissolve in ethanol and put colloid dioxide on alumometasilicate and silicon dioxide. Dry the resulting mixture at 60 ° C, mix with sodium stearyl fumarate and sodium starch glycolate. The resulting mass is used for tableting or filling gelatin capsules.
  • Lopinavir, ritonavir, sorbitan laurate, povidone dissolve in ethanol and put colloid dioxide on alumometasilicate and silicon dioxide. Dry the resulting mixture at 60 ° C, mix with sodium stearyl fumarate and sodium starch glycolate. The resulting mass is used for tableting or filling gelatin capsules.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции включает лопинавир, ритонавир в эффективном количестве и алюмометасиликат. Твердая готовая лекарственная форма может быть в виде порошков, таблеток, комбинированных таблеток, капсул, драже, гранул, покрытых оболочкой, суппозиторий, порошков для приготовления суспензий. Лекарственные формы могут быть выполнены традиционным способом. Изобретение позволяет расширить арсенал фармацевтических композиций, обладающих противовирусной активностью, улучшить их фармакокинетические свойства.

Description

Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ- инфекции
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности.
Ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ, к которым относится лопинавир и ритонавир - это вещества, обладающие сродством к активному центру протеазы ВИЧ, которая должна расщеплять полипротеин вируса Gag-Pol на отдельные функциональные белки. В резуль- тате действия ингибиторов протеаза не выполняет свою функцию, и образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки. ИП нередко оказывают побочное действие на ЖКТ. При длительном применении возможны нарушения липидного обмена разной степени тяжести и развитие липодистрофии.
Среди ингибиторов ВИЧ-протеазы известны такие вещества, как нелфинавир, са- квинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, атазанавир, ритонавир, лопинавир, палина- вир, фосампренавир.
Известно, что практически все ингибиторы протеазы ВИЧ относятся ко второму классу BSC. В связи с этим возникают технологические сложности в процессе создания готовых лекарственных форм на основе этих субстанций. Основной задачей при создании новых готовых лекарственных форм, является подбор технологии и состава, так чтобы улучшить или свободно регулировать кинетику высвобождения действующих веществ, стабилизировать готовую лекарственную форму, упростить технологическую схему, уменьшить массу готовой лекарственной формы, для увеличения удобства приёма.
Из уровня техники известен препарат Калетра® таблетки, покрытые плёночной оболочкой (Лопинавир 200 мг + Ритонавир 50 мг)» производства Эбботт ГмбХ и Ко.КГ, Германия, который описан в патенте ЕА 011924 и принят за прототип.
Как следует из патента ЕА 0011924 авторами была предпринята попытка улуч- шить биодоступность твёрдой лекарственной формы лопинавира+ритонавира. Данная за- дача была решена путём введения в состав готовой лекарственной формы водораствори- мых полимеров в достаточно большом количестве от примерно 50 до примерно 85 мас.% и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество в количестве от примерно 2 до примерно 20 вес,% относительно веса дозированной формы, а так же использование технологии термопластичной экструзии.
В WO 01/00175 раскрыты механически стабильные фармацевтические дозиро- ванные формы, которые являются твёрдыми растворами активных ингредиентов в матри- це вспомогательного реагента. Матрица содержит гомополимер или сополимер N- винилпирролидона и жидкое или полужидкое поверхностно-активное вещество.
В WO 00/57854 раскрыты механически стабильные фармацевтические дозиро- ванные формы для перорального введения, которые содержат, по меньшей мере, одно ак- тивное соединение, по меньшей мере, одно термопластично формующееся образующее матрицу вспомогательное вещество и от более 10 и до 40% мае. поверхностно-активного вещества, которое обладает значением ГЛБ (показатель гидрофильно-липофильного ба- ланса) равным от 2 до 18, является жидким при 20°С или обладает температурой каплепа- дения, равной от 20 до 50°С.
Одним из способов улучшения биодоступности труднорастворимых веществ, яв- ляются технологии препятствующие формированию кристаллов этих веществ, в частности
- иммобилизация молекул действующего вещества на развитой поверхности сорбентов.
Обязательными этапами данной технологи является растворение действующего вещества, нанесение на сорбент раствора активного фармацевтического ингредиента и, возможно, но не обязательно, дополнительных вспомогательных веществ и формирование смеси для таблетирования или наполнения капсул. В результате проведения процесса по данной тех- нологии формируется комплекс из отдельных молекул действующего вещества и центров сорбции сорбента. Так же в раствор действующего вещества, может быть добавлен поли- мер, дополнительно препятствующий кристаллизации вещества и ускоряющий растворе- ние. Дополнительно, могут быть добавлены солюбилизаторы и дизентегранты. Существу- ет ряд трудностей при подборе подходящей композиции вспомогательных веществ и тех- нологических параметров. Ведутся постоянные исследования, направленные на разработ- ку новых композиций подходящих для решения поставленной задачи. Краткое описание рисунков
Фигура 1 Кинетика высвобождения лопинавира из таблетированных лекарственных форм. Среда растворения 38 г полиоксиэтилена-10-лаурилового эфира в 1 л воды. По оси абсцисс - время растворения в минутах, по оси ординат - процент перешедшего в раствор вещества в процентах. График 1- соответствует примеру -Ч°1 , график 2- соответствует примеру Г 2, график 3- соответствует примеру З, график 4- соответствует примеру j4°4, график 5- соответствует примеру Г°5, график 6- соответствует примеру -Уеб, график 7- со- ответствует примеру WJ, график 8- соответствует примеру JN28, график 9- соответствует примеру j °9, график 0- соответствует препарату сравнения.
Фигура 2 Кинетика высвобождения ритонавира из таблетированных лекарственных форм. Среда растворения 38 г полиоксиэтилена-10-лаурилового эфира в 1 л воды. По оси абсцисс - время растворения в минутах, по оси ординат - процент перешедшего в раствор вещества в процентах. График 1- соответствует примеру Jfel, график 2- соответствует примеру N°2, график 3- соответствует примеру - 23, график 4- соответствует примеру JN°4, график 5- соответствует примеру Гз5, график 6- соответствует примеру К°6, график 7- со- ответствует примеру 7, график 8- соответствует примеру Хз8, график 9- соответствует примеру N°9, график 0- соответствует препарату сравнения.
Фигура 3 График « поля разработки», демонстрирует зависимость кинетики растворения (по оси у) 10 - оптимальность, 1 1- количество перешедшего в раствор ритонавира за 90 минут, 12- количество перешедшего в раствор лопинавира за 90 минут, 13- количество пе- решедшего в раствор ритонавира за 60 минут, 14- количество перешедшего в раствор ло- пинавира за 60 минут, 15- количество перешедшего в раствор ритонавира за 45 минут, 16- количество перешедшего в раствор лопинавира за 45 минут, 17- количество перешедшего в раствор ритонавира за 30 минут, 18- количество перешедшего в раствор лопинавира за 30 минут, 19- количество перешедшего в раствор ритонавира за 15 минут 20- количество перешедшего в раствор лопинавира за 15 минут от содержания компонента (по оси х): 21 - Натрия стеарил фумарат, 22 - Коллоидная двуокись кремния, 23 - Повидон, 24 - Натрия карбоксиметил целлюлоза, 25 - Натрия крахмалгликолят, 26 - Сорбитана лаурат, 27 - оп- тимальность. Затемнённые поля (наиболее выраженный угол наклона черной линии по от- ношению к горизонтальной красной линии) свидетельствуют о значимости (насыщенность затемнения свидетельствует о степени влияния данного компонента на кинетику раство- рения действующих веществ.
Фигура 4 График « поля разработки», наиболее светлая часть графика соответствует та- кому содержанию вспомогательных веществ, которое позволяет добиться равного профи- ля высвобождения действующих веществ из разрабатываемого препарата, относительно препарата сравнения: 28 - натрия стеарил фумарат, 29 - Коллоидная двуокись кремния, 30 - Повидон, 31 - Сорбитана лаурат.
Задачей изобретения является разработка альтернативных составов и технологий производства лекарственной формы препарата (ингибитора протеазы ВИЧ), улучшение фармакокинетических параметров препарата.
Неожиданно было обнаружено, что в случае использования технологии сорбции с алюмометасиликатом, в качестве основного сорбента, вместо используемой в прототипе технологии термопластичной экструзии, удалось улучшить кинетику растворения дейст- вующего вещества из ГЛФ и уменьшить массу ГЛФ, увеличив, тем самым, удобство приёма. Причем содержание алюмометасиликата в готовой лекарственной форме должно быть от 5 до 65 % от массы готовой лекарственной формы. Предпочтительно содержание алюмометасиликата в готовой лекарственной форме должно быть от 10 до 45%. Наиболее предпочтительно от 21 до 28%.
Кроме того, применение вышеуказанных состава и технологии, допускает мини- мальное изменение состава прототипа, что позволяет опираться на исследования безопас- ности прототипа. Безопасность вновь вводимого компонента - алюмометасиликата под- тверждается исследованиями (FUJI CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD., PHARMACOLOGICAL, TOXICOLOGICAL AND CLINICAL DATA OF NEUSILIN, NEUSILIN A).
Стабильность полученного препарата подтверждается исследованиями ускорен- ного старения. В результате проведенных исследований было установлено, что показатели качества ГЛФ остаются в рамках спецификации оригинального препарата (Калетра): а именно, по показателю посторонние примеси при сроке хранения эквивалентному 2,5 го- да деацетилвалин ритонавира - не более 0,2%, гидроксиритонавир - не более 0,3%, ами- носпирт гидантоина - не более 2,6 %, ритонавира гидропероксид - не более 0,2%, О- Ацилизомер ритонавира - не более 0,2%, производное оксазолидинона - не более 0,3%, единичная неидентифицированная примесь - не более 0,2%, сумма примесей - не более 3,5%.
Как видно из приложенных рисунков 1 и 2, удалось добиться улучшения скоро- сти растворения. Для оценки полученных изменений введены дополнительные числовые характеристики графиков: AUC - площадь под кривой, ограниченной временем испытания (водится с целью эмпирической характеристики влияния отношения скоростей растворе- ния исследуемых препаратов на фармакокинетические показатели), С - время перехода половины действующего вещества в раствор (вводится с целью эмпирической оценки влияния отношения скорости растворения на отношение фармакокинетических показате- лей). Очевидным образом, данные характеристики не могут быть прямо экстраполированы на известные фармакокинетические показатели, однако их улучшение, очевидно, положи- тельно влияет на фармакокинетические показатели, т.к. оба действующих вещества препа- рата относятся ко второму классу BCS.
Как видно из полученных графиков AUC ритонавира (препарата сравнения (Ка- летра) составила - 5427,15, AUC ритонавира (испытуемого препарата (пример 8)) - 6841,68, AUC лопинавира (препарата сравнения) составила - 5565,378, AUC лопинавира (испытуемого препарата) - 6960,2490. Отличия числовых характеристик почти в 10% по- зволяют утверждать наличие влияния скорости растворения на фармакокинетические по- казатели.
Поставленная задача решается тем, что авторами настоящего изобретения была разработана фармацевтическая композиция, включающая лопинавир, ритонавир, алюмо- метасиликат в эффективном количественном соотношении компонентов.
Рекомендованное дозирование для взрослых: по 400 мг лопиновира/100 мг рито- навира 2 раза в сутки или 800 мг лопиновира /200 мг ритонавира 1 раз в сутки для больных ранее не получавших антиретровирусную терапию; пациентам, ранее получавшим анти- ретровирусную терапию - по 400 мг лопиновира /100 мг ритонавира 2 раза в сутки, не ре- комендуется назначение однократного приема суточной дозы. При подозрении на сниже- ние у больного чувствительности к лопинавиру, подтвержденном лабораторно или клини- чески, необходимо увеличить дозу препарата до 500 мг лопиновира /125 ритонавира мг при сочетании с невирапином, эфавирензом, нелфинавиром или ампренавиром. Детям с весом более 35 кг или с площадью поверхности тела выше 1,4 кв.м. рекомендованное до- зирование составляет 400 мг лопиновира /100 ритонавира мг 2 раза в сутки без одновре- менного приема невирапина, эфавиренза, ампренавира или нелфинавира. Детям с весом меньше 35 кг и площадью поверхности тела до 0,6 кв.м. врач рассчитывает дозу по специ- альной схеме индивидуально.
Наряду с активными веществами и алюмометасиликатом фармацевтическая ком- позиция может при этом содержать обычные вспомогательные вещества, принятые в тех- нологии приготовления лекарственных средств, такие как связующие, наполнители, кон- серванты, регуляторы текучести, смягчители, смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, антиокислители и/или пропелленты, пролонгаторы действия Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgard, 1991.
В качестве наполнителя фармацевтическая композиция содержит одно или не- сколько веществ из следующих: сахара и их производные (лактоза, модифицированная лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, модифицированный маннит, сорбит, фруктоза, трега- лоза), полисахариды (целлюлоза и ее производные, кроскармелеза, крахмал, модифициро- ванный крахмал, крахмалгликолят натрия, декстрин, декстроза, декстрат, мальтодекстрин, кальций и его соли (фосфаты, карбонаты, хлориды), повидон, кросповидон, коповидоны, циклодекстрины, альгиновая кислота и ее соли, сахарин и его соли, натрий и его соли (хлорид, цитрат, фумарат, карбонат), аспартам, молочная кислота и ее соли, янтарная ки- слота, аскорбиновая кислота, тартаровая кислота, коллоидная двуокись кремния.
На графиках на рисунках 3 и 4, продемонстрировано «поле разработки», т.е. та- кое содержание вспомогательных веществ, которое позволяет добиться улучшенного или равного профиля высвобождения действующих веществ из испытуемого препарата, отно- сительно препарата сравнения.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,5 до 60 масс.% перечисленных выше наполнителей (в пересчете на 100 мас.% всей твердой лекарственной формы).
Фармацевтическая композиция может содержать дезинтегранты, например, на- трия крахмалгликолят. Предпочтительно готовая лекарственная форма содержит натрия крахмалгликолят в количестве от 1 % до 5% (наиболее предпочтительно от 2% до 3% )от массы фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемые полимеры, которые можно выбрать из группы, включаю- щей растворимые в воде полимеры, диспергирующиеся в воде полимеры и набухающие в воде полимеры и любые их смеси. Полимеры считаются растворимыми в воде, если они образуют прозрачный гомогенный раствор в воде. После растворения при 20°С в воде при концентрации 2% (мас./об.) растворимый в воде полимер предпочтительно обладает ка- жущейся вязкостью, равной от 1 до 5000 мПа с, более предпочтительно - от 1 до 700 мПа-с и наиболее предпочтительно - от 5 до 100 мПа с. Диспергирующимися в воде поли- мерами являются такие, которые при взаимодействии с водой образуют коллоидные дис- персии, а не прозрачный раствор. При взаимодействии с водой или водными растворами набухающие в воде полимеры обычно образуют каучукообразный гель.
Например, предпочтительные фармацевтически приемлемые полимеры можно выбрать из группы, включающей водорастворимые полимеры, подходящие для использо- вания в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь следующими веществами: гомополимеры и сополимеры N- виниллактамов, особенно гомополимеры и сополимеры Ν-винилпирролидона, например поливинилпирролидон (PVP), сополимеры Ν-винилпирролидона и винил-ацетата или ви- нилпропионата; высокомолекулярные полиалкилен-оксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида; полиакрилаты и по- лиметакрилаты, такие как метакриловая кислота/этилакрилатные сополимеры, метакрило- вая кислота/метилметакрилатные сополимеры, бутилметакрилат/2- диметиламиноэтилметакрилатные сополимеры, поли(гидроксиалкилакрилаты), по- ли(гидроксиалкилметакрилаты); полиакриламиды; винилацетатные полимеры, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты; поливиниловый спирт; олиго- и полиса- хариды, такие как каррагинаны; сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, в частности метилцеллюлозу и этилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозу, гидроксиаэтил- целлюлозу, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу, в частности гидроксипропил- целлюлозу, сукцинаты целлюлозы, в частности сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы. В преимущественном воплощении указанный гидрофильный полимер включает поливинилпирролидон, полиалкиленоксид, в частности полиэтиленоксид и/или производные целлюлозы, в частности гидроксипропил- метилцеллюлозу.
Водонерастворимые полимеры, которые могут использоваться в настоящем изо- бретении, включают, но не ограничиваются следующими веществами: целлюлоза микро- кристаллическая, гипролоза (гидрокси-пропилцеллюлоза) низкозамещенная.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 10 до 70,0 масс.% полимера (в пересчете на 100 мас.% всей твердой лекарственной формы).
Поверхностно-активные вещества, подходящие для использования в составе фар- мацевтической композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничивают- ся следующими веществами: полисорбат 80 (например, полисорбат марки ТВИН-80), мак- рогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000), сорбитановые моноэфиры жирных кислот, такие как Спан® 20 (сорбитана лаурат), Спан® 40 и Спан® 60; или смеси одного или более из них; полиоксиэтиленовые производные касторового масла, например полиоксиэтиленгли- церинтририцинолеат или полиоксил 35 касторовое масло (Кремофор® EL; BASF Corp.), или полиокси-этиленглицериноксистеарат, такой как полиэтиленгликоль 40 гидрирован- ное касторовое масло (Кремо-фор® RH 40) или полиэтиленгликоль 60 гидрированное кас- торовое масло (Кремофор® RH 60); альфа-токоферилполиэтиленгликольсукцинат, кото- рый обычно имеет сокращенно обозначают как витамин Е ТПГС; а также полиалкоксили- рованные глицериды, выпускаемые фирмой Gattefosse под торговыми наименованиями Gelucire® и Labrafil®, например Gelucire® 44/14 (лауроилмакрогол-32-глицерид, получае- мый путем переэтерификации гидрированного масла семян масличной пальмы полиэти- ленгликолем марки PEG 1500), Gelucire® 50/13 (стеаро-илмакрогол-32-глицерид, получае- мый путем переэтерификации гидрированного пальмового масла полиэтиленгликолем марки PEG 1500) или Labrafil Ml 944 CS (олеоилмакрогол-6-глицерид, получаемый путем переэтерификации масла из ядер абрикосовых косточек полиэтиленгликолем марки PEG 300), Softisan 601.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,3 до 10,0 масс.% поверхностно-активных веществ (в пересчете на 100 мас.% всей твердой лекарственной формы).
В качестве поверхностно - активного вещества фармацевтическая композиция может содержать сорбитана лаурат в количестве от 5% до 15 % (наиболее предпочтитель- но от 6% до 9 % ) от массы фармацевтической композиции.Фармацевтическая компози- ция может дополнительно включать в себя одно или несколько смазывающих веществ и глидантов, которые могут включать в себя стеариновую кислоту и ее производные или сложные эфиры, такие как: стеарат натрия, стеарат магния, стеарат кальция и соответст- вующие сложные эфиры, такие как: стеарил фумарат натрия; тальк и диоксид кремния со- ответственно, но не ограничиваются ими. Количество смазки и/или глиданта находится в диапазоне от 0,1 %масс до 5 % масс от массы композиции. Фармацевтическа композиция предпочтительно содержит стеарил фумарат натрия в коли- честве от 0,1% до 2% (наиболее предпочтительно от 0,8% до 1,1% ) от массы фармацевти- ческой композиции.Фармацевтическая композиция может быть использована для приго- товления твердой готовой лекарственной формы
Предпочтительно твердая готовая лекарственная форма может быть в виде по- рошков, таблеток, комбинированных таблеток, капсул, драже, гранул, покрытых оболоч- кой, суппозиторий, порошков для приготовления суспензий. Лекарственные формы могут быть выполнены традиционным способом («Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм», 2-ое изд., Москва, 2006 г).
Фармацевтическая композиция по изобретению может вводиться перорально. До- зировка зависит от возраста, состояния и веса пациента.
Представленные ниже примеры иллюстрируют (без ограничения объема притяза- ний) наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения, а также подтвер- ждают возможность получения фармацевтической композиции и достижения указанных технических результатов.
Для получения твердых дозированных форм из соответствующих компонентов действующие вещества, отдельно или в смеси со вспомогательными веществами, раство- ряют в органическом растворителе, предпочтительно в этаноле и наносят в виде раствора на сорбент, затем полученную смесь сушат. Полученную смесь, обрабатывают вспомога- тельными веществами, для получения массы пригодной для получения готовой лекарст- венной формы.
Перемешивание компонентов и приготовление формуемой массы могут быть осуществлены разными путями. Перемешивание можно осуществлять до, в процессе и/или после сушки. Например, для получения формуемой массы соответствующие компоненты сначала могут быть высушены, а затем перемешаны.
Сушка осуществляют в обычно используемых для этой цели устройствах. Осо- бенно пригодными являются полочные сушилки, во взрывозащищенном исполнении.
Приведенные ниже примеры служат для более подробного пояснения изобрете- ния.
Пример 1 Действующие Состав на
и вспомогательные вещества одну го- товую ле- карствен- ную фор- му, мг
Лопинавир 200
Ритонавир 50
[ Алюмометасиликат 250
Натрия крахмала гликолят 13
) Сорбитана лаурат 80
Коповидон 250
1 Коллоидная двуокись кремния 40
Натрия стеарил фумарат 10
1 Масса для приготовления твердой ле- 893,0
1 карственной формы
Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, коповидон растворить в этаноле, смешать с кол- лоидной двуокисью кремния и нанести на алюмометасиликат. Полученную смесь высу- шить при 60 °С, перемешать с натрия стеарил фумаратом и натрия крахмала гликолятом. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул. Пример 2
Действующие Состав на
и вспомогательные вещества одну гото- вую ле- карствен- ную фор- му, мг
Лопинавир 200
I Ритонавир 50
1 Коповидон 250
Сорбитана лаурат 80
Алюмометасиликат 250
Кросскарамелоза натрия 50
Натрия стеарил фумарат
МКЦ 298
Масса для приготовления твердой ле- 1 188
карственной формы Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, коповидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат. Полученную смесь высушить при 60 С, перемешать с натрия стеарил фумаратом, кросскарамелозой натрия и микрокристаллической целлюлозой. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул.
Пример 3
Figure imgf000012_0001
Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, коповидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат и кремния диоксид коллоидный. Полученную смесь высушить при 60 С, перемешать с натрия стеарил фумаратом, трегалозой. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул.
Пример 4.
Действующие Состав на
и вспомогательные вещества одну го- товую ле- карст- венную
форму, мг
Figure imgf000013_0001
карственной формы
Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, повидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат и кремния диоксид коллоидный. Полученную смесь высушить при 60 С, перемешать с натрия стеарил фумаратом, повидоном. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул.
Пример 5.
Figure imgf000013_0002
Натрия стеарил фумарат 10
) Масса для приготовления твердой ле- 920,0
) карственной формы
Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, повидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат и кремния диоксид коллоидный. Полученную смесь высушить при 60 С, перемешать с натрия стеарил фумаратом. Полученную массу используют для таблети- рования или наполнения желатиновых капсул.
Пример 6.
Figure imgf000014_0001
Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, повидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат и кремния диоксид коллоидный. Полученную смесь высушить при 60 С, перемешать с натрия стеарил фумаратом и натрия крахмалгликолятом. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул.
Пример 7.
Действующие Состав на
и вспомогательные вещества одну го- товую ле- карст- венную - - форму, мг
200
Лопинавир
Ритонавир 50
Алюмометасиликат 250
1
J Натрия крахмалгликолят 29
Сорбитана лаурат 80
Повидон 250
Коллоидная двуокись кремния 100
1 Натрия стеарил фумарат 9
! Масса для приготовления твердой ле- 968,0
1 карственной формы
Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, повидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат и кремния диоксид коллоидный. Полученную смесь высушить при 60 С, перемешать с натрия стеарил фумаратом и натрия крахмалгликолятом. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул.
Пример 8.
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Лопинавир, ритонавир, сорбитана лаурат, повидон растворить в этаноле и нанести на алюмометасиликат и кремния диоксид коллоидный. Полученную смесь высушить при 60 С, перемешать с натрия стеарил фумаратом и натрия крахмалгликолятом. Полученную массу используют для таблетирования или наполнения желатиновых капсул.

Claims

Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции, включающая лопинавир, ритонавир в эффективном количестве и сорбент, отличающаяся тем, что в качестве сорбента содержит алюмометасиликат.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит алюмометаси- ликат от 21 до 28% от массы фармацевтической композиции.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит глидант, поверхностно-активное вещество и дезинтегрант.
4. Фармацевтическая композиция по п.З, отличающаяся тем, что в качестве глиданта со- держит стеарил фумарат натрия.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что содержит стеарил фума- рат натрия в количестве от 0,1% до 2% от массы фармацевтической композиции.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что содержит стеарил фума- рат натрия в количестве от 0,8% до 1,1% от массы фармацевтической композиции.
7. Фармацевтическая композиция по п.З, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно активного вещества содержит сорбитана лаурат.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что сорбитана лаурат в коли- честве от 5% до 15 % от массы фармацевтической композиции.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что сорбитана лаурат в коли- честве от 6% до 9 % от массы фармацевтической композиции.
10. Фармацевтическая композиция по п.З, отличающаяся тем, что в качестве дезинтегран- та содержит натрия крахмалгликолят.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что содержит натрия крах- малгликолят в количестве от 1 % до 5% от массы фармацевтической композиции.
12. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что содержит натрия крах- малгликолят в количестве от 2% до 3% от массы фармацевтической композиции.
13. Применение фармацевтической композиции по любому из п.п.1-12 для получения твердой дозированной формы для лечения ВИЧ-инфекций.
PCT/RU2018/000396 2017-06-30 2018-06-15 Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против вич-инфекции WO2019004871A1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201992150A EA201992150A1 (ru) 2017-06-30 2018-06-15 Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против вич-инфекции
CN201880013171.4A CN110325192A (zh) 2017-06-30 2018-06-15 具有抗hiv活性的药物组合物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017123270 2017-06-30
RU2017123270A RU2659693C1 (ru) 2017-06-30 2017-06-30 Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019004871A1 true WO2019004871A1 (ru) 2019-01-03

Family

ID=62816042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2018/000396 WO2019004871A1 (ru) 2017-06-30 2018-06-15 Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против вич-инфекции

Country Status (4)

Country Link
CN (1) CN110325192A (ru)
EA (1) EA201992150A1 (ru)
RU (1) RU2659693C1 (ru)
WO (1) WO2019004871A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2759544C1 (ru) * 2021-01-29 2021-11-15 Общество с ограниченной ответственностью "АМЕДАРТ" Твёрдая фармацевтическая композиция для изготовления перорального терапевтического средства для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201491287A1 (ru) * 2012-02-03 2015-04-30 Джилид Сайэнс, Инк. Комбинированная терапия, включающая тенофовир алафенамида гемифумарат и кобицистат, для применения для лечения вирусных инфекций

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8025899B2 (en) * 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20050048112A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
CN1905859A (zh) * 2003-11-19 2007-01-31 阿尔扎公司 提高生物利用度的组合物和方法
EP1880715A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
CN101854912A (zh) * 2007-09-07 2010-10-06 诺瓦瓦克斯股份有限公司 含贝特类药物和他汀类药物的组合的多相的纳米结构化的组合物
PA8809601A1 (es) * 2007-12-24 2009-07-23 Cipla Ltd Combinación anti-retroviral
GB0807696D0 (en) * 2008-04-28 2008-06-04 Univ Leuven Kath Ordered mesoporous silica material
US20100137843A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Delivery devices for modulating inflammation
WO2011019045A1 (ja) * 2009-08-11 2011-02-17 富士化学工業株式会社 崩壊性粒子組成物及び口腔内速崩壊錠
GB201115635D0 (en) * 2011-09-09 2011-10-26 Univ Liverpool Compositions of lopinavir and ritonavir
KR20160142342A (ko) * 2014-04-03 2016-12-12 산도즈 아게 무정형 소포스부비르를 포함하는 고체 조성물

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201491287A1 (ru) * 2012-02-03 2015-04-30 Джилид Сайэнс, Инк. Комбинированная терапия, включающая тенофовир алафенамида гемифумарат и кобицистат, для применения для лечения вирусных инфекций

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Vspomogatelnye veshchestva dlya priamogo pressovaniya. Spetsialnyi vypusk ''Ingredienty dlya farmatsii", FARMATSEVTICHESKAYA OTRASL, 2014, pages 24 - 27 *
ROWE RAYMOND S. ET AL., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, 2009, pages p. 917 , p. 667, 675, 676 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110325192A (zh) 2019-10-11
RU2659693C1 (ru) 2018-07-03
EA201992150A1 (ru) 2020-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kuksal et al. Formulation and in vitro, in vivo evaluation of extended-release matrix tablet of zidovudine: influence of combination of hydrophilic and hydrophobic matrix formers
US10493034B2 (en) Pharmaceutical composition for treatment of HIV infection
JP5417662B2 (ja) ネビラピンの徐放性製剤
US20060057196A1 (en) Efavirenz tablet formulation having unique biopharmaceutical characteristics
US20040247679A1 (en) Pharmaceutical composition and method for treating
US20110124694A1 (en) Bioavailable compositions of metaxalone and processes for producing the same
JP6101260B2 (ja) ダルナビル製剤
CN106860414B (zh) 一种用于抗hiv的复方制剂及其制备方法与应用
ES2693580T3 (es) Formulación de tratamiento del VIH de atazanavir y cobicistat
US20090088424A1 (en) Methods and compositions for controlling the bioavailability of poorly soluble drugs
WO2014151547A1 (en) Sovaprevir tablets
WO2019004871A1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против вич-инфекции
AU2012326976B2 (en) Sustained-release preparation
US10034865B2 (en) Surfactant-free HIV protease inhibitor composition and method of manufacturing thereof
WO2015163689A1 (ko) 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법
EA040125B1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против вич-инфекции, включающая лопинавир и ритонавир на сорбенте
KR20200015758A (ko) 제약 조성물
WO2023108942A1 (zh) 口服氘代核苷或其可药用盐的药物组合物及制备方法和应用
KR101798184B1 (ko) 약물 방출제어용 조성물
WO2023084545A1 (en) Stable pharmaceutical composition of non-steroidal antiandrogens
CN112843053A (zh) Ns5a抑制剂组合物
CN112843013A (zh) 治疗丙型肝炎的组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18825176

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18825176

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1