WO2018236188A1 - 심근경색 진단 또는 예후 예측 방법 - Google Patents

심근경색 진단 또는 예후 예측 방법 Download PDF

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황금숙
정영애
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Korea Basic Science Institute KBSI
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a metabolite consisting of hypoxanthine, inosine, xanthosine and xanthine, and a metabolite selected from the group consisting of paralemmin, FABP-3 (fatty acid binding protein 3)
  • the present invention relates to an analytical method for providing information on the diagnosis of myocardial infarction or prediction of prognosis using a protein composed of nopalin (Troponin I).
  • Cardiovascular disease is a major cause of death in industrialized countries around the world and has been a leading cause of death in Korea since the 1970s and is one of the fastest growing diseases among the 10 leading causes of death in Koreans.
  • coronary artery disease a typical cardiovascular disease, the number increased from 2.2 per 100,000 population in 1983 to 21.9 in 2001, a 10-fold increase in less than 20 years.
  • Today, the incidence of patients with atherosclerosis is almost the same as the number of patients with cancer.
  • the size of the related market is almost several hundred billion won.
  • cardiovascular diseases include myocardial infarction, angina pectoris, atherosclerosis, hypertension, heart failure, aneurysm, stroke, arrhythmia, and the like.
  • Coronary artery disease which is an important part of cardiovascular disease, is usually caused by clogging or narrowing of the coronary arteries supplying blood to the heart by atherosclerosis.
  • Myocardial infarction is the disease in which the coronary artery is completely blocked by arteriosclerosis and the cardiac muscle tissue is killed, and the coronary artery is narrowed to feel chest tightness or chest pain.
  • cardiovascular disease can be diagnosed using a physical method to some extent, and there is a limit to early diagnosis or prediction.
  • cardiovascular disease is diagnosed by X-ray and ultrasound imaging of the inside of the heart and coronary arteries using a contrasting device, which can be diagnosed after the onset.
  • cardiovascular-related illnesses appear suddenly without symptoms, they are closely related to functional limitations in human life and lifestyle. Therefore, it is necessary to predict and diagnose these advanced cardiovascular diseases to save the life of the patient and to improve the quality of life.
  • a biomarker that can be easily diagnosed as a blood sample because the cost of medical examination increases due to various tests, and the screening test is limited to all people.
  • Biomarkers of known cardiovascular diseases include CRP, IL-6, IL-8, MCP-1 and IP-10.
  • MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, eotaxin, M-CSF, IL-3, IP-10, TNFa, Ang- (US 2007/0099239) have been filed.
  • the present inventors have found that metabolites composed of hypoxanthine, inosine, xanthosine and xanthine in patients with myocardial infarction, And fatty acid binding protein 3 (FABP-3), and troponin I (troponin I), and quantitative analysis of the purine metabolites and proteins, Diagnosis and prognosis prediction.
  • the present invention has been completed based on this finding.
  • It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition comprising a metabolite consisting of hypoxanthine and inosine and a metabolite selected from the group consisting of Xanthosine, Xanthine, Paralemmin, FABP-3 (fatty acid binding protein 3) Or Troponin I (Troponin I) protein for the diagnosis of myocardial infarction or prediction of prognosis.
  • step 3 determining whether the subject has a myocardial infarction or a high risk of myocardial infarction when the concentration measured in step 2) is increased compared to the normal control group;
  • the present invention also provides a biomarker composition for diagnosing myocardial infarction, which comprises at least one metabolite selected from the group consisting of xanthosine and xanthine, and an agent for quantifying hypoxanthine and inosine metabolites.
  • the present invention provides a kit for diagnosing myocardial infarction, which comprises at least one metabolite selected from the group consisting of xanthosine and xanthine, and an agent for quantitation of hypoxanthine and inosine metabolites or a quantitative analysis apparatus.
  • the present invention relates to a method for diagnosing myocardial infarction and a method for predicting prognosis of a myocardial infarction.
  • the present invention relates to a method for predicting myocardial infarction and a method for predicting myocardial infarction, (FABP-3) and troponin I (troponin I). Therefore, it is possible to diagnose the myocardial infarction or to predict the risk by measuring the concentrations of the biomaterials Do.
  • Figure 1 shows a Box-Whisker plot of changes in the concentration of purine metabolites hypoxanthine, inosine, xanthosine and xanthine in patients with myocardial infarction (MI) to be;
  • the line inside the box represents the standardized median using log
  • each boundary represents 1 quartile (25 th ) and 3 quartiles (75 th )
  • each boundary of the whisker is 5% % Percentile.
  • FIG. 2 is a Box-Whisker diagram showing changes in the concentrations of paralemmin, FABP-3 (fatty acid binding protein 3) and troponin I (Troponin I) in patients with myocardial infarction.
  • FIG. 3 is a chart for confirming the accuracy of prediction of myocardial infarction performed by a combination of metabolites and proteins.
  • 4 and 5 are cross-sectional views schematically showing a method of detecting a metabolite using gold nanoparticles.
  • FDTD finite difference time domain
  • FIG. 9 is a block diagram illustrating a disease predicting apparatus according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 10 is a block diagram showing the configuration of the disease prediction client of FIG.
  • FIG. 11 is a block diagram illustrating an exemplary configuration of the disease prediction server of FIG.
  • FIG. 12 is a diagram showing the interactions between devices constituting the disease predicting apparatus of the present invention.
  • FIG. 13 is a flowchart showing the sensing and data transmission method of the concentration detection sensor 100 of FIG.
  • FIG. 14 is a flowchart briefly showing an operation method of the disease prediction client 200 of the present invention.
  • 15 is a flowchart showing an operation method of the disease prediction server 400 for providing a disease prediction service.
  • 16 is a flowchart illustrating an exemplary method of generating the disease prediction model mentioned in FIG.
  • FIG. 17 is a table showing the biomaterial concentration learning data described in FIG.
  • FIG. 18 is a diagram illustrating an example of a method for providing a disease-predicting service based on concentration of a biomaterial performed in the disease predicting apparatus of the present invention.
  • the present invention provides a method for analyzing a biomaterial for providing information on myocardial infarction diagnosis or prognosis prediction, comprising the steps of:
  • step 3 determining that the subject has a high risk of myocardial infarction or myocardial infarction if the concentration measured in step 2) is increased compared to the normal control group;
  • step 1) the concentration of one or more proteins selected from the group consisting of paralemmin, FABP-3 (fatty acid binding protein 3) and troponin I (Troponin I) As shown in FIG.
  • purine metabolites and proteins were analyzed from serum samples from patients with myocardial infarction and normal subjects, and the purine metabolites hypoxanthine, inosine, xanthine and xanthine Xanthosine was significantly increased in myocardial infarction patients (see FIG. 1 and Table 3).
  • paralemmin, FABP-3 (fatty acid binding protein 3) and troponin I (I) proteins were significantly increased in myocardial infarction patients (see FIG. 2).
  • support vector machine (SVM) algorithm In order to more accurately diagnose myocardial infarction through various combinations of metabolites and proteins which are significantly increased in the serum samples of the myocardial infarction patient, support vector machine (SVM) algorithm The accuracy of the diagnosis of myocardial infarction was measured and the result was the most accurate in combination of [hypoxanthin, inosine and xanthine], and the combination of [hypoxanthin, inosine and xanthoxine] or [hypoxanthine, inosine, , And [FABP-3, paralamine and troponin I] proteins were further analyzed in the case of the combination of [parantin and troponin I] (See FIG. 3).
  • SVM support vector machine
  • the measurement of the concentration of the step 1) may be carried out in the following steps:
  • reaction solution comprising a sample, and an oxidizing enzyme and a metal growth solution on a gel matrix on which gold nanoparticles are dispersed and immobilized
  • a gel matrix 110 having gold nanoparticles 120 fixed thereon may be prepared to measure the concentration.
  • the gold nanoparticles 120 may be uniformly dispersed in the gel matrix 110.
  • the gel matrix 110 may be formed using poly-dimethylsiloxane, alginate, agarose, chitosan, or polyacrylamide.
  • the gold nanoparticles 120 may be fixed in the gel matrix 110 by simultaneously adding the gold nanoparticles 120 when the gel matrix 110 is formed.
  • the gel matrix 110 may be formed to have a pad shape.
  • the gel matrix 110 prepared in the form of a pad may be placed in a well type reaction vessel 100 (for example, a 96 well plate), and the gel matrix 110 may be placed in a well- May be disposed within the chamber.
  • the gold nanoparticles 120 are uniformly fixed in the gel matrix 110, the gold nanoparticles 120 can maintain a constant concentration without being lost .
  • a reaction solution 130 containing a target material and an oxidizing enzyme 140 may be provided on the gel matrix 110.
  • the target material may be a substrate of the oxidizing enzyme 140 selected from the group consisting of sugars, proteins, fats and metabolites.
  • the saccharide may include glucose or galactose, and the protein may include an antigen or an antibody.
  • the saccharide may be selected from the group consisting of paralemmin, FABP-3 (fatty acid binding protein 3) or troponin I Troponin I) protein.
  • the fat may include cholesterol and fatty acids, and the metabolites may include hypoxanthine, inosine, xanthosine, xanthine, ascorbic acid or choline.
  • the oxidizing enzyme 140 may be an enzyme capable of reacting with the target substance to produce a metal reducing agent.
  • the oxidizing enzyme 140 may be at least one selected from the group consisting of glucose oxidase, choline oxidase, cytochrome oxidase, ascorbic oxidase, xanthine oxidase, polyphenol oxidase polyphenol oxidase, catechol oxidase, lysyl oxidase, NADPH oxidase, monoamine oxidase, laccase, horseradish peroxidase, , Glutathione peroxidase, and haloperoxidase. ≪ Desc / Clms Page number 2 >
  • the target substance and the oxidizing enzyme (140) react with each other to produce the metal reducing agent.
  • the metal reducing agent may be H 2 O 2 , but may vary depending on the target substance and the oxidizing enzyme 140.
  • H 2 O 2 produced by the oxidation enzyme biological material NADH present in the (e.g., target material), the hydroquinone (hydroquinone), adrenaline (adrenaline), noradrenaline (noradrenaline ), Dopamine, LDopa, 4-aminophenol, 3-aminophenol, glycine or DL-tryptophan.
  • the metal reducing agent present in the biomaterial may additionally participate in the reduction reaction of the metal growth material by the H 2 O 2 .
  • a metal growth solution containing a metal growth material may be added to the reaction solution 130.
  • the metal growth material may be reduced by the metal reducing agent and grown on the gold nanoparticles 120.
  • the metal material is grown AuCl 4 containing gold ions - may be.
  • the metal growth material may be reduced using the gold nanoparticles 120 as a nucleus. By growing the gold nanoparticles 120, metal particles 125 containing gold can be formed.
  • the metal growth solution may further contain a surfactant.
  • the surfactant may include cetyltrimethylammonium chloride (CATC) or cetyltrimethylammonium bromide (CATB).
  • the surfactant may modify the surface of the gold nanoparticles 120 so that the gold nanoparticles 120 grow as nuclei.
  • the metal growth material is not added separately from the reaction solution 130, but the metal growth material may be further contained in the reaction solution 130. That is, a reaction solution 130 containing all of the target substance, the oxidizing enzyme 140, and the metal growth material may be provided on the gel matrix 110 at one time. That is, the order and method of providing the target substance, the oxidizing enzyme 140, and the metal growth material on the gel matrix 110 are not particularly limited.
  • the absorbance of the metal particles 125 is measured, and the target substance can be qualitatively and quantitatively detected through a change in intensity at a wavelength showing the maximum absorbance. That is, the degree of growth of the gold nanoparticles can be determined according to the presence or absence of the target material and the amount of the target material. For example, the gold nanoparticles exhibit a maximum absorbance at a wavelength of about 530 nm. At this time, the maximum absorbance can be gradually increased as AuCl 4 - is reduced and the gold nanoparticles 120 are grown (see FIG. 6). Therefore, the qualitative and quantitative detection of the target substance according to the present embodiment can be achieved by measuring the maximum absorbance change of the gold nanoparticles (i.e., the metal particles 125).
  • the metal particles 125 are fixed in the gel matrix 110, the metal particles 125 can remain as they are even if the reaction solution 130 is removed. That is, since the reaction solution 130 is removed, the noise due to the non-specific reaction is minimized, and the absorbance of the metal particles 125 can be easily measured. At the same time, the metal particles 125 remain in a state in which their concentrations and sizes remain intact, so accurate data measurement can be made.
  • the metal reducing agent may be NADH.
  • the NADH may be oxidized to NAD &lt ; + > and may well reduce metal ions such as copper ions.
  • the metal growth material added in the reaction solution 130 may be reduced by the metal reducing agent and grown on the gold nanoparticles 120.
  • the metal growth material may be copper ion (Cu 2+ ).
  • the metal particles 125 can be formed by reducing copper ions (Cu 2+ ) on the surfaces of the gold nanoparticles 120 using the gold nanoparticles 120 as a nucleus. That is, each of the metal particles 125 may include a metal material (copper), which is the core of the gold nanoparticle and the surrounding shell. The metal particles 125 may exhibit characteristics of the metal material (copper).
  • the reaction solution 130 may be removed as described with reference to FIG. Then, the degree of reduction of copper can be measured by measuring the maximum absorbance of the metal particles 125. Thus, the target substance can be detected qualitatively and quantitatively.
  • copper ion (Cu 2+ ) is exemplified as a metal growth material excluding gold ions, but the metal growth material may be silver ion (Ag + ).
  • the enzyme may be selected from the group consisting of horseradish peroxidase, glutathione peroxidase and haloperoxidase have.
  • the provision of the diagnosis of myocardial infarction or the prediction of prognosis may comprise the following steps:
  • the disease prediction apparatus 10 of the present invention may include a concentration detection sensor 100, a disease prediction client 200, a network 300, and a disease prediction server 400.
  • the concentration detecting sensor 100 senses samples such as blood, body fluids, and urine.
  • the concentration detection sensor 100 can measure the concentration value of each type of biomaterial (protein, metabolite, etc.) contained in the sample.
  • the concentration detection sensor 100 can detect the kind of the bio-material measured from the sample and the concentration value for each type.
  • the concentration detection sensor 100 can generate the QR code (Quick Response code) for the type of the detected biomaterial and the concentration value for each type.
  • the concentration detection sensor 100 may generate the type of the detected bio-material and the concentration value for each type using data in the form of JavaScript standard object notation (hereinafter referred to as JSON).
  • JSON JavaScript standard object notation
  • the density detection sensor 100 may convert the data created in the JSON format into a QR code.
  • the converted QR code may be displayed on a display provided in the density detection sensor 100.
  • JSON format data may be transmitted to the disease prediction client 200 through a wired / wireless channel.
  • the disease prediction client 200 transmits the type of the detected biomaterial provided from the concentration detection sensor 100 and the concentration value for each type to the disease prediction server 400.
  • the disease prediction client 200 can visualize the disease prediction information provided from the disease prediction server 400 as data that can be recognized by the user. For example, the disease prediction client 200 can read the QR code displayed on the display module of the concentration detection sensor 100. [ Then, the QR code is parsed or decoded to transmit the kind of the effective biomaterial and the concentration value for each type to the disease prediction server 400.
  • the disease prediction client 200 can display the disease prediction information provided from the disease prediction server 400 on the display as information of a form that can be confirmed by the user. In addition, the disease prediction client 200 stores the received disease prediction result and manages the disease prediction history of the user.
  • the disease prediction client 200 may include functions and configurations for recognizing the types of biomaterials provided by the concentration detection sensor 100 and the concentration values for the respective types. That is, when the types of bio materials and the concentration values of the respective types are represented by QR codes, a camera module capable of recognizing such QR codes will be included.
  • a wired / wireless channel for example, USB, WiFi, Blooth, etc.
  • the disease prediction client 200 may be a portable communication terminal such as a smart phone, a tablet, a PDA, or the like, which is capable of wired / wireless communication and has a camera module.
  • the network 300 provides an information exchange channel between the disease prediction client 200 and the disease prediction server 400.
  • the network 300 may be, for example, a Code Division Multiple Access (CDMA), an Orthogonal Frequency Division Multiple Access (OFDMA), a 3G Standardization Project (3GPP), a Long Term Evolution (LTE, LTE- ) Or the like.
  • the network 300 may include wireless communication channels such as satellite communication, Bluetooth, WiFi (Wireless Fidelity), and the like. Examples of wired communications for implementing network 300 may include Ethernet, gigabit Ethernet, InfiniBand (TM), digital subscriber line (DSL), fiber to the home (FTTH), and the like.
  • the disease prediction server 400 analyzes the type of biomaterial provided from the disease prediction client 200 and the concentration value of each type based on a disease prediction model in the form of Big data.
  • the disease prediction server 400 can predict the disease status and the risk of the user by using the type of bio material and the concentration value of each type.
  • the disease prediction server 400 will transmit the predicted disease status or risk to the disease prediction client 200.
  • the disease prediction server 400 will include configurations for generating and storing a disease prediction model.
  • the disease predicting apparatus 10 based on the concentration of the biomaterial according to the embodiment of the present invention has been briefly described.
  • the disease predicting apparatus 10 may be configured through a wired or wireless long-distance or near-field network 300.
  • the concentration detecting sensor 100 and the disease predicting client 200 may be configured as separate devices, but may be provided as a single device. That is, the concentration detection sensor 100 and the disease prediction client 200 may be implemented as a single device such as a wearable device worn by a user.
  • FIG. 10 is a block diagram briefly showing the configuration of the disease prediction client 200 in FIG.
  • the disease prediction client 200 includes a processor 210, a working memory 220, a storage 230, a network interface 240, a camera module 250, a display device 260, (Not shown). It will be appreciated that the components of the disease prediction client 200 are not limited to the components shown. For example, the disease prediction client 200 may further include a hardware codec, a security block, and the like for processing image data.
  • the processor 210 may execute software (application programs, operating systems, device drivers) to be performed in the disease prediction client 200. [ The processor 210 will execute an operating system (OS) (not shown) loaded into the working memory 220. The processor 210 may execute various application programs to be run on an operating system (OS) basis. In particular, the processor 210 may execute a disease prediction client module 225 that is loaded into the working memory 220.
  • the processor 210 may be provided as a homogeneous multi-core processor or a heterogeneous multi-core processor.
  • An operating system (OS) or basic application programs (Application Programs) may be loaded into the working memory 220 at boot time.
  • OS operating system
  • Application Programs basic application programs
  • the working memory 220 may be used as a buffer memory for storing image data provided from an image sensor such as a camera.
  • the working memory 220 may be a volatile memory such as a static random access memory (SRAM) or a dynamic random access memory (DRAM), or a nonvolatile memory such as a PRAM, an MRAM, a ReRAM, a FRAM, and a NOR flash memory.
  • SRAM static random access memory
  • DRAM dynamic random access memory
  • nonvolatile memory such as a PRAM, an MRAM, a ReRAM, a FRAM, and a NOR flash memory.
  • the disease prediction client module 225 is loaded into the working memory 220.
  • the disease predicting client module 225 has a function of verifying and parsing the bio material and concentration information provided in the form of a QR code through the camera module 250 and transmitting the parsed information to the disease prediction server 400.
  • the disease prediction client module 225 controls to display the prediction result provided from the disease prediction server 400 on the display device 260.
  • the storage 230 is provided as a storage medium of the disease prediction client 200.
  • the storage 230 may store an application program, an OS image, and various data.
  • the storage 230 may store disease prediction result data provided from the disease prediction server 400.
  • the accumulated disease prediction result data can be managed by the disease prediction client module 225 as a disease history for the user.
  • the storage 230 may be provided as a memory card (MMC, eMMC, SD, MicroSD, etc.).
  • the storage 230 may include a NAND-type flash memory having a large storage capacity.
  • the storage 230 may include a next generation non-volatile memory such as a PRAM, an MRAM, a ReRAM, and a FRAM, or a NOR flash memory.
  • the network interface 240 provides interfacing between the disease prediction client 200 and the network 300. That is, the network interface 240 provides a signal path between the disease prediction client 200 and the network 300 for transmitting the detected bio material and concentration information to the disease prediction server 400. In addition, the network interface 240 will also provide a signal path for receiving a disease prediction result from the disease prediction server 400.
  • the network interface 240 may be implemented in a mobile terminal such as CDMA, OFDMA, 3GPP, Long Term Evolution (LTE), and the like, when the disease prediction client 200 is provided as a portable personal terminal. , LTE-A), or a fourth generation standard (4G), satellite communication, Bluetooth, and wireless fidelity (WiFi).
  • the network interface 240 may be a wired communication interface such as Ethernet, gigabit Ethernet, InfiniBand (TM), digital subscriber line (DSL), fiber to the home (FTTH) It will be appreciated that the communication scheme of the network interface 240 is not limited to the schemes described above.
  • the camera module 250 senses a motion image or an image to the disease prediction client 200 and provides the sensed motion image.
  • the camera module 250 can capture the QR code-type biomaterials and their concentration information displayed on the display of the concentration detection sensor 100.
  • the QR code captured by the image information can be converted into a JSON format or a general data format by decoding or parsing.
  • the display device 260 provides various display functions of the disease prediction client 200.
  • the display device 260 may display a user authentication or a verification result of the QR code for receiving the disease prediction service.
  • the display device 260 may display the disease prediction result transmitted from the disease prediction server 400 in various tables or graphs.
  • the display device 260 may include, for example, a display controller and a display panel that convert image information according to the specification of the display.
  • the display device 260 may be provided as a touch pad capable of recognizing a user's touch.
  • the system bus 270 provides a network between the functional blocks constituting the disease prediction client 200.
  • the system bus 270 may include, for example, a data bus, an address bus, and a control bus.
  • the data bus is the path through which the data travels. Mainly, a memory access path to the working memory 220 or the storage 230 will be provided.
  • An address bus provides an address exchange path between functional blocks (IPs).
  • the control bus provides a path for transferring control signals between functional blocks (IPs).
  • the configuration of the system bus 270 is not limited to the above description, and may further include arbitration means for efficient management.
  • the disease prediction client 200 may further include various user interfaces.
  • the user interfaces may communicate user input data or output data to other configurations via the system bus 270.
  • the user interfaces may display a keyboard screen, interactive information, or the like for inputting data to the display device 260 under the control of the processor 210.
  • the user can input data such as authentication information to the disease prediction client 200 through the user interface.
  • the disease prediction client 200 can transmit the bio-material provided from the concentration detection sensor 100 and the concentration information of each bio-material to the disease prediction server 400.
  • the disease prediction client 200 displays the disease prediction result provided from the disease prediction server 400 to the user.
  • the disease prediction client 200 can store the disease prediction result in the storage 230 and manage it as a history of the user's disease information.
  • the disease prediction client module 225 is provided as one software module to the disease prediction client 200, but the present invention is not limited thereto.
  • the disease prediction client module 225 may be installed in the disease prediction client 200 in the form of a hardware module composed of one functional block.
  • FIG. 11 is a block diagram illustrating an exemplary configuration of the disease prediction server of FIG.
  • the disease prediction server 400 includes a processor 410, a working memory 420, a storage 430, a network interface 440, a user interface 450, and a system bus 460 .
  • the processor 410 drives software of various algorithms that the disease prediction server 400 performs.
  • the processor 410 may call an application program, an operating system, or device drivers from the working memory 420 or the storage 430 for the main function of the disease prediction server 400 and execute it.
  • the processor 410 may execute a disease prediction server module 425 to provide a concentration-based disease predicting function of the biomaterial of the present invention.
  • the working memory 420 may be loaded with an operating system (OS), application programs, and various process data.
  • the working memory 420 may load the disease prediction server module 425 for processing the biomaterial and concentration information provided from the disease prediction client 200 to predict the disease.
  • the disease prediction server module 425 may be stored in the storage 430 and loaded into the working memory 420 upon receiving an execution instruction by the user.
  • the disease prediction server module 425 loaded in the working memory 420 is called and executed by the processor 410. [ In accordance with the execution of the disease prediction server module 425, the received bio material and concentration information based on the disease prediction model 435 of the big data type generated in advance will be processed.
  • the biomaterial and concentration information of the user is compared with similar items in the disease prediction model 435, and the disease condition and the risk of the user can be predicted according to the comparison result.
  • the disease prediction result is transmitted to the disease prediction client 200 again via the network interface 440.
  • the data of the disease prediction model 435 may be loaded into the working memory 420 while the disease prediction calculation is being performed. In addition, the data may be loaded into the working memory 420 and collected or merged during the learning operation to generate the disease prediction model 435 for disease prediction.
  • the storage 430 is provided as a storage medium of the disease prediction server 400.
  • Various databases provided for the tasks performed by the disease prediction server 400 may be stored in the storage 430.
  • the storage 430 may provide a non-volatile memory function for storing the results of the operations performed by the disease prediction server 400.
  • the storage 430 may store a disease prediction model 435 for comparing biomaterial and concentration information provided in the disease prediction client 200.
  • the disease prediction model 435 may be updated periodically or as needed by the user with information on new biomaterials, signs thereof, and new diseases.
  • the storage 430 may also store concentration learning data of the bio material for disease prediction.
  • the disease prediction server 400 may update and adjust the disease prediction model as necessary according to the concentration learning data of the bio material.
  • the storage 430 may be provided as a hard disk (HDD), a solid state drive (SSD), or the like capable of storing a large amount of data as an example.
  • the network interface 440 provides a communication channel for exchanging data between the disease prediction server 400 and the disease prediction client 200.
  • the disease prediction server 400 may receive the bio material and concentration information from the disease prediction client 200 through the network interface 440.
  • the disease prediction server 400 may transmit the disease prediction result to the disease prediction client 200 through the network interface 440.
  • the network interface may be provided according to various communication standards of wired or wireless.
  • the user interface 450 provides interfacing between the disease prediction server 400 and a user.
  • the user interface 450 may include various input and output devices.
  • the construction method of the disease prediction model 435 of the big data type using the biomaterial concentration learning data will be described in detail in the following drawings.
  • the system bus 460 provides a network between the functional blocks constituting the disease prediction server 400.
  • the disease prediction server 400 can predict disease and risk based on the bio material and concentration information provided from the disease prediction client 200.
  • the disease prediction server 400 may transmit the disease prediction result to the disease prediction client 200.
  • the disease prediction server 400 may periodically or, if necessary, update the disease prediction model provided for the disease prediction calculation. Therefore, it is possible to expand the versatility of the concentration-based disease predicting apparatus 10 of a biomaterial by updating a new disease or a symptom caused by a new biomaterial.
  • FIG. 12 is a diagram showing the interactions between devices constituting the disease prediction system of the present invention.
  • step S10 sensing of the user's biomaterial by the concentration detection sensor 100 will be performed.
  • the concentration detection sensor 100 may sense a user's blood sample, urine sample, or the like to detect the type and concentration of metabolites contained in the sample.
  • the thus-sensed bio-material and concentration information may be reprocessed by the concentration detection sensor 100 and displayed in various formats of information.
  • the bio-material and concentration information may be transmitted to the disease prediction client 200.
  • the bio-material and concentration information may be converted into a QR code form in the concentration detection sensor 100 and displayed.
  • the biomaterial and concentration information in the form of a QR code displayed on the display can be captured and recognized by the camera module of the disease prediction client 200.
  • the disease prediction client 200 can check the validity of the bio-material and concentration information provided from the concentration detection sensor 100. [
  • the disease prediction client 200 may verify whether the biomaterial and the concentration information are meaningful information capable of predicting the disease and verify the validity.
  • step S22 when the disease prediction client 200 determines that the bio material and the concentration information are valid, the disease prediction client 200 transmits the bio material and the concentration information to the disease prediction server 400.
  • step S30 the disease prediction server 400 performs a concentration-based disease prediction calculation on the received bio-material and concentration information.
  • the disease prediction calculation may be performed with reference to the disease prediction model built in the disease prediction server 400.
  • step S32 the disease prediction server 400 transmits the disease prediction result to the disease prediction client 200.
  • the disease prediction client 200 informs the user of the received disease prediction result through an information display device such as a display.
  • the disease prediction client 200 may store the received disease prediction result as a disease prediction history of the user.
  • the concentration detecting sensor 100 and the disease predicting client 200 may be constituted by a single device such as a wearable device. In this case, the conversion process of the biomaterial and concentration information into the QR code may be omitted.
  • FIG. 13 is a flowchart showing the sensing and data transmission method of the concentration detection sensor 100 of FIG.
  • the concentration detection sensor 100 when a sample such as blood or urine is input to the concentration detection sensor 100 and a request is made to measure the concentration of the bio material and the bio materials, the measurement and display procedure of the concentration of the bio material of the present invention starts do.
  • the concentration detection sensor 100 senses the concentration of each type of metabolites from the provided sample.
  • the limits of the types and concentration of bio-materials that can be measured according to the performance of the concentration detection sensor 100 may vary.
  • a large concentration detection sensor 100 capable of sensing with a high resolution may be applied.
  • the concentration detection sensor 100 may convert the concentration information of each type of the measured bio-materials into data of JSON format (JavaScript Object Notation Format).
  • JSON format JavaScript Object Notation Format
  • an example has been described in which concentration information for each type of biomaterial is converted into an open standard JSON format.
  • the present invention is not limited thereto, and may be transformed into data in various formats other than the syntax of JavaScript.
  • step S130 the concentration detection sensor 100 converts the concentration information of each type of biomaterial converted into the JSON format into a QR code.
  • the data size of the concentration information for each type of biomaterial should be a size acceptable to the QR code.
  • concentration information for each type of relatively small-sized biomaterial it may be converted into a bar code form.
  • the display method of the concentration information for each type of the biomaterial is not limited to the above-described examples, and various modifications are possible.
  • the density detection sensor 100 displays the generated QR code on the provided display.
  • the concentration detection sensor 100 may display concentration information for each type of biomaterial produced by the barcode on a display (not shown).
  • the concentration detection sensor 100 senses the concentration of each kind of biomaterials contained in blood or urine samples and displays them as information.
  • the concentration information of each kind of the detected biomaterial may be transmitted to the disease prediction client 200 without being displayed on the display.
  • the types of samples for sensing biomaterials are not limited to blood or urine.
  • various bio-secretions such as saliva, tears, and sweat can be provided as a sample for detecting the biomaterial of the present invention.
  • FIG. 14 is a flowchart briefly showing an operation method of the disease prediction client 200 of the present invention.
  • the disease prediction client 200 receives and transmits concentration information for each type of biomaterial according to the disease prediction client module 225 (see FIG. 10), and receives and displays disease prediction results.
  • step S210 the disease prediction client module 225 of the disease prediction client 200 will be executed.
  • the disease prediction client module 225 can be activated by an execution command of an application provided to the terminal by the user.
  • step S220 the user authentication requesting execution of the application will be performed.
  • Information on the concentration of biomaterials in the individual's body or disease prediction results are personal medical information. Therefore, access to private personal information should be provided with appropriate level of security through authentication process. Therefore, in order to drive the disease prediction client module 225 for disease prediction, a user authentication process must be performed first. Various methods such as ID / pass (ID / Pass) and fingerprint recognition may be applied to the user authentication method.
  • ID / pass ID / Pass
  • fingerprint recognition may be applied to the user authentication method.
  • the disease prediction client 200 receives concentration information for each type of biomaterial provided from the concentration detection sensor 100.
  • the disease prediction client 200 can receive the QR code displayed on the display of the concentration detection sensor 100 through the camera module 250 (see FIG. 2).
  • the disease prediction client module 225 may be set such that the user selects the QR code recognition menu after the user authentication or automatically moves to the QR code recognition screen.
  • the concentration information for each kind of bio material may be transmitted to the disease prediction client 200 in various ways besides QR code or bar code.
  • the disease prediction client 200 will verify the validity of the concentration information for each kind of bio material provided in the form of a QR code.
  • the camera module 250 is used for recognition of the QR code by the disease prediction client 200. [ It will be determined whether or not the QR code displayed on the display of the density detection sensor 100 is normally recognized. Then, the recognized QR code is analyzed and it will be checked whether the disease type, type of biomaterial, and concentration information for each type of biomaterial exist in the QR code in the JSON format. The name of the biomaterial and the concentration information for each type of biomaterial are essential elements to be included in the biomaterial and concentration information.
  • the type of disease to be predicted may be inputted by the user through the input interface mounted on the concentration detection sensor 100 and may be sent from the concentration detection sensor 100 to the disease prediction client 200. Or the type of the disease may be directly input by the user at the time of the disease prediction client module 225. [ If there is a problem in the QR code through the above-described check (No direction), the procedure moves to step S230 and the re-recognition of the QR code will proceed. On the other hand, if it is determined that the QR code is valid (Yes direction), the procedure moves to step S250.
  • step S250 a valid QR code is parsed, and the type of disease, type of biomaterial, and concentration information for each type of biomaterial are extracted.
  • the type of disease, type of biomaterial, and concentration information for each type of biomaterial extracted in a transmission format suitable for the network 300 may be modulated.
  • the disease prediction client 200 transmits the type of the extracted disease, the type of the biomaterial, and the concentration information of the type of the biomaterial to the disease prediction server 400.
  • the disease prediction client 200 may request the disease prediction server 400 to predict the risk of the user's disease or disease based on the transmitted information.
  • step S270 the disease prediction client 200 waits until a response of the disease prediction server 400 is received. That is, the disease prediction client 200 will monitor whether the disease prediction result is received from the disease prediction server 400. [ If the disease prediction result is not received (No direction), the atmosphere is maintained, and if reception of the disease prediction result is confirmed (Yes direction), the procedure goes to step S280.
  • the disease prediction client 200 displays the disease prediction result to the user as image information of a recognizable type.
  • the disease prediction client 200 may display the disease prediction result on a display as an image in the form of a character or a graph.
  • step S290 the disease prediction client 200 will store the received disease prediction result in the storage 230.
  • the disease prediction client 200 will manage accumulated disease prediction results as an illness prediction history of the authenticated user.
  • the method for implementing the disease prediction service in the disease prediction client 200 which can be implemented as a personal terminal, has been described above.
  • 15 is a flowchart showing an operation method of the disease prediction server 400 for providing a disease prediction service.
  • the disease prediction server 400 generates a disease prediction model.
  • the disease prediction server 400 should be provided with a previously generated disease prediction model in the form of big data.
  • the disease prediction model may be stored in storage 430 and loaded into working memory 420.
  • the disease prediction server 400 can sort various bio material combinations corresponding to various diseases by using learning data in advance. Based on the selected biomaterial combination, a disease prediction model can be created and a disease prediction model big data can be constructed.
  • the storage 430 may include a disease prediction model repository 436 for storing a large-capacity disease prediction model.
  • the disease prediction server module 425 will be executed in the disease prediction server 400.
  • the disease prediction server module 425 may be provided as a daemon type program. It will be appreciated that the disease prediction server module 425 may be activated upon startup of the disease prediction server 400 and may be executed in response to operation of a network or other program. When the disease prediction server module 425 is activated, it is possible to receive a disease prediction request from the disease prediction client 200.
  • step S330 the disease prediction server 400 will monitor whether the disease prediction request and the concentration information of the bio material and type are received from the disease prediction client 200. [ If there is no disease prediction request from the disease prediction client 200 (No direction), the disease prediction server 400 will continuously monitor whether or not the disease prediction request is received. If the disease prediction request and the bio-material concentration information are received from the disease predicting client 200 (Yes direction), the procedure will move to step S340.
  • step S340 the disease prediction server 400 performs a search for a disease prediction model constructed in advance using the received bio-material and concentration information.
  • the disease prediction server 400 will search the disease prediction model repository 436 for disease prediction models corresponding to biomaterial combinations including at least one or both of the received biomaterials.
  • the disease prediction server 400 selects one disease prediction model having the highest prediction accuracy of the disease among the plurality of searched disease models.
  • the prediction accuracy is a value determined in the prediction model generation process. That is, in the prediction model generation process, the prediction accuracy for each of the disease prediction models constructed by combining one bio-material or a plurality of bio-materials will be calculated. And the prediction accuracy for each of the computed disease prediction models is stored in the disease prediction model repository 436. [ The evaluation process of the prediction accuracy will be described in detail in FIG. 8 to be described later.
  • the disease prediction server 400 performs a concentration-based prediction operation of the bio material in the disease prediction model condition selected in step S350. That is, the disease prediction server 400 can input the concentration information of each of the received biomaterials into the selected disease prediction model to determine the disease status, the progress of the disease, and the risk. For example, the predicted degree of disease progression or risk may be determined by referring to the concentration of a specific biomaterial which is highly correlated with the degree of disease progression.
  • step S370 the disease prediction server 400 transmits the disease prediction result to the disease prediction client 200. [ When the disease prediction result is transmitted, the requested operation from the disease prediction client 200 is completed.
  • the type and concentration-based disease prediction method of the bio-material in the disease prediction server 400 has been described.
  • the disease type, disease-specific prediction models, prediction accuracy of each prediction model, type of biomaterial, and the like, which are constructed in the disease prediction model repository 436, can be updated periodically or by learning when necessary. Therefore, according to the disease prediction server 400 of the present invention, it is not limited to a specific type of biomaterial or disease. It is also possible to predict the various diseases and to ensure the generality of services that adaptively provide disease risk.
  • 16 is a flowchart illustrating an exemplary method of generating the disease prediction model mentioned in FIG.
  • the disease prediction server 400 reads the biomass concentration learning data from the biomass concentration learning data repository 438.
  • Biomaterial concentration learning data is data obtained by extracting concentration values of a plurality of biomaterials by analyzing samples of body fluid or urine extracted from each of a normal control group and a disease group (Diesease) for a specific disease. An example of such biomaterial concentration learning data is shown in the table of FIG.
  • the disease prediction server 400 reads the biomaterial concentration learning data and then evaluates the disease prediction accuracy for each individual biomaterial.
  • Disease prediction accuracy is the process of generating a disease prediction model using a single bio-material and evaluating how accurately the disease prediction model generated based on the cross-validation method distinguishes between normal and disease.
  • various kinds of classification methodologies such as K-Nearest Neighbors (KNN), SVM (Support Vector Machine), and RF (Random Forest) can be applied to the algorithm for generating a disease prediction model.
  • KNN K-Nearest Neighbors
  • SVM Serial Vector Machine
  • RF Random Forest
  • cross-validation methods can be applied to various cross-validation methodologies such as Leave One Out Cross-Validation (LOOCV) and N-fold Cross-Validation.
  • step S313 when the disease prediction accuracy evaluation is completed for all the bio materials, the disease prediction server 400 selects only biomaterials that satisfy the accuracy of the reference value or more.
  • the selection criterion can be an Accuracy value or a P-value obtained through the cross-validation method.
  • step S314 the disease prediction server 400 generates a bio-material combination using all the selected bio-materials. Combinations of biomaterials can be combined to include all biomaterials selected from one biomaterial.
  • step S315 the disease prediction server 400 performs a prediction accuracy evaluation of the disease for all the bio-material combinations generated.
  • the prediction accuracy evaluation may be the same as the evaluation of the disease prediction accuracy for each bio material performed in step S312.
  • the disease prediction server 400 determines a prediction model of the disease for the combination of the substances whose prediction accuracy is equal to or higher than the reference value, and stores it in the disease prediction model repository 436.
  • data generated according to the driving method of the prediction algorithm can be stored in various forms such as a file and a database.
  • Biomaterial concentration learning data can be updated when new diseases or biomaterials are generated.
  • a disease prediction model can also be updated at any time.
  • FIG. 17 is a table showing the biomaterial concentration learning data described in FIG.
  • the bio-material concentration learning data may have a data structure in the form of a two-dimensional matrix.
  • the rows and columns of the bio-material concentration learning data represent a single sample and a single bio-material, respectively, and the information of rows and columns can also be expressed in a form in which they are mutually replaced.
  • Each single sample is tagged with class information (normal or diseased person). And there can be multiple diseases in one dataset.
  • the biomaterial concentration learning data may be input in a file format such as a text file or an excel file, or may be input from a database.
  • FIG. 18 is a diagram illustrating an example of a method for providing a disease-based disease predicting service of a bio material performed in the disease predicting apparatus 10 of the present invention.
  • the disease prediction system for predicting cardiovascular disease may include a concentration detection sensor 100, a disease prediction client 200, and a disease prediction server 400.
  • the concentration detection sensor 100, the disease prediction client 200, and the disease prediction server 400 may be configured substantially the same as those of FIG.
  • the concentration detection sensor 100 can measure the concentration of specific metabolites in the blood using the blood sample.
  • the concentration detection sensor 300 may be, for example, a high-sensitivity biosensor using LSPR (Local Surface Plasmon Resonance), which is a kind of optical method.
  • the concentration detection sensor 300 can measure the permeability of the medium that changes in proportion to the concentration of the target metabolite after reacting using a specific enzyme of the metabolite in the blood sample.
  • the concentration value of the metabolite can be measured by converting the measured value to the concentration.
  • the concentration detecting sensor 300 may include a reaction part including a microfluid chip, a pump for moving a microfluid and a valve, a measuring part composed of a laser diode (LD) and a photodiode (PD)
  • LD laser diode
  • PD photodiode
  • a touch-type LCD display module for inputting disease information and displaying a QR code, a control unit for control, and the like.
  • the present invention also provides a biomarker composition for diagnosing myocardial infarction, which comprises at least one metabolite selected from the group consisting of xanthosine and xanthine, and an agent for quantifying hypoxanthine and inosine metabolites.
  • composition may further comprise at least one protein quantifying agent selected from the group consisting of paralamine, FABP-3 and troponin I.
  • the preparation for quantification may be a metabolite or a substance known to be capable of measuring the concentration of a protein.
  • the biomarker composition may further comprise a detection reagent.
  • the detection reagent may be a conjugate labeled with a detection element such as a chromogenic enzyme, a fluorescent substance, a radioactive isotope or a colloid.
  • the chromogenic enzyme may be a peroxidase, an alkaline phosphatase, or an acid phosphatase
  • the fluorescent substance may be a fluorescein carboxylic acid (FCA), a fluorescein isothiocyanate (FITC), a fluorescein thiourea (FTH) 2 ', 7'-dichlorofluorescein-5-yl, 2', 7'-dichlorofluorescein-6 Yl, tetramethylrhodamine-6-yl, 4,4-difluoro-5,7-dimethyl-4-bor- Diaza-s-indacene-3-ethyl or 4,4-difluoro-5,7-diphenyl-4-bora-3a, 4a- diaza- , Cy3, Cy5, polyL-lysine-fluorescein isothiocyanate (FITC), rhodamine-B-isothiocyanate (RITC), PE (Phy
  • the detection reagent may further comprise a ligand capable of specifically binding to the detection reagent.
  • the ligand may be a conjugate labeled with a detection element such as a chromogenic enzyme, a fluorescent substance, a radioactive isotope or a colloid, and a ligand treated with streptavidin or avidin.
  • composition of the present invention may contain, in addition to the detection reagent as described above, distilled water or a buffer that stably maintains the structure thereof.
  • the present inventors extracted purine metabolites from serum samples obtained from myocardial infarction patients and normal persons, and quantitatively analyzed them.
  • proteins were extracted and quantitated from serum samples obtained from myocardial infarction patients and normal persons, and paralamine, FABP-3 and troponin I protein were significantly increased in myocardial infarction patients (see FIG. 2).
  • SVM support vector machine
  • the present invention provides a kit for diagnosing myocardial infarction, which comprises at least one metabolite selected from the group consisting of xanthoxin and xanthine, and a preparation for quantitative determination of hypoxanthine and inosine metabolism or a quantitative analysis device.
  • the kit may further comprise at least one protein quantification assay or quantitative assay device selected from the group consisting of paralamine, FABP-3 and troponin I.
  • the kit can be used to diagnose myocardial infarction on the same principle as the bio-material analysis method for providing information necessary for diagnosing myocardial infarction as described above.
  • the biomaterial analysis method can diagnose myocardial infarction by measuring the concentration of a metabolite or a protein from a sample and comparing the measured concentration with a concentration of a normal subject.
  • the sample may be urine, blood, serum, plasma or cerebrospinal fluid.
  • the metabolite or protein preparation for quantification contained in the kit may be a metabolite or a substance known to be capable of measuring the concentration of the protein.
  • the quantitative analysis apparatus may be any one selected from the group consisting of a nuclear magnetic resonance spectrometer, a chromatography and a mass spectrometer.
  • the concentrations of xanthocin, xanthine, hypoxanthine and inosine metabolites, paralumin, FABP-3 and troponin I protein are increased Myocardial infarction can be judged.
  • Purine metabolites were extracted from serum samples obtained from myocardial infarction patients and normal persons and quantitatively analyzed by the following method.
  • the serum samples were stored at -80 ° C until analysis and then dissolved at 4 ° C.
  • Serum samples were centrifuged at 4 ° C for 20 minutes and then 50 ⁇ l of serum was transferred to a new tube.
  • 500 uL of a mixture of chloroform and methanol (2: 1, v / v) was added to 50 uL of serum and vortexed for 1 minute. After vortexing, 100 ⁇ L of water was added and vortexed for 1 minute. After standing at 4 ⁇ ⁇ for 10 minutes, the mixture was centrifuged at 13000 rpm and 4 ⁇ ⁇ for 20 minutes.
  • phenylalanine-d6 (Cambridge isotope laboratory, UK) was used and dissolved in 20% methanol and prepared at a concentration of 25 ⁇ M. To 40 uL of the redissolved sample, 10 uL of 25 uM phenylalanine-d6 was added to give a final concentration of 5 uM. Samples were analyzed by transfer to an LC / MS vial. Purine metabolites were quantitatively analyzed using Infinity 1290 I (Agilent Technologies) and 6490 triple quadrupole MS (Agilent Technologies). The metabolites were separated by liquid chromatography using a Scherzo SM C18 column (Imtakt, Japan, 100 mm).
  • the mobile phases were water (A) and methanol (B) with 0.1% formic acid.
  • the separation conditions are as follows. After being flowed to 7% B until 1.5 minutes, it was increased to 90% B until 8 minutes, and the same flow was continued for 9 minutes. The composition of B was reduced to 7% B until 10 minutes, and then stabilization time of 2 minutes was given. A total separation of 12 minutes was carried out at a flow rate of 0.4 mL / min.
  • Metabolite determinations were performed by a single reaction monitoring (SRM) method in a triple quadrupole.
  • SRM transition method of four metabolites, hypoxanthine, inosine, xanthine, xanthosine and internal standard is shown in Table 1 below.
  • Paralemmin 1, FABP-3 (fatty acid binding protein 3) and Troponin I protein were extracted from serum samples obtained from myocardial infarction patients and normal persons and quantitatively analyzed by the following method.
  • the serum samples were stored at -80 ° C until analysis and then dissolved at 4 ° C. And then centrifuged at 1,000 x g and 4 ° C for 20 minutes using a centrifuge. After centrifugation, the supernatant of blood was measured by enzyme immunoassay.
  • ELISA enzyme-linked immunosorbent assay
  • wash solution was finally removed and 100 ⁇ l of Detection reagent B was added to each well, followed by incubation at 37 ° C for 30 minutes. After washing the wash solution 5 times, 90 ⁇ l of TMB substrate solution was added to each well and cultured at 37 ° C for 10 to 20 minutes with no exposure to light. After a reasonable period of time, 50 ⁇ l of stop solution was added to each well to avoid exposure to light. Absorbance was measured at a wavelength of 450 nm in a microplate reader unit while paying attention to fingerprints, air, or foreign substances on the bottom of a 96-well plate.
  • An alginate mixture was prepared by mixing 40 ⁇ ⁇ of an aqueous solution of gold nanoparticles of 1.2 ⁇ 10-8 M, 230 ⁇ ⁇ of distilled water and 200 ⁇ ⁇ of an aqueous alginate solution.
  • the alginate mixture and 100 mM CaCl 2 aqueous solution were mixed to prepare an alginate gel matrix in which gold nanoparticles were dispersed, in the form of a pad.
  • the alginate gel matrix thus prepared was placed in a 96-well plate.
  • the reaction solution was applied onto the alginate gel matrix prepared in Example 1 and cultured at room temperature for 5 minutes in an air atmosphere.
  • a mixed aqueous solution (0.01M, pH 7.0) of HAuCl 4 (0.2 mM) and CTAC (cetyltrimethylammonium chloride) (2 mM) was added to the reaction solution in which hypoxanthin was cultivated in Example ⁇ 3-2> was added and allowed to stand at room temperature for 1 hour to induce gold nanoparticle growth in the alginate gel matrix.
  • the results of the FDTD (finite difference time domain) simulation are shown as a graph of the change of the absorbance according to the size of the grown gold nanoparticles.
  • the absorbance was simulated by changing the average diameter of the gold nanoparticles in the alginate gel matrix from about 10 nm to about 16 nm.
  • gold nanoparticles have the maximum absorption wavelength at about 530 nm regardless of their sizes.
  • the maximum absorbance at about 530 nm gradually increases in proportion to the size of the gold nanoparticles. Therefore, the average size of the gold nanoparticles in the alginate gel matrix can be confirmed by measuring its maximum absorbance (FIG. 6).
  • the gold nanoparticle growth was induced in Example ⁇ 3-3>, and then the alginate gel matrix in the 96-well plate was washed to remove any remaining reaction solution. Thereafter, the absorbance of the alginate gel matrix was measured. At this time, the absorbance was measured using a plate reader (Infinite M200, Tecan, Switzerland). The changes in the absorbance of gold nanoparticles as the concentration of hypoxanthine were varied.
  • hypoxanthin which is a biomaterial, can be qualitatively and quantitatively detected through the change of the maximum absorbance.
  • SVM support vector machine
  • the SVM algorithm creates a non-probabilistic binary linear classification model that, when given a set of data belonging to one of two categories, determines to which category the new data belongs based on the given set of data. 10 cross-validation was performed to determine the accuracy of the analyzed data through the algorithm.
  • R library (e1071) SVM package for the diagnosis of the combination of 6 metabolites (hypoxanthine, inosine, xanthine, xanthosine, uric acid) and 3 proteins (FABP3, paralamine 1, troponin I) Prediction accuracy was evaluated. Since the metabolites hypoxanthine and inosine, the protein paralamine 1, play a key role in improving predictive outcomes, they are always included in the diagnostic predictive accuracy assessment combination.
  • the accuracy of SVM diagnosis prediction is about 84% in the combination of metabolites hypoxanthine and inosine, and it is confirmed that the addition of xanthine to this combination increases to 87%.
  • xanthosine was added in the same way, the value increased to 85%.
  • Protein combinations were also assessed in the same way: FABP3, 60% for paralamine 1 combination, 63% for paralamine 1, troponin I combination, and 62% for both FABP3, paralamine 1 and troponin I.
  • the average accuracy is generally increased.
  • the combination of hypoxanthine, inosine, xanthine, xanthosine, paralamine 1 and troponin I showed the greatest accuracy of 87.85425%.

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Abstract

본 발명은 심근경색의 진단 및 예후 예측 방법에 관한 것으로, 심근경색 환자에서 하이포크산틴(Hypoxanthine), 이노신(Inosine), 크산토신(Xanthosine) 및 크산틴(Xanthine)으로 구성된 대사체, 및 파랄레민(Paralemmin), FABP-3(fatty acid binding protein 3) 및 트로포닌 Ⅰ(Troponin Ⅰ)으로 구성된 단백질의 농도가 높은 것을 확인하였으므로, 상기 바이오 물질들의 농도의 측정을 통해 심근경색 진단 또는 위험도 예측이 가능하다.

Description

심근경색 진단 또는 예후 예측 방법
본 발명은 하이포크산틴(Hypoxanthine), 이노신(Inosine), 크산토신(Xanthosine) 및 크산틴(Xanthine)으로 구성된 대사체, 및 파랄레민(Paralemmin), FABP-3(fatty acid binding protein 3) 및 트로포닌 Ⅰ(Troponin Ⅰ)으로 구성된 단백질을 이용한 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 분석 방법에 관한 것이다.
심혈관질환(cardiovascular disease)은 전 세계적으로 산업화된 국가들에서 주요 사망 원인이고, 우리나라에서도 1970년대부터 주요 사망 원인이 되고 있으며 한국인의 10대 사망 원인 가운데 가장 빠른 속도로 증가하고 있는 질환 중 하나이다. 대표적인 심혈관질환인 관상동맥질환의 경우에 1983년 인구 10만 명당 2.2명에서 2001년 21.9명으로 20년이 채 안 되는 사이에 무려 10배나 증가했다. 오늘날 동맥경화 관련 질환자들의 발병률은 암에 걸리는 환자와 거의 맞먹는다. 관련 시장의 규모로서는 거의 수천억 원의 규모를 가지고 있는 실정이다.
이러한 심혈관 질환은 심근경색증, 협심증, 죽상경화증, 고혈압, 심부전, 동맥류, 뇌졸중, 부정맥 등을 포함한다. 심혈관질환 중에 중요한 부분을 차지하는 관상동맥질환은 대개 동맥경화에 의해서 심장에 혈액을 공급하는 관상동맥이 막히거나 좁아져서 발생한다. 동맥경화에 의해 관상동맥이 완전히 막혀 심장 근육조직이 죽게 되는 질병이 심근경색증이고, 관상동맥이 좁아져서 흉부압박감 또는 흉통을 느끼는 것은 협심증이라고 한다.
종래 심혈관질환은 어느 정도 진행되어야 물리적인 방법을 사용하여 진단할 수 있어 조기에 진단 혹은 예측하는데 한계가 있었다. 통상 심혈관질환의 경우 조영 장비를 이용하여 심장 내부 및 관상동맥을 X-선 및 초음파 촬영하여 진단을 하고 있으나, 이는 발병 후에나 진단이 가능하다.
심혈관질환을 예측하기 위하여 기본적인 지질관련 검사(총콜레스테롤, 저밀도지단백콜레스테롤, 고밀도지단백콜레스테롤, 중성지방) 및 hsCRP라는 염증에 대한 검사를 시행하게 된다. 이러한 피검사 자체가 그 사람의 동맥경화상태를 직접 반영하지는 못하고 동반된 감염질환이나 염증성 혈관 질환을 가지고 있을 경우에는 혼란인자로 작용하기도 한다. 이러한 까닭으로 초음파, 컴퓨터 단층촬영, 자기공명영상 등을 포함한 방사선학적 검사를 추가하거나 침습적인 검사를 통해서 그에 대한 예측을 확인하는데 있어서 기존의 혈액 내 마커가 담당하고 있는 부분은 매우 제한적이라고 할 수 있다.
심혈관 관련 질병은 증상 없이 갑자기 나타나기 때문에, 사람의 생명 및 일생생활의 기능제한과 아주 밀접한 연관성이 있다. 이에 따라 이러한 진행된 심혈관질환을 사전에 예측, 진단하여 환자의 생명을 구하고 삶의 질을 높여야 할 필요가 있다. 하지만, 여러 가지 검사로 인해 의료비가 증가하고, 스크리닝 목적으로 이루어지는 검사가 모든 사람들을 대상으로 시행되기에는 한계점을 가지고 있으므로 간편하게 한번 채혈로 진단할 수 있는 바이오마커에 대한 필요성이 커지고 있다.
지금까지 알려진 심혈관계 질병의 바이오마커로서는 CRP, IL-6, IL-8, MCP-1, IP-10 등이 있다. 그 외에도, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, eotaxin, M-CSF, IL-3, IP-10, TNFa, Ang-2, IL-5, IL-7, 그리고 IGF-1 등의 조합을 이용한 심혈관계 바이오마커 관련 특허가 출원되어 있다(US 2007/0099239). 그 외에도 TNF-a, LAMP1, IL-5 전구체(IL-5 precursor), IL-6 전구체(IL-6 precursor), CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES), 카텝신 LI 전구체(cathepsin LI precursor), 아데닐레이트 키나아제 1(adenylate kinase 1), 류코트리엔 B4 수용체1(leukotriene B4 receptor 1), 보체 요소 D(complement factor D), 오스테오폰틴(osteopontin), 작은 유도성사이토카인 AI 7 전구체(small inducible cytokine AI 7 precursor), CXCL10, RANKL/TRANCE, CCL18 전구체(CCL18 precursor), 타입 IV 콜라겐분해효소 전구체(Type IV collagenase precursor), 호중구 콜라겐분해효소전구체(neutrophil collagenase precursor), 지방산 결합 프로테인 4(fatty acid binding protein 4), 카텝신S 전구체(cathepsin S precursor), IL-13 전구체(IL-13 precursor), sICAM-1 등이 심혈관계 질환 발생 위험인자 마커로 특허출원되어 있다.
상기와 같이 동맥경화성 혈관질환 등을 예측할 수 있는 혈액 내 마커는 다양하게 제시되고 있으나 아직도 의료비 부담을 최소화하여 모든 사람을 대상으로 일괄적으로 적용시킬 수 있는 마커는 제한되어 있는 상태이다. 또한, 사용하는 약제에 따라 혈액 내 마커의 변화가 다양하게 나타날 수 있어 이에 대한 모니터링을 적절하게 할 수 있는 기술이 필요한 상태이다.
이에, 본 발명자들은 심혈관 질환 마커를 개발하기 위해 노력한 결과, 정상인에 비해 심근경색 환자에서 하이포크산틴(Hypoxanthine), 이노신(Inosine), 크산토신(Xanthosine) 및 크산틴(Xanthine)으로 구성된 대사체, 및 파랄레민(Paralemmin), FABP-3(fatty acid binding protein 3) 및 트로포닌 Ⅰ(Troponin Ⅰ)으로 구성된 단백질의 농도가 높은 것을 확인, 상기 퓨린 대사체 및 단백질의 정량 분석을 통해 심근경색 환자의 진단 및 예후 예측을 수행하고자 하였으며 이에 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 하이포크산틴(Hypoxanthine) 및 이노신(Inosine)으로 구성된 대사체, 및 크산토신(Xanthosine), 크산틴(Xanthine), 파랄레민(Paralemmin), FABP-3(fatty acid binding protein 3) 또는 트로포닌 Ⅰ(Troponin Ⅰ) 단백질을 이용한 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
1) 피검체로부터 분리된 시료에서 크산토신(Xanthosine) 및 크산틴(Xanthine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 대사체, 및 하이포크산틴(Hypoxanthine) 및 이노신(Inosine) 대사체의 농도를 측정하는 단계;
2) 상기 단계 1)의 시료에서 측정된 대사체의 농도를 정상 대조군과 비교하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)에서 측정된 농도가 정상대조군에 비해 증가하는 경우, 상기 피검체를 심근경색에 걸렸거나 심근경색 위험도가 높은 것으로 판정하는 단계를 포함하는, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 크산토신 및 크산틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 대사체, 및 하이포크산틴 및 이노신 대사체 정량용 제제를 포함하는, 심근경색 진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 크산토신 및 크산틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 대사체, 및 하이포크산틴 및 이노신 대사체 정량용 제제 또는 정량 분석 장치를 포함하는, 심근경색 진단용 키트를 제공한다.
본 발명은 심근경색의 진단 및 예후 예측 방법에 관한 것으로, 심근경색 환자에서 하이포크산틴(Hypoxanthine), 이노신(Inosine), 크산토신(Xanthosine) 및 크산틴(Xanthine)으로 구성된 대사체, 및 파랄레민(Paralemmin), FABP-3(fatty acid binding protein 3) 및 트로포닌 Ⅰ(Troponin Ⅰ)으로 구성된 단백질의 농도가 높은 것을 확인하였으므로, 상기 바이오 물질들의 농도의 측정을 통해 심근경색 진단 또는 위험도 예측이 가능하다.
도 1은 심근경색(myocardial infarction; MI) 환자에서의 퓨린 대사체 하이포크산틴(Hypoxanthine), 이노신(Inosine), 크산토신(Xanthosine) 및 크산틴(Xanthine) 농도 변화를 Box-Whisker 도표로 나타낸 그림이다;
여기서, Box 내부의 선은 로그를 이용하여 표준화된 중앙값을 나타내었고 각 경계선은 1사분위수(25th) 및 3사분위수(75th)를 나타내었으며, Whisker의 각 경계선은 5% 백분위수와 95% 백분위수를 나타낸 것이다.
도 2는 심근경색 환자에서의 파랄레민(Paralemmin), FABP-3(fatty acid binding protein 3) 및 트로포닌 Ⅰ(Troponin Ⅰ)의 농도 변화를 Box-Whisker 도표로 나타낸 그림이다.
도 3은 대사체 및 단백질 조합으로 수행한 심근경색의 예측 정확도를 확인한 도이다.
도 4 및 도 5는 금 나노입자를 이용한 대사체의 검출 방법을 개략적으로 나타내는 단면도이다.
도 6은 성장된 금 나노입자의 크기에 따른 흡광도의 변화를 FDTD(finite difference time domain) 시뮬레이션을 통하여 예측하여 본 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7은 하이포크산틴의 농도를 변화시킴에 따른 금 나노입자의 흡광도의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 8은 하이포크산틴의 농도를 변화시킴에 따른 금 나노입자의 SEM 이미지이다.
도 9는 본 발명의 실시 예에 따른 질환 예측 장치를 보여주는 블록도이다.
도 10은 도 9의 질환 예측 클라이언트의 구성을 보여주는 블록도이다.
도 11은 도 9의 질환 예측 서버의 구성을 예시적으로 보여주는 블록도이다.
도 12는 본 발명의 질환 예측 장치를 구성하는 장치들 간의 상호 동작을 보여주는 도면이다.
도 13은 도 12의 농도 검출 센서(100)의 센싱 및 데이터 전송 방법을 보여주는 순서도이다.
도 14는 본 발명의 질환 예측 클라이언트(200)의 동작 방법을 간략히 보여주는 순서도이다.
도 15는 질환 예측 서비스를 제공하기 위한 질환 예측 서버(400)의 동작 방법을 보여주는 순서도이다.
도 16은 도 15에서 언급된 질환 예측 모델을 생성하는 방법을 예시적으로 보여주는 순서도이다.
도 17은 도 16에서 설명한 바이오 물질 농도 학습 데이터를 보여주는 테이블이다.
도 18은 본 발명의 질환 예측 장치에서 수행되는 바이오 물질의 농도 기반의 질환 예측 서비스 제공 방법을 예시적으로 보여주는 도면이다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명은 하기의 단계를 포함하는, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법을 제공한다:
1) 피검체로부터 분리된 시료에서 크산토신(Xanthosine) 및 크산틴(Xanthine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 대사체, 및 하이포크산틴(Hypoxanthine) 및 이노신(Inosine) 대사체의 농도를 측정하는 단계;
2) 상기 단계 1)의 시료에서 측정된 대사체의 농도를 정상 대조군과 비교하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)에서 측정된 농도가 정상대조군에 비해 증가하는 경우, 상기 피검체를 심근경색에 걸렸거나 심근경색 위험도가 높은 것으로 판정하는 단계.
본 발명에 있어서, 상기 단계 1)에 파랄레민(Paralemmin), FABP-3(fatty acid binding protein 3) 및 트로포닌 Ⅰ(Troponin Ⅰ)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질의 농도를 측정하는 단계를 추가적으로 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 심근경색 환자 및 정상인 환자의 혈청 샘플로부터 퓨린 대사체 및 단백질을 분석한 결과, 퓨린 대사체 하이포크산틴(Hypoxanthine), 이노신(Inosine), 크산틴(Xanthine) 및 크산토신(Xanthosine)이 심근경색 환자에서 유의하게 증가하는 것을 확인하였다(도 1 및 표 3 참조). 또한, 파랄레민(Paralemmin), FABP-3(fatty acid binding protein 3) 및 트로포닌 Ⅰ(Troponin Ⅰ) 단백질이 심근경색 환자에서 유의하게 증가하는 것을 확인하였다(도 2 참조).
또한, 본 발명의 실시예에서 상기 심근경색 환자의 혈청 샘플에서 유의적으로 증가하는 대사체 및 단백질의 다양한 조합을 통해 보다 정확하게 심근경색을 진단하고자 서포트 벡터 머신(Support Vector Machine; SVM) 알고리즘을 통해 그 심근경색 진단의 정확도를 측정하였고, 그 결과 [하이포크산틴, 이노신 및 크산틴]의 조합에서 가장 정확도가 높았으며, [하이포크산틴, 이노신 및 크산토신]의 조합 또는 [하이포크산틴, 이노신, 크산틴 및 크산토신]의 조합의 경우 [파랄레민 및 트로포닌 Ⅰ ] 단백질을 추가적으로 분석하거나, [FABP-3, 파랄레민 및 트로포닌 Ⅰ ] 단백질을 추가적으로 분석할 경우 예측 정확도가 향상되는 것을 확인하였다(도 3 참조).
본 발명에 있어서, 상기 단계 1)의 농도의 측정은 하기 단계로 수행되는 것일 수 있다:
i) 금 나노입자들이 분산되어 고정된 겔 매트릭스 상에 시료, 및 산화효소 및 금속 성장 용액으로 구성된 반응액을 제공하는 단계; 및
ii) 상기 단계 i)의 금 나노입자들 상에 성장된 금속 물질의 흡광도를 측정하는 단계.
도 4를 참조하면, 상기 농도를 측정하기 위하여 금 나노입자들(120)이 고정된 겔 매트릭스(110)가 준비될 수 있다. 상기 금 나노입자들(120)은 상기 겔 매트릭스(110) 내에 균일하게 분산되어 있을 수 있다. 상기 겔 매트릭스(110)는 폴리-디메틸실록산(poly-dimethylsiloxane), 알지네이트(alginate), 아가로스(agarose), 키토산(chitosan) 또는 폴리아크릴아미드(polyacrylamide)을 이용하여 형성될 수 있다. 상기 겔 매트릭스(110)가 형성될 때 상기 금 나노입자들(120)을 동시에 첨가함으로써, 상기 금 나노입자들(120)이 상기 겔 매트릭스(110) 내에 고정될 수 있다.
상기 겔 매트릭스(110)는 패드 형태를 갖도록 형성될 수 있다. 패드 형태로 준비된 상기 겔 매트릭스(110)는 웰 타입(well type)의 반응 용기(100)(예를 들어, 96 well plate) 내에 배치될 수 있고, 상기 겔 매트릭스(110)는 미세 유체 채널의 반응 챔버 내에 배치될 수 있다.
본 발명에 따른 실시예들에 있어서, 상기 금 나노입자들(120)은 상기 겔 매트릭스(110) 내에 균일하게 고정되기 때문에, 상기 금 나노입자들(120)은 유실되지 않고 일정한 농도를 유지할 수 있다.
상기 겔 매트릭스(110) 상에 목표물질(target material) 및 산화효소(140)를 함유하는 반응액(130)이 제공될 수 있다. 상기 목표물질은 당류, 단백질, 지방 및 대사물질로 이루어진 군에서 선택된 상기 산화효소(140)의 기질일 수 있다. 상기 당류는 글루코스 또는 갈락토오스를 포함할 수 있고, 상기 단백질은 항원 또는 항체를 포함할 수 있고, 본 발명에서 사용되는 파랄레민(Paralemmin), FABP-3(fatty acid binding protein 3) 또는 트로포닌 Ⅰ(Troponin Ⅰ) 단백질일 수 있다. 상기 지방은 콜레스테롤 및 지방산을 포함할 수 있고, 상기 대사물질은 하이포크산틴, 이노신, 크산토신, 크산틴, 아스코르빈산 또는 콜린을 포함할 수 있다.
상기 산화효소(140)는 상기 목표물질과 반응하여 금속 환원제를 생성할 수 있는 효소일 수 있다. 상기 산화효소(140)는 글루코스 옥시다아제(glucose oxidase), 콜린 옥시다아제(choline oxidase), 싸이토크롬 옥시다아제(cytochrome oxidase), 아스코르베이트 옥시다아제(ascorbic oxidase), 잔틴 옥시다아제 (xanthine oxidase), 폴리페놀 옥시다아제 (polyphenol oxidase), 카테콜 옥시다아제(catechol oxidase), 라이실 옥시다아제(lysyl oxidase), NADPH 옥시다아제 (NADPH oxidase), 모노아민 옥시다아제(monoamine oxidase), 라카아제(laccase), 호스라디시 퍼옥시다아제(horseradish peroxidase), 글루타치온 퍼옥시다아제(glutathione peroxidase) 및 할로퍼옥시다아제(haloperoxidase)로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
상기 목표물질과 상기 산화효소(140)가 반응하여 상기 금속 환원제가 생성될 수 있다. 상기 금속 환원제는 H2O2일 수 있으나, 상기 목표물질 및 상기 산화효소(140)에 따라 다양할 수 있다. 다른 예로, 상기 금속 환원제는 상기 산화효소에 의해 생성되는 H2O2외에도, 생체 물질(예를 들어, 목표물질) 내에 존재하는 NADH, 하이드로퀴논(hydroquinone), 아드레날린(adrenaline), 노르아드레날린(noradrenaline), 도파민(dopamine), LDopa, 4-아미노페놀(4-aminophenol), 3-아미노페놀(3-aminophenol), 글리신(glycine) 또는 DL-트립토판(DLtryptophan)을 포함할 수 있다. 상기 생체 물질 내에 존재하는 상기 금속 환원제는, 상기 H2O2에 의한 금속 성장물질의 환원 반응에 부가적으로 참여할 수 있다.
이어서, 상기 반응액(130)에 금속 성장물질을 함유하는 금속 성장용액이 첨가될 수 있다. 상기 금속 성장물질은 상기 금속 환원제에 의해 환원되어 상기 금 나노입자들(120) 상에 성장될 수 있다. 상기 금속 성장물질은 금 이온을 포함하는 AuCl4 -일 수 있다. 상기 금속 성장물질은 상기 금 나노입자들(120)을 핵으로 하며 환원될 수 있다. 상기 금 나노입자들(120)이 성장됨으로써, 금을 함유하는 금속 입자들(125)이 형성될 수 있다.
상기 금속 성장용액은 계면활성제를 더 함유할 수 있다. 상기 계면활성제는 CATC(cetyltrimethylammonium chloride) 또는 CATB(cetyltrimethylammonium bromide)를 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는 상기 금 이온이 상기 금 나노입자들(120)을 핵으로하여 성장할 수 있도록, 상기 금 나노입자들(120)의 표면을 개질하는 역할을 수행할 수 있다.
상기 금속 성장물질은 상기 반응액(130)과는 별도로 첨가되는 것이 아니라, 상기 금속 성장물질이 상기 반응액(130) 내에 추가로 함유될 수 있다. 즉, 상기 겔 매트릭스(110) 상에 상기 목표물질, 상기 산화효소(140) 및 상기 금속 성장물질을 모두 함유하는 반응액(130)이 한번에 제공될 수 있다. 즉, 상기 목표물질, 상기 산화효소(140) 및 상기 금속 성장물질을 상기 겔 매트릭스(110) 상에 제공하는 순서 및 방법은 특별히 제한되지 않는다.
이어서, 상기 금속 입자들(125)에 대한 흡광도를 측정하여, 최대 흡광도를 보이는 파장에서의 세기 변화를 통해 상기 목표물질을 정성 및 정량적으로 검출할 수 있다. 즉, 상기 목표물질의 유무 및 상기 목표물질의 양에 따라 상기 금 나노입자들의 성장 정도가 결정될 수 있기 때문이다. 일 예로, 상기 금 나노입자들은 약 530nm의 파장에서 최대 흡광도를 나타낸다. 이때, AuCl4 -가 환원되어 상기 금 나노입자들(120)이 성장되어감에 따라 상기 최대 흡광도는 점차 증가될 수 있다(도 6 참조). 따라서, 본 실시예에 따른 목표물질의 정성 및 정량 검출은, 상기 금 나노입자들(즉, 금속 입자들(125))의 최대 흡광도 변화를 측정함으로써 달성될 수 있다.
앞서 설명한 바와 같이, 상기 금속 입자들(125)은 상기 겔 매트릭스(110) 내에 고정되어 있기 때문에, 상기 반응액(130)이 제거되더라도 상기 금속 입자들(125)은 그대로 잔류할 수 있다. 즉, 상기 반응액(130)이 제거됨으로써 비 특이적 반응에 의한 노이즈가 최소화되어, 상기 금속 입자들(125)에 대한 흡광도 측정이 용이할 수 있다. 이와 함께, 상기 금속 입자들(125)은 그 농도와 크기가 그대로 유지된 상태로 잔류하기 때문에, 정확한 데이터 측정이 가능할 수 있다.
도 5는 본 발명의 다른 실시예에 따른 생체물질의 검출 방법을 개략적으로 나타내는 단면도이다. 도 4와는 다른 예로, 상기 금속 환원제는 NADH일 수 있다. 예를 들어, 상기 NADH는 NAD+로 산화되면서 구리 이온과 같은 금속이온을 잘 환원시킬 수 있다.
반응액(130) 내에 첨가된 금속 성장물질은 상기 금속 환원제에 의해 환원되어 상기 금 나노입자들(120) 상에 성장될 수 있다. 도 4와는 다른 예로, 상기 금속 성장물질은 구리 이온(Cu2+)일 수 있다. 상기 구리 이온(Cu2+)이 상기 금 나노입자들(120)을 핵으로 하여 상기 금 나노입자들(120)의 표면 상에 환원됨으로써, 금속 입자들(125)이 형성될 수 있다. 즉, 각각의 상기 금속 입자들(125)은 코어인 상기 금 나노입자 및 이를 둘러싸는 쉘인 금속 물질(구리)을 포함할 수 있다. 상기 금속 입자들(125)은 상기 금속 물질(구리)의 특성을 나타낼 수 있다.
이어서, 도 4를 참조하여 설명한 것과 동일하게, 상기 반응액(130)이 제거될 수 있다. 이후, 상기 금속 입자들(125)에 대한 최대 흡광도를 측정하여, 구리의 환원 정도를 측정할 수 있다. 이로써, 목표물질을 정성 및 정량적으로 검출할 수 있다.
본 실시예에서는 금 이온을 제외한 금속 성장물질로 구리 이온(Cu2+)을 예시하였으나, 그 외에도 상기 금속 성장물질은 은 이온(Ag+)일 수도 있다. 특히 상기 금속 성장물질로 은 이온(Ag+)을 사용할 경우, 상기 효소는 호스라디시 퍼옥시다아제(horseradish peroxidase), 글루타치온 퍼옥시다아제(glutathione peroxidase) 및 할로퍼옥시다아제(haloperoxidase)로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보 제공은 하기의 단계로 이루어지는 것일 수 있다:
i) 바이오 물질들의 조합 및 농도에 따른 질환 예측 모델들을 생성하는 단계;
ii) 시료로부터 검출된 바이오 물질의 종류 정보 및 상기 바이오 물질의 농도 정보를 질환 예측 클라이언트로부터 수신하는 단계;
iii) 상기 단계 i)의 질환 예측 모델들 중에서 예측 정확도가 가장 높은 하나를 선택하는 단계;
iv) 상기 단계 i)의 바이오 물질의 농도 정보를 참조하여 상기 단계 iii)에서 선택된 질환 예측 모델에 대응하는 질환 여부나 위험도를 결정하는 단계; 및
v) 상기 결정된 질환의 진단 여부나 위험도를 상기 질환 예측 클라이언트로 전송하는 단계.
상기 단계로 구성된, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보 제공을 위해, 다음과 같은 시스템이 제공될 수 있다.
도 9는 본 발명의 실시 예에 따른 질환 예측 장치 또는 시스템을 보여주는 블록도이다. 도 9를 참조하면, 본 발명의 질환 예측 장치(10)는 농도 검출 센서(100), 질환 예측 클라이언트(200), 네트워크(300), 그리고 질환 예측 서버(400)를 포함할 수 있다.
상기 농도 검출 센서(100)는 혈액, 체액, 소변 등의 시료를 센싱한다. 농도 검출 센서(100)는 시료에 포함된 바이오 물질(단백질, 대사물질 등)의 종류별 농도 값을 측정할 수 있다. 농도 검출 센서(100)는 시료로부터 측정된 바이오 물질의 종류 및 각 종류별 농도 값을 검출할 수 있다. 농도 검출 센서(100)는 검출된 바이오 물질의 종류 및 각 종류별 농도 값을 QR 코드(Quick Response code)로 생성할 수 있다. 예를 들면, 농도 검출 센서(100)는 검출된 바이오 물질의 종류 및 각 종류별 농도 값을 자바 스크립트 표준 객체 표기법(이하, JSON) 형태의 데이터로 작성할 수 있다. 그리고 농도 검출 센서(100)는 JSON 포맷으로 작성된 데이터를 QR 코드로 변환할 수 있을 것이다. 변환된 QR 코드는 농도 검출 센서(100)에 구비되는 디스플레이에 표시될 수 있을 것이다. 검출된 바이오 물질의 종류 및 각 종류별 농도 값의 전송은 QR 코드 형태에 국한되지 않음은 잘 이해될 것이다. JSON 포맷의 데이터가 유무선 채널을 통해서 질환 예측 클라이언트(200)에 전달되도록 구성될 수도 있을 것이다.
상기 질환 예측 클라이언트(200)는 농도 검출 센서(100)로부터 제공되는 검출된 바이오 물질의 종류 및 각 종류별 농도 값을 질환 예측 서버(400)로 전송한다. 그리고 질환 예측 클라이언트(200)는 질환 예측 서버(400)로부터 제공되는 질환 예측 정보를 사용자가 인지할 수 있는 데이터로 가시화할 수 있다. 예를 들면, 질환 예측 클라이언트(200)는 농도 검출 센서(100)의 디스플레이 모듈에 표시되는 QR 코드를 읽어올 수 있다. 그리고 QR 코드를 파싱(Parsing) 또는 디코딩하여 유효한 바이오 물질의 종류 및 각 종류별 농도 값을 질환 예측 서버(400)로 전송할 것이다. 그리고 질환 예측 클라이언트(200)는 질환 예측 서버(400)로부터 제공되는 질환 예측 정보를 사용자가 확인할 수 있는 형태의 정보로 디스플레이에 표시할 수 있다. 더불어, 질환 예측 클라이언트(200)는 수신된 질환 예측 결과를 저장하고, 사용자의 질환 예측 이력으로 관리할 것이다.
여기서, 질환 예측 클라이언트(200)는 농도 검출 센서(100)가 제공하는 바이오 물질의 종류 및 각 종류별 농도 값을 인지할 수 있는 기능 및 구성을 포함할 수 있다. 즉, 바이오 물질의 종류 및 각 종류별 농도 값이 QR 코드로 표시되는 경우, 이러한 QR 코드를 인식할 수 있는 카메라 모듈을 포함할 것이다. 농도 검출 센서(100)가 제공하는 바이오 물질의 종류 및 각 종류별 농도 값이 유무선 채널(예를 들면, USB, WiFi, Blooth 등)을 통해서 제공되는 경우, 질환 예측 클라이언트(200)는 대응하는 유무선 채널의 인터페이스를 구비해야 할 것이다. 바람직하게는 질환 예측 클라이언트(200)는 유무선 통신이 가능하고, 카메라 모듈이 구비된 스마트폰, 테블릿, PDA 등과 같은 휴대형 통신 단말일 수 있다.
상기 네트워크(300)는 질환 예측 클라이언트(200)와 질환 예측 서버(400) 사이에서 정보의 교환 채널을 제공한다. 네트워크(300)는 예를 들면, 코드 분할 다중화 접속(CDMA), 직교 주파수 분할 다중 접속(OFDMA), 3세대 표준화 프로젝트(3GPP), 롱텀 에볼루션(LTE, LTE-A), 또는 4세대 표준(4G) 등의 무선 통신 채널일 수도 있다. 네트워크(300)는 위성 통신, 블루투스, WiFi(Wireless Fidelity) 등의 무선 통신 채널을 포함할 수도 있을 것이다. 네트워크(300)를 구현하기 위한 유선 통신의 예로, 이더넷, 기가-비트 이더넷, 인피니밴드(InfiniBand™), 디지털 가입자 회선(DSL), FTTH(fiber to the home) 등이 포함될 수 있을 것이다.
상기 질환 예측 서버(400)는 질환 예측 클라이언트(200)로부터 제공된 바이오 물질의 종류 및 각 종류별 농도 값을 미리 생성된 빅데이터(Big data) 형태의 질환 예측 모델을 기반으로 분석한다. 질환 예측 서버(400)는 바이오 물질의 종류 및 각 종류별 농도 값을 사용하여 사용자의 질환 여부 및 위험도를 예측할 수 있다. 그리고 질환 예측 서버(400)는 예측된 질환 여부나 위험도를 질환 예측 클라이언트(200)로 전송할 것이다. 질환 예측 서버(400)는 질환 예측 모델을 생성하고 저장하기 위한 구성들을 포함할 것이다.
이상에서 본 발명의 실시 예에 따른 바이오 물질의 농도를 기반으로 하는 질환 예측 장치(10)가 간략히 설명되었다. 질환 예측 장치(10)는 유무선의 원거리 또는 근거리 네트워크(300)를 통해서 구성될 수도 있다. 여기서, 농도 검출 센서(100)와 질환 예측 클라이언트(200)는 별도의 장치로 구성될 수도 있지만, 하나의 장치로 제공될 수도 있음을 잘 이해될 것이다. 즉, 농도 검출 센서(100)와 질환 예측 클라이언트(200)는 사용자가 착용하는 웨어러블 디바이스(Wearable Device)와 같은 단일 장치로도 구현될 수 있을 것이다.
도 10은 도 9에서의 질환 예측 클라이언트(200)의 구성을 간략히 보여주는 블록도이다.
도 10를 참조하면, 질환 예측 클라이언트(200)는 프로세서(210), 워킹 메모리(220), 스토리지(230), 네트워크 인터페이스(240), 카메라 모듈(250), 디스플레이 장치(260), 그리고 시스템 버스(270)를 포함할 수 있다. 질환 예측 클라이언트(200)의 구성요소들은 도시된 구성 요소들에 국한되지 않음은 잘 이해될 것이다. 예를 들면, 질환 예측 클라이언트(200)는 영상 데이터를 처리하기 위한 하드웨어 코덱, 보안 블록 등을 더 포함할 수 있다.
상기 프로세서(210)는 질환 예측 클라이언트(200)에서 수행될 소프트웨어(응용 프로그램, 운영 체제, 장치 드라이버들)를 실행할 수 있다. 프로세서(210)는 워킹 메모리(220)에 로드되는 운영 체제(OS, 미도시)를 실행할 것이다. 프로세서(210)는 운영 체제(OS) 기반에서 구동될 다양한 응용 프로그램들(Application Program)을 실행할 것이다. 특히, 프로세서(210)는 워킹 메모리(220)에 로드되는 질환 예측 클라이언트 모듈(225)을 실행할 수 있다. 프로세서(210)는 동종 멀티-코어 프로세서(Homogeneous Multi-Core Processor) 또는 이종 멀티-코어 프로세서(Heterogeneous Multi-Core Processor)로 제공될 수 있다.
상기 워킹 메모리(220)에는 부팅시에 운영 체제(OS)나 기본 응용 프로그램들(Application Program)이 로드될 것이다. 예를 들면, 질환 예측 클라이언트(200)의 부팅시에 스토리지(230)에 저장된 OS 이미지가 부팅 시퀀스에 의거하여 워킹 메모리(220)에 로드된다. 운영 체제(OS)에 의해서 질환 예측 클라이언트(200)의 제반 입출력 동작들이 지원될 수 있다. 마찬가지로, 사용자의 의하여 선택되거나 기본적인 서비스 제공을 위해서 응용 프로그램들이 워킹 메모리(220)에 로드될 수 있다. 워킹 메모리(220)는 이뿐 아니라, 카메라와 같은 이미지 센서로부터 제공되는 영상 데이터를 저장하는 버퍼 메모리로 사용될 수도 있을 것이다. 워킹 메모리(220)는 SRAM(Static Random Access Memory)이나 DRAM(Dynamic Random Access Memory)과 같은 휘발성 메모리이거나, PRAM, MRAM, ReRAM, FRAM, NOR 플래시 메모리 등의 비휘발성 메모리일 수 있다.
특히, 워킹 메모리(220)에는 질환 예측 클라이언트 모듈(225)이 로드된다. 질환 예측 클라이언트 모듈(225)은 카메라 모듈(250)을 통해서 QR 코드 형태로 제공되는 바이오 물질 및 농도 정보를 검증하고 파싱(Parsing)하여 질환 예측 서버(400)로 전송하는 기능을 갖는다. 더불어, 질환 예측 클라이언트 모듈(225)에 의해서 질환 예측 서버(400)로부터 제공된 예측 결과를 디스플레이 장치(260)에 표시하도록 제어할 것이다.
상기 스토리지(230)는 질환 예측 클라이언트(200)의 저장 매체(Storage Medium)로서 제공된다. 스토리지(230)는 응용프로그램들(Application Program), 운영 체제 이미지(OS Image) 및 각종 데이터를 저장할 수 있다. 특히, 스토리지(230)는 질환 예측 서버(400)로부터 제공되는 질환 예측 결과 데이터를 저장할 수 있다. 누적된 질환 예측 결과 데이터는 질환 예측 클라이언트 모듈(225)에 의해서 사용자에 대한 질환 이력으로 관리될 수 있다. 스토리지(230)는 메모리 카드(MMC, eMMC, SD, MicroSD 등)로 제공될 수도 있다. 스토리지(230)는 대용량의 저장 능력을 가지는 낸드 플래시 메모리(NAND-type Flash memory)를 포함할 수 있다. 또는, 스토리지(230)는 PRAM, MRAM, ReRAM, FRAM 등의 차세대 불휘발성 메모리나 NOR 플래시 메모리를 포함할 수도 있다.
상기 네트워크 인터페이스(240)는 질환 예측 클라이언트(200)와 네트워크(300) 사이에서 인터페이싱을 제공한다. 즉, 네트워크 인터페이스(240)는 검출된 바이오 물질 및 농도 정보를 질환 예측 서버(400)로 전송하기 위한 네트워크(300)와 질환 예측 클라이언트(200) 사이의 신호 경로를 제공한다. 더불어, 네트워크 인터페이스(240)는 질환 예측 결과를 질환 예측 서버(400)로부터 수신하기 위한 신호 경로도 제공할 것이다. 네트워크 인터페이스(240)는 질환 예측 클라이언트(200)가 휴대용 개인 단말로 제공되는 경우, 코드 분할 다중화 접속(CDMA), 직교 주파수 분할 다중 접속(OFDMA), 3세대 표준화 프로젝트(3GPP), 롱텀 에볼루션(LTE, LTE-A), 또는 4세대 표준(4G), 위성 통신, 블루투스, WiFi(Wireless Fidelity) 등의 무선 통신 인터페이스일 수 있다. 또는, 네트워크 인터페이스(240)는 이더넷, 기가-비트 이더넷, 인피니밴드(InfiniBand™), 디지털 가입자 회선(DSL), FTTH(fiber to the home) 등의 유선 통신 인터페이스일 수 있다. 네트워크 인터페이스(240)의 통신 방식은 상술한 방식들에 제한되지 않음은 잘 이해될 것이다.
상기 카메라 모듈(250)은 질환 예측 클라이언트(200)에 동영상이나 이미지를 센싱하여 제공한다. 특히, 카메라 모듈(250)은 농도 검출 센서(100)의 디스플레이에 표시되는 QR 코드 형태의 바이오 물질 및 그것들의 농도 정보를 캡쳐할 수 있다. 이미지 정보로 캡쳐된 QR 코드는 디코딩 또는 파싱에 의해서 JSON 포맷으로 변환되거나 일반적인 데이터 형태로 변환될 수 있다.
상기 디스플레이 장치(260)는 질환 예측 클라이언트(200)의 다양한 표시 기능을 제공한다. 디스플레이 장치(260)에는 질환 예측 서비스를 받기 위한 사용자 인증이나 QR 코드의 검증 결과 등이 표시될 수 있다. 더불어, 디스플레이 장치(260)는 질환 예측 서버(400)에서 전송되는 질환 예측 결과를 다양한 표나 그래프 형태로 표시할 수 있다. 디스플레이 장치(260)는 예를 들면, 영상 정보를 디스플레이의 규격에 따라 변환하는 디스플레이 컨트롤러와 표시 패널을 포함할 수 있을 것이다. 더불어, 디스플레이 장치(260)는 사용자의 터치를 인식할 수 있는 터치 패드로 제공될 수도 있을 것이다.
상기 시스템 버스(270)는 질환 예측 클라이언트(200)를 구성하는 기능 블록들 사이에서 네트워크를 제공한다. 시스템버스(270)는 예를 들면, 데이터 버스(Data bus), 어드레스 버스(Address bus) 및 컨트롤 버스(Control bus)를 포함할 것이다. 데이터 버스(Data bus)는 데이터가 이동하는 경로이다. 주로, 워킹 메모리(220)이나 스토리지(230)로의 메모리 접근 경로를 제공될 것이다. 어드레스 버스(Address bus)는 기능 블록들(IPs) 간의 어드레스 교환 경로를 제공한다. 컨트롤 버스(Control bus)는 기능 블록들(IPs) 간의 제어 신호를 전달하는 경로를 제공한다. 하지만, 시스템 버스(270)의 구성은 상술한 설명에만 국한되지 않으며, 효율적인 관리를 위한 중재 수단들을 더 포함할 수 있다.
도시되지는 않았지만, 질환 예측 클라이언트(200)는 다양한 사용자 인터페이스들을 더 포함할 수 있디. 사용자 인터페이스들은 사용자 입력 데이터 또는 출력 데이터를 시스템 버스(270)를 통해서 다른 구성들에 전달할 수 있다. 예를 들면, 사용자 인터페이스들은 프로세서(210)의 제어에 따라 디스플레이 장치(260)에 데이터를 입력하기 위한 키보드 화면이나, 대화형 정보 등을 표시할 수 있다. 이러한 사용자 인터페이스를 통해서 사용자는 질환 예측 클라이언트(200)에 인증 정보와 같은 데이터를 입력할 수 있다.
이상의 설명에 따르면, 질환 예측 클라이언트(200)는 농도 검출 센서(100)로부터 제공되는 바이오 물질 및 각각의 바이오 물질들의 농도 정보를 질환 예측 서버(400)로 전송할 수 있다. 더불어, 질환 예측 클라이언트(200)는 질환 예측 서버(400)로부터 제공되는 질환 예측 결과를 사용자에게 표시한다. 더불어, 질환 예측 클라이언트(200)는 질환 예측 결과를 스토리지(230)에 저장하여 사용자의 질환 정보의 이력으로 관리할 수 있다.
여기서, 질환 예측 클라이언트 모듈(225)이 하나의 소프트웨어 모듈로서 질환 예측 클라이언트(200)에 제공되는 것으로 설명되었으나, 본 발명은 여기에 국한되지 않는다. 질환 예측 클라이언트 모듈(225)은 하나의 기능 블록으로 구성되는 하드웨어 모듈 형태로 질환 예측 클라이언트(200)에 장착될 수도 있을 것이다.
도 11은 도 9의 질환 예측 서버의 구성을 예시적으로 보여주는 블록도이다.
도 11을 참조하면, 질환 예측 서버(400)는 프로세서(410), 워킹 메모리(420), 스토리지(430), 네트워크 인터페이스(440), 사용자 인터페이스(450), 그리고 시스템 버스(460)를 포함할 수 있다.
상기 프로세서(410)는 질환 예측 서버(400)가 수행하는 다양한 알고리즘들의 소프트웨어를 구동한다. 예를 들면, 프로세서(410)는 질환 예측 서버(400)의 주요 기능을 위해 응용 프로그램, 운영 체제, 장치 드라이버들을 워킹 메모리(420)나 스토리지(430)로부터 호출하여 실행할 수 있다. 특히, 프로세서(410)는 본 발명의 바이오 물질의 농도 기반의 질환 예측 기능을 제공하기 위한 질환 예측 서버 모듈(425)을 실행할 수 있다.
상기 워킹 메모리(420)에는 운영 체제(OS), 응용 프로그램들(Application Program), 그리고 다양한 처리 데이터들이 로드될 수 있다. 특히, 워킹 메모리(420)는 질환 예측 클라이언트(200)로부터 제공된 바이오 물질 및 농도 정보를 처리하여 질환을 예측하기 위한 질환 예측 서버 모듈(425)을 로드할 수 있다. 질환 예측 서버 모듈(425)은 스토리지(430)에 저장되고, 사용자에 의해서 실행 지시를 받으면 워킹 메모리(420)에 로드될 수 있을 것이다. 워킹 메모리(420)에 로드된 질환 예측 서버 모듈(425)은 프로세서(410)에 의해서 호출되고 실행될 것이다. 그러면, 질환 예측 서버 모듈(425)의 실행에 따라 사전에 생성된 빅데이터 형태의 질환 예측 모델(435)을 기반으로 수신된 바이오 물질 및 농도 정보가 처리될 것이다. 즉, 사용자의 바이오 물질 및 농도 정보가 질환 예측 모델(435)에서 유사한 항목들과 비교되고, 비교 결과에 따라 사용자의 질환 여부 및 위험도가 예측될 수 있다. 그리고 질환 예측 결과는 네트워크 인터페이스(440)를 통해서 다시 질환 예측 클라이언트(200)로 전송될 것이다. 워킹 메모리(420)에는 질환 예측 연산을 수행하는 동안에 질환 예측 모델(435)의 데이터가 로드될 수도 있을 것이다. 더불어, 질환 예측을 위한 질환 예측 모델(435)을 생성하기 위한 학습 연산시에도 워킹 메모리(420)에 데이터들이 로드되고 취합 또는 머지(Merge)될 수 있을 것이다.
상기 스토리지(430)는 질환 예측 서버(400)의 저장 매체로 제공된다. 스토리지(430)에는 질환 예측 서버(400)가 수행하는 작업을 위해 제공되는 다양한 데이터 베이스(Data base)가 저장될 수 있다. 스토리지(430)는 질환 예측 서버(400)에 의해서 수행된 작업의 결과를 저장하기 위한 비휘발성 메모리 기능을 제공할 수 있다. 예를 들면, 스토리지(430)는 질환 예측 클라이언트(200)에서 제공된 바이오 물질 및 농도 정보를 비교하기 위한 질환 예측 모델(435)이 저장될 수 있다. 질환 예측 모델(435)은 사용자에 의해서 새로운 바이오 물질들이나 그에 대한 징후, 그리고 새로운 질환에 대한 정보들이 주기적으로 또는 필요시에 업데이트될 수 있다. 스토리지(430)는 더불어 질환 예측을 위한 바이오 물질의 농도 학습 데이터가 저장될 수 있다. 바이오 물질의 농도 학습 데이터에 따라서 질환 예측 서버(400)는 질환 예측 모델을 필요시에 업데이트하고 조정할 수 있을 것이다. 스토리지(430)는 예시적으로 대용량 데이터를 저장할 수 있는 하드 디스크(HDD), 솔리드 스테이트 드라이브(SSD) 등으로 제공될 수 있다.
상기 네트워크 인터페이스(440)는 질환 예측 서버(400)와 질환 예측 클라이언트(200) 사이에 데이터 교환을 위한 통신 채널을 제공한다. 네트워크 인터페이스(440)를 통해서 질환 예측 서버(400)는 바이오 물질 및 농도 정보를 질환 예측 클라이언트(200)로부터 제공받을 수 있다. 그리고 네트워크 인터페이스(440)를 통해서 질환 예측 서버(400)는 질환 예측 결과를 질환 예측 클라이언트(200)로 전송할 수 있다. 네트워크 인터페이스는 유선 또는 무선의 다양한 통신 규격에 따라 제공될 수 있음은 잘 이해될 것이다.
상기 사용자 인터페이스(450)는 질환 예측 서버(400)와 사용자 사이에 인터페이싱을 제공한다. 사용자 인터페이스(450)는 다양한 입출력 장치를 포함할 수 있다. 사용자 인터페이스를 통해서 질환 예측 서버(400)로의 질환 예측 모델(435)을 생성하기 위한 바이오 물질 농도 학습 데이터를 제공받을 수 있다. 바이오 물질 농도 학습 데이터를 사용한 빅데이터 형태의 질환 예측 모델(435)의 구축 방법은 후술하는 도면에서 자세히 다루기로 한다.
상기 시스템 버스(460)는 질환 예측 서버(400)를 구성하는 기능 블록들 사이에서 네트워크를 제공한다.
이상에서의 설명에 따르면, 질환 예측 서버(400)는 질환 예측 클라이언트(200)로부터 제공된 바이오 물질 및 농도 정보를 기반으로 질환 및 위험도 등을 예측할 수 있다. 그리고 질환 예측 서버(400)는 질환 예측 결과를 질환 예측 클라이언트(200)로 전송할 수 있다. 더불어, 질환 예측 서버(400)는 질환 예측 연산을 위해 제공되는 질환 예측 모델을 주기적으로 또는 필요시 업데이트할 수 있다. 따라서, 새로운 질병이나 새로운 바이오 물질에 의한 징후를 업데이트하여 바이오 물질의 농도 기반의 질환 예측 장치(10)의 범용성을 확장할 수 있다.
도 12는 본 발명의 질환 예측 시스템을 구성하는 장치들 간의 상호 동작을 보여주는 도면이다.
도 12를 참조하여, 농도 검출 센서(100), 질환 예측 클라이언트(200), 그리고 질환 예측 서버(400) 사이에서 바이오 물질 및 농도 정보의 전송과 질환 예측 결과의 전송 관계가 설명될 것이다.
S10 단계에서, 농도 검출 센서(100)에 의해서 사용자의 바이오 물질에 대한 센싱이 수행될 것이다. 예를 들면, 농도 검출 센서(100)는 사용자의 혈액 샘플이나 소변 샘플 등을 센싱하여 샘플 내에 포함된 대사 물질들의 종류와 농도를 검출할 수 있다. 이렇게 센싱된 바이오 물질 및 농도 정보는 농도 검출 센서(100)에 의해서 재처리되어 다양한 포맷의 정보로 표시될 수 있다.
S12 단계에서, 바이오 물질 및 농도 정보가 질환 예측 클라이언트(200)에 전송될 수 있다. 예를 들면, 바이오 물질 및 농도 정보는 농도 검출 센서(100)에서 QR 코드 형태로 변환되어 표시될 수 있다. 그리고 디스플레이에 표시된 QR 코드 형태의 바이오 물질 및 농도 정보는 질환 예측 클라이언트(200)의 카메라 모듈에 의해서 갭쳐되고, 인식될 수 있다.
S20 단계에서, 질환 예측 클라이언트(200)는 농도 검출 센서(100)로부터 제공된 바이오 물질 및 농도 정보의 유효성을 체크할 수 있다. 여기서, 질환 예측 클라이언트(200)는 바이오 물질 및 농도 정보가 질환 예측이 가능한 의미있는 정보인지를 판단하여 유효성을 검증할 수도 있을 것이다.
S22 단계에서, 질환 예측 클라이언트(200)는 바이오 물질 및 농도 정보가 유효한 것으로 판단되면, 바이오 물질 및 농도 정보를 질환 예측 서버(400)로 전송한다.
S30 단계에서, 질환 예측 서버(400)는 수신된 바이오 물질 및 농도 정보에 대해서 농도 기반의 질환 예측 연산을 수행할 것이다. 이러한 질환 예측 연산은 이미 질환 예측 서버(400)에 구축된 질환 예측 모델을 참조하여 수행될 수 있다.
S32 단계에서, 질환 예측 서버(400)는 질환 예측 결과를 질환 예측 클라이언트(200)에 전송한다.
S34 단계에서, 질환 예측 클라이언트(200)는 수신된 질환 예측 결과를 디스플레이와 같은 정보 표시 장치를 통해서 사용자에게 알려준다. 그리고 질환 예측 클라이언트(200)는 수신된 질환 예측 결과를 사용자의 질환 예측 이력으로 저장할 수 있다.
이상에서는 질환 예측 장치(10)에서 이루어지는 정보의 전달 관계가 간략히 설명되었다. 하지만, 바이오 물질 및 농도 정보의 전송 방식이나, 질환 예측 결과의 전송 방식은 상술한 예들에만 국한되지 않음은 잘 이해될 것이다. 농도 검출 센서(100)와 질환 예측 클라이언트(200)가 웨어러블 기기와 같이 하나의 장치로 구성될 수도 있기 때문이다. 이 경우, 바이오 물질 및 농도 정보는 QR 코드로의 변환 과정은 생략될 수 있을 것이다.
도 13은 도 12의 농도 검출 센서(100)의 센싱 및 데이터 전송 방법을 보여주는 순서도이다.
도 13을 참조하면, 농도 검출 센서(100)에 혈액이나 소변 등의 샘플이 입력되고, 바이오 물질 및 바이오 물질들의 농도를 측정하는 요청이 발생하면 본 발명의 바이오 물질의 농도 측정 및 표시 절차가 시작된다.
S110 단계에서, 농도 검출 센서(100)는 제공된 시료로부터 대사 물질들의 종류별 농도를 센싱한다. 농도 검출 센서(100)의 성능에 따라 측정 가능한 바이오 물질들의 종류 및 농도의 한계는 달라질 수 있다. 보다 정밀한 바이오 물질의 종류 및 농도를 측정하기 위해서는 높은 해상도의 센싱이 가능한 대형의 농도 검출 센서(100)가 적용될 수 있을 것이다.
S120 단계에서, 농도 검출 센서(100)는 측정된 바이오 물질들의 종류별 농도 정보를 JSON 포맷(JavaScript Object Notation Format)의 데이터로 변환할 수 있다. 여기서, 바이오 물질들의 종류별 농도 정보를 개방형 표준인 JSON 포맷으로 변환하는 예를 설명하였으나, 본 발명은 여기에 국한되지 않으며, 자바스크립트의 구문 형식이 아닌 다양한 포맷의 데이터로 변형 가능할 것이다.
S130 단계에서, 농도 검출 센서(100)는 JSON 포맷으로 변환된 바이오 물질의 종류별 농도 정보를 QR 코드로 변환한다. 이때, 바이오 물질의 종류별 농도 정보의 데이터 사이즈는 QR 코드에 수용 가능한 크기여야 할 것이다.
다른 실시 예에서 상대적으로 작은 사이즈의 바이오 물질의 종류별 농도 정보의 경우, 바코드 형태로 변환될 수도 있음은 잘 이해될 것이다. 하지만, 바이오 물질의 종류별 농도 정보의 표시 방식은 상술한 예들에 국한되지 않으며 다양한 변형이 가능함을 잘 이해될 것이다.
S140 단계에서, 농도 검출 센서(100)는 생성된 QR 코드를 구비된 디스플레이에 표시할 것이다. 다른 실시 예에서, 농도 검출 센서(100)는 바코드로 생성된 바이오 물질의 종류별 농도 정보를 디스플레이(미도시)에 표시할 수도 있을 것이다.
이상에서는 농도 검출 센서(100)에서 혈액이나 소변 샘플에 포함된 바이오 물질들의 종류별 농도를 센싱하여 정보로 표시하는 방법이 설명되었다. 하지만, 검출된 바이오 물질의 종류별 농도 정보는 디스플레이에 표시되지 않고 질환 예측 클라이언트(200)에 전송될 수도 있을 것이다. 더불어, 바이오 물질을 센싱하기 위한 샘플의 종류도 혈액이나, 소변에 국한되지 않는다. 예를 들면, 타액이나 눈물, 땀과 같은 다양한 생체 분비물들이 본 발명의 바이오 물질을 검출하기 위한 샘플로 제공될 수 있다.
도 14는 본 발명의 질환 예측 클라이언트(200)의 동작 방법을 간략히 보여주는 순서도이다.
도 14를 참조하면, 질환 예측 클라이언트(200)는 질환 예측 클라이언트 모듈(225, 도 10 참조)에 따라 바이오 물질의 종류별 농도 정보를 수신 및 전송하고, 질환 예측 결과를 수신 및 표시할 수 있다.
S210 단계에서, 질환 예측 클라이언트(200)의 질환 예측 클라이언트 모듈(225)이 실행될 것이다. 이러한 질환 예측 클라이언트 모듈(225)은 사용자에 의해서 단말에 제공되는 애플리케이션의 실행 명령에 의해서 활성화될 수 있다.
S220 단계에서, 애플리케이션의 실행을 요청한 사용자 인증이 실시될 것이다. 개인의 생체 내 바이오 물질의 농도 정보 또는 질환 예측 결과 등은 개인의 의료 정보이다. 따라서, 이러한 사적인 개인 정보에 대한 접근에는 인증 절차를 통해서 적정 수준의 보안성이 제공되어야 할 것이다. 따라서, 질환 예측을 위한 질환 예측 클라이언트 모듈(225)의 구동을 위해서는 사용자 인증 과정이 먼저 수행되어야 할 것이다. 사용자 인증 방법에는 아이디/비밀번호(ID/Pass), 지문 인식 등의 다양한 방법이 적용될 수 있을 것이다.
S230 단계에서, 질환 예측 클라이언트(200)는 농도 검출 센서(100)로부터 제공되는 바이오 물질의 종류별 농도 정보를 수신한다. 예를 들면, 질환 예측 클라이언트(200)는 농도 검출 센서(100)의 디스플레이에 표시되는 QR 코드를 카메라 모듈(250, 도 2 참조)을 통해서 제공받을 수 있다. 이러한 동작을 위해 사용자 인증 후에 사용자가 QR 코드 인식 메뉴를 선택하거나, 자동으로 QR 코드 인식 화면으로 이동하도록 질환 예측 클라이언트 모듈(225)이 설정될 수 있을 것이다. 바이오 물질의 종류별 농도 정보는 QR 코드나 바코드 외에 다양한 방식으로 질환 예측 클라이언트(200)에 전달될 수 있음을 잘 이해될 것이다.
S240 단계에서, 질환 예측 클라이언트(200)는 QR 코드 형태로 제공된 바이오 물질의 종류별 농도 정보의 유효성을 검증할 것이다. 질환 예측 클라이언트(200)에 의한 QR 코드의 인식은 카메라 모듈(250)이 사용된다. 농도 검출 센서(100)의 디스플레이에 표시된 QR 코드가 정상적으로 인식되었는지 판단될 것이다. 그리고 인식된 QR 코드를 분석하여 QR 코드 내 JSON 형식으로 작성된 질환 종류, 바이오 물질의 종류, 그리고 바이오 물질의 종류별 농도 정보가 존재하는지 체크될 것이다. 바이오 물질의 명칭이나 바이오 물질의 종류별 농도 정보는 필수적으로 바이오 물질 및 농도 정보에 포함되어야 할 요소이다. 예측하고자 하는 질환 종류는 사용자가 농도 검출 센서(100)에 탑재된 입력 인터페이스를 통해 입력하여, 농도 검출 센서(100)에서 질환 예측 클라이언트(200)로 보내줄 수 있을 것이다. 또는 질환의 종류는 질환 예측 클라이언트 모듈(225)의 구동시에 사용자가 직접 입력할 수 있을 것이다. 상술한 체크를 통해서 QR 코드에 문제가 있는 경우(No 방향), 절차는 S230 단계로 이동하고, QR 코드의 재인식이 진행될 것이다. 반면, QR 코드가 유효한 것으로 판단되는 경우(Yes 방향), 절차는 S250 단계로 이동한다.
S250 단계에서, 유효한 QR 코드에 대한 파싱(Parsing)이 이루어지고, 질환의 종류, 바이오 물질의 종류, 바이오 물질의 종류별 농도 정보가 추출된다. 더불어, 이 단계에서 네트워크(300)에 적합한 전송 포맷으로 추출된 질환의 종류, 바이오 물질의 종류, 바이오 물질의 종류별 농도 정보가 변조될 수도 있을 것이다.
S260 단계에서, 질환 예측 클라이언트(200)는 추출된 질환의 종류, 바이오 물질의 종류, 바이오 물질의 종류별 농도 정보를 질환 예측 서버(400)로 전송한다. 더불어, 질환 예측 클라이언트(200)는 전송된 정보를 기초로 사용자의 질환이나 질환에 걸릴 위험도에 대한 예측 결과를 질환 예측 서버(400)에 요청할 것이다.
S270 단계에서, 질환 예측 클라이언트(200)는 질환 예측 서버(400)의 응답이 수신되기까지 대기한다. 즉, 질환 예측 클라이언트(200)는 질환 예측 결과가 질환 예측 서버(400)로부터 수신되었는지 모니터링할 것이다. 질환 예측 결과가 미수신되는 경우(No 방향), 대기를 지속하고, 질환 예측 결과의 수신이 확인되는 경우(Yes 방향), 절차는 S280 단계로 진행한다.
S280 단계에서, 질환 예측 클라이언트(200)는 사용자에게 질환 예측 결과를 인식 가능한 형태의 이미지 정보로 표시한다. 예를 들면, 질환 예측 클라이언트(200)는 질환 예측 결과를 문자나 그래프 형태의 이미지로 디스플레이에 표시할 수 있을 것이다.
S290 단계에서, 질환 예측 클라이언트(200)는 수신된 질환 예측 결과를 스토리지(230)에 저장할 것이다. 그리고 질환 예측 클라이언트(200)는 누적된 질환 예측 결과들을 인증된 사용자의 질환 예측 이력으로 관리할 것이다.
이상에서는 개인형 단말로 구현 가능한 질환 예측 클라이언트(200)에서의 질환 예측 서비스를 구현하는 방법이 설명되었다.
도 15는 질환 예측 서비스를 제공하기 위한 질환 예측 서버(400)의 동작 방법을 보여주는 순서도이다.
*도 15를 참조하여, 바이오 물질의 종류별 농도 정보를 이용한 본 발명의 질환 예측 방법이 설명될 것이다.
S310 단계에서, 질환 예측 서버(400)는 질환 예측 모델을 생성한다. 질환 예측 연산의 전제 조건으로 질환 예측 서버(400)에는 미리 생성된 질환 예측 모델이 빅데이터 형태로 구비되어 있어야 할 것이다. 질환 예측 모델은 스토리지(430)에 저장되고, 워킹 메모리(420)로 로드될 수 있다. 질환 예측 서버(400)는 사전에 학습 데이터를 이용하여 다양한 질환들에 대응하는 다양한 바이오 물질 조합을 선별할 수 있다. 그리고 선별된 바이오 물질 조합을 기반으로 질병 예측 모델을 생성하고, 질환 예측 모델 빅데이터를 구축할 수 있다. 스토리지(430)에는 대용량의 질환 예측 모델을 저장하기 위한 질환 예측 모델 리포지터리(436)가 구비될 수 있을 것이다.
S320 단계에서, 질환 예측 서버(400)에서 질환 예측 서버 모듈(425)이 실행될 것이다. 질환 예측 서버 모듈(425)은 데몬(Daemon) 형태의 프로그램으로 제공될 수도 있을 것이다. 질환 예측 서버 모듈(425)은 질환 예측 서버(400)의 시동시에 구동될 수도 있고, 네트워크나 기타 프로그램의 동작에 반응하여 실행될 수도 있음은 잘 이해될 것이다. 질환 예측 서버 모듈(425)이 구동되면, 질환 예측 클라이언트(200)로부터의 질환 예측 요청의 수신이 가능하다.
S330 단계에서, 질환 예측 서버(400)는 질환 예측 클라이언트(200)로부터 질환 예측 요청 및 바이오 물질 및 종류별 농도 정보를 수신했는지 모니터링 할 것이다. 만약, 질환 예측 클라이언트(200)로부터 질환 예측 요청이 존재하지 않으면(No 방향), 질환 예측 서버(400)는 지속적으로 질환 예측 요청의 수신 여부를 모니터링할 것이다. 질환 예측 클라이언트(200)로부터 질환 예측 요청과 바이오 물질의 농도 정보가 수신된 경우(Yes 방향), 절차는 S340 단계로 이동할 것이다.
S340 단계에서, 질환 예측 서버(400)는 수신된 바이오 물질 및 농도 정보를 사용하여 미리 구축된 질환 예측 모델에 대한 검색을 수행한다. 질환 예측 서버(400)는 수신된 바이오 물질들 중 적어도 하나 또는 모두를 포함하는 바이오 물질 조합에 대응하는 질환 예측 모델들을 질환 예측 모델 리포지터리(436)에서 검색할 것이다.
S350 단계에서, 질환 예측 서버(400)는 검색된 복수의 해당 질환에 대한 예측 모델들 중에서 해당 질환에 대한 예측 정확도가 가장 높은 하나의 질환 예측 모델을 선택한다. 예측 정확도는 예측 모델 생성 과정에서 결정된 값이다. 즉, 예측 모델 생성 과정에서 하나의 바이오 물질 또는 복수의 바이오 물질들의 조합에 의해서 구축된 질환 예측 모델들 각각에 대한 예측 정확도가 계산될 것이다. 그리고 계산된 질환 예측 모델들 각각에 대한 예측 정확도는 질환 예측 모델 리포지터리(436)에 저장된다. 예측 정확도에 대한 평가 과정은 후술하는 도 8에서 상세히 설명될 것이다.
S360 단계에서, 질환 예측 서버(400)는 S350 단계에서 선택된 질환 예측 모델 조건에서 바이오 물질의 농도 기반의 예측 동작을 수행한다. 즉, 질환 예측 서버(400)는 수신된 바이오 물질들 각각의 농도 정보를 선택된 질환 예측 모델에 입력하여, 질환의 여부 및 질환의 진행 정도나 위험도를 판단할 수 있다. 예를 들면, 질환의 진행 정도와 상관 관계가 큰 특정 바이오 물질의 농도를 참조하여 예측된 질환의 진행 정도나 위험도가 결정될 수 있을 것이다.
S370 단계에서, 질환 예측 서버(400)는 질환 예측 결과를 질환 예측 클라이언트(200)에 전송할 것이다. 질환 예측 결과가 전송되면, 질환 예측 클라이언트(200)로부터 요청된 작업은 완료된다.
이상에서는 질환 예측 서버(400)에서 이루어지는 바이오 물질의 종류 및 농도 기반의 질환 예측 방법이 설명되었다. 질환 예측 모델 리포지터리(436)에 구축되는 질환의 종류, 질환별 예측 모델들, 각 예측 모델들의 예측 정확도, 바이오 물질의 종류 등은 주기적으로 또는 필요시에 학습에 의해서 업데이트될 수 있다. 따라서, 본 발명의 질환 예측 서버(400)에 따르면, 특정 바이오 물질이나 질환의 종류에 한정되지 않는다. 그리고 다양한 질환에 대한 예측이 가능하고, 질환 위험도를 적응적으로 제공하는 서비스의 범용성이 확보될 수 있다.
도 16은 도 15에서 언급된 질환 예측 모델을 생성하는 방법을 예시적으로 보여주는 순서도이다.
도 16을 참조하여, 바이오 물질에 따른 질환 예측 모델을 생성하는 방법이 예시적으로 설명될 것이다.
S311 단계에서, 질환 예측 서버(400)는 바이오 물질 농도 학습 데이터 리포지터리(438)로부터 바이오 물질 농도 학습 데이터를 읽어온다. 바이오 물질 농도 학습 데이터는 특정 질환에 대해서 정상인 그룹(Control)과 질환자 그룹(Diesease) 각각으로부터 추출한 체액이나 소변 등의 샘플을 분석하여, 복수의 바이오 물질의 농도 값을 추출한 데이터이다. 이러한 바이오 물질 농도 학습 데이터의 예가 도 9의 테이블로 도시되어 있다.
S312 단계에서, 질환 예측 서버(400)는 바이오 물질 농도 학습 데이터를 읽어온 후에, 개별 바이오 물질별로 질환 예측 정확도를 평가한다. 질환 예측 정확도는 단일 바이오 물질을 이용해 질환 예측 모델을 생성하고, 교차 검증 방법을 기반으로 생성된 질환 예측 모델이 정상과 질병을 얼마나 정확하게 구분하는 지를 평가하는 과정이다. 이 과정에서 질환 예측 모델을 생성하는 알고리즘은 KNN(K-Nearest Neighbors), SVM(Support Vector Machine), RF(Random Forest) 등 다양한 종류의 분류(Classification) 방법론이 적용될 수 있다. 예시적으로, 교차 검증법은 LOOCV(Leave One Out Cross-Validation), N-fold Cross-Validation 등의 다양한 교차검증 방법론이 적용될 수 있다.
S313 단계에서, 모든 바이오 물질들에 대해서 질환 예측 정확도 평가가 완료되면, 질환 예측 서버(400)는 기준치 이상의 정확도를 만족하는 바이오 물질들만 선별한다. 선별 기준은 교차 검증법을 통해 얻어진 정확도(Accuracy) 수치나 P-값(P-value)을 이용할 수 있다.
S314 단계에서, 질환 예측 서버(400)는 선별된 모든 바이오 물질들을 사용한 바이오 물질 조합을 생성한다. 바이오 물질 조합에는 하나의 바이오 물질로부터 선별된 모든 바이오 물질들이 포함되는 조합까지 가능하다.
S315 단계에서, 질환 예측 서버(400)는 생성된 모든 바이오 물질 조합에 대해서 질환의 예측 정확도 평가를 수행한다. 예측 정확도 평가는 S312 단계에서 수행된 개별 바이오 물질별 질환 예측 정확도 평가와 동일한 방법이 적용될 수 있을 것이다.
S316 단계에서, 질환 예측 서버(400)는 예측 정확도가 기준치 이상인 물질 조합에 대해서는 해당 질환의 예측 모델로 결정하고 질환 예측 모델 리포지터리(436)에 저장한다. 질환 예측 모델은 예측 알고리즘의 구동 방식에 따라 생성된 데이터가 파일, 데이터베이스 등 다양한 형태로 저장될 수 있다.
이상에서는 바이오 물질 농도 학습 데이터를 이용한 질환 예측 모델의 생성 방법이 설명되었다. 바이오 물질 농도 학습 데이터는 새로운 질환이나 바이오 물질이 발생하는 경우에 업데이트될 수 있다. 따라서, 질환 예측 모델도 필요시 언제든지 업데이트 가능하다.
도 17은 도 16에서 설명한 바이오 물질 농도 학습 데이터를 보여주는 테이블이다.
도 17을 참조하면, 바이오 물질 농도 학습 데이터는 2차원 행렬 형태의 자료 구조를 가질 수 있다. 바이오 물질 농도 학습 데이터의 행과 열은 각각 단일 샘플 및 단일 바이오 물질을 나타내며, 행과 열의 정보는 서로 대치된 형태로도 표현될 수 있다. 각 단일 샘플은 클래스 정보(정상인 또는 질환자)가 태그(Tag)되어 있다. 그리고 하나의 데이터 셋에 복수의 질환이 존재할 수 있다. 바이오 물질 농도 학습 데이터는 텍스트 파일이나, 엑셀파일 등 파일 형태로 입력될 수도 있고, 데이터 베이스로부터 입력될 수도 있다.
도 18은 본 발명의 질환 예측 장치(10)에서 수행되는 바이오 물질의 농도 기반의 질환 예측 서비스 제공 방법을 예시적으로 보여주는 도면이다.
도 18을 참조하여, 대사 물질 농도에 기반한 심혈관 질환의 예측하기 위한 방법과 장치들이 예시적으로 설명될 것이다. 하지만, 이러한 예는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 심혈관 질환을 예측하기 위한 질환 예측 시스템은, 농도 검출 센서(100), 질환 예측 클라이언트(200), 그리고 질환 예측 서버(400)를 포함할 수 있다. 농도 검출 센서(100), 질환 예측 클라이언트(200), 그리고 질환 예측 서버(400)는 앞서 도시된 도 9의 그것들과 실질적으로 동일하게 구성될 수 있다.
농도 검출 센서(100)는 혈액 샘플을 이용해 혈액내 특정 대사 물질들의 농도를 측정할 수 있다. 농도 검출 센서(300)는 예를 들면, 광학적 방법의 일종인 LSPR(Local Surface Plasmon Resonance)을 이용한 고감도 바이오 센서일 수 있다. 농도 검출 센서(300)는 혈액 샘플에서 대사 물질의 특이적인 효소를 사용하여 반응(Reaction)시킨 후 타깃 대사 물질의 농도에 비례해서 변화하는 매질의 투과도를 측정할 수 있다. 그리고 측정된 수치를 농도로 환산하는 방법으로 대사 물질의 농도 값을 측정할 수 있다. 농도 검출 센서(300)는 예시적으로 미세 유체칩, 미세 유체 이동을 위한 펌프 및 밸브 등으로 구성된 반응부, 레이저 다이오드(Laser doid, LD)와 포토 다이오드(Photo diod, PD)로 구성된 측정부, 질환 정보 입력 및 QR 코드 표시를 위한 터치형 LCD 디스플레이 모듈, 제어를 위한 컨트롤 유닛 등을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 크산토신 및 크산틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 대사체, 및 하이포크산틴 및 이노신 대사체 정량용 제제를 포함하는, 심근경색 진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.
상기 조성물에는 파랄레민, FABP-3 및 트로포닌 Ⅰ으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질 정량용 제제를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 정량용 제제는 대사체 또는 단백질의 농도를 측정할 수 있다고 알려진 물질이면 모두 포함될 수 있다. 상기 바이오마커 조성물은 검출시약을 더 포함할 수 있다. 상기 검출시약은 발색효소, 형광물질, 방사성 동위원소 또는 콜로이드 등의 검출체로 표지된 접합체일 수 있다. 발색효소는 퍼록시다제, 알칼라인 포스파타제 또는 산성 포스파타제일 수 있고, 형광물질은 플루오레신카복실산(FCA), 플루오레신 이소티오시아네이트(FITC), 플루오레신 티오우레아(FTH), 7-아세톡시쿠마린-3-일, 플루오레신-5-일, 플루오레신-6-일, 2',7'-디클로로플루오레신-5-일, 2',7'-디클로로플루오레신-6-일, 디하이드로 테트라메틸로사민-4-일, 테트라메틸로다민-5-일, 테트라메틸로다민-6-일, 4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-에틸 또는 4,4-디플루오로-5,7-디페닐-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-에틸, Cy3, Cy5, 폴리 L-라이신-플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), 로다민-B-이소티오시아네이트(RITC), PE(Phycoerythrin) 또는 로다민일 수 있다.
상기 검출시약은 추가로 상기 검출시약에 특이적으로 결합할 수 있는 리간드를 포함할 수 있다. 상기 리간드는 발색효소, 형광물질, 방사성 동위원소 또는 콜로이드 등의 검출체로 표지된 접합체, 및 스트렙타비딘 또는 아비딘이 처리된 리간드일 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 서술한 바와 같은 검출시약 외에도 이들의 구조를 안정하게 유지시키는 증류수 또는 완충액을 포함할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에서 본 발명자들은 심근경색 환자 및 정상인으로부터 얻은 혈청 시료에서 퓨린 대사체를 추출하여 정량 분석하였고, 퓨린 대사체 하이포크산틴, 이노신, 크산틴, 크산토신 및 요산은 심근경색 환자에서 유의하게 증가하는 것을 확인하였다(도 1 및 표 3 참조).
또한, 심근경색 환자 및 정상인으로부터 얻은 혈청 시료에서 단백질을 추출하여 정량 분석하였고, 파랄레민, FABP-3 및 트로포닌 Ⅰ 단백질은 심근경색 환자에서 유의하게 증가하는 것을 확인하였다(도 2 참조).
또한, 상기 분석한, 심근경색 환자의 혈청 샘플에서 유의적으로 증가하는 대사체 및 단백질의 다양한 조합을 통해 보다 정확하게 심근경색을 진단하고자 서포트 벡터 머신(Support Vector Machine; SVM) 알고리즘을 이용하여 분석하였고, 대사물질 6종(하이포크산틴, 이노신, 크산틴, 크산토신, 요산) 및 단백질 3종(FABP3, 파랄레민1, 트로포닌 I)의 조합에 대한 진단 예측 정확도를 평가한 결과, 대사물질의 조합 하이포크산틴 및 이노신에서 약 84%이고, 이 조합에 크산틴을 추가하면 87%로 증가함을 확인하였다. 대사물질과 단백질을 동시에 조합하였을 경우 하이포크산틴, 이노신, 크산틴, 크산토신, 파랄레민1 및 트로포닌 I의 조합에서 87.85425%의 가장 큰 정확도를 나타냄을 확인하였다(도 3 참조).
나아가, 본 발명은 크산토신 및 크산틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 대사체, 및 하이포크산틴 및 이노신 대사체 정량용 제제 또는 정량 분석 장치를 포함하는, 심근경색 진단용 키트를 제공한다.
상기 키트에는 파랄레민, FABP-3 및 트로포닌 Ⅰ으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질 정량용 제제 또는 정량 분석 장치를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 키트는 상술한 바와 같은 심근경색 진단에 필요한 정보를 제공하기 위한 바이오 물질 분석 방법과 동일한 원리로 심근경색을 진단하는데 사용될 수 있다.
구체적으로, 상기 바이오 물질 분석 방법은 시료로부터 대사체 또는 단백질의 농도를 측정하고, 상기 측정된 농도를 정상개체의 농도와 비교함으로써, 심근경색을 진단할 수 있다. 상기 방법에 있어서, 시료는 소변, 혈액, 혈청, 혈장 또는 뇌척수액일 수 있다.
상기 키트에 포함되는 대사체 또는 단백질의 정량용 제제는 대사체 또는 단백질의 농도를 측정할 수 있다고 알려진 물질이면 모두 포함될 수 있다. 한편, 상기 정량 분석 장치는 핵자기공명분광기, 크로마토그래피 및 질량분석기로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 키트를 사용하여 심근경색을 진단하는 경우, 크산토신, 크산틴, 하이포크산틴 및 이노신 대사체, 파랄레민, FABP-3 및 트로포닌 Ⅰ 단백질의 농도가 정상개체에 비해 증가하는 경우 심근경색으로 판정할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 심근경색(myocardial infarction; MI) 환자에서 퓨린 대사체의 분석
심근경색 환자 및 정상인으로부터 얻은 혈청 시료에서 퓨린 대사체를 추출하여 하기와 같은 방법으로 정량 분석하였다.
구체적으로, 혈청 샘플은 분석 전까지 -80℃에서 보관 후 4℃에서 녹였다. 혈청 샘플을 20분간 4℃에서 원심분리 후 50 uL의 혈청을 새로운 튜브에 옮겼다. 50 uL 혈청에 클로로포름과 메탄올의 혼합액(2:1, v/v) 500 uL를 넣고 1분간 vortexing하였다. Vortexing 후, 물 100 uL을 넣고 1분간 vortexing 하였다. 4℃에서 10분간 정치 후 20분 동안 13000 rpm, 4℃에서 원심분리하였다. 원심분리 후 수용성 대사체들이 녹아있는 상층액 200 uL를 새로운 튜브에 옮겨 vaccum evaporator에서 용매를 모두 건조시켰다. 건조된 샘플은 20% 메탄올 100 uL에 녹여 20분간 원심분리한 후 분석에 사용하였다.
내부 표준물질로 phenylalanine-d6(Cambridge isotope laboratory, UK)을 사용했으며 20% 메탄올에 용해하여 25 uM의 농도로 준비하였다. 재용해 샘플 40 uL에 25 uM phenylalanine-d6 10 uL를 섞어 최종 5 uM이 되도록 하였다. 샘플은 LC/MS 바이알에 옮겨 분석하였다. 퓨린 대사체 정량분석은 Infinity 1290 Ⅰ (Agilent Technologies)와 6490 triple quadrupole MS (Agilent Technologies)를 이용하였다. 액체 크로마토그래피에서 Scherzo SM C18 column (Imtakt, Japan, 100mm)를 이용하여 대사체를 분리하였다. 이동상은 0.1% formic acid의 물(A)과 메탄올(B)을 사용하였다. 분리 조건은 다음과 같다. 1.5분까지 7% B로 흘려준 후, 8분까지 90% B로 올려 9분까지 동일하게 흘려주었다. 10분까지 7% B로 B의 조성을 다시 내려준 후 2분간의 안정화 시간을 주었다. 총 12분의 분리방법이며 0.4 mL/min의 유속으로 진행되었다. Triple quardrupole에서 single reaction monitoring(SRM) 방법으로 대사체 정량을 진행하였다. 4개의 대사체, 하이포크산틴(Hypoxanthine), 이노신(Inosine), 크산틴(Xanthine), 크산토신(Xanthosine) 및 내부 표준물질의 SRM transition method는 아래 표 1과 같다.
정량분석 시에 사용한 표준물질(Sigma Aldrich, USA)은 20% 메탄올에 용해되었으며 샘플과 동일한 방법으로 내부 표준물질을 첨가하였다. Standard curve의 조건은 아래표 2와 같다.
대사체 농도를 비교하기 위하여 협심증 및 심근경색 질환 환자들은 로그를 이용하여 표준화된 농도를 사용하였으며 통계검사는 ANOVA와 post test로 Tukey's multiple comparison test를 이용하였다.
대사체 Precusor ion(m/z) Product ion(m/z) Retention Time (min) DwellTime (ms) Fragmentor Voltage (V) Collision Energy (eV) Cell Accelerator Voltage (V) Polarity
크산토신(Xanthosine) 285 136 2.08 80 380 32 5 Positive
이노신(Inosine) 269.1 137.1 1.43 80 380 8 5 Positive
크산틴(Xanthine) 153 110 1.15 80 380 16 5 Positive
하이포크산틴(Hypoxanthine) 137.2 110 1.00 80 380 20 5 Positive
Phenylalanine_IS 172 126 1.69 80 380 10 5 Positive
대사체 Start point (uM) End point (uM) R2 Equation
크산토신(Xanthosine) 0.005 0.5 0.999 Y=0.009598x + 1.325679E-005
이노신(Inosine) 0.1 15 0.999 Y=0.047521x + 8.004310E-005
크산틴(Xanthine) 0.05 2.5 0.999 Y=0.042930x + 2.375937E-004
하이포크산틴(Hypoxanthine) 1 30 0.985 Y=0.038417x + 0.013383
그 결과, 도 1 및 표 3에 나타낸 바와 같이 퓨린 대사체 하이포크산틴(Hypoxanthine), 이노신(Inosine), 크산틴(Xanthine), 크산토신(Xanthosine) 및요산(Uric acid)은 심근경색 환자에서 유의하게 증가하는 것을 확인하였다(도 1 및 표 3).
대사체 종류 정상인(uM) 심근경색 환자(uM) 유의성 (P value)
크산토신(Xanthosine) 0.0262 0.0623 0.000
이노신(Inosine) 1.659 11.363 0.000
크산틴(Xanthine) 1.764 2.354 0.014
하이포크산틴(Hypoxanthine) 7.273 35.9 0.000
실시예 2.심근경색 환자에서 특정 단백질의 분석
심근경색 환자 및 정상인으로부터 얻은 혈청 시료에서 파랄레민(Paralemmin 1), FABP-3(fatty acid binding protein 3) 및 Troponin Ⅰ 단백질을 추출하여 하기와 같은 방법으로 정량 분석하였다.
구체적으로, 혈청 샘플은 분석 전까지 -80℃에서 보관 후 4℃에서 녹였다. 원심분리기를 이용하여 1,000 x g, 4℃ 조건 하에서 20분 동안 원심분리를 시행하였다. 원심분리 후 혈액의 상층액을 효소면역측정법으로 측정하였다. Standard를 위해 20 ng/ml의 파랄레민 단백질에 대해 Phosphate-buffered saline (PBS) 용액을 이용하여 2배씩 희석(20 ng/ml, 10 ng/ml, 5 ng/ml, 2.5 ng/ml, 1.25 ng/ml, 0.625 ng/ml, 0.312 ng/ml, 0.156 ng/ml, 0 ng/ml)하고, 16 ng/ml의 FABP-3 단백질에 대해 Phosphate-buffered saline (PBS) 용액을 이용하여 2배씩 희석(16 ng/ml, 8 ng/ml, 4 ng/ml, 2 ng/ml, 1 ng/ml, 0.5 ng/ml, 0 ng/ml)하여 standard 단백질 용액을 준비하였다. Standard인 0 ng/ml은 blank로도 사용하였다.
효소면역측정법(ELISA, Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)을 위해, 희석된 standard, blank, 희석된 혈액 시료를 파랄레민 또는 FABP-3 항체가 미리 코팅된 96 well 플레이트에 각각 100 μl씩 넣고 37℃에서 1시간 정도 배양(incubation)하였다. 배양 후 well 속에 있던 시료들을 제거한 후에 Detection reagent A를 각각의 well에 100 μl를 첨가한 후에 37℃에서 1시간 정도 배양하였다. 배양 후 Detection reagent A를 제거한 뒤, wash solution을 350 μl을 각각의 well에 넣고 1~2분 정도 well 세척을 하고 wash solution을 말끔히 제거하였다. 상기의 방식을 3번 반복을 수행하였다. Wash solution을 최종적으로 제거한 후에 Detection reagent B를 각각의 well에 100 μl를 첨가한 후에 37℃에서 30분 정도 배양하였다. Wash solution을 이용한 세척과정을 동일하게 5회 반복한 후에 TMB Substrate solution을 각각의 well에 90 μl를 첨가하고 빛의 노출을 삼가하면서 37℃에서 10~20분 정도 배양하였다. 적정한 시간이 지난 후에 50 μl의 Stop solution을 각각의 well에 넣으면서 빛의 노출을 삼가하였다. 96 well plate의 바닥에 지문, 공기, 혹은 이물질을 주의하면서 microplate reader 장치에서 450 nm 파장대에서 흡광을 측정하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이 파랄레민(Paralemmin), FABP-3(fatty acid binding protein 3) 및 트로포닌 Ⅰ(Troponin Ⅰ) 단백질은 심근경색 환자에서 유의하게 증가하는 것을 확인하였다(도 2).
실시예 3. 금속 나노입자를 이용한 퓨린 대사체의 검출
<3-1> 겔 매트릭스의 제조
1.2 x 10-8M의 금 나노입자 수용액 40 ㎕, 증류수 230 ㎕ 및 알지네이트 수용액 200 ㎕을 혼합한 알지네이트 혼합물을 준비하였다. 상기 알지네이트 혼합물과 100 mM CaCl2 수용액을 혼합하여, 금 나노입자가 분산된 알지네이트 겔 매트릭스를 패드 형태로 제조하였다. 제조된 상기 알지네이트 겔 매트릭스를 96 well plate에 배치하였다.
<3-2> 알지네이트 겔 매트릭스 상에 하이포크산틴의 배양
하이포크산틴(hypoxantine)이 농도별로 함유되어 있는 1x phosphate buffered saline (PBS, pH 7.4) 와 2 U/mL의 잔틴 옥시다아제(xanthine oxidase, XO) 용액을 각각 준비하고, 하이포크산틴 용액 50 ㎕와 잔틴 옥시다아제 2.5 ㎕ 혼합하여 반응액을 준비하였다. 상기 반응액을 앞서 실시예 1에서 제조된 알지네이트 겔 매트릭스 상에 적용하고, 공기 분위기 하 상온에서 5분 동안 배양하였다. 이 때, 상기 반응액의 하이포크산틴의 농도를 0 mM, 0.05 mM, 0.1 mM, 0.25 mM, 0.5 mM, 1 mM 및 2.5 mM로 변화시켜가며 배양실험을 각각 실시하였다.
<3-3> 금 나노입자 성장
앞서 실시예 <3-2>에서 하이포크산틴이 배양된 반응액에, 금 성장용액으로서, HAuCl4(0.2 mM) 및 CTAC(cetyltrimethylammonium chloride)(2 mM)의 혼합 수용액(0.01M, pH 7.0)을 첨가하고 상온에서 1시간 동안 두어, 알지네이트 겔 매트릭스 내에서의 금 나노입자 성장을 유도하였다.
<3-4> 하이포크산틴의 검출
성장된 금 나노입자의 크기에 따른 흡광도의 변화를 FDTD(finite difference time domain) 시뮬레이션을 통하여 예측되는 결과를 그래프로 나타내었다. 구체적으로, 알지네이트 겔 매트릭스 내의 금 나노입자들의 평균 직경을 약 10nm에서 약 16nm로 변화시켜가며 흡광도를 시뮬레이션하였다. 먼저, 금 나노입자의 경우 크기에 상관 없이 약 530nm에서 최대 흡광 파장을 가짐을 확인할 수 있다. 특히, 약 530nm에서의 최대 흡광도는 상기 금 나노입자의 크기에 비례하여 점진적으로 증가함을 확인할 수 있다. 따라서, 상기 알지네이트 겔 매트릭스 내의 금 나노입자의 평균 크기는, 이의 최대 흡광도를 측정함으로써 확인할 수 있다(도 6).
상기 실시예 <3-3>에서 금 나노입자 성장을 유도한 뒤, 96 well plate 내의 알지네이트 겔 매트릭스를 세척하여 잔류하는 반응액을 모두 제거하였다. 이후, 상기 알지네이트 겔 매트릭스의 흡광도를 측정하였다. 이 때, 흡광도는 plate reader(Infinite M200, Tecan, Switzerland)를 이용하여 측정하였다. 하이포크산틴의 농도를 변화시킴에 따른 금 나노입자의 흡광도의 변화를 나타내었다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이 잔틴 옥시다아제(XO)의 기질인 하이포크산틴의 농도가 0 mM에서 2.5 mM로 증가함에 따라, 약 530nm에서의 최대 흡광도는 점진적으로 증가함을 확인할 수 있다. 즉, 상기 최대 흡광도의 변화를 통하여 생체물질인 하이포크산틴을 정성 및 정량적으로 검출할 수 있음을 확인할 수 있다.
나아가, 상기 알지네이트 겔 매트릭스의 SEM 이미지를 주사전자현미경(SEM, Hitachi S-4800)을 이용해 확인하였고, 이를 도 8에 나타내었다.
도 8에 나타낸 바와 같이, 잔틴 옥시다아제(XO)의 기질인 하이포크산틴의 농도가 0 mM인 경우, 상기 알지네이트 겔 매트릭스 내의 금 나노입자는 아무런 성장을 하지 않음을 확인할 수 있다. 반면, 하이포크산틴의 농도가 1 mM인 경우, 상기 알지네이트 겔 매트릭스 내의 금 나노입자가 성장됨을 확인할 수 있었다. 이는 잔틴 옥시다아제(XO)에 의한 하이포크산틴의 산화반응으로 인해 생성된 H2O2가, 알지네이트 겔 매트릭스 내 금 나노입자의 성장을 유도하였기 때문이었다.
실시예 4. 대사체 및 단백질 조합으로 수행한 심근경색의 예측 정확도
상기 실시예 1 및 실시예 2에서 분석한 심근경색 환자의 혈청 샘플에서 유의적으로 증가하는 대사체 및 단백질의 다양한 조합을 통해 보다 정확하게 심근경색을 진단하고자 다음과 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 서포트 벡터 머신(Support Vector Machine; SVM) 알고리즘을 이용하였다. SVM 알고리즘은 두 카테고리 중 어느 하나에 속한 데이터의 집합이 주어졌을 때, 주어진 데이터 집합을 바탕으로 하여 새로운 데이터가 어느 카테고리에 속할지 판단하는 비확률적 이진 선형 분류 모델을 만든다. 상기 알고리즘을 통해 분석된 데이터의 정확도를 판단하고자 10 cross-validation를 수행하였다.
R의 library(e1071) SVM 패키지를 사용하여 대사물질 6종(하이포크산틴, 이노신, 크산틴, 크산토신, 요산) 및 단백질 3종(FABP3, 파랄레민1, 트로포닌 I)의 조합에 대한 진단 예측 정확도를 평가하였다. 대사물질인 하이포크산틴 및 이노신, 단백질인 파랄레민1은 예측 결과 향상에 핵심 역할을 수행하고 있기 때문에 이들을 진단 예측 정확도 평가 조합에 항상 포함시켰다.
먼저, SVM 진단 예측 정확도는 대사물질의 조합 하이포크산틴 및 이노신에서 약 84%이고, 이 조합에 크산틴을 추가하면 87%로 증가함을 확인하였다. 같은 방법으로 크산토신을 추가하여 평가할 경우 85%로 증가하였다.
단백질 조합도 같은 방법으로 FABP3, 파랄레민1 조합은 60%, 파랄레민1, 트로포닌 I 조합은 63%, 그리고 FABP3, 파랄레민1 및 트로포닌 I을 모두 사용하는 경우 62%로 각각 평가되었다. 그러나, 대사물질과 단백질을 동시에 조합하였을 경우 대체로 평균적인 정확도가 상승함을 볼 수 있다. 특히, 하이포크산틴, 이노신, 크산틴, 크산토신, 파랄레민1 및 트로포닌 I의 조합에서 87.85425%의 가장 큰 정확도를 나타냄을 확인하였다. 크산틴의 측정이 어려울 경우 크산토신 대사물질과 파랄레민1 및 트로포닌 I 단백질을 측정함으로써 하이포크산틴, 이노신 및 크산틴의 조합과 같은 87%의 정확도의 진단을 나타냄을 확인하였다(도 3).

Claims (23)

1) 피검체로부터 분리된 시료에서 크산토신(Xanthosine) 및 크산틴(Xanthine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 대사체, 및 하이포크산틴(Hypoxanthine) 및 이노신(Inosine) 대사체의 농도를 측정하는 단계;
2) 상기 단계 1)의 시료에서 측정된 대사체의 농도를 정상 대조군과 비교하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)에서 측정된 농도가 정상대조군에 비해 증가하는 경우, 상기 피검체를 심근경색에 걸렸거나 심근경색 위험도가 높은 것으로 판정하는 단계;
를 포함하는, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법.
제 1항에 있어서, 상기 단계 1)에서 파랄레민(Paralemmin), FABP-3(fatty acid binding protein 3) 및 트로포닌 Ⅰ(Troponin Ⅰ)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질의 농도를 추가적으로 측정하는, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법.
제 1항에 있어서, 상기 단계 1)의 농도의 측정은 하기 단계로 수행되는 것인, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법:
i) 금 나노입자들이 분산되어 고정된 겔 매트릭스 상에 시료, 및 산화효소 및 금속 성장 용액으로 구성된 반응액을 제공하는 단계; 및
ii) 상기 단계 i)의 금 나노입자들 상에 성장된 금속 물질의 흡광도를 측정하는 단계.
제 3항에 있어서, 상기 겔 매트릭스는 폴리-디메틸실록산(poly-dimethylsiloxane), 알지네이트(alginate), 아가로스(agarose), 키토산(chitosan) 및 폴리아크릴아미드(polyacrylamide)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나로 구성된, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법.
제 3항에 있어서, 상기 단계 i)의 산화효소는 글루코스 옥시다아제(glucose oxidase), 콜린 옥시다아제(choline oxidase), 싸이토크롬 옥시다아제(cytochrome oxidase), 아스코르베이트 옥시다아제(ascorbic oxidase), 잔틴 옥시다아제 (xanthine oxidase), 폴리페놀 옥시다아제 (polyphenol oxidase), 카테콜 옥시다아제(catechol oxidase), 라이실 옥시다아제(lysyl oxidase), NADPH 옥시다아제 (NADPH oxidase), 모노아민 옥시다아제(monoamine oxidase), 라카아제(laccase), 호스라디시 퍼옥시다아제(horseradish peroxidase), 글루타치온 퍼옥시다아제(glutathione peroxidase) 및 할로퍼옥시다아제(haloperoxidase)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법.
제 3항에 있어서, 상기 단계 i)의 금속 성장 용액은 계면활성제 및 금속 성장 물질을 포함하는 것인, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법.
제 6항에 있어서, 상기 단계 i)의 계면활성제는 CATC(cetyltrimethylammonium chloride) 또는 CATB(cetyltrimethylammonium bromide)인, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법.
제 6항에 있어서, 상기 단계 i)의 금속 성장 물질은 금 이온, 은 이온 또는 구리 이온인, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법.
제 1항에 있어서, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보 제공은 하기의 단계로 이루어지는 것인, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법:
i) 바이오 물질들의 조합 및 농도에 따른 질환 예측 모델들을 생성하는 단계;
ii) 시료로부터 검출된 바이오 물질의 종류 정보 및 상기 바이오 물질의 농도 정보를 질환 예측 클라이언트로부터 수신하는 단계;
iii) 상기 단계 i)의 질환 예측 모델들 중에서 예측 정확도가 가장 높은 하나를 선택하는 단계;
iv) 상기 단계 i)의 바이오 물질의 농도 정보를 참조하여 상기 단계 iii)에서 선택된 질환 예측 모델에 대응하는 질환 여부나 위험도를 결정하는 단계; 및
v) 상기 결정된 질환의 진단 여부나 위험도를 상기 질환 예측 클라이언트로 전송하는 단계.
제 9항에 있어서, 상기 질환 예측 클라이언트는 QR(quick response code) 코드를 파싱(parsing)하여 바이오 물질의 종류 정보 및 상기 바이오 물질의 농도 정보로 제공하는 것인, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법.
제 10항에 있어서, 상기 바이오 물질의 종류 정보 및 상기 바이오 물질의 농도 정보를 JSON 포맷의 데이터로 변환하고, 상기 JSON 포맷의 데이터를 상기 QR 코드로 변환하는 단계를 더 포함하는, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법.
제 11항에 있어서, 상기 질환 예측 클라이언트는 카메라 모듈을 사용하여 상기 QR 코드를 인식하는, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법.
제 9항에 있어서, 상기 단계 i)의 질환 예측 모델들을 생성하는 단계는:
a) 바이오 물질 농도 학습 데이터를 읽어오는 단계;
b) 상기 바이오 물질 농도 학습 데이터에 등록된 바이오 물질들 각각의 예측 정확도를 평가하는 단계;
c) 상기 평가 결과를 참조하여 상기 예측 정확도가 기준치 이상인 바이오 물질들을 선택하는 단계;
d) 상기 선택된 바이오 물질들의 조합들을 생성하는 단계;
e) 상기 조합들 각각에 대한 예측 정확도를 평가하는 단계; 및
f) 상기 예측 정확도가 기준치 이상인 바이오 물질 조합을 선택하여 질환 예측 모델로 저장하는 단계를 포함하는, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법.
제 13항에 있어서, 상기 단계 a)의 바이오 물질 농도 학습 데이터에는 정상인 그룹 및 질환자 그룹 각각에 대응하는 하이포크산틴(Hypoxanthine), 이노신(Inosine), 크산토신(Xanthosine) 및 크산틴(Xanthine)으로 구성된 대사체, 및 파랄레민(Paralemmin), FABP-3(fatty acid binding protein 3) 및 트로포닌 Ⅰ(Troponin Ⅰ)으로 구성된 단백질의 농도 데이터가 포함된 것인, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법.
제 13항에 있어서, 상기 단계 e)의 바이오 물질들 각각의 예측 정확도, 또는 상기 조합들 각각에 대한 예측 정확도를 평가하는 단계는:
e-1) 질환 예측 모델을 생성하는 단계; 및
e-2) 상기 생성된 질환 예측 모델에 대한 정상과 질병의 구분 능력을 평가하는 교차 검증법을 적용하는 단계를 포함하는, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법.
제 15항에 있어서, 상기 단계 e-1)의 질환 예측 모델을 생성하는 단계에서 KNN(K-Nearest Neighbors), SVM(Support Vector Machine), RF(Random Forest) 중 적어도 하나의 알고리즘이 적용되는 것인, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법.
제 15항에 있어서, 상기 단계 e-2)의 교차 검증법은 LOOCV(Leave One Out Cross-Validation) 또는 NCV(N-fold Cross-Validation)을 포함하는 것인, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법.
제 9항에 있어서,
vi) 상기 질환 예측 클라이언트에서 상기 결정 결과를 디스플레이에 표시하는 단계; 및
vii) 상기 결정 결과를 질환 예측 이력으로 저장하는 단계를 더 포함하는, 심근경색 진단 또는 예후 예측의 정보를 제공하기 위한 바이오 물질의 분석 방법.
크산토신(Xanthosine) 및 크산틴(Xanthine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 대사체, 및 하이포크산틴(Hypoxanthine) 및 이노신(Inosine) 대사체 정량용 제제를 포함하는, 심근경색 진단용 바이오마커 조성물.
제 19항에 있어서, 파랄레민(Paralemmin), FABP-3(fatty acid binding protein 3) 및 트로포닌 Ⅰ(Troponin Ⅰ)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질 정량용 제제를 추가적으로 포함하는, 심근경색 진단용 바이오마커 조성물.
크산토신(Xanthosine) 및 크산틴(Xanthine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 대사체, 및 하이포크산틴(Hypoxanthine) 및 이노신(Inosine) 대사체 정량용 제제 또는 정량 분석 장치를 포함하는, 심근경색 진단용 키트.
제 21항에 있어서, 파랄레민(Paralemmin), FABP-3(fatty acid binding protein 3) 및 트로포닌 Ⅰ(Troponin Ⅰ)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질 정량용 제제 또는 정량 분석 장치를 추가적으로 포함하는, 심근경색 진단용 키트.
제 21항에 있어서, 상기 정량 분석 장치가 핵자기공명분광기, 크로마토그래피 및 질량분석기로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인, 심근경색 진단용 키트.
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