WO2018193612A1 - 相関算出装置、相関算出方法及び相関算出プログラム - Google Patents

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WO2018193612A1
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correlation
feature
feature amount
correlation calculation
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PCT/JP2017/016001
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English (en)
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伸一 古田
Original Assignee
株式会社ニコン
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
    • C12M1/34—Measuring or testing with condition measuring or sensing means, e.g. colony counters
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06T—IMAGE DATA PROCESSING OR GENERATION, IN GENERAL
    • G06T7/00—Image analysis

Definitions

  • the present invention relates to a correlation calculation device, a correlation calculation method, and a correlation calculation program.
  • a correlation calculation device for calculating a correlation between cells, and features of components constituting the first cell from a first cell image obtained by imaging the first cell under the first condition.
  • the amount is calculated as the first feature amount
  • the feature amount of the component constituting the second cell is determined from the second cell image obtained by imaging the second cell under the second condition different from the first condition.
  • It is a correlation calculation apparatus provided with the feature-value extraction part extracted as a quantity, and the correlation calculation part which calculates the correlation of a 1st feature-value and a 2nd feature-value.
  • a correlation calculation method for calculating a correlation between cells, wherein the features of the components constituting the first cell are obtained from the first cell image obtained by imaging the first cell under the first condition. The amount is calculated as the first feature amount, and the feature amount of the component constituting the second cell is determined from the second cell image obtained by imaging the second cell under the second condition different from the first condition.
  • This is a correlation calculation method including a feature quantity extraction step that is extracted as a quantity, and a correlation calculation step that calculates a correlation between the first feature quantity and the second feature quantity extracted from the feature quantity extraction step.
  • the computer included in the correlation calculation device that calculates the correlation of the cells has the components constituting the first cell from the first cell image obtained by imaging the first cell under the first condition.
  • the feature quantity is calculated as the first feature quantity
  • the feature quantity of the component constituting the second cell is calculated from the second cell image obtained by imaging the second cell under the second condition different from the first condition.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating an example of a configuration of a microscope observation system 1 according to an embodiment of the present invention.
  • the microscope observation system 1 performs image processing on an image acquired by imaging a cell or the like.
  • an image acquired by imaging a cell or the like is also simply referred to as a cell image.
  • the microscope observation system 1 includes an analysis device 10, a microscope device 20, and a display unit 30.
  • the microscope apparatus 20 is a biological microscope and includes an electric stage 21 and an imaging unit 22.
  • the electric stage 21 can arbitrarily operate the position of the imaging object in a predetermined direction (for example, a certain direction in a two-dimensional horizontal plane).
  • the imaging unit 22 includes an imaging element such as a charge-coupled device (CCD) and a complementary MOS (CMOS), and images an imaging target on the electric stage 21.
  • the microscope apparatus 20 may not include the electric stage 21 and may be a stage in which the stage does not operate in a predetermined direction.
  • the microscope apparatus 20 includes, for example, a differential interference microscope (DIC), a phase contrast microscope, a fluorescence microscope, a confocal microscope, a super-resolution microscope, a two-photon excitation fluorescence microscope, and a light sheet microscope. And functions as a light field microscope.
  • the microscope apparatus 20 images the culture vessel placed on the electric stage 21. Examples of the culture container include a well plate WP and a slide chamber.
  • the microscope apparatus 20 captures transmitted light that has passed through the cells as an image of the cells by irradiating the cells cultured in the many wells W of the well plate WP with light.
  • the microscope apparatus 20 can acquire images such as a transmission DIC image of a cell, a phase difference image, a dark field image, and a bright field image. Furthermore, by irradiating the cell with excitation light that excites the fluorescent substance, the microscope apparatus 20 captures fluorescence emitted from the biological substance as an image of the cell.
  • cells are dyed while they are alive, and time-lapse imaging is performed to acquire a cell change image after cell stimulation.
  • a cell image is obtained by expressing a fluorescent fusion protein or staining a cell with a chemical reagent or the like while alive.
  • the cells are fixed and stained to obtain a cell image.
  • the fixed cells stop metabolizing. Therefore, in order to observe changes with time in fixed cells after stimulating the cells, it is necessary to prepare a plurality of cell culture containers seeded with the cells. For example, there may be a case where it is desired to observe the change of the cell after the first time and the change of the cell after the second time different from the first time by applying stimulation to the cells. In this case, after stimulating the cells and passing the first time, the cells are fixed and stained to obtain a cell image.
  • a cell culture container different from the cells used for the observation at the first time is prepared, and after stimulating the cells for a second time, the cells are fixed and stained to obtain a cell image.
  • the time-dependent change in a cell can be estimated by observing the change of the cell in 1st time, and the change of the cell in 2nd time.
  • the number of cells used for observing the intracellular change between the first time and the second time is not limited to one. Therefore, images of a plurality of cells are acquired at the first time and the second time, respectively. For example, if the number of cells for observing changes in the cells is 1000, 2000 cells are photographed at the first time and the second time. Therefore, in order to acquire details of changes in cells with respect to a stimulus, a plurality of cell images are required at each timing of imaging from the stimulus, and a large amount of cell images are acquired.
  • the microscope apparatus 20 captures, as the above-described cell image, luminescence or fluorescence from the coloring material itself taken into the biological material, or luminescence or fluorescence generated when the substance having the chromophore is bound to the biological material. May be.
  • the microscope observation system 1 can acquire a fluorescence image, a confocal image, a super-resolution image, and a two-photon excitation fluorescence microscope image.
  • the method of acquiring the cell image is not limited to the optical microscope.
  • an electron microscope may be used as a method for acquiring a cell image.
  • an image obtained by a different method may be used to acquire the correlation. That is, the type of cell image may be selected as appropriate.
  • the cells in this embodiment are, for example, primary culture cells, established culture cells, tissue section cells, and the like.
  • the sample to be observed may be observed using an aggregate of cells, a tissue sample, an organ, an individual (animal, etc.), and an image containing the cells may be acquired.
  • the state of the cell is not particularly limited, and may be a living state or a fixed state.
  • the cell state may be “in-vitro”. Of course, you may combine the information of the living state and the fixed information.
  • the cells may be treated with chemiluminescent or fluorescent protein (for example, chemiluminescent or fluorescent protein expressed from an introduced gene (such as green fluorescent protein (GFP))) and observed.
  • chemiluminescent or fluorescent protein for example, chemiluminescent or fluorescent protein expressed from an introduced gene (such as green fluorescent protein (GFP)
  • the cells may be observed using immunostaining or staining with chemical reagents. You may observe combining them. For example, it is possible to select a photoprotein to be used according to the type for discriminating the intracellular nuclear structure (eg, Golgi apparatus).
  • pretreatment for analyzing correlation acquisition such as a means for observing these cells and a method for staining cells, may be appropriately selected according to the purpose.
  • cell dynamic information is obtained by the most suitable method for obtaining the dynamic behavior of the cell
  • information on intracellular signal transmission is obtained by the optimum method for obtaining the intracellular signal transmission. It doesn't matter.
  • These pre-processing selected according to the purpose may be different.
  • the well plate WP has one or a plurality of wells W.
  • the well plate WP has 8 ⁇ 12 96 wells W as shown in FIG.
  • the number of well plates WP is not limited to this, and it may have 48 6 ⁇ 8 wells W.
  • Cells are cultured in wells W under certain experimental conditions. Specific experimental conditions include temperature, humidity, culture period, elapsed time since stimulation was applied, type and intensity of stimulation applied, concentration, amount, presence or absence of stimulation, induction of biological characteristics, etc. Including.
  • the stimulus is, for example, a physical stimulus such as electricity, sound wave, magnetism, or light, or a chemical stimulus caused by administration of a substance or a drug.
  • Biological characteristics include the stage of cell differentiation, morphology, number of cells, behavior of molecules in cells, morphology and behavior of organelles, behavior of each form, structure of nucleus, behavior of DNA molecules, etc. It is a characteristic to show. In the following description, this biological characteristic is also referred to as a component constituting the cell.
  • FIG. 2 is a block diagram illustrating an example of a functional configuration of each unit included in the analysis apparatus 10 of the present embodiment.
  • the analysis device 10 is an analysis device that analyzes the correlation of cells with stimulation.
  • the analysis device 10 is a computer device that analyzes the correlation of cells to a stimulus by analyzing an image captured by the microscope device 20 and the image of the stimulated cell.
  • the analysis device 10 includes a calculation unit 100, a storage unit 200, and a result output unit 300.
  • the calculation unit 100 functions when the processor executes a program stored in the storage unit 200. Also, some or all of the functional units of the arithmetic unit 100 may be configured by hardware such as LSI (Large Scale Integration) or ASIC (Application Specific Integrated Circuit).
  • the calculation unit 100 includes a cell image acquisition unit 101, a feature amount calculation unit 102, a comparison feature amount selection unit 103, and a correlation calculation unit 104.
  • the correlation calculation unit 104 includes a change calculation unit 105.
  • the cell image acquisition unit 101 acquires the cell image captured by the imaging unit 22 and supplies the acquired cell image to the feature amount calculation unit 102.
  • the cell image acquired by the cell image acquisition unit 101 includes a plurality of images in which the cell culture state is captured in time series, and a plurality of images in which cells are cultured under various experimental conditions.
  • the feature amount calculation unit 102 acquires a cell image from the cell image acquisition unit 101.
  • the feature amount calculation unit 102 calculates the feature amounts of the constituent elements constituting the cells captured in the cell image acquired from the cell image acquisition unit 101.
  • This feature amount includes the brightness of the cell image, the cell area in the image, the dispersion and shape of the brightness of the cell image in the image, and the like. That is, the feature amount is a feature derived from information acquired from the cell image to be captured. For example, the luminance distribution in the acquired image is calculated.
  • the feature amount calculation unit 102 uses a plurality of images that are different in time series or changes in cell state such as differentiation, and changes in a predetermined time of the calculated luminance distribution or cell states such as differentiation of the calculated luminance distribution Position information indicating a change in luminance different from the others may be obtained from the change accompanying the change, and the change in luminance may be used as a feature amount.
  • the cells imaged in the cell image by the imaging unit 22 are also referred to as measurement cells.
  • a measurement cell is a cell to which stimulation is applied.
  • the feature amount calculation unit 102 calculates the feature amount of the measurement cell under a predetermined condition. In the present embodiment, a stimulated cell is used as the measurement cell.
  • the feature amount calculation unit 102 observes each of a plurality of images taken at a predetermined time interval, thereby energizing cells that are less affected by cell contraction, heartbeat cycle, cell movement speed, and stimulation.
  • Changes in the degree of aggregation of nuclear chromatin which is an indicator of healthy and dying cells, the rate of change in the number and length of neuronal processes, the number of synapses in nerve cells, neural activity such as changes in membrane potential, intracellular Extract dynamic features such as changes in calcium concentration, secondary messenger activity, organelle morphology, intracellular molecular behavior, nuclear morphology, nuclear structure behavior, DNA molecule behavior, etc. Also good.
  • These feature quantity extraction methods use, for example, Fourier transform, wavelet transform, and time differentiation, and use a moving average for noise removal.
  • the feature amount calculated by the feature amount calculation unit 102 is also referred to as a measured feature amount. That is, the feature quantity calculation unit 102 calculates the feature quantities of the constituent elements constituting the measurement cell from the cell image obtained by imaging the measurement cell as the measurement feature quantity.
  • the comparison feature quantity selection unit 103 selects a comparison feature quantity.
  • the comparison feature amount is a feature amount calculated from a cell image obtained by imaging a cell different from the measurement cell.
  • the cell imaged in the cell image used for calculation of the comparative feature amount is also referred to as a comparative cell.
  • the comparative cell is a cell to which a stimulus different from that of the measurement cell is applied.
  • the comparative cell is not limited to a cell to which a different stimulus is applied. For example, even if the stimulation is the same as that of the cell to which no stimulation is applied or the measurement cell, the cell type itself may be different from the cell or the measurement cell having a different stimulation intensity.
  • the difference in cell type means that the measurement cell may be a healthy cell, the comparison cell may be a disease cell, or the comparison cell may be a cell in which a specific gene is knocked down.
  • the comparison feature amount is a feature amount of a component constituting the comparison cell, which is calculated from a cell image obtained by imaging the comparison cell.
  • the comparison feature amount may be calculated in advance by the feature amount calculation unit 102 and stored in the comparison feature amount storage unit 202 included in the storage unit 200.
  • the comparison feature amount may be input by a user who operates the analysis device 10.
  • the comparison feature quantity selection unit 103 supplies the selected comparison feature quantity to the correlation calculation unit 104.
  • the correlation calculation unit 104 acquires the measurement feature value from the feature value calculation unit 102.
  • the correlation calculation unit 104 acquires the comparison feature amount from the comparison feature amount selection unit 103.
  • the correlation calculation unit 104 calculates the correlation between the measurement feature value and the comparison feature value using the measurement feature value acquired from the feature value calculation unit 102 and the comparison feature value acquired from the comparison feature value selection unit 103.
  • the correlation calculation unit 104 calculates a partial correlation coefficient between the measurement feature quantities, a partial correlation coefficient between the comparison feature quantities, and a partial correlation coefficient between the measurement feature quantity and the comparison feature quantity. .
  • the correlation calculation unit 104 calculates a correlation based on each calculated partial correlation coefficient.
  • the correlation calculated by the correlation calculation unit 104 is also referred to as a network.
  • the network includes nodes, edges, and the like.
  • a network is represented by an edge connecting nodes.
  • a node is a component included in a certain cell.
  • the edge indicates that there is a correlation between certain components. That is, the network indicates that there is a correlation between the nodes connected by the edge.
  • the network also indicates that there is no correlation between nodes that are not connected by an edge.
  • the correlation is a relationship in which fluctuation, maintenance, disappearance, or expression of a certain component affects fluctuation, maintenance, disappearance, or expression of another component, or fluctuation, maintenance, disappearance, or expression of a certain element. Is a relationship that affects its own fluctuation, maintenance, disappearance, and expression. Note that these relationships are one-way, two-way, or feedback relationships.
  • the change calculation unit 105 compares the network based on the comparison feature amount calculated by the correlation calculation unit 104 and the network based on the measurement feature amount, and calculates a change in the network due to a difference in stimulation to the cells.
  • the change calculation unit 105 clarifies the difference between the network based on the comparison feature amount calculated by the correlation calculation unit 104 and the network based on the measurement feature amount.
  • the correlation calculation unit 104 indicates a network change state based on the network change caused by the stimulus calculated by the change calculation unit 105.
  • the correlation calculation unit 104 calculates a network representing the state of network change caused by the stimulus calculated by the change calculation unit 105. A method by which the correlation calculation unit 104 calculates the network will be described later. A method for calculating the network by the change calculation unit 105 will be described later.
  • the result output unit 300 outputs the calculation result by the calculation unit 100 to the display unit 30.
  • the result output unit 300 may output the calculation result by the calculation unit 100 to an output device other than the display unit 30, a storage device, or the like.
  • the display unit 30 displays the correlation between the measurement feature value and the comparison feature value, which are the calculation results of the correlation calculation unit 104 output from the result output unit 300.
  • FIG. 3 is a flowchart illustrating an example of a calculation procedure of the calculation unit 100 according to the present embodiment. Note that the calculation procedure shown here is an example, and the calculation procedure may be omitted or added.
  • the cell image acquisition unit 101 acquires a cell image (step S10).
  • This cell image includes images of a plurality of types of biological tissues having different sizes such as genes, proteins, and organelles.
  • the cell image includes cell shape information. Since the cell image includes information such as a phenotype, a metabolite, a protein, and a gene, the analysis apparatus 10 can analyze the correlation between them.
  • the feature amount calculation unit 102 extracts the cell image included in the cell image acquired in step S10 for each cell (step S20).
  • the feature amount calculation unit 102 extracts a cell image by performing image processing on the cell image.
  • the feature amount calculation unit 102 extracts a cell image by performing image contour extraction, pattern matching, and the like.
  • the feature quantity calculation unit 102 determines the type of cell for the cell image extracted in step S20 (step S30). Further, the feature amount calculation unit 102 determines the constituent elements of the cells included in the cell image extracted in step S20 based on the determination result in step S30 (step S40).
  • the cell components include cell organelles (organelles) such as cell nucleus, lysosome, Golgi apparatus, mitochondria, and proteins constituting organelles.
  • the cell type is determined, but the cell type may not be determined. In this case, when the type of cell to be introduced is determined in advance, the information may be used. Of course, the type of cell need not be specified.
  • the feature quantity calculation unit 102 calculates the feature quantity of the image as a measurement feature quantity for each cell component determined in step S40 (step S50).
  • a plurality of feature amounts are calculated for one cell.
  • the feature amount includes a luminance value of the pixel, an area of a certain area in the image, a variance value of the luminance of the pixel, and the like.
  • the feature amount of the image of the cell nucleus includes the total luminance value in the nucleus, the area of the nucleus, and the like.
  • the feature amount of the cytoplasm image includes the total luminance value in the cytoplasm, the area of the cytoplasm, and the like.
  • the feature amount of the image of the whole cell includes the total luminance value in the cell, the area of the cell, and the like.
  • the feature amount of the mitochondrial image includes the fragmentation rate. Note that the feature amount calculation unit 102 may calculate the feature amount by normalizing it to a value between 0 (zero) and 1, for example.
  • the feature amount calculation unit 102 may calculate the feature amount based on information on the stimulus applied to the cell associated with the cell image. For example, in the case of a cell image picked up when a stimulus that causes an antibody to react with a cell is applied, the feature amount calculation unit 102 may calculate a characteristic amount that is unique when the antibody is reacted. In addition, in the case of a cell image captured when cells are stained or when fluorescent proteins are added to cells, the feature amount calculation unit 102 is used when the cells are stained or when fluorescent proteins are added to the cells A characteristic amount peculiar to each may be calculated. In these cases, the storage unit 200 may include an experimental condition storage unit 201. In this experimental condition storage unit 201, information on experimental conditions for cells associated with a cell image is stored for each cell image.
  • FIG. 4 is a diagram illustrating an example of a feature amount calculation result by the feature amount calculation unit 102 of the present embodiment.
  • the feature amount calculation unit 102 calculates a plurality of feature amounts for the cell 1 for each component and for each time. In this example, the feature amount calculation unit 102 calculates feature amounts for N constituent elements from the constituent element 1 to the constituent element N. In this example, the feature amount calculation unit 102 calculates feature amounts for seven times from time 1 to time 7. In this example, the feature amount calculation unit 102 calculates K types of feature amounts from the feature amount k1 to the feature amount kK.
  • the feature amount calculation unit 102 calculates feature amounts in the directions of the three axes.
  • an axis in the cell direction is described as axis Nc
  • an axis in the time direction is described as axis N
  • an axis in the feature quantity direction is described as axis d1.
  • the K types of feature quantities from the feature quantity k1 to the feature quantity kK are combinations of feature quantities for the cell 1.
  • the types and combinations of the feature amounts may be different.
  • the feature amount calculation unit 102 supplies the feature amount calculated in step S50 to the correlation calculation unit 104 as the measurement feature amount.
  • the comparison feature quantity selection unit 103 selects a comparison feature quantity (step S60).
  • the comparison feature amount is a feature amount calculated from a cell image obtained by imaging a comparison cell that is a cell to which a stimulus different from the measurement cell is applied.
  • an experimental condition for a cell for obtaining a feature amount using a measurement feature amount calculated from a cell image obtained by imaging a measurement cell and a comparison feature amount calculated from a cell image obtained by imaging a comparison cell Is different.
  • the comparison feature quantity selection unit 103 supplies the selected comparison feature quantity to the correlation calculation unit 104.
  • the correlation calculation unit 104 calculates a network based on the measured feature amount acquired from the feature amount calculation unit 102 and the comparison feature amount acquired from the comparison feature amount selection unit 103 (step S70).
  • the correlation calculation unit 104 supplies the calculated network to the result output unit 300.
  • the result output unit 300 acquires a network from the correlation comparison unit 105.
  • the result output unit 300 displays the acquired network on the display unit 30 (step S80).
  • FIG. 5 is a flowchart illustrating an example of a calculation procedure by which the correlation calculation unit 104 according to the present embodiment calculates a network. Note that the calculation procedure shown here is an example, and the calculation procedure may be omitted or added. The flowchart shown in FIG. 5 is a calculation procedure for explaining step S70 of FIG. 3 described above in detail.
  • Correlation calculation unit 104 acquires a measurement feature amount from feature amount calculation unit 102 (step S710).
  • the correlation calculation unit 104 acquires a comparison feature amount from the comparison feature amount selection unit 103 (step S720).
  • the correlation calculation unit 104 substitutes the measurement feature quantity and the comparison feature quantity into the matrix X of the feature quantities for each cell (step S730).
  • an example of the matrix X into which the measurement feature value and the comparison feature value are substituted will be described with reference to FIG.
  • FIG. 6 is a diagram illustrating an example of a matrix X of feature amounts for each cell according to the present embodiment.
  • a feature amount of a cell is indicated by a matrix X having an axis N in the row direction and an axis d in the column direction.
  • the value TM shown in FIG. 6 is a measurement feature amount.
  • the value CM shown in FIG. 6 is a comparison feature amount.
  • Statistics such as the average value, median value, and mode value of the cell population can be used.
  • a matrix X of feature values for each cell may be used.
  • the measurement feature value TM includes feature values of d types of components from X 1 (1) to X d (1) in the row direction of the matrix X.
  • the measurement feature quantity TM includes feature quantities calculated from N captured images in which the same component elements are captured at different times in the column direction of the matrix X from X 1 (1) to X d (N). included.
  • the comparison feature amount CM includes feature amounts of d types of components from X ′ 1 (1) to X ′ d (1) in the row direction of the matrix X.
  • the comparison feature amount CM is a feature calculated from N captured images obtained by capturing the same component from X ′ 1 (1) to X ′ d (N) in the column direction of the matrix X at different times. Amount included.
  • the matrix X includes the measurement feature value and the comparison feature value as elements connected in the row direction.
  • the correlation calculation unit 104 substitutes the measurement feature quantity and the comparison feature quantity into one matrix X.
  • the correlation calculation unit 104 calculates a network of the measurement feature quantity and the comparison feature quantity by using the matrix X including the measurement feature quantity and the comparison feature quantity.
  • the nodes constituting the network described above are each element of the matrix X.
  • a node is a feature amount included in the matrix X.
  • the edge which comprises the network mentioned above shows the correlation of the nodes connected via an edge.
  • an edge is a correlation between feature quantities included in the matrix X.
  • the correlation calculation unit 104 calculates the partial correlation coefficient between the measurement feature quantities, the partial correlation coefficient between the comparison feature quantities, and the partial correlation coefficient between the measurement feature quantity and the comparison feature quantity. (Step S740). In the present embodiment, the correlation calculation unit 104 normalizes the calculated partial correlation coefficient to a value between 0 (zero) and 1. Here, as the partial correlation coefficient is closer to 1, the correlation between nodes is higher. A partial correlation coefficient of 0 (zero) indicates that there is no correlation between nodes.
  • the correlation calculation unit 104 calculates three types of partial correlation coefficients, that is, a measured partial correlation coefficient TRM, a comparative partial correlation coefficient CRM, and a node partial correlation coefficient NRM shown in FIG. To do. That is, the correlation calculation unit 104 calculates three types of partial correlation coefficients based on the elements of the matrix X regularized by one regularization parameter.
  • the regularization parameter is a parameter representing the strength for regularizing the elements of the matrix X described above. The larger the parameter, the more likely the sparse component of the accuracy matrix.
  • the regularization parameter uses a value such that the number of edges included in the network calculated by the correlation calculation unit 104 does not become 0 (zero).
  • the correlation calculation unit 104 calculates a partial correlation matrix having the partial correlation coefficient as an element using the matrix X described above by the graphical lasso method (step S740).
  • the graphical lasso method is also referred to as a graphical Lasso method.
  • the regularization parameter determined by the correlation calculation unit 104 is a regularization parameter used in the Graphic Lasso method.
  • the Graphical Lasso method is an efficient algorithm for estimating an accuracy matrix from a Gaussian model with L1 regularization. For example, it is described in “Sparse inverse covariance estimation with the biostatistics (2008), 9, 432-441 by JEROME FRIEDMAN, TREVOR HASTIE, and ROBERT TIBSHIRANI”.
  • the value of the regularization parameter used for the Graphic Lasso method is a value larger than 0 and smaller than 1.
  • FIG. 7 is a diagram illustrating an example of a partial correlation matrix calculated from the correlation calculation unit 104 and a difference matrix indicating network differences.
  • FIG. 7A shows an example of a partial correlation matrix calculated from the correlation calculation unit 104.
  • the partial correlation matrix shown in FIG. 7A is calculated by the Graphic Lasso method using the matrix X including the measurement feature value and the comparison feature value.
  • the correlation calculation unit 104 substitutes the measurement feature quantity and the comparison feature quantity into one matrix X to calculate a partial correlation matrix.
  • the partial correlation matrix calculated from the correlation calculation unit 104 includes a measured partial correlation coefficient TRM, a comparative partial correlation coefficient CRM, and a node partial correlation coefficient NRM.
  • the measurement partial correlation coefficient TRM, the comparative partial correlation coefficient CRM, and the node partial correlation coefficient NRM can be calculated at one time.
  • this calculation method is an example, and Not exclusively.
  • the measurement feature quantity is calculated using the Graphic Lasso method, the measurement partial correlation coefficient TRM is obtained, and the comparison partial correlation coefficient CRM is obtained similarly from the comparison feature quantity alone.
  • the measurement partial correlation coefficient TRM is a partial correlation coefficient calculated using the measurement feature amount.
  • the measured partial correlation coefficient TRM is a value indicating the correlation between measured feature quantities.
  • the measurement partial correlation coefficient TRM includes “1.0” as the partial correlation coefficient between the component A and the component B, and “1.0” as the partial correlation coefficient between the component A and the component C. , “0.0” as the partial correlation coefficient between component A and component D, “0.0” as the partial correlation coefficient between component B and component C, component B and component D “0.5” is included as the partial correlation coefficient between and “0.0” as the partial correlation coefficient between the component C and the component D.
  • the value of the partial correlation coefficient included in the measured partial correlation coefficient TRM is a value indicating the degree of correlation between the measured feature quantities.
  • the correlation between measurement feature quantities is also referred to as a measurement network.
  • the degree of correlation is the degree of correlation.
  • the degree may be based on the value of the partial correlation coefficient before normalizing the partial correlation coefficient. That is, the correlation calculation unit 104 may calculate the height of the correlation based on the partial correlation coefficient before normalization.
  • the degree of correlation can be easily shown to the user. In the present embodiment, as described above, the closer the partial correlation coefficient is to 1, the higher the correlation.
  • the comparative partial correlation coefficient CRM is a partial correlation coefficient calculated using the comparative feature amount.
  • the comparative partial correlation coefficient CRM is a value indicating the correlation between the comparative feature amounts.
  • the comparison partial correlation coefficient CRM includes “1.0” as the partial correlation coefficient between the component A ′ and the component B ′, and “0” as the partial correlation coefficient between the component A ′ and the component C ′. .1 ”,“ 0.0 ”as the partial correlation coefficient between the component A ′ and the component D ′, and“ 0.0 ”as the partial correlation coefficient between the component B ′ and the component C ′.
  • the value of the partial correlation coefficient included in the comparative partial correlation coefficient CRM is a value indicating the degree of correlation between the comparative feature amounts.
  • the correlation between comparison feature amounts is also referred to as a comparison network.
  • the component A ′ and the component A are the same type of component.
  • the component A ′ is a component included in a cell to which a stimulus different from the stimulus applied to the cell including the component A is applied.
  • the component B ′ to the component D ′ are the same as the component A ′.
  • the component A ′ and the component A are proteins that constitute cells. That is, component A ′ and component A are the same type of protein.
  • the feature quantity of the component A ′ and the feature quantity of the component A are preferably the same type of feature quantity. For example, it is desirable to compare the luminance value of the protein A pixel with the luminance value of the protein A pixel.
  • the feature amount of the component A may be compared with a different feature amount of the component A ′.
  • the variance value of the luminance of the protein A pixel may be compared with the luminance value of the protein A pixel.
  • the node partial correlation coefficient NRM is a partial correlation coefficient calculated using the measured feature value and the comparison feature value.
  • the node partial correlation coefficient NRM is a value indicating a correlation between a certain component of the measurement cell and a certain component of the comparison cell.
  • the node partial correlation coefficient NRM includes “0.0” as the partial correlation coefficient between the component A and the component A ′, and “0.0” as the partial correlation coefficient between the component B and the component B ′. ”,“ 1.0 ”as the partial correlation coefficient between the component C and the component C ′, and“ 1.0 ”as the partial correlation coefficient between the component D and the component D ′.
  • the value of the partial correlation coefficient included in the node partial correlation coefficient NRM is a value indicating the degree of correlation between a constituent element of the measurement cell and a constituent element of the comparison cell.
  • the partial correlation coefficient between C and C ′ is “1.0”. Therefore, C and C ′ represent a high correlation. Therefore, C and C ′ change in the same way with respect to the stimulus, and the change is highly correlated.
  • the partial correlation coefficient between A ′ and A is “0.0”. Therefore, A and A ′ represent a low correlation. Therefore, the correlation between the change in A and the change in A ′ with respect to the stimulus is low.
  • the element in the vicinity of the node partial correlation coefficient NRM has a description of “0.0”, but the partial correlation coefficient is actually substituted by calculation. For example, A and B ′, A and C ′, and the like. In this embodiment, since these values are not used, “0.0” is described for convenience.
  • the correlation calculation unit 104 calculates a measurement network and a comparison network based on the calculated measurement partial correlation coefficient TRM and the comparative partial correlation coefficient CRM (step S750).
  • the correlation calculation unit 104 determines that there is a correlation between components having a partial correlation coefficient of 0 (zero) or more.
  • the correlation calculation unit 104 calculates a network in which components having partial correlation coefficients of 0 (zero) or more are connected. Specifically, the correlation calculation unit 104 determines an edge connecting the nodes, and calculates each of the measurement network and the comparison network.
  • FIG. 8 is a diagram illustrating a network calculated by the correlation calculation unit 104.
  • FIG. 8A shows the measurement network NW1 calculated based on the measurement partial correlation coefficient TRM shown in FIG.
  • the measurement network NW1 includes a node ND1, a node ND2, a node ND3, and a node ND4.
  • the node ND1 is a node indicating the component A of the measurement cell described above.
  • the node ND2 is a node indicating the component B of the measurement cell described above.
  • the node ND3 is a node indicating the component C of the measurement cell described above.
  • the node ND4 is a node indicating the component D of the measurement cell described above.
  • the measurement network NW1 includes an edge ED1 that connects the node ND1 and the node ND2.
  • the measurement network NW1 includes an edge ED2 that connects the node ND1 and the node ND3.
  • the measurement network NW1 includes an edge ED3 that connects the node ND2 and the node ND4.
  • edges ED1 and ED2 included in the measurement network NW1 are edges having the same thickness. This is because the partial correlation coefficient between the component A and the component B and the partial correlation coefficient between the component A and the component C are “1.0”. When the partial correlation coefficient is the same, it indicates that the degree of correlation indicated by the correlation coefficient is the same. For this reason, the correlation calculation unit 104 aligns the thickness WID1 of the edge ED1 and the thickness WID2 of the edge ED2, thereby obtaining the degree of correlation between the component A and the component B, the component A, and the component C. It shows that the degree of correlation is the same.
  • the thickness WID3 of the edge ED3 included in the measurement network NW1 is thinner than the edge thickness of the edge ED1 and the edge ED2.
  • This is a partial correlation coefficient between the component B and the component D is “0.5”, and is a partial correlation coefficient between the component A and the component B, and the component A and the component C “ This is because the value is smaller than 1.0 ".
  • the correlation calculation unit 104 makes the correlation between the component B and the component D the component A by making the thickness WID3 of the edge ED3 smaller than the thickness of the edge ED1 and the edge ED2. It shows that the correlation is lower than the correlation between component A and component B and the correlation between component A and component C.
  • FIG. 8B is a comparison network NW2 calculated based on the comparative partial correlation coefficient CRM shown in FIG.
  • the comparison network NW2 includes a node ND1 ′, a node ND2 ′, a node ND3 ′, and a node ND4 ′.
  • the node ND1 ′ is a node indicating the component A ′ of the measurement cell described above.
  • the node ND2 ′ is a node indicating the above-described measurement cell component B ′.
  • the node ND3 ′ is a node indicating the component C ′ of the measurement cell described above.
  • the node ND4 ′ is a node indicating the component D ′ of the measurement cell described above.
  • the comparison network NW2 includes an edge ED1 'connecting the node ND1' and the node ND2 '.
  • the measurement network NW1 includes an edge ED2 'that connects the node ND1' and the node ND3 '. This is because the partial correlation coefficient between the component A ′ and the component B ′ and the partial correlation coefficient between the component A ′ and the component C ′ are values of 0 (zero) or more as described above. .
  • the thickness of the edge ED2 'included in the comparison network NW2 is thinner than the thickness of the edge ED1'. This is because the partial correlation coefficient between the component A ′ and the component C ′ is “0.1”, and the partial correlation coefficient between the component A ′ and the component B ′ is less than “1.0”. This is because of the small value. That is, the correlation between the constituent element A ′ and the constituent element C ′ is lower than the correlation between the constituent element A ′ and the constituent element B ′.
  • the change calculation unit 105 calculates the difference between the measurement network NW1 calculated by the correlation calculation unit 104 and the comparison network NW2. Specifically, the change calculation unit 105 calculates a difference between nodes of different networks based on the node partial correlation coefficient NRM (step S760).
  • the network NW1 and the comparison network NW2 are calculated with the same regularization parameter, and the network NW1 and the comparison network NW2 calculated with the same regularization parameter The difference can be calculated.
  • FIG. 9 is a flowchart illustrating an example of a calculation procedure of the change calculation unit 105. Note that the calculation procedure shown here is an example, and the calculation procedure may be omitted or added.
  • FIG. 9A is a flowchart illustrating an example in which the change calculation unit 105 calculates a difference between nodes of different networks.
  • the flowchart shown in FIG. 9A is a calculation procedure for explaining step S760 in FIG. 5 described above in detail.
  • the change calculation unit 105 inverts the node partial correlation coefficient NRM (step S761).
  • the node partial correlation coefficient NRM is a value indicating the degree of correlation between the component included in the measurement feature and the component included in the comparison feature.
  • a high degree of correlation indicated by the node partial correlation coefficient NRM indicates that there is little change between nodes in different networks. That is, when the partial correlation coefficient is “1.0” in the node partial correlation coefficient NRM, it indicates that the degree of correlation between the nodes is high.
  • the node partial correlation coefficient NRM is the partial correlation coefficient “0.0”, it indicates that the degree of correlation between the nodes is low. Therefore, it shows that the change between nodes of different networks is large.
  • the change calculation unit 105 calculates a change between nodes in different networks by inverting the node partial correlation coefficient NRM.
  • the node partial correlation coefficient NRM is normalized to a value from 0 (zero) to 1. Therefore, the change calculating unit 105 inverts the node partial correlation coefficient NRM by subtracting the value of the node partial correlation coefficient NRM from 1. The change calculation unit 105 repeats the process of step S761 until all the partial correlation coefficients included in the node partial correlation coefficient NRM are inverted (step S762).
  • a node change coefficient NCM shown in FIG. 7B is obtained by inverting the partial correlation coefficients included in the node partial correlation coefficient NRM. Since the partial correlation coefficient included in the node partial correlation coefficient NRM is subtracted from 1, the node change coefficient NCM can be a value indicating the degree of change between nodes of different networks.
  • the node change coefficient NCM includes “1.0” as the node change coefficient between the component A and the component A ′, and “1.0” as the node change coefficient between the component B and the component B ′. “0.0” is included as the node change coefficient between the element C and the constituent element C ′, and “0.0” is included as the node change coefficient between the constituent element D and the constituent element D ′.
  • the value of the node change coefficient NCM closer to 1 indicates that the change between nodes of different networks is larger. Further, when the node change coefficient NCM is 0 (zero), it indicates that there is little change between nodes of different networks.
  • FIG. 8C shows a node indicating the correlation between the component included in the measurement feature and the component included in the comparison feature calculated based on the node change coefficient NCM shown in FIG. It is a change network NW3.
  • the node change network NW3 includes a measurement network NW1, a comparison network NW2, an edge EDA, and an edge EDB.
  • the node ND1 included in the measurement network NW1 and the node ND1 ′ included in the comparison network NW2 are connected by the edge EDA.
  • the node ND2 included in the measurement network NW1 and the node ND2 ′ included in the comparison network NW2 are connected by the edge EDB.
  • the edge EDA and the edge EDB are edges having the same thickness because the respective node change coefficients have the same value.
  • the analysis apparatus 10 can express whether the edge connects nodes in the same network or the edge connects nodes with different networks by changing the expression such as the color of the edge based on the expression information. Good.
  • the result output unit 300 generates a display image based on the edge expression to which the expression information is added.
  • the result output unit 300 causes the display unit 30 to display the generated display image.
  • the node change network NW3 calculated from the correlation calculation unit 104 can indicate that there is a change between nodes of different networks. That is, the analysis device 10 can analyze changes between nodes included in different networks.
  • FIG. 9B is a flowchart illustrating an example in which the change calculation unit 105 calculates a difference between edges of different networks.
  • the flowchart shown in FIG. 9B is a calculation procedure for explaining step S770 in FIG. 5 described above in detail.
  • the change calculation unit 105 calculates the difference between the measured partial correlation coefficient TRM and the comparative partial correlation coefficient CRM (step S771). That is, the change calculation unit 105 calculates the difference between the edge included in the measurement network NW1 and the edge included in the comparison network NW2.
  • the difference in partial correlation coefficient between these different networks is also referred to as an edge change coefficient ECM.
  • the edge change coefficient ECM can also be an absolute value of the difference.
  • the change calculation unit 105 calculates the difference between the partial correlation coefficient “1.0” indicating the edge ED1 and the partial correlation coefficient “1.0” indicating the edge ED1 ′.
  • the difference between the partial correlation coefficient “1.0” indicating the edge ED1 and the partial correlation coefficient “1.0” indicating the edge ED1 ′ is 0 (zero).
  • the change calculation unit 105 determines that there is no change between the edge ED1 of the measurement network NW1 and the edge ED1 of the comparison network NW2.
  • the change calculation unit 105 calculates an edge change coefficient ECM by calculating differences for all edges included in the measurement network NW1 and the comparison network NW2 (step S772).
  • the edge change coefficient ECM includes an edge change coefficient of 0 (zero) or more at an edge where there is a difference between the edges of the measurement network NW1 and the comparison network NW2.
  • the edge change network NW4 will be described with reference to FIG.
  • FIG. 8D is an edge change network NW4 showing changes in edges included in the measurement network NW1 and the comparison network NW2 calculated based on the edge conversion coefficient.
  • the edge EDD1 shown in FIG. 8D indicates that there is a change in the edge connecting the node A and the node A ′ and the node C and the node C ′.
  • the edge EDD2 indicates that there is a change in the edge connecting the node B and the node B ′ and the node D and the node D ′.
  • the edge EDD1 and the edge EDD2 may be provided with the expression information described above.
  • the node change coefficient NCM the node change coefficient indicating the change between the node A and the node A ′ and the node change coefficient indicating the change between the node B and the node B ′ are 0 (zero) or more.
  • the edge change coefficient ECM has a change in an edge connecting node A and node A ′ to node C and node C ′, and an edge connecting node B and node B ′ to node D and node D ′.
  • the edge change coefficient indicating this has a value of 0 (zero) or more.
  • a network expressing the node change coefficient NCM and the edge change coefficient ECM in an integrated manner is a change network NW5.
  • the change network NW5 may be provided with expression information. That is, the change network NW5 may change the expression of the color or the like between a node that does not change and a node that has change.
  • the correlation calculation unit 104 may change the line thickness of the region NDD1 and the region NDD2 indicating the nodes according to the value of the node change coefficient NCM. That is, the correlation calculation unit 104 may set the thicknesses of the lines of the regions NDD1 and NDD2 indicating the nodes according to the degree of change of the nodes.
  • FIG. 11 is a diagram illustrating an example of a change network expression method.
  • FIG. 10 is a diagram illustrating a partial correlation matrix that is a basis of the expression of FIG. 11 and a difference matrix that indicates a difference between networks.
  • the comparison feature quantity CM2 includes nodes A ′ to D ′.
  • the comparison network NWA2 is calculated by the correlation calculation unit 104 based on the comparison feature amount CM2.
  • the change calculation unit 105 calculates the change between the measurement network NWA1 and the comparison network NWA2 by the method described above.
  • the correlation calculation unit 104 calculates a change network expressing this change.
  • FIG. 10A shows an example of a partial correlation matrix obtained from the measured feature quantity TM1 and the comparative feature quantity CM2.
  • FIG. 10B is an example of the difference matrix obtained from FIG.
  • the correlation calculation unit 104 calculates the difference network NWA3.
  • the difference network NWA3 represents the node in black.
  • the correlation calculation unit 104 represents the nodes in gray color.
  • the edges included in the measurement network NWA1 and the comparison network NWA2 change, and the edges that appear only in the measurement network NWA1 are expressed in blue.
  • the edges included in the measurement network NWA1 and the comparison network NWA2 change, and edges appearing only in the comparison network NWA2 are expressed in red.
  • edges that are not changed between edges included in the measurement network NWA1 and the comparison network NWA2 are expressed in gray color.
  • the comparison feature quantity CM3 includes nodes A "to D".
  • the comparison network NWA4 is calculated by the correlation calculation unit 104 based on the comparison feature amount CM3.
  • FIG. 10C is an example of the partial correlation matrix obtained from the measured feature quantity TM1 and the comparative feature quantity CM3.
  • FIG. 10D is an example of the difference matrix obtained from FIG.
  • the network of the comparison network NWA2 and the comparison network NWA4 is calculated as the same network. That is, in the conventional analysis device, the comparison feature quantity CM2 and the comparison feature quantity CM3 cannot express that the same nodes show the same correlation, but the time at which the correlation is shown is different. . Therefore, the analysis apparatus 10 according to the present embodiment calculates a change network that takes into account a change of the feature amount used for calculating the network over time.
  • the feature amount used for the calculation of the comparison network NWA2 includes a change in the comparison feature amount over time after the stimulus is applied.
  • the comparison feature amount used for the calculation of the comparison network NWA4 includes a change in the feature amount over time since a stimulus different from the stimulus applied to the cell used for the calculation of the comparison network NWA2.
  • the change calculation unit 105 calculates the difference in change timing between the feature quantities at each time as the node change coefficient NCM.
  • the result output unit 300 displays the difference network NWA3 and the difference network NWA5 by displaying the changed node as black and the unchanged node as gray based on the node change coefficient NCM.
  • the difference network may represent node changes and edge changes with colors.
  • the result output unit 300 may express the presence / absence of a node change in black and gray and the edge change in red and blue.
  • the change network may be expressed by a color different from the color described above, or may be expressed by a shape such as an arrow indicating a difference in time or change timing.
  • the result output unit 300 may combine the above-described change network expression methods.
  • the analysis device 10 analyzes the correlation of cells with stimulation.
  • the analysis apparatus 10 includes a feature amount calculation unit 102, a comparison feature amount selection unit 103, a correlation calculation unit 104, and a change calculation unit 105.
  • the feature amount calculation unit 102 calculates a measurement feature amount based on the cell image acquired from the cell image acquisition unit 101.
  • the comparison feature quantity selection unit 103 selects a comparison feature quantity calculated in advance.
  • the correlation calculation unit 104 acquires the measurement feature value and the comparison feature value.
  • the correlation calculation unit 104 substitutes the measurement feature quantity and the comparison feature quantity into one matrix X, and calculates the measurement partial correlation coefficient TRM, the comparison partial correlation coefficient CRM, and the node partial correlation coefficient NRM. .
  • the correlation calculation unit 104 calculates a partial correlation coefficient by substituting the measurement feature value and the comparison feature value into one matrix X, thereby calculating a network using the same regularization parameter.
  • This regularization parameter is a parameter for adjusting an element used for calculating the partial correlation coefficient among the elements of the matrix X.
  • the analysis apparatus 10 can align the calculation conditions of the partial correlation coefficient as compared with the case where the partial correlation coefficient is calculated for each of the measurement feature quantity and the comparison feature quantity. That is, the analysis apparatus 10 can suppress an analysis error due to a difference in partial correlation coefficient calculation conditions.
  • the analysis apparatus 10 uses a partial correlation coefficient calculated from different matrices for the measured partial correlation coefficient TRM and the comparative partial correlation coefficient CRM, and based on the measured feature quantity and the comparative feature quantity. You may calculate the correlation between nodes with a network.
  • the measurement partial correlation coefficient TRM, the comparative partial correlation coefficient CRM, and the node partial correlation coefficient NRM can be calculated at one time.
  • this calculation method is an example, and Not exclusively. For example, only the measurement feature quantity is calculated using the Graphic Lasso method, the measurement partial correlation coefficient TRM is obtained, and the comparison partial correlation coefficient CRM is obtained similarly from the comparison feature quantity alone.
  • the change calculation unit 105 calculates a change in an edge included between different networks based on the measured partial correlation coefficient TRM calculated by the correlation calculation unit 104 and the comparative partial correlation coefficient CRM. Thereby, the analysis apparatus 10 calculates the difference between different networks. That is, the analysis device 10 can calculate the correlation between different networks. Conventionally, a method for indicating changes in two networks has not been known. The analysis apparatus 10 can indicate changes in the two networks by calculating the correlation between the different networks.
  • the analysis apparatus 10 can calculate the correlation between different networks without performing complicated calculations such as computation between matrices. For this reason, the analysis apparatus 10 can calculate the correlation between different networks in a short time compared to the case where the correlation between different networks is calculated by performing a complicated calculation.
  • the correlation calculation unit 104 calculates a change network in which the edge thickness and color and the line thickness and color of the area indicating the node are changed based on the difference between the different networks calculated by the change calculation unit 105.
  • the analysis apparatus 10 can present the correlation between different networks to the user in a form that is easy to understand by the change network calculated by the correlation calculation unit 104.
  • the image processed by the analysis apparatus 10 is not limited to the image captured by the microscope apparatus 20, for example, an image stored in advance in the storage unit 200 included in the analysis apparatus 10 or an external storage (not illustrated). It may be an image stored in advance in the apparatus. That is, the analysis device 10 does not have to include the cell image acquisition unit 101. Further, the microscope observation system 1 may not include the microscope apparatus 20.
  • the feature amount is calculated using the stimulated measurement cell and the comparison cell to which no stimulus is given, and the correlation between the feature amounts is calculated. That is, the difference between the condition where the measurement cell is placed and the condition where the comparative cell is placed is the presence or absence of stimulation, but the difference in condition is not limited to this. It suffices if the measurement cell and the comparison cell have different conditions under which they are placed or conditions added thereto. For example, the measurement cell and the comparison cell may be stimulated together, the stimulation may be different, and the difference in stimulation may be compared. For example, when a drug is used as an experimental condition for applying a stimulus, the type of drug or the amount of the drug may be used.
  • the cells arranged in the different wells may be used as measurement cells and comparison cells, respectively.
  • the same stimulation as the measurement cell was applied at a time different from the time when the measurement cell was stimulated.
  • An experiment in which a feature amount is calculated may be used. That is, you may compare the difference in the time which added the stimulus with a measurement cell and a comparison cell. It is sufficient that at least one condition is different between the experimental condition of the measurement cell and the experimental condition of the comparative cell.
  • the state of cells is related to the state of living organisms, diseases and the like.
  • the analysis device 10 analyzes the disease of the cell by analyzing the state of the cell whose state has been changed by the experiment.
  • the analysis device 10 can analyze the state of the health, disease, etc. of the organism having the cell by analyzing the disease of the cell.
  • FIG. 11 for example, in the above-described embodiment, the time when the peak of the feature amount between the nodes with respect to the stimulus coincides is shown to indicate the correlation.
  • the correlation is not limited to this. I can't.
  • the correlation may be shown based on the amount of change of the feature amount of the node over time. Further, the correlation may be calculated using a plurality of parameters.
  • the peak of the node feature value, the amount of change of the node feature value over time, and a plurality of parameters may be used.
  • each parameter may be weighted.
  • the method for calculating the correlation is not limited to this.
  • the method described in WO2016 / 103501 may be used to indicate the correlation.
  • a program for executing each process of the analysis apparatus 10 according to the embodiment of the present invention is recorded on a computer-readable recording medium, and the program recorded on the recording medium is read into a computer system and executed.
  • the various processes described above may be performed.
  • the “computer system” referred to here may include an OS and hardware such as peripheral devices. Further, the “computer system” includes a homepage providing environment (or display environment) if a WWW system is used.
  • the “computer-readable recording medium” means a flexible disk, a magneto-optical disk, a ROM, a writable nonvolatile memory such as a flash memory, a portable medium such as a CD-ROM, a hard disk built in a computer system, etc. This is a storage device.
  • the “computer-readable recording medium” refers to a volatile memory (for example, DRAM (Dynamic) in a computer system serving as a server or a client when a program is transmitted via a network such as the Internet or a communication line such as a telephone line. Random Access Memory)), etc. that hold a program for a certain period of time.
  • the program may be transmitted from a computer system storing the program in a storage device or the like to another computer system via a transmission medium or by a transmission wave in the transmission medium.
  • the “transmission medium” for transmitting the program refers to a medium having a function of transmitting information, such as a network (communication network) such as the Internet or a communication line (communication line) such as a telephone line.
  • the program may be for realizing a part of the functions described above. Furthermore, what can implement

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Abstract

相関算出装置は、細胞の相関を算出する相関算出装置であって、第１条件の第１細胞が撮像された第１細胞画像から、第１細胞を構成する構成要素の特徴量を、第１特徴量として算出するとともに、第１条件とは異なる第２条件の第２細胞が撮像された第２細胞画像から、第２細胞を構成する構成要素の特徴量を第２特徴量として抽出する特徴量抽出部と、第１特徴量と第２特徴量との相関を算出する相関算出部とを備える。

Description

相関算出装置、相関算出方法及び相関算出プログラム
　本発明は、相関算出装置、相関算出方法及び相関算出プログラムに関するものである。
　生物科学や医学等において、生物の健康や疾患等の状態は、例えば、細胞や細胞内の小器官等の状態と関連性があることが知られている。そのため、これら関連性を解析することは、生物科学や医学等の諸処の課題を解決する一つの手段になる。また、細胞間、或いは細胞内で伝達される情報の伝達経路を解析することは、例えば、工業用途でのバイオセンサーや、疾病予防を目的とした製薬等の研究に役立てることができる。細胞や組織片等に関する種々の解析技術として、例えば、画像処理を用いた技術が知られている（例えば、特許文献１参照）。
米国特許第９２８０６９８号明細書
　本発明の第１の態様によると、細胞の相関を算出する相関算出装置であって、第１条件の第１細胞が撮像された第１細胞画像から、第１細胞を構成する構成要素の特徴量を、第１特徴量として算出するとともに、第１条件とは異なる第２条件の第２細胞が撮像された第２細胞画像から、第２細胞を構成する構成要素の特徴量を第２特徴量として抽出する特徴量抽出部と、第１特徴量と第２特徴量との相関を算出する相関算出部とを備える、相関算出装置である。
　本発明の第２の態様によると、細胞の相関を算出する相関算出方法であって、第１条件の第１細胞が撮像された第１細胞画像から、第１細胞を構成する構成要素の特徴量を、第１特徴量として算出するとともに、第１条件とは異なる第２条件の第２細胞が撮像された第２細胞画像から、第２細胞を構成する構成要素の特徴量を第２特徴量として抽出する特徴量抽出ステップと、特徴量抽出ステップから抽出される第１特徴量と第２特徴量との相関を算出する相関算出ステップとを有する、相関算出方法である。
　本発明の第３の態様によると、細胞の相関を算出する相関算出装置が備えるコンピュータに、第１条件の第１細胞が撮像された第１細胞画像から、第１細胞を構成する構成要素の特徴量を、第１特徴量として算出するとともに、第１条件とは異なる第２条件の第２細胞が撮像された第２細胞画像から、第２細胞を構成する構成要素の特徴量を第２特徴量として抽出する特徴量抽出ステップと、特徴量抽出ステップから抽出される第１特徴量と第２特徴量との相関を算出する相関算出ステップとを実行させるための、相関算出プログラムである。
本発明の実施形態による顕微鏡観察システムの構成の一例を示す図である。 本実施形態の解析装置が備える各部の機能構成の一例を示すブロック図である。 本実施形態の演算部の演算手順の一例を示す流れ図である。 本実施形態の特徴量算出部による特徴量の算出結果の一例を示す図である。 本実施形態の相関算出部がネットワークを算出する演算手順の一例を示す流れ図である。 本実施形態の特徴量の行列の一例を示す図である。 相関算出部から算出される偏相関行列と、ネットワークの差異を示す差異行列との一例を示す図である。 相関算出部が算出するネットワークを示す図である。 変化算出部の演算手順の一例を示す流れ図である。 図１１による表現の元となる偏相関行列と、ネットワークの差異を示す差異行列を示す図である。 変化ネットワークの表現方法の一例を示す図である。
　［実施形態］
　以下、図面を参照して、本発明の実施の形態について説明する。図１は、本発明の実施形態による顕微鏡観察システム１の構成の一例を示す図である。
　顕微鏡観察システム１は、細胞等を撮像することにより取得される画像に対して、画像処理を行う。以下の説明において、細胞等を撮像することにより取得される画像を、単に細胞画像とも記載する。
　顕微鏡観察システム１は、解析装置１０と、顕微鏡装置２０と、表示部３０とを備える。
　顕微鏡装置２０は、生物顕微鏡であり、電動ステージ２１と、撮像部２２とを備える。電動ステージ２１は、所定の方向（例えば、水平方向の二次元平面内のある方向）に、撮像対象物の位置を任意に稼働可能である。
　撮像部２２は、ＣＣＤ（Ｃｈａｒｇｅ－Ｃｏｕｐｌｅｄ　Ｄｅｖｉｃｅ）やＣＭＯＳ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ　ＭＯＳ）などの撮像素子を備えており、電動ステージ２１上の撮像対象物を撮像する。なお、顕微鏡装置２０に電動ステージ２１を備えていなくてもよく、ステージが所定方向に稼働しないステージとしても構わない。
　より具体的には、顕微鏡装置２０は、例えば、微分干渉顕微鏡（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ　Ｃｏｎｔｒａｓｔ　ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ；ＤＩＣ）や位相差顕微鏡、蛍光顕微鏡、共焦点顕微鏡、超解像顕微鏡、二光子励起蛍光顕微鏡、ライトシート顕微鏡、ライトフィールド顕微鏡等の機能を有する。
　顕微鏡装置２０は、電動ステージ２１上に載置された培養容器を撮像する。この培養容器とは、例えば、ウェルプレートＷＰやスライドチャンバーなどがある。顕微鏡装置２０は、ウェルプレートＷＰが有する多数のウェルＷの中に培養された細胞に光を照射することで、細胞を透過した透過光を細胞の画像として撮像する。これによって、顕微鏡装置２０は、細胞の透過ＤＩＣ画像や、位相差画像、暗視野画像、明視野画像等の画像を取得することができる。
　さらに、細胞に蛍光物質を励起する励起光を照射することで、顕微鏡装置２０は、生体物質から発光される蛍光を細胞の画像として撮像する。
　本実施形態では、細胞を生きたまま染色し、タイムラプス撮影することで、細胞刺激後の細胞の変化画像を取得する。本実施形態においては、蛍光融合タンパク質を発現させるか、もしくは細胞を生きたままで化学試薬などで染色するなどし、細胞画像を取得する。更に別の本実施形態では、細胞を固定して染色し、細胞画像を取得する。固定された細胞は代謝が止まる。したがって、細胞に刺激を加えた後、細胞内の経時変化を固定細胞で観察する場合には、細胞を播種した複数の細胞培養容器を用意する必要がある。例えば、細胞に刺激を加え、第１時間後の細胞の変化と、第１時間とは異なる第２時間後の細胞の変化を観察したい場合がある。この場合には、細胞に刺激を加えて第１時間を経過した後に、細胞を固定して染色し、細胞画像を取得する。
　一方、第１時間での観察に用いた細胞とは異なる細胞培養容器を用意し、細胞に刺激を加え第２時間を経過した後に、細胞を固定し、染色して、細胞画像を取得する。これにより、第１時間の細胞の変化と、第２時間での細胞の変化とを観察することで、細胞内の経時変化を推定することができる。また、第１時間と第２時間との細胞内の変化を観察することに用いる細胞の数は１つに限られない。したがって、第１時間と第２時間とで、それぞれ複数の細胞の画像を取得することになる。例えば、細胞内の変化を観察する細胞の数が、１０００個だった場合には、第１時間と第２時間とで２０００個の細胞を撮影することになる。したがって、刺激に対する細胞内の変化の詳細を取得しようとする場合には、刺激からの撮像するタイミング毎に、複数の細胞画像が必要となり、大量の細胞画像が取得される。
　また、顕微鏡装置２０は、生体物質内に取り込まれた発色物質そのものから発光或いは蛍光や、発色団を持つ物質が生体物質に結合することによって生じる発光或いは蛍光を、上述した細胞の画像として撮像してもよい。これにより、顕微鏡観察システム１は、蛍光画像、共焦点画像、超解像画像、二光子励起蛍光顕微鏡画像を取得することができる。
　なお、細胞の画像を取得する方法は、光学顕微鏡に限られない。例えば、細胞の画像を取得する方法は、電子顕微鏡でも構わない。また、細胞の画像は、異なる方式により得られた画像を用い、相関を取得しても構わない。すなわち、細胞の画像の種類は適宜選択しても構わない。
　本実施形態における細胞は、例えば、初代培養細胞や、株化培養細胞、組織切片の細胞等である。細胞を観察するために、観察される試料は、細胞の集合体や組織試料、臓器、個体（動物など）を用い観察し、細胞を含む画像を取得しても構わない。なお、細胞の状態は、特に制限されず、生きている状態であっても、或いは固定されている状態であってもよい。細胞の状態は、“ｉｎ－ｖｉｔｒｏ”であっても構わない。勿論、生きている状態の情報と、固定されている情報とを組み合わせても構わない。
　また、細胞を、化学発光或いは蛍光タンパク質（例えば、導入された遺伝子（緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）など）から発現された化学発光或いは蛍光タンパク質）で処理し、観察しても構わない。あるいは、細胞を、免疫染色や化学試薬による染色を用いて観察しても構わない。それらを組み合わせて観察しても構わない。例えば、細胞内の核内構造（例えば、ゴルジ体など）を判別する種類に応じて、用いる発光タンパク質を選択することも可能である。
　また、これらの細胞を観察する手段、細胞を染色する方法などの相関取得を解析するための前処理は、目的に応じて適宜選択しても構わない。例えば、細胞の動的挙動を得る場合に最適な手法により細胞の動的な情報を取得して、細胞内のシグナル伝達を得る場合には最適な手法により細胞内のシグナル伝達に関する情報を取得しても構わない。これら、目的に応じて選択される前処理が異なっていても構わない。
　ウェルプレートＷＰは、１個ないし複数のウェルＷを有する。本実施形態では、ウェルプレートＷＰは、図１に示すように８×１２の９６個のウェルＷを有する。ウェルプレートＷＰの数はこれに限られず、６×８の４８個のウェルＷを有していても構わない。細胞は、ウェルＷの中において、特定の実験条件のもと培養される。特定の実験条件とは、温度、湿度、培養期間、刺激が付与されてからの経過時間、付与される刺激の種類や強さ、濃度、量、刺激の有無、生物学的特徴の誘導等を含む。刺激とは、例えば、電気、音波、磁気、光等の物理的刺激や、物質や薬物の投与による化学的刺激等である。また、生物学的特徴とは、細胞の分化の段階や、形態、細胞数、細胞内の分子の挙動、オルガネラの形態や挙動、各形体、核内構造体の挙動、ＤＮＡ分子の挙動等を示す特徴である。以下の説明では、この生物学的特徴のことを、細胞を構成する構成要素とも記載する。
　図２は、本実施形態の解析装置１０が備える各部の機能構成の一例を示すブロック図である。解析装置１０は、刺激に対する細胞の相関を解析する解析装置である。本実施形態では、解析装置１０は、顕微鏡装置２０によって撮像され、刺激が加えられた細胞が撮像された画像を解析することにより、刺激に対する細胞の相関を解析するコンピュータ装置である。
　解析装置１０は、演算部１００と、記憶部２００と、結果出力部３００とを備える。
　演算部１００は、プロセッサが記憶部２００に格納されたプログラムを実行することにより機能する。また、これらの演算部１００の各機能部のうちの一部または全部は、ＬＳＩ（Ｌａｒｇｅ　Ｓｃａｌｅ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）やＡＳＩＣ（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　Ｃｉｒｃｕｉｔ）等のハードウェアによって構成されていてもよい。演算部１００は、細胞画像取得部１０１と、特徴量算出部１０２と、比較特徴量選択部１０３と、相関算出部１０４とを備える。相関算出部１０４は、変化算出部１０５を備える。
　細胞画像取得部１０１は、撮像部２２が撮像した細胞画像を取得し、取得した細胞画像を特徴量算出部１０２に供給する。ここで、細胞画像取得部１０１が取得する細胞画像には、細胞の培養状態が時系列に撮像された複数の画像や、様々な実験条件下において細胞が培養された複数の画像が含まれる。
　特徴量算出部１０２は、細胞画像取得部１０１から細胞画像を取得する。特徴量算出部１０２は、細胞画像取得部１０１から取得した細胞画像に撮像された細胞を構成する構成要素の特徴量を算出する。この特徴量には、細胞画像の輝度、画像中の細胞面積、画像中の細胞画像の輝度の分散、形などが含まれる。すなわち、特徴量は、撮像される細胞画像から取得される情報から導出される特徴である。例えば、取得される画像における輝度分布を算出する。特徴量算出部１０２は、時系列もしくは、分化等の細胞状態の変化で異なる複数の画像を用い、算出される輝度分布の所定時間の変化、もしくは、算出される輝度分布の分化等の細胞状態変化に伴う変化から、他とは異なる輝度の変化を示す位置情報を求め、輝度の変化を特徴量としてもよい。以下の説明では、撮像部２２によって細胞画像に撮像された細胞を、測定細胞とも記載する。測定細胞とは、刺激が加えられた細胞である。
　特徴量算出部１０２は、測定細胞の所定条件下での特徴量を算出する。本実施形態では、測定細胞として、刺激を与えられた細胞を用いる。
　また、特徴量算出部１０２は、所定の時間間隔で撮像された複数の画像の各々を観察することによって、細胞の収縮、心拍拍動周期、細胞移動速度、刺激の影響が少ない細胞である元気な細胞や死につつある細胞の指標である核内クロマチンの凝集度の変化、神経細胞の突起の数や長さの変化率、神経細胞のシナプスの数、膜電位変化などの神経活動、細胞内カルシウム濃度変化、２次メッセンジャーの活動度、オルガネラの形態変化、細胞内の分子の挙動、核形態、核内構造体の挙動、ＤＮＡ分子の挙動等の動的な特徴量を抽出するようにしてもよい。これら特徴量抽出方法は、例えばフーリエ変換、ウェーブレット変換、時間微分を用い、ノイズ除去のために移動平均を用いる。
　なお、以下の説明では、特徴量算出部１０２が算出する特徴量のことを測定特徴量とも記載する。つまり、特徴量算出部１０２は、測定細胞が撮像された細胞画像から、測定細胞を構成する構成要素の特徴量を、測定特徴量として算出する。
　比較特徴量選択部１０３は、比較特徴量を選択する。比較特徴量は、測定細胞とは異なる細胞が撮像された細胞画像から算出される特徴量である。以下の説明では、比較特徴量の算出に用いられた細胞画像に撮像された細胞を比較細胞とも記載する。ここで、比較細胞とは、測定細胞とは異なる刺激が加えられた細胞である。なお、比較細胞は、異なる刺激が加えられた細胞に限らない。例えば、刺激を与えない細胞や測定細胞と同一の刺激であっても、刺激の強度が異なる細胞あるいは測定細胞とは細胞種そのものが異なっていてもよい。細胞種が異なるとは、測定細胞が健常細胞で、比較細胞が疾病細胞でもよいし、比較細胞が特定の遺伝子をノックダウンした細胞であってもよい。比較特徴量とは、比較細胞が撮像された細胞画像から算出される、比較細胞を構成する構成要素の特徴量である。比較特徴量は、予め特徴量算出部１０２によって算出され、記憶部２００が備える比較特徴量記憶部２０２に記憶されていてもよい。また、比較特徴量は、解析装置１０を操作するユーザによって入力されてもよい。
　比較特徴量選択部１０３は、選択した比較特徴量を相関算出部１０４に対して供給する。
　相関算出部１０４は、特徴量算出部１０２から測定特徴量を取得する。相関算出部１０４は、比較特徴量選択部１０３から比較特徴量を取得する。相関算出部１０４は、特徴量算出部１０２から取得した測定特徴量と、比較特徴量選択部１０３から取得した比較特徴量とを用いて、測定特徴量と比較特徴量との相関を算出する。
　具体的には、相関算出部１０４は、測定特徴量同士の偏相関係数と、比較特徴量同士の偏相関係数と、測定特徴量と比較特徴量との偏相関係数とを算出する。相関算出部１０４は、算出したそれぞれの偏相関係数に基づいて、相関を算出する。以下の説明では、相関算出部１０４が算出する相関のことを、ネットワークとも記載する。
［ネットワークについて］
　ここで、相関算出部１０４が算出するネットワークについて説明する。ネットワークには、ノード、エッジ等が含まれる。ネットワークは、ノードとノードとを繋ぐエッジによって表現される。具体的には、ノードとは、ある細胞に含まれる構成要素である。エッジは、ある構成要素同士に相関関係があることを示す。つまり、ネットワークは、エッジによって繋がれたノード同士には、相関関係があることを示す。また、ネットワークは、エッジによって繋がれないノード同士には相関関係がないことを示す。
　ここで、相関関係とは、ある構成要素の変動、維持、消失、発現が、他の構成要素の変動、維持、消失、発現に影響を与える関係、或いはある要素の変動、維持、消失、発現が、自身の変動、維持、消失、発現に影響を与える関係であることをいう。なお、これらの関係は、一方向、双方向、又はフィードバックの関係である。
　変化算出部１０５は、相関算出部１０４が算出した比較特徴量によるネットワークと、測定特徴量によるネットワークとを比較し、細胞への刺激の違いによるネットワークの変化を算出する。変化算出部１０５は、相関算出部１０４が算出した比較特徴量によるネットワークと、測定特徴量によるネットワークとの差異を明らかにする。相関算出部１０４は、変化算出部１０５により算出される刺激によるネットワークの変化に基づいて、ネットワークの変化の状態を示す。相関算出部１０４は、変化算出部１０５により算出される刺激によるネットワークの変化の状態を表すネットワークを算出する。相関算出部１０４がネットワークを算出する方法は後述する。また、変化算出部１０５がネットワークを算出する方法は後述する。
　結果出力部３００は、演算部１００による演算結果を表示部３０に出力する。なお、結果出力部３００は、演算部１００による演算結果を、表示部３０以外の出力装置や、記憶装置などに出力してもよい。
　表示部３０は、結果出力部３００から出力される相関算出部１０４の算出結果である測定特徴量と比較特徴量との相関を表示する。
［解析装置の動作の概要］
　上述した演算部１００の具体的な演算手順について、図３を参照して説明する。
　図３は、本実施形態の演算部１００の演算手順の一例を示す流れ図である。なお、ここに示す演算手順は、一例であって、演算手順の省略や演算手順の追加が行われてもよい。
　細胞画像取得部１０１は、細胞画像を取得する（ステップＳ１０）。この細胞画像には、遺伝子、タンパク質、オルガネラなど、大きさが相違する複数の種類の生体組織の画像が含まれている。また、細胞画像には、細胞の形状情報が含まれている。細胞画像には、表現型、代謝物、タンパク質、遺伝子などの情報が含まれているため、解析装置１０は、それらの間の相関を解析することができる。
　特徴量算出部１０２は、ステップＳ１０において取得された細胞画像に含まれる細胞の画像を、細胞毎に抽出する（ステップＳ２０）。特徴量算出部１０２は、細胞画像に対して画像処理を施すことにより、細胞の画像を抽出する。この一例では、特徴量算出部１０２は、画像の輪郭抽出やパターンマッチングなどを施すことにより、細胞の画像を抽出する。
　次に、特徴量算出部１０２は、ステップＳ２０において抽出された細胞の画像について、細胞の種類を判定する（ステップＳ３０）。さらに、特徴量算出部１０２は、ステップＳ３０における判定結果に基づいて、ステップＳ２０において抽出された細胞の画像に含まれる細胞の構成要素を判定する（ステップＳ４０）。ここで、細胞の構成要素には、細胞核、リソソーム、ゴルジ体、ミトコンドリアなどの細胞小器官（オルガネラ）や、オルガネラを構成するタンパク質などが含まれる。なお、ステップＳ３０では細胞の種類を判定しているが、細胞の種類を判定しなくても構わない。この場合には、予め導入する細胞の種類が判定されている場合には、その情報を使用しても構わない。勿論、細胞の種類を特定しなくても構わない。
　次に、特徴量算出部１０２は、ステップＳ４０において判定された細胞の構成要素ごとに、画像の特徴量を測定特徴量として算出する（ステップＳ５０）。本実施形態において、特徴量は、１つの細胞に対して複数算出される。この特徴量には、画素の輝度値、画像内のある領域の面積、画素の輝度の分散値などが含まれる。また、特徴量には、細胞の構成要素に応じた複数の種類がある。一例として、細胞核の画像の特徴量には、核内総輝度値や、核の面積などが含まれる。細胞質の画像の特徴量には、細胞質内総輝度値や、細胞質の面積などが含まれる。また、細胞全体の画像の特徴量には、細胞内総輝度値や、細胞の面積などが含まれる。また、ミトコンドリアの画像の特徴量には、断片化率が含まれる。なお、特徴量算出部１０２は、特徴量を、例えば０（ゼロ）から１までの間の値に正規化して算出してもよい。
　また、特徴量算出部１０２は、細胞画像に対応付けられている細胞に加えた刺激の情報に基づいて、特徴量を算出してもよい。例えば、細胞について抗体を反応させる刺激を加えた場合において撮像された細胞画像の場合には、特徴量算出部１０２は、抗体を反応させた場合に特有の特徴量を算出してもよい。また、細胞を染色した場合、又は細胞に蛍光タンパクを付与した場合において撮像された細胞画像の場合には、特徴量算出部１０２は、細胞を染色した場合、又は細胞に蛍光タンパクを付与した場合に特有の特徴量を算出してもよい。これらの場合、記憶部２００は、実験条件記憶部２０１を備えていてもよい。この実験条件記憶部２０１には、細胞画像に対応付けられている細胞に対する実験の条件の情報が、細胞画像毎に記憶される。
［特徴量の算出結果］
　ここで特徴量算出部１０２が算出する特徴量の算出結果について、図４を参照して説明する。
　図４は、本実施形態の特徴量算出部１０２による特徴量の算出結果の一例を示す図である。特徴量算出部１０２は、細胞１について、構成要素ごと、かつ時刻ごとに、複数の特徴量を算出する。この一例において、特徴量算出部１０２は、構成要素１から構成要素ＮまでのＮ個の構成要素について、特徴量を算出する。また、この一例において、特徴量算出部１０２は、時刻１から時刻７までの７つの時刻について、特徴量を算出する。また、この一例において、特徴量算出部１０２は、特徴量ｋ１から特徴量ｋＫまでの、Ｋ種類の特徴量を算出する。つまり、この一例において、特徴量算出部１０２は、三軸の方向に、特徴量を算出する。ここで、細胞方向の軸を軸Ｎｃと、時間方向の軸を軸Ｎと、特徴量方向の軸を軸ｄ１と、それぞれ記載する。
　なお、特徴量ｋ１から特徴量ｋＫまでのＫ種類の特徴量とは、細胞１についての特徴量の組み合わせである。細胞１以外の細胞、又は、細胞１以外の細胞の構成要素については、特徴量の種類や組み合わせが相違する場合がある。
　図３に戻り、特徴量算出部１０２は、ステップＳ５０において算出した特徴量を測定特徴量として、相関算出部１０４に供給する。
　比較特徴量選択部１０３は、比較特徴量を選択する（ステップＳ６０）。上述したように、本実施形態では、比較特徴量は、測定細胞とは異なる刺激が加えられた細胞である比較細胞が撮像された細胞画像から算出される特徴量である。本実施形態では、測定細胞が撮像された細胞画像から算出される測定特徴量と、比較細胞が撮像された細胞画像から算出される比較特徴量とで、特徴量を求めるための細胞に対する実験条件が異なる。比較特徴量選択部１０３は、相関算出部１０４に対して、選択した比較特徴量を供給する。
　相関算出部１０４は、特徴量算出部１０２から取得した測定特徴量と、比較特徴量選択部１０３から取得した比較特徴量とに基づいて、ネットワークを算出する（ステップＳ７０）。
　相関算出部１０４は、算出したネットワークを結果出力部３００に対して供給する。結果出力部３００は、相関比較部１０５からネットワークを取得する。結果出力部３００は、取得したネットワークを、表示部３０に表示させる（ステップＳ８０）。
［相関算出部の動作の具体例］
　ここで、相関算出部１０４が測定特徴量と比較特徴量とに基づいてネットワークを算出する処理の一例について、図５を参照して説明する。
　図５は、本実施形態の相関算出部１０４がネットワークを算出する演算手順の一例を示す流れ図である。なお、ここに示す演算手順は、一例であって、演算手順の省略や演算手順の追加が行われてもよい。
　図５に示す流れ図は、上述した図３のステップＳ７０を詳細に説明する演算手順である。
　相関算出部１０４は、特徴量算出部１０２から測定特徴量を取得する（ステップＳ７１０）。相関算出部１０４は、比較特徴量選択部１０３から比較特徴量を取得する（ステップＳ７２０）。相関算出部１０４は、細胞毎の特徴量の行列Ｘに、測定特徴量と比較特徴量とを代入する（ステップＳ７３０）。ここで、測定特徴量と比較特徴量とを代入した行列Ｘの一例を、図６を参照して説明する。
　図６は、本実施形態の細胞毎の特徴量の行列Ｘの一例を示す図である。ある細胞についての特徴量を、行方向に軸Ｎを、列方向に軸ｄをとった行列Ｘによって示している。図６に示す値ＴＭとは、測定特徴量である。図６に示す値ＣＭとは、比較特徴量である。なお、行列Ｘの各要素は、細胞集団の平均値、中央値、最頻値といった統計量を使用することもできる。勿論、細胞毎の特徴量の行列Ｘとしても構わない。
　測定特徴量ＴＭには、行列Ｘの行方向にＸ１ （１）からＸｄ （１）までの、ｄ種類の構成要素の特徴量が含まれる。測定特徴量ＴＭには、行列Ｘの列方向にＸ１ （１）からＸｄ （Ｎ）までの、同一の構成要素が異なる時刻に撮像されたＮ個の撮像画像から算出される特徴量が含まれる。
　比較特徴量ＣＭには、行列Ｘの行方向にＸ’１ （１）からＸ’ｄ （１）までの、ｄ種類の構成要素の特徴量が含まれる。比較特徴量ＣＭには、行列Ｘの列方向にＸ’１ （１）からＸ’ｄ （Ｎ）までの、同一の構成要素が異なる時刻に撮像されたＮ個の撮像画像から算出される特徴量が含まれる。
　行列Ｘには、この測定特徴量と比較特徴量とが、行方向に連結された要素として含まれる。
　つまり、相関算出部１０４は、測定特徴量と比較特徴量とを１つの行列Ｘに代入する。相関算出部１０４は、この測定特徴量と比較特徴量とを含む行列Ｘを用いて、測定特徴量と比較特徴量とのネットワークを算出する。
　ここで、上述したネットワークを構成するノードとは、行列Ｘの各要素である。言い換えると、ノードとは、行列Ｘに含めた特徴量である。また、上述したネットワークを構成するエッジとは、エッジを介して接続されるノード同士の相関を示す。言い換えると、エッジとは、行列Ｘに含めた特徴量同士の相関である。
　図５に戻り、相関算出部１０４は、測定特徴量同士の偏相関係数と、比較特徴量同士の偏相関係数と、測定特徴量と比較特徴量との偏相関係数とを算出する（ステップＳ７４０）。なお、本実施形態では、相関算出部１０４は算出する偏相関係数を、０（ゼロ）から１までの間の値に正規化する。ここで、偏相関係数は１に近い値ほどノード同士の相関が高いことを示す。また、偏相関係数が０（ゼロ）の場合には、ノード同士の相関が無いことを示す。
　本実施形態では、相関算出部１０４は、後述する図７に示す測定偏相関係数ＴＲＭ、比較偏相関係数ＣＲＭ、ノード偏相関係数ＮＲＭの３種類の偏相関係数を、一度に算出する。つまり、相関算出部１０４は、１つの正則化パラメータによって正則化された行列Ｘの要素に基づいて、３種類の偏相関係数を算出する。正則化パラメータとは、上述した行列Ｘの要素を正則化する強さを表すパラメータである。パラメータが大きいほど精度行列の成分は疎になりやすい。この本実施形態では、正則化パラメータは、相関算出部１０４が算出するネットワークに含まれるエッジの数が０（ゼロ）にならない値を用いる。
　相関算出部１０４は、グラフィカルラッソ法により上述した行列Ｘを用いて偏相関係数を要素とする偏相関行列を算出する（ステップＳ７４０）。以下の説明では、グラフィカルラッソ法を、Ｇｒａｐｈｉｃａｌ　Ｌａｓｓｏ法とも記載する。なお、本実施形態では、相関算出部１０４が決定する正則化パラメータは、Ｇｒａｐｈｉｃａｌ　Ｌａｓｓｏ法に用いられる正則化パラメータである。Ｇｒａｐｈｉｃａｌ　Ｌａｓｓｏ法とは、Ｌ１正則化付のガウシアンモデルから、精度行列を推定するための効率的なアルゴリズムである。例えば、ＪＥＲＯＭＥ　ＦＲＩＥＤＭＡＮとＴＲＥＶＯＲ　ＨＡＳＴＩＥとＲＯＢＥＲＴ　ＴＩＢＳＨＩＲＡＮＩによるＢｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ　（２００８），　９，　３　４３２－４４１号の“Ｓｐａｒｓｅ　ｉｎｖｅｒｓｅ　ｃｏｖａｒｉａｎｃｅ　ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｇｒａｐｈｉｃａｌ　ｌａｓｓｏ”に記載されている。なお、Ｇｒａｐｈｉｃａｌ　Ｌａｓｓｏ法に用いる正則化パラメータの値は、０よりも大きく、１よりも小さい値である。
［偏相関係数について］
　ここで、図７を参照して相関算出部１０４から算出される偏相関係数の一例について説明する。
　図７は、相関算出部１０４から算出される偏相関行列と、ネットワークの差異を示す差異行列との一例を示す図である。
　図７（ａ）は、相関算出部１０４から算出される偏相関行列の一例を示す。この一例では、図７（ａ）に示す偏相関行列は、測定特徴量と比較特徴量とが含まれる行列Ｘを用いて、Ｇｒａｐｈｉｃａｌ　Ｌａｓｓｏ法により算出される。相関算出部１０４は、測定特徴量と比較特徴量とを一つの行列Ｘに代入し、偏相関行列を算出する。相関算出部１０４から算出される偏相関行列には、測定偏相関係数ＴＲＭと、比較偏相関係数ＣＲＭと、ノード偏相関係数ＮＲＭとが含まれる。
　前述した方法によれば、測定偏相関係数ＴＲＭと、比較偏相関係数ＣＲＭと、ノード偏相関係数ＮＲＭが一度に計算することができるが、この計算方法は一例であって、これに限らない。例えば、測定特徴量のみをＧｒａｐｈｉｃａｌ　Ｌａｓｓｏ法を用いて計算し、測定偏相関係数ＴＲＭを求め、比較特徴量のみから、同様に比較偏相関係数ＣＲＭを求める。さらに、測定特徴量と比較特徴量をそれぞれ個別に組み合わせて、ピアソンの積率相関を求めることによって、ノード偏相関係数ＮＲＭの代替としてもよい。
　測定偏相関係数ＴＲＭとは、測定特徴量を用いて算出される偏相関係数である。言い換えると、測定偏相関係数ＴＲＭとは、測定特徴量同士の相関関係を示す値である。
　測定偏相関係数ＴＲＭには、構成要素Ａと構成要素Ｂとの偏相関係数として“１．０”と、構成要素Ａと構成要素Ｃとの偏相関係数として“１．０”と、構成要素Ａと構成要素Ｄとの偏相関係数として“０．０”と、構成要素Ｂと構成要素Ｃとの偏相関係数として“０．０”と、構成要素Ｂと構成要素Ｄとの偏相関係数として“０．５”と、構成要素Ｃと構成要素Ｄとの偏相関係数として“０．０”とが含まれる。
　測定偏相関係数ＴＲＭに含まれる偏相関係数の値は、測定特徴量同士の相関の程度を示す値である。以下の説明では、測定特徴量同士の相関関係を、測定ネットワークとも記載する。相関の程度とは、相関関係の高さの程度である。程度は、偏相関係数を正規化する前の偏相関係数の値に基づくものであってもよい。つまり、相関算出部１０４は、正規化する前の偏相関係数に基づいて相関関係の高さを算出してもよい。
偏相関係数が０から１の間で、正規化されている場合には、相関の程度をユーザに解りやすく示すことができる。本実施形態では、上述したように、偏相関係数が１に近い値ほど相関関係が高いことを示す。
　比較偏相関係数ＣＲＭとは、比較特徴量を用いて算出される偏相関係数である。言い換えると、比較偏相関係数ＣＲＭとは、比較特徴量同士の相関関係を示す値である。
　比較偏相関係数ＣＲＭには、構成要素Ａ’と構成要素Ｂ’との偏相関係数として“１．０”と、構成要素Ａ’と構成要素Ｃ’との偏相関係数として“０．１”と、構成要素Ａ’と構成要素Ｄ’との偏相関係数として“０．０”と、構成要素Ｂ’と構成要素Ｃ’との偏相関係数として“０．０”と、構成要素Ｂ’と構成要素Ｄ’との偏相関係数として“０．０”と、構成要素Ｃ’と構成要素Ｄ’との偏相関係数として“０．０”とが含まれる。
　比較偏相関係数ＣＲＭに含まれる偏相関係数の値は、比較特徴量同士の相関の程度を示す値である。以下の説明では、比較特徴量同士の相関関係を、比較ネットワークとも記載する。
　ここで、構成要素Ａ’と構成要素Ａとは、同じ種類の構成要素である。また、構成要素Ａ’とは、構成要素Ａを含む細胞に加えられた刺激とは異なる刺激が加えられた細胞に含まれる構成要素である。構成要素Ｂ’から構成要素Ｄ’も、構成要素Ａ’と同様である。なお、本実施形態においては、構成要素Ａ‘と構成要素Ａとは細胞を構成するタンパク質である。すなわち、構成要素Ａ’と構成要素Ａとは同じ種類のタンパク質である。また、構成要素Ａ‘の特徴量と構成要素Ａの特徴量とは同じ種類の特徴量が望ましい。例えば、タンパク質Ａの画素の輝度値とタンパク質Ａの画素の輝度値とを比較することが望ましい。勿論、構成要素Ａの特徴量と構成要素Ａ’の異なる特徴量とを比較しても構わない。例えば、タンパク質Ａの画素の輝度の分散値と、タンパク質Ａの画素の輝度値とを比較しても構わない。
　ノード偏相関係数ＮＲＭとは、測定特徴量と比較特徴量とを用いて算出される偏相関係数である。言い換えると、ノード偏相関係数ＮＲＭとは、測定細胞のある構成要素と比較細胞のある構成要素との相関関係を示す値である。
　ノード偏相関係数ＮＲＭには、構成要素Ａと構成要素Ａ’との偏相関係数として“０．０”と、構成要素Ｂと構成要素Ｂ’との偏相関係数として“０．０”と、構成要素Ｃと構成要素Ｃ’との偏相関係数として“１．０”と、構成要素Ｄと構成要素Ｄ’との偏相関係数として“１．０”とが含まれる。ノード偏相関係数ＮＲＭに含まれる偏相関係数の値は、測定細胞のある構成要素と比較細胞のある構成要素との相関の程度を示す値である。
　図７（ａ）において、ＣとＣ’との偏相関係数は“１．０”である。従って、ＣとＣ’とは相関が高いことを表している。そのために、刺激に対してＣとＣ’とが同じように変化しており、その変化は相関が高い。図７（ａ）において、Ａ’とＡとの偏相関係数は“０．０”である。従って、ＡとＡ’とは相関が低いことを表している。そのために、刺激に対するＡの変化とＡ‘の変化との相関が低い。
　図７（ａ）において、ノード偏相関係数ＮＲＭの近傍の要素には、“０．０”との記載があるが、実際には計算により、偏相関係数が代入されている。例えば、ＡとＢ’、ＡとＣ’などである。本実施形態では、これらの値は利用しないため、便宜上“０．０”と記載している。
　図５に戻り、相関算出部１０４は、算出した測定偏相関係数ＴＲＭと、比較偏相関係数ＣＲＭとに基づいて測定ネットワーク及び比較ネットワークを算出する（ステップＳ７５０）。相関算出部１０４は、偏相関係数が０（ゼロ）以上の構成要素同士に相関関係があると判定する。相関算出部１０４は、偏相関係数が０（ゼロ）以上の構成要素同士を接続したネットワークを算出する。具体的には、相関算出部１０４は、ノードとノードとの間を繋ぐエッジを決定し、測定ネットワークと比較ネットワークとのそれぞれを算出する。
［ネットワークの算出について］
　ここで、図８を参照して、相関算出部１０４が算出するネットワークの一例について説明する。
　図８は、相関算出部１０４が算出するネットワークを示す図である。
　図８（ａ）は、上述した図７（ａ）に示す測定偏相関係数ＴＲＭに基づいて算出された測定ネットワークＮＷ１である。
　測定ネットワークＮＷ１には、ノードＮＤ１と、ノードＮＤ２と、ノードＮＤ３と、ノードＮＤ４とが含まれる。ノードＮＤ１とは、上述した測定細胞の構成要素Ａを示すノードである。ノードＮＤ２とは、上述した測定細胞の構成要素Ｂを示すノードである。ノードＮＤ３とは、上述した測定細胞の構成要素Ｃを示すノードである。ノードＮＤ４とは、上述した測定細胞の構成要素Ｄを示すノードである。
　また、測定ネットワークＮＷ１には、ノードＮＤ１とノードＮＤ２とを繋ぐエッジＥＤ１が含まれる。測定ネットワークＮＷ１には、ノードＮＤ１とノードＮＤ３とを繋ぐエッジＥＤ２が含まれる。測定ネットワークＮＷ１には、ノードＮＤ２とノードＮＤ４とを繋ぐエッジＥＤ３が含まれる。これは、上述したように、構成要素Ａと構成要素Ｂとの偏相関係数、構成要素Ａと構成要素Ｃとの偏相関係数及び、構成要素Ｂと構成要素Ｄとの偏相関係数が０（ゼロ）以上の値であるためである。
　また、測定ネットワークＮＷ１に含まれるエッジＥＤ１とエッジＥＤ２とのエッジは、同じ太さのエッジである。これは、構成要素Ａと構成要素Ｂとの偏相関係数、構成要素Ａと構成要素Ｃとの偏相関係数が、“１．０”のためである。偏相関係数が同じ場合には、その相関係数が示す相関の程度が同じであることを示す。このため、相関算出部１０４は、エッジＥＤ１の太さＷＩＤ１とエッジＥＤ２の太さＷＩＤ２とを揃えることにより、構成要素Ａと構成要素Ｂとの相関の程度と、構成要素Ａと構成要素Ｃとの相関の程度が同じであることを示す。
　また、測定ネットワークＮＷ１に含まれるエッジＥＤ３の太さＷＩＤ３は、エッジＥＤ１及びエッジＥＤ２のエッジの太さよりも細い。これは、構成要素Ｂと構成要素Ｄとの偏相関係数が“０．５”であり、構成要素Ａと構成要素Ｂと、構成要素Ａと構成要素Ｃとの偏相関係数である“１．０”よりも小さい値のためである。偏相関係数が異なる場合には、その相関係数が示す相関の程度が異なることを示す。このため、相関算出部１０４は、エッジＥＤ３の太さＷＩＤ３を、エッジＥＤ１とエッジＥＤ２とのエッジの太さよりも細くすることにより、構成要素Ｂと構成要素Ｄとの相関関係は、構成要素Ａと構成要素Ｂとの相関関係及び構成要素Ａと構成要素Ｃとの相関関係よりも低い相関関係であることを示す。
　図８（ｂ）は、上述した図７（ａ）に示す比較偏相関係数ＣＲＭに基づいて算出された比較ネットワークＮＷ２である。
　比較ネットワークＮＷ２には、ノードＮＤ１’と、ノードＮＤ２’と、ノードＮＤ３’と、ノードＮＤ４’とが含まれる。ノードＮＤ１’とは、上述した測定細胞の構成要素Ａ’を示すノードである。ノードＮＤ２’とは、上述した測定細胞の構成要素Ｂ’を示すノードである。ノードＮＤ３’とは、上述した測定細胞の構成要素Ｃ’を示すノードである。ノードＮＤ４’とは、上述した測定細胞の構成要素Ｄ’を示すノードである。
　また、比較ネットワークＮＷ２には、ノードＮＤ１’とノードＮＤ２’とを繋ぐエッジＥＤ１’が含まれる。測定ネットワークＮＷ１には、ノードＮＤ１’とノードＮＤ３’とを繋ぐエッジＥＤ２’が含まれる。上述したように、構成要素Ａ’と構成要素Ｂ’との偏相関係数及び、構成要素Ａ’と構成要素Ｃ’との偏相関係数が０（ゼロ）以上の値であるためである。
　また、比較ネットワークＮＷ２に含まれるエッジＥＤ２’の太さは、エッジＥＤ１’の太さよりも細い。これは、構成要素Ａ’と構成要素Ｃ’との偏相関係数が“０．１”であり、構成要素Ａ’と構成要素Ｂ’との偏相関係数が“１．０”よりも小さい値のためである。つまり、構成要素Ａ’と構成要素Ｃ’との相関関係は、構成要素Ａ’と構成要素Ｂ’との相関関係よりも、低い相関関係であることを示す。
［異なるネットワーク間の相関の算出］
　図５に戻り、変化算出部１０５は、相関算出部１０４が算出した測定ネットワークＮＷ１と、比較ネットワークＮＷ２との差異を算出する。具体的には、変化算出部１０５は、ノード偏相関係数ＮＲＭに基づいて、異なるネットワークのノード間の差異を算出する（ステップＳ７６０）。ここで、本実施形態においては、図７（a）において、ネットワークＮＷ１と比較ネットワークＮＷ２とを同一の正則化パラメータで算出し、その同一の正則化パラメータで算出されたネットワークＮＷ１と比較ネットワークＮＷ２との差異を算出することができる。
ここで、変化算出部１０５の具体的な演算手順について、図９を参照して説明する。
　図９は、変化算出部１０５の演算手順の一例を示す流れ図である。なお、ここに示す演算手順は、一例であって、演算手順の省略や演算手順の追加が行われてもよい。
［異なるネットワークのノード間の変化］
　図９（ａ）は、変化算出部１０５が異なるネットワークのノード間の差異を算出する一例を示す流れ図である。この図９（ａ）に示す流れ図は、上述した図５のステップＳ７６０を詳細に説明する演算手順である。
　変化算出部１０５は、ノード偏相関係数ＮＲＭを反転させる（ステップＳ７６１）。上述したように、ノード偏相関係数ＮＲＭは、測定特徴量に含まれる構成要素と比較特徴量に含まれる構成要素との相関の程度を示す値である。ノード偏相関係数ＮＲＭが示す相関の程度が高い場合には、異なるネットワークのノード間の変化が少ないことを示す。すなわち、ノード偏相関係数ＮＲＭで偏相関係数が“１．０”である場合には、ノード間の相関の程度が高いことを示す。一方、ノード偏相関係数ＮＲＭで偏相関係数“０．０”である場合には、ノード間の相関の程度が低いことを示す。したがって、異なるネットワークのノード間の変化が大きいことを示す。ここで、変化算出部１０５は、ノード偏相関係数ＮＲＭを反転させることにより、異なるネットワークのノード間の変化を算出する。
　本実施形態では、ノード偏相関係数ＮＲＭは、０（ゼロ）から１までの値に正規化されている。このため、変化算出部１０５は、ノード偏相関係数ＮＲＭの値を１から減算することにより、ノード偏相関係数ＮＲＭを反転させる。変化算出部１０５は、ノード偏相関係数ＮＲＭに含まれる全ての偏相関係数を反転するまで、ステップＳ７６１の処理を繰り返す（ステップＳ７６２）。ノード偏相関係数ＮＲＭに含まれる偏相関係数をそれぞれ反転させたものが、図７（ｂ）に示すノード変化係数ＮＣＭである。ノード偏相関係数ＮＲＭに含まれる偏相関係数を１から減算したので、ノード変化係数ＮＣＭとは、異なるネットワーク同士のノード間の変化の程度を示す値とすることができた。
　ノード変化係数ＮＣＭには、構成要素Ａと構成要素Ａ’とのノード変化係数として“１．０”と、構成要素Ｂと構成要素Ｂ’とのノード変化係数として“１．０”と、構成要素Ｃと構成要素Ｃ’とのノード変化係数として“０．０”と、構成要素Ｄと構成要素Ｄ’とのノード変化係数として“０．０”とが含まれる。
　本実施形態では、ノード変化係数ＮＣＭが、１に近い値ほど、異なるネットワーク同士のノード間の変化が大きいことを示す。また、ノード変化係数ＮＣＭが、０（ゼロ）の場合には、異なるネットワーク同士のノード間に変化が少ないことを示す。
　ここで、図８（ｃ）を参照して、ノード変化ネットワークＮＷ３について説明する。図８（ｃ）は、上述した図７（ｂ）に示すノード変化係数ＮＣＭに基づいて算出された、測定特徴量に含まれる構成要素と比較特徴量に含まれる構成要素との相関を示すノード変化ネットワークＮＷ３である。
　ノード変化ネットワークＮＷ３には、測定ネットワークＮＷ１と、比較ネットワークＮＷ２と、エッジＥＤＡと、エッジＥＤＢとが含まれる。
　測定ネットワークＮＷ１に含まれるノードＮＤ１と、比較ネットワークＮＷ２に含まれるノードＮＤ１’とがエッジＥＤＡによって繋がれる。測定ネットワークＮＷ１に含まれるノードＮＤ２と、比較ネットワークＮＷ２に含まれるノードＮＤ２’とがエッジＥＤＢによって繋がれる。
　また、エッジＥＤＡとエッジＥＤＢとは、それぞれのノード変化係数同士が同じ値であるため、同じ太さのエッジである。なお、エッジＥＤＡ及びエッジＥＤＢは、測定ネットワークＮＷ１及び比較ネットワークＮＷ２に含まれるエッジと区別するために、測定ネットワークＮＷ１及び比較ネットワークＮＷ２に含まれるエッジとは異なる表現によって表示することを示す表現情報が付与されてもよい。つまり、解析装置１０は、表現情報に基づくエッジの色などの表現を変えることにより、同一ネットワーク内のノード同士を繋げるエッジなのか、異なるネットワークとのノード同士を繋げるエッジなのかを表現してもよい。
　結果出力部３００は、この表現情報が付与されたエッジの表現に基づいて、表示画像を生成する。結果出力部３００は、生成した表示画像を表示部３０に対して表示させる。
　これにより、相関算出部１０４から算出されるノード変化ネットワークＮＷ３は、異なるネットワークのノード間に変化があるものを示すことができる。つまり、解析装置１０は、異なるネットワークに含まれるノード間の変化を解析することができる。
［異なるネットワークのエッジ同士の変化］
　図５に戻り、変化算出部１０５は、測定ネットワークＮＷ１と、比較ネットワークＮＷ２とに基づいて、異なるネットワーク間の差異を算出する（ステップＳ７７０）。
　図９（ｂ）は、変化算出部１０５が異なるネットワークのエッジ間の差異を算出する一例を示す流れ図である。この図９（ｂ）に示す流れ図は、上述した図５のステップＳ７７０を詳細に説明する演算手順である。
　変化算出部１０５は、測定偏相関係数ＴＲＭと、比較偏相関係数ＣＲＭとの差を算出する（ステップＳ７７１）。すなわち、変化算出部１０５は、測定ネットワークＮＷ１に含まれるエッジと、比較ネットワークＮＷ２に含まれるエッジとの差を算出する。これらの異なるネットワーク間の偏相関係数の差を、エッジ変化係数ＥＣＭとも記載する。なお、エッジ変化係数ＥＣＭは、差の絶対値とすることもできる。
　具体的には、変化算出部１０５は、エッジＥＤ１を示す偏相関係数“１．０”と、エッジＥＤ１’を示す偏相関係数“１．０”との差を算出する。エッジＥＤ１を示す偏相関係数“１．０”と、エッジＥＤ１’を示す偏相関係数“１．０”との差は０（ゼロ）である。変化算出部１０５は、測定ネットワークＮＷ１のエッジＥＤ１と、比較ネットワークＮＷ２のエッジＥＤ１との変化は無いと判定する。同様に、変化算出部１０５は、測定ネットワークＮＷ１と比較ネットワークＮＷ２とに含まれる全てのエッジについて差を算出することにより、エッジ変化係数ＥＣＭを算出する（ステップＳ７７２）。
　図７（ｂ）に示すように、エッジ変化係数ＥＣＭは、測定ネットワークＮＷ１と比較ネットワークＮＷ２とのエッジ同士で差異があるエッジには、０（ゼロ）以上のエッジ変化係数が含まれる。
　ここで、図８（ｄ）を参照して、エッジ変化ネットワークＮＷ４について説明する。図８（ｄ）は、エッジ変換係数に基づいて算出された測定ネットワークＮＷ１と比較ネットワークＮＷ２とに含まれるエッジの変化を示すエッジ変化ネットワークＮＷ４である。
　図８（ｄ）に示すエッジＥＤＤ１は、ノードＡ及びノードＡ’と、ノードＣ及びノードＣ’とを繋ぐエッジに変化があることを示す。また、エッジＥＤＤ２は、ノードＢ及びノードＢ’と、ノードＤ及びノードＤ’とを繋ぐエッジに変化があることを示す。このエッジＥＤＤ１及びエッジＥＤＤ２は、上述した表現情報が付与されてもよい。
［ノード変化とエッジ変化とを表現するネットワーク］
　次に、図８（ｅ）を参照して、上述したノード変化ネットワークと、エッジ変化ネットワークとを統合した変化ネットワークＮＷ５について説明する。
　上述したように、ノード変化係数ＮＣＭには、ノードＡとノードＡ’との変化を示すノード変化係数と、ノードＢとノードＢ’との変化を示すノード変化係数とが０（ゼロ）以上の値をもつ。また、エッジ変化係数ＥＣＭには、ノードＡ及びノードＡ’とノードＣ及びノードＣ’とを繋ぐエッジと、ノードＢ及びノードＢ’とノードＤ及びノードＤ’とを繋ぐエッジとに変化があることを示すエッジ変化係数が０（ゼロ）以上の値をもつ。
　これらのノード変化係数ＮＣＭと、エッジ変化係数ＥＣＭとを統合して表現するネットワークが、変化ネットワークＮＷ５である。変化ネットワークＮＷ５も、上述したノード変化ネットワークＮＷ３及びエッジ変化ネットワークＮＷ４と同様に、表現情報が付与されてもよい。つまり、変化ネットワークＮＷ５は、変化が無いノードと、変化があるノードとの色などの表現を変えてもよい。
　また、相関算出部１０４は、ノードを示す領域ＮＤＤ１及び領域ＮＤＤ２の線の太さを、ノード変化係数ＮＣＭの値に応じて変えてもよい。つまり、相関算出部１０４は、ノードを示す領域ＮＤＤ１及び領域ＮＤＤ２の線の太さを、ノードの変化の程度に応じた太さにしてもよい。
［異なるネットワークでエッジの繋がりが異なる場合］
　次に、図１０及び図１１を参照して、相関算出部１０４が、算出する変化ネットワークの表現方法の一例について説明する。
　図１１は、変化ネットワークの表現方法の一例を示す図である。図１０は、図１１による表現の元となる偏相関行列と、ネットワークの差異を示す差異行列を示す図である。
　測定特徴量ＴＭ１には、ノードＡからノードＤが含まれる。ノードＡと、ノードＢと、ノードＣとは、それぞれ時刻ｔ＝１のときに特徴量のピークをもつ。ノードＤは、時刻ｔ＝５の時に特徴量のピークをもつ。
　測定ネットワークＮＷＡ１は、相関算出部１０４によってこの測定特徴量ＴＭ１に基づいて算出される。測定ネットワークＮＷＡ１には、ノードＡと、ノードＢと、ノードＣ同士が、それぞれエッジによって接続される。これは、測定特徴量ＴＭ１が、時刻ｔ＝１のときにノードＡの特徴量と、ノードＢの特徴量と、ノードＣの特徴量とが相関関係を示すためである。
　比較特徴量ＣＭ２には、ノードＡ’からノードＤ’が含まれる。ノードＡ’と、ノードＢ’と、ノードＤ’とは、それぞれ時刻ｔ＝５のときに特徴量のピークをもつ。ノードＣ’は、時刻ｔ＝１のときに特徴量のピークをもつ。
　比較ネットワークＮＷＡ２は、相関算出部１０４によってこの比較特徴量ＣＭ２に基づいて算出される。比較ネットワークＮＷＡ２には、ノードＡ’と、ノードＢ’と、ノードＤ’同士が、それぞれエッジによって接続される。これは、比較特徴量ＣＭ２が、時刻ｔ＝５のときにノードＡ’の特徴量と、ノードＢ’の特徴量と、ノードＤ’の特徴量とが相関関係を示すためである。
　変化算出部１０５は、上述した方法によって、この測定ネットワークＮＷＡ１と、比較ネットワークＮＷＡ２との変化を算出する。相関算出部１０４は、この変化を表現する変化ネットワークを算出する。
　図１０（ａ）は、測定特徴量ＴＭ１と比較特徴量ＣＭ２とによって求めた偏相関行列の例である。図１０（ｂ）は、図１０（ａ）から求めた差異行列の例である。
この一例では、相関算出部１０４が、差分ネットワークＮＷＡ３を算出する。差分ネットワークＮＷＡ３は、測定ネットワークＮＷＡ１と、比較ネットワークＮＷＡ２とに含まれるノード同士に変化がある場合には、そのノードを黒色で表現する。相関算出部１０４は、測定ネットワークＮＷＡ１と、比較ネットワークＮＷＡ２とに含まれるノード同士に変化が無い場合には、そのノードをグレーの色で表現する。
　また、差分ネットワークＮＷＡ３は、測定ネットワークＮＷＡ１と、比較ネットワークＮＷＡ２とに含まれるエッジ同士に変化があり、測定ネットワークＮＷＡ１のみに出現するエッジは、青色で表現される。差分ネットワークＮＷＡ３は、測定ネットワークＮＷＡ１と、比較ネットワークＮＷＡ２とに含まれるエッジ同士に変化があり、比較ネットワークＮＷＡ２のみに出現するエッジは、赤色で表現される。差分ネットワークＮＷＡ３は、測定ネットワークＮＷＡ１と、比較ネットワークＮＷＡ２とに含まれるエッジ同士に変化が無いエッジは、グレーの色で表現される。
［異なるネットワークでエッジの繋がりが同じ場合］
　比較特徴量ＣＭ３には、ノードＡ’’からノードＤ’’が含まれる。ノードＡ’’と、ノードＢ’’と、ノードＤ’’とは、それぞれ時刻ｔ＝１のときに特徴量のピークをもつ。ノードＣ’’は、時刻ｔ＝５の時に特徴量のピークをもつ。
　比較ネットワークＮＷＡ４は、相関算出部１０４によって、この比較特徴量ＣＭ３に基づいて算出される。比較ネットワークＮＷＡ４には、ノードＡ’’と、ノードＢ’’と、ノードＤ’’同士が、それぞれエッジによって接続される。これは、比較特徴量ＣＭ３が、時刻ｔ＝１のときにノードＡ’’の特徴量と、ノードＢ’’の特徴量と、ノードＤ’’の特徴量とが相関関係を示すためである。
　図１０（ｃ）は、測定特徴量ＴＭ１と比較特徴量ＣＭ３とによって求めた偏相関行列の例である。図１０（ｄ）は、図１０（ｃ）から求めた差異行列の例である。
　ここで、従来の細胞の刺激に対する相関関係を算出する解析装置では、上述した比較ネットワークＮＷＡ２と、比較ネットワークＮＷＡ４とのネットワークは、同じネットワークとして算出される。つまり、従来の解析装置では、比較特徴量ＣＭ２と、比較特徴量ＣＭ３とでは、同じノード同士が同じ相関関係を示すものの、この相関関係を示した時刻が異なることを表現することができなかった。そこで、本実施形態の解析装置１０は、ネットワークの算出に用いた特徴量の時間経過による変化を考慮した変化ネットワークを算出する。
　比較ネットワークＮＷＡ２の算出に用いた特徴量には、刺激を加えた時からの時間経過による比較特徴量の変化が含まれる。また、比較ネットワークＮＷＡ４の算出に用いた比較特徴量には、比較ネットワークＮＷＡ２の算出に用いた細胞に加えた刺激とは異なる刺激を加えた時からの時間経過による特徴量の変化が含まれる。
　具体的には、比較ネットワークＮＷＡ２と、比較ネットワークＮＷＡ４との算出に用いた特徴量には、それぞれ時刻ｔ＝１から時刻ｔ＝７までのそれぞれの時刻で撮像された細胞画像から算出された複数の特徴量が含まれる。変化算出部１０５は、この時刻毎の特徴量同士の変化のタイミングの違いをノード変化係数ＮＣＭとして算出する。結果出力部３００が、ノード変化係数ＮＣＭを元に、変化のあるノードを黒、変化のないノードをグレーと表示することにより、差分ネットワークＮＷＡ３と差分ネットワークＮＷＡ５を得る。差分ネットワークＮＷＡ３と差分ネットワークＮＷＡ５を比較することによって、エッジには違いが見られない、比較ネットワークＮＷＡ２と比較ネットワークＮＷＡ４とが、前者はノードＡとノードＢとが変化している。後者は、ノードＣとノードＤとが変化しているという違いが明確となる。
　すなわち、差分ネットワークは、ノードの変化やエッジの変化を色で表現してもよい。例えば、結果出力部３００は、ノードの変化の有無を黒とグレーで表現し、エッジの変化を赤と青で、表現してもよい。
　なお、上述した変化ネットワークの表現方法は、これに限られない。変化ネットワークは、上述した色とは異なる色によって表現されてもよく、時間経過や変化のタイミングの差を示す矢印などの形状によって表現してもよい。また、結果出力部３００は、上述した変化ネットワークの表現方法を、組み合わせて表現してもよい。
　以上説明したように、解析装置１０は、刺激に対する細胞の相関を解析する。解析装置１０は、特徴量算出部１０２と、比較特徴量選択部１０３と、相関算出部１０４と、変化算出部１０５とを備える。特徴量算出部１０２は、細胞画像取得部１０１から取得される細胞画像に基づいて、測定特徴量を算出する。比較特徴量選択部１０３は、予め算出される比較特徴量を選択する。相関算出部１０４は、測定特徴量と、比較特徴量とを取得する。相関算出部１０４は、測定特徴量と、比較特徴量とを１つの行列Ｘに代入し、測定偏相関係数ＴＲＭと、比較偏相関係数ＣＲＭと、ノード偏相関係数ＮＲＭとを算出する。つまり、相関算出部１０４は、測定特徴量と、比較特徴量とを１つの行列Ｘに代入して偏相関係数を算出することにより、同一の正則化パラメータを用いてネットワークを算出する。この正則化パラメータは、行列Ｘの要素のうちから偏相関係数の算出に用いる要素を調節するパラメータである。このため、解析装置１０は、測定特徴量と、比較特徴量とをそれぞれ偏相関係数を算出する場合と比べて、偏相関係数の算出条件をそろえることができる。つまり、解析装置１０は、偏相関係数の算出条件の違いに伴う解析誤差を抑制することができる。
　なお、測定特徴量と、比較特徴量とを１つの行列Ｘに代入して偏相関係数を算出することは必須ではない。解析装置１０は、測定偏相関係数ＴＲＭと、比較偏相関係数ＣＲＭとをそれぞれ別の行列から算出された偏相関係数を用いて、測定特徴量に基づくネットワークと、比較特徴量に基づくネットワークとのノード間の相関を計算しても構わない。
　前述した方法によれば、測定偏相関係数ＴＲＭと、比較偏相関係数ＣＲＭと、ノード偏相関係数ＮＲＭが一度に計算することができるが、この計算方法は一例であって、これに限らない。例えば、測定特徴量のみをＧｒａｐｈｉｃａｌ　Ｌａｓｓｏ法を用いて計算し、測定偏相関係数ＴＲＭを求め、比較特徴量のみから、同様に比較偏相関係数ＣＲＭを求める。さらに、測定特徴量と比較特徴量とをそれぞれ個別に組み合わせて、ピアソンの積率相関を求めることによって、ノード偏相関係数ＮＲＭの代替としてもよい。
　また、変化算出部１０５は、相関算出部１０４が算出した測定偏相関係数ＴＲＭと、比較偏相関係数ＣＲＭとに基づいて、異なるネットワーク間に含まれるエッジの変化を算出する。これにより、解析装置１０は、異なるネットワーク同士の差分を算出する。つまり、解析装置１０は、異なるネットワーク同士の相関を算出することができる。従来、２つのネットワークの変化を示す方法は知られていなかった。解析装置１０は、異なるネットワーク同士の相関を算出することにより、２つのネットワークの変化を示すことができる。
　また、解析装置１０は、行列同士の演算など複雑な計算をせずに、異なるネットワーク同士の相関を算出することができる。このため、解析装置１０は、複雑な計算を行うことにより異なるネットワーク同士の相関を算出する場合と比較して、短時間で異なるネットワーク同士の相関を算出することができる。
　また、相関算出部１０４は、変化算出部１０５が算出した異なるネットワークの差異に基づいて、エッジの太さや色、ノードを示す領域の線の太さや色を変えた変化ネットワークを算出する。解析装置１０は、相関算出部１０４が算出する変化ネットワークによって、異なるネットワーク間の相関関係を、ユーザに解りやすい形で提示することができる。
　なお、解析装置１０によって画像処理される画像は、顕微鏡装置２０によって撮像される画像だけに限らず、例えば、解析装置１０が備える記憶部２００に予め記憶されている画像や、不図示の外部記憶装置に予め記憶されている画像であってもよい。つまり、解析装置１０は、細胞画像取得部１０１を備えなくてもよい。また、顕微鏡観察システム１は、顕微鏡装置２０を備えなくてもよい。
　また、上述した実施形態では、刺激された測定細胞と、刺激が与えてられない比較細胞とを用い、それぞれ特徴量を算出し、特徴量同士の相関を算出した。すなわち、測定細胞が置かれた条件と、比較細胞が置かれた条件との違いは、刺激の有無であったが、条件の違いはこれに限られない。測定細胞と比較細胞とで、それぞれが置かれた条件もしくはそれぞれに加えられた条件が異なっていれば構わない。例えば、測定細胞と比較細胞とで、共に刺激を加え、その刺激を異ならせ、刺激の違いを比較しても構わない。例えば、刺激を加える実験条件として、薬剤を用いる場合に、薬剤の種類もしくは薬剤の量でも構わない。また、複数のウェルに細胞を配置し、培養した場合、その異なるウェルに配置される細胞をそれぞれ測定細胞と比較細胞としても構わない。また、所定の時間に細胞に刺激を加え、測定細胞として特徴量を算出した実験に対して、測定細胞に刺激を加えた時間とは異なる時間に、測定細胞と同じ刺激を加え、比較細胞として特徴量を算出した実験でも構わない。すなわち、測定細胞と比較細胞とで、刺激を加えた時間の違いを比較しても構わない。測定細胞の実験条件と比較細胞の実験条件とで少なくとも、一つの条件を異ならせれば構わない。
　上述したように、細胞の状態は、生物の健康や疾患等の状態と関連性があることが知られている。解析装置１０は、実験によって細胞の状態が変化された細胞の状態を解析することにより、細胞の疾病を解析する。解析装置１０は、細胞の疾病を解析することにより、この細胞をもつ生物の健康や疾患等の状態を解析することができる。
　なお、上述の実施形態の例えば図１１においては、刺激に対するノード間の特徴量のピークが発現する時間が一致していたので、相関関係を示すとしていたが、相関関係を示すことはこれに限られない。例えば、ノードの特徴量の時間経過に伴う変化量に基づいて、相関関係を示す事としても構わない。また、複数のパラメータを用い、相関関係を算出しても構わない。例えば、ノードの特徴量のピークとノードの特徴量の時間経過に伴う変化量と、複数のパラメータを用いても構わない。また、複数のパラメータを用いる場合にはそれぞれのパラメータの重み付けをしても構わない。また、相関を算出する手法はこれに限られず、例えば、ＷＯ２０１６／１０３５０１に記載の手法を用い、相関関係を示す事としても構わない。
　なお、本発明の実施形態における解析装置１０の各処理を実行するためのプログラムをコンピュータ読み取り可能な記録媒体に記録して、当該記録媒体に記録されたプログラムをコンピュータシステムに読み込ませ、実行することにより、上述した種々の処理を行ってもよい。
　なお、ここでいう「コンピュータシステム」とは、ＯＳや周辺機器等のハードウェアを含むものであってもよい。また、「コンピュータシステム」は、ＷＷＷシステムを利用している場合であれば、ホームページ提供環境（あるいは表示環境）も含むものとする。また、「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、フラッシュメモリ等の書き込み可能な不揮発性メモリ、ＣＤ－ＲＯＭ等の可搬媒体、コンピュータシステムに内蔵されるハードディスク等の記憶装置のことをいう。
　さらに「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、インターネット等のネットワークや電話回線等の通信回線を介してプログラムが送信された場合のサーバやクライアントとなるコンピュータシステム内部の揮発性メモリ（例えばＤＲＡＭ（Ｄｙｎａｍｉｃ　Ｒａｎｄｏｍ　Ａｃｃｅｓｓ　Ｍｅｍｏｒｙ））のように、一定時間プログラムを保持しているものも含むものとする。また、上記プログラムは、このプログラムを記憶装置等に格納したコンピュータシステムから、伝送媒体を介して、あるいは、伝送媒体中の伝送波により他のコンピュータシステムに伝送されてもよい。ここで、プログラムを伝送する「伝送媒体」は、インターネット等のネットワーク（通信網）や電話回線等の通信回線（通信線）のように情報を伝送する機能を有する媒体のことをいう。また、上記プログラムは、前述した機能の一部を実現するためのものであってもよい。さらに、前述した機能をコンピュータシステムにすでに記録されているプログラムとの組み合わせで実現できるもの、いわゆる差分ファイル（差分プログラム）であってもよい。
　以上、本発明の実施形態について図面を参照して詳述したが、具体的な構成はこの実施形態に限られるものではなく、この発明の要旨を逸脱しない範囲の設計等も含まれる。
　なお、上述の各実施形態の要件は、適宜組み合わせることができる。また、一部の構成要素を用いない場合もある。また、法令で許容される限りにおいて、上述の各実施形態及び変形例で引用した装置などに関する全ての公開公報及び米国特許の開示を援用して本文の記載の一部とする。
　１…顕微鏡観察システム、１０…解析装置、２０…顕微鏡装置、３０…表示部、１０１…細胞画像取得部、１０２…特徴量算出部、１０３…比較特徴量選択部、１０４…相関算出部、１０５…変化算出部、２００…記憶部、３００…結果出力部

Claims (13)

  1. 　細胞の相関を算出する相関算出装置であって、
    　第１条件の第１細胞が撮像された第１細胞画像から、前記第１細胞を構成する構成要素の特徴量を、第１特徴量として算出するとともに、
    　前記第１条件とは異なる第２条件の第２細胞が撮像された第２細胞画像から、前記第２細胞を構成する構成要素の特徴量を第２特徴量として抽出する特徴量抽出部と、
    　前記第１特徴量と前記第２特徴量との相関を算出する相関算出部とを備える、相関算出装置。
  2. 　前記第１条件の第１細胞と、前記第２条件の第２細胞とで、細胞に加えられる刺激が異なり、前記第１細胞には第１刺激が加えられ、前記第２細胞には第２刺激が加えられる
    請求項１に記載の相関算出装置。
  3. 　前記特徴量抽出部が抽出する前記第１特徴量には、前記第１刺激を加えた時からの時間経過による第１特徴量の変化を含み、
    　前記特徴量抽出部が抽出する前記第２特徴量には、前記第２刺激を加えた時からの時間経過による第２特徴量の変化を含み、
    　前記相関算出部は、前記第１、第２特徴量の時間経過による変化に基づいて、前記第１特徴量と前記第２特徴量との相関を算出する、請求項２に記載の相関算出装置。
  4. 　前記第２特徴量は、無刺激の細胞が撮像された細胞画像から算出される特徴量である、請求項２又は３に記載の相関算出装置。
  5. 　前記第１条件の第１細胞と、前記第２条件の第２細胞とで、細胞の状態が異なる、請求項１又は２に記載の相関算出装置。
  6. 　前記第１条件の第１細胞の状態と、前記第２条件の第２細胞の状態とで、細胞の疾患が異なる、請求項５に記載の相関算出装置。
  7. 　前記第１特徴量同士の相関の程度と、前記第２特徴量同士の相関の程度との差異を算出する、相関差異算出部を備え、
    　前記相関算出部は、前記相関差異算出部により算出される差異に基づいて、前記第１特徴量と前記第２特徴量との相関を算出する、請求項１～６のいずれか一項に記載の相関算出装置。
  8. 　前記特徴量抽出部が抽出する前記第１特徴量と前記第２特徴量とには、第１条件下での所定の構成要素の特徴量と第２条件下での前記所定の構成要素の特徴量とが含まれ、
    　前記相関算出部は、前記第１条件下での所定の構成要素の第１特徴量と、前記第２条件下での所定の構成要素の第２特徴量との相関を算出する、請求項１～７のいずれか一項に記載の相関算出装置。
  9. 　前記相関算出部が算出した前記第１特徴量と前記第２特徴量との相関を表示する、表示部を備える、請求項１～８のいずれか一項に記載の相関算出装置。
  10. 　前記相関算出部は、前記第１特徴量と前記第２特徴量とを含む行列を用いて、前記第１特徴量と前記第２特徴量との相関を算出する、請求項１～９のいずれか一項に記載の相関算出装置。
  11. 　前記第１細胞が撮像された複数の画像を取得する画像取得部を備える、請求項１～１０のいずれか一項に記載の相関算出装置。
  12. 　細胞の相関を算出する相関算出方法であって、
    　第１条件の第１細胞が撮像された第１細胞画像から、前記第１細胞を構成する構成要素の特徴量を、第１特徴量として算出するとともに、前記第１条件とは異なる第２条件の第２細胞が撮像された第２細胞画像から、前記第２細胞を構成する構成要素の特徴量を第２特徴量として抽出する特徴量抽出ステップと、
    　前記特徴量抽出ステップから抽出される前記第１特徴量と前記第２特徴量との相関を算出する相関算出ステップと
    を有する、相関算出方法。
  13. 　細胞の相関を算出する相関算出装置が備えるコンピュータに、
    　第１条件の第１細胞が撮像された第１細胞画像から、前記第１細胞を構成する構成要素の特徴量を、第１特徴量として算出するとともに、前記第１条件とは異なる第２条件の第２細胞が撮像された第２細胞画像から、前記第２細胞を構成する構成要素の特徴量を第２特徴量として抽出する特徴量抽出ステップと、
    　前記特徴量抽出ステップから抽出される前記第１特徴量と前記第２特徴量との相関を算出する相関算出ステップと
    を実行させるための、相関算出プログラム。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020090089A1 (ja) * 2018-11-01 2020-05-07 株式会社ニコン 判定装置、判定方法、及び判定プログラム
WO2021116380A1 (de) * 2019-12-11 2021-06-17 Aixinno Ltd. Verfahren und vorrichtung zum kultivieren biologischer zellen
WO2021199661A1 (ja) * 2020-03-31 2021-10-07 株式会社島津製作所 細胞解析装置

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002048915A1 (fr) * 2000-12-11 2002-06-20 Japan As Represented By The President Of The University Of Tokyo Procede de detection de relations entre des genes
JP2002175305A (ja) * 2000-12-06 2002-06-21 Biomolecular Engineering Research Institute 遺伝子ネットワークを推測するためのグラフィカルモデリング法及びそのための装置
WO2016103501A1 (ja) * 2014-12-26 2016-06-30 国立大学法人東京大学 解析装置、解析方法、解析プログラム、細胞の製造方法、および細胞
WO2017004153A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 The Broad Institute Inc. Tumor and microenvironment gene expression, compositions of matter and methods of use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4728025B2 (ja) * 2005-03-29 2011-07-20 オリンパス株式会社 細胞画像解析装置
US8600718B1 (en) * 2006-11-17 2013-12-03 Microsoft Corporation Computer systems and methods for identifying conserved cellular constituent clusters across datasets
JP4953092B2 (ja) * 2008-03-04 2012-06-13 株式会社ニコン 細胞観察における生細胞の判別手法、細胞観察の画像処理プログラム及び画像処理装置

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002175305A (ja) * 2000-12-06 2002-06-21 Biomolecular Engineering Research Institute 遺伝子ネットワークを推測するためのグラフィカルモデリング法及びそのための装置
WO2002048915A1 (fr) * 2000-12-11 2002-06-20 Japan As Represented By The President Of The University Of Tokyo Procede de detection de relations entre des genes
WO2016103501A1 (ja) * 2014-12-26 2016-06-30 国立大学法人東京大学 解析装置、解析方法、解析プログラム、細胞の製造方法、および細胞
WO2017004153A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 The Broad Institute Inc. Tumor and microenvironment gene expression, compositions of matter and methods of use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NAOTO YAMAOKA ET AL.: "Structure Estimation of Point Distribution Model using Procrustes Analysis and Graphical LASSO", IEICE TECHNICAL REPORT, vol. 111, 2012, pages 109 - 114 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020090089A1 (ja) * 2018-11-01 2020-05-07 株式会社ニコン 判定装置、判定方法、及び判定プログラム
WO2021116380A1 (de) * 2019-12-11 2021-06-17 Aixinno Ltd. Verfahren und vorrichtung zum kultivieren biologischer zellen
WO2021199661A1 (ja) * 2020-03-31 2021-10-07 株式会社島津製作所 細胞解析装置
JPWO2021199661A1 (ja) * 2020-03-31 2021-10-07
CN115551987A (zh) * 2020-03-31 2022-12-30 株式会社岛津制作所 细胞解析装置

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