WO2018164198A1 - 電磁波増強素子およびその製造方法並びにアミノ酸配列決定方法 - Google Patents

電磁波増強素子およびその製造方法並びにアミノ酸配列決定方法 Download PDF

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dielectric layer
layer
enhancing element
conductor layer
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粟屋信義
梶田浩志
田中覚
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Ｓｃｉｖａｘ株式会社
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    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/65—Raman scattering
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids

Definitions

  • the present invention relates to an electromagnetic wave enhancing element, a method for producing the same, and a method for determining an amino acid sequence.
  • Raman spectroscopy is a method for determining the molecular structure and crystal structure of a substance by examining the properties of Raman scattered light, which is light having a wavelength different from that of incident light.
  • the intensity of Raman scattered light is extremely weak, about 10 to the sixth power of the intensity of Rayleigh scattered light. Therefore, it is necessary to use a high-intensity light source such as a laser practically.
  • SERS surface-enhanced Raman scattering
  • SERS is a phenomenon in which Raman scattering of molecules adsorbed on a metal surface having a nano-order fine structure is remarkably enhanced.
  • the mechanism of this enhancement includes the enhancement of vibration (chemical enhancement) by charge transfer between metal and molecule, and the enhancement of the electric field formed when localized surface plasmons are excited by incident light (physical enhancement). ).
  • Patent Document 1 As a method for forming a nanogap structure in a self-organized manner by surface treatment, a method using a porous silicon structure (for example, Patent Document 1), a method for forming a nanostructure by embossing (for example, Patent Document 2) ), A method of forming a nanostructure by surface roughening by boehmite treatment (for example, Patent Document 3).
  • a method for forming a nanostructure in bulk a method for forming a nanocomposite (for example, Patent Document 4), a method for forming a metal nanosponge (for example, Patent Document 5), and a method for aggregating fullerenes (for example, Patent Documents) 6).
  • Patent Document 7 Also proposed is a technique in which metal particles are dispersed and fixed on the surface of a substrate to form nano-sized intervals in a self-organized manner (for example, Patent Document 7).
  • a metal film is deposited on the patterned step by a film forming method with insufficient step coverage such as vapor deposition or sputtering, thereby forming a nano-sized gap in a self-aligned manner in the step portion.
  • a film forming method with insufficient step coverage such as vapor deposition or sputtering
  • Patent Document 9 As a structure using plasmon resonance in combination, a structure in which metal particles are periodically arranged via a metal mirror and an insulating film has been proposed (for example, Patent Document 9).
  • JP 2014-178327 A Special table 2009-501904 JP2014-202650 JP2015-68736 Special table 2011-533677 JP 2014-159364 A JP-A-2005-233637 JP2015-14547 Special table 2007-538264
  • the method of surface treatment, the method of forming nanostructures in bulk, and the method of spraying metal nanoparticles are not methods that can be processed uniformly and precisely, and thus the size of the nano-sized gap cannot be controlled. Therefore, there is a problem that the reproducibility of the SERS enhancement cannot be obtained.
  • the distance between the metal mirror and the metal particles can be controlled by controlling the thickness of the insulating film.
  • the resonance utilizing the periodicity cannot be quantitatively evaluated because the SERS enhancement greatly varies depending on the position and angle at which the excitation light is irradiated.
  • an object of the present invention is to provide an electromagnetic wave enhancement element that is uniformly formed on a substrate, brings about enhancement of an electric field without depending on periodicity, and enables quantitative evaluation.
  • the electromagnetic wave enhancing element according to the present invention is an element having a convex portion, and includes a first conductor layer and a dielectric layer formed on the first conductor layer and constituting at least a part of the waveguide. And a second conductor layer formed on the dielectric layer as the convex portion and having a width capable of generating a standing wave in the waveguide by the incidence of electromagnetic waves.
  • the dielectric layer constitutes a part of the convex portion.
  • an end portion of the waveguide of the dielectric layer is bonded to a fixing substance that fixes a specific substance.
  • the immobilizing substance can immobilize amino acids.
  • the said convex part can be made into a line and space-like structure.
  • the dielectric layer is preferably 10 nm or less in thickness.
  • the dielectric layer may be formed of silicon or silicon oxide.
  • the method for manufacturing an electromagnetic wave enhancing element according to the present invention also includes a dielectric layer forming step of forming a dielectric layer on the first conductor layer, and a resist layer having a recess having a predetermined width on the dielectric layer.
  • a dielectric layer removing step of removing at least a part of the dielectric layer exposed using the second conductive layer as a mask after the resist layer forming step it is preferable to have a dielectric layer removing step of removing at least a part of the dielectric layer exposed using the second conductive layer as a mask after the resist layer forming step.
  • Another method of manufacturing the electromagnetic wave enhancing element according to the present invention includes a resist layer forming step of forming a resist layer having a recess having a predetermined width on the first conductor layer, and a dielectric on the first conductor layer.
  • the electromagnetic wave enhancing element of the present invention it is preferable to have a fixed substance binding step for binding a fixed substance for fixing a specific substance to the end of the dielectric layer.
  • the amino acid sequence determination method of the present invention includes a sequential decomposition step of sequentially decomposing amino acids from the N-terminus or C-terminus of a peptide or protein, a fractionation step of fractionating amino acids released by the sequential decomposition step, And an analysis step of analyzing the amino acid obtained by the fractionation step using the electromagnetic wave enhancing element of the present invention.
  • the sequential decomposition step may be performed using a protease.
  • the sequential decomposition step may be performed using a column on which the protease, the peptide, or the protein is immobilized.
  • the electromagnetic wave enhancing element of the present invention can provide a larger electric field enhancement than the conventional one without depending on the periodicity. Further, the electromagnetic wave enhancing element of the present invention can be manufactured uniformly because the length of the waveguide can be controlled by the width of the convex portion and the width of the waveguide can be controlled by the thickness of the dielectric layer.
  • an electromagnetic wave enhancing element 10 of the present invention is an element having a convex portion 11, and includes a first conductor layer 1, a dielectric layer 2, a second conductor layer 3, It is mainly composed of.
  • a waveguide is formed in a portion of the dielectric layer 2 sandwiched between the first conductor layer 1 and the second conductor layer 3.
  • the SERS signal can be extracted using this electric field.
  • the electromagnetic wave enhancing element 10 of the present invention does not require periodicity, and it is sufficient to control only the width t and length L of the waveguide. Therefore, the degree of freedom in structural design is high, and manufacturing restrictions are also imposed. Lower.
  • the first conductor layer 1 constitutes the convex portion 11 of the electromagnetic wave enhancing element 10 of the present invention and reflects incident electromagnetic waves or generated electromagnetic waves.
  • the first conductor layer 1 may be any material as long as it reflects electromagnetic waves.
  • a metal such as aluminum, copper, gold, platinum, or tungsten can be used. Moreover, these combinations may be sufficient.
  • the thickness of the first conductor layer 1 is formed so as to reflect an electromagnetic wave incident or generated in the waveguide.
  • the first conductor layer 1 may be a substrate made of a conductor, or a thin film made of a conductor formed on a substrate made of another material.
  • the dielectric layer 2 is formed on the first conductor layer 1 and constitutes at least a part of the waveguide. Any material can be used as the material for the dielectric layer 2 as long as it transmits electromagnetic waves. For example, silicon (Si), silicon dioxide (SiO 2 ), or the like can be used.
  • the dielectric layer 2 to be the waveguide preferably has a smaller thickness t (distance between the first conductor layer 1 and the second conductor layer 3), preferably 10 nm or less, preferably 5 nm or less, more preferably It is good to set it as 4 nm or less.
  • the second conductor layer 3 is formed on the dielectric layer 2 and reflects incident electromagnetic waves or generated electromagnetic waves.
  • the second conductor layer 3 may be any material as long as it reflects electromagnetic waves.
  • a metal such as aluminum, copper, gold, platinum, or tungsten can be used. Moreover, these combinations may be sufficient.
  • the thickness of the second conductor layer 3 is formed so as to reflect the electromagnetic wave incident or generated in the waveguide.
  • the second conductor layer 3 determines the length L of the waveguide formed in the dielectric layer 2, and the waveguide formed in the dielectric layer 2 by the incidence of an electromagnetic wave having a predetermined wavelength ⁇ . It is necessary to have a length capable of generating a standing wave.
  • the length L of the second conductor layer 3 is theoretically a value obtained by dividing an integral multiple of the wavelength of the incident electromagnetic wave or 1/2 or 1/4 of the wavelength by the effective refractive index.
  • the length L of the second conductor layer 3 may be confirmed by electromagnetic field simulation. Examples of the electromagnetic field simulation include an RCWA method (Rigorous Coupled Wave Analysis) and an FDTD method (Finite Difference Time Domain method).
  • the dielectric layer 2 is uniformly formed on the first conductor layer 1, and the convex portion 11 is constituted only by the second conductor layer 3. Even so, a waveguide having a predetermined length can be configured by the length L of the second conductor layer 3.
  • a strong electric field is concentrated in a very narrow region at both ends of the waveguide. Therefore, in order to effectively use this strong electric field, a structure in which the dielectric layers 2 located at both ends of the waveguide are removed is preferable.
  • the dielectric layer 2 also constitutes a part of the convex portion 11.
  • a fixing substance for fixing a specific substance is bonded to the end of the dielectric layer 2 (end of the waveguide).
  • a silane coupling agent or the like having a functional group capable of forming a chemical bond with the inorganic surface of the dielectric layer 2 and capable of being chemically bonded or chemically adsorbed to the substance to be fixed can be used as the fixing substance.
  • a silane coupling agent having a functional group capable of binding to or adsorbing the amino group or carboxyl group of the amino acid may be used. It is also possible to use polybrene or the like as the fixing substance.
  • the structure of the convex portion 11 may be formed in a line-and-space shape as shown in FIG. 2, or may be formed in a lattice shape as shown in FIG. Further, the structure of the convex portion 11 does not require periodicity and may be formed at random.
  • an intermediate layer for improving the adhesion between the dielectric layer 2 and the first conductor layer 1 or between the dielectric layer 2 and the second conductor layer 3 may be provided.
  • the electromagnetic wave enhancing element 10 is an element having a convex portion 11, a first conductor layer 1 made of aluminum, a dielectric layer 2 made of silicon dioxide (SiO 2 ), What was comprised with the 2nd conductor layer 3 which consists of aluminum was used.
  • the convex portion 11 is composed of only the first conductor layer 1 and is formed in a line shape in the depth direction of FIG.
  • the thickness of the first conductor layer 1 was 100 nm
  • the thickness of the dielectric layer 2 was 4 nm
  • the thickness of the second conductor layer was 100 nm.
  • the width of the second conductor layer (convex portion 11) was 80 nm.
  • FIG. 5 shows a simulation result of the electric field distribution when an electromagnetic wave having a wavelength of 780 nm is incident on the electromagnetic wave enhancing element 10.
  • software DiffractMOD manufactured by synopsys, Inc. was used.
  • the dielectric layer of this part is arranged so that the substance can be arranged in the part where the electric field is strongest. It is preferable to remove 2. It was confirmed by simulation that the position of the strongest portion of the electric field hardly changed because the length of the waveguide hardly changed even when the dielectric layer 2 of the portion was removed.
  • the convex part 11 of the electromagnetic wave enhancing element 10 shown in FIG. 4 has a width of 80 nm and the period is a line and space of (a) 160 nm, (b) 200 nm, (c) 300 nm, and (d) 400 nm.
  • FIG. 6 shows the simulation results of the reflection spectrum 8 and the absorption spectrum 9 in the case of being present.
  • FIG. 6 shows that the resonance peak of the reflection spectrum 8 or the absorption spectrum 9 is constant regardless of the period and depends only on the width of the second conductor layer (the length of the waveguide).
  • the first manufacturing method of the electromagnetic wave enhancing element of the present invention includes a dielectric layer forming step, a resist layer forming step, a second conductor layer forming step, and a resist layer removing step. Mainly composed.
  • the dielectric layer forming step is a step of forming the dielectric layer 2 on the first conductor layer 1 as shown in FIG.
  • the first conductor layer 1 may be formed on the substrate by a conventionally known film formation technique such as sputtering, or may be a substrate made of the first conductor.
  • the dielectric layer 2 is formed on the first conductor layer 1 by increasing the thickness until a predetermined size t is obtained by a conventionally known film formation technique such as sputtering.
  • the dielectric layer 2 may be formed to have a predetermined thickness t or more, and may be formed by reducing the thickness of the dielectric layer 2 to a predetermined size t by etching or the like. Thereby, the width t of the waveguide of the electromagnetic wave enhancing element 10 is determined.
  • a resist layer 4 having a concave portion 12 having a predetermined width L is formed on the dielectric layer 2 in order to form the convex portion 11 of the electromagnetic wave enhancing element 10. It is a process. Specifically, a resist thin film is formed on the surface of the dielectric layer 2 by a conventionally known film formation technique, and a conventionally known fine processing technique such as a photolithography technique or a nanoimprint technique is used. Then, the recess 12 having a predetermined width L may be formed on the thin film. The width L of the recess 12 becomes the width L of the second conductor layer 3 and becomes the length L of the waveguide.
  • the second conductor layer forming step is a step of forming the second conductor layer 3 on the dielectric layer 2 as shown in FIG.
  • the second conductor layer 3 may be formed by a conventionally known film formation technique such as sputtering.
  • the resist layer removing step is a step of removing the resist layer 4 as shown in FIG.
  • the resist layer 4 may be removed using a resist stripping solution or the like. As a result, the resist layer 4 and the second conductor layer 31 formed on the resist layer 4 are removed, and only the second conductor layer 3 formed on the dielectric layer 2 remains.
  • the electromagnetic wave enhancing element 10 is completed.
  • a strong electric field concentration occurs in a very narrow region at both ends of the waveguide.
  • the second method for manufacturing the electromagnetic wave enhancing element 10 of the present invention includes a resist layer forming step, a dielectric layer forming step, a second conductor layer forming step, and a resist layer removal. And the process.
  • a concave portion having a predetermined width L is formed on the first conductor layer 1 in order to form the convex portion 11 of the electromagnetic wave enhancing element 10.
  • the resist layer 5 having 12 is formed.
  • the first conductor layer 1 may be formed on the substrate by a conventionally known film formation technique such as sputtering, or from the first conductor as shown in FIG. It may be a substrate.
  • the resist layer 5 is formed by forming a resist thin film on the surface of the first conductor layer 1 by a conventionally known film formation technique, and is conventionally known such as a photolithography technique and a nanoimprint technique.
  • the width L of the recess 12 becomes the width L of the dielectric layer 2 and the second conductor layer 3, and becomes the length L of the waveguide.
  • the dielectric layer forming step is a step of forming the dielectric layer 2 on the first conductor layer 1 as shown in FIG.
  • the dielectric layer 2 is formed on the first conductor layer 1 by increasing the thickness until a predetermined size t is obtained by a conventionally known film formation technique such as sputtering.
  • the dielectric layer 2 may be formed to have a predetermined thickness t or more, and may be formed by reducing the thickness of the dielectric layer 2 to a predetermined size t by etching or the like. Thereby, the width t of the waveguide of the electromagnetic wave enhancing element 10 is determined.
  • the second conductor layer forming step is a step of forming the second conductor layer 3 on the dielectric layer 2 as shown in FIG.
  • the second conductor layer 3 may be formed by a conventionally known film formation technique such as sputtering.
  • the resist layer removing step is a step of removing the resist layer 5 as shown in FIG.
  • the resist layer 5 may be removed using a resist stripping solution or the like. As a result, the resist layer 5 and the dielectric layer 21 and the second conductor layer 31 formed on the resist layer 5 are removed, and the dielectric layer 2 formed on the first conductor layer 1 and the Only the second conductor layer 3 formed on the dielectric layer 2 remains, and the electromagnetic wave enhancing element 10 of the present invention is completed.
  • a fixed substance binding step for binding a fixed substance that fixes a specific substance to the end of the dielectric layer 2 is further performed.
  • the surface of the dielectric layer 2 is treated with a silane coupling agent or the like having a functional group capable of forming a chemical bond with the inorganic substance surface of the dielectric layer 2 and capable of chemical bonding or chemical adsorption with the substance to be fixed. good.
  • the dielectric layer 2 is subjected to a surface treatment with a silane coupling agent having a functional group capable of binding to or adsorbing the amino group or carboxyl group of the amino acid. Just do it. It is also possible to perform surface treatment of the dielectric layer 2 using polybrene as a fixing substance.
  • an intermediate layer for improving the adhesion between the dielectric layer 2 and the first conductor layer 1 or between the dielectric layer 2 and the second conductor layer 3 may be formed.
  • the amino acid sequence determination method of the present invention includes a sequential decomposition step for sequentially decomposing amino acids from the N-terminus or C-terminus of a peptide or protein, a fractionation step for fractionating amino acids released by the sequential degradation step, and a fractionation step And an analysis step of analyzing the amino acid obtained by the method using the electromagnetic wave enhancing element of the present invention.
  • the sequential decomposition step may be any method as long as it is a method for releasing an amino acid located at the N-terminus or C-terminus of a peptide or protein.
  • a method using a protease a phenylisothiocyanate (PITC) is reacted with a free amino group at the N-terminal part of a peptide or protein to form a phenylthiocarbamyl derivative (PTC amino acid), and then anilinothiazolinone with trifluoroacetic acid
  • a method of releasing as (ATZ) -amino acid (Edman degradation) can be used.
  • an exopeptidase that hydrolyzes a peptide bond at the N-terminal or C-terminal of a peptide or protein and sequentially releases amino acids from the terminal can be used.
  • the exopeptidase may be used by mixing two or more types having different characteristics. For example, when a carboxypeptidase acting at the C-terminus is used, carboxypeptidase Y that exhibits high catalytic activity when the second or terminal residue from the end is an aromatic or aliphatic amino acid, and a terminal residue is a basic amino acid In this case, carboxypeptidase B showing high catalytic action can be used in combination.
  • the fragment after performing an endopeptidase treatment first to obtain a fragment having an appropriate length, the fragment may be subjected to degradation by exopeptidase.
  • the sequential decomposition step of the present invention it is preferable that only one residue is released from the end of the peptide or protein.
  • the Raman scattering signal is analyzed even when two or more amino acids are bound, and the type and order of the amino acids are determined. Can be identified. Therefore, in this case, it is possible to identify an amino acid even in the case where 2 or more residues are released in a bound state from the end of the peptide or protein in the sequential decomposition step of the present invention. In some cases.
  • the sequential decomposition may be performed using a column on which a protease, peptide, or protein is immobilized. Immobilization of protease or peptide or protein to the carrier packed in the column may be performed by any method. By using the immobilized column, a sample that has been subjected to the sequential decomposition step, that is, a sample containing free amino acids can be easily obtained at a desired timing.
  • the fractionation step in the amino acid sequence determination method of the present invention may be any method as long as it is a method for fractionating amino acids released by the sequential decomposition step.
  • the eluate from the column may be fractionated over time using a fraction collector or the like.
  • the activity of protease is controlled, only the eluate that has been decomposed by protease may be collected in accordance with the control. Thereby, a desired amino acid can be efficiently recovered.
  • the analysis step in the amino acid sequence determination method of the present invention is a step of analyzing the amino acid obtained by the fractionation step using the electromagnetic wave enhancing element of the present invention, and is performed, for example, as follows.
  • the free amino acid obtained by the sorting step is fixed to the end of the dielectric layer of the electromagnetic wave enhancing element of the present invention.
  • the amino acid can be fixed to the end portion of the dielectric layer by physical adsorption to the surface of the end portion or by bonding via polybrene or a silane coupling agent.
  • a solution containing the amino acid obtained by the fractionation step onto the electromagnetic wave enhancing element of the present invention in which a silane coupling agent is bonded to the end of the dielectric layer in advance this is appropriately washed, Dry it.
  • the electromagnetic wave enhancing element to which the amino acid is fixed is irradiated with an electromagnetic wave having a predetermined wavelength, and the obtained Raman scattering signal is analyzed to identify the fixed amino acid.
  • various analyzes are performed as necessary to determine the amino acid sequence.

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Abstract

基板上に均一に形成されると共に、周期性に依存せずに電場増強をもたらし、定量的評価を可能にする電磁波増強素子を提供することを目的とする。電磁波増強素子10は、凸部11を有する素子であって、第１の導電体層１と、誘電体層２と、第２の導電体層３と、で主に構成される。電磁波増強素子10においては、第１の導電体層１と第２の導電体層３に挟まれた部分の誘電体層２に導波路が形成される。この導波路に所定波長λの電磁波が入射すると、導波路の長さＬによって電磁波の定常波が生じ、当該導波路の両端の極めて狭い領域に強い電界を集中させることができる。この電界を用いてＳＥＲＳの信号を取り出すことができる。

Description

電磁波増強素子およびその製造方法並びにアミノ酸配列決定方法
　本発明は、電磁波増強素子およびその製造方法並びにアミノ酸配列決定方法に関するものである。
　光が物質に入射して分子と衝突すると、その一部は散乱される。この散乱光の波長を調べると、大部分の成分は入射光と同じ波長の光であるレイリー散乱光であるが、極わずかな成分として、入射光と異なった波長の光が含まれる。ラマン分光法とは、この入射光と異なった波長をもつ光であるラマン散乱光の性質を調べることにより、物質の分子構造や結晶構造などを知るための方法である。ここで、ラマン散乱光の強度は、レイリー散乱光の強度に対してわずか10のマイナス6乗程度と極めて微弱なため、実用的にはレーザーのような高強度光源を用いる必要がある。
　一方、近年、高感度な化学センサーやバイオセンサーに応用可能な分析手法として、表面増強ラマン散乱（Surface Enhanced Raman Scattering：以下、ＳＥＲＳと略する）を利用した分光法が注目されている。
　ＳＥＲＳは、ナノオーダーの微細構造を持つ金属表面に吸着した分子のラマン散乱が、著しく増強される現象である。この増強のメカニズムとしては、金属－分子間の電荷移動による振動の増強（化学的な増強）と、局在表面プラズモンが入射光により励起されたときに形成される電場の増強（物理的な増強）であると言われている。
　従来、ＳＥＲＳの発生を目的として設計された種々の素子が知られている。
　例えば、表面処理により、自己組織的にナノギャップ構造をつくる方法として、多孔質シリコンの構造を利用するもの（例えば、特許文献１）、エンボス加工によってナノ構造を形成する方法（例えば、特許文献２）、ベーマイト処理による表面の粗化によりナノ構造を形成する方法（例えば、特許文献３）などがある。
　また、バルクでナノ構造を作る方法として、ナノコンポジットを形成するもの（例えば、特許文献４）、金属ナノスポンジを形成するもの（例えば、特許文献５）、フラーレンを凝集させるもの（例えば、特許文献６）などがある。
　また、基板表面に金属粒子を散布して固定させ、自己組織的にナノサイズの間隔を作るものも提案されている（例えば、特許文献７）。
　一方、パターンを形成するものとしては、パターン形成した段差に蒸着やスパッタリング等の段差被覆が不十分な成膜方法で金属膜を堆積することで、段差部分に自己整合的にナノサイズのギャップを形成する方法がある（例えば、特許文献８）。
　更に、プラズモン共鳴を組み合わせて利用するものとして、金属ミラーと絶縁膜を介し金属粒子を周期的配置する構造も提案されている（例えば、特許文献９）。
特開２０１４－１７８３２７ 特表２００９－５０１９０４ 特開２０１４－２０２６５０ 特開２０１５－６８７３６ 特表２０１１－５３２３６７７ 特開２０１４－１５９３６４ 特開２００５－２３３６３７ 特開２０１５－１４５４７ 特表２００７－５３８２６４
　しかしながら、表面処理による方法やバルクでナノ構造を作る方法、金属ナノ粒子の散布による方法は、精密に均一処理できる手法ではないため、ナノサイズのギャップの大きさを制御することができなかった。したがって、ＳＥＲＳの増強度の再現性が得られないという問題があった。
　また、周期構造を利用するものであっても、金属被膜における段差被覆性の不完全さを利用する方法は、当該不完全さを制御できないため、ナノサイズのギャップの大きさを制御することができなかった。そのため、基板上に形成される構造が不均一となり、やはり、ＳＥＲＳの増強度の再現性が得られないという問題があった。
　一方、金属ミラーと絶縁膜を介して金属粒子を周期的に配置する方法は、絶縁膜の厚さを制御することで金属ミラーと金属粒子の間の距離を制御することができる。しかしながら、周期性を持たせて共鳴させるだけでは、十分に強い電場増強効果を得ることができなかった。また、周期性を利用した共鳴は、励起光を照射する位置や角度によってＳＥＲＳの増強度が大きく変わってしまうため、定量的な評価をすることができなかった。
　そこで本発明は、基板上に均一に形成されると共に、周期性に依存せずに電場増強をもたらし、定量的評価を可能にする電磁波増強素子を提供することを目的とする。
　本発明の電磁波増強素子は、凸部を有する素子であって、第１の導電体層と、前記第１の導電体層上に形成され、少なくとも導波路の一部を構成する誘電体層と、前記誘電体層上に前記凸部として形成され、電磁波の入射によって前記導波路に定常波を発生させることができる幅を有する第２の導電体層と、を具備することを特徴とする。
　この場合、前記誘電体層は、前記凸部の一部を構成する方が好ましい。また、前記誘電体層の前記導波路の端部は、特定の物質を固定する固定物質が結合されている方が好ましい。例えば、前記固定物質は、アミノ酸を固定するものとすることができる。また、前記凸部は、ラインアンドスペース状の構造とすることができる。また、前記誘電体層は、厚さが１０ｎｍ以下ある方が良い。また、前記誘電体層は、ケイ素又は酸化ケイ素によって形成すれば良い。また、前記誘電体層と前記第１の導電体層又は前記誘電体層と前記第２の導電体層の間に密着性を向上するための中間層を有していても良い。
　また、本発明の電磁波増強素子の製造方法は、第１の導電体層上に誘電体層を形成する誘電体層形成工程と、前記誘電体層上に所定幅の凹部を有するレジスト層を形成するレジスト層形成工程と、前記誘電体層上に第２の導電体層を形成する第２導電体層形成工程と、前記レジスト層を除去するレジスト層除去工程と、を有することを特徴とする。
　この場合、前記レジスト層形成工程の後に、前記第２の導電体層をマスクとして露出している前記誘電体層の少なくとも一部を除去する誘電体層除去工程を有する方が好ましい。
　また、本発明の電磁波増強素子の別の製造方法は、第１の導電体層上に所定幅の凹部を有するレジスト層を形成するレジスト層形成工程と、前記第１の導電体層上に誘電体層を形成する誘電体層形成工程と、前記誘電体層上に第２の導電体層を形成する第２導電体層形成工程と、前記レジスト層を除去するレジスト層除去工程と、を有することを特徴とする。
　また、本発明の電磁波増強素子の上記製造方法においては、前記誘電体層の端部に、特定の物質を固定する固定物質を結合させる固定物質結合工程を有する方が好ましい。
　また、本発明のアミノ酸配列決定方法は、ペプチド又はタンパク質のＮ末端又はＣ末端からアミノ酸を逐次的に分解する逐次分解工程と、前記逐次分解工程により遊離したアミノ酸を分取する分取工程と、前記分取工程により得られたアミノ酸を本発明の電磁波増強素子を用いて分析する分析工程と、を有することを特徴とする。
　この場合、前記逐次分解工程は、プロテアーゼを用いて行えば良い。また、前記逐次分解工程は、前記プロテアーゼ又は前記ペプチド若しくは前記タンパク質を固定化したカラムを用いて行えば良い。
　本発明の電磁波増強素子は、周期性に依存せずに従来のものよりも大きな電場増強をもたらすことができる。また、本発明の電磁波増強素子は、凸部の幅で導波路の長さを制御し、誘電体層の厚みで導波路の幅を制御することができるため、均一に製造することができる。
本発明の電磁波増強素子を示す断面図である。 本発明の電磁波増強素子を示す斜視図である。 本発明の別の電磁波増強素子を示す斜視図である。 本発明の電磁波増強素子のシミュレーションモデルを示す断面図である。 本発明の電磁波増強素子に電磁波を入射させた時の電界分布を示すシミュレーション結果である。 本発明の電磁波増強素子の反射スペクトルおよび吸収スペクトルを示すシミュレーション結果である。 本発明の電磁波増強素子の第１の製造方法を示す断面図である。 本発明の電磁波増強素子の第２の製造方法を示す断面図である。
　以下に、本発明の電磁波増強素子について説明する。本発明の電磁波増強素子10は、図１に示すように、凸部11を有する素子であって、第１の導電体層１と、誘電体層２と、第２の導電体層３と、で主に構成される。本発明の電磁波増強素子10においては、第１の導電体層１と第２の導電体層３に挟まれた部分の誘電体層２に導波路が形成される。この導波路に所定波長λの電磁波が入射すると、導波路の長さＬによって電磁波の定常波が生じ、当該導波路の両端の極めて狭い領域に強い電界を集中させることができる。この電界を用いてＳＥＲＳの信号を取り出すことができる。なお、本発明の電磁波増強素子10は、周期性を必要とせず、導波路の幅ｔと長さＬのみを制御すれば良いので、構造設計の自由度が高く、また、製造上の制約も低くなる。
　第１の導電体層１は、本発明の電磁波増強素子10の凸部11を構成すると共に、入射した電磁波又は発生した電磁波を反射するものである。第１の導電体層１は、電磁波を反射するものであればどのようなものでも良いが、例えばアルミニウム、銅、金、プラチナ、タングステン等の金属を用いることができる。また、これらの組み合わせであっても良い。第１の導電体層１の厚みは、導波路内で入射した電磁波又は発生した電磁波を反射できる大きさに形成される。なお、第１の導電体層１は、導電体からなる基板であっても良いし、他の材料からなる基板上に導電体からなる薄膜が形成されたものでも良い。
　誘電体層２は、第１の導電体層１上に形成され、少なくとも導波路の一部を構成するものである。誘電体層２の材料としては、電磁波を透過するものであればどのようなものでも良いが、例えばケイ素（Ｓｉ）や二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）等を用いることができる。
　また、導波路となる誘電体層２は、その厚みｔ（第１の導電体層１と第２の導電体層３の距離）が小さい方が好ましく、１０ｎｍ以下、好ましく５ｎｍ以下、更に好ましくは４ｎｍ以下とするのが良い。
　第２の導電体層３は、誘電体層２上に形成され、入射した電磁波又は発生した電磁波を反射するものである。第２の導電体層３は、電磁波を反射するものであればどのようなものでも良いが、例えばアルミニウム、銅、金、プラチナ、タングステン等の金属を用いることができる。また、これらの組み合わせであっても良い。第２の導電体層３の厚みは、導波路内で入射した電磁波又は発生した電磁波を反射できる大きさに形成される。
　また、第２の導電体層３は、誘電体層２に形成される導波路の長さＬを決定するものであり、所定波長λの電磁波の入射によって誘電体層２に形成される導波路に定常波を発生させることができる長さを有する必要がある。第２の導電体層３の長さＬは、理論的には入射する電磁波の波長の整数倍又は波長の１/２、１/４を実効的屈折率で割った値になる。しかし、誘電体の厚さが数ｎｍと薄い場合には、実行的屈折率は巨視的に算出することが難しい。したがって、この場合には、第２の導電体層３の長さＬを電磁界シミュレーションで確認しても良い。電磁界シミュレーションには、例えば、ＲＣＷＡ法（Rigorous Coupled Wave Analysis）やＦＤＴＤ法（Finite Difference Time Domain method）等がある。
　なお、誘電体層２は、図１（ａ）に示すように、第１の導電体層１上に一様に形成されており、第２の導電体層３のみで凸部11を構成していても、第２の導電体層３の長さＬによって所定の長さを有する導波路を構成することができる。しかしながら、本発明の電磁波増強素子10は、導波路の両端の極めて狭い領域に強い電界の集中が生じる。したがって、この強い電界を有効に利用するためには、導波路の両端に位置する誘電体層２が除去された構造が良い。具体的には、図１（ｂ）に示すように、誘電体層２も、凸部11の一部を構成する方が好ましい。
　また、何らかの物質の分子構造や結晶構造などを分析するためには、この電界が最も強い部分に当該物質を配置する方が好ましい。そのためには、誘電体層２の端部（導波路の端部）に、特定の物質を固定する固定物質が結合されている方が好ましい。例えば、誘電体層２の無機物表面と化学結合を形成でき、かつ、固定したい物質と化学結合又は化学吸着が可能な官能基を有するシランカップリング剤等を固定物質として用いることができる。本発明の電磁波増強素子10によってアミノ酸の分析をしたい場合には、アミノ酸のアミノ基又はカルボキシル基と結合又は吸着可能な官能基を有するシランカップリング剤を用いれば良い。また、固定物質としてポリブレン等を用いることも可能である。
　また、凸部11の構造は、図２に示すように、ラインアンドスペース状に形成しても良いし、図３に示すように、格子状に形成しても良い。また、凸部11の構造に周期性は不要であり、ランダムに形成しても構わない。
　また、誘電体層２と第１の導電体層１又は誘電体層２と第２の導電体層３の間には、それぞれの密着性を向上するための中間層を有していても良い。
　次に、シミュレーションを用いて本発明の電磁波増強素子10の電界分布を説明する。電磁波増強素子10としては、図４に示すように、凸部11を有する素子であって、アルミニウムからなる第１の導電体層１と、二酸化珪素（ＳｉＯ２）からなる誘電体層２と、アルミニウムからなる第２の導電体層３と、で構成されるものを用いた。凸部11は第１の導電体層１のみで構成され、図４の奥行き方向にライン状に形成されているものとした。また、第１の導電体層１の厚みは１００ｎｍ、誘電体層２の厚みは４ｎｍ、第２導電体層の厚みは１００ｎｍとした。また、第２導電体層（凸部11）の幅は８０ｎｍとした。この電磁波増強素子10に波長が７８０ｎｍの電磁波を入射させた場合の電界分布のシミュレーション結果を図５に示す。なお、シミュレーションには、シノプシス社（synopsys, Inc）製のソフトDiffractMODを用いた。
　図５によると、誘電体層２と第２の導電体層３の境界部分に数ｎｍの範囲で電界が集中していることがわかった。また、電界が最も強い部分は、誘電体層２の内部に形成されることがわかった。したがって、本発明の電磁波増強素子10を用いて、何らかの物質の分子構造や結晶構造などを分析するためには、この電界が最も強い部分に当該物質を配置できるように、この部分の誘電体層２を除去する方が好ましい。なお、当該部分の誘電体層２を除去しても導波路の長さはほとんど変わらないため、電界の最も強い部分の位置はほとんど変わらないこともシミュレーションによって確認された。
　また、図４に示す電磁波増強素子10の凸部11が、幅は８０ｎｍのままで、その周期を（ａ）１６０ｎｍ、（ｂ）２００ｎｍ、（ｃ）３００ｎｍ、（ｄ）４００ｎｍのラインアンドスペースであるとした場合の反射スペクトル８および吸収スペクトル９のシミュレーション結果を図６に示す。図６から、反射スペクトル８又は吸収スペクトル９の共鳴ピークは、周期にかかわらず一定で、第２の導電体層の幅（導波路の長さ）だけに依存していることがわかる。
　次に、本発明の電磁波増強素子の製造方法について説明する。本発明の電磁波増強素子の第１の製造方法は、図７に示すように、誘電体層形成工程と、レジスト層形成工程と、第２導電体層形成工程と、レジスト層除去工程と、で主に構成される。
　誘電体層形成工程は、図７（ａ）に示すように、第１の導電体層１上に誘電体層２を形成する工程である。第１の導電体層１は、基板上にスパッタリング等の従来から知られている成膜技術によって形成したものであっても良いし、第１の導電体からなる基板であっても良い。誘電体層２は、例えば、第１の導電体層１上に、スパッタリング等の従来から知られている成膜技術によって厚さが所定の大きさｔになるまで増加させて形成する。なお、誘電体層２を所定の厚さｔ以上に形成しておき、エッチング等によって誘電体層２の厚さが所定の大きさｔになるまで減少させて形成させても良い。これにより、電磁波増強素子10の導波路の幅ｔが決定される。
　レジスト層形成工程は、図７（ｂ）に示すように、電磁波増強素子10の凸部11を形成するために、誘電体層２上に所定幅Ｌの凹部12を有するレジスト層４を形成する工程である。具体的には、従来から知られている成膜技術によって誘電体層２の表面にレジストの薄膜を形成しておき、フォトリソグラフィー技術やナノインプリント技術等の従来から知られている微細加工技術を用いて薄膜上に所定幅Ｌの凹部12を形成すれば良い。当該凹部12の幅Ｌが第２の導電体層３の幅Ｌとなり、導波路の長さＬとなる。
　第２導電体層形成工程は、図７（ｃ）に示すように、誘電体層２上に第２の導電体層３を形成する工程である。第２の導電体層３は、スパッタリング等の従来から知られている成膜技術によって形成すれば良い。
　レジスト層除去工程は、図７（ｄ）に示すように、レジスト層４を除去する工程である。レジスト層４は、レジスト剥離液等を用いて除去すれば良い。これにより、レジスト層４およびレジスト層４上に形成されていた第２の導電体層31が除去され、誘電体層２上に形成された第２の導電体層３のみが残り、本発明の電磁波増強素子10が完成する。
　なお、上述したように、本発明の電磁波増強素子10は、導波路の両端の極めて狭い領域に強い電界の集中が生じる。この強い電界を有効に利用するためには、導波路の両端に空間を設ける方が好ましい。したがって、図７（ｅ）に示すように、レジスト層形成工程の後に、第２の導電体層３から露出している誘電体層２の少なくとも一部を除去する誘電体層除去工程を有する方が好ましい。誘電体層２の除去は、第２の導電体層３をマスクとして、エッチング技術等を用いて行えば良い。
　また、本発明の電磁波増強素子10の第２の製造方法としては、図８に示すように、レジスト層形成工程と、誘電体層形成工程と、第２導電体層形成工程と、レジスト層除去工程と、で主に構成される。
　レジスト層形成工程は、図８（ａ）、図８（ｂ）に示すように、電磁波増強素子10の凸部11を形成するために、第１の導電体層１上に所定幅Ｌの凹部12を有するレジスト層５を形成する工程である。第１の導電体層１は、基板上にスパッタリング等の従来から知られている成膜技術によって形成したものであっても良いし、図８（ａ）に示すように第１の導電体からなる基板であっても良い。レジスト層５の形成には、従来から知られている成膜技術によって第１の導電体層１の表面にレジストの薄膜を形成しておき、フォトリソグラフィー技術やナノインプリント技術等の従来から知られている微細加工技術を用いて薄膜上に所定幅Ｌの凹部12を形成すれば良い。当該凹部12の幅Ｌが誘電体層２および第２の導電体層３の幅Ｌとなり、導波路の長さＬとなる。
　誘電体層形成工程は、図８（ｃ）に示すように、第１の導電体層１上に誘電体層２を形成する工程である。誘電体層２は、例えば、第１の導電体層１上に、スパッタリング等の従来から知られている成膜技術によって厚さが所定の大きさｔになるまで増加させて形成する。なお、誘電体層２を所定の厚さｔ以上に形成しておき、エッチング等によって誘電体層２の厚さが所定の大きさｔになるまで減少させて形成させても良い。これにより、電磁波増強素子10の導波路の幅ｔが決定される。
　第２導電体層形成工程は、図８（ｄ）に示すように、誘電体層２上に第２の導電体層３を形成する工程である。第２の導電体層３は、スパッタリング等の従来から知られている成膜技術によって形成すれば良い。
　レジスト層除去工程は、図８（ｅ）に示すように、レジスト層５を除去する工程である。レジスト層５は、レジスト剥離液等を用いて除去すれば良い。これにより、レジスト層５およびレジスト層５上に形成されていた誘電体層21および第２の導電体層31が除去され、第１の導電体層１上に形成された誘電体層２と当該誘電体層２上に形成された第２の導電体層３のみが残り、本発明の電磁波増強素子10が完成する。
　なお、電磁波増強素子10の第１の製造方法および第２の製造方法のどちらにおいても、更に、誘電体層２の端部に、特定の物質を固定する固定物質を結合させる固定物質結合工程を有していても良い。例えば、誘電体層２の無機物表面と化学結合を形成でき、かつ、固定したい物質と化学結合又は化学吸着が可能な官能基を有するシランカップリング剤等で誘電体層２の表面処理をすれば良い。アミノ酸の分析用に本発明の電磁波増強素子10を製造する場合には、アミノ酸のアミノ基又はカルボキシル基と結合又は吸着可能な官能基を有するシランカップリング剤で誘電体層２の表面処理を行えば良い。また、ポリブレンを固定物質として誘電体層２の表面処理を行うことも可能である。
　また、誘電体層２と第１の導電体層１又は誘電体層２と第２の導電体層３の間には、それぞれの密着性を向上するための中間層を形成しても良い。
　次に、本発明の電磁波増強素子をペプチド又はタンパク質のアミノ酸配列の決定に用いる場合について説明する。
　本発明のアミノ酸配列決定方法は、ペプチド又はタンパク質のＮ末端又はＣ末端からアミノ酸を逐次的に分解する逐次分解工程と、逐次分解工程により遊離したアミノ酸を分取する分取工程と、分取工程により得られたアミノ酸を本発明の電磁波増強素子を用いて分析する分析工程と、で主に構成される。
　逐次分解工程は、ペプチド又はタンパク質のＮ末端又はＣ末端に位置するアミノ酸を遊離させる方法であればどのような方法であっても良い。例えば、プロテアーゼを用いる方法や、ペプチド又はタンパク質のＮ末端部の遊離アミノ基にフェニルイソチオシアネート（ＰＩＴＣ）を反応させ、フェニルチオカルバミル誘導体（ＰＴＣアミノ酸）とし、次いでトリフルオロ酢酸によってアニリノチアゾリノン（ＡＴＺ）-アミノ酸として遊離させる方法（エドマン分解）を用いることができる。
　プロテアーゼを用いる方法の場合、例えば、ペプチド又はタンパク質のＮ末端又はＣ末端のペプチド結合を加水分解し、当該末端からアミノ酸を順次遊離させるエキソペプチダーゼを用いることができる。当該エキソペプチダーゼは、特性の異なる２種以上のものを混合して用いても良い。例えば、Ｃ末端に作用するカルボキシペプチダーゼを用いる場合、末端から２番目又は末端の残基が芳香族か脂肪族アミノ酸の場合に高い触媒作用を示すカルボキシペプチダーゼＹと、末端の残基が塩基性アミノ酸の場合に高い触媒作用を示すカルボキシペプチダーゼＢとを組み合わせて用いることができる。なお、最初にエンドペプチダーゼ処理を行い、適当な長さのフラグメントを取得した後、当該フラグメントをエキソペプチダーゼによる分解に処しても良い。
　プロテアーゼを用いた逐次分解においては、当該プロテアーゼの活性の保持と喪失を制御することにより、ペプチド又はタンパク質の末端から１残基のみを遊離させ、これを分取することが容易となる。当該制御は、プロテアーゼ活性の至適範囲に影響を与える温度、ｐＨ、時間、イオン存在の有無等の操作により可能である。例えば、Ｃｏ２＋存在下かつ９０℃で高い活性を示し、Ｃｏ２＋非存在下かつ３７℃でほぼ活性を示さない耐熱性のプロテアーゼを用いれば、温度とＣｏ２＋存在の有無により制御することができる。また、１分で１残基を遊離させるプロテアーゼを用いれば、時間により容易に制御することができる。
　なお、本発明の逐次分解工程においては、ペプチド又はタンパク質の末端から１残基のみが遊離されることが好ましい。しかしながら、本発明の電磁波増強素子において強い電界の集中が生じる範囲の大きさによっては、アミノ酸が２残基以上結合した状態であってもラマン散乱シグナルを解析して、当該アミノ酸の種類や順番を同定することができる。したがって、この場合には、本発明の逐次分解工程において、ペプチド又はタンパク質の末端から２残基又はそれ以上の残基が結合した状態で遊離された場合であっても、アミノ酸の同定が可能な場合もある。
　プロテアーゼを用いた逐次分解を行う場合、当該逐次分解は、プロテアーゼ又はペプチド若しくはタンパク質を固定化したカラムを用いても行っても良い。カラムに充填する担体へのプロテアーゼ又はペプチド若しくはタンパク質の固定は、任意の手法により行えば良い。当該固定化したカラムを用いることにより、逐次分解工程を経たサンプル、すなわち遊離アミノ酸を含むサンプルを、所望のタイミングで容易に取得することができる。
　本発明のアミノ酸配列決定方法における分取工程は、前記逐次分解工程により遊離したアミノ酸を分取する方法であればどのような方法であっても良い。例えば、前述のように、プロテアーゼ又はペプチド若しくはタンパク質を固定化したカラムを用いる場合、カラムからの溶出液を、フラクションコレクター等を用いて経時的に分取すれば良い。また、前述したように、プロテアーゼの活性を制御する場合には、当該制御に対応させて、プロテアーゼによる分解反応がなされた溶出液のみを分取すれば良い。これにより、所望のアミノ酸を効率良く回収することができる。
　本発明のアミノ酸配列決定方法における分析工程は、分取工程により得られたアミノ酸を本発明の電磁波増強素子を用いて分析する工程であり、例えば、以下のように行う。
　まず、前記分取工程により得られた遊離アミノ酸を本発明の電磁波増強素子の誘電体層の端部に固定する。当該誘電体層の端部へのアミノ酸の固定は、当該端部の表面への物理的吸着や、ポリブレンやシランカップリング剤を介した結合により行うことができる。例えば、誘電体層の端部に予めシランカップリング剤を結合させておいた本発明の電磁波増強素子に、分取工程により得られたアミノ酸を含む溶液を滴下した後、これを適宜、洗浄、乾燥すれば良い。次に、当該アミノ酸が固定した電磁波増強素子に所定波長の電磁波を照射し、得られたラマン散乱シグナルを解析して、当該固定されたアミノ酸の同定を行う。当該得られたアミノ酸の情報を用い、必要であれば適宜各種の解析を行い、アミノ酸配列を決定する。
１　第１の導電体層
２　誘電体層
３　第２の導電体層
４　レジスト層
５　レジスト層
10　電磁波増強素子
11　凸部
12　凹部
ｔ　誘電体層の膜厚（導波路の幅）
Ｌ　凸部の幅（導波路の長さ）

Claims (15)

  1. 　凸部を有する電磁波増強素子であって、
    　第１の導電体層と、
    　前記第１の導電体層上に形成され、少なくとも導波路の一部を構成する誘電体層と、
    　前記誘電体層上に前記凸部として形成され、電磁波の入射によって前記導波路に定常波を発生させることができる幅を有する第２の導電体層と、
    を具備することを特徴とする電磁波増強素子。
  2. 　前記誘電体層は、前記凸部の一部を構成することを特徴とする請求項１記載の電磁波増強素子。
  3. 　前記誘電体層の前記導波路の端部は、特定の物質を固定する固定物質が結合されていることを特徴とする請求項２記載の電磁波増強素子。
  4. 　前記固定物質は、アミノ酸を固定するものであることを特徴とする請求項３記載の電磁波増強素子。
  5. 　前記凸部は、ラインアンドスペース状の構造であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の電磁波増強素子。
  6. 　前記誘電体層は、厚さが１０ｎｍ以下あることを特徴とする請求項１ないし５のいずれかに記載の電磁波増強素子。
  7. 　前記誘電体層は、ケイ素又は酸化ケイ素からなることを特徴とする請求項１ないし６のいずれかに記載の電磁波増強素子。
  8. 　前記誘電体層と前記第１の導電体層又は前記誘電体層と前記第２の導電体層の間に密着性を向上するための中間層を有することを特徴とする請求項１ないし７のいずれかに記載の電磁波増強素子。
  9. 　第１の導電体層上に誘電体層を形成する誘電体層形成工程と、
    　前記誘電体層上に所定幅の凹部を有するレジスト層を形成するレジスト層形成工程と、
    　前記誘電体層上に第２の導電体層を形成する第２導電体層形成工程と、
    　前記レジスト層を除去するレジスト層除去工程と、
    を有することを特徴とする電磁波増強素子の製造方法。
  10. 　前記レジスト層形成工程の後に、前記第２の導電体層をマスクとして露出している前記誘電体層の少なくとも一部を除去する誘電体層除去工程を有することを特徴とする請求項９記載の電磁波増強素子の製造方法。
  11. 　第１の導電体層上に所定幅の凹部を有するレジスト層を形成するレジスト層形成工程と、
    　前記第１の導電体層上に誘電体層を形成する誘電体層形成工程と、
    　前記誘電体層上に第２の導電体層を形成する第２導電体層形成工程と、
    　前記レジスト層を除去するレジスト層除去工程と、
    を有することを特徴とする電磁波増強素子の製造方法。
  12. 　前記誘電体層の端部に、特定の物質を固定する固定物質を結合させる固定物質結合工程を有することを特徴とする請求項１０又は１１記載の電磁波増強素子の製造方法。
  13. 　ペプチド又はタンパク質のＮ末端又はＣ末端からアミノ酸を逐次的に分解する逐次分解工程と、
    　前記逐次分解工程により遊離したアミノ酸を分取する分取工程と、
    　前記分取工程により得られたアミノ酸を請求項４記載の電磁波増強素子を用いて分析する分析工程と、
    を有することを特徴とするアミノ酸配列決定方法。
  14. 　前記逐次分解工程は、プロテアーゼを用いて行うことを特徴とする請求項１３記載のアミノ酸配列決定方法。
  15. 　前記逐次分解工程は、前記プロテアーゼ又は前記ペプチド若しくは前記タンパク質を固定化したカラムを用いて行うことを特徴とする請求１４記載のアミノ酸配列決定方法。
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