WO2018134540A1 - Utilisation du récepteur-cd71 dans le pronostic et le traitement de l'endométriose - Google Patents

Utilisation du récepteur-cd71 dans le pronostic et le traitement de l'endométriose Download PDF

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WO2018134540A1
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Definitions

  • Endometriosis is caused by endometrial tissue-like tissue that grows out of the uterus and causes lesions, adhesions, and cysts in colonized organs. Characterized by intense pain, it affects 10% of women of childbearing age, ie 180 million women worldwide (Abbott, 2013, ASRM, 2012, Bulletti et al., 2010, Nucci and Oliva, 2009).
  • Endometriosis can be ovarian, peritoneal, intestinal, rectal, and sometimes even, in some rare forms, umbilical, pulmonary or cutaneous.
  • Infertility is also a major consequence of endometriosis: it is estimated that up to 40% of women with endometriosis are infertile; conversely, nearly 40% of cases of infertility are due to endometriosis.
  • endometriosis is diagnosed with an average delay of nine years, during which the disease has had time to cause significant damage to the various organs affected.
  • ASRM American Society for Reproductive Medicine
  • Treatment options include surgery, hormonal treatments, or a combination of both.
  • Medical treatment is generally prescribed in cases where the pain associated with endometriosis significantly affects the quality of life of the patient.
  • COCs are consistently considered the first-line treatment option, both as an alternative to surgery and as a postoperative adjuvant. These drugs block ovulation and inhibit the growth of endometriomas. COCs are generally well tolerated and have few side effects. Progestins take many forms, including intrauterine devices (IUDs), injections, and the pill. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are generally used in conjunction with first-line treatments to relieve pain. Danazol is a derivative of ethisterone, and was the first drug approved in the United States to treat endometriosis. Although it is effective in reducing the size of endometriotic implants, its excessive side effects (virilization) make it almost no longer used.
  • IUDs intrauterine devices
  • NSAIDs Nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • GnRH agonists are considered the first-line medical treatment for pain associated with moderate-to-severe endometriosis.
  • side effects and in particular the significant loss of bone density they cause have led to the limitation of this treatment in the body. time to a maximum of 12 months.
  • hormone treatments are those that their use, by definition, hinders conception. Indeed, many patients discover that they suffer from endometriosis during a report for infertility. However, most of the treatments currently offered are hormonotherapies targeting the estrogen production pathway, and therefore often contraceptives.
  • Endometriosis usually decreases and disappears after menopause, but should still be monitored especially when hormone replacement therapy is being performed at menopause.
  • CD71 is a transferrin receptor present on the surface of all human cells. Transferrin is a protein that transports an essential element of life, iron, into the body. Transferrin binds to its receptor CD71 and thus allows the penetration of iron into the cell.
  • the CD71 receptor a new target in the treatment of endometriosis
  • CD71 regulates cell activation and proliferation by allowing iron to enter the cell.
  • Preclinical studies conducted by Inatherys have shown that tumor cells with high proliferative capacity strongly express the CD71 receptor and that the blocking of its biological activity by the anti-CD71 antibody by inducing an iron deficiency of the cell, inhibits the proliferation of tumor cells and causes cell death by apoptosis.
  • Inatherys has also demonstrated the specificity of the targeting of the anti-CD71 antibody which is preferentially fixed on cells with a high density of transferrin receptors. This is the subject of the application WO 2017/013230A1.
  • endometriotic cells overexpress the CD71 receptor on their surface to meet their increased need for iron and then demonstrate the antiproliferative activity of the anti-CD71 antibody on these cells is a new therapeutic strategy with high potential in endometriosis.
  • Such an antibody essentially targets cells with a high proliferative capacity: it competes with transferrin for its attachment to CD71. Under physiological conditions, the quiescent cells have a limited number of CD71 molecules on their surface favoring transferrin binding. In contrast, rapidly growing cancer cells or endometriotic cells have an increased need for iron and thus a high density of CD71 receptors on their surface. In this case, the anti-CD71 antibody binds bivalent to CD71 and prevents the attachment of transferrin to its receptor.
  • Anti-CD71 antibody binds bivalent to CD71 and prevents the attachment of transferrin to its receptor.
  • the tumor or endometriotic cells targeted by the anti-CD71 antibody therefore have a very significant reduction in iron intake. This iron deprivation appears to be the major mechanism involved in the death of cancer cells.
  • the anti-CD71 antibody acts autonomously.
  • the anti-CD71 antibody has an intrinsic and independent effect on antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) or complement (CDC) and thus on the immune status of the patient.
  • ADCC antibody-dependent cellular cytotoxicity
  • CDC complement
  • an object of the invention is an anti-CD71 antibody for its use in the treatment of endometriosis, as well as a method of therapeutic treatment comprising the administration to a subject suffering from endometriosis and eligible for said treatment of an anti-CD71 antibody.
  • antibody in particular a monoclonal antibody or fragment, as defined in WO 2017/013230A1.
  • the CD71 receptor a new target in the diafinosis of endometriosis
  • the development of a diagnostic test targeting the CD71 receptor makes it possible to identify the patients who can respond to this new treatment.
  • the evaluation of CD71 receptor density in endometriotic lesions is a companion diagnostic test to validate, on a case-by-case basis, the use of an anti-CD71 antibody as a treatment against endometriosis.
  • Immunohistochemistry is a technique used routinely in medical laboratories or hospital laboratories, allowing semi-quantitative analyzes directly on tissues to provide information on the presence and location of target receptors. a technique of choice to develop a robust in vitro diagnostic kit, reliable, inexpensive and quick to implement.
  • the diagnosis consists in detecting in a biological sample of a tested subject, whether or not he has an endometriosis.
  • the prognosis is to determine the risk for a subject whose diagnosis of endometriosis has already been made to see his disease evolve quickly or not. We speak of proliferative endometriosis, or little proliferative, depending on the level of expression of the CD71 receptor.
  • the prediction consists in selecting among subjects with endometriosis those whose biological characteristics make it possible to predict whether a targeted treatment will be effective or not.
  • Therapeutic follow-up consists of determining whether or not a subject with endometriosis treated for this endometriosis responds to treatment.
  • biological sample any sample that may contain the CD71 receptor. It can come from a collection of any biological fluid, such as whole blood, serum, plasma, urine, cerebrospinal fluid, organic secretions, saliva, effusions, stool, bone marrow, and cells purified from these liquid samples, or a tissue sample or tissue, or isolated cells. Preferably, it consists of an endometriotic lesion that has been surgically removed, usually laparoscopically.
  • CD71 receptor as a target in the detection and / or treatment of endometriosis.
  • a diagnostic or therapeutic monitoring kit comprising an antibody specific for the CD71 receptor.
  • the diagnostic kit further comprises antibodies targeting the KI67 marker and / or the Bcl2 protein.
  • the diagnostic kit or therapeutic monitoring kit is an immunohistochemistry kit.
  • kit according to the invention for detecting and / or monitoring the treatment of endometriosis.
  • the anti-CD71 antibody or a molecule targeting the CD71 receptor, for its use in the detection and / or treatment of endometriosis.
  • a method of detecting the degree / severity of endometriosis by measuring the concentration / density / expression of the CD71 receptor is carried out in vitro by comparative measurement of the concentration / density / expression of CD71 between a healthy subject and a subject suffering from endometriosis by immunohistochemistry using an anti-CD71 antibody.
  • the invention relates to the use of an anti-CD71 antibody for the prognosis of endometriosis, as well as a prognostic method for endometriosis comprising contacting a biological sample of a subject with endometriosis with an anti-CD71 antibody.
  • this use or method is intended for the prognosis of a development of a hyperproliferative endometriosis overexpressing the CD71 receptor.
  • an anti-CD71 antibody for predicting success in treating endometriosis, as well as a method for predicting success in the treatment of endometriosis.
  • this use or method is intended for the prediction of success in a treatment of endometriosis overexpressing the CD71 receptor.
  • the invention further relates to a prognostic, predictive or therapeutic monitoring test for endometriosis in a subject with endometriosis, comprising contacting an anti-CD71 antibody with a biological sample of said subject.
  • kits comprising an anti-CD71 antibody.
  • a kit also comprises antibodies targeting the KI97 marker and / or the Bcl2 protein.
  • a preferred kit of the invention is an immunohistochemistry kit.
  • Example 1 Proof of concept of the use of anti-CD71 antibody as possible treatment of endometriosis
  • the anti-CD71 antibody preferably targets cells with a high rate of proliferation and induces their apoptosis by iron deprivation.
  • the cells targeted by the anti-CD71 antibody, in addition to expressing CD71, are positive for the proliferation factor KI67 and the anti-apoptotic marker Bcl2.
  • Figure 1 shows:
  • IHC anti Bcl2 anti apoptotic marker
  • the first part begins with in vitro tests performed on primary cultures of cells from endometriotic lesions. It is a question of testing the effect of the anti-CD71 antibody on these cultures (proliferation test, apoptosis and invasiveness, dose dependent) and check the anti-proliferative effect of the anti-CD71 antibody. Immunocytochemistry with the anti-CD71 antibody is performed in parallel to quantify CD71 receptors on the cell surface. Flow cytometry experiments are also performed to quantify CD71 receptors on the cell surface. These data are analyzed in parallel with the effect observed on the cells in in vitro and a correlation between density of CD71 and efficacy of the anti-CD71 antibody is sought.
  • endometriotic cells from dissociated fresh lesions are injected and a series of tests is performed using this model with the use of multiple doses of the anti-CD71 antibody, ranging from 1, 5, 10, 20 and 40 mg / kg in a single peritoneal injection, as we previously validated for hematological malignancies.
  • I.P intraperitoneal
  • I.V intravenous
  • This study allows us to help the use of the anti-CD71 antibody in vivo for the treatment of endometriosis and to determine a theoretical dose to be used in the first toxicology tests in monkeys.
  • a Xenolight RediJect 2-DG-750 probe that allows to visualize the glucose metabolism within the tumor (synonym of proliferation) is injected to monitor cell proliferation in vivo. Fluorescence is measured using Kodak's in vivo imagine FX pro detector and images are analyzed by Carestream M l software ( Figure 2). Experimental studies on anima ux are subject to referral to the ethics committee and are validated by Paris V university regulatory authorities.
  • Figure 2 shows an example of monitoring the subcutaneous development of xenografts in NSG mice by microscopic imaging. Differences in cell proliferation are accounted for by subtracting fluorescences between treated and control animals
  • the kit is an immunohistochemistry kit (I HC) based on the use of the anti-CD71 antibody, thus ensuring sensitivity and selectivity.
  • Anti-CD71 antibody intended for diagnostic use differs from the anti-CD71 antibody for therapeutic use only by the method of production that will not be done within the strict framework of GMP (Good Manufacturing Practices). The clones producing the anti-CD71 will nevertheless be identical.
  • the IHC anti-CD71 kit makes it possible to perform between 30 and 50 tests, which is generally proposed for commercially available IHC kits.
  • This step covers respectively:
  • pre-analytical steps that represent all the steps of the process prior to tissue analysis, tissue sampling, transport, fixation, inclusion, cutting thickness, blade type, etc. until the completion of the section of paraffin embedded block.
  • kit based on biotin / streptavidin or on a polymer, type of chromogen used (DAB, AEC), type of enzyme (HRP or AP) etc.

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Abstract

La présente invention a pour objet l'utilisation du récepteur CD71 comme cible dans le pronostic et/ou le traitement de l'endométriose ainsi qu'un test de pronostic ou de suivi thérapeutique de l'endométriose, ciblant ce récepteur.

Description

UTILISATION DU RECEPTEUR-CD71 DANS LE PRONOSTIC ET LE TRAITEMENT DE
L'ENDOMETRIOSE
L'endométriose est causée par du tissu semblable au tissu endométrial qui se développe hors de l'utérus et provoque des lésions, des adhérences et des kystes dans les organes colonisés. Caractérisée par d'intenses douleurs, elle touche 10% des femmes en âge de procréer soit 180 millions de femmes dans le monde (Abbott, 2013; ASRM, 2012; Bulletti et al., 2010; Nucci and Oliva, 2009).
L'endométriose peut être ovarienne, péritonéale, intestinale, rectale, et parfois même, dans certaines formes rares, ombilicale, pulmonaire ou cutanée.
Pour les femmes concernées, les principaux symptômes sont des crampes menstruelles, des douleurs chroniques invalidantes, des mictions douloureuses et des menstruations très irrégulières et excessives. La maladie a un fort retentissement sur la vie sociale et professionnelle de ces femmes (ESHRE, 2007). L'infertilité est également une des conséquences majeures de l'endométriose : on estime que jusqu'à 40% des femmes atteintes d'endométriose sont infertiles ; inversement près de 40% des cas d'infertilité seraient dus à des endométrioses.
Malgré une incidence et une prévalence très élevées, l'endométriose est diagnostiquée avec un retard moyen de neuf années, durant lesquelles la maladie a eu le temps de causer des dommages notables au niveau des différents organes affectés.
Le coût sociétal annuel de l'endométriose a été estimé uniquement pour les Etats-Unis à 49,6 milliards de dollars (Simoens et al, 2012). Ce coût est comparable à celui d'autres maladies chroniques telles que le diabète de type II ou la maladie de Crohn.
En France, le coût annuel par patiente a été extrapolé à 10.000 euros en 2012 à partir du coût estimé en Italie par Simoens (Journal Officiel du Sénat, Avril 2013).
Les traitements actuels de l'endométriose
Selon l'American Society for Reproductive Medicine (ASRM), l'endométriose doit être considérée comme une maladie chronique nécessitant un suivi médical tout au long de la vie des patientes atteintes afin de privilégier les traitements médicaux et éviter les interventions chirurgicales répétées. L'ASRM estime ainsi que 40 à 80% des femmes souffrant d'endométriose souffrent de douleurs chroniques récurrentes dans les deux ans après la chirurgie et qu'un suivi sur le long terme de la douleur associée à l'endométriose est généralement nécessaire. (ASRM, 2012).
Bien qu'aucun médicament spécifique n'existe actuellement pour l'endométriose, plusieurs approches sont utilisées pour traiter les symptômes associés à cette pathologie. Les options de traitement comprennent la chirurgie, les traitements hormonaux, ou une combinaison des deux.
La chirurgie conservatrice est une option fréquemment utilisée pour les femmes souhaitant une grossesse. En effet l'endométriose est l'un des principaux facteurs d'infertilité. En raison du taux élevé de récidives post-chirurgicales de l'endométriose, la prise en charge combine la plupart du temps les versants chirurgicaux et médicaux pour améliorer les résultats (RCOG, 2006).
Un traitement médical est généralement prescrit dans les cas où la douleur associée à l'endométriose affecte significativement la qualité de vie de la patiente.
Les traitements de l'endométriose les plus couramment utilisés sont les suivants :
• Progestatifs et les Contraceptifs Oraux Combinés (COC)
• Agonistes de la LH-RH. Ce traitement ne peut pas être prescrit au-delà d'une durée d'un an.
· Les anti-inflammatoires non stéroïdiens
• Le Danazol
• Cœlioscopie opératoire (traitement le plus utilisé)
• Hystérectomie avec ovariectomie et exérèse de toutes les lésions en place pour prévenir tout risque de récidive (souvent l'opération "de dernier recours").
II n'existe à ce jour aucun traitement curatif de l'endométriose.
Du fait de leur profil favorable en termes de sécurité, de tolérance et de coût, les COC sont systématiquement considérés comme l'option de traitement de première ligne, à la fois comme une alternative à la chirurgie et à titre d'adjuvant postopératoire. Ces médicaments bloquent l'ovulation et inhibent la croissance des endométriomes. Les COC sont généralement bien tolérés et présentent peu d'effets secondaires. Les progestatifs prennent plusieurs formes, y compris les dispositifs intra- utérins (DIU), les injections, et la pilule. Les médicaments anti-inflammatoires non- stéroïdiens (AINS) sont généralement utilisés en conjonction avec les traitements de première ligne pour soulager la douleur. Le Danazol est un dérivé de l'éthistérone, et a été le premier médicament approuvé aux États-Unis pour traiter l'endométriose. Bien qu'il soit efficace pour réduire la taille des implants endométriosiques, ses effets secondaires trop importants (virilisation) font qu'il n'est quasiment plus utilisé.
Aujourd'hui les agonistes de la GnRH sont considérés comme le traitement médical de première ligne pour la douleur associée à l'endométriose modérée à grave. Cependant leurs effets secondaires et notamment la perte de densité osseuse significative qu'ils engendrent ont entraîné la limitation de ce traitement dans le temps à un maximum de 12 mois.
Le problème des traitements hormonaux est que leur utilisation, par définition, empêche la conception. En effet, nombre de patientes découvrent qu'elles souffrent d'endométriose à l'occasion d'un bilan pour infertilité. Or, la plupart des traitements proposés actuellement sont des hormonothérapies ciblant la voie de production de l'œstrogène, et donc souvent des contraceptifs.
En raison des limites intrinsèques des traitements disponibles, il y a donc un besoin très important de médicaments innovants avec de nouveaux mécanismes d'action indépendants de l'hormonothérapie pour traiter les patientes souffrant d'endométriose.
L'endométriose diminue et disparaît généralement après la ménopause, mais doit tout de même être surveillée surtout quand des traitements hormonaux substitutifs sont mis en place à la ménopause.
Le récepteur CD71
Le CD71 est un récepteur de la transferrine présent à la surface de toutes les cellules humaines. La transferrine est une protéine permettant le transport dans l'organisme d'un élément essentiel à la vie, le fer. La transferrine se fixe sur son récepteur le CD71 et permet ainsi la pénétration du fer dans la cellule.
Plus une cellule se multiplie, comme par exemple la cellule cancéreuse ou la cellule endométriosique, plus son besoin en fer augmente. Plusieurs études démontrent que les cellules tumorales, à haute capacité proliférative, expriment fortement le récepteur CD71, permettant ainsi une captation du fer adaptée aux besoins de la cellule. Le CD71 régulateur clé de l'activité cellulaire, et plus particulièrement de la prolifération des cellules, apparaît donc comme une cible pertinente pour bloquer les proliférations tumorales et éradiquer les cellules cancéreuses.
Le récepteur CD71 une cible nouvelle dans le traitement de l'endométriose
Le CD71 régule l'activation et la prolifération cellulaire en permettant l'entrée du fer dans la cellule. Les études précliniques conduites par Inatherys ont démontré que les cellules tumorales, à haute capacité proliférative, expriment fortement le récepteur CD71 et que le blocage de son activité biologique par l'anticorps anti-CD71 en induisant une carence en fer de la cellule, inhibe la prolifération des cellules tumorales et provoque la mort cellulaire par apoptose. Inatherys a par ailleurs démontré la spécificité du ciblage de l'anticorps anti-CD71 qui se fixe préférentiellement sur les cellules à forte densité en récepteurs à la transferrine. C'est notamment l'objet de la demande WO 2017/013230A1. Il a été démontré récemment dans plusieurs publications internationales, que le métabolisme du Fer est impliqué dans la pathogénèse de l'endométriose, et que le Fer est présent à forte concentration dans la cavité péritonéale des patientes (Defrère et al., 2008 - Molecular Human Reproduction Vol.14, No.7 pp. 377-385, 2008 ; Lousse et al., 2009 - Fertility and Sterility Vol. 91, No. 5, May 2009 ; Sanchez et al., 2014 - Human Reproduction, Vol.29, No.3 pp. 577-583, 2014).
Ainsi, démontrer que de façon similaire aux cellules cancéreuses, les cellules endométriosiques surexpriment le récepteur CD71 à leur surface pour répondre à leur besoin accru en fer puis mettre en évidence l'activité antiproliférative de l'anticorps anti-CD71 sur ces cellules constitue une nouvelle stratégie thérapeutique à fort potentiel dans l'endométriose.
Utilisation d'un anticorps anti-CD71 : un mécanisme d'action novateur pour cibler CD71 et un traitement prometteur de l'endométriose
Un tel anticorps cible essentiellement les cellules à forte capacité proliférative : il rentre en compétition avec la transferrine au niveau de sa fixation sur le CD71. Dans des conditions physiologiques, les cellules quiescentes présentent un nombre restreint de molécules de CD71 à leur surface privilégiant la fixation de la transferrine. A l'opposé, les cellules cancéreuses ou les cellules endométriosiques qui se multiplient vite ont un besoin en fer accru et donc une forte densité de récepteurs CD71 à leur surface. Dans ce cas, l'anticorps anti-CD71 se fixe de manière bivalente sur le CD71 et empêche la fixation de la transferrine sur son récepteur. L'anticorps anti-CD71
réduit le nombre de CD71 à la surface cellulaire. Il induit une internalisation du récepteur vers les compartiments lysosomiaux où il est dégradé. Cette diminution très rapide implique jusqu'à 90% des récepteurs présents à la surface cellulaire,
prive les cellules tumorales de fer. Les cellules tumorales ou endométriosiques ciblées par l'anticorps anti-CD71 ont donc une réduction très importante d'apport en fer. Cette privation en fer semble être le mécanisme majeur impliqué dans la mort des cellules cancéreuses.
- agit de façon autonome. Contrairement à la majorité des anticorps monoclonaux commercialisés, l'anticorps anti-CD71 présente un effet intrinsèque et indépendant de la cytotoxicité cellulaire dépendante de l'anticorps (ADCC) ou du complément (CDC) et donc de l'état immunitaire du patient.
Ainsi un objet de l'invention est un anticorps anti-CD71 pour son utilisation dans le traitement de l'endométriose, ainsi qu'une méthode de traitement thérapeutique comprenant l'administration à un sujet atteint d'endométriose et éligible au dit traitement d'un anticorps anti-CD71.
Par anticorps, on entend notamment un anticorps monoclonal ou fragment, tel que défini dans le document WO 2017/013230A1.
Le récepteur CD71 une cible nouvelle dans le diafinostic de l'endométriose En parallèle de cette innovation thérapeutique, le développement d'un test diagnostic ciblant le récepteur CD71 permet d'identifier les patientes pouvant répondre à ce nouveau traitement. L'évaluation de la densité des récepteurs CD71 au niveau des lésions d'endométriose constitue un test de diagnostic compagnon permettant de valider au cas par cas l'utilisation d'un anticorps anti-CD71 comme traitement contre l'endométriose.
Ce test peut prendre la forme d'un kit d'Immunohistochimie (IHC) comprenant l'anticorps anti-CD71 comme anticorps spécifique pour détecter l'expression du récepteur à la transferrine. L'immunohistochimie étant une technique utilisée en routine dans les laboratoires d'analyses médicales ou les laboratoires hospitaliers, permettant de réaliser des analyses semi-quantitatives directement sur les tissus afin de renseigner sur la présence et la localisation des récepteurs ciblés, il s'agit d'une technique de choix pour développer un kit de diagnostic in vitro robuste, fiable, peu coûteux et rapide à mettre en œuvre.
A la manière de l'Herceptest, dans le cancer du sein qui permet de stratifier les patientes en fonction de la surexpression de Her2neu pour déterminer lesquelles bénéficieront d'un traitement avec l'Herceptin, un test de diagnostic évaluant la surexpression du CD71 apporte un véritable changement de paradigme dans le traitement des patientes atteintes d'endométriose. En effet, jusqu'alors le choix d'un traitement n'était pas ciblé. Définir le traitement de façon rationnelle en prédisant son efficacité constitue une amélioration significative de la prise en charge des patientes.
De plus, outre la sélection des patientes éligibles à ce traitement, ce test compagnon permettra à plus court terme:
D'améliorer le taux de réponse à anticorps anti-CD71 dans l'endométriose lors du développement clinique grâce au ciblage des patientes répondeuses
D'améliorer le ratio bénéfice/risque
De réduire la taille des cohortes nécessaires grâce à la stratification des patientes qui permet de ne cibler que les patientes potentiellement répondeuses sans perdre de puissance statistique
- De diminuer la durée de la phase de développement de l'anticorps anti-
CD71 grâce à des cohortes plus petites en phase II et III ainsi que les coûts associés Avant d'aborder les différents objets de l'invention, certains termes apparaissant dans le présent texte sont définis.
Le diagnostic consiste à détecter dans un échantillon biologique d'un sujet testé, s'il est atteint ou non d'une endométriose.
Le pronostic consiste à déterminer le risque pour un sujet dont le diagnostic d'une endométriose a déjà été posé de voir sa maladie évoluer rapidement ou non. On parle d'endométriose proliférative, ou peu proliférative, en fonction du niveau d'expression du récepteur CD71.
La prédiction consiste à sélectionner parmi des sujets atteints d'endométriose ceux dont les caractéristiques biologiques permettent de prédire si un traitement ciblé sera efficace ou non.
Le suivi thérapeutique consiste à déterminer si un sujet atteint d'endométriose et traité pour cette endométriose répond ou non au traitement.
Par échantillon biologique, on entend tout échantillon susceptible de contenir le récepteur CD71. Il peut provenir d'un prélèvement de tout fluide biologique, comme le sang total, le sérum, le plasma, l'urine, le liquide céphalo-rachidien, les sécrétions organiques, la salive, les épanchements, les selles, la moelle osseuse, et les cellules purifiées à partir de ces échantillons liquides, ou d'un prélèvement tissulaire ou un tissu, ou des cellules isolées. De préférence, il consiste en une lésion endométriosique qui a été retirée par chirurgie, généralement par laparoscopie.
Ainsi la présente invention a pour objet :
L'utilisation du récepteur CD71 comme cible dans la détection et/ou le traitement de l'endométriose.
Un test de diagnostic ciblant le récepteur CD71 dans un échantillon biologique pour la détection et/ou le suivi d'un traitement de l'endométriose.
Un test de diagnostic permettant d'évaluer la surexpression du récepteur CD71.
Un kit de diagnostic ou de suivi thérapeutique comprenant un anticorps spécifique du récepteur CD71.
Dans une mise en œuvre particulière, le kit de diagnostic comprenant en outre des anticorps ciblant le marqueur KI67 et/ou la protéine Bcl2.
Dans une autre mise en œuvre particulière de l'invention, le kit de diagnostic ou de suivi thérapeutique est un kit d'immunohistochimie.
L'utilisation du kit selon l'invention pour détection et/ou le suivi de traitement de l'endométriose.
L'anticorps anti-CD71, ou une molécule ciblant le récepteur CD71, pour son utilisation dans la détection et/ou le traitement de l'endométriose.
Une méthode de détection du degré/gravité de l'endométriose par mesure de la concentration/densité/expression du récepteur CD71 ; plus précisément, cette méthode est effectuée in vitro par mesure comparative de la concentration/densité/expression de CD71 entre un sujet sain et un sujet atteint d'endométriose par immunohistochimie mettant en œuvre un anticorps anti-CD71.
Avantageusement, l'invention concerne l'utilisation d'un anticorps anti-CD71 pour le pronostic de l'endométriose, ainsi qu'une méthode de pronostic de l'endométriose comprenant la mise en contact d'un échantillon biologique d'un sujet atteint d'endométriose avec un anticorps anti-CD71. En particulier, cette utilisation ou cette méthode est destinée au pronostic d'un développement d'une endométriose hyperproliférative surexprimant le récepteur CD71.
Elle concerne aussi l'utilisation d'un anticorps anti-CD71 pour la prédiction d'un succès dans un traitement de l'endométriose, ainsi qu'une méthode pour la prédiction d'un succès dans le traitement de l'endométriose. En particulier, cette utilisation ou cette méthode est destinée pour la prédiction d'un succès dans un traitement de l'endométriose surexprimant le récepteur CD71.
L'invention concerne encore un test de pronostic, prédictif ou de suivi thérapeutique de l'endométriose chez un sujet atteint d'endométriose, comprenant la mise en contact d'un anticorps anti-CD71 avec un échantillon biologique dudit sujet.
Dans le cadre de ce test, l'invention se rapporte à un kit de pronostic, prédictif ou de suivi thérapeutique, comprenant un anticorps anti-CD71. Avantageusement, un kit comprend en outre des anticorps ciblant le marqueur KI97 et/ou la protéine Bcl2. Un kit préféré de l'invention est un kit d'immunohistochimie.
Exemple 1 : Preuve de concept de l'utilisation de l'anticorps anti-CD71 comme possible traitement de l'endométriose
1) Validation de la présence des récepteurs de la transferrine sur lésions endométriosiques rétrospectives inclues en paraffine
Cette étape a été conduite sur des échantillons d'endométriose inclus en paraffine (n=44) grâce à la technique d'immunohistochimie (IHC), technique qu'Endodiag utilise en routine. Chaque série de bloc d'échantillon était représentative d'un stade de la pathologie.
En parallèle à la validation de la présence de CD71 au niveau des lésions d'endométriose, des IHC ciblant le marqueur de prolifération KI67 et l'oncogène Bcl2 ont été réalisées. En effet l'anticorps anti-CD71 cible de préférence les cellules avec un fort taux de prolifération et induit leur apoptose par privation en fer. Les cellules ciblées par l'anticorps anti-CD71, en plus d'exprimer CD71, sont positives pour le facteur de prolifération KI67 et le marqueur anti apoptotique Bcl2.
La figure 1 montre :
a) IHC anti CD71 / récepteur à la transferrine,
b) IHC anti KI67 (marqueur de prolifération),
c) IHC anti Bcl2 (marqueur anti apoptotique).
Les IHC ont été réalisées sur 44 biopsies de lésions endométriosiques. Les résultats ont permis de démontrer que l'intensité du marquage CD71 est corrélée à celle du KI67. Ainsi plus le marquage KI67 est élevé (glande et/ou stroma) plus le marquage CD71 est important (tissu N°l). A l'inverse pour les lésions présentant un faible marquage KI67, le marquage CD71 est également peu intense (tissu N°3).
Il existe également une corrélation entre les marquages de KI67 et CD71 et celui de Bcl2. Plus le marquage KI67 ou CD71 est élevé et plus le marquage de bcl2 est important. Cela confirme le statut prolifératif des cellules endométriosiques (prolifération élevée et apoptose inhibée).
Les lésions endométriosiques les plus prolifératives (associées à un KI67 élevé) surexpriment également le récepteur CD71. Il existe une corrélation entre l'expression de ces deux marqueurs. Ce premier résultat permet de faire l'hypothèse que, comme les cellules cancéreuses, ces lésions prolifératives seraient sensibles à l'action ciblée de l'anticorps anti-CD71.
Ces tests ont permis de valider l'intérêt de tester l'anticorps anti-CD71 dans le traitement de l'endométriose.
Exemple 2 : Démonstration de la corrélation entre la densité de CD71 à la surface des cellules endométriosiques et l'efficacité thérapeutique de l'anticorps anti-CD71 :
a) La première partie commence lors des tests in vitro réalisés sur des cultures primaires de cellules issues de lésions endométriosiques. Il s'agit de tester l'effet de l'anticorps anti-CD71 sur ces cultures (test de prolifération, apoptose et invasivité, dose dépendants) et vérifier l'effet anti prolifératif de l'anticorps anti-CD71. Des immunocytochimies avec l'anticorps anti CD71 sont réalisées en parallèle pour quantifier les récepteurs CD71 à la surface des cellules. Des expériences en cytométrie de flux sont également réalisées pour quantifier les récepteurs CD71 à la surface des cellules. Ces données sont analysées en parallèle de l'effet constaté sur les cellules in vitro et une corrélation entre densité de CD71 et efficacité de l'anticorps anti-CD71 est recherchée.
b) Dans un deuxième temps, cette corrélation est démontrée lors des tests in vivo sur un modèle murin de xénogreffe de cellules endométriosiques. Les différents tests réalisés sur ce modèle permettent de mettre en évidence l'efficacité de l'anticorps anti-CD71 sur les cellules endométriosiques. Ces résultats sont ensuite corrélés à la densité de récepteurs CD71 au niveau des lésions endométriosiques chez la souris xénogreffée et qui sont analysées par I HC à la fin de l'expérience. Exemple 3 : Tests in vivo
Une fois la technique in vivo validée, des cellules endométriosiques issues de 30 lésions fraîches dissociées sont injectées et une série de tests est effectuée utilisant ce modèle avec l'utilisation de multiples doses de l'anticorps anti-CD71, allant de 1, 5, 10, 20 et 40 mg/kg en une seule injection péritonéale, comme nous avons précédemment validé pour les hémopathies malignes. Puis plusieurs modes d'administration sont testés, intrapéritonéale (I .P) et intraveineuse (I .V) ainsi que plusieurs doses de ce traitement : 1 fois par semaine à 3 fois par semaine. Cette étude nous permet de va lider l'utilisation de l'anticorps anti-CD71 in vivo pour le traitement de l'endométriose et de déterminer une dose théorique à utiliser dans les premiers tests de toxicologie chez le singe. Afin de pouvoir quantifier au plus juste l'inhibition de la prolifération cellulaire suite au traitement par l'anticorps anti-CD71, Une sonde Xenolight RediJect 2-DG-750 qui permet de visualiser le métabolisme du glucose au sein de la tumeur (synonyme de prolifération) est injectée pour suivre la prolifération cellulaire in vivo . La fluorescence est mesurée par l'intermédiaire du détecteur in vivo imagine FX pro de Kodak et les images sont analysées par le logiciel Carestream M l (Figure 2). Les études expérimentales sur anima ux font l'objet de saisine du comité d'éthique et sont validées par les instances réglementaires universitaires Paris V.
La Figure 2 montre un exemple de suivi du développement sous cutanée de xénogreffes chez la souris NSG par imagerie microscopique. Les différences de prolifération cellulaire sont comptabilisées par soustraction des fluorescences entre les animaux traités et témoins
Exemple 4 : Descriptif du kit
Le kit est un kit d'immunohistochimie (I HC) basé sur l'utilisation de l'anticorps anti-CD71, garantissant ainsi une sensibilité et une sélectivité. L'anticorps anti-CD71 destiné à l'usage diagnostique diffère de l'anticorps anti-CD71 à usage thérapeutique uniquement par la méthode de production qui ne se fera pas dans le cadre strict des BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication). Les clones produisant l'anti-CD71 seront néanmoins identiques.
Le kit anti-CD71 d'IHC permet de réaliser entre 30 et 50 tests ce qui est généralement proposé pour les kits d'IHC déjà commercialisés.
Il comprend l'ensemble des réactifs nécessaires à la réalisation du test ainsi que les lames contrôles positif et négatif et un protocole complet avec les éléments nécessaires à l'analyse du résultat.
Exemple 5 : optimisation du test
Il s'agit de définir les conditions optimales et les conditions limites d'utilisation du kit. Cette phase nécessite l'utilisation d'une vingtaine de prélèvements frais de lésions d'endométriose.
Cette étape couvre respectivement :
les étapes pré analytiques qui représentent toutes les étapes du processus précédant l'analyse des tissus soit, du prélèvement des tissus, transport, fixation, inclusion, épaisseur de coupe, type de lame etc. jusqu'à la réalisation de la coupe du bloc inclus en paraffine.
- Les étapes de l'analyse à proprement parler soient toutes les étapes du protocole d'IHC, la coloration et le montage des lames
Les étapes post analytiques qui comprennent l'interprétation et les rendus de résultats.
Lors des phases pré analytiques permettent de définir les critères et variables suivants :
Méthode de prélèvement des tissus
Fixation (temps, méthode)
Décalcification (temps, méthode)
Ces étapes sont critiques car les conditions de prélèvement des lésions peuvent varier de manière significative d'un chirurgien à l'autre et entraîner une dégradation des échantillons. Par exemple, l'utilisation des pinces et ciseaux rend les échantillons non analysables dans 40% des cas.
Ces phases ont déjà été optimisées, grâce au développement d'un pistolet à biopsies d'endométriose et d'un kit de prélèvement contenant tous les éléments nécessaires à la fixation rapide des biopsies (cf. WO2013/034573)). Les phases analytiques permettent de définir les critères et variables suivants :
Epaisseur de coupe
Type de lame
méthode de dépa raffinage
méthode de démasquage antigénique
système de visualisation
réactifs
contrôles
anticorps
méthode de réalisation du test (automate, ma
méthode de coloration
type de montage de lamelle
De façon plus détaillée, il s'agit de valider l'ensemble des conditions de réalisation du test et les réactifs qui sont utilisés lors de celui ci afin d'obtenir un marquage satisfaisant, un tissu correctement coloré et monté et donc analysable de façon optimale. Pour chaque paramètre à ajuster, les différentes méthodes couramment utilisées sont testées et la plus appropriée est choisie.
Ainsi les données suivantes sont évaluées :
l'impact de l'épaisseur de la coupe sur les résultats,
- l'impact du type de lame (lame simple, lame superfrost+®, lame FLEX®), l'impact de la méthode de déparaffinage (temps, température, matériel, couplée ou non au démasquage antigénique),
l'impact du système de visualisation ; kit basé sur la biotine / streptavidine ou sur un polymère, type de chromogène utilisé (DAB, AEC), type d'enzyme (HRP ou AP) etc.
l'impact des réactifs (tampon de lavage avec ou sans détergent, blocage des peroxydase endogène, etc),
contrôles adaptés (contrôles positif et négatif internes et/ou externe), La concentration et le temps de marquage optimal d'anticorps nécessaire à l'obtention d'une détection et d'une coloration de qualité et le diluent le plus approprié
la stabilité de l'anticorps de 0 à 6 mois
la stabilité des autres réactifs choisis
la méthode utilisée, manuelle ou à l'aide d'un automate d'IHC le temps et méthode de contre coloration (hématoxyline de Mayer,
Harris) le type de montage de lamelle (permanent, aqueux, selon le chromogène choisi)

Claims

REVENDICATIONS
1. Anticorps anti-CD71 ou molécule ciblant le récepteur CD71 pour son utilisation dans le traitement de l'endométriose.
2. Utilisation d'un anticorps anti-CD71 pour le pronostic de l'endométriose.
3. Utilisation selon la revendication 2, pour le pronostic d'un développement d'une endométriose hyperproliférative surexprimant le récepteur CD71.
4. Utilisation d'un anticorps anti-CD71 pour la prédiction d'un succès dans un traitement de l'endométriose.
5. Utilisation selon la revendication 4, pour la prédiction d'un succès dans un traitement de l'endométriose surexprimant le récepteur CD71.
6. Test de pronostic, prédictif ou de suivi thérapeutique de l'endométriose chez un sujet atteint d'endométriose, comprenant la mise en contact d'un anticorps anti-CD71 avec un échantillon biologique dudit sujet.
7. Kit de pronostic, prédictif ou de suivi thérapeutique, comprenant un anticorps anti-CD71.
8. Kit selon la revendication 7, comprenant en outre des anticorps ciblant le marqueur KI97 et/ou la protéine Bcl2.
9. Kit d'immunohistochimie selon la revendication 7 ou 8.
10. Méthode de détection in vitro du degré/de la gravité de l'endométriose par mesure comparative de la concentration/densité/expression de CD71 entre un sujet sain et un sujet atteint d'endométriose par immunohistochimie mettant en œuvre un anticorps anti-CD71.
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