WO2018074880A2 - 퀴놀린 4-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

퀴놀린 4-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2018074880A2
WO2018074880A2 PCT/KR2017/011637 KR2017011637W WO2018074880A2 WO 2018074880 A2 WO2018074880 A2 WO 2018074880A2 KR 2017011637 W KR2017011637 W KR 2017011637W WO 2018074880 A2 WO2018074880 A2 WO 2018074880A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acetyl
chloro
quinolin
nitroquinolin
branched
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2017/011637
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2018074880A3 (ko
Inventor
박철민
송종환
이선경
장수진
김형준
셤데이비드
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Institut Pasteur Korea
Original Assignee
Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Institut Pasteur Korea
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020170097574A external-priority patent/KR101891315B1/ko
Priority claimed from KR1020170097569A external-priority patent/KR101915550B1/ko
Application filed by Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT, Institut Pasteur Korea filed Critical Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Publication of WO2018074880A2 publication Critical patent/WO2018074880A2/ko
Publication of WO2018074880A3 publication Critical patent/WO2018074880A3/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating pneumonia, which comprises a quinoline 4-one derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Pneumonia is an inflammation of the lungs caused by infections caused by microorganisms such as bacteria, viruses, and fungi. Pulmonary symptoms such as cough, sputum caused by the release of inflammatory substances, dyspnea due to impaired breathing, and digestive symptoms such as nausea, vomiting and diarrhea, and headache, fatigue, muscle pain, and joint pain Global systemic disease may occur.
  • the cause of pneumonia is bacteria or viruses, and rarely can be caused by a fungus.
  • non-infectious pneumonia may be caused by chemicals or radiation therapy, but the main cause of infection is bacteria or viruses.
  • Pneumonia is very different depending on the situation where pneumonia occurs, so the method of classification may be different. Whether the bacterium that caused pneumonia is a bacterium, what kind of bacteria it is, whether the person infected with the pathogen is a young person or an old person or a healthy person, or whether it originally had a respiratory disease or an underlying disease in many organs, Pathogens can be seen in various shapes depending on where they are infected. In addition, in some cases, the symptoms and signs of pneumonia may be revealed without knowing the exact cause of the infection.
  • Common pathogens that cause pneumonia in general are pneumococci, Staphylococcus aureus, Gram-negative bacillus, and anaerobic bacteria.
  • common pathogens that cause in-hospital infection pneumonia are Pseudomonas, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella, Gram-negative bacilli, and anaerobic bacteria.
  • Patent Document 1 a method for detecting pneumococci using a gene encoding cpsA having an amino acid of SEQ ID NO: 2 as a target of detection is used (Patent Document 1).
  • Treatment is based on the causative organism and antibiotics such as penicillin. However, in severe cases, even with proper antibiotics, the disease can continue to die.
  • Pneumococcal resistance to penicillin is mainly due to denaturation of penicillin-binding protein (PBP). Therefore, as the penicillin resistance rate of pneumococci increases, the resistance rate to other beta-lactam preparations, such as cephalosporin, is also likely to increase.
  • PBP penicillin-binding protein
  • Macrolides have been used as an alternative to penicillin in the treatment of pneumococci, including erythromycin, clarithromycin and azithro-mycin.
  • pneumococcal bacteria as well as atypical bacteria such as mycoplasma, chlamydia and legionella have high antimicrobial activity and have been used in many cases when infections caused by these bacteria are suspected.
  • Macrolide resistance to pneumococci is caused by the acquisition of resistance genes (ermB, mefA) or by degeneration of RNA or protein.
  • macrolide resistance caused by pneumococcal ermB gene acquisition mainly indicates high resistance (MIC ⁇ 32 ⁇ g / ml), and thus macrolide is ineffective for infection by these strains.
  • the inventors of the present invention while studying a substance having antimicrobial activity against pneumococcus resistant to a variety of drugs, specifically multidrug-resistant S. pneumoniae including erythromycin resistance, it was confirmed that the quinoline 4-one derivative exhibits antimicrobial activity against pneumococci , S. aureus and methicillin resistant S. aureus (MRSA), also confirmed that the antibacterial and completed the present invention.
  • MRSA methicillin resistant S. aureus
  • compositions for the prevention or treatment of pneumonia comprising a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined herein.
  • the present invention also provides a health functional food composition for preventing or improving pneumonia, which comprises a compound represented by the following Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined herein.
  • the present invention provides a method for preventing or treating pneumonia, comprising the step of administering a pharmaceutical composition or a nutraceutical composition containing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient to a subject in need thereof. To provide.
  • the present invention also provides a use of a pharmaceutical composition or a nutraceutical composition containing a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the prevention or treatment of pneumonia.
  • the quinoline 4-one derivative according to the present invention not only has excellent antimicrobial activity but also has excellent antimicrobial activity against pneumococcal bacteria having drug resistance, unlike antimicrobial agents such as erythromycin or methicillin, which are commonly used in the prior art. It can be usefully used as a pharmaceutical composition for preventing or treating pneumonia disease that occurs.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating pneumonia, comprising a compound represented by the following Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • n is an integer from 0-3;
  • R 1 is OH, C 1 -C 10 alkyl or C 3 -C 6 cyclo alkyl
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are each independently hydrogen, halogen, —NO 2 , —COOH, —CN, —OH, straight or branched C 1 -C 6 alkoxy or unsubstituted or one or more; Halogen is substituted or straight or branched C 1 -C 6 alkyl;
  • R 6 is straight or branched C 1 -C 6 alkyl, or unsubstituted or substituted C 6 -C 10 aryl,
  • the substituted C 6 -C 10 aryl is a group consisting of linear, branched C 1 -C 6 alkyl substituted with halogen, unsubstituted or one or more halogen, linear or branched C 1 -C 6 alkoxy and NO 2 Substituted with one or more substituents selected from;
  • R 7 is hydrogen or straight or branched C 1 -C 6 alkyl.
  • n is an integer from 0-2;
  • R 1 is straight or branched C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 4 cyclo alkyl
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are each independently hydrogen, halogen, NO 2 , straight or branched C 1 -C 3 alkoxy, or a straight or branched chain substituted with one or more halogens.
  • R 6 is straight or branched C 1 -C 4 alkyl, or unsubstituted or substituted C 6 -C 10 aryl,
  • the substituted C 6 -C 10 aryl is a group consisting of linear, branched C 1 -C 3 alkyl substituted by halogen, unsubstituted or one or more halogen, linear or branched C 1 -C 3 alkoxy and NO 2 Substituted with one or more substituents selected from;
  • R 7 is hydrogen or straight or branched C 1 -C 4 alkyl.
  • N is an integer of 0 or 1;
  • R 1 is straight or branched C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 4 cyclo alkyl
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are each independently hydrogen, halogen, NO 2 or straight or branched C 1 -C 3 alkyl unsubstituted or substituted with one or more halogens;
  • R 6 is straight or branched C 1 -C 4 alkyl, or unsubstituted or substituted C 6 -C 10 aryl,
  • the substituted C 6 -C 10 aryl is a group consisting of linear, branched C 1 -C 3 alkyl substituted by halogen, unsubstituted or one or more halogen, linear or branched C 1 -C 3 alkoxy and NO 2 Substituted with one or more substituents selected from;
  • R 7 is hydrogen or straight or C 1 -C 3 alkyl.
  • n 0 or an integer of 1;
  • X is -NH-
  • R 1 is methyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are each independently hydrogen, fluoro, bromo, chloro, NO 2 , methyl or trifluoromethyl;
  • R 6 is methyl, tert-butyl, unsubstituted or substituted phenyl
  • the substituted phenyl may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of fluoro, bromo, chloro, methyl, tert-butyl or trifluoromethyl, methoxy and NO 2 .
  • Preferred examples of the quinoline 4-one derivative represented by Formula 1 according to the present invention include the following compounds.
  • Quinoline 4-one derivatives represented by Formula 1 according to the present invention can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts.
  • acid addition salts formed with various pharmaceutically or physiologically acceptable organic or inorganic acids are useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid and aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes. Obtained from non-toxic organic acids such as dioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • Such pharmaceutically nontoxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, and iodide.
  • the acid addition salt according to the present invention is dissolved in a conventional method, for example, a derivative of Formula 1 in an excess of aqueous acid solution, and the salt is water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or aceto. It can be prepared by precipitation using nitrile. It may also be prepared by evaporating the solvent or excess acid from the mixture and then drying or by suction filtration of the precipitated salt.
  • a conventional method for example, a derivative of Formula 1 in an excess of aqueous acid solution
  • the salt is water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or aceto. It can be prepared by precipitation using nitrile. It may also be prepared by evaporating the solvent or excess acid from the mixture and then drying or by suction filtration of the precipitated salt.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate.
  • the metal salt it is pharmaceutically suitable to prepare lithium, sodium, potassium or calcium salt.
  • Corresponding silver salts are also obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (eg silver nitrate).
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is penicillin, cephalosporin, aminoglycoside, benzoyl peroxide, povidone iodine, azelaic acid ), One or more auxiliary additives selected from the group consisting of retinoids, clindamycin, and erythromycin.
  • the quinoline 4-one derivative of the present invention may be administered in various oral and parenteral formulations during clinical administration, and when formulated, the commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, etc. Prepared using diluents or excipients.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard / soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, troches, and the like.
  • lubricants such as silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols.
  • Tablets may also contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine, and optionally such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt.
  • Disintegrant or boiling mixtures and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners are examples of these compounds.
  • a pharmaceutical composition comprising the quinoline 4-one derivative of Formula 1 as an active ingredient may be administered parenterally, and parenteral administration may be by injection of subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection.
  • parenteral administration may be by injection of subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection.
  • the quinoline 4-one derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with water together with a stabilizer or a buffer to prepare a solution or suspension, which is an ampoule or vial unit. It may be prepared in a dosage form.
  • the composition may contain sterile and / or preservatives, stabilizers, emulsifiers or emulsifiers, auxiliaries such as salts and / or buffers for the control of osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and conventional methods of mixing, granulating It may be formulated according to the formulation or coating method.
  • the effective dosage of the compound of the present invention to the human body may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, and is generally about 0.001-100 mg / kg / day, preferably Preferably 0.01-35 mg / kg / day. Based on an adult patient weighing 70 kg, it is typically 0.07-7000 mg / day, preferably 0.7-2500 mg / day, once or several times a day at regular intervals as determined by the doctor or pharmacist. Divided doses may also be administered.
  • the pharmaceutical composition of the quinoline 4-one derivative of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating pneumonia, characterized in that it has an antimicrobial activity against drug-resistant pneumonia.
  • the drug provides a pharmaceutical composition for preventing or treating pneumonia, characterized in that the erythromycin or methicillin.
  • the drug may be penicillin, cephalosporin, aminoglycoside, benzoyl peroxide, povidone iodine, azeolaic acid, retinoid ), Clindamycin, and erythromycin may be a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of pneumonia, characterized in that it comprises one or more drugs selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
  • the pneumococcus provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of pneumonia, characterized in that S. pneumoniae or S. aureu .
  • the pneumococcal bacteria may be Streptococcus pneumoniae (S.pneumoniae), Staphylococcus aureus (S.aureus), Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae (Mycoplasma). pneumoniae), and Legionella pneumophila may be a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of pneumonia, characterized in that it comprises one or more pneumococci selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
  • the present invention also provides a health functional food composition for preventing or improving pneumonia, which comprises a compound represented by the following Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • n is an integer from 0-3;
  • R 1 is OH, C 1 -C 10 alkyl or C 3 -C 6 cyclo alkyl
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are each independently hydrogen, halogen, —NO 2 , —COOH, —CN, —OH, straight or branched C 1 -C 6 alkoxy or unsubstituted or one or more; Halogen is substituted or straight or branched C 1 -C 6 alkyl;
  • R 6 is straight or branched C 1 -C 6 alkyl, or unsubstituted or substituted C 6 -C 10 aryl,
  • the substituted C 6 -C 10 aryl is a group consisting of linear, branched C 1 -C 6 alkyl substituted with halogen, unsubstituted or one or more halogen, linear or branched C 1 -C 6 alkoxy and NO 2 Substituted with one or more substituents selected from;
  • R 7 is hydrogen or straight or branched C 1 -C 6 alkyl.
  • n is an integer from 0-2;
  • R 1 is straight or branched C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 4 cyclo alkyl
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are each independently hydrogen, halogen, NO 2 , straight or branched C 1 -C 3 alkoxy, or a straight or branched chain substituted with one or more halogens.
  • R 6 is straight or branched C 1 -C 4 alkyl, or unsubstituted or substituted C 6 -C 10 aryl,
  • the substituted C 6 -C 10 aryl is a group consisting of linear, branched C 1 -C 3 alkyl substituted by halogen, unsubstituted or one or more halogen, linear or branched C 1 -C 3 alkoxy and NO 2 Substituted with one or more substituents selected from;
  • R 7 is hydrogen or straight or branched C 1 -C 4 alkyl.
  • N is an integer of 0 or 1;
  • R 1 is straight or branched C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 4 cyclo alkyl
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are each independently hydrogen, halogen, NO 2 or straight or branched C 1 -C 3 alkyl unsubstituted or substituted with one or more halogens;
  • R 6 is straight or branched C 1 -C 4 alkyl, or unsubstituted or substituted C 6 -C 10 aryl,
  • the substituted C 6 -C 10 aryl is a group consisting of linear, branched C 1 -C 3 alkyl substituted by halogen, unsubstituted or one or more halogen, linear or branched C 1 -C 3 alkoxy and NO 2 Substituted with one or more substituents selected from;
  • R 7 is hydrogen or straight or C 1 -C 3 alkyl.
  • n 0 or an integer of 1;
  • X is -NH-
  • R 1 is methyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are each independently hydrogen, fluoro, bromo, chloro, NO 2 , methyl or trifluoromethyl;
  • R 6 is methyl, tert-butyl, unsubstituted or substituted phenyl
  • the substituted phenyl may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of fluoro, bromo, chloro, methyl, tert-butyl or trifluoromethyl, methoxy and NO 2 .
  • Preferred examples of the active ingredient of the health functional food composition according to the present invention include the following compounds.
  • the quinoline 4-one derivative may be added to food supplements such as foods and beverages for the purpose of preventing or improving pneumonia disease.
  • Examples of foods to which the above-mentioned substances may be added include dairy products, various soups, drinks, meat, sausages, breads, biscuits, rice cakes, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, ice cream, Beverages, alcoholic beverages and vitamin complexes, dairy products, dairy products and the like, and includes all the health functional foods in the conventional sense.
  • the quinonelin 4-one derivative of the present invention can be added to a food as it is or used with other foods or food ingredients, and can be suitably used according to conventional methods.
  • the mixing amount of the active ingredient can be suitably determined according to the purpose of use (prevention or improvement).
  • the amount of the compound in the health food can be added at 0.1 to 90 parts by weight of the total food weight.
  • the amount may be below the above range, and the active ingredient may be used in an amount above the above range because there is no problem in terms of safety.
  • the health functional beverage composition of the present invention is not particularly limited to other ingredients except for containing the compound as an essential ingredient in the indicated ratios, and may contain various flavors or natural carbohydrates as additional ingredients, such as ordinary drinks.
  • natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose and the like; And conventional sugars such as polysaccharides such as dextrin, cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol.
  • natural flavoring agents such as, tauumatin, stevia extract (e.g., Rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.) can be advantageously used.
  • the proportion of natural carbohydrates is generally from about 1 g to 20 g, preferably from about 5 g to 12 g per 100 g of the composition of the present invention.
  • the quinoline 4-one derivative of the present invention includes various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic flavors and natural flavors such as flavoring agents, coloring and neutralizing agents (such as cheese, chocolate), pectic acid and salts thereof. , Alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents used in carbonated drinks and the like.
  • the quinoline 4-one derivative of the present invention may contain fruit flesh for the production of natural fruit juices and fruit juice beverages and vegetable beverages. These components can be used independently or in combination. The proportion of such additives is not so critical but it is generally chosen that the quinoline 4-one derivative of the present invention is in the range of 0.1 to about 20 parts by weight per 100 parts by weight.
  • the health functional food composition of the quinoline 4-one derivative of the present invention provides a health functional food composition for the prevention or improvement of pneumonia, characterized in that it has antibacterial activity against drug-resistant pneumonia.
  • the drug provides a health functional food composition for the prevention or improvement of pneumonia, characterized in that the erythromycin or methicillin.
  • the drug may be penicillin, cephalosporin, aminoglycoside, benzoyl peroxide, povidone iodine, azeolaic acid, retinoid ), Clindamycin (clindamycin), and erythromycin (erythromycin) may be a health functional food composition for the prevention or amelioration of pneumonia, characterized in that it comprises one or more drugs.
  • the pneumococcus provides a health functional food composition for the prevention or improvement of pneumonia, characterized in that S. pneumoniae or S. aureu .
  • the pneumococcal bacteria may be Streptococcus pneumoniae (S.pneumoniae), Staphylococcus aureus (S.aureus), Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae (Mycoplasma). pneumoniae), and Legionella pneumophila may be a health functional food composition for the prevention or improvement of pneumonia, characterized in that it comprises one or more pneumococci selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
  • the present invention provides a method for preventing or treating pneumonia, comprising the step of administering a pharmaceutical composition or a nutraceutical composition containing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient to a subject in need thereof. To provide.
  • the present invention also provides a use of a pharmaceutical composition or a nutraceutical composition containing a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the prevention or treatment of pneumonia.
  • the quinoline 4-one derivative of 1-80 according to the present invention was prepared by depositing or synthesizing from Korea Compound Bank.
  • Step 1 25 minutes of diketene (1.7 mL, 21.05 mmol) in 2-chloro-4-nitroaniline (3.4 g, 19.70 mmol) and trimethylamine (0.1 mL, 0.99 mmol) dissolved in benzene (33 mL) Put on. After refluxing for 4 hours, it was brought to room temperature and benzene was removed under reduced pressure. The remaining material was recrystallized in ethanol to give N- (2-chloro-4-nitrophenyl) -3-oxobutaneamide (2.0 g, 40% yield).
  • Step 2 N- (2-chloro-4-nitrophenyl) -3-oxobutanamide (1.1 g, 4.40 mmol) and K 2 CO 3 (0.6 g, prepared in Step 1) were added to DMF (7 mL). 4.40 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours, followed by CS 2 (1.27 mL, 13.20 mmol) and stirred for 2 hours. MeI (2.84 mL, 8.8 mL) was added and stirred for 1 hour.
  • Step 3 2 prepared as described in Step 2 (bis (methylthio) methylene) - N - (2-chloro-4-nitro-phenyl) -3-oxo-butane amide (100 mg, 0.28 mmol) o- Put in dichlorobenzene (4 mL) and reflux for 4 h. Cooled to room temperature to give a solid, recrystallized from EtOAc to give 3-acetyl-8-chloro-2- (methylthio) -6-nitroquinolin-4 (1 H ) -one (40 mg, 0.13 mmol).
  • Step 4 3-acetyl-8-chloro-2- (methylthio) -6-nitroquinolin-4 ( 1H ) -one (100 mg, 0.32 mmol) prepared in step 3 was added with methanol (8 mL ), Oxone (0.98 g, 1.60 mmol) dissolved in water (8 mL) was added thereto, and the resultant was stirred at room temperature for 8 hours. Methanol was removed under reduced pressure, and extracted with EtOAc and water. The organic layer was dried under Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to afford 3-acetyl-8-chloro-2- (methylsulfinyl) -6-nitroquinolin-4 (1 H ) -one (90 mg, 86% yield). Got it.
  • Step 5 3-acetyl-8-chloro-2- (methylsulfinyl) -6-nitroquinolin-4 ( 1H ) -one (50 mg, 0.15 mmol) prepared in step 4 and 4-methoxy Benzylamine (21 mg, 0.15 mmol) was dissolved in o-dichlorobenzene (3 mL) and refluxed for 24 h. The solvent was removed from the reaction and recrystallized from EtOAc to give 3-acetyl-8-chloro-2- (4-methoxybenzylamino) -6-nitroquinolin-4 ( 1H ) -one (20 mg, 33% yield).
  • Example Chemical structure Example Chemical structure One 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80
  • Erythromycin which is well known as a pneumococcal antimicrobial agent, was prepared.
  • Streptococcus pneumoniae S.pneumoniae
  • Staphylococcus aureus S. aureus
  • erythromycin and vancomycin 100 ⁇ l of high concentration (1 mg / ml) erythromycin and vancomycin were prepared. 1 ml of erythromycin (100 ⁇ g / ml) and 1: 12.5 diluted vancomycin (80 ⁇ g / ml) diluted 1:10 with TSB were prepared. Nine 1.5 ml tubes were prepared in two sets, one set filled with 400 ⁇ l of TSB (Erithromycin Dilution Set) and the other set with 300 ⁇ l of TSB (Vancomycin Dilution Set).
  • test plate was placed in a centrifuge and rotated at 1000 rpm for 1 minute to move the drug to the bottom of each testing-well.
  • test plates and bacteria were prepared, 45 ⁇ l of the diluted bacteria were placed in each of the corresponding test wells, and anaerobic culture was performed for 16 hours without shaking at 37 ° with 5% carbon dioxide supply. After 16 hours anaerobic incubation, the test plates were removed from the incubator and allowed to cool for 30 minutes at ⁇ 25 ° (room temperature).
  • Example WT% Inh 15B% Inh 19A% Inh Example WT% Inh 15B% Inh 19A% Inh
  • Example WT% Inh 15B% Inh 19A% Inh One 107 112 90 2 108 117 95 3 105 102 104 4 106 100 104 5 103 99 96 6 96 94 97 7 24 3 -8.42 8 12 5 -3 9 108 101 94 10 105 104 104 11 103 102 103 12 13 87 -6 13 110 116 108 14 101 100 101 15 103 101 101 16 97 95 96 17 102 102 103 18 104 102 102 19 97 97 98 20 94 97 98 21 96 96 95 22 96 92 96 23 106 105 105 24 99 99 99 99 25 94 84 93 26 103 102 102 27 100 88 86 28 106 103 106 29 104 103 103 30 65 83 80 31 104 94 97 32 106 95 106 33
  • the quinoline 4-one derivative according to the present invention exhibits excellent antimicrobial activity against wild-type samples, drug-resistant samples, and erythromycin-resistant samples. From this, the quinoline 4-one derivative according to the present invention is not only an antibacterial effect against S. pneumoniae without drug resistance, but also to S. pneumoniae , which is resistant to drug resistance, especially erythromycin. Monia ( S. pneumoniae ) can be seen that the antibacterial effect is excellent.
  • the culture cultured for 6 hours after re-inoculation After confirming the absorbance of the culture cultured for 6 hours after re-inoculation, it was diluted with MHB to make 2ml of the culture medium Staphylococcus Aureus bacteria with an absorbance of 0.05. 900 ⁇ l of the prepared 2 ml was measured by absorbance to reconfirm 0.05. Then, the Staphylococcus culture medium with an absorbance of 0.05 was prepared by diluting 1: 200 with MHB in an amount necessary for the experiment.
  • test plate was placed in a centrifuge and rotated at 1000 rpm for 1 minute to move the drug to the bottom of each testing-well.
  • test plates and bacteria were prepared, 45 ⁇ l of the diluted bacteria were placed in each of the corresponding test wells and incubated for 16 hours without shaking at 37 ° with a 5% carbon dioxide supply. After 16 hours of incubation, the test plates were removed from the incubator and allowed to cool for 30 minutes at ⁇ 25 ° (room temperature). After the adhesive cover was attached to the cooled test plate, the result was obtained with a spectrophotometer 600 nm for the plate, and is shown in Table 3 below.
  • Example 4 Example 9 Example 14 Example 5 Example 15 S. aureus% Inh 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
  • the quinoline 4-one derivative according to the present invention can be seen to exhibit excellent antimicrobial activity against wild-type Staphylococcus Oris (S. aureus) specimen.
  • Clinical strain 1-5 Clinically isolated methicillin resistant strain S. aureus (MRSA) with different antibiotic resistance profiles
  • the quinoline 4-one derivative according to the present invention is not only an antimicrobial effect against S. aureus without drug resistance, but also Staphylococcus aureus that is resistant to drug resistance, especially methicillin. It can be seen that the antibacterial effect against (S.aureus) is excellent.
  • the derivative according to the present invention can be formulated in various forms according to the purpose. Examples of preparations for the compositions of the present invention are illustrated below.
  • tablets were prepared by tableting according to a conventional method for producing tablets.
  • the capsule was prepared by filling in gelatin capsules according to the conventional method for producing a capsule.
  • the compounds of the present invention can be prepared in various forms of health functional food according to the purpose. Examples of the preparation of the health functional food for the composition of the present invention are illustrated below.
  • Brown rice, barley, glutinous rice, and yulmu were alphad by a known method, and then dried and roasted to prepare a powder having a particle size of 60 mesh.
  • Black beans, black sesame seeds, and perilla were also steamed and dried by a known method, and then ground to a powder having a particle size of 60 mesh.
  • the health functional food composition of the present invention was concentrated under reduced pressure in a vacuum concentrator to obtain a dry powder.
  • the grains, seeds, and dry powders of the compound of Formula 1 according to the present invention were prepared by blending the following ratios.
  • Seeds (7 parts by weight perilla, 8 parts by weight black beans, 7 parts by weight black sesame seeds),
  • Vitamin B6 0.5 mg
  • composition ratio of the above-mentioned vitamin and mineral mixture is mixed and formulated in a preferred embodiment with a component suitable for a relatively healthy functional food
  • the compounding ratio may be arbitrarily modified, and the above-mentioned components are mixed according to a conventional health functional food manufacturing method.
  • the granules can then be prepared and used to prepare the nutraceutical composition according to conventional methods.
  • composition ratio is a composition that is relatively suitable for a preferred beverage in a preferred embodiment
  • the composition ratio may be arbitrarily modified according to regional and ethnic preferences such as demand hierarchy, demand country, and usage.
  • the quinoline 4-one derivative according to the present invention can be used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of pneumonia caused by pneumococci.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 퀴놀린 4-온 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 퀴놀린 4-온 유도체는 우수한 항균활성을 가질 뿐만 아니라, 종래 일반적으로 사용되고 있는 항균제와는 달리 약물 내성을 갖고 있는 폐렴균에 대해서도 항균 활성이 뛰어나므로 이들 폐렴균에 의해서 발병되는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로써 유용하게 사용될 수 있다.

Description

퀴놀린 4-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 퀴놀린 4-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
폐렴은 세균이나 바이러스, 곰팡이 등의 미생물로 인한 감염으로 발생하는 폐의 염증이다. 기침, 염증 물질의 배출에 의한 가래, 숨쉬는 기능의 장애에 의한 호흡곤란 등 폐의 정상적인 기능에 장애가 생기는 폐 증상과, 구역, 구토, 설사 등의 소화기 증상 및 두통, 피로감, 근육통, 관절통 등의 신체 전반에 걸친 전신 질환이 발생할 수 있다.
폐렴의 원인은 세균이나 바이러스이고, 드물게 곰팡이에 의한 감염이 있을 수 있다. 미생물에 의한 감염성 폐렴 이외에 화학물질이나 방사선 치료 등에 의해 비감염성 폐렴이 발생할 수도 있지만 주된 감염 원인은 세균이나 바이러스이다.
폐렴은 폐렴이 발생하는 상황에 따라 매우 많은 차이를 보이기 때문에 분류를 하는 방법이 다를 수 있다. 폐렴을 일으킨 원인균이 세균인지 아닌지, 세균이라면 어떤 종류의 세균인지, 병원균에 감염된 환자가 젊은 사람인지, 혹은 노인인지, 건강한 사람인지, 아니면 원래부터 호흡기질환 혹은 여러 장기에 기저질환을 갖고 있었는지, 병원균은 어디에서 감염되었는지 등에 따라 다양한 모양을 볼 수 있다. 또한, 경우에 따라서는 균 감염이 아닌 정확한 원인을 알 수 없이 폐렴의 증상 및 징후를 보이는 경우도 있다.
일반적으로 병원 외 폐렴을 일으키는 흔한 병원균은 폐렴구균, 황색포도상구균, 그람 음성 간균, 혐기성 세균 등이다. 반면에, 병원 내 감염 폐렴을 일으키는 흔한 병원균은 슈도모나스, 황색포도상구균, 대장균, 크렙시엘라, 그람 음성 간균, 혐기성 세균 등이다.
폐렴균의 검출은 서열번호 2의 아미노산을 가지는 cpsA를 암호화하는 유전자를 검출의 표적으로 이용하여 폐렴구균을 검출하는 방법 등이 이용 된다(특허문헌 1).
원인균에 따른 치료를 하며, 페니실린과 같은 항생제를 이용하여 치료한다. 그러나 중증의 경우에는 적절한 항생제를 쓰더라도 계속 병이 진행되어 사망하기도 한다.
1967년 페니실린 중등도 내성 폐렴구균이 처음으로 분리된 이래, 지난 30년간 세계 각 지에서 폐렴구균의 페니실린 내성의 빈도가 증가하여 임상적으로 문제가 되고 있다. 폐렴구균의 페니실린에 대한 내성은 주로 폐렴구균의 페니실린 결합단백질(penicillin-binding protein, PBP)의 변성에 의한 것이다. 따라서 폐렴구균의 페니실린 내성률이 증가할수록 세팔로스포린(cephalosporin)과 같은 다른 베타-락탐 제제에 대한 내성률도 동시에 증가할 가능성이 높다.
현재 전 세계적으로 폐렴구균의 페니실린 내성이 문제가 되는 주요 지역은 아시아, 서유럽 일부 및 미국 동남부 지역 등이다. 특히, 우리나라를 포함한 아시아 지역은 페니실린 내성률이 가장 심각한 지역으로, 최근의 한 연구에 의하면 베트남은 전체 폐렴구균 중 92%가 중등도 이상의 내성을 보이며 우리나라는 65%가 중등도 이상의 내성을 보여 세계 최고 수준의 페니실린 내성률을 나타내고 있다.
매크로라이드(Macrolide)는 폐렴구균의 치료에 있어서 페니실린의 대체 약제로 사용되어져 왔으며, 에리트로마이신(erythromycin), 클라이트로마이신(clarithromycin), 아지트로마이신(azithro-mycin)등이 여기에 속한다. 특히 폐렴구균뿐만 아니라 마이코플라즈마, 클라미디아, 레지오넬라와 같은 비정형 세균에 대해서도 항균력이 높아 이들 세균들에 의한 감염증이 의심되는 경우에 많이 사용되어져 왔다.
폐렴구균에 대한 매크로라이드(macrolide) 내성은 내성 유전자(ermB, mefA)의 획득이나 RNA또는 단백의 변성에 의하여 유발된다. 이 중에서 폐렴구균의 ermB 유전자 획득에 의해 유발되는 매크로라이드(macrolide) 내성은 주로 고도 내성(MIC ≥ 32㎍/㎖)을 나타내므로 이들 균주에 의한 감염증에 매크로라이드(macrolide)는 효과가 없다.
　폐렴구균에 대한 페니실린 내성률이 높은 지역에서는 매크로라이드(macrolide) 내성률 역시 높게 나타난다. 따라서 아시아 지역은 폐렴구균의 페니실린 내성뿐만 아니라 매크로라이드(macrolide) 내성률도 전 세계적으로 가장 높아 폐렴치료에 심각한 문제를 나타내고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 다양한 약물에 대해 내성을 가지는 폐렴균, 구체적으로 에리트로마이신 내성을 포함한 다제내성 S.pneumoniae에 항균성을 가지는 물질을 연구하던 중, 퀴놀린 4-온 유도체가 폐렴균에 대해서 항균성을 나타내는 것을 확인하였으며, 다른 폐렴균인 S. aureus와 메티실린 내성 S. aureus (MRSA)에도 항균성이 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 퀴놀린 4-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 퀴놀린 4-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017011637-appb-I000001
상기 화학식 1에 있어서,
X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017011637-appb-I000002
상기 화학식 1에 있어서,
X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 폐렴의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 퀴놀린 4-온 유도체는 우수한 항균활성을 가질 뿐만 아니라, 종래 일반적으로 사용되고 있는 에리트로마이신 또는 메티실린과 같은 항균제와는 달리 약물 내성을 가지는 폐렴균에 대하여 항균 활성이 뛰어나므로 이들 폐렴균에 의해서 발생되는 폐렴 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로써 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017011637-appb-I000003
상기 화학식 1에서,
n은 0-3의 정수이고;
X는 -NR7-, -S(=O)-, -S- 또는 -O-이고;
R1은 OH, C1-C10 알킬 또는 C3-C6 사이클로 알킬이고;
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -COOH, -CN, -OH, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알콕시 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬이고;
R6는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이고,
상기 치환된 C6-C10 아릴은 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알콕시 및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 ; 및
R7은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬이다.
바람직하게는,
n은 0-2의 정수이고;
X는 -NR7-, -S(=O)- 또는 -S- 이고;
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬 또는 C3-C4 사이클로 알킬이고;
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, NO2, 직쇄 또는 분지쇄의C1-C3 알콕시, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의C1-C3 알킬이고;
R6는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이고,
상기 치환된 C6-C10 아릴은 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알콕시 및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 및
R7은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬이다.
보다 바람직하게는,
상기 n은 0 또는 1의 정수이고;
X는 -NR7- 또는 -S(=O)-이고;
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4의 알킬 또는 C3-C4 사이클로 알킬이고;
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, NO2 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬이고;
R6는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이고,
상기 치환된 C6-C10 아릴은 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알콕시 및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 및
R7은 수소 또는 직쇄 또는 C1-C3 알킬이다.
보다 더 바람직하게는,
n은 O 또는 1의 정수이고;
X는 -NH- 이고;
R1은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필이고;
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, NO2, 메틸 또는 트라이플루오로메틸이고;
R6는 메틸, tert-부틸, 비치환 또는 치환된 페닐이고,
상기 치환된 페닐은 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸, tert-부틸 또는 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 4-온 유도체의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
1) 3-아세틸-2-(4-브로모페닐아미노)-6-클로로-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
2) 3-아세틸-6-클로로-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
3) 메틸 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(2,4-다이클로로페닐아미노)-4-옥소퀴놀린-1(4H)-카복실레이트;
4) 3-아세틸-8-클로로-6-니트로-2-(페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
5) 3-아세틸-8-클로로-2-(3-메톡시페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
6) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
7) 3-아세틸-6-클로로-2-(4-메톡시페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
8) 2-(p-톨루이디노)-3-아세틸-6-클로로-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
9) 3-아세틸-8-클로로-2-(4-클로로페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
10) 3-아세틸-8-클로로-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
11) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
12) 3-아세틸-6-클로로-2-(3-메톡시페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
13) 3-아세틸-6-클로로-8-니트로-2-(4-니트로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
14) 3-아세틸-8-클로로-2-(3-플루오로페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
15) 3-아세틸-6-클로로-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
16) 5,8-다이클로로-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-3-이소부티릴퀴놀린-4(1H)-온;
17) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(3,4-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
18) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(4-클로로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
19) 3-아세틸-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-6,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
20) 3-아세틸-6,8-다이플루오로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
21) 3-아세틸-5-클로로-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-8-메틸퀴놀린-4(1H)-온;
22) 3-아세틸-8-클로로-5-플루오로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
23) 3-아세틸-6-클로로-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-8-나이트로퀴놀린-4(1H)-온;
24) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(2,5-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
25) 3-아세틸-8-클로로-2-(3,4-다이플루오로페닐아미노)-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
26) 3-아세틸-2-(3,5-bis(트리플루오로메틸)페닐아미노)-8-클로로-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
27) 3-아세틸-2-(4-클로로페닐아미노)-6,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
28) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(4-브로모페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
29) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
30) 3-아세틸-5,8-다이플루오로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
31) 3-아세틸-6-클로로-2-(2-클로로-5-플루오로페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
32) 3-아세틸-8-클로로-2-(2,4-다이브로모페닐아미노)-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
33) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
34) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
35) 3-아세틸-8-클로로-5-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
36) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
37) 3-아세틸-6-클로로-2-(4-플루오로페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
38) 3-아세틸-2-(3,5-bis(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
39) 8-클로로-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-3-이소부티릴-5-나이트로퀴놀린-4(1H)-온;
40) 3-아세틸-8-클로로-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
41) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
42) 5,8-다이클로로-3-(사이클로프로판카보닐)-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
43) 3-아세틸-8-브로모-5-(트리플루오로메틸)-2-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
44) 3-아세틸-7,8-다이클로로-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
45) 3-아세틸-8-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-메틸퀴놀린-4(1H)-온;
46) 3-아세틸-8-클로로-5-메틸-2-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
47) 3-아세틸-8-브로모-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4(1H)-온;
48) 3-아세틸-8-브로모-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4(1H)-온;
49) 3-아세틸-5,6,8-트리클로로-2-(3-플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
50) 3-아세틸-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-5,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
51) 3-아세틸-8-클로로-2-(2,4-다이브로모페닐아미노)-5-메틸퀴놀린-4(1H)-온;
52) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
53) 3-아세틸-6-클로로-2-(2,4-다이클로로페닐아미노)-8-나이트로퀴놀린-4(1H)-온;
54) 3-아세틸-8-브로모-5-(트리플루오로메틸)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
55) 3-아세틸-2-(4-브로모페닐아미노)-5,8-다이클로로퀴놀린-4(1H)-온;
56) 5,8-다이클로로-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-3-프로피오닐퀴놀린-4(1H)-온;
57) 5,8-다이클로로-2-(2,4-다이브로모페닐아미노)-3-프로피오닐퀴놀린-4(1H)-온;
58) 3-아세틸-2-(4-브로모페닐아미노)-6,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
59) 3-아세틸-5,6,8-트리클로로-2-(2,4-다이클로로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
60) 3-아세틸-5,6,8-트리클로로-2-(페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
61) 3-아세틸-6-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
62) 5,8-다이클로로-2-(2,4-다이브로모페닐아미노)-3-이소부티릴퀴놀린-4(1H)-온;
63) 3-아세틸-8-클로로-2-(3,4-다이클로로페닐아미노)-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
64) 3-아세틸-5,6,8-트리클로로-2-(4-클로로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
65) 3-아세틸-8-클로로-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
66) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(4-클로로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
67) 3-아세틸-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-7,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
68) 2-(m-톨루이디노)-3-아세틸-5,6,8-트리클로로퀴놀린-4(1H)-온;
69)3-아세틸-2-(4-tert-부틸페닐아미노)-8-클로로-6-나이트로퀴놀린-4(1H)-온;
70) 8-클로로-2-(2,3-다이클로로페닐아미노-3-이소부티릴-5-나이트로퀴놀린-4(1H)-온;
71) 8-클로로-2-(2,4-다이클로로페닐아미노-3-이소부티릴-5-나이트로퀴놀린-4(1H)-온;
72) 3-아세틸-8-클로로-2-(3-플루오로페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
73) 3-아세틸-2-(2-브로모벤질아미노)-8-클로로-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
74) 3-아세틸-8-클로로-2-(2,4-다이플루오로벤질아미노)-5-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
75) 3-아세틸-8-클로로-2-(4-메톡시벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
76) 3-아세틸-8-클로로-2-(2,4-다이클로로벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
77) 3-아세틸-8-클로로-2-(3-클로로벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
78) 3-아세틸-6-클로로-2-(3-클로로벤질아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
79) 3-아세틸-8-클로로-2-(2,3-다이클로로벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온; 및
80) 3-아세틸-8-클로로-2-(4-플루오로벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 4-온 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 다양한 유기산 또는 무기산에 의해 형성된 산부가 염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-다이온산, 벤조산, 클로로벤조산, 메틸벤조산, 다이나이트로 벤조산, β-하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조산, 프탈산, 테레프탈레이트, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 클로로벤젠설폰산, 크실렌설폰산, 페닐아세트산, 페닐프로피온산, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 또는 트라이플루오로아세트산을 사용하여 제조할 수 있다. 이들 중에서 바람직하게는 염산, 옥살산 또는 트라이플루오로아세트산을 사용할 수 있다.
이때, 본 발명에 따른 상기 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 페니실린(penicillin), 세팔로스포린(cephalosporin), 아미노글리코시드(aminoglycoside), 벤조일퍼옥사이드(benzoyl peroxide), 포비돈 아이오딘(povidone iodine), 아젤라익산(azelaic acid), 레티노이드(retinoid), 클린다마이신(clindamycin) 및 에리트로마이신(erythromycin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 보조 첨가제를 더 포함할 수 있다.
더 나아가, 본 발명의 퀴놀린 4-온 유도체는 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면, 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1의 퀴놀린 4-온 유도체를 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 퀴놀린 4-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
한편, 본 발명의 퀴놀린 4-온 유도체의 약학적 조성물은 약물내성 폐렴균에 항균력이 있는 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 약물은 에리트로마이신 또는 메티실린인 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 상기 약물은 페니실린(penicillin), 세팔로스포린(cephalosporin), 아미노글리코시드(aminoglycoside), 벤조일퍼옥사이드(benzoyl peroxide), 포비돈 아이오딘(povidone iodine), 아젤라익산(azelaic acid), 레티노이드(retinoid), 클린다마이신(clindamycin), 및 에리트로마이신(erythromycin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 폐렴균은 S. pneumoniae 또는 S. aureu인 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 상기 폐렴균은 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae, S.pneumoniae), 스테필로코커스 오리우스 (Staphylococcus aureus, S.aureus), 크렙실라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 마이코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae), 및 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 폐렴균을 포함하는 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017011637-appb-I000004
상기 화학식 1에서,
n은 0-3의 정수이고;
X는 -NR7-, -S(=O)-, -S- 또는 -O-이고;
R1은 OH, C1-C10 알킬 또는 C3-C6 사이클로 알킬이고;
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -COOH, -CN, -OH, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알콕시 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬이고;
R6는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이고,
상기 치환된 C6-C10 아릴은 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알콕시 및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 ; 및
R7은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬이다.
바람직하게는,
n은 0-2의 정수이고;
X는 -NR7-, -S(=O)- 또는 -S- 이고;
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬 또는 C3-C4 사이클로 알킬이고;
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, NO2, 직쇄 또는 분지쇄의C1-C3 알콕시, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의C1-C3 알킬이고;
R6는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이고,
상기 치환된 C6-C10 아릴은 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알콕시 및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 및
R7은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬이다.
보다 바람직하게는,
상기 n은 0 또는 1의 정수이고;
X는 -NR7- 또는 -S(=O)-이고;
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4의 알킬 또는 C3-C4 사이클로 알킬이고;
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, NO2 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬이고;
R6는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이고,
상기 치환된 C6-C10 아릴은 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알콕시 및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 및
R7은 수소 또는 직쇄 또는 C1-C3 알킬이다.
보다 더 바람직하게는,
n은 O 또는 1의 정수이고;
X는 -NH- 이고;
R1은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필이고;
R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, NO2, 메틸 또는 트라이플루오로메틸이고;
R6는 메틸, tert-부틸, 비치환 또는 치환된 페닐이고,
상기 치환된 페닐은 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸, tert-부틸 또는 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능성 식품 조성물의 유효성분으로써 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
1) 3-아세틸-2-(4-브로모페닐아미노)-6-클로로-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
2) 3-아세틸-6-클로로-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
3) 메틸 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(2,4-다이클로로페닐아미노)-4-옥소퀴놀린-1(4H)-카복실레이트;
4) 3-아세틸-8-클로로-6-니트로-2-(페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
5) 3-아세틸-8-클로로-2-(3-메톡시페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
6) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
7) 3-아세틸-6-클로로-2-(4-메톡시페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
8) 2-(p-톨루이디노)-3-아세틸-6-클로로-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
9) 3-아세틸-8-클로로-2-(4-클로로페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
10) 3-아세틸-8-클로로-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
11) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
12) 3-아세틸-6-클로로-2-(3-메톡시페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
13) 3-아세틸-6-클로로-8-니트로-2-(4-니트로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
14) 3-아세틸-8-클로로-2-(3-플루오로페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
15) 3-아세틸-6-클로로-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
16) 5,8-다이클로로-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-3-이소부티릴퀴놀린-4(1H)-온;
17) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(3,4-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
18) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(4-클로로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
19) 3-아세틸-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-6,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
20) 3-아세틸-6,8-다이플루오로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
21) 3-아세틸-5-클로로-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-8-메틸퀴놀린-4(1H)-온;
22) 3-아세틸-8-클로로-5-플루오로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
23) 3-아세틸-6-클로로-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-8-나이트로퀴놀린-4(1H)-온;
24) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(2,5-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
25) 3-아세틸-8-클로로-2-(3,4-다이플루오로페닐아미노)-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
26) 3-아세틸-2-(3,5-bis(트리플루오로메틸)페닐아미노)-8-클로로-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
27) 3-아세틸-2-(4-클로로페닐아미노)-6,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
28) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(4-브로모페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
29) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
30) 3-아세틸-5,8-다이플루오로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
31) 3-아세틸-6-클로로-2-(2-클로로-5-플루오로페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
32) 3-아세틸-8-클로로-2-(2,4-다이브로모페닐아미노)-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
33) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
34) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
35) 3-아세틸-8-클로로-5-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
36) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
37) 3-아세틸-6-클로로-2-(4-플루오로페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
38) 3-아세틸-2-(3,5-bis(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
39) 8-클로로-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-3-이소부티릴-5-나이트로퀴놀린-4(1H)-온;
40) 3-아세틸-8-클로로-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
41) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
42) 5,8-다이클로로-3-(사이클로프로판카보닐)-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
43) 3-아세틸-8-브로모-5-(트리플루오로메틸)-2-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
44) 3-아세틸-7,8-다이클로로-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
45) 3-아세틸-8-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-메틸퀴놀린-4(1H)-온;
46) 3-아세틸-8-클로로-5-메틸-2-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
47) 3-아세틸-8-브로모-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4(1H)-온;
48) 3-아세틸-8-브로모-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4(1H)-온;
49) 3-아세틸-5,6,8-트리클로로-2-(3-플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
50) 3-아세틸-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-5,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
51) 3-아세틸-8-클로로-2-(2,4-다이브로모페닐아미노)-5-메틸퀴놀린-4(1H)-온;
52) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
53) 3-아세틸-6-클로로-2-(2,4-다이클로로페닐아미노)-8-나이트로퀴놀린-4(1H)-온;
54) 3-아세틸-8-브로모-5-(트리플루오로메틸)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
55) 3-아세틸-2-(4-브로모페닐아미노)-5,8-다이클로로퀴놀린-4(1H)-온;
56) 5,8-다이클로로-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-3-프로피오닐퀴놀린-4(1H)-온;
57) 5,8-다이클로로-2-(2,4-다이브로모페닐아미노)-3-프로피오닐퀴놀린-4(1H)-온;
58) 3-아세틸-2-(4-브로모페닐아미노)-6,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
59) 3-아세틸-5,6,8-트리클로로-2-(2,4-다이클로로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
60) 3-아세틸-5,6,8-트리클로로-2-(페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
61) 3-아세틸-6-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
62) 5,8-다이클로로-2-(2,4-다이브로모페닐아미노)-3-이소부티릴퀴놀린-4(1H)-온;
63) 3-아세틸-8-클로로-2-(3,4-다이클로로페닐아미노)-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
64) 3-아세틸-5,6,8-트리클로로-2-(4-클로로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
65) 3-아세틸-8-클로로-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
66) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(4-클로로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
67) 3-아세틸-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-7,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
68) 2-(m-톨루이디노)-3-아세틸-5,6,8-트리클로로퀴놀린-4(1H)-온;
69)3-아세틸-2-(4-tert-부틸페닐아미노)-8-클로로-6-나이트로퀴놀린-4(1H)-온;
70) 8-클로로-2-(2,3-다이클로로페닐아미노-3-이소부티릴-5-나이트로퀴놀린-4(1H)-온;
71) 8-클로로-2-(2,4-다이클로로페닐아미노-3-이소부티릴-5-나이트로퀴놀린-4(1H)-온;
72) 3-아세틸-8-클로로-2-(3-플루오로페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
73) 3-아세틸-2-(2-브로모벤질아미노)-8-클로로-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
74) 3-아세틸-8-클로로-2-(2,4-다이플루오로벤질아미노)-5-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
75) 3-아세틸-8-클로로-2-(4-메톡시벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
76) 3-아세틸-8-클로로-2-(2,4-다이클로로벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
77) 3-아세틸-8-클로로-2-(3-클로로벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
78) 3-아세틸-6-클로로-2-(3-클로로벤질아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
79) 3-아세틸-8-클로로-2-(2,3-다이클로로벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온; 및
80) 3-아세틸-8-클로로-2-(4-플루오로벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온.
본 발명에 따른 건강기능성 식품 조성물은 폐렴 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 상기 퀴놀린 4-온 유도체를 식품, 음료 등의 건강보조 식품에 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품, 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 퀴논린 4-온 유도체는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 g 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 g 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 퀴놀린 4-온 유도체는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 퀴놀린 4-온 유도체는 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 퀴놀린 4-온 유도체를 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
한편, 본 발명의 퀴놀린 4-온 유도체의 건강기능성 식품 조성물은 약물내성 폐렴균에 항균력이 있는 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 약물은 에리트로마이신 또는 메티실린인 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
나아가, 상기 약물은 페니실린(penicillin), 세팔로스포린(cephalosporin), 아미노글리코시드(aminoglycoside), 벤조일퍼옥사이드(benzoyl peroxide), 포비돈 아이오딘(povidone iodine), 아젤라익산(azelaic acid), 레티노이드(retinoid), 클린다마이신(clindamycin), 및 에리트로마이신(erythromycin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 폐렴균은 S.pneumoniae 또는 S. aureu인 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
나아가, 상기 폐렴균은 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae, S.pneumoniae), 스테필로코커스 오리우스 (Staphylococcus aureus, S.aureus), 크렙실라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 마이코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae), 및 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 폐렴균을 포함하는 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 폐렴의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명을 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실험예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1 - 80>
본 발명에 따른 하기 1-80의 퀴놀린 4-온 유도체를 한국화합물은행으로부터 기탁받거나 합성하여 준비하였다.
1) 3-아세틸-2-(4-브로모페닐아미노)-6-클로로-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 3625)
2) 3-아세틸-6-클로로-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 3635)
3) 메틸 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(2,4-다이클로로페닐아미노)-4-옥소퀴놀린-1(4H)-카복실레이트 (한국화합물은행 고유 ID: 3719)
4) 3-아세틸-8-클로로-6-니트로-2-(페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229544)
5) 3-아세틸-8-클로로-2-(3-메톡시페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229556)
6) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229583)
7) 3-아세틸-6-클로로-2-(4-메톡시페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 3626)
8) 2-(p-톨루이디노)-3-아세틸-6-클로로-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 3639)
9) 3-아세틸-8-클로로-2-(4-클로로페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229545)
10) 3-아세틸-8-클로로-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229579)
11) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229585)
12) 3-아세틸-6-클로로-2-(3-메톡시페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 3628)
13) 3-아세틸-6-클로로-8-니트로-2-(4-니트로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 3641)
14) 3-아세틸-8-클로로-2-(3-플루오로페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229555)
15) 3-아세틸-6-클로로-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229582)
16) 5,8-다이클로로-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-3-이소부티릴퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229592)
17) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(3,4-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229644)
18) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(4-클로로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229648)
19) 3-아세틸-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-6,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229653)
20) 3-아세틸-6,8-다이플루오로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229656)
21) 3-아세틸-5-클로로-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-8-메틸퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229669)
22) 3-아세틸-8-클로로-5-플루오로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229683)
23) 3-아세틸-6-클로로-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-8-나이트로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 230122)
24) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(2,5-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229646)
25) 3-아세틸-8-클로로-2-(3,4-다이플루오로페닐아미노)-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229651)
26) 3-아세틸-2-(3,5-bis(트리플루오로메틸)페닐아미노)-8-클로로-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229654)
27) 3-아세틸-2-(4-클로로페닐아미노)-6,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229657)
28) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(4-브로모페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229672)
29) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229684)
30) 3-아세틸-5,8-다이플루오로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229687)
31) 3-아세틸-6-클로로-2-(2-클로로-5-플루오로페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229647)
32) 3-아세틸-8-클로로-2-(2,4-다이브로모페닐아미노)-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229652)
33) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229655)
34) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229668)
35) 3-아세틸-8-클로로-5-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229682)
36) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229685)
37) 3-아세틸-6-클로로-2-(4-플루오로페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229688)
38) 3-아세틸-2-(3,5-bis(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229691)
39) 8-클로로-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-3-이소부티릴-5-나이트로퀴놀린-4(1H)-온; (한국화합물은행 고유 ID: 230227)
40) 3-아세틸-8-클로로-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229914)
41) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229927)
42) 5,8-다이클로로-3-(사이클로프로판카보닐)-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229961)
43) 3-아세틸-8-브로모-5-(트리플루오로메틸)-2-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229984)
44) 3-아세틸-7,8-다이클로로-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229692)
45) 3-아세틸-8-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-메틸퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229909)
46) 3-아세틸-8-클로로-5-메틸-2-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229924)
47) 3-아세틸-8-브로모-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229945)
48) 3-아세틸-8-브로모-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229975)
49) 3-아세틸-5,6,8-트리클로로-2-(3-플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 230020)
50) 3-아세틸-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-5,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229697)
51) 3-아세틸-8-클로로-2-(2,4-다이브로모페닐아미노)-5-메틸퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229910)
52) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229925)
53) 3-아세틸-6-클로로-2-(2,4-다이클로로페닐아미노)-8-나이트로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229584)
54) 3-아세틸-8-브로모-5-(트리플루오로메틸)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 229979)
55) 3-아세틸-2-(4-브로모페닐아미노)-5,8-다이클로로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 230109)
56) 5,8-다이클로로-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-3-프로피오닐퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 230113)
57) 5,8-다이클로로-2-(2,4-다이브로모페닐아미노)-3-프로피오닐퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 230129)
58) 3-아세틸-2-(4-브로모페닐아미노)-6,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 230184)
59) 3-아세틸-5,6,8-트리클로로-2-(2,4-다이클로로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 230659)
60) 3-아세틸-5,6,8-트리클로로-2-(페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 230680)
61) 3-아세틸-6-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 230118)
62) 5,8-다이클로로-2-(2,4-다이브로모페닐아미노)-3-이소부티릴퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 230131)
63) 3-아세틸-8-클로로-2-(3,4-다이클로로페닐아미노)-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 230218)
64) 3-아세틸-5,6,8-트리클로로-2-(4-클로로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 230676)
65) 3-아세틸-8-클로로-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 230120)
66) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(4-클로로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 230137)
67) 3-아세틸-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-7,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 230226)
68) 2-(m-톨루이디노)-3-아세틸-5,6,8-트리클로로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID: 230678)
69) 3-아세틸-2-(4-tert-부틸페닐아미노)-8-클로로-6-나이트로퀴놀린-4(1H)-온 (한국화합물은행 고유 ID:229550)
70) 8-클로로-2-(2,3-다이클로로페닐아미노-3-이소부티릴-5-나이트로퀴놀린-4(1H)-온(한국화합물은행 고유 ID:230228)
71) 8-클로로-2-(2,4-다이클로로페닐아미노-3-이소부티릴-5-나이트로퀴놀린-4(1H)-온(한국화합물은행 고유 ID:230217)
72) 3-아세틸-8-클로로-2-(3-플루오로페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온(한국화합물은행 고유 ID:229698)
73) 3-아세틸-2-(2-브로모벤질아미노)-8-클로로-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온(한국화합물은행 고유 ID:229989)
74) 3-아세틸-8-클로로-2-(2,4-다이플루오로벤질아미노)-5-니트로퀴놀린-4(1H)-온(한국화합물은행 고유 ID:1944)
75) 3-아세틸-8-클로로-2-(4-메톡시벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온
단계 1: 벤젠 (33 mL)에 녹아있는 2-클로로-4-나이트로아닐린 (3.4 g, 19.70 mmol)과 트리메틸아민(0.1 mL, 0.99 mmol)에 디케텐(1.7 mL, 21.05 mmol)을 25분에 걸쳐 넣었다. 4시간 동안 환류한 후, 실온으로 시키고 벤젠을 감압 제거하였다. 남은 물질을 에탄올에서 재결정시켜서 N-(2-클로로-4-나이트로페닐)-3-옥소부탄아마이드(2.0 g, 40% 수율)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.13 (s, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 2H), 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
단계 2: DMF (7 mL)에 상기 단계 1에서 제조된 N-(2-클로로-4-나이트로페닐)-3-옥소부탄아마이드 (1.1 g, 4.40 mmol)과 K2CO3 (0.6 g, 4.40 mmol)을 넣고 상온에서 2시간 교반한 다음, CS2 (1.27 mL, 13.20 mmol)을 넣고 2시간 교반하였다. MeI (2.84 mL, 8.8 mL)를 넣고 1시간동안 교반하였다. 물을 넣고 다이에틸에테르로 추출하였고, 다이클로로메탄에서 재결정을 하여서 2-(비스(메틸싸이오)메틸렌)-N-(2-클로로-4-나이트로페닐)-3-옥소부탄아마이드 (0.40 g, 25% 수율)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.13 (s, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 2H), 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
단계 3: 상기 단계 2에서 제조된 2-(비스(메틸싸이오)메틸렌)-N-(2-클로로-4-나이트로페닐)-3-옥소부탄아마이드 (100 mg, 0.28 mmol)를 o-디클로로벤젠 (4 mL)에 넣고, 4시간 동안 환류하였다. 상온으로 식혀서 고체를 얻었고, EtOAc로 재결정하여 3-아세틸-8-클로로-2-(메틸싸이오)-6-나이트로퀴놀린-4(1H)-온 (40 mg, 0.13 mmol)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
단계 4: 상기 단계 3에서 제조된 3-아세틸-8-클로로-2-(메틸싸이오)-6-나이트로퀴놀린-4(1H)-온 (100 mg, 0.32 mmol)을 메탄올 (8 mL)에 녹이고, 물 (8 mL)에 녹아있는 옥손(0.98 g, 1.60 mmol)을 첨가하여 상온에서 8시간 교반하였다. 메탄올을 감압제거하고, EtOAc와 물을 넣어서 추출하였다. 유기층을 Na2SO4하에서 건조시키고 진공 농축시켜서 3-아세틸-8-클로로-2-(메틸설피닐)-6-나이트로퀴놀린-4(1H)-온 (90 mg, 86 % 수득율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.86 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
단계 5: 상기 단계 4에서 제조된 3-아세틸-8-클로로-2-(메틸설피닐)-6-나이트로퀴놀린-4(1H)-온 (50 mg, 0.15 mmol)과 4-메톡시벤질아민(21 mg, 0.15 mmol)을 o-디클로로벤젠 (3 mL)에 녹이고, 24시간 환류하였다. 반응물에서 용매를 제거하고, EtOAc로 재결정하여 실시예 3의 3-아세틸-8-클로로-2-(4-메톡시벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온 (20 mg, 33% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) 12.25 (s, 1H), 9.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
76) 3-아세틸-8-클로로-2-(2,4-다이클로로벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온(한국화합물은행 고유 ID:230290)
77) 3-아세틸-8-클로로-2-(3-클로로벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온(한국화합물은행 고유 ID:229686)
78) 3-아세틸-6-클로로-2-(3-클로로벤질아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온
3-아세틸-6-클로로-2-(메틸설피닐)-8-나이트로퀴놀린-4(1H)-온 (50 mg, 0.15 mmol)과 3-클로로벤질아민(22 mg, 0.15 mmol)을 o-디클로로벤젠 (3 mL)에 녹이고, 24시간 환류하였다. 반응물에서 용매를 제거하고, EtOAc로 재결정하여 실시예 6의 3-아세틸-6-클로로-2-(3-클로로벤질아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온 (18 mg, 29% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) 11.72 (brs, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.35-7.52 (m, 4H), 4.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 36.0 Hz, 3H).
79) 3-아세틸-8-클로로-2-(2,3-다이클로로벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온(한국화합물은행 고유 ID:230287)
80) 3-아세틸-8-클로로-2-(4-플루오로벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온
상기 실시예 3의 3-아세틸-8-클로로-2-(4-메톡시벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온 (50 mg, 0.15 mmol)과 4-플루오로벤질 브로마이드(20 mg, 0.15 mmol)을 o-디클로로벤젠 (3 mL)에 녹이고, 24시간 환류하였다. 반응물에서 용매를 제거하고, EtOAc로 재결정하여 실시예 8의 3-아세틸-8-클로로-2-(4-플루오르벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온 (22 mg, 34% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 12.29 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.08-7.22 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.82 (s, 3H).
상기 실시예 1-80 에서 준비한 화합물의 구체적인 화학구조를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
1
Figure PCTKR2017011637-appb-I000005
 2
Figure PCTKR2017011637-appb-I000006
3
Figure PCTKR2017011637-appb-I000007
 4
Figure PCTKR2017011637-appb-I000008
5
Figure PCTKR2017011637-appb-I000009
 6
Figure PCTKR2017011637-appb-I000010
7
Figure PCTKR2017011637-appb-I000011
 8
Figure PCTKR2017011637-appb-I000012
9
Figure PCTKR2017011637-appb-I000013
 10
Figure PCTKR2017011637-appb-I000014
11
Figure PCTKR2017011637-appb-I000015
 12
Figure PCTKR2017011637-appb-I000016
13
Figure PCTKR2017011637-appb-I000017
 14
Figure PCTKR2017011637-appb-I000018
15
Figure PCTKR2017011637-appb-I000019
 16
Figure PCTKR2017011637-appb-I000020
17
Figure PCTKR2017011637-appb-I000021
 18
Figure PCTKR2017011637-appb-I000022
19
Figure PCTKR2017011637-appb-I000023
 20
Figure PCTKR2017011637-appb-I000024
21
Figure PCTKR2017011637-appb-I000025
 22
Figure PCTKR2017011637-appb-I000026
23
Figure PCTKR2017011637-appb-I000027
 24
Figure PCTKR2017011637-appb-I000028
25
Figure PCTKR2017011637-appb-I000029
 26
Figure PCTKR2017011637-appb-I000030
27
Figure PCTKR2017011637-appb-I000031
 28
Figure PCTKR2017011637-appb-I000032
29
Figure PCTKR2017011637-appb-I000033
 30
Figure PCTKR2017011637-appb-I000034
31
Figure PCTKR2017011637-appb-I000035
 32
Figure PCTKR2017011637-appb-I000036
33
Figure PCTKR2017011637-appb-I000037
 34
Figure PCTKR2017011637-appb-I000038
35
Figure PCTKR2017011637-appb-I000039
 36
Figure PCTKR2017011637-appb-I000040
37
Figure PCTKR2017011637-appb-I000041
 38
Figure PCTKR2017011637-appb-I000042
39
Figure PCTKR2017011637-appb-I000043
 40
Figure PCTKR2017011637-appb-I000044
41
Figure PCTKR2017011637-appb-I000045
 42
Figure PCTKR2017011637-appb-I000046
43
Figure PCTKR2017011637-appb-I000047
 44
Figure PCTKR2017011637-appb-I000048
45
Figure PCTKR2017011637-appb-I000049
 46
Figure PCTKR2017011637-appb-I000050
47
Figure PCTKR2017011637-appb-I000051
 48
Figure PCTKR2017011637-appb-I000052
49
Figure PCTKR2017011637-appb-I000053
 50
Figure PCTKR2017011637-appb-I000054
51
Figure PCTKR2017011637-appb-I000055
 52
Figure PCTKR2017011637-appb-I000056
53
Figure PCTKR2017011637-appb-I000057
 54
Figure PCTKR2017011637-appb-I000058
55
Figure PCTKR2017011637-appb-I000059
 56
Figure PCTKR2017011637-appb-I000060
57
Figure PCTKR2017011637-appb-I000061
 58
Figure PCTKR2017011637-appb-I000062
59
Figure PCTKR2017011637-appb-I000063
 60
Figure PCTKR2017011637-appb-I000064
61
Figure PCTKR2017011637-appb-I000065
 62
Figure PCTKR2017011637-appb-I000066
63
Figure PCTKR2017011637-appb-I000067
 64
Figure PCTKR2017011637-appb-I000068
65
Figure PCTKR2017011637-appb-I000069
 66
Figure PCTKR2017011637-appb-I000070
67
Figure PCTKR2017011637-appb-I000071
 68
Figure PCTKR2017011637-appb-I000072
69
Figure PCTKR2017011637-appb-I000073
 70
Figure PCTKR2017011637-appb-I000074
71
Figure PCTKR2017011637-appb-I000075
 72
Figure PCTKR2017011637-appb-I000076
73
Figure PCTKR2017011637-appb-I000077
 74
Figure PCTKR2017011637-appb-I000078
75
Figure PCTKR2017011637-appb-I000079
 76
Figure PCTKR2017011637-appb-I000080
77
Figure PCTKR2017011637-appb-I000081
 78
Figure PCTKR2017011637-appb-I000082
79
Figure PCTKR2017011637-appb-I000083
 80
Figure PCTKR2017011637-appb-I000084
<비교예 1> 대조 약물의 준비
종래에 폐렴균 항균제로 잘 알려진 에리트로마이신(erythromycin)을 준비하였다.
<비교예 2> 대조 박테리아의 준비
페렴균인 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae, S.pneumoniae)와 스테필로코커스 오리우스 (Staphylococcus aureus, S. aureus)를 준비하였다.
<실험예 1> 퀴놀린 4-온 유도체의 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae, S.pneumoniae )에 따른 항균 활성 평가.
본 발명에 따른 퀴놀린 4-온 유도체의 스크렙토코커스 뉴모니아(S.pneumoniae)에 대한 항균 활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
초저온 보관 되어있는 실험 대상 스크렙토코커스 뉴모니아 균을 녹인 후, 10ml Trypricase soy broth(TSB) 가 담긴 50ml 튜브에 100 μl 접종했다. 접종 된 균을 37°에서 5% 이산화탄소 공급 상태로 진탕 없이 16시간 혐기 배양했다. 16시간 배양된 균의 성장을 배지의 탁도로 확인한 후, TSB 배지 10ml에 흡광도 (600 nm) 0.02가 되도록 희석해서 재접종 했다. 재접종된 균을 37°에서 5%의 이산화탄소 공급 상태로 진탕 없이 혐기 배양하여 6시간 키웠다. 재접종 후 6시간 배양된 균의 흡광도를 확인 후, TSB로 희석하여 흡광도 0.05 인 스트렙토코커스 배양액 2ml을 만들었다. 만든 2ml 중 900μl를 흡광도로 측정하여 0.05를 재확인했다. 그 다음, 흡광도 0.05의 스트렙토코커스 배양액을 실험에 필요한 양을 맞추어 trypticase soy broth(TSB)로 1:1000 희석하여 준비했다.
대조군 시약으로는 고농도 (1mg/ml) 에리트로마이신과 반코마이신을 100μl 씩 준비했다. TSB로 1:10 희석된 에리트로마이신 (100μg/ml)과 1:12.5 희석된 반코마이신 (80μg/ml)을 각각 1ml 준비했다. 9개의 1.5ml 튜브를 두 개 세트로 준비하여 한 세트에는 모두 TSB을 400μl 씩 (에리트로마이신 희석 세트) 채우고, 다른 세트에는 모두 TSB을 300μl 씩(반코마이신 희석 세트) 채웠다.
200μl의 100μg/ml 에리트로마이신을 TSB 400μl가 담긴 세트의 첫 번째 튜브에 넣고 잘 섞어 준 후, 두 번째 튜브에 200μl 넣고 잘 섞어 주었다. 같은 방법으로 나머지 7개 튜브에 1:3 비율로 계열 희석했다. 그 다음, 300μl의 80μg/ml 반코마이신을 TSB 300μl가 담긴 세트의 첫 번째 튜브에 넣고 교반시킨 후, 두 번째 튜브에 300μl 넣고 교반시겼다. 같은 방법으로 나머지 7개 튜브에 1:2 비율로 계열 희석하였다. 희석이 모두 끝나고 실험개체 수(n) 가 3 이 되도록 384-웰 검은색, 투명 바닥 실험 플레이트 (384-well black plate with clear bottom)에 5μl 씩 넣어주었다.
약물 분주가 끝나고 실험 플레이트를 원심분리기에 넣고 1000 rpm 으로 1분간 돌려 약물을 각 실험 웰 (testing-well)의 하부로 이동시켰다. 실험 플레이트와 균이 준비된 후, 45μl의 희석된 균을 각 해당 실험 웰에 넣어주었고, 37°에서 5%의 이산화탄소 공급 상태로 진탕 없이 16시간 혐기 배양했다. 16시간 혐기 배양 후, 실험 플레이트를 배양기에서 꺼내 ~25°(실내 온도)에서 30분간 충분히 식혀주었다. 10X 레자주린 용액을 5μl씩 플레이트 모든 부분에 넣어주고 빛에 노출을 막기 위해 알루미늄 호일로 감싸 4시간 동안 ~25°에서 반응시켰으며, 4시간 반응이 끝나고 호일 제거 후에, 형광 분석기 (Fluorescence reader) 필터를 530/590 (excitation/emission) 로 맞추고 그 결과를 확인하여 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 WT%Inh 15B%Inh 19A%Inh 실시예 WT%Inh 15B%Inh 19A%Inh
1 107 112 90 2 108 117 95
3 105 102 104 4 106 100 104
5 103 99 96 6 96 94 97
7 24 3 -8.42 8 12 5 -3
9 108 101 94 10 105 104 104
11 103 102 103 12 13 87 -6
13 110 116 108 14 101 100 101
15 103 101 101 16 97 95 96
17 102 102 103 18 104 102 102
19 97 97 98 20 94 97 98
21 96 96 95 22 96 92 96
23 106 105 105 24 99 99 99
25 94 84 93 26 103 102 102
27 100 88 86 28 106 103 106
29 104 103 103 30 65 83 80
31 104 94 97 32 106 95 106
33 104 108 104 34 102 101 100
35 100 99 101 36 97 96 96
37 5 100 1 38 101 100 101
39 97 95 92 40 97 95 97
41 102 100 103 42 105 104 104
43 105 103 105 44 102 103 104
45 99 96 97 46 106 102 106
47 97 95 96 48 99 100 101
49 101 100 99 50 97 95 96
51 100 99 99 52 97 95 95
53 105 103 105 54 105 103 105
55 100 98 102 56 103 102 103
57 97 96 96 58 105 103 106
59 101 99 103 60 95 95 95
61 98 96 96 62 98 98 98
63 92 92 95 64 101 99 102
65 16 9 97 66 103 102 103
67 105 106 104 68 100 97 89
69 105 104 105 70 96 96 96
71 103 103 102 72 99 100 101
73 106 105 104 74 29 87 0
75 106 106 104 76 102 101 101
77 105 104 105 78 3 2 1
79 106 106 105 80 102 101 101
*WT: 야생형 표본(Wild type)
*15B: 약물내성 스트렙토코커스 뉴모니아 표본
*19A: 에리트로마이신 스트렙토코커스 뉴모니아 표본
*%Inh=(음성조절 평균값-형광분석 결과값)/(음성조절 평균값-양성조절 평균값)×100
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 퀴놀린 4-온 유도체는 야생형 표본과, 약물 내성 표본, 그리고 에리트로마이신 내성 표본들에 대해 우수한 항균성을 나타냄을 알 수 있다. 이로부터, 본 발명에 따른 퀴놀린 4-온 유도체는 약물내성이 없는 스크렙토코커스 뉴모니아(S.pneumoniae)에 대한 항균 효과 뿐만 아니라, 약물내성, 특히 에리트로마이신에 내성을 갖고 있는 스크렙토코커스 뉴모니아(S.pneumoniae)에 대해서 항균 효과가 우수하다는 것을 알 수 있다.
< 실험예 2> 퀴놀린 4-온 유도체의 스타필로코커스 오리우스 (Staphylococcus aureus, S. aureus )에 따른 항균 활성 평가
본 발명에 따른 퀴놀린 4-온 유도체의 스타필로코커스 오리우스(S.aureus)의 항생제에 대한 감수성이 있는 야생형 균주와 감염환자로부터 분리된 서로 다른 항생제내성 프로파일을 갖는 임상분리 메티실린 내성균주에 대한 항균 활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 이때, 상기 임상분리 메티실린 내성균주 실험을 수행한 임상균주 1 내지 5는 각각 서로 다른 하나 이상의 항생제(ciprofloxacin, methicillin, tetracycline 등)에 대하여 내성이 형성된 것이다.
초저온 보관 되어있는 실험 대상 스타필로코커스 오리우스 균을 녹인 후, 5ml Mueller Hinton broth(MHB) 가 담긴 50ml 튜브에 20 μl 접종했다. 접종 된 균을 37°에서 16시간 진탕 배양했다. 16시간 배양된 균의 성장을 배지의 탁도로 확인한 후, MHB 배지 10ml에 흡광도 (600 nm) 0.02가 되도록 희석해서 재접종 했다. 재접종된 균을 37°에서 진탕 배양하여 6시간 키웠다. 재접종 후 6시간 배양된 균의 흡광도를 확인 후, MHB로 희석하여 흡광도 0.05 인 스타필로코커스 오리우스균을 배양액 2ml을 만들었다. 만든 2ml 중 900μl를 흡광도로 측정하여 0.05를 재확인했다. 그 다음, 흡광도 0.05의 스타필로코커스 배양액을 실험에 필요한 양을 맞추어 MHB로 1:200 희석하여 준비했다.
퀴놀린 4-온 유도체를 Dimethly Sulfoxide (DMSO) 에 녹여 고농도 (10mM)로 준비했다. 1:2 비율 계열희석을 위해 12개의 1.5ml 튜브를 준비하고 그 중 11개의 튜브에 100 μl 의 MHB 배지를 분주하고, 남은 한 개 튜브 (최고 농도)에는 고농도(10mM) 퀴놀린4-온 유도체를 MHB배지로 1:1000 희석하여 200μl 준비했다. 최고 농도의 튜브에서 100μl 를 MHB 배지 100μl 가 담긴 두 번째 튜브에 넣고 잘 섞어 주었고, 같은 방법으로 나머지 10개의 튜브에 1:2 비율로 계열 희석했다.
희석이 모두 끝나고 실험개체 수(n) 가 2가 되도록 384-웰 검은색, 투명 바닥 실험 플레이트 (384-well black plate with clear bottom)에 5μl 씩 넣어주었다.
약물 분주가 끝나고 실험 플레이트를 원심분리기에 넣고 1000 rpm 으로 1분간 돌려 약물을 각 실험 웰 (testing-well)의 하부로 이동시켰다. 실험 플레이트와 균이 준비된 후, 45μl의 희석된 균을 각 해당 실험 웰에 넣어주었고, 37°에서 5%의 이산화탄소 공급 상태로 진탕 없이 16시간 배양했다. 16시간 배양 후, 실험 플레이트를 배양기에서 꺼내 ~25°(실내 온도)에서 30분간 충분히 식혀주었다. 식혀 준 실험 플레이트에 접착 커버를 붙힌 후, 플레이트용 흡광도 측정기 (spectrophotometer) 600nm 로 결과값을 얻어 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 4 실시예 9 실시예 14 실시예 5 실시예 15
S. aureus% Inh 100 100 100 100 100
* %Inh=(음성조절 평균값-탁도측정 결과값)/(음성조절 평균값-양성조절 평균값) x 100
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 퀴놀린 4-온 유도체는 야생형 스타필로코커스 오리우스(S.aureus) 표본에 대해 우수한 항균성을 나타냄을 알 수 있다.
실시예 임상균주 1 임상균주 2 임상균주 3 임상균주 4 임상균주 5
23 100 100 100 100 100
* 임상균주 1-5: 서로 다른 항생제내성 프로파일을 갖는 임상분리 메티실린 내성균주 S. aureus (MRSA)
* %Inh=(음성조절 평균값-탁도측정 결과값)/(음성조절 평균값-양성조절 평균값) x 100
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 퀴놀린 4-온 유도체는 메티실린 내성 스타필로코커스 오리우스(S.aureus) 표본에 대해 우수한 항균성을 나타냄을 알 수 있다.
이로부터, 본 발명에 따른 퀴놀린 4-온 유도체는 약물내성이 없는 스타필로코커스 오리우스(S.aureus)에 대한 항균 효과 뿐만 아니라, 약물내성, 특히 메티실린에 내성을 갖고 있는 스타필로코커스 오리우스(S.aureus)에 대해서 항균 효과가 우수하다는 것을 알 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 환의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
5. 과립의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 150mg
대두추출물 50 mg
포도당 200 mg
전분 600 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 μl을 첨가하여 섭씨 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
한편, 본 발명의 화합물들은 목적에 따라 여러 형태로 건강기능성 식품의 제조가 가능하다. 하기에 본 발명의 조성물을 위한 건강기능성 식품의 제제예를 예시한다.
<제제예 2> 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 건강기능성 식품 조성물 0.01-1 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<제제예 3> 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다. 검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다. 본 발명의 건강기능성 식품 조성물을 진공 농축기에서 감압농축하고 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 건조분말을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 34 중량부, 율무 19 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
퀴놀린 4-온 유도체 (2 중량부),
영지(1.5 중량부), 및
지황(1.5 중량부).
<제제예 4> 건강기능성 식품의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 μg
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 μg
비타민 C 10 mg
비오틴 10 μg
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 μg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
*염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능성 식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능성 식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능성 식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 5> 건강기능 음료의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 mg
구연산 100 mg
올리고당 100 mg
매실농축액 2 mg
타우린 100 mg
정제수를 가하여 전체 500 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 1 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
본 발명에 따른 퀴놀린 4-온 유도체는 폐렴균에 의해서 발병되는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로써 사용될 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017011637-appb-I000085
    (상기 화학식 1에서,
    n은 0-3의 정수이고;
    X는 -NR7-, -S(=O)-, -S- 또는 -O-이고;
    R1은 OH, C1-C10 알킬 또는 C3-C6 사이클로 알킬이고;
    R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -COOH, -CN, -OH, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알콕시 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬이고;
    R6는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이고,
    상기 치환된 C6-C10 아릴은 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알콕시 및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 ; 및
    R7은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬이다).
  2. 제1항에 있어서,
    n은 0-2의 정수이고;
    X는 -NR7-, -S(=O)- 또는 -S- 이고;
    R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬 또는 C3-C4 사이클로 알킬이고;
    R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, NO2, 직쇄 또는 분지쇄의C1-C3 알콕시, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의C1-C3 알킬이고;
    R6는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이고,
    상기 치환된 C6-C10 아릴은 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알콕시 및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 및
    R7은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬인 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    n은 0 또는 1의 정수이고;
    X는 -NR7- 또는 -S(=O)-이고;
    R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4의 알킬 또는 C3-C4 사이클로 알킬이고;
    R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, NO2 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬이고;
    R6는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이고,
    상기 치환된 C6-C10 아릴은 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알콕시 및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 및
    R7은 수소 또는 직쇄 또는 C1-C3 알킬인 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    n은 O 또는 1의 정수이고;
    X는 -NH- 이고;
    R1은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필이고;
    R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, NO2, 메틸 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R6는 메틸, tert-부틸, 비치환 또는 치환된 페닐이고,
    상기 치환된 페닐은 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸, tert-부틸 또는 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은:
    1) 3-아세틸-2-(4-브로모페닐아미노)-6-클로로-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
    2) 3-아세틸-6-클로로-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
    3) 메틸 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(2,4-다이클로로페닐아미노)-4-옥소퀴놀린-1(4H)-카복실레이트;
    4) 3-아세틸-8-클로로-6-니트로-2-(페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    5) 3-아세틸-8-클로로-2-(3-메톡시페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
    6) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    7) 3-아세틸-6-클로로-2-(4-메톡시페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
    8) 2-(p-톨루이디노)-3-아세틸-6-클로로-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
    9) 3-아세틸-8-클로로-2-(4-클로로페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
    10) 3-아세틸-8-클로로-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
    11) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    12) 3-아세틸-6-클로로-2-(3-메톡시페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
    13) 3-아세틸-6-클로로-8-니트로-2-(4-니트로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    14) 3-아세틸-8-클로로-2-(3-플루오로페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
    15) 3-아세틸-6-클로로-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
    16) 5,8-다이클로로-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-3-이소부티릴퀴놀린-4(1H)-온;
    17) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(3,4-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    18) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(4-클로로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    19) 3-아세틸-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-6,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
    20) 3-아세틸-6,8-다이플루오로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    21) 3-아세틸-5-클로로-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-8-메틸퀴놀린-4(1H)-온;
    22) 3-아세틸-8-클로로-5-플루오로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    23) 3-아세틸-6-클로로-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-8-나이트로퀴놀린-4(1H)-온;
    24) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(2,5-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    25) 3-아세틸-8-클로로-2-(3,4-다이플루오로페닐아미노)-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
    26) 3-아세틸-2-(3,5-bis(트리플루오로메틸)페닐아미노)-8-클로로-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
    27) 3-아세틸-2-(4-클로로페닐아미노)-6,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
    28) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(4-브로모페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    29) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    30) 3-아세틸-5,8-다이플루오로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    31) 3-아세틸-6-클로로-2-(2-클로로-5-플루오로페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
    32) 3-아세틸-8-클로로-2-(2,4-다이브로모페닐아미노)-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
    33) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    34) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    35) 3-아세틸-8-클로로-5-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    36) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    37) 3-아세틸-6-클로로-2-(4-플루오로페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
    38) 3-아세틸-2-(3,5-bis(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
    39) 8-클로로-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-3-이소부티릴-5-나이트로퀴놀린-4(1H)-온;
    40) 3-아세틸-8-클로로-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
    41) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    42) 5,8-다이클로로-3-(사이클로프로판카보닐)-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    43) 3-아세틸-8-브로모-5-(트리플루오로메틸)-2-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    44) 3-아세틸-7,8-다이클로로-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    45) 3-아세틸-8-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-메틸퀴놀린-4(1H)-온;
    46) 3-아세틸-8-클로로-5-메틸-2-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    47) 3-아세틸-8-브로모-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4(1H)-온;
    48) 3-아세틸-8-브로모-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4(1H)-온;
    49) 3-아세틸-5,6,8-트리클로로-2-(3-플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    50) 3-아세틸-2-(3,5-다이클로로페닐아미노)-5,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
    51) 3-아세틸-8-클로로-2-(2,4-다이브로모페닐아미노)-5-메틸퀴놀린-4(1H)-온;
    52) 3-아세틸-5,8-다이클로로-2-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    53) 3-아세틸-6-클로로-2-(2,4-다이클로로페닐아미노)-8-나이트로퀴놀린-4(1H)-온;
    54) 3-아세틸-8-브로모-5-(트리플루오로메틸)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    55) 3-아세틸-2-(4-브로모페닐아미노)-5,8-다이클로로퀴놀린-4(1H)-온;
    56) 5,8-다이클로로-2-(2,4-다이플루오로페닐아미노)-3-프로피오닐퀴놀린-4(1H)-온;
    57) 5,8-다이클로로-2-(2,4-다이브로모페닐아미노)-3-프로피오닐퀴놀린-4(1H)-온;
    58) 3-아세틸-2-(4-브로모페닐아미노)-6,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
    59) 3-아세틸-5,6,8-트리클로로-2-(2,4-다이클로로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    60) 3-아세틸-5,6,8-트리클로로-2-(페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    61) 3-아세틸-6-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
    62) 5,8-다이클로로-2-(2,4-다이브로모페닐아미노)-3-이소부티릴퀴놀린-4(1H)-온;
    63) 3-아세틸-8-클로로-2-(3,4-다이클로로페닐아미노)-5-플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
    64) 3-아세틸-5,6,8-트리클로로-2-(4-클로로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    65) 3-아세틸-8-클로로-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
    66) 3-아세틸-5,8-다이브로모-2-(4-클로로페닐아미노)퀴놀린-4(1H)-온;
    67) 3-아세틸-2-(3,5-다이플루오로페닐아미노)-7,8-다이플루오로퀴놀린-4(1H)-온;
    68) 2-(m-톨루이디노)-3-아세틸-5,6,8-트리클로로퀴놀린-4(1H)-온;으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    69)3-아세틸-2-(4-tert-부틸페닐아미노)-8-클로로-6-나이트로퀴놀린-4(1H)-온;
    70) 8-클로로-2-(2,3-다이클로로페닐아미노-3-이소부티릴-5-나이트로퀴놀린-4(1H)-온;
    71) 8-클로로-2-(2,4-다이클로로페닐아미노-3-이소부티릴-5-나이트로퀴놀린-4(1H)-온;
    72) 3-아세틸-8-클로로-2-(3-플루오로페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
    73) 3-아세틸-2-(2-브로모벤질아미노)-8-클로로-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
    74) 3-아세틸-8-클로로-2-(2,4-다이플루오로벤질아미노)-5-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
    75) 3-아세틸-8-클로로-2-(4-메톡시벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
    76) 3-아세틸-8-클로로-2-(2,4-다이클로로벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
    77) 3-아세틸-8-클로로-2-(3-클로로벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
    78) 3-아세틸-6-클로로-2-(3-클로로벤질아미노)-8-니트로퀴놀린-4(1H)-온;
    79) 3-아세틸-8-클로로-2-(2,3-다이클로로벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온; 및
    80) 3-아세틸-8-클로로-2-(4-플루오로벤질아미노)-6-니트로퀴놀린-4(1H)-온;으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 약물내성 폐렴균에 항균력이 있는 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 약물은 에리트로마이신 또는 메티실린인 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 폐렴균은 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae, S.pneumoniae) 또는 스테필로코커스 오리우스 (Staphylococcus aureus, S.aureus)인 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017011637-appb-I000086
    (상기 화학식 1에서,
    n은 0-3의 정수이고;
    X는 -NR7-, -S(=O)-, -S- 또는 -O-이고;
    R1은 OH, C1-C10 알킬 또는 C3-C6 사이클로 알킬이고;
    R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -COOH, -CN, -OH, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알콕시 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬이고;
    R6는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6-C10 아릴이고,
    상기 치환된 C6-C10 아릴은 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알콕시 및 NO2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 ; 및
    R7은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬이다).
  10. 제9항에 있어서,
    상기 건강기능성 식품 조성물은 약물내성 폐렴균에 항균력이 있는 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 약물은 에리트로마이신 또는 메티실린인 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
PCT/KR2017/011637 2016-10-20 2017-10-20 퀴놀린 4-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Ceased WO2018074880A2 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2016-0136393 2016-10-20
KR20160136393 2016-10-20
KR10-2017-0097574 2017-08-01
KR1020170097574A KR101891315B1 (ko) 2017-08-01 2017-08-01 퀴놀린 4-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR10-2017-0097569 2017-08-01
KR1020170097569A KR101915550B1 (ko) 2016-10-20 2017-08-01 퀴놀린 4-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2018074880A2 true WO2018074880A2 (ko) 2018-04-26
WO2018074880A3 WO2018074880A3 (ko) 2018-08-09

Family

ID=62018844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2017/011637 Ceased WO2018074880A2 (ko) 2016-10-20 2017-10-20 퀴놀린 4-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2018074880A2 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220074300A (ko) 2020-11-27 2022-06-03 재단법인 한국파스퇴르연구소 황색포도상구균 또는 장구균에 대한 항균용 조성물
US11801242B2 (en) 2018-10-09 2023-10-31 Duke University Compositions and methods for adjuvant cancer therapeutics

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002305926A1 (en) * 2001-02-05 2002-10-08 Exegenics Inc. Cysteine protease inhibitors
DK1594500T3 (da) * 2003-02-10 2011-01-24 Bayer Schering Pharma Ag Behandling af bakterielle sygdomme i respirations-organerne ved lokal applikation af fluorkinoloner
KR100574351B1 (ko) * 2004-05-18 2006-04-27 한국화학연구원 4-퀴놀린온 유도체를 포함하는 농원예용 살균제 조성물
KR100916160B1 (ko) * 2007-02-21 2009-09-08 (주)바이오버드 약제학적 항암 조성물
EP2300463A1 (en) * 2008-06-04 2011-03-30 AstraZeneca AB Heterocyclic urea derivatives for the treatment of bacterial infections

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11801242B2 (en) 2018-10-09 2023-10-31 Duke University Compositions and methods for adjuvant cancer therapeutics
KR20220074300A (ko) 2020-11-27 2022-06-03 재단법인 한국파스퇴르연구소 황색포도상구균 또는 장구균에 대한 항균용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018074880A3 (ko) 2018-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2017222335A1 (ko) 그람음성 다제내성균에 대해 항생제와 상승적 항균 효과를 가지는 항생 펩타이드 및 이의 용도
WO2020235932A1 (ko) 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
WO2011083999A2 (ko) 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
WO2011099804A2 (en) Novel antifungal triazole derivatives
WO2015174747A1 (ko) 신규한 항균성 화합물 및 이의 용도
WO2018062978A1 (ko) 신규 헤테로아릴 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물
WO2023090942A1 (ko) 피롤 유도체 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 위장 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
WO2020262996A1 (ko) 신규한 아미노알칸산에 바이페닐기를 도입한 유도체 화합물 및 이를 포함하는 항진균성 약학적 조성물
WO2024096708A1 (en) Novel crystalline form of a pyrimidine compound and pharmaceutical compositions comprising the same and methods of use thereof
WO2013183920A1 (ko) 베르베논 유도체를 함유하는 퇴행성 뇌질환 치료 또는 예방용 약학 조성물
WO2018074880A2 (ko) 퀴놀린 4-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2019221513A1 (ko) 신규한 브롬화 퓨라논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
WO2021201570A1 (ko) 신규한 항균 펩타이드 및 이의 용도
WO2014030972A1 (ko) 항암용 조성물
WO2021107547A1 (ko) 호흡기 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
WO2012134188A2 (ko) 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
WO2020050462A1 (ko) 결명 새싹 유래 나프토파이론 유도체를 포함하는 신경세포 보호용 조성물
WO2020080682A1 (ko) 신규 퀴놀리논 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물
WO2015060613A1 (en) Novel antifungal oxodihydropyridinecarbohydrazide derivative
WO2018012947A1 (ko) 신규한 유기황화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암 또는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2017217741A1 (ko) 신규한 브롬화 퓨라논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
WO2022250322A1 (ko) 시금치로부터 분리된 신규 화합물 및 이를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2021187766A1 (ko) P38 제거능을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 만성 염증성 질환 치료용 조성물
WO2018164442A1 (ko) 피라졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 소양증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 검출하기 위한 스크리닝 방법
WO2022019663A1 (ko) 벤조퓨란계 n-아실하이드라존 유도체를 포함하는 항염증 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17862555

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

NENP Non-entry into the national phase in:

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17862555

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2