WO2018070894A1 - Химиоэмболизирующие частицы, способ их получения и применения - Google Patents

Химиоэмболизирующие частицы, способ их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
WO2018070894A1
WO2018070894A1 PCT/RU2016/000694 RU2016000694W WO2018070894A1 WO 2018070894 A1 WO2018070894 A1 WO 2018070894A1 RU 2016000694 W RU2016000694 W RU 2016000694W WO 2018070894 A1 WO2018070894 A1 WO 2018070894A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
particles
antitumor agent
stage
solution
chemoembolization
Prior art date
Application number
PCT/RU2016/000694
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владимир Иосифович ЛОЗИНСКИЙ
Андрей Николаевич РЯБЕВ
Роман Викторович ИВАНОВ
Кирилл Сергеевич ХИТРИН
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств"
Priority to EA201900220A priority Critical patent/EA038657B1/ru
Priority to PCT/RU2016/000694 priority patent/WO2018070894A1/ru
Publication of WO2018070894A1 publication Critical patent/WO2018070894A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction

Definitions

  • the invention relates to pharmaceuticals and medicine, more specifically to chemoembolizing particles, a method for their preparation and their use for the treatment of solid tumors.
  • Chemoembolization as a method of treating certain types of solid tumors and their metastases has been used for more than two decades.
  • the first drugs for chemoembolization are approved for use in Russia since 2003.
  • Contour microspheres are polyvinyl alcohol (PVA) from Target Corp. (USA), and Ivalon from Laboratoire Ingenor (France).
  • PVA polyvinyl alcohol
  • Ivalon from Laboratoire Ingenor
  • the disadvantage of commercially available microspheres from PVA is the difficulty in obtaining uniform particles and their low absorption capacity.
  • the particle size distribution of the obtained particles is far from optimal, and therefore the yield of the target fraction is small.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • U.S. Patent Application N ° 20150224221 A1 describes an attempt to improve the uniformity of microspheres by replacing PVA with other known polymers, among which (1) well-known synthetic biocompatible polymers (such as
  • polyethylene glycol poly (L-lactic acid), poly (0, L-lactic acid),
  • polyglycolic acid polycaprolactone, a copolymer of lactic and polyglycolic acid, a copolymer of lactic acid and caprolactone, a copolymer of glycolic acid and caprolactone, etc.
  • glycosaminoglycans isolated from natural sources including sulfonated (chondroitin sulfate, dermatan sulfate, heptarin etc.), as well as (3) semi-synthetic, i.e. chemically modified biopolymers, including cellulose sulfate.
  • Embolizing particles from biopolymers are also known from international publication 2003013552 A1 (see also Korean patent J s 10-1157260) and many others.
  • microspheres for embolization from PVA and polysaccharides are known.
  • the technology for producing these microspheres is very complex and involves, at the first stage, the preparation of a solution of a mixture of PVA and polysaccharide in a mass ratio of components of 1: 0.001-0.333. Next, this solution is divided into two unequal parts, to the most of which surfactants are added and the aqueous phase is emulsified in paraffin oil, then a chemical crosslinking agent is introduced and heated with stirring.
  • the remainder of the initial polymer solution is added to the reaction system to additionally coat the already formed particles.
  • the suspension is poured into an excess of isopropanol, the resulting precipitate of particles is washed with isopropanol and then ethanol.
  • the granules washed in this way are dried at 50-60 ° C, after which they are dispersed into fractions according to the size of the particles.
  • the possibility of using these particles for the delivery of antitumor agents is not even assumed in this publication, which is easily explained, since the biopolymers used do not give the particles an additional negative charge necessary to improve sorption.
  • the present invention is the creation of chemoembolizing particles having a combination of the following qualities:
  • the present invention relates to particles for chemoembolization, including the following components:
  • the three-dimensional polymer network of said particles is a polyvinyl alcohol cryogel. It was unexpectedly discovered that the combination of polyvinyl alcohol cryogel with
  • sulfated glycosaminoglycans allowed to increase the ability of particles to sorb sparingly soluble antitumor agents.
  • sulfonated glycosaminoglycan selected from the group including
  • the particles have a substantially spherical shape.
  • the particles have sizes from 50 microns to 1000 microns.
  • the antitumor agent in the particles is at most 45% by weight.
  • the antitumor agent is a chemical, preferably selected from the group consisting of gemcitabine, doxorubicin, irinotecan and melphalan, or
  • the present invention relates to a method for producing the aforementioned particles, which is characterized in that it:
  • stage (3) withstand frozen particles obtained in stage (2), 12- ⁇ 72 hours at -5 -2 ° C,
  • the method of the present invention includes a radiation sterilization step.
  • the dry particles obtained in step (5) are saturated with an antitumor agent by treatment with a solution of the antitumor agent, after which the particles are separated and dried.
  • the present invention relates to the use of the aforementioned particles for chemoembolization of solid tumors.
  • the aforementioned solid tumors are preferably selected from the group consisting of primary and secondary liver cancer, malignant
  • pancreatic neoplasms malignant neoplasms of the kidney, malignant neoplasms of the cervix and uterine body, malignant neoplasms of the prostate gland.
  • the particles are suspended in solution before being introduced into a human blood vessel.
  • said solution further includes a contrast agent.
  • FIG. 1 shows microphotographs of fractions of unloaded particles with a size of 45-55 microns (a), 480-520 microns (b) and 950-1050 microns (c).
  • FIG. 1 shows micrographs of fractions of particles loaded
  • doxorubicin size 45-55 microns (a), 480-520 microns (b) and 950-1050 microns (c) particles.
  • Fig. 3 shows a kinetic curve for the release of doxorubicin from particles in an aqueous solution of 0.9% NaCl.
  • the abscissa is the degree of release of doxorubicin from particles,%.
  • Example 1 is a typical example of the implementation of the claimed invention, which illustrates, but does not limit its scope.
  • chemoembolizing particles for example, particles with doxorubicin
  • stage 2 The particles obtained in stage 2 are sterilized in an industrial radiation sterilization unit (MRTI RAS, Russia).
  • the installation consists of a linear microwave electron accelerator, a transport system with an overhead continuous conveyor and an automated control system.
  • MRTI RAS industrial radiation sterilization unit
  • gadiation processing is carried out by an electron beam.
  • the radiation dose is 15 kilograms of gray.
  • Determination of the content of doxorubicin using spectrophotometry and kinetics of the release of doxorubicin shows that the particles obtained in example 1 contain about May 35. % doxorubicin in dry matter and provide a prolonged release of doxorubicin in saline. In particular, under the experimental conditions, up to 50% is released in the first 6 hours, and not more than 80% of doxorubicin contained in the particles per month.
  • Vcp average volume
  • doxorubicin administered intraperitoneally to animals in an appropriate dose. Particles were administered in such a volume that the cumulative dose corresponded to the dose of the positive control.
  • the histological picture of intramuscularly transplanted RS-1 was identical in all groups.
  • the tumor had the structure of hepatocellular cancer. _
  • Transarterial chemoembolization is used to treat
  • Intrahepatic implantation is carried out by introducing a piece of a solid tumor VX2 under the capsule of the left lateral lobe of the rabbit liver. Throughout the experiment, weekly animals are weighed and evaluated.
  • excahepatic implantation is carried out by introducing a piece of a solid tumor VX2 under the capsule of the left lateral lobe of the rabbit liver. Throughout the experiment, weekly animals are weighed and evaluated.
  • hematological indicators 7 days after implantation of the tumor in rabbits, associated leukemia develops, which indicates successful inoculation of the tumor. Tumor sizes are estimated using computed tomography. The average tumor size on the 14th day after implantation is 13.0 ⁇ 2.3 mm, on the 21st day - 31.5 ⁇ 13.6 mm.
  • Chemoembolization of the artery of the liver that feeds the formed tumor node is carried out on day 14 with particles of 200 ⁇ 300 ⁇ m in size, obtained according to Example 1 and loaded with doxorubicin. Access is via a catheter inserted into the carotid artery of a rabbit under direct control of access to the hepatic artery. The experimental results are shown in table 1.
  • composition and properties of the chemoembolizing particles according to the invention are described in detail below.
  • Antitumor drug I - gemcitabine hydrochloride; II - doxorubicin hydrochloride; III - irinotecan hydrochloride trihydrate; IV - melphalan.
  • Sulfonated glycosaminoglycan SGH: A - heparansul B - dermatan sulfate; C - sodium chondroitin sulfate.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтике и медицине. Предлагаются частицы для химиоэмболизации, включающие в себя следующие компоненты: (а) поливиниловый спирт, (б) сульфосодержащий гликозаминогликан, (в) противоопухолевый агент, при этом массовое соотношение компонентов (а) и (б) составляет 3÷50:1.

Description

ХИМИОЭМБОЛИЗИРУЮЩИЕ ЧАСТИЦЫ,
СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Изобретение относится к фармацевтике и медицине, более конкретно— к химиоэмболизирующим частицам, способу их получения и к их применению для лечения солидных опухолей.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Химиоэмболизация, как метод лечения некоторых видов солидных опухолей и их метастаз применяется более двух десятилетий. Первые препараты для химиоэмболизации разрешены к применению в России с 2003 года.
До настоящего времени в мире наиболее широко использовались микросферы Contour из поливинилового спирта (ПВС) от Target Corp. (США), и Ivalon от Laboratoire Ingenor (Франция). Недостаток коммерчески доступных микросфер из ПВС состоит в трудности получения однородных частиц и в их низкой абсорбционной способности.
Из ЕР 1263803 В1, ЕР 1592405 В1 и ЕР 1985286 А1 известны эмболизирующие микросферы из ПВС с добавлением различных сополимеров. При получении этих микросфер используют токсичные растворители, в связи с чем, необходимо очищать производственные стоки от растворителя и требуется организовывать контроль остаточного содержания растворителя в готовом продукте. Кроме того,
гранулометрический состав получаемых частиц далек от оптимального, в связи с чем выход целевой фракции невелик.
Из публикации международной заявки N° 2004071495 А1 известны
химиоэмболизирующие частицы на основе поливинилового спирта (ПВС), содержащие доксорубицин. Поскольку адсорбционная способность поверхности микросфер из ПВС слишком мала, в известном решении пытаются обойти этот недостаток посредством - вст аивания доксорубицина непосредственно в полимерную матрицу в процессе кросс- сшивки. Это не только усложняет технологию получения частиц, но и существенно изменяет фармакокинетические показатели доксорубицина. Ввиду большой
чувствительности такого способа к изменению условий технологического процесса очень трудно получить частицы с хорошо воспроизводящимся в каждой партии содержанием доксорубицина.
Известны попытки найти альтернативу микросферам из ЛВС. В частности, в заявке США N° 20150224221 А1 описана попытка улучшить однородность микросфер за счет замены ПВС другими известными полимерами, среди которых предлагаются (1) хорошо известные синтетические биосовместимые полимеры (такие как
полиэтиленгликоль, поли(Ь-молочная кислота), поли(0,Ь-молочная кислота),
полигликолевая кислота, поликапролактон, сополимер молочной и полигликолевой кислоты, сополимер молочной кислоты и капролактона, сополимер гликолевой кислоты и капролактона и др.), (2) гликозаминогликаны, выделенные из природных источников, в том числе сульфосодержащие (хондроитинсульфат, дерматансульфат, гепарин, кератансульфат и др.), а также (3) полусинтетические, т.е. химически модифицированные биополимеры, включая целлюлозы сульфат.
Эмболизирующие частицы из биополимеров (хитозана и хитина) также известны из международной публикации 2003013552 А1 (см. также корейский патент J s 10- 1157260) и множества других.
Однако, известные частицы, не содержащие ПВС, а состоящие только из одного полимера (только из синтетических полимеров или только из биополимеров), либо обладают недостаточной емкостью в отношении противоопухолевых агентов (что характерно для синтетических полимеров, как правило, в силу того, что их поверхность или слишком мала, или лиофобна, или имеет недостаточный отрицательный заряд при физиологических значениях рН), либо имеют неудовлетворительные механические, и/или технологические свойства, и/или воспроизводимость свойств (что характерно для оиополимеров, свойства которых могут сильно варьировать в зависимости от исходного сырья).
Известны также комбинированные частицы, полученные из полимеров разного типа, в том числе содержащие ПВС. В частности, из публикации китайской заявки Ν° 105148327 А известны микросферы для эмболизации из ПВС и полисахаридов (хитозана, амилопектина, карбоксиметилцеллюлозы). Технология получения этих микросфер очень сложна и предусматривает на первом этапе приготовление раствора смеси ПВС и полисахарида в массовом соотношении компонентов 1 : 0,001-0,333. Далее этот раствор делят на две неравные части, к большей из которых прибавляют ПАВ и эмульгируют водную фазу в парафиновом масле, затем вводят химический сшивающий агент и нагревают при перемешивании. После этого к реакционной системе прибавляют оставшуюся часть исходного раствора полимеров для дополнительного покрытия ими уже образовавшихся частиц. По окончании этой стадии суспензию выливают в избыток изопропанола, полученный осадок частиц промывают изопропанолом и затем этанолом. Промытые таким образом гранулы сушат при 50-60°С, после чего рассеивают на фракции по размеру частиц. Возможность применения этих частиц для доставки противоопухолевых агентов в указанной публикации даже не предполагается, что легко объяснимо, т.к. использованные биополимеры не придают частицам дополнительный отрицательный заряд, необходимый для улучшения сорбции.
Таким образом, все еще существует потребность в создании эмболизирующих частиц, которые обладали бы способностью хорошо сорбировать противоопухолевый агент и были бы свободны от недостатков известных частиц, упомянутых выше.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей настоящего изобретения является создание химиоэмболизирующих частиц, обладающих совокупностью следующих качеств:
А) биосовместимостью, ь) высокой сорбционной емкостью,
Г) возможностью сорбции противоопухолевого агента после получения готовых частиц;
Д) простой технологией получения,
В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к частицам для химиоэмболизации, включающим в себя следующие компоненты:
(а) поливиниловый спирт,
(б) сульфосодержащий гликозаминогликан,
(в) противоопухолевый агент, при этом
массовое соотношение компонентов (а) и (б) составляет 3^50:1.
Далее вышеупомянутые частицы, охарактеризованные в самых общих категориях, поясняются на примере некоторых особенно предпочтительных форм выполнения, обеспечивающих получение дополнительных преимуществ.
В одной из предпочтительных форм выполнения трехмерная полимерная сетка упомянутых частиц представляет собой криогель поливинилового спирта. Неожиданно было обнаружено, что объединение криогеля поливинилового спирта с
сульфатированными гликозаминогликанам, позволило повысить способность частиц сорбировать малорастворимые противоопухолевые агенты.
В еще одной предпочтительной форме выполнения вышеупомянутый
сульфосодержащий гликозаминогликан выбран из группы, включающей
хондроитинсульфат натрия, дерматансульфат и гепарансульфат.
В другой предпочтительной форме выполнения частицы имеют по существу сферическую форму.
В одной из предпочтительных форм выполнения частицы имеют размеры от 50 мкм до 1000 мкм.
В еще одной предпочтительной форме выполнения содержание
противоопухолевого агента в частицах составляет, самое большее, 45 мас.%. „ ,
а другой предпочтительной форме выполнения противоопухолевый агент представляет собой химическое вещество, предпочтительно выбранное из группы, включающей гемцитабин, доксорубицин, иринотекан и мелфалан или их
фармацевтически приемлемые соли.
В еще одном своем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения вышеупомянутых частиц, который характеризуется тем, что в нем:
(1) получают водный раствор компонентов (а) и (б),
(2) замораживают раствор, полученный на стадии (1), при -6 -30 °С в виде капель посредством криогранулирующего устройства,
(3) выдерживают замороженные частицы, полученные на стадии (2), 12-^72 часов при -5 -2 °С,
(4) замороженные частицы высушивают лиофильно с получением сухих частиц,
(5) фракционируют частицы, полученные на стадии (4) по размерам и
(6) насыщают противоопухолевым агентом частицы, полученные на стадии
(5).
В одном из вариантов осуществления способ согласно настоящему изобретению включает в себя стадию радиационной стерилизации.
В другом варианте осуществления способа согласно настоящему изобретению сухие частицы, полученные на стадии (5), насыщают противоопухолевым агентом посредством обработки раствором противоопухолевого агента, после чего частицы отделяют и высушивают.
В еще одном своем аспекте настоящее изобретение относится к применению вышеупомянутых частиц для химиоэмболизации солидных опухолей.
Вышеупомянутые солидные опухоли предпочтительно выбраны из группы, включающей в себя первичный и вторичный рак печени, злокачественные
новообразования поджелудочной железы, злокачественные новообразования почки, злокачественные новообразования шейки и тела матки, злокачественные новообразования предстательной железы.
В одном из вариантов применения перед введением в кровеносный сосуд человека частицы суспендируют в растворе.
В одном из предпочтительных вариантов применения упомянутый раствор дополнительно включает в себя контрастное вещество.
Получение и применение частиц по изобретению иллюстрируется фигурами 1-3 на примере частных и конкретных вариантов воплощения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 приводятся микрофотографии фракций ненагруженных частиц размером 45-55 мкм (а), 480-520 мкм (б) и 950-1050 мкм (в).
На фиг.2 приводятся микрофотографии фракций частиц, нагруженных
доксорубицином, размером 45-55 мкм (а), 480-520 мкм (б) и 950-1050 мкм (в) частиц.
На фиг.З приводится кинетическая кривая высвобождения доксорубицина из частиц в водном растворе 0,9 % NaCl. По оси абсцисс— степень высвобождения доксорубицина из частиц, %. Ось ординат— время, ч.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ниже приводится типичный пример реализации заявляемого изобретения, который иллюстрирует, но не ограничивает его объем. Пример 1.
Получение химиоэмболизирующих частиц (на примере частиц с доксорубицином)
Стадия 1. Получение частиц.
Готовят водный раствор ПВС марки PVA 28-99 Emprove® exp JPE (Merck KGaA, Германия). В полученном растворе растворяют хондроитинсульфат натрия (ХСН) (партия JTs 15/0022; BIOBERICA S.A., Испания) в массовом соотношении ПВС:ХСН 5:1. Полученный раствор посредством криогранулирующего устройства, описанного в патенте РФ на изобретение N° 2104866, замораживают при -15°С в виде мелких капель, вьщерживают замороженные гранулы 24 ч при -3°С, после чего лиофильно высушивают на лиофилизаторе ALPHA 1-2 LD plus (Martin Christ, Германия). Сухие частицы фракционируют по размерам с использованием рассеивающей машины SLS 200
(Seibtechnik, Германия). Размер частиц в полученных фракциях частиц определяют с помощью светового стереомикроскопа SMZ1000 (Nikon, Япония). Изображения полученных частиц приводятся на фиг.1.
Стадия 2. Насыщение частиц противоопухолевым агентом
Водно-этанольный раствор доксорубицина гидрохлорида (ДРГ) (партия J S
7000АО02413, Sicor, Teva API Division, Италия) с концентрацией 5 мас.% добавляют к фракции 480+520 мкм сухих частиц, полученных на стадии 1, инкубируют 3 ч при перемешивании, надосадочную жидкость отделяют, а частицы, высушивают в вакууме при 10-20 мм. рт. ст. Изображение полученных частиц, нагруженных доксорубицином, приводится на фиг.2.
Стадия 3. Стерилизация частиц
Стерилизацию частиц, полученных на стадии 2, проводят на промышленной установке радиационной стерилизации (МРТИ РАН, Россия). Установка состоит из линейного сверхвысокочастотного ускорителя электронов, транспортной системы с подвесным непрерывным конвейером и автоматизированной системы управления. _ _
гадиационную обработку осуществляют пучком электронов. Облучение—
двухстороннее за два прохода конвейера. Доза облучения— 15 килоГрей.
Пример 2.
Содержание доксорубицина в химиоэмболизирующих частицах и кинетика его высвобождения
Определение содержания доксорубицина с помощью спектрофотометрии и кинетики высвобождения доксорубицина (см. фиг. 3) показывает, что полученные в примере 1 частицы содержат около 35 мае. % доксорубицина в сухом веществе и обеспечивают длительное высвобождение доксорубицина в физиологический раствор. В частности, в условиях эксперимента в первые 6 ч выделяется до 50%, а за месяц— не более 80 % доксорубицина, содержащегося в частицах.
Пример 3.
Химиоэмболизующая способность частиц в отношении
гепатоцеллюлярного рака
Химиоэмблизирующую способность частиц исследовали на модели
гепатоцеллюлярного рака РС-1, трансплантированного в мышцу бедра в зоне
кровоснабжения бедренной артерии у крыс. Терапию проводили при развивавшихся опухолях, достигших среднего объема (Vcp) около 4,5 см , посредством
внугриартериального введения полученных по методике примера 1 частиц размером 200- 300 мкм, нагруженных доксорубицином. В качестве положительного контроля
использовали доксорубицин, вводимый внутрибрюшинно животным в соответствующей дозе. Частицы вводили в таком объеме, чтобы кумулятивная доза соответствовала дозе положительного контроля.
Гистологическая картина внутримышечно трансплантированного РС-1 была идентична во всех группах. Опухоль имела строение гепатоцеллюлярного рака. _
Анализ срезов по степени лечебного патоморфоза опухоли показал следующее: без лечения число клеток внутримышечно имплантированного РС-1 с митозами составляет 3-5% в поле зрения, число клеток с признаками апоптоза достигал 0,2-0,5 %, а площадь некроза— 8-10 %. В группе с химиоэмболизацией бедренной артерии частицами число клеток в митозе было уменьшено до 2-4%, число клеток с признаками апоптоза возросло до 0,3-0,7 %, а площадь некроза— до 10-12 %.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что при опухоли объемом более 4,0 см частицы, нагруженные доксорубицином, в относительно невысокой
кумулятивной дозе 10,5 мг/кг позволяют создать локальную концентрацию цитостатика, реализующую значимое достоверное ингибирование роста опухоли более 70% (Т/С=33%, р=0,00004) с развитием лечебного патоморфоза 1 степени и единичной регрессией на уровне стабилизации.
Пример 4.
Химиоэмболизующая способность частиц в отношении
опухоли печени VX2
Трансартериальную химиоэмболизацию используют для лечения
нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномы. Применение частиц, способных загружать, транспортировать и высвобождать противоопухолевые агенты
непосредственно в опухолевую ткань, улучшает результаты традиционной терапии, создавая более высокую концентрацию противоопухолевого агента в толще опухоли и уменьшая выраженность их побочных эффектов, ввиду отсутствия системного
воздействия противоопухолевых агентов на организм, и снижения повреждения функций печени в процессе лечения.
Внутрипеченочную имплантацию осуществляют введением кусочка солидной опухоли VX2 под капсулу левой латеральной доли печени кроликов. На протяжении всего эксперимента проводят еженедельное взвешивание животных и оценку „ ττ „
гематологических показателей. Через 7 суток после имплантации опухоли у кроликов развивается ассоциированный лейкоз, что свидетельствует об успешной перевивке опухоли. Размеры опухоли оценивают с помощью компьютерной томографии. Средние размеры опухоли на 14 сутки после имплантации составляют 13,0 ± 2,3 мм, на 21 сутки — 31,5 ± 13,6 мм.
Химиоэмболизацию артерии печени, питающей сформировавшейся опухолевый узел, проводят на 14 день частицами размером 200^300 мкм, полученными согласно примеру 1 и нагруженными доксорубицином. Доступ осуществляют посредством катетера, введенного в сонную артерию кролика под прямым контролем доступа к печеночной артерии. Результаты экспериментов приведены в таблице 1.
Таблица 1.
Объем опухолевого узла VX2 (мм3) под действием
химиоэмболизации частицами
Figure imgf000011_0001
* достоверные отличия от группы с ненагруженными частицами (по критерию t-Стьюдента)
Как следует из данных, представленных выше, в результате однократной внутриартериальной химиоэмболизации нагруженными частицами (наблюдается почти шестикратная задержка роста по площади и торможение роста опухоли ТРО = 82,5%. Таким образом, предложенные химиоэмболизирующие частицы до ьс ни замедляют рост опухоли с развитием единичной регрессии на уровне стабилизации роста опухоли.
Аналогично вышеописанным примерам получали и испытывали другие частицы, нагруженные противоопухолевыми агентами. Их состав и свойства приведены в таблице 2 ниже.
Таблица 2.
Состав и свойства химиоэмболизирующих частиц по изобретению
Figure imgf000013_0001
Примечание к таблице 2: Противоопухолевое лекарственное средство (ПЛС): I - гемцитабина гидрохлорид; II - доксорубицина гидрохлорид; III - иринотекана гидрохлорида тригидрат; IV - мелфалан. Сульфосодержащий гликозаминогликан (СГГ): А - гепарансуль В - дерматансульфат; С - хондроитинсульфат натрия.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Частицы для химиоэмболизации, включающие в себя следующие компоненты:
(а) поливиниловый спирт,
(б) сульфосодержащий гликозаминогликан,
(в) противоопухолевый агент, при этом
массовое соотношение компонентов (а) и (б) составляет 3+50:1.
2. Частицы по п.1 , характеризующиеся тем, что их трехмерная полимерная сетка представляет собой криогель поливинилового спирта.
3. Частицы по п.1 , характеризующиеся тем, что в них, вышеупомянутый сульфосодержащий гликозаминогликан выбран из группы, включающей
хондроитинсульфат натрия, дерматансульфат и гепарансульфат.
4. Частицы по п.1, характеризующиеся тем, что они имеют по существу сферическую форму.
5. Частицы по п.1 , характеризующиеся тем, что они имеют размеры от 50 мкм до 1000 мкм.
6. Частицы по п.1 , характеризующиеся тем, что в них содержание
противоопухолевого агента составляет, самое большее, 45 мае. %.
7. Частицы по п.1, характеризующиеся тем, что в них противоопухолевый агент представляет собой химическое вещество, предпочтительно выбранное из группы, включающей гемцитабин, доксорубицин, иринотекан и мелфалан или их
фармацевтически приемлемые соли.
8. Способ получения частиц по любому из пунктов 1-7, характеризующийся тем, что в нем:
(1) получают водный раствор компонентов (а) и (б), (2) замораживают раствор, полученный на стадии (1), при -6 -н -30 °С в виде капель посредством криогранулирующего устройства,
(3) выдерживают замороженные частицы, полученные на стадии (2), 12+72 часов при -5 + -2 °С,
(4) замороженные частицы высушивают лиофильно с получением сухих частиц,
(5) фракционируют частицы, полученные на стадии (4) по размерам и
(6) насыщают противоопухолевым агентом частицы, полученные на стадии (5).
9. Способ по п.8, характеризующийся тем, что он включает в себя стадию радиационной стерилизации.
10. Способ по п.8, характеризующийся тем, что в нем сухие частицы,
полученных на стадии (5), насыщают противоопухолевым агентом посредством
обработки раствором противоопухолевого агента, после чего частицы отделяют и высушивают.
11. Применение частиц по любому из пунктов 1-7 для химиоэмболизации солидных опухолей.
12. Применение по п.11 , характеризующееся тем, что вышеупомянутые солидные опухоли выбраны из группы, включающей в себя первичный и вторичный рак печени, злокачественные новообразования поджелудочной железы, злокачественные новообразования почки, злокачественные новообразования шейки и тела матки, злокачественные новообразования предстательной железы.
13. Применение по п. 12, характеризующееся тем, что перед введением в кровеносный сосуд человека частицы суспендируют в растворе.
14. Применение по п. 13, характеризующееся тем, что упомянутый раствор дополнительно включает в себя контрастное вещество.
PCT/RU2016/000694 2016-10-12 2016-10-12 Химиоэмболизирующие частицы, способ их получения и применения WO2018070894A1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201900220A EA038657B1 (ru) 2016-10-12 2016-10-12 Химиоэмболизирующие частицы для лечения солидных опухолей
PCT/RU2016/000694 WO2018070894A1 (ru) 2016-10-12 2016-10-12 Химиоэмболизирующие частицы, способ их получения и применения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2016/000694 WO2018070894A1 (ru) 2016-10-12 2016-10-12 Химиоэмболизирующие частицы, способ их получения и применения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018070894A1 true WO2018070894A1 (ru) 2018-04-19

Family

ID=61905863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2016/000694 WO2018070894A1 (ru) 2016-10-12 2016-10-12 Химиоэмболизирующие частицы, способ их получения и применения

Country Status (2)

Country Link
EA (1) EA038657B1 (ru)
WO (1) WO2018070894A1 (ru)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050106119A1 (en) * 2003-09-25 2005-05-19 Rutgers, The State University Inherently radiopaque polymeric products for embolotherapy
US7442385B2 (en) * 2003-02-12 2008-10-28 Biocompatibles Uk Limited Chemoembolisation
US20090117196A1 (en) * 1998-10-16 2009-05-07 Biosphere Medical, Inc. Polyvinyl Alcohol Microspheres, Injectable Solutions and Therapeutic Uses of the Same
US20120141379A1 (en) * 2000-03-24 2012-06-07 Biosphere Medical, Inc. Microspheres for active embolization
EP2926806A1 (en) * 2012-11-27 2015-10-07 Utah-Inha DDS & Advanced Therapeutics Research Center Biodegradable microbead comprising anionic polymer for improving adsorptive power to anticancer drugs, and method for preparing same
WO2015174763A1 (ko) * 2014-05-14 2015-11-19 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 제 1 및 제 2 생분해성 마이크로 비드를 포함하는 화학색전용 조성물 및 이의 제조방법

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090117196A1 (en) * 1998-10-16 2009-05-07 Biosphere Medical, Inc. Polyvinyl Alcohol Microspheres, Injectable Solutions and Therapeutic Uses of the Same
US20120141379A1 (en) * 2000-03-24 2012-06-07 Biosphere Medical, Inc. Microspheres for active embolization
US7442385B2 (en) * 2003-02-12 2008-10-28 Biocompatibles Uk Limited Chemoembolisation
US20050106119A1 (en) * 2003-09-25 2005-05-19 Rutgers, The State University Inherently radiopaque polymeric products for embolotherapy
EP2926806A1 (en) * 2012-11-27 2015-10-07 Utah-Inha DDS & Advanced Therapeutics Research Center Biodegradable microbead comprising anionic polymer for improving adsorptive power to anticancer drugs, and method for preparing same
WO2015174763A1 (ko) * 2014-05-14 2015-11-19 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 제 1 및 제 2 생분해성 마이크로 비드를 포함하는 화학색전용 조성물 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
EA201900220A1 (ru) 2019-09-30
EA038657B1 (ru) 2021-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5792691B2 (ja) 塞栓剤からの薬物送達
EP1986610B1 (en) Loading of hydrophobic drugs into hydrophilic polymer delivery systems
US10537643B2 (en) Chemoembolization composition comprising anti-angiogenic agents
Zhao et al. Redox and pH dual sensitive bone targeting nanoparticles to treat breast cancer bone metastases and inhibit bone resorption
EP1592405B1 (en) Composition for chemoembolotherapy of solid tumors
JP5559035B2 (ja) 脳腫瘍の治療のための微小球
KR102449908B1 (ko) 생분해성 고분자를 포함하는 화학색전용 수화겔 입자
Nieto et al. Biodegradable gellan gum hydrogels loaded with paclitaxel for HER2+ breast cancer local therapy
US20230172859A1 (en) Drug-loaded microbead compositions, embolization compositions and associated methods
Sun et al. Laden nanofiber capsules for local malignancy chemotherapy
Lin et al. Development of a 5-fluorouracil-loaded PLGA microsphere delivery system by a solid-in-oil-in-hydrophilic oil (S/O/hO) novel method for the treatment of tumors
Vieira et al. k-Carrageenan/sericin-based multiparticulate systems: A novel gastro-resistant polymer matrix for indomethacin delivery
US20230398143A1 (en) Cis-platinum cross-linked protein hydrogel and preparation method thereof
WO2005087193A2 (en) Chemoembolisation involving an anthracycline compound
WO2018070894A1 (ru) Химиоэмболизирующие частицы, способ их получения и применения
US20090304771A1 (en) Local Delivery System for the Chemotherapeutic Drug Paclitaxel
CN1969825A (zh) 一种氟尿嘧啶及其增效剂的缓释剂
CN1969824A (zh) 一种含氟尿嘧啶及其增效剂的抗癌缓释剂
Sudareva et al. Influence of the composition of doxorubicin delivery systems on the effectiveness of cancer therapy in transgenic FVB/N mice
Chen et al. Development of an Advanced Delivery System of CSKSSDYQC Peptide Modified N-Trimethyl Chitosan Nanoparticles for Oral Delivery of Gemcitabine
CARRÊLO SMART HYDROGEL-BASED INJECTABLE SYSTEMS FOR BREAST CANCER THERANOSTICS
KR20240007446A (ko) 소수성 약물 전달을 위한 금-히알루론산 나노입자의 제조방법
Singhavi et al. Shape, optimization and in vitro evaluation of colon-specific multi-particulate system based on low-methoxy amidated pectin and polycarbophil
CN1857215A (zh) 一种含抗代谢药物的缓释注射剂
CN101336898A (zh) 同载铂类药物及其增效剂的抗癌缓释剂

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16918690

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16918690

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1