WO2018012004A1 - ダイナペニア抑制機能を有する機能剤 - Google Patents

ダイナペニア抑制機能を有する機能剤 Download PDF

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low
temperature vacuum
test
residue
dynapenia
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勝重 猪飼
有貴 西本
君久 野田
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白井松新薬株式会社
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    • A61K36/18Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185Magnoliopsida (dicotyledons)
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
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    • A61K36/9062Alpinia, e.g. red ginger or galangal
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a “functional agent having a dynapenia-suppressing function” having an active ingredient “a separated product or a separated component obtained from a leaf or flower of a specific plant material by a specific method”.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2008-013473 discloses a “muscle function lowering inhibitor and a muscle atrophy inhibitor containing catechins as an active ingredient” and the like.
  • the first aspect of the invention is "a muscle function lowering inhibitor containing catechins as an active ingredient.”
  • the claim 2 is “a muscle atrophy inhibitor comprising catechins as an active ingredient”.
  • the claim 3 is the “suppressor according to claim 2, wherein the muscle atrophy is disuse muscle atrophy or sarcopenia”.
  • Claim 4 is “a bedridden prevention agent comprising catechins as an active ingredient”.
  • paragraph 0013 includes, as catechins, “non-epimeric catechins such as catechin, catechin gallate, gallocatechin and gallocatechin gallate; epimeric catechins such as epicatechin, epicatechin gallate and epigallocatechin gallate.
  • paragraph 0014 describes that the above catechins can be obtained by directly extracting from tea leaves or concentrating or purifying the tea extract.
  • paragraph 0037 In paragraph 0037 according to the example, an example using a green tea extract containing these catechins is shown.
  • Table 3 of the paragraph 0047 there exists description in Table 3 of the paragraph 0047.
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2011-148715 discloses a protein carbonylation inhibitor and a skin transparency enhancer that contain, as an active ingredient, a natural product-derived component consisting of a moon peach leaf extract or a geole extract. ing.
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2010-235542 discloses a muscle enhancer, a basal metabolism enhancer, a muscle enhancer or a food for enhancing basal metabolism comprising a plant of the genus Salacia or an extract thereof.
  • an antioxidant or the like may be added as an additional component, and plant-derived components such as moon peach leaf and its extract are mentioned as examples of the antioxidant.
  • the terms sarcopenia and dynapenia are not used.
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2014-1521178 discloses an aging inhibitor (such as amyotrophic lateral sclerosis) composed of ginger family plants such as Myoga, Nankyo, Hanamyoga and Ghetto and extracts thereof. .
  • Patent Document 5 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2016-023174 relating to the applicant's application discloses the following functional agents (functional agents having a Maillard reaction inhibitory function or / and an antioxidant function).
  • Patent Document 6 The following functional agent (tyrosinase inhibitor) is shown in Patent Document 6 (Japanese Patent Laid-Open No. 2015-218120) relating to the application of the present applicant.
  • -2- The component which is distilled when the plant raw material in the water-containing state is subjected to dry distillation under low temperature and reduced pressure conditions using a dry distillation apparatus equipped with a vacuum mechanism is referred to as “low temperature reduced pressure dry distillation fraction (D)” and the low temperature reduced pressure dry distillation operation
  • D low temperature reduced pressure dry distillation fraction
  • R low-temperature vacuum dry distillation residue
  • the plant material is rose and the rose “low-temperature vacuum dry distillation residue (R) ) Itself ”or its“ extract with solvent from low-temperature vacuum distillation residue (R) (E) ”as an active ingredient, a tyrosinase inhibitor.
  • this Patent Document 6 shows an example in which, in addition to rose (damask rose) as a plant material, sequwercer, bellows, ginger, mandarin orange, turmeric, ghetto, lavender, sudachi, yuzu, green onion, and Casablanca are used. Yes. -4- However, this Patent Document 6 has no description or suggestion about sarcopenia (a syndrome in which skeletal muscle mass or skeletal muscle strength decreases) or dynapenia (a syndrome in which muscle strength decreases with age).
  • sarcopenia a syndrome in which skeletal muscle mass or skeletal muscle strength decreases
  • dynapenia a syndrome in which muscle strength decreases with age.
  • Patent Document 1 The active ingredient in the invention of Patent Document 1 (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2008-013473) is equivalent to an extract of tea leaves or a concentrate thereof used for daily drinking, so that it can be seen from the customs of drinking tea from the old times to the present day. In addition, it is well known that taking tea is good for health and slimming. Patent Document 1 discloses a “muscle function lowering inhibitor, muscle atrophy inhibitor” containing catechins as an active ingredient, and the like. However, this Patent Document 1 is poorly related to the present invention that uses mainly leaf parts of moon peaches or mainly flower parts of roses as plant raw materials. This is because catechins are originally not contained in moon peaches or roses, which are plant materials targeted by the present invention.
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2011-148715 discloses a protein carbonylation inhibitor and a skin transparency enhancer that contain, as an active ingredient, a natural product-derived component consisting of a moon peach leaf extract or a geole extract. ing.
  • the present invention is not related to a simple extract of moon peach leaves, nor is it related to a protein carbonylation inhibitor or a skin transparency enhancer, so Patent Document 2 is poorly related to the present invention. .
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2010-235542 discloses a muscle enhancer, a basal metabolism enhancer, a muscle enhancer or a food for enhancing basal metabolism comprising a plant of the genus Salacia or an extract thereof.
  • This Patent Document 3 also describes that an “antioxidant” or the like may be added as an additional component.
  • the antioxidant plant-derived components such as “moon peach leaf and its extract” are also included. There is a mention.
  • the present invention is not related to the antioxidant, the relevance with this Patent Document 3 is extremely poor.
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2014-1521178 discloses an aging inhibitor (such as amyotrophic lateral sclerosis) composed of ginger family plants such as myoga, nankyo, hanamyoga, ghetto, and extracts thereof.
  • an aging inhibitor such as amyotrophic lateral sclerosis
  • the present invention relates to an aging inhibitor, although there is a description of an extract of ghetto, and there is no description of sarcopenia or dynapenia.
  • Patent Document 5 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2016-023174 relating to the applicant's application relates to a functional agent having a Maillard reaction inhibitory function or / and an antioxidant function, but as already described, sarcopenia (with skeletal muscle mass and skeletal muscle strength). There is no mention of a syndrome that declines or dynapenia (a syndrome in which muscle strength declines with age).
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 2015-218120 relating to the applicant's application relates to a tyrosinase inhibitor, but as already mentioned, sarcopenia (a syndrome in which skeletal muscle mass and skeletal muscle strength are reduced) and dynapenia There is no description or suggestion about (a syndrome in which muscle strength decreases with age).
  • the functional agent having a dynapenia suppressing function of the present invention A component that is distilled when a plant raw material in a water-containing state is subjected to dry distillation under low temperature and reduced pressure conditions using a dry distillation apparatus equipped with a vacuum mechanism is referred to as “low temperature vacuum dry distillation fraction (D)”, and When the powdery, particulate, flake or block residue remaining in the carbonization apparatus after the low-temperature vacuum distillation operation or the physical secondary treatment of the residue is referred to as “low-temperature vacuum distillation residue (R)”
  • the above-mentioned “low-temperature vacuum distillation residue (R)” itself or its “extract (E) by a solvent from the low-temperature vacuum distillation residue (R)” as an active ingredient, and
  • the plant material is “mainly a leaf part of moon peach” or “mainly a flower part of rose”; It is characterized by.
  • the low-temperature vacuum distillation operation described above is carried out by applying 60 to 20 plant raw materials (mainly leaves of the moon peach or mainly flowers of the rose) in a water-containing state with a moisture content of 90% by weight or less.
  • plant raw materials mainly leaves of the moon peach or mainly flowers of the rose
  • Particularly preferred is a dry distillation operation carried out under a low temperature condition of ° C and a reduced pressure condition of -88 kPa or less in gauge pressure.
  • Patent Documents 1 to 6 mentioned above as prior art documents there are descriptions about the vacuum distillation residue of moon peach and rose and descriptions about sarcopenia. There is no mention of “organic bonds”.
  • the “low-temperature vacuum dry distillation residue (R)” itself or “the low-temperature vacuum dry distillation residue (R)” or “the extract from the low-temperature vacuum dry distillation residue (R)” of “moon peach mainly leaf part” or “rose mainly flower part” is used.
  • the invention of a functional agent having a dynapenia inhibitory function as an active ingredient is referred to as “Kiya”. Then, by devising such an unconventional technique, favorable results can be achieved in terms of “slip count” and “Rearing test” as supported by the examples described later. It came to be.
  • the present invention provides one of the solutions.
  • the functional agent of the present invention can be applied not only to humans but also to animals.
  • mainly leaf part of moon peach or “mainly flower part of rose” is used as a plant material. This is because when these are used, an object containing an active ingredient that meets the object of the present invention can be obtained.
  • the moon peach when performing decompression dry distillation of the moon peach leaves, the moon peach leaves are very large, so they are cut to the required size. In addition, even if other parts of the moon peach besides the moon peach leaves are mixed, there is no particular problem.
  • the leaf portion or rose flower portion in a water-containing state is dry-distilled under low temperature and reduced pressure conditions using a dry distillation apparatus equipped with a pressure reduction mechanism. This dry distillation operation is performed smoothly. However, if the moisture content of the moon peach leaves or roses is too high, dry distillation will take a long time and impair industrial efficiency, so the moisture content may be kept below about 90% by weight. desirable.
  • a temperature condition for performing low-temperature vacuum distillation As a temperature condition for performing low-temperature vacuum distillation, a low temperature in the range of about 60 to 20 ° C. is appropriate, a more preferable range is 55 to 25 ° C., and a further preferable range is 50 to 30 ° C. -2-
  • the pressure condition (reduced pressure condition) when performing low temperature reduced pressure dry distillation is preferably ⁇ 88 kPa or less ( ⁇ 660 mmHg or less), usually ⁇ 96 to ⁇ 100 kPa ( ⁇ 720 to ⁇ 750 mmHg) in gauge pressure notation.
  • absolute pressure notation it is preferably 13.3 kPa or less (100 mmHg or less), usually 1.3 to 5.3 kPa (10 to 40 mmHg). If the degree of decompression is less than the above range (when the degree of decompression is insufficient), it will take a long time for dry distillation. On the other hand, too large a degree of decompression has restrictions on the vacuum equipment, so both are industrial. Lack of sex. -3- The desired product can be industrially efficiently obtained by low-temperature vacuum distillation under the above-described conditions.
  • Low temperature vacuum distillation distillation (D) The “low temperature vacuum distillation distillation (D)” distilled from the top of the vacuum distillation tower in the above low temperature vacuum distillation is not a target product of the present invention because it is a by-product. Since it contains an aroma component, it can be used for applications requiring such antibacterial properties and aroma, and is not wasted.
  • the flower part of roses (particularly Damascus) is subjected to low-temperature vacuum dry distillation in the same manner as in the above-mentioned moon peach leaves, and the low-temperature vacuum dry distillation residue (R) that is a solid residue remaining in the dry distillation apparatus at that time ).
  • the low-temperature vacuum dry distillation residue (R) that is a solid residue remaining in the dry distillation apparatus at that time .
  • 200 mesh pass powder obtained by pulverizing the solid residue was used.
  • this low-temperature vacuum distillation residue (R) is simply abbreviated as “rose dry powder”.
  • test example using rats Next, the present invention will be further described with reference to test examples (Examples).
  • the following tests using rats were carried out by requesting KAC Co., Ltd., an animal experiment company. About the meaning and reference information of this invention, the inventor of this application gave detailed explanation to the company in advance.
  • test Objectives and Outline of the Test By free-feeding, under free-watering, and with the rat's tail lifted by a suspension system, the individual limbs were kept so that the hindlimbs did not touch the floor for 2 weeks. Model of "muscular atrophy (sarcopenia)” or “muscle weakening with aging (dynapenia)". By administering the test substance repeatedly orally (once / day) for a period of 21 days from the start of the tail suspension load until the end of the load, the effect of suppressing the muscle atrophy (model formation) and the strength decrease evaluated.
  • test facility and test contractor Name of test facility and test contractor: KA Co., Ltd. Biological Science Center (The description is omitted for the test trustee, test director, laboratory animal manager, and test worker)
  • Test period Test start date February 1, 2016 Animal import date: February 2, 2016 Animal grouping date: February 8, 2016 Test substance administration period: February 8, 2016 to February 2016 29 days
  • Tail suspension loading period February 15, 2016-February 29, 2016 Behavior observation and dissection date: February 29, 2016
  • test substance administration solution-0- As for the above-mentioned “dry powder” of rose (damask rose) and “dry powder” of moon peach leaf, when each plant is pulverized “solid residue remaining in the dry distillation apparatus when low-temperature vacuum dry distillation” A 200 mesh pass powder was used.
  • -1- Rose dry powder 1000 mg / kg administration solution The dried rose powder was weighed and crushed on a mortar, and distilled water was added and suspended in small portions to obtain a 200 mg / mL concentration, thereby preparing a 1000 mg / 5 mL / kg administration solution.
  • Test substance administration route Oral administration method: Oral administration without anesthesia using a disposable syringe made of polypropylene (manufactured by Terumo Corporation) and a sonde for rat oral administration (manufactured by Fuchigami Instruments Co., Ltd.).
  • Dosage volume 5 mL / kg rat body weight administration frequency: Administration started 7 days before the start of tail suspension loading. 21 times in total for 21 days once a day The same volume of vehicle was administered to the control group.
  • -Tail suspension load Using a tail suspension device, the tail of the rat was lifted so that the hind limb did not touch the ground.
  • a disuse muscle atrophy model was prepared by rearing in this state for 2 weeks.
  • ⁇ Evaluation Rearing test A Rearing test was performed on the second week of the tail suspension load. In this test, the evaluation was performed by counting the number of rises in the hindlimb for 10 minutes. Slip test A slip test was performed on the second week of the tail suspension load.
  • a large wire mesh having a mesh of 5 cm in length and breadth was set at a height of 1 m, and the evaluation was performed by measuring the number of times the foot was removed when a rat was walked on it for 10 minutes.
  • the rat was exsanguinated and euthanized by cutting the rat abdominal aorta under isoflurane anesthesia.
  • samples were collected from the left and right hind limbs after blood release euthanasia, and divided into the soleus, gastrocnemius, anterior tibialis, long extensor and quadriceps muscles, and the weight of each muscle was measured. Muscles were immersed and stored in 10% formalin buffer.
  • the data obtained in the data analysis test was expressed as mean ⁇ standard error (Mean ⁇ SEM). Each data was compared between the control group and each test substance administration group. First, the homodispersity test (F-test) was performed on the measured values of each group. As a result, since the slip test results were unequal in all groups, comparison was made between groups using the Aspin-Welch t test. Regarding the Rearing test, body weight, and muscle weight, since equal dispersibility was observed in all groups, the difference between the average values was tested using the Student t test. The significance level was 5%, and StatLight # 03, # 04 ver. 2.0 (Yuxum Co., Ltd.) was used.
  • Test results (A) Rearing test A Rearing test was performed in which the number of rises by the hind limbs was counted for 10 minutes on the second week of the tail suspension load. As a result, the moon peach leaf dry powder administration group showed a statistically significant increase in the number of rises compared to the control group (see FIG. 1 and Table 1 described later). (I) Slip test In the second week of the tail suspension load, a 5 mm vertical and horizontal wire mesh was installed at a height of 1 m, and a slip test was performed to measure the number of times the foot was removed when the rat was walked on it for 10 minutes.
  • the rose dry powder administration group and the moon peach leaf dry powder administration group showed a statistically significant lower number of steps than the control group.
  • C Weight measurement The body weight and the weight of various muscles in the second week of tail suspension loading were measured, the body weights were actually measured, the muscle weights were calculated per gram of body weight, and the control group and each test substance were administered. The groups were compared. As a result, compared with the control group, a statistically significant lower body weight value was observed in the moon peach leaf dry powder administration group.
  • the functional agent of the present invention has a reliable and excellent inhibitory effect on “muscle weakness accompanying aging”, it is useful as a supplement for men and women of various ages, particularly elderly people. It can also be used as a supplement for animals such as pets.

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Abstract

【課題】特定の植物原料の葉部または花部から特定の方法により分離取得した成分を有効成分とする「ダイナペニア抑制機能を有する機能剤」を提供することを目的とするものである。 【解決手段】月桃の主として葉部またはバラの主として花部を植物原料として用いて低温減圧乾留したときに乾留装置内に残る「低温減圧乾留残渣」そのものまたは「その低温減圧乾留残渣からの溶媒による抽出物」を有効成分とする「ダイナペニア抑制機能を有する機能剤」である。

Description

ダイナペニア抑制機能を有する機能剤
本発明は、「特定の植物原料の葉部または花部から特定の方法により分離取得した分離物ないし分離成分」を有効成分とする「ダイナペニア抑制機能を有する機能剤」に関するものである。
(サルコペニア、ダイナペニア、ミオペニア)
-1-
高齢化社会の到来に伴い、生体内において、「筋萎縮を防止ないし抑制し、あるいは筋合成を促進する機能剤」についての研究が進められている。
-2-
加齢に伴って「筋肉量」が低下する症候群は「サルコペニア」と称されており、その対策が急務となっている。
-3-
また、加齢に伴って「筋力」が低下する症候群は「ダイナペニア」と称されているが、上記の「サルコペニア」との対比では、注目度がかなり低いようである。
-4-
なお、加齢以外の要因による筋力の低下や筋肉量の低下については、「ミオペニア」と称することがある。
-5-
そして、実生活の上では、上記-2-に関連する「筋肉量の維持」よりも、上記-3-に関連する「筋力の維持」の方が優先事項であるということができる。というのは、後者の「筋力の維持」の方が、その人(特に高齢者)の日々の生活の活動性の度合いに直結するからである。
(特許文献1)
-1-
特許文献1(特開2008-013473)には、「カテキン類を有効成分とする筋機能低下抑制剤、筋萎縮抑制剤」などが示されている。
その請求項1は「カテキン類を有効成分とする筋機能低下抑制剤。」である。
その請求項2は「カテキン類を有効成分とする筋萎縮抑制剤。」である。
その請求項3は「筋萎縮が廃用性筋萎縮又はサルコペニアである請求項2記載の抑制剤。」である。
その請求項4は「カテキン類を有効成分とする寝たきり予防剤。」である。
-2-
その段落0013(および段落0028)には、カテキン類として、「カテキン、カテキンガレート、ガロカテキン及びガロカテキンガレート等の非エピ体カテキン類;エピカテキン、エピカテキンガレート及びエピガロカテキンガレート等のエピ体カテキン類」があげられている。
なお、その段落0014には、上記のカテキン類は、茶葉から直接抽出すること、又はその茶抽出物を濃縮若しくは精製すること、により得ることができるとの記載がある。
-3-
その実施例にかかる段落0037においては、これらのカテキン類を含む緑茶抽出物を用いた例が示されている。実施例における飲料中のカテキン組成については、その段落0047の表3に記載がある。(その表3中の最後の行の「非重合体カテキン類総量」とは、その表3中の8種のカテキンの合計量のことである。)
その図1~4には、テノトミー処置および尾懸垂処置における「対照群、カテキン群、非処置群」の「ひらめ筋質量、最大筋力」が示されている。
(特許文献2)
特許文献2(特開2011-148715)には、月桃葉部抽出物やジオウ抽出物からなる天然物由来成分を有効成分として含有するタンパク質のカルボニル化抑制剤や肌の透明感向上剤が示されている。
(特許文献3)
特許文献3(特開2010-235542)には、サラシア属植物またはその抽出物を含む筋肉増強剤、基礎代謝増強剤、筋肉増強用または基礎代謝増強用飲食品が示されている。
追加成分として抗酸化剤などを配合してもよいとの記載もあり、抗酸化剤の例として月桃葉やその抽出物などの植物由来成分についても言及がある。なお、この文献3においては、サルコペニアやダイナペニアという用語は使われていない。
(特許文献4)
特許文献4(特開2014-152118)には、ミョウガ、ナンキョウ、ハナミョウガ、ゲットウなどのショウガ科の植物やその抽出物からなる老化抑制剤(筋萎縮性側索硬化症など)が示されている。
(特許文献5)
-1-
本出願人の出願にかかる特許文献5(特開2016-023174)には、下記の機能剤(メイラード反応抑制機能または/および抗酸化機能を有する機能剤)が示されている。
-2-
減圧機構を備えた乾留装置を用いて含水状態にある植物原料を低温かつ減圧条件下に乾留したときに留出する成分を「低温減圧乾留留出分(D)」としかつその低温減圧乾留操作後にその乾留装置内に残る乾燥状態の粉末ないしフレーク状の残渣を「低温減圧乾留残渣(R)」と称するとき、
前記の植物原料が月桃葉であること、
その月桃葉の「低温減圧乾留残渣(R)そのもの」またはその「低温減圧乾留残渣(R)からの溶媒による抽出物(E)」を有効成分とするものであること、および、
前記の残渣(R)または抽出物(E)が、「ケルセチン-3-O-グルクロニドとケンフェロール-3-O-グルクロニドとの双方」を含有するものであること、
を特徴とするメイラード反応抑制機能または/および抗酸化機能を有する機能剤。
-3-
ただし、この特許文献5には、サルコペニア(骨格筋量や骨格筋力が低下する症候群)やダイナペニア(加齢に伴って筋力が低下する症候群)については、言及がない。
(特許文献6)
-1-
本出願人の出願にかかる特許文献6(特開2015-218120)には、下記の機能剤(チロシナーゼ阻害剤)が示されている。
-2-
減圧機構を備えた乾留装置を用いて含水状態にある植物原料を低温かつ減圧条件下に乾留したときに留出する成分を「低温減圧乾留留出分(D)」としかつその低温減圧乾留操作後にその乾留装置内に残る固体状ないし固形状の残渣を「低温減圧乾留残渣(R)」と称するとき、前記の植物原料がバラであること、および、そのバラの「低温減圧乾留残渣(R)そのもの」またはその「低温減圧乾留残渣(R)からの溶媒による抽出物(E)」を有効成分とすること、を特徴とするチロシナーゼ阻害剤。
-3-
また、この特許文献6には、植物原料として、バラ(ダマスクローズ)のほか、シークワーサー、ジャバラ、ショウガ、ミカン、ウコン、ゲットウ、ラベンダー、スダチ、ユズ、ネギ、カサブランカを用いた例が示されている。
-4-
ただし、この特許文献6には、サルコペニア(骨格筋量や骨格筋力が低下する症候群)やダイナペニア(加齢に伴って筋力が低下する症候群)については、何の記載も示唆もない。
特開2008-013473 特開2011-148715 特開2010-235542 特開2014-152118 特開2016-023174 特開2015-218120
(特許文献1)
特許文献1(特開2008-013473)の発明における有効成分は、日常飲用に供する茶葉の抽出物またはその濃縮物と同等のものであり、古い時代から現代に至るまでの飲茶習慣からもうかがえるように、茶の摂取が健康や痩身にとって良いものではあることは周知になっている。
この特許文献1には、「カテキン類を有効成分とする筋機能低下抑制剤、筋萎縮抑制剤」などが示されている。
しかしながら、この特許文献1は、植物原料として月桃の主として葉部またはバラの主として花部を用いる本願発明との関係が乏しい。本願発明が対象とする植物原料である月桃にもバラにも、カテキン類はもともと含まれていないからである。
(特許文献2)
特許文献2(特開2011-148715)には、月桃葉部抽出物やジオウ抽出物からなる天然物由来成分を有効成分として含有するタンパク質のカルボニル化抑制剤や肌の透明感向上剤が示されている。
しかしながら、本願発明は、月桃葉の単なる抽出物にかかるものではなく、またタンパク質のカルボニル化抑制剤や肌の透明感向上剤にかかるものでもないので、特許文献2は本願発明との関係が乏しい。
(特許文献3)
特許文献3(特開2010-235542)には、サラシア属植物またはその抽出物を含む筋肉増強剤、基礎代謝増強剤、筋肉増強用または基礎代謝増強用飲食品が示されている。
この特許文献3には、追加成分として「抗酸化剤」などを配合してもよいとの記載もあり、その抗酸化剤の例として「月桃葉やその抽出物」などの植物由来成分についても言及がある。
しかしながら、本願発明は、抗酸化剤にかかるものではないので、この特許文献3との関連性は極めて乏しい。
(特許文献4)
特許文献4(特開2014-152118)には、ミョウガ、ナンキョウ、ハナミョウガ、ゲットウなどショウガ科の植物やその抽出物からなる老化抑制剤(筋萎縮性側索硬化症など)が示されている。
しかしながら、本願発明は、ゲットウの抽出物の記載はあるものの老化抑制剤にかかるものでサルコペニアやダイナペニアの記載はないので、この特許文献4との関連は極めて乏しい。
(特許文献5)
本出願人の出願にかかる特開2016-023174は、メイラード反応抑制機能または/および抗酸化機能を有する機能剤にかかるものであるが、すでに述べたように、サルコペニア(骨格筋量や骨格筋力が低下する症候群)やダイナペニア(加齢に伴って筋力が低下する症候群)については、言及がない。
(特許文献6)
本出願人の出願にかかる特許文献6(特開2015-218120)は、チロシナーゼ阻害剤にかかるものであるが、すでに述べたように、サルコペニア(骨格筋量や骨格筋力が低下する症候群)やダイナペニア(加齢に伴って筋力が低下する症候群)については、何の記載も示唆もない。
本発明のダイナペニア抑制機能を有する機能剤は、
減圧機構を備えた乾留装置を用いて含水状態にある植物原料を低温かつ減圧条件下に乾留したときに留出する成分を「低温減圧乾留留出分(D)」と称し、かつ、
その低温減圧乾留操作後にその乾留装置内に残る粉状、粒子状、フレーク状ないしブロック状の残渣またはその残渣の物理的な二次処理品を「低温減圧乾留残渣(R)」と称するとき、
前記の「低温減圧乾留残渣(R)」そのものまたはその「低温減圧乾留残渣(R)からの溶媒による抽出物(E)」を有効成分とするものであること、および、
前記の植物原料が「月桃の主として葉部」または「バラの主として花部」であること、
を特徴とするものである。
ここで、前記の低温減圧乾留操作は、より具体的には、水分率が90重量%以下の含水状態にある植物原料(月桃の主として葉部またはバラの主として花部)を、60~20℃の低温条件下にかつゲージ圧で-88kPa以下の減圧条件下に行う乾留操作であることが特に好ましい。
(着想の特異性と作用効果について)
-1-
先に先行技術文献としてあげた特許文献1~6には、月桃やバラの減圧乾留残渣についての記載、サルコペニアについての記載のあるものもあるが、上に述べた本発明の構成要件の「有機的結合」につき記載のあるものは皆無である。
-2-
しかるに、「月桃の主として葉部」または「バラの主として花部」の「低温減圧乾留残渣(R)」そのものまたはその「低温減圧乾留残渣(R)からの溶媒による抽出物(E)」を有効成分とするダイナペニア抑制機能を有する機能剤の発明は、本発明をもって嚆矢(コウシ、物事のはじまり)とするものである。
そして、そのような従来考えられてもいない技術を案出することにより、後述の実施例によって裏付けられたように、「Slip 回数」の点でおよび「Rearing test」に関して、好ましい結果が奏されるようになったのである。
-3-
高齢化社会への突入に伴い社会問題化しつつある健康上の懸念については、本発明によって、解決の道筋のひとつが示されたものと信じられる。
なお、本発明の機能剤は、ヒトのみならず、動物にも適用できる。
本発明の実施例における「Rearing test」の結果を示したグラフである。 本発明の実施例における「Slip test」の結果を示したグラフである。
(植物原料)
本発明においては、植物原料として、「月桃の主として葉部」または「バラの主として花部」を用いる。これらを用いたときに、本発明の目的に沿う有効成分を含む目的物が得られるからである。
月桃に関して付言すれば、月桃の葉部の減圧乾留を行うにあたっては、月桃の葉が極めて大きいことから、必要な大きさにまで裁断しておく。なお、月桃の葉部以外に月桃の他の部位が混在していても、特に支障とはならない。
(低温減圧乾留時の水分率の条件)
本発明においては、減圧機構を備えた乾留装置を用いて含水状態にある月桃の葉部またはバラの花部を低温かつ減圧条件下に乾留する。この乾留操作は、円滑に行われる。ただし、月桃の葉部やバラの花部の水分率が余りに高いときは、乾留に長時間を要し、工業性を損なうことになるので、水分率は90重量%程度以下にとどめることが望ましい。
(低温減圧乾留時の温度条件と圧力条件)
-1-
低温減圧乾留を行うときの温度条件としては、60~20℃程度の範囲内の低温が適当であり、より好ましい範囲は55~25℃、さらに好ましい範囲は50~30℃である。
-2-
低温減圧乾留を行うときの圧力条件(減圧条件)としては、ゲージ圧表記で、-88kPa以下(-660mmHg以下)、通常は-96~-100kPa(-720~-750mmHg)とすることが好ましい。
絶対圧表記では、13.3kPa以下(100mmHg以下)、通常は1.3~5.3kPa(10~40mmHg)とすることが好ましい。
減圧の度合いが上記範囲よりも緩くなると(減圧度が不足すると)乾留に長時間を要することになり、一方、減圧の度合いを余りに大きくすることは真空装置上の制約があるので、いずれも工業性を欠くことになる。
-3-
上述のような条件下での低温減圧乾留により、所期の目的物を工業的に効率良く取得することができる。
(低温減圧乾留残渣(R))
-1-
上記のようにして低温減圧乾留を行ったときに乾留装置内に残る固体状の残渣である「低温減圧乾留残渣(R)そのもの」が、本発明の目的物である「ダイナペニア抑制機能を有する機能剤」である。
また、その「低温減圧乾留残渣(R)からの溶媒による抽出物(E)」も、本発明の目的物である「ダイナペニア抑制機能を有する機能剤」である。ここで溶媒としては種々の溶媒が使用できるが、水、エタノール、これらの混合物が特に好適である。
-2-
上記の「低温減圧乾留残渣(R)」はそれ自体が製品である「機能剤」となるが、本出願人やその関連会社あるいは本出願人からその製品を購入した業者は、その残渣(R)を用いて溶媒による抽出を行って「抽出物(E)」となし、その抽出物(E)を自ら使用して二次製品や三次製品を製造・販売したり、その抽出物(E)をさらに第三者に販売することになる。
(低温減圧乾留留出分(D))
なお、上記の低温減圧乾留において減圧乾留塔の塔頂の側から留出する「低温減圧乾留留出分(D)」は、副生物であるので本発明の目的物ではないが、抗菌成分や香気成分を含むので、そのような抗菌性や香気が要求される用途に使うことができ、無駄にはならない。
次に、実施例をあげて本発明をさらに説明する。
(低温減圧乾留残渣(R)の準備)
月桃葉について、温度50~30℃、圧力-96kPaから-100kPaの条件にて低温減圧乾留を行うことにより、乾留装置内に残る固体状の残渣である低温減圧乾留残渣(R)を取得した。なお、試験用には、この「固体状の残渣」を粉砕した200メッシュパスの粉末を使用した。以下においては、この低温減圧乾留残渣(R)を単に「月桃葉乾燥粉末」と略称している。
また、バラ(特にダマスクローズ)の花部についても、上記の月桃葉の場合と同様にして低温減圧乾留を行い、そのときの乾留装置内に残る固体状の残渣である低温減圧乾留残渣(R)を取得した。なお、試験用には、この固体状の残渣を粉砕した200メッシュパスの粉末を使用した。以下、この低温減圧乾留残渣(R)を単に「バラ乾燥粉末」と略称している。
(ラットを用いた試験例)
次に試験例(実施例)をあげて、本発明をさらに説明する。
ラットを用いた下記の試験は、動物実験専門会社である株式会社ケー・エー・シーに依頼して行った。
本発明の趣旨や参考情報については、本願の発明者が事前に同社に詳細な説明を行った。
(試験の表題、試験目的と試験の概要、試験結果)
1.試験表題
尾部懸垂によるサルコペニアまたはダイナペニアに対する被験物質の効果試験
2.試験目的と試験の概要
自由摂餌、自由摂水下に、そしてラットの尾部を懸垂装置で持ち上げた状態において、2週間の間、後肢が床に接触しないように個別飼育することにより、「汎用性筋萎縮(サルコペニア)」または「加齢に伴う筋力減少(ダイナペニア)」のモデルを作製した。
尾部懸垂負荷開始の1週間前から負荷が終了するまでの21日間、被験物質を反復経口投与(1回/日)することにより、その筋萎縮(モデル形成)の抑制・筋力減少の抑制効果を評価した。
3.試験委託者
名 称     :白井松新薬株式会社
試験委託責任者 :猪飼 勝重
4.試験施設と試験受託者ら
名 称     :株式会社ケー・エー・シー 生物科学センター
(試験受託責任者、試験責任者、実験動物管理者、試験従事者は、記載を省略)
5.試験期間
試験開始日   :2016年 2月 1日
動物搬入日   :2016年 2月 2日
動物の群分け日 :2016年 2月 8日
被験物質投与期間:2016年 2月 8日~2016年 2月29日
尾部懸垂負荷期間:2016年 2月15日~2016年 2月29日
行動観察・解剖日:2016年 2月29日
6.被験物質(と媒体)
-1-
名称      :バラ乾燥粉末(ダマスクローズの花部の乾燥粉末)
性状      :赤味を帯びた粉末で、弱いバラ様の香気を有する
保存条件    :冷蔵庫内で冷蔵
-2-
名称      :月桃葉乾燥粉末(月桃の葉部の乾燥粉末)
性状      :緑色の粉末で、月桃葉特有の香気を有する
保存条件    :冷蔵庫内で冷蔵
-3-
媒体
名称      :蒸留水
一般名     :注射用水(蒸留水)
性状      :液体
保存条件    :室温
7.被験物質投与液の調製
-0-
上記のバラ(ダマスクローズ)の「乾燥粉末」および月桃葉の「乾燥粉末」については、それぞれの植物を「低温減圧乾留したときに乾留装置内に残った固体状の残渣」を粉砕したときの200メッシュパスの粉末を使用した。
-1-
バラ乾燥粉末1000mg/kg投与液:
バラ乾燥粉末を量り取り、乳鉢上ですり潰し、そこに蒸留水を少しずつ加えて懸濁させ、200mg/mL濃度にすることで、1000mg/5mL/kg投与液を調製した。
-2-
月桃葉乾燥粉末1000mg/kg投与液:
月桃葉乾燥粉末を量り取り、乳鉢上ですり潰し、そこに蒸留水を少しずつ加えて懸濁させ、200mg/mL濃度にすることで、1000mg/5mL/kg投与液を調製した。
8.病態惹起用器具
山下技研有限会社製の尾部懸垂器具(harness)を用いた。
9.試験系
使用動物
・種:ラット
・系統:Slc:Wistar
・微生物学的グレード:SPF(Specific pathogen free animals)
・性別:雄
・入荷時の週齢:8週齢
・発注動物数:16匹
・使用動物数:15匹
・供給源:日本エスエルシー株式会社
入荷,検収,検疫及び馴化
・検収・検疫:
入荷・検収時に動物種,系統,性別に間違いのないこと、並びに動物の一般状態を肉眼的に確認して異常の認められない動物を飼育室に収容した。
・馴化期間:入荷日を含めて7日間とした。馴化期間中は、一般状態を毎日観察し、入荷翌日と馴化終了日に天秤を用いて体重測定を行い、供試動物選択の指標とした。
識別方法
・個体識別:
入荷時に油性ペンで尾根部に仮番号を付けた。群分け後は仮番号と本番号(試験時の固体識別番号)との対応表を用いて識別した。
・ケージ識別:
試験番号,試験群,動物番号(本番号),個体識別番号(仮番号)及び試験責任者を記入したカードをケージ前面に取り付けた。群分け前のケージカードには下線を示した項目を記載した。
10.飼育条件
飼育室の環境条件
・飼育室名(略)
・換気回数:10回/1時間
・温度:  21.5~24.4℃
・湿度:  46~62%
・照明時間:7:00~19:00点灯
収容方法
・ラックの種類:オープンラック
・ケージ:ポリカーボネート樹脂ケージ
・収容匹数/ケージ: 1匹/ケージ
飼料
・種類:CRF-1(マウス・ラット・ハムスター用の飼料)
・供給源:オリエンタル酵母工業株式会社
・給餌方法:飼料をステンレス・スチール製の給餌器に入れて自由摂取。
給餌器は週1回の頻度で交換。
・汚染物質の確認:
飼料業者が発行するロット毎に分析した分析成績書を入手し、試験に影響のないことを確認した。
飲料水
・種類:水道水(栗東市)
・給水方法:
水道水を給水瓶に入れ、金属製ノズルより自由摂取させた。
給水瓶及び給水ノズルは、週1回の頻度で交換した。
・水質の確認:
水質検査項目及びその水質基準は「水質基準に関する省令(平成15年5月30日厚生労働省令第101号)」に従った。栗東市水道局が発行する水質検査書を定期的に入手して試験に影響のないことを確認した。
床敷
・種類:とこじき(木材チップ)
・供給源:株式会社イワクラ製
・滅菌方法:高圧蒸気滅菌(121℃、20分)
・汚染物質の確認:
床敷業者が発行するロット毎に分析した分析成績書を入手し、試験に影響のないことを確認した。
11.試験群構成
・コントロール群
動物数5(動物番号101~105)
・バラ乾燥粉末投与群
動物数5(動物番号201~205)
・月桃葉乾燥粉末投与群
動物数5(動物番号301~305)
12.供試動物の抽出及び群分け方法
・馴化期間中の体重増加が順調で一般状態にも異常を認めない動物の体重を基準に、層別割付方法で3群に群分けした。
13.試験方法
・一般状態の観察:
入荷時から実験終了日までラットの一般状態を1日1回、毎日観察した。
・体重測定
測定日:体重は動物搬入時、馴化終了後(群分け時)、尾部懸垂負荷期間中は1回/の頻度
測定機器:Electronic Balance
(型式:GX-2000、株式会社エー・アンド・デイ)
プリンター:Multi-Function Printer
(型式:AD-8121、株式会社エー・アンド・デイ)
・被験物質投与
投与経路:
経口
投与方法:
ポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒(テルモ株式会社製)およびラット経口投与用ゾンデ(有限会社フチガミ器械製)を用いて、無麻酔下で経口投与。
投与容量:
5mL/kgラット体重
投与回数:
尾懸垂負荷開始の7日前から投与開始。1回/日で21日間の計21回
備考:
コントロール群には同容量の媒体を投与した。
・尾部懸垂負荷
尾部懸垂器具を用いて、ラットの尾部を吊り上げることで後肢が地面につかないようにした。この状態で2週間飼育することで廃用性筋萎縮モデルを作製した。
・評価
Rearing test
尾部懸垂負荷の2週間目にRearing testを行った。
このtestでは、10分間の後肢での立ち上がり回数をカウントすることで評価を行った。
Slip test
尾部懸垂負荷の2週間目にSlip testを行った。
このtestでは、縦横5cmの網目がある大きな金網を1mの高さに設置し、この上にラットを歩かせた場合の足を踏み外した回数を10分間測定することで評価を行った。
・安楽死
尾部懸垂負荷14日目に、イソフルラン麻酔下でラットの腹大動脈を切断することで、ラットを放血安楽死させた。
・採材
放血安楽死後のラットの左右後肢から、ヒラメ筋、腓腹筋、前脛骨筋、長指伸筋、大腿四頭筋に分けて採取した後、各筋肉の重量を測定した、その後、採取した筋肉は10%ホルマリン緩衝液に浸漬して保管した。
14.データの解析
試験で得られたデータは、平均値±標準誤差(Mean±S.E.M.)で表記した。
各データについて、コントロール群と各被験物質投与群の2群間比較を行った。
まず、各群の測定値について、等分散性の検定(F-test)を行った。
その結果、Slip test結果については全ての群において不等分散であったことから、Aspin-Welch t検定を用いて群間比較を行った。
Rearing test、体重並びに筋肉重量に関しては、全ての群で等分散性が認められたことから、Student t検定を用いて平均値の群間差を検定した。有意水準は5%とし、各統計解析にはStatLight#03、#04 ver.2.0(ユックスム(株))を用いた。
15.試験結果
(ア)Rearing test
尾部懸垂負荷2週間目に後肢による立ち上がり回数を10分間カウントするRearing testを行った。
その結果、月桃葉乾燥粉末投与群はコントロール群と比較して統計学的に有意な立ち上がり回数の高値を示した(図1および後述の表1を参照)。
(イ)Slip test
尾部懸垂負荷の2週間目に縦横5cmの網目構造の金網を1mの高さに設置し、この上でラットを歩かせた場合の足を踏み外した回数を10分間測定するSlip testを行った。
その結果、バラ乾燥粉末投与群および月桃葉乾燥粉末投与群はコントロール群に比して統計学的に有意な踏み外し回数の低値を示した。(図2および後述の表1を参照)
(ウ)重量測定
尾部懸垂負荷の2週間目における体重および各種筋肉の重量を測定し、体重は実測値を、各種筋肉は体重1g当たりの筋肉重量を算出して、コントロール群と各被験物質投与群で比較した。
その結果、コントロール群と比較して月桃葉乾燥粉末投与群で統計学的に有意な体重の低値が認められた。(後述の表2を参照)
一方、各種筋肉重量については、コントロール群と各被験物質投与群との間に差は認められなかったが、ヒラメ筋についてのみ月桃葉乾燥粉末投与群で筋肉重量平均値の高値が見られた。(後述の表3を参照)
16.動物実験倫理
本試験は、株式会社ケー・エー・シーの動物実験規程、動物実験委員会規定及び動物実験承認規定を遵守して適正に実施した。
17.考察
-1-
今回の検討で実施したSlip testにおいて、バラ乾燥粉末投与群および月桃葉乾燥粉末投与群で統計学的に有意な低値が認められた。この結果から、筋萎縮病態における「足を踏み外しやすくなる」状態に対して、バラ乾燥粉末および月桃葉乾燥粉末が抑制効果を示すことがわかった。
-2-
さらに、後肢での立ち上がり行動(Rearing test)に対して、月桃葉乾燥粉末投与群はコントロール群に比して有意に高値を示した。この事実は、筋萎縮が後肢に発生しているにもかかわらず、立ち上がった行動がコントロール群より増加したことを意味しており、筋萎縮に基づく病態症状に対する月桃葉乾燥粉末の投与による抑制効果が示された。
-3-
一方、月桃葉乾燥粉末投与群では体重の有意な低値が認められたが、衰弱などの一般状態の異常は認められなかった。
また、各種筋肉重量についてはコントロール群と各被験物質投与群の間に有意な差は認められなかったものの、ヒラメ筋についてのみ月桃葉乾燥粉末投与群で筋肉重量平均値の高値が観察された。
-4-
以上の成績から、バラおよび月桃葉は尾部懸垂による筋萎縮そのものに対して抑制効果を示さないが、筋萎縮に起因する行動障害に対しては改善効果を有し、中でも月桃葉はより強い効果を有すると考えられた。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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本発明の機能剤は、「加齢に伴う筋力低下」に対して確実かつすぐれた抑制作用を奏するので、種々の年代の男女、特に高齢者のためのサプリメントとして有用である。なお、ペットなどの動物用のサプリメントとしても使うことができる。
 

Claims (2)

  1. 減圧機構を備えた乾留装置を用いて含水状態にある植物原料を低温かつ減圧条件下に乾留したときに留出する成分を「低温減圧乾留留出分(D)」と称し、かつ、
    その低温減圧乾留操作後にその乾留装置内に残る粉状、粒子状、フレーク状ないしブロック状の残渣またはその残渣の物理的な二次処理品を「低温減圧乾留残渣(R)」と称するとき、
    前記の「低温減圧乾留残渣(R)」そのものまたはその「低温減圧乾留残渣(R)からの溶媒による抽出物(E)」を有効成分とするものであること、および、
    前記の植物原料が「月桃の主として葉部」または「バラの主として花部」であること、
    を特徴とするダイナペニア抑制機能を有する機能剤。
  2. 前記の低温減圧乾留操作が、水分率が90重量%以下の含水状態にある植物原料を、60~20℃の低温条件下にかつゲージ圧で-88kPa以下の減圧条件下に行う乾留操作であること、を特徴とする請求項1記載の機能剤。
     
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