WO2017221886A1 - 腸内環境改善剤 - Google Patents

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房代 井尾
大輔 山本
浩二 山本
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the present invention relates to a medicament useful for improving the intestinal environment.
  • the number of bacteria that make up the human intestinal flora is estimated to be more than 100 trillion, consisting of about 1000 kinds, 200 to 300 kinds per person, forming intestinal flora and coexisting with humans ing.
  • enteric bacteria and diseases and not only digestive system diseases but also various diseases such as allergies, diabetes, obesity, and depression have been reported (Non-Patent Documents 1 and 2). ).
  • the intestinal bacterial flora is composed of three types of enteric bacteria: good bacteria, bad bacteria, and opportunistic bacteria that can be both bad bacteria and good bacteria.
  • Good bacteria such as Bifidobacterium genus and Lactobacillus genus ferment sugar to produce organic acids such as acetic acid and lactic acid.
  • the intestinal pH is lowered by the organic acid produced by the good bacteria, and as a result, the growth of bad bacteria is suppressed.
  • spoilage products such as indole and ammonia produced by bad bacteria give various damages to living bodies. Therefore, increasing intestinal good bacteria, increasing intestinal organic acids, and decreasing intestinal spoilage substances are thought to contribute to maintaining good intestinal environment and maintaining the health of the body. .
  • Prebiotics such as inulin and fructooligosaccharide are known as substances that increase the genus Bifidobacterium in the intestine, but a large amount of ingestion is required for an increase in the genus Bifidobacterium.
  • Probiotics such as live bacterial preparations and foods containing the genus Bifidobacterium are also known, but the genus Bifidobacterium is killed by gastric acid and bile acids before reaching the large intestine, so the number of ingested live bacteria It is difficult to maintain within.
  • viable bacteria administered from the outside temporarily settle in the intestine, but it is difficult to stay resident.
  • the object of the present invention is to provide a new medicine useful for improving the intestinal environment.
  • a further object of the present invention is to provide a new medicament useful for the prevention or treatment of diseases such as hepatic encephalopathy and uremia by improving the intestinal environment.
  • the present invention is as follows. (1) An intestinal environment improving agent containing a compound represented by the above formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, (2) A prophylactic or therapeutic agent for hepatic encephalopathy comprising a compound represented by the above formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, (3) A preventive or therapeutic agent for uremia containing the compound represented by the above formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, Is to provide.
  • the medicament of the present invention containing the compound represented by the above formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient has an excellent intestinal environment improving action, such as Bifidobacterium genus and Lactobacillus genus. Increased good bacteria, increased intestinal organic acid, decreased intestinal spoilage products. Therefore, according to the present invention, it has become possible to provide a new medicine useful for the prevention or treatment of diseases such as hepatic encephalopathy and uremia.
  • the “intestinal environment improving agent” refers to a medicine that increases good bacteria such as Bifidobacterium genus and Lactobacillus genus, increases intestinal organic acids, and decreases intestinal rot products.
  • disease related to intestinal environment change refers to chronic kidney disease, pseudomembranous enteritis / hemorrhagic enteritis, infectious enteritis, ulcerative colitis, Crohn's disease, irritable bowel syndrome, obesity, arteriosclerosis , High blood pressure, Guillain-Barre syndrome, allergic disease, diabetes, multiple sclerosis, autoimmune disease, alcoholic liver disorder, nonalcoholic fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteritis Stress, depression, influenza, periodontal disease, cancer, hay fever, functional dyspepsia, pruritus and the like.
  • Enterobacteria produce succinic acid, lactic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, normal butyric acid, isovaleric acid, normal valeric acid, etc. by fermenting sugar. These nine substances are sometimes referred to herein as “organic acids”.
  • Enterobacteria metabolize amino acids to produce phenol, p-cresol, indole, skatole, ammonia, and the like. These five substances are sometimes referred to herein as “septic products”.
  • Phenol, p-cresol, indole, skatole, and ammonia directly damage the intestinal tract and are absorbed by the body and are involved in the development of various diseases.
  • indole undergoes sulfate conjugation in the liver and is metabolized to indoxyl sulfate and excreted from the urine, but is not excreted in patients with impaired renal function and increases in blood concentration.
  • Indoxyl sulfate is considered to be one of the major factors of uremia in patients with renal diseases, and uremia symptoms such as loss of appetite, bad breath, nausea, and pruritus appear as blood levels increase.
  • ammonia is detoxified by urea in the liver by the urea cycle, but when the liver function is lowered such as liver disease, the blood ammonia cannot be metabolized and the blood ammonia concentration increases. If ammonia passes through the blood-brain barrier and enters the brain, it may cause brain damage (hepatic encephalopathy) due to ammonia, leading to coma.
  • a prophylactic or therapeutic agent for hepatic encephalopathy refers to a medicine for preventing or ameliorating hepatic encephalopathy.
  • hepatic encephalopathy in the present specification refers to a symptom in which blood ammonia concentration increases due to serious hepatic disorder such as fulminant hepatitis or cirrhosis or portal circulatory shunt, and coma and nerves that develop as a result. Indicates symptoms such as disability.
  • uremia in the present specification is a symptom in which spoilage products produced in the intestinal tract or their metabolites accumulate in the body due to a decrease in the filtration function of the kidney, and the blood concentration increases, and as a result. Symptoms such as loss of appetite, nausea, bad breath, and pruritus appear.
  • the “salt” in the present specification is not particularly limited as long as it forms a pharmaceutically acceptable salt with the compound represented by the above formula [I].
  • hydrochloride hydrobromic acid Mineral salts such as salts, hydroiodide, phosphate, sulfate, nitrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, trifluoromethanesulfonate
  • sulfonate oxalate, tartrate, citrate, maleate, succinate, acetate, benzoate, mandelate, ascorbate, lactate, gluconate, malic acid
  • acid addition salts such as organic acid salts such as salts, fumaric acid, and monosebacic acid, and amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate, and aspartate
  • the compound represented by the above formula [I] has an asymmetric center and is an optically active substance.
  • the compound represented by the above formula [I] can be obtained by an organic chemical method well known for this purpose.
  • the compound represented by the above formula [I] is a compound already disclosed in Example 15-2 of International Publication No. WO2010 / 095768, and can be obtained by the method described in the document. Moreover, the crystal
  • the medicament according to the present invention can be produced by a conventional method.
  • the compound represented by the above formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered alone or together with a pharmaceutically or pharmaceutically acceptable additive. be able to.
  • Additives include commonly used excipients or diluents, and commonly used binders, disintegrants, lubricants, coating agents, dragees, pH adjusters, solubilizers, or aqueous or non-aqueous additives.
  • a solvent can be used.
  • CMC carboxymethyl cellulose
  • CMC-Na sodium carboxymethyl cellulose
  • the pharmaceutical according to the present invention may be in the form of a solid composition, a liquid composition, or other composition, and the optimal one is selected as necessary.
  • the said additive is added to the compound represented by the said formula [I] or its pharmaceutically acceptable salt to contain,
  • a tablet, a pill, Capsule, granule, powder, powder, liquid, emulsion, suspension can be prepared.
  • the compound represented by the above formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included in ⁇ , ⁇ or ⁇ -cyclodextrin, methylated cyclodextrin or the like.
  • Compounds can be formed and formulated.
  • the dose of the medicament according to the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom and the like, but for example, when orally administered to an adult patient, the compound represented by the above formula [I] or a pharmaceutical product thereof
  • the amount of the salt that is clinically acceptable is usually 0.01 mg to 1000 mg, preferably 0.05 mg to 200 mg as a single dose, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
  • a new medicine useful for improving the intestinal environment can be provided.
  • the agent for improving intestinal environment according to the present invention can increase good bacteria such as Bifidobacterium genus and Lactobacillus genus, increase intestinal organic acid, and decrease intestinal rot products, thereby causing hepatic encephalopathy Alternatively, diseases such as uremia can be prevented or treated.
  • Test Example 1 explains that the compound represented by the formula [I] is useful for improving the intestinal environment.
  • Test example 1 SD / IGS rats (6 weeks old; Japanese Charles River) were bred for 1 week on a diet with a dietary fiber content of 5%, and grouped using the body weight as an index.
  • the compound [I] administration group the compound [I] suspended or dissolved in 0.5% (w / v) methylcellulose (0.5% MC) is contained, and in the control group, 5% each of 0.5% MC is contained.
  • Table 1 shows the effect of Compound [I] on the Bifidobacterium genus 16S16rDNA copy number in the rat intestine
  • Table 2 shows the effect of Compound [I] on the total organic acid concentration and pH in the intestine
  • Table 3 shows the effect of the compound [I] on other spoilage product concentrations.
  • Formulation Example 1 A granule containing the following ingredients is produced. (Prescription) Ingredient Compound [I] 10mg Lactose 700mg Corn starch 274mg HPC-L 16mg 1000mg
  • Formulation Example 2 A powder for capsule filling containing the following components is produced.
  • Ingredient Compound [I] 10mg Lactose 79mg Corn starch 10mg Magnesium stearate 1mg 100mg
  • Formulation Example 3 A capsule filling granule containing the following ingredients is produced.
  • Ingredient Compound [I] 15mg Lactose 90mg Cornstarch 42mg HPC-L 3mg 150mg
  • Formulation Example 4 A tablet containing the following ingredients is produced.
  • Ingredient Compound [I] 10mg Lactose 90mg Microcrystalline cellulose 30mg Magnesium stearate 5mg CMC-Na 15mg 150mg
  • the medicament of the present invention containing the compound represented by the above formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient has an excellent intestinal environment improving action. Therefore, according to the present invention, it is possible to provide a medicament useful for the prevention or treatment of diseases such as hepatic encephalopathy and uremia, and further development of the pharmaceutical industry is expected.

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Abstract

下記式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する腸内環境改善剤、及び肝性脳症、尿毒症等の疾患の予防又は治療に有用な新たな医薬を提供する。

Description

腸内環境改善剤
　本発明は、腸内環境の改善に有用な医薬に関する。
　ヒトの腸内細菌叢を構成する細菌数は、１００兆個以上と見積もられ、種類にして約１０００種類、一人あたり２００～３００種類で構成され、腸内細菌叢を形成しヒトと共生している。近年、腸内細菌と疾患との関わりが注目されており、消化器系疾患だけでなく、アレルギー、糖尿病、肥満、うつなど様々な疾患との関連が報告されている（非特許文献１、２）。
　腸内細菌叢は善玉菌、悪玉菌、並びに悪玉菌及び善玉菌のどちらにも成りうる日和見菌の３種の腸内細菌より構成されている。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属やＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属などの善玉菌は糖を発酵して酢酸や乳酸といった有機酸を生成する。善玉菌が生成する有機酸により腸内のｐＨは低下し、その結果、悪玉菌の生育を抑制する。悪玉菌が産生するインドールやアンモニアといった腐敗産物は生体に様々な障害を与えることが知られている。よって、腸内の善玉菌を増加させること、腸内の有機酸を増加させること、腸内の腐敗物質を減少させることは、腸内環境を良好に保ち、生体の健康維持に寄与すると考えられる。
　腸内のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属を増加させる物質としてイヌリンやフルクトオリゴ糖などのプレバイオティクスが知られているが、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の増加には多量の摂取が必要となる。また、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属が入った生菌製剤や食品などのプロバイオティクスも知られているが、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属は大腸に到達する前に胃酸や胆汁酸で死滅するため、摂取した生菌の数を腸内で維持することは困難とされている。また、外から投与した生菌は一時的に腸内に定着するが、常在することは難しい。
Ｇｅｎｏｍｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，　３（３），１４，２０１１ ＮＡＴＵＲＥ　ＲＥＶＩＥＷＳ　ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ，　１１，２２７－２３８，２０１３
　本発明は、腸内環境の改善に有用な新たな医薬を提供することを目的とする。さらに本発明は、腸内環境を改善することにより、肝性脳症、尿毒症等の疾患の予防若しくは治療に有用な新たな医薬を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、下記式［Ｉ］で表される化合物（（１Ｓ）－１，５－アンヒドロ－１－［５－（４－｛（１Ｅ）－４－［（１－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ］－３，３－ジメチル－４－オキソブタ－１－エン－１－イル｝ベンジル）－２－メトキシ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］－Ｄ－グルシトール、以下、「化合物［Ｉ］」と記載することもある）が、優れた腸内環境改善作用を有することを見出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）上記式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する腸内環境改善剤、
（２）上記式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する肝性脳症の予防又は治療薬、
（３）上記式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する尿毒症の予防又は治療薬、
を提供することである。
　上記式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する本発明の医薬は、優れた腸内環境改善作用を有し、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属やＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属等の善玉菌を増加させ、腸内の有機酸を増加させ、腸内の腐敗産物を減少させた。したがって、本発明により、肝性脳症、尿毒症等の疾患の予防又は治療に有用な新たな医薬を提供することが可能となった。
　以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明するとともに、本発明を詳細に説明するが、本発明は例示されたものに特に限定されない。
　本願明細書における「腸内環境改善剤」とは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属やＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属等の善玉菌を増加させ、腸内の有機酸を増加させ、腸内の腐敗産物を減少させる医薬を示す。
　腸内環境を改善することで、腸内環境変化に関連する疾患を改善することができる。
　本願明細書における「腸内環境変化に関連する疾患」とは、慢性腎臓病、偽膜性腸炎・出血性腸炎、感染性腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、肥満、動脈硬化、高血圧、ギラン・バレー症候群、アレルギー疾患、糖尿病、多発性硬化症、自己免疫疾患、アルコール性肝障害、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪肝炎、非ステロイド性抗炎症薬起因性腸炎、ストレス、うつ、インフルエンザ、歯周病、がん、花粉症、機能性ディスペプシア、掻痒症などがあげられる。
　腸内細菌は糖を発酵することでコハク酸、乳酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ノルマル酪酸、イソ吉草酸、ノルマル吉草酸等を産生する。これら９物質を、本明細書では「有機酸」と記載することもある。
　腸内細菌はアミノ酸を代謝することでフェノール、ｐ－クレゾール、インドール、スカトール、アンモニア等を産生する。これら５物質を、本明細書では「腐敗産物」と記載することもある。
　フェノール、ｐ－クレゾール、インドール、スカトール、アンモニアは腸管に直接的に障害を与えるとともに、体内に吸収され、様々な疾患の発症にも関わっている。例えば、インドールは肝臓にて硫酸抱合を受けてインドキシル硫酸に代謝され、尿中より排泄されるが、腎機能が低下している患者では排泄されなくなり血中濃度が増加する。インドキシル硫酸は腎疾患患者における尿毒症の主要因子の一つとされており、血中濃度の増加に伴い、食欲不振、口臭、嘔気、掻痒感といった尿毒症症状が現れる。
　また、アンモニアは肝臓で尿素サイクルにより尿素に解毒されるが、肝疾患などの肝機能が低下した状態では、血中のアンモニアを代謝することができず、血中アンモニア濃度が増加する。アンモニアが脳血液関門を通過し脳内に流入すると、アンモニアによる脳障害（肝性脳症）が引き起こされ、昏睡に至ることもある。
　本願明細書における「肝性脳症の予防又は治療薬」とは、肝性脳症を予防又は改善する医薬を示す。また、本願明細書における「肝性脳症」とは、劇症肝炎や肝硬変など重篤な肝障害あるいは門脈大循環短絡に伴い血中アンモニア濃度が高くなる症状、またその結果発症する昏睡や神経障害などの症状を示す。
　本願明細書における「尿毒症の予防又は治療薬」とは、尿毒症を予防又は改善する医薬を示す。また、本願明細書における「尿毒症」とは、腸管で産生された腐敗産物あるいはそれらの代謝物が腎臓の濾過機能低下に伴って体内に蓄積し、血中濃度が高くなる症状、またその結果発症する食欲不振、嘔気、口臭、掻痒感などの症状を示す。
　本願明細書における「塩」としては、上記式［Ｉ］で表される化合物と製薬学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸、モノセバシン酸のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩が挙げられる。なお、塩には、含水塩が含まれる。
　上記式［Ｉ］で表される化合物は、不斉中心を持ち、光学活性体である。上記式［Ｉ］で表される化合物は、この目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。
　上記式［Ｉ］で表される化合物は、国際公開第ＷＯ２０１０／０９５７６８号のＥｘａｍｐｌｅ　１５－２で既に開示された化合物であり、当該文献に記載の方法により得ることができる。また、該化合物の結晶は、国際公開第ＷＯ２０１２／０２３５９８号に記載の方法により得ることができる。
　本発明にかかる医薬は、常法によって製造することが可能である。
　本発明にかかる医薬について、含有する上記式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、単独に、又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される添加剤と共に投与することができる。
　添加剤としては、常用の賦形剤又は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される結合剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒を使用することができる。具体的には、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、コーンスターチ、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、寒天、ペクチン、アラビアゴム、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油カカオバター、エチレングリコール、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）等やその他常用されるものを挙げることができる。
　本発明にかかる医薬は、固体組成物、液体組成物及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。
　本発明にかかる医薬について、含有する上記式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩に、上記の添加剤を添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤等に調製する事ができる。
　また、本発明にかかる医薬について、含有する上記式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、α、β若しくはγ－シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
　本発明にかかる医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の患者に経口投与する場合、上記式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を、通常１回量として０．０１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは０．０５ｍｇ～２００ｍｇであり、この量を１日１回～３回投与するのが望ましい。
　本発明により、腸内環境の改善に有用な新たな医薬を提供することができる。本発明にかかる腸内環境改善剤は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属やＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属等の善玉菌を増加させ、腸内の有機酸を増加させ、腸内の腐敗産物を減少させることができ、それにより肝性脳症若しくは尿毒症等の疾患を予防又は治療することができる。
　以下に、試験例及び製剤例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　上記式［Ｉ］で表される化合物が腸内環境の改善に有用であることを、以下の試験例１により説明する。
試験例１
　ＳＤ／ＩＧＳラット（６週齢；日本チャールスリバー）を食物繊維含量が５％の餌で１週間飼育し、体重値を指標にして群分けを実施した。化合物［Ｉ］投与群には、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース（０．５％ＭＣ）に懸濁又は溶解した化合物［Ｉ］を、対照群には０．５％ＭＣをそれぞれ５ｍＬ／ｋｇ体重の容量で１日２回、９日間又は、１５日間反復経口投与した。最終投与約４～６時間後に盲腸内容物を回収し、凍結保存した。
（１）腸内のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の １６S ｒＤＮＡコピー数の測定
　盲腸内容物からビーズ・フェノール法によりＤＮＡを抽出して、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の１６ＳｒＤＮＡコピー数をリアルタイムＰＣＲにて測定し、対数値を求めた。
（２）腸内の有機酸濃度の測定
　一定量の盲腸内容物をビーズ入りチューブ中に精秤し、超純水（Ｍｉｌｌｉ－Ｑ（登録商標））で懸濁した後、８０℃で１５分間滅菌した。ビーズにより盲腸内容物を破砕した後、遠心分離（１３，０００ｒｐｍ、１０分）し、上清を０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過した後、高速液体クロマトグラフィー（島津有機酸分析システム：島津製作所）法で有機酸濃度を測定した。
　コハク酸、乳酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ノルマル酪酸、イソ吉草酸、ノルマル吉草酸の９物質について濃度を測定し、その総和を「総有機酸濃度」とした。
（３）腸内のｐＨの測定、腸内のアンモニア濃度の測定
　凍結した盲腸内容物を解凍し、重量の１０倍量の注射用水を加えて攪拌した。この懸濁液１ｍＬを分取し、除蛋白液４ｍＬと混合した後、遠心分離（３，０００ ｒｐｍ、５分、４℃）し、上清のアンモニア濃度を、アンモニアテストワコー（和光純薬工業株式会社）を用いて測定した。また、残りの懸濁液を遠心分離（３，０００ｒｐｍ、１０分、４℃）し、上清のｐＨを、ｐＨメーター（ＨＯＲＩＢＡ　ＬＡＱＵＡｔｗｉｎ）を用いて測定した。
（４）腸内のインドール、フェノール、ｐ－クレゾール、及びスカトール濃度の測定
　一定量の盲腸内容物を遠心管に精秤し、内部標準（４－Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｏｌ）を添加しリン酸緩衝液で懸濁した後、８５℃で１５分間滅菌した。冷却後、アセトニトリル抽出を行い、固相カートリッジで精製し、ｇａｓｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ －　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｉｏｎ　ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（ＱＰ-２０１０、島津製作所）法で腐敗産物濃度を測定した。
　インドール、フェノール、ｐ－クレゾール、及びスカトールの４物質について濃度を測定し、フェノール、ｐ－クレゾール、及びスカトールの３物質の総和を「その他の腐敗産物濃度」とした。
　ラットにおける腸内のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属１６Ｓ ｒＤＮＡコピー数に対する化合物［Ｉ］の作用を表１に、腸内の総有機酸濃度、ｐＨに対する化合物［Ｉ］の作用を表２に、腸内のアンモニア、インドール、その他の腐敗産物濃度に対する化合物［Ｉ］の作用を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 各群ｎ＝６（９日間投与）、ｎ＝５（１５日間投与）、平均値±標準誤差を表示。
＊＊＊：ｐ＜０．００１（溶媒対照群に対するＤｕｎｎｅｔの検定）
＃：ｐ＜０．０５（溶媒対照群に対するＳｔｅｅｌの検定）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 総有機酸濃度：コハク酸、乳酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ノルマル酪酸、イソ吉草酸及びノルマル吉草酸濃度の和
各群ｎ＝６（９日間投与）、ｎ＝５（１５日間投与）、平均値±標準誤差を表示。
＊＊：ｐ＜０．０１＊＊＊：ｐ＜０．００１（溶媒対照群に対するＤｕｎｎｅｔの検定）
＃：ｐ＜０．０５、＃＃：ｐ＜０．０１（溶媒対照群に対するＳｔｅｅｌの検定）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 その他の腐敗産物濃度：フェノール、ｐ－クレゾール及びスカトール濃度の和
各群ｎ＝６（９日間投与）、ｎ＝５（１５日間投与）、平均値±標準誤差を表示。
＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１（溶媒対照群に対するＤｕｎｎｅｔの検定）
＃：ｐ＜０．０５、＃＃：ｐ＜０．０１（溶媒対照群に対するＳｔｅｅｌの検定）
　化合物［Ｉ］の投与により、腸内のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属が増加した。また、腸内の有機酸が増加してｐＨが低下し、腸内のアンモニア、インドール、及びその他の腐敗産物が減少した。したがって、化合物［Ｉ］が腸内環境の改善に有用であることが示された。
　以下に、本発明にかかる医薬の製剤例を示す。
製剤例１
　以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
（処方）
成分　化合物［Ｉ］　　　　　　　　　　　 10mg
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　700mg
　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　274mg
　　　ＨＰＣ－Ｌ　　　　　　　　　　　　 16mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 1000mg
（製法）
　化合物［Ｉ］及び乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒　孔径０．５～１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例２
　以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分　化合物［Ｉ］　　　　　　　　　　　10mg
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　79mg
　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　10mg
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　 1mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 100mg
（製法）
　化合物［Ｉ］及び乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
　以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分　化合物［Ｉ］　　　　　　　　　　　15mg
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　90mg
　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　42mg
　　　ＨＰＣ－Ｌ　　　　　　　　　　　　 3mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 150mg
（製法）
　化合物［Ｉ］及び乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
　以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分　化合物［Ｉ］　　　　　　　　　　　10mg
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　90mg
　　　微結晶セルロース　　　　　　　　　30mg
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　 5mg
　　　ＣＭＣ－Ｎａ　　　　　　　　　　　15mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 150mg
（製法）
　化合物［Ｉ］及び乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ－Ｎａ（カルボキシメチルセルロース　ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
　上記式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する本発明の医薬は、優れた腸内環境改善作用を有する。したがって、本発明により、肝性脳症、尿毒症等の疾患の予防又は治療に有用な医薬を提供することが可能となり、更なる医薬品産業の発達が期待される。

Claims (3)

  1. 　下記式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する腸内環境改善剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  2. 　上記式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する肝性脳症の予防又は治療薬。
  3. 　上記式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する尿毒症の予防又は治療薬。
     
     
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