WO2017204677A1 - Способ и мультисенсорное устройство для неинвазивного мониторинга уровня глюкозы в крови - Google Patents

Способ и мультисенсорное устройство для неинвазивного мониторинга уровня глюкозы в крови Download PDF

Info

Publication number
WO2017204677A1
WO2017204677A1 PCT/RU2016/000561 RU2016000561W WO2017204677A1 WO 2017204677 A1 WO2017204677 A1 WO 2017204677A1 RU 2016000561 W RU2016000561 W RU 2016000561W WO 2017204677 A1 WO2017204677 A1 WO 2017204677A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
tissue
applicator
pressure
water
intercellular
Prior art date
Application number
PCT/RU2016/000561
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Рамиль Фаритович МУСИН
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Лаборатория межклеточных технологий "Интерсел Рэнд" (ООО "Интерсел Рэнд")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Лаборатория межклеточных технологий "Интерсел Рэнд" (ООО "Интерсел Рэнд") filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Лаборатория межклеточных технологий "Интерсел Рэнд" (ООО "Интерсел Рэнд")
Priority to EP16903293.5A priority Critical patent/EP3466320A4/en
Priority to US16/303,371 priority patent/US11925463B2/en
Publication of WO2017204677A1 publication Critical patent/WO2017204677A1/ru
Priority to US18/418,817 priority patent/US20240156374A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/48—Other medical applications
    • A61B5/4866—Evaluating metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/0002—Remote monitoring of patients using telemetry, e.g. transmission of vital signals via a communication network
    • A61B5/0004—Remote monitoring of patients using telemetry, e.g. transmission of vital signals via a communication network characterised by the type of physiological signal transmitted
    • A61B5/0006—ECG or EEG signals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/01—Measuring temperature of body parts ; Diagnostic temperature sensing, e.g. for malignant or inflamed tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/01—Measuring temperature of body parts ; Diagnostic temperature sensing, e.g. for malignant or inflamed tissue
    • A61B5/015—By temperature mapping of body part
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/02—Detecting, measuring or recording pulse, heart rate, blood pressure or blood flow; Combined pulse/heart-rate/blood pressure determination; Evaluating a cardiovascular condition not otherwise provided for, e.g. using combinations of techniques provided for in this group with electrocardiography or electroauscultation; Heart catheters for measuring blood pressure
    • A61B5/0205—Simultaneously evaluating both cardiovascular conditions and different types of body conditions, e.g. heart and respiratory condition
    • A61B5/02055—Simultaneously evaluating both cardiovascular condition and temperature
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/05—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves 
    • A61B5/053—Measuring electrical impedance or conductance of a portion of the body
    • A61B5/0531—Measuring skin impedance
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/05—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves 
    • A61B5/053—Measuring electrical impedance or conductance of a portion of the body
    • A61B5/0531—Measuring skin impedance
    • A61B5/0533—Measuring galvanic skin response
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1495—Calibrating or testing of in-vivo probes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/44—Detecting, measuring or recording for evaluating the integumentary system, e.g. skin, hair or nails
    • A61B5/441—Skin evaluation, e.g. for skin disorder diagnosis
    • A61B5/443—Evaluating skin constituents, e.g. elastin, melanin, water
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/68—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient
    • A61B5/6801—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be attached to or worn on the body surface
    • A61B5/6802—Sensor mounted on worn items
    • A61B5/681—Wristwatch-type devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2560/00—Constructional details of operational features of apparatus; Accessories for medical measuring apparatus
    • A61B2560/02—Operational features
    • A61B2560/0242—Operational features adapted to measure environmental factors, e.g. temperature, pollution
    • A61B2560/0247—Operational features adapted to measure environmental factors, e.g. temperature, pollution for compensation or correction of the measured physiological value
    • A61B2560/0252—Operational features adapted to measure environmental factors, e.g. temperature, pollution for compensation or correction of the measured physiological value using ambient temperature
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2560/00—Constructional details of operational features of apparatus; Accessories for medical measuring apparatus
    • A61B2560/02—Operational features
    • A61B2560/0242—Operational features adapted to measure environmental factors, e.g. temperature, pollution
    • A61B2560/0247—Operational features adapted to measure environmental factors, e.g. temperature, pollution for compensation or correction of the measured physiological value
    • A61B2560/0257—Operational features adapted to measure environmental factors, e.g. temperature, pollution for compensation or correction of the measured physiological value using atmospheric pressure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
    • A61B2562/02—Details of sensors specially adapted for in-vivo measurements
    • A61B2562/0271—Thermal or temperature sensors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
    • A61B2562/02—Details of sensors specially adapted for in-vivo measurements
    • A61B2562/029—Humidity sensors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
    • A61B2562/06—Arrangements of multiple sensors of different types
    • A61B2562/063—Arrangements of multiple sensors of different types in a linear array
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/68—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient
    • A61B5/6801—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be attached to or worn on the body surface
    • A61B5/683—Means for maintaining contact with the body
    • A61B5/6831—Straps, bands or harnesses

Definitions

  • the present group of inventions relates to medicine and medical technology, in particular, to methods and devices for monitoring the level of glucose in the blood by measuring the calorimetric method of the thermal effect and metabolic rate of the local area of living tissue. Using the group of inventions will allow for non-invasive monitoring of blood sugar in patients with diabetes.
  • diabetes One of the most widespread and dangerous diseases of our time is diabetes.
  • IDF International Diabetes Federation
  • the number of patients with diabetes will increase to 592 million people from 371 million in 2012 by 2035.
  • World healthcare costs for diabetes will grow to $ 936 billion from $ 586 billion by 2035 2012.
  • diabetes is in seventh place among deaths in the United States.
  • the number of deaths caused by diabetes is approximately 200,000 cases per year.
  • Diabetes is a chronic disease that is still under development today. Diabetes often leads to complications such as blindness, renal impairment, nervous disease, and cardiovascular disease. Diabetes is a leading disease leading to blindness between the ages of 20 and 74.
  • Diabetes is the leading cause of kidney disease in approximately 40% of new cases.
  • About 40-60% of patients with diabetes are predisposed to various forms of nervous diseases, which can lead to amputation of limbs.
  • Patients with diabetes are approximately 2-4 times more prone to heart diseases, in particular myocardial infarction.
  • Diabetes is a disease associated with inadequate production or inefficient use of insulin by the body’s cells. Despite the fact that the causes of the disease are not fully understood, some factors, such as genetic, environmental, viral, are identified.
  • type 1 There are two main types of diabetes: type 1 and type 2.
  • Type 1 diabetes (known as insulin-dependent diabetes) is an autoimmune disease in which insulin production stops completely and most often develops in childhood and adolescence. Type 1 diabetes patients need daily insulin injections.
  • Type 2 diabetes is a metabolic disease caused by the body not being Able to produce enough insulin or use it inefficiently. Type 2 diabetes patients account for approximately 90-95% of the total number of diabetics. In the United States, the incidence of type 2 diabetes is approaching the epidemiological threshold, mainly due to an increase in the number of elderly Americans and the predominance of a sedentary lifestyle leading to obesity.
  • Insulin promotes the penetration of glucose into the cell, followed by its breakdown to obtain energy for all metabolic processes. In diabetics, glucose cannot penetrate into the cell, accumulating in the blood, and cells experience energy hunger.
  • Insulin is usually obtained from pig pancreas or chemically synthesized.
  • the proposed method and device for its implementation allows you to determine the blood sugar by measuring the calorimetric method of the thermal effect (heat production) of the metabolism of the local area of living tissue and correction of measurement errors due to the influence of external physical and climatic factors on the characteristics of living tissue.
  • Calorimetry is known to be widely used in biology to study thermal processes at the molecular and cellular levels [1, 29]. Microcalorimetry method It is also successfully used to study thermal processes (heat release and absorption) in individual organs, in particular, in active muscles and nerve fibers.
  • the direct calorimetry method provides for the direct determination of the total amount of heat generated using a calorimetric camera for living objects.
  • the indirect calorimetry method allows you to determine the amount of heat generated indirectly, based on the dynamics of respiratory gas exchange using respiratory chambers and various systems. Two possible modifications of the indirect calorimetry method are distinguished: the full gas analysis method (taking into account the absorbed O2 and extracted COg) and the incomplete gas analysis method (taking into account the absorbed Og).
  • the closest in technical essence to the claimed objects is a measurement method and a device for microcalorimetric measurement of the rate of local tissue metabolism, intercellular tissue water content, concentration of blood biochemical components and pressure in the cardiovascular system, described in [27], in which the measurement of thermal the effect and metabolic rate of a local tissue site determine the blood sugar level (RU 2396897 C2, publ. 08/20/2010).
  • the metabolic rate is determined by measuring the total amount one
  • the mentioned measurement method allows for high accuracy in laboratory conditions with controlled microclimate parameters (temperature and humidity) of the room in which the measurement is carried out, at constant values of the climatic parameters of the environment (temperature and humidity, atmospheric pressure).
  • the main disadvantage of this method is that the measurement results depend on the physical and climatic environmental factors; in each case, when the climatic factors change, at constant values of the microclimate of the room in which the measurements are made, a new calibration of the measuring channel is required.
  • the aim of this group of inventions is to develop a method and device for monitoring blood glucose levels using the microcalometry method to study the thermal processes of metabolism of an arbitrary local area of living human tissue with controlled parameters not only of the microclimate of the room in which the measurements are made, but also taking into account the climatic parameters of the external environment Wednesday.
  • the technical result achieved by the group of inventions is to increase the accuracy of measuring the thermal effect of metabolism by taking into account the measurement errors from the influence of external conditions, as well as by taking into account the measurement errors due to physiological fluctuations of the measured parameters of the subject.
  • the method for monitoring blood glucose levels is characterized by a sequence of steps: calculate the amount of heat metabolism of the local living tissue site of the effect or the metabolic rate of the local living tissue site as follows: apply at least one warm and waterproof to the skin surface with dosed pressure an applicator forming a closed system in the local area of tissue under the applicator; measuring the temporal dynamics of physiological parameters of the local area of tissue under the applicator, namely, at least the amount of water in the intercellular space of the tissue under the applicator; the temperature of the deep tissue layer T s i dn under the applicator or heat flow through the skin area under the applicator; elastic pressure tissue beneath the applicator, at the same time or before starting the measurement of physiological parameters in the monitoring mode is measured temporal dynamics climatic environmental parameters, namely at least room T Goote temperature and relative humidity RH room in the room in which the measurement, atmospheric pressure P ami , measure the external heat flux through the enclosing the design between the room and the external
  • Calibration parameters are determined individually for each patient by invasive measurements of blood glucose levels.
  • the calibration procedure includes the continuous measurement of blood glucose in the conditions of the glucose tolerance test and determination of tissue sensitivity to insulin.
  • the temporal dynamics of the temperature of the deep layer of tissue under the applicator T s i d n is determined by measuring the temporal dynamics of the temperature of the skin surface under the applicator and the heat flux through the epidermis to the surface or by radio thermometry.
  • the temporal dynamics of the amount of water and its equilibrium content in the intercellular space of the lower layers of the skin and subcutaneous tissues under the applicator is determined by the change in the amount of water in the local area of the tissue under the applicator.
  • the change in the amount of water in the local area of tissue under the applicator is determined by measuring the electrical characteristics of the stratum corneum of the epidermis or the spectral characteristics of the stratum corneum of the epidermis or the thermophysical characteristics of the stratum corneum of the epidermis.
  • the local area of living tissue can be located on the hand or any other arbitrary area on the surface of the stratum corneum.
  • the rate of heat generation in the process of metabolism of a local area of living tissue is calculated.
  • the physiological parameter is selected from the group including electrophysiological parameters, including an electroencephalogram, an electromyogram, a galvanic skin reaction, and an electrocardiogram.
  • an additional parameter is also selected from the group including biochemical parameters of blood, partial pressure oxygen and / or carbon dioxide in the blood, heart rate, blood pressure.
  • the biochemical parameter of blood is blood acidity, the concentration of lactate in the blood, glucocorticoid hormone.
  • the concentration of the biochemical parameter in the blood is calculated by measuring the dynamics of the biochemical parameter in the stratum corneum of the epidermis, including by measuring the dynamics of the biochemical parameter in the sweat solution in the sweat gland under the applicator.
  • the measured intensity indicators of the basal metabolism of the local tissue site and additional physiological and biochemical parameters are compared with the interval of indicators characterizing the normal physiological state of the tissue, after which the deviation of the parameter values obtained by measurements from the interval of indicators characterizing the normal physiological state of the tissue is determined, and the magnitude of the deviation determines the nature of the deviation and assess the degree of pathological condition oyaniya tissue.
  • the dependence of the change in the amount of water in the intercellular space of tissues under the applicator is measured on the influence of an external physical factor and the amount of water that provides swelling of the intercellular substance in its native state is determined.
  • the external physical factor is selected from the group including external pressure, local decompression, heating, cooling, exposure to electric current and magnetic field.
  • Additional parameters are measured that determine the state of the intercellular substance, selected from the group including blood pressure, acidity, elastic pressure. Then compare the measured amount of water, which ensures the swelling of the intercellular substance in its native state, and additional parameters with an interval of indicators characterizing the normal physiological state of the tissue, determine the deviation of the values of the parameters obtained by measurements from the interval of indicators characterizing the normal physiological state of the tissue, and the magnitude of the deviation determine the nature of the deviation and assess the degree of the pathological condition of the intercellular tissue.
  • the method and mode of external physical effect on the living tissue site is determined depending on the state of the intercellular tissue, external physical action is carried out and the effectiveness of the effect is monitored by re-measuring a parameter characterizing the state of the tissue site.
  • a device for monitoring the level of glucose in the blood containing a heat and waterproof applicator having an upper and inner surface and configured to be applied to the skin with a metered pressure, physiological parameters sensors, climatic parameters sensors, a device for creating a calibration effect on the tissue site under the applicator, the installation platform for fixing the climate parameters sensors, mounted above the applicator, while the climate parameters sensors are located on the installation platform, and physiological parameters sensors are located under the applicator, while the signals from the above sensors are fed sequentially to the block inputs amplifiers and / or an analog-to-digital converter mounted on the upper surface of the applicator; information processing unit; information display unit.
  • the device for creating a calibration effect on the tissue site is a source of thermal power, made in the form of a resistor or Peltier element; source of electric current or voltage; source of electromagnetic radiation; a device for creating a metered pressure on the surface of the applicator.
  • At least one sensor of the amount of water in the intercellular space of the tissue in the local volume under the applicator is used; a skin surface temperature sensor under the applicator, a heat flow sensor through the skin area under the applicator; tissue elastic pressure sensor under the applicator.
  • At least an air temperature sensor, a relative air humidity sensor in the room, a heat flow sensor through the building envelope between the room and the external environment are used as sensors of climatic parameters.
  • the senor of the amount of water in the intercellular space of the tissue in the local volume under the applicator is an electrometric sensor or a spectral sensor or a sensor based on measuring the thermophysical characteristics of the stratum corneum, or a sensor based on measuring tissue pressure or osmotic pressure of the intercellular substance, or a sensor, based on the measurement of hydraulic pressure in the microcirculation system, or a sensor based on the measurement of elastic pressure.
  • the electrometric sensor contains at least one base and at least one measuring electrodes, a device for creating a metered pressure of the electrodes on the skin surface, a power source and a measuring unit, and at least one of the electrodes is made in the form of a dry waterproof electrode.
  • the area of the base electrode exceeds the area of the measuring electrode, while the area of one of the electrodes, measuring, satisfies the condition: S (mm 2 )> 2P (mm) * 0.4 (mm).
  • the working surface of the base electrode may be dry or provided with a means for increasing the conductivity of the skin at the point of contact, in particular, an electrically conductive paste.
  • the electrodes can be made in the form of combined disks with a total area determined by a large diameter. In addition, it is possible to perform electrodes in the form of combined coaxial disks.
  • the measuring unit is made in the form of a device for measuring the transverse electrical conductivity of the stratum corneum of the epidermis at direct current or low frequencies, or the dielectric constant of the stratum corneum of the epidermis at low frequencies.
  • the heat and waterproof applicator can be made in the form of a measuring capsule forming a closed cavity with diffusion and thermal contact with the skin surface.
  • the closed cavity of the measuring capsule is tight, and the working surface of the specified cavity in contact with the skin is made in the form of a rigid membrane, permeable or semi-permeable to water and heat.
  • the closed cavity of the measuring capsule superimposed on the surface of the skin, does not have mechanical contact with the surface of the skin.
  • the cavity of the measuring capsule includes at least water absorbing material, which serves as a sensitive element of the water quantity sensor.
  • the water quantity sensor can be made in the form of a water vapor pressure sensor or in the form of a water vapor concentration sensor based on spectroscopy methods, or in the form of a sensor for the thermophysical characteristics of water vapor or in the form of a sensor for the heat capacity or thermal conductivity of water vapor.
  • Creating a dosed applicator pressure is carried out using a device made using the pneumatic, mechanical, piezoelectric, electromagnetic, vacuum or hydraulic principle.
  • the device further comprises sensors for measuring physiological parameters characterizing the metabolism of the body, selected from the group including sensors of biochemical parameters of blood, sensors of partial pressure of oxygen and / or carbon dioxide of the blood., Sensors of parameters of the acid-base state of the body.
  • the sensor characterizing the acid - base state of the body is a blood lactate sensor or a blood acidity sensor.
  • An additional physiological parameter sensor is a blood cortisol sensor or a heart rate sensor, a heart rate sensor, an electrophysiological parameter sensor.
  • local area of living tissue living tissue located directly below the in vivo-controlled area of the skin surface (the stratum corneum).
  • Under the metabolism of a local area of living tissue refers to the metabolism of a controlled area of living tissue located directly under the applicator.
  • the volume of the controlled area is defined as the product of the area of the applicator superimposed on the skin surface and the controlled length (depth), which corresponds to the length (defined as the distance from the surface of the RSE to the depth), at which the local thermodynamic equilibrium of the tissue is established after applying the applicator to the surface of the RSE.
  • the length L (from the surface of the applicator in depth) at which the local the thermodynamic equilibrium of the tissue after applying the applicator to the surface of the RSE is determined by the diameter D of the applicator: L ⁇ D.
  • the method allows measuring the metabolic rate in depth, at a controlled depth L ⁇ D, at which the thermodynamic equilibrium is established after application of the applicator, and not only the metabolic rate in the skin.
  • Structural element of the local area of living tissue the main elements forming the structure of the tissue are cells, intercellular substance and the system of blood capillaries and microvessels, forming a microcirculation system in the local area of tissue.
  • Figure 7b The horizontal plot of the three-phase region of the isotherm of the intercellular substance is presented with a higher resolution
  • Figure 8 The structure of the epidermis of human skin.
  • Figure. 9 The principle of operation of the microcalorimeter of the thermal effect of metabolism of a local area of living human tissue.
  • Figure 10 The characteristic temporal dynamics of the amount of water in the epidermis in relative units, due to a change in the boundary conditions as a result of applying a waterproof applicator to the surface of the stratum corneum of the epidermis.
  • the dashed line shows the approximation of the time dynamics of the exponential.
  • Figure 1 The characteristic temporal dynamics of the surface temperature of the stratum corneum of the human epidermis after applying a heat-tight applicator (solid curve). The dashed line shows the approximation of the temporal dynamics of the temperature by the exponent.
  • FIG. 14 (a). Diagram of a multisensor device for measuring in
  • FIG. 14 (6) Diagram of a multisensor device for conducting measurements in the microcalorimeter mode for measuring the thermal effect and metabolic rate of a local tissue site.
  • FIG. 14 (c). Estimated size and appearance design of a commercial version of a multi-touch device connected wirelessly with a smartphone.
  • Figure 15 (a). Photograph of the appearance of a prototype microcalorimeter for W
  • Figure 15 Photograph of a prototype measuring head of a multisensor microcalorimeter for bloodless measurement of blood sugar.
  • the applicator with microcalorimeter sensors is mounted on the surface of the hand and attached using straps equipped with "Velcro"
  • FIG. 16 Monitoring of blood sugar of a healthy patient (58 years old, male) during the day. Temporary dynamics of blood sugar in the morning on an empty stomach. Temporal dynamics of the blood sugar level of an almost healthy patient (55 years old, male) in the process of sugar loading (sugar curve) recorded by a two-channel non-invasive microcalorimeter.
  • the Y axis represents the microcalorimeter signal in units of mmol / liter;
  • X axis represents time in minutes.
  • a sugar sample 200 ml. 5% glucose solution
  • the absolute values of invasive measurements in units of mmol / liter are respectively 5.4 (15 minutes); 6.4 (30 minutes); 7.3 (46 minutes); 6.6 (60 minutes); 5.4 (80 minutes) and 5.1 (100 minutes).
  • the air temperature in the room is 22.4C.
  • Figure 17 (a). Monitoring blood sugar of a healthy patient (58 years old, male) during the day.
  • the time in seconds is plotted on the X-axis, and the readings in mmol / liter are plotted on the Y-axis.
  • Calibration impulses are superimposed on the time dynamics of the instrument readings (at time instants 200, 500, 1000, 2000).
  • Figure 17 (b). Monitoring blood sugar of a healthy patient (58 years old, male) during the day. Temporary dynamics of blood sugar 1 hour after breakfast.
  • the x-axis represents the time in seconds
  • the y-axis shows the readings in mmol / liter.
  • Calibration impulses are superimposed on the time dynamics of the instrument readings (at time instants 200, 500, 1000, 2000).
  • the results of invasive measurements in mmol / liter are shown in circles: 7.7 (350); 7.0 (1200); 6.7 (2100). In parentheses are times in seconds (from recording start time).
  • the time in seconds is plotted on the X-axis, and the readings in mmol / liter are plotted on the Y-axis.
  • Calibration impulses are superimposed on the time dynamics of the instrument readings (at time instants 200, 500, 1000, 2000).
  • the results of invasive measurements in mmol / liter are shown in circles: 7.7 (300); 8.9 (1200); 9.2 (2100).
  • In parentheses are time points in seconds (from the moment the recording starts).
  • Figure 17 (g). Monitoring blood sugar of a healthy patient (58 years old, male) during the day. Temporary dynamics of blood sugar 2.5 hours after lunch.
  • the time in seconds is plotted on the X-axis, and the readings in mmol / liter are plotted on the Y-axis.
  • Calibration impulses are superimposed on the time dynamics of the instrument readings (at time instants 200, 500, 1000, 2000).
  • the results of invasive measurements in mmol / liter are shown in circles: 6.2 (350); 6.4 (1200); 6.1 (2100).
  • In parentheses are time points in seconds (from the moment the recording starts).
  • Figure 18 (a). Temporal dynamics of blood sugar of patient D with type 2 diabetes (68 years old, male) before lunch.
  • Figure 18 (b) Temporal dynamics of blood sugar of patient D with type 2 diabetes (68 years old, male) 1 hour after lunch.
  • the time in seconds is plotted on the X-axis, and the readings in mmol / liter are plotted on the Y-axis.
  • Calibration pulses are superimposed on the temporal dynamics of the instrument readings (at time instants 200, 650, 1000).
  • the results of invasive measurements in mmol / liter are shown in circles: 9.9 (250); 1 1.0 (1300). In parentheses are time points in seconds (from the moment the recording starts).
  • Figure 19 The dependence of the water content in the intercellular tissue from external pressure on the surface of the stratum corneum of the epidermis.
  • Heat transfer is a spontaneous and irreversible process of heat transfer due to a temperature gradient.
  • the following types of heat transfer are distinguished: heat conduction, convection, radiant heat transfer, heat transfer during phase transformations.
  • Heat transfer is the heat transfer between the surface of the body and the medium in contact with it - the coolant (liquid, gas).
  • Evaporative cooling is the heat exchange between tissue and the environment, due to the evaporation of water entering the epidermal surface from the deep layers of the tissue.
  • the heat flux density is determined by the product of the heat of vaporization (heat of vaporization) and the density of the flow of water that evaporates from the surface.
  • Radiant heat transfer is the transfer of energy from one body to another, due to the processes of emission, propagation, scattering and absorption of electromagnetic radiation. Each of these processes obeys certain laws.
  • radiant heat transfer and other types of heat transfer (convection, heat conduction) is that it can occur in the absence of a material medium that separates the heat transfer surface, since electromagnetic radiation spreads in a vacuum.
  • Planck's law of radiation establishes a relationship between the radiation intensity, spectral distribution and black body temperature. With increasing temperature, the radiation energy increases. The radiation energy depends on the wavelength. The total energy emitted by the black body and measured by a non-contact infrared thermometer is the total energy emitted at all wavelengths. It is proportional to the integral of the Planck equation over wavelengths and is described in physics by the Stefan-Boltzmann law.
  • the Stefan-Boltzmann radiation law states the proportionality of the 4th degree of absolute temperature T of the total bulk density of equilibrium radiation:
  • W R ⁇ ⁇ ⁇ 4 , where ⁇ is the Stefan-Boltzmann constant.
  • Thermal conductivity is one of the types of heat transfer from more heated parts of the body to less heated. Thermal conductivity leads to temperature equalization. In thermal conductivity, energy transfer occurs as a result of direct transfer of energy from particles with higher energy to particles with lower energy. If the relative change in temperature T at a mean free path of particles is small, then the basic law of thermal conductivity (Fourier law) is satisfied: the heat flux density is proportional to the temperature gradient ⁇ :
  • ⁇ is the thermal conductivity coefficient or thermal conductivity independent of ⁇ .
  • the coefficient ⁇ depends on the state of aggregation of the substance, its molecular structure, temperature, pressure, composition, etc.
  • Convection is the transfer of heat in liquids and gases by flows of matter. Convection equalizes the temperature of a substance. With a stationary supply of heat to matter, stationary convection flows arise in it. The intensity of convection depends on the temperature difference between the layers, thermal conductivity and viscosity of the medium.
  • Evaporative cooling is heat transfer between the tissue and the environment, due to the evaporation of water entering the epidermal surface from the deep layers of the tissue through the transport of water through the intercellular space.
  • the heat flux density is determined by the product of the heat of vaporization (heat of vaporization) and the density of the flow of water that evaporates from the surface.
  • Imperceptible water perspiration is observed in the temperature range in which the subject does not have subjective thermal sensations (comfortable temperature range):
  • Atmospheric pressure 730-770 mm. Hg. pillar.
  • the intensity of the process of evaporative cooling in comfortable conditions is normally 400-700 ml / day or 10 "8 -10 " 7 g / seccm 2 . This corresponds to a heat flux of 1-10 mW / cm 2 .
  • Glucose oxidizes in the body, forming carbon dioxide and water; it is one of the most universal processes that underlies the processes of respiration and digestion.
  • ATP is synthesized at these stages, and the last step on the path of a long process of electron transfer is to attach it to molecular oxygen.
  • 38 ATP molecules are formed per each glucose molecule consumed.
  • the amount of heat production, or heat capacity, of the body can be quantified based on the following simple considerations.
  • the energy value of human nutrition is about 2400 kcal per day.
  • the glucose is the main energy substrate.
  • the normal concentration of glucose in human blood plasma depending on nutritional conditions, is maintained in the range of 50-120 mg%. After eating, during the absorption phase, the concentration of glucose in the portal vein system can reach more than 270 mg%. An increase in blood glucose always causes an increase in insulin secretion.
  • the average glucose exchange rate is 140 mg / h per 1 kg of body weight, with approximately 50% of glucose being consumed by the brain, 20% by muscle, 20% by red blood cells and kidneys, 20% by muscle and only 10% glucose remains on other tissues.
  • the rate of utilization (metabolic rate) of glucose in a healthy person is a linear function of the concentration of glucose in blood plasma.
  • the mathematical dependence of glucose utilization on its concentration in the blood of normal people is expressed by the equation:
  • Ru is the glucose utilization rate, mg / min per 1 kg of body weight, and C is the plasma glucose concentration, mg%, [Reichard G.A. et al., 1963; Forbath N., Hetenui C, 1966; Moorhouse J. A., 1973; Moorhouse J. A., et all., 1978; Hall S. E. H. et all., 1979., [2,8,9].
  • utilization of glucose in the physiological sense means the rate of glucose transfer from blood to the total tissue glucose pool and exit from it during metabolism. From a biochemical point of view, the rate of glucose utilization is determined by transport through the cytoplasmic membrane and intracellular oxidative phosphorylation of glucose.
  • turnover rate means the rate of glucose transfer from blood to the total tissue glucose pool and exit from it during metabolism. From a biochemical point of view, the rate of glucose utilization is determined by transport through the cytoplasmic membrane and intracellular oxidative phosphorylation of glucose.
  • turnover rate “assimilation” and “consumption” of glucose, which are widely used in the literature, are synonymous with the concept of "utilization” of glucose and are equivalent in any respect.
  • the transport of glucose from the intercellular medium to the inside of the cell is the primary limiting reaction in the utilization of glucose by cells, since in the absence of insulin the transported glucose flux is always lower than the glucose phosphorylation rate.
  • the balance between transport speed and glucose phosphorylation occurs only at high glucose concentrations (400-500 mg%).
  • phosphorylation becomes a limiting reaction [2].
  • the rate of glucose transport from the intercellular medium through the cytoplasmic membrane to the intracellular medium is a process that limits the rate of glucose utilization by living tissue.
  • WSKIN W R + W T + W C ;
  • H - enthalpy (heat content) of the surface layer of living tissue H - enthalpy (heat content) of the surface layer of living tissue.
  • a linear approximation of the experimental dependence in the region of intrinsic physiological fluctuations of the process of imperceptible perspiration makes it possible to determine the threshold sensitivity of the skin epidermis to heat fluxes, which turned out to be 0.1 mW / cm 2 .
  • the obtained threshold value of thermal sensitivity is equivalent to a value of evaporative cooling power of the order of picoliters per second per square centimeter of the body surface (10 12 liters / s x cm 2 ).
  • thermoregulation of the local area of living tissue is consistent with the heat balance equation (5), which has experimental justification, provided that the enthalpy of living tissue H (t) is a physiological thermodynamic parameter, the value of which remains constant with changes in the external climatic thermal parameters and internal physiological parameters that determine the metabolic rate of a local area of living tissue.
  • thermodynamic behavior of living tissue observed in the experiment in particular, the high sensitivity of living tissue to external heat fluxes (due to variations in climatic factors of the external environment) and the unique property of physical thermoregulation of a local area of living tissue, a theoretical study was performed.
  • an open system consisting of a polymer molecular chain of hyaluronic acid, localized in a seawater reservoir containing glucose, connected to a thermostat and in thermal and diffusion contact with the atmosphere.
  • the main and only assumption of the model is the assumption that the intercellular substance of living tissue at normal physiological temperature and normal atmospheric pressure is near the stability boundary in the phase transition region. Such an assumption, as it turned out, leads to predictions that are in good agreement with experience.
  • thermodynamic behavior of the system near the stability boundary determined by the critical ordering temperature, which in energy units is equal to the order of magnitude of the characteristic interaction energy between the particles of the system.
  • volume interactions of non-adjacent chain links (far away from each other in the chain), resulting in the volume effects of the macromolecule, are described as conjugated biochemical reactions that occur with zero thermal effect and lead to the formation of crosslinks with binding energy to B T and volume change ; in this case, the kinetics of the chemical reaction is described as adsorption (binding to the thermal binding energy) of individual sodium ions and glucose molecules on "pseudo-nodes" having 4 binding sites.
  • thermodynamic functions of tissue pressure osmotic pressure of intercellular substance
  • elastic strain of intercellular tissue elastic pressure
  • Figure 3 schematically shows an image of a characteristic structural element of the local area of living tissue, the main structural elements of which are cells, intercellular substance and the system of blood capillaries and microvessels forming a microcirculation system of the local area of living tissue.
  • the physics of intercellular substance based on the assumption that the physiological temperature of the tissue corresponds to a critical temperature, which in energy units is equal to the characteristic interaction energy between the links of the polymer chain, allows us to describe the phenomena of energy and substance transfer (microcirculation, thermoregulation, cellular metabolism), which form a single physiological process self-organization (self-regulation) of the local volume of living tissue.
  • FIGS 4-6 are graphs of the main thermodynamic functions, describing transport phenomena in the local volume of living tissue, in particular, the phenomenon of microcirculation of blood, in particular, tissue fluid flows between the capillary and the intercellular space.
  • the graphs have two common points: "a" (arterial end of the capillary) - the point of contact of the two graphs; “c” (venous end of the capillary) - the intersection point of two graphs.
  • tissue pressure osmotic pressure of the intercellular tissue.
  • tissue pressure assumes positive values. In this pressure range, the main substance swells and the extracellular tissue stretches (volume increase).
  • tissue pressure takes on negative values. In this range of external pressures, dehydration and compression of the intercellular tissue occurs (volume reduction).
  • tissue pressure In the range of external pressures [3, c] (low pressure region), tissue pressure assumes positive values. In this pressure range, the main substance swells and the extracellular tissue stretches. The degree of swelling of the intercellular substance is determined by the amount of water in the volume of intercellular tissue. The particular points at which the internal pressure in the capillary is equal to the tissue pressure of the intercellular tissue determine the pressure range inside the capillary, between its inlet and outlet. Point “c" defines the value of the minimum (output) hydraulic pressure inside the capillary, and point "a” the value of the maximum pressure or pressure at the inlet to the capillary. This nature of the dependence of the tissue pressure of the intercellular substance on the value of the external pressure (at a fixed glucose concentration) leads to an uneven distribution of the stress of elastic deformation (elastic pressure) along the blood vessels and capillaries, in particular.
  • capillary and tissue pressures are balanced by elastic pressure (the stress of elastic deformation of the intercellular tissue).
  • the capillary is not a tube, the elastic shell of which balances the capillary pressure inside, but represents a tunnel in the intercellular tissue, the elastic deformation and tissue pressure of which balance the capillary pressure inside.
  • the area of high (arterial) pressures is located to the left of point "a", and the area of low (venous) pressures is located to the right of point "b".
  • the mechanical equilibrium of the capillary membrane is determined by the equilibrium between the hydraulic pressure in the capillary and the osmotic and elastic pressure of the intercellular tissue.
  • Tissue pressure hydraulic pressure inside the capillary.
  • a change in blood sugar leads to a violation of mechanical equilibrium and the emergence of tension elastic deformation, unbalanced inside by capillary hydraulic pressure.
  • An increase in blood sugar leads to a decrease in the cross-sectional area (lumen) of the capillary at point “a” at the entrance, due to the compression of the tissue surrounding the capillary, due to a decrease in the osmotic pressure of the intercellular substance.
  • a decrease in the cross-sectional area of the capillary at the inlet leads to an increase in hydraulic resistance to flow and, as a result, an increase in pressure at the inlet to the capillary (at point “a”).
  • Curves 1 and 2 and curves 3 and 4 correspond to different glucose concentrations C1 and C2, respectively, satisfying the condition Cl> C2.
  • a feature of the obtained dependences is that with an increase in blood sugar level, the position of the points at which the elastic strain of the intercellular tissue is zero (points "a" and "b") on the abscissa axis remains unchanged. This means that there is a proportional increase in pressure inside the capillary at all points, from the entrance to the exit of the capillary.
  • thermoregulation property of the local area of living tissue is consistent with the heat balance equation (5) provided that the heat content of living tissue H (t) is a physiological parameter, the value of which remains constant with changes in the external climatic parameters of the environment and internal physiological parameters, determining the intensity of metabolism of a local area of living tissue.
  • the main assumption of the investigated model is that the intercellular substance of living tissue in its native state is in the region of the thermodynamic phase transition near the stability boundary, which is realized at a temperature equal to the energy of the interaction energy between the links of the polymer chain and corresponds (at normal atmospheric pressure ) normal physiological temperature of living tissue.
  • volumetric interactions of non-adjacent chain links (far from each other in the chain), resulting in volumetric effects of the macromolecule, are described as conjugated biochemical reactions that proceed with zero thermal effect and lead to the formation of sugar cross-links with binding energy to B T and volume change; in this case, the kinetics of the chemical reaction is described as adsorption (binding to the thermal binding energy) of individual sodium ions and glucose molecules on "pseudo-nodes" having 4 binding sites.
  • a characteristic feature of the dependence of the thermal function on state variables is the presence of a horizontal section in the range of [0.735 - 2.15] dimensionless parameter x corresponding to a constant value of enthalpy in this interval.
  • the horizontal portion of the specific heat content curve of living tissue shown in FIG. 7a corresponds to a three-phase gas + liquid + solid phase intercellular substance region.
  • the horizontal portion of the three-phase region of the isotherm of the intercellular substance is presented with a higher resolution in Figure 7b.
  • the horizontal portion of the isotherm shown in FIG. 7a has a fine structure in the form of a wave-like curve intersecting the horizontal line at points 1, 2, 3, 4, 5, corresponding to solutions of the equation of state, of which only three 1, 3, 5 are physically feasible.
  • the other two solutions 2, 4 are not physically feasible, because they are located on sections of the curve that contradict the stability condition of the thermodynamic system (5p / 5V) x ⁇ 0.
  • the intercellular substance passes into a single-phase gaseous state (coil).
  • the intercellular substance passes into the single-phase solid phase (globule) state.
  • phase states of the glomerulus and globule are incompatible with physicochemical processes associated with metabolism from living tissue.
  • the normal physiological temperature and normal atmospheric pressure, at which the physiological state of living tissue is realized correspond to the triple point of the intercellular substance, in which the thermodynamic equilibrium between all three phases of the intercellular substance is realized.
  • the closest physical analogue of the thermodynamic system at the triple point is water.
  • the triple point of water lies 0.008 ° above the melting point at normal atmospheric pressure.
  • the pressure at the triple point is much less than atmospheric and equal to about 4.58 mm Hg.
  • the triple point for any substance is a well-defined quantity (in contrast, for example, from the boiling point, which depends on pressure). This is due to the fact that the triple point of water is the main reference point in constructing the absolute thermodynamic temperature scale of Kelvin, as well as the practical international temperature scale of Celsius.
  • the equilibrium coexistence of ice, water vapor and liquid water is impossible. This circumstance seems to contradict ordinary observations — ice, water, and steam are often observed simultaneously. Nevertheless, there is no contradiction — the observed phase states of water are far from equilibrium and are realized in practice only because of the kinetic limitations of phase transitions.
  • the boundaries of the three-phase region of the intercellular substance can be estimated based on the average values of blood sugar of 5 mmol / liter and capillary pressure of 20 mm.
  • the interval of the dimensionless parameter x [0.735 - 2.15] corresponds to the interval of blood sugar values of 3.675 - 10.75 mmol / liter and average capillary pressure of 14.7 - 43.0 mm. Hg. pillar.
  • thermoregulation of living tissue well known from experience, and the high sensitivity of living tissue to external heat fluxes can be understood on the basis of an analogy with the thermodynamic behavior of water at a triple point:
  • heating the water at the triple point leads to the phase transformation of ice into a liquid phase without changing its temperature; the amount of heat entering the system leads to phase transformation of ice into a liquid phase without changing its temperature.
  • the isotherms of the intercellular substance shown in FIG. 7 allow us to understand the nature of self-regulation of microflows of matter and energy in the spatial domain, including the structural element of living tissue, schematically shown in FIG. 3.
  • P 0 capillary pressure
  • the average values of the pressure at the inlet and outlet of the capillary normally turn out to be in the ranges of [10-20] and [30-60] mm. Hg. pillar; the average statistical values of capillary pressure at the outlet and inlet are respectively 15 mm. Hg. column and 45 mm. Hg. pillar.
  • the hydraulic resistance of the capillary of the local area of living tissue is thus a function of blood sugar (in the range of its regulation) and is a component that determines the resulting value of the hydraulic resistance of the circulatory system of the whole organism.
  • An increase in blood sugar leads to an increase in the pressure gradient along the length of the capillary and, as a result, to a proportional increase in mean arterial pressure due to an increase in arterial and venous pressures.
  • the mechanism described above also allows us to explain the constancy of the volumetric flow of tissue fluid circulating in the intercellular space (microcirculation flow), and transporting sugar to tissue cells and the reverse transport of metabolic products to the microcirculation system.
  • the capillary pressure corresponding to the zero flow pressure is numerically equal to the colloid osmotic (oncotic) pressure of the blood plasma, therefore, with an increase in blood sugar and an increase in the average capillary pressure, the zero flow point shifts towards the venous end of the capillary. Such a shift of the zero flow point leads to an increase in the filtration area, an increase in the filtration flow, and an increase in the resulting trans capillary flow, which also turns out to be a linear function of the blood sugar level.
  • the power of contraction of the ventricle of the heart varies in direct proportion to the average value of blood pressure (BP).
  • BP blood pressure
  • An essential feature of this dependence is the constancy of the shock and minute volumes of the heart.
  • the described dependence of cardiac contraction power on average pressure in the aorta is observed in a rather wide, but limited range of changes in blood pressure (approximately 40-50 to 130-150 mm Hg).
  • Blood pressure regardless of venous, regulates the power of ventricular contraction.
  • the power developed by the heart changes under the influence of blood pressure exactly to the extent necessary to ensure constancy of the cardiac output. Thanks to this, the heart is able to widely regulate the power of its contraction, while maintaining the stroke volume specified by the inflow.
  • a change in blood sugar leads to proportional changes in pressure in the circulatory system - the average capillary pressure, pressure in the arterial and venous end of the capillary, blood pressure and venous pressure change.
  • the distribution of hydraulic pressure in the circulatory system is an unambiguous function of the biochemical composition of the blood, in particular, the blood sugar content.
  • the characteristic distance between the surfaces of neighboring cells is of the order of one micron. From this follows the understanding of the obvious conclusion that the transport of tissue fluid from the capillary to the cell can be carried out through channels whose lumen is less than the characteristic intercellular distance.
  • Pressure gradients can form both between adjacent capillaries and within the same capillary. Such pressure gradients can lead to the formation of narrow channels in the intercellular substance, oriented along the pressure gradient, originating in the arterial region of the capillary and ending in the venous region. Transport intercellular fluid is carried through these channels, representing a kind of "microcapillaries" in the intercellular space.
  • the driving force of the volumetric flow of tissue fluid through such a "microcapillary” is the difference in hydraulic pressures.
  • the distribution of tissue pressure along such channels is subject to similar patterns describing the distribution of pressure in a capillary vessel.
  • the heat generated during cellular metabolism is absorbed by intercellular water, which has a high heat capacity, and is transported through the intercellular space to the surface of the body and dissipated into the environment during evaporative cooling.
  • a characteristic feature of self-regulation of transport processes in the intercellular space is that the volumetric flow of tissue fluid circulating in the intercellular space remains unchanged with changes in hydraulic pressure in the microcirculation system.
  • a consequence of this property is a linear dependence of the rate of glucose uptake and the amount of heat production on the concentration of sugar in the blood, since the density of glucose from the capillary to the cell is determined by the product of the volumetric flow of intercellular tissue fluid by the concentration of sugar in the blood.
  • the power of heat and water flows during evaporative cooling is determined by gradients in the epidermis thickness of physiological parameters characterizing the thermodynamic state of the intercellular substance - temperature, pressure, and blood sugar concentration.
  • N MlNTERCELL / 0 "1.
  • the osmotic pressure of the intercellular substance can be described through the mass fraction of water located in the intercellular space of a unit volume of tissue, which can be considered as the effective concentration ⁇ of intercellular water in a unit volume.
  • R is the universal gas constant
  • Mo is the mass fraction of water in the volume of tissue.
  • the heat generated in the process of cellular metabolism is absorbed by intercellular water having a high heat capacity (due to the high heat capacity of water), is transferred through the intercellular space to the surface of the body, and is dissipated into the environment during evaporative cooling.
  • mass transfer from the deep layers of the epidermis to the surface is determined by the gradient of the chemical potential, which by definition is equal to the work of transferring one mole of a substance.
  • ⁇ is the pressure difference
  • ⁇ is the temperature difference
  • ⁇ is the difference in the effective concentration of intercellular water.
  • ⁇ is the effective concentration of intercellular water in the deep layer.
  • N UP is the effective concentration of intercellular water in the surface layer.
  • V is the volume of tissue corresponding to a unit area of the surface layer
  • S is the entropy of intercellular substance per unit volume of tissue
  • T and R is the temperature of the tissue in the surface layer
  • the expression describing the power of the mass transfer process J is determined by the gradient of the chemical potential ⁇ / ⁇ and micro - water flow j:
  • Xj ⁇ / ⁇ - the driving force of the process, equal to the gradient of the chemical potential on the thickness of the epidermis ⁇ .
  • the mass flow is equal to:
  • a constant electric field leads to the appearance of electrokinetic phenomena in the epidermis of living tissue, in particular the phenomenon of electroosmosis, due to a change in the equilibrium distribution of electrical ions of the tissue fluid in the volume of the tissue, which in turn leads to a violation of the mechanical equilibrium of the system and a change in the water content in the intercellular space.
  • the method of micro-calorimetric measurement of the thermal effect of the metabolism of a local area of living tissue consists in measuring the temporal dynamics of the transfer processes (heat and mass transfer) that occur in the epidermis when a heat and waterproof applicator is excluded (with metered pressure) from the surface of the stratum corneum, eliminating heat transfer and evaporation of water from the local limited surface of the epidermis into the environment and forming a closed thermodynamic system in the local volume of tissue under the applicator.
  • the microcalorimeter of the thermal effect of the metabolism of a local area of living tissue is shown schematically in FIG. 9.
  • Fig.9 Figure on the left shows the direction of heat and water flows through the epidermis in natural nonequilibrium stationary conditions.
  • the driving forces of heat and mass fluxes through the epidermis are temperature and chemical potential gradients, respectively:
  • Figure 9 shows a closed system, which is formed in the volume of tissue under the applicator, excluding thermal and diffusion contact of living tissue with the environment.
  • the set of "system + tank” is closed.
  • the temporal dynamics of transfer processes (heat and water) in a closed epidermal system is monitored using sensors (2) of physiological parameters (temperature, osmotic pressure of the intercellular substance, elastic pressure) located on the surface of the stratum corneum under the applicator.
  • thermodynamic equilibrium After establishing thermodynamic equilibrium in the volume of tissue under the applicator, the temperature and chemical potential of the surface layer of the epidermis become equal to the temperature and chemical potential of the deep layer (thermostat):
  • thermodynamic state of the tissue in the deep tissue layer in the approximation of the stationary physiological parameters
  • the values of the variables of the thermodynamic state of the tissue in the deep tissue layer can be determined by measuring the temporal dynamics of these parameters in the superficial stratum corneum of the epidermis under the applicator, forming a closed epidermal system.
  • the equation describing the heat balance of the tissue under the applicator at the initial time, after changing the boundary conditions by applying an applicator impervious to heat and water on the surface of the stratum corneum, can be obtained from the phenomenological equation (5) and can be represented as follows:
  • T the temperature
  • V is the volume
  • P is the pressure
  • ⁇ is the amount of substance.
  • thermodynamics The transition process of a closed system of the epidermis of tissue under the applicator from the initial nonequilibrium state to the final most probable state of local thermodynamic equilibrium can be described using the basic equation of thermodynamics, connecting the enthalpy of the tissue with its natural variables of the thermodynamic state, which can be written in the following form:
  • ⁇ AQ MET + ⁇ ⁇ + ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ + ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ; (16) ⁇ is the change in enthalpy as a result of the transition of tissue in the area under the applicator to the state of local thermodynamic equilibrium;
  • ⁇ is the temperature change of the RSE, as a result of the transition of tissue in the area under the applicator to the state of local thermodynamic equilibrium;
  • ⁇ is the change in the amount of water in the tissue under the applicator during mass transfer, due to the gradient of the chemical potential between the surface and depth;
  • ⁇ is the change in tissue elastic pressure under the applicator during mass transfer
  • CT, m and P are phenomenological constants, which are determined by calibration.
  • a method for measuring the water content in the epidermis is to measure the temporal dynamics of the mass transfer process that occurs when a waterproof applicator is applied (with metered pressure) to the surface of the stratum corneum of the epidermis, eliminating the evaporation of water from a limited local surface of the stratum corneum.
  • the water content in the intercellular space of the epidermis can be determined using the method, the essence of which is to continuously measure the temporal dynamics of the amount of water in the local volume of the epidermis under a waterproof applicator.
  • One of the effective practical methods to determine the water content in the intercellular space of the epidermis is to measure this parameter by recording the temporal dynamics of the amount of water in the superficial stratum corneum of the epidermis (RSE) using a water quantity sensor 2 (Fig. 9) located on the surface of the RSE under applicator 1.
  • This method allows, by the nature of the temporal dynamics of the amount of water in the RSE, to determine the dynamics of the amount of water and its equilibrium content in the intercellular the space of the deep layers of the skin and subcutaneous tissues.
  • the waterproof applicator which is applied to the surface of the RSE with metered pressure, eliminates the possibility of natural evaporation of water from the surface of the RSE in the process of imperceptible perspiration. Changes in the natural boundary conditions that determine the heat exchange of tissue with the environment lead to a violation of the natural balance of water and heat transfer processes - the resulting trans-capillary water flow in the depth of the dermis, the water flow entering the epidermis surface from the dermis layers, in which the network of capillary vessels is located , and a stream of water evaporating from the surface of the RSE.
  • Violation of the natural balance of heat and mass fluxes leads to a process of local swelling of the intercellular substance of the epidermis in the volume of tissue under the applicator, which is accompanied by an increase in surface temperature due to the absorption of heat in the local volume under the applicator.
  • the temperature and chemical potential equalize along the thickness of the epidermis under the applicator.
  • FIG. Figure 10 shows the characteristic temporal dynamics of the amount of water in the epidermis during mass transfer due to a change in the boundary conditions as a result of applying a waterproof applicator to the surface of the RSE, which excludes the transfer of water and heat from the surface of the controlled body area.
  • ⁇ ⁇ is the time constant of the mass transfer process.
  • the temporal dynamics of the amount of water in the epidermis can be controlled by measuring in a non-invasive way the temporal dynamics of the amount of water in the surface stratum corneum of the epidermis.
  • different physicochemical methods based on different physical principles are applicable.
  • electrometry methods based on the measurement of electrophysical characteristics (electrical conductivity, dielectric constant) are applicable; spectral methods based on measuring spectral characteristics (reflection and absorption coefficients); optical acoustic methods; thermophysical methods based on the measurement of thermophysical characteristics (thermal conductivity, heat capacity); electrochemical methods, etc.
  • FIG. 1 1 shows the characteristic temporal dynamics of the temperature of the RSE in the process of heat transfer due to a change in the boundary conditions as a result of the application of a heat and waterproof applicator to the surface of the RSE, which excludes the transfer of water and heat from the surface of the controlled area of the body.
  • Tpc 3 (t) is the temperature of the stratum corneum under the applicator
  • T 0 (to) is the temperature of the tissue in the deep layer of the epidermis under the applicator at the initial time.
  • the density of the heat flux directed from depth to surface in the volume of tissue under the applicator at the initial time to is determined by the temperature gradient across the thickness of the epidermis:
  • the values of macroscopic parameters of tissue in the deep layer beneath the applicator can be determined by measuring the derivative of the temporal dynamics of these parameters in the initial section.
  • equation (16) can be written in the form of a differential equation relating heat and mass fluxes in the tissue volume under the applicator:
  • the metabolic rate W M ET can be determined from the last equation (21) by measuring the fluxes J + W S KJN.
  • the expression for the thermal function or heat content (enthalpy) in the deep layer of tissue, depending on climatic parameters, has the following form:
  • FIG. 13 shows the experimental dependence of the heat content of the tissue on climatic parameters, with fixed values of physiological parameters.
  • the enthalpy of the surface layer of the epidermis (at stationary values of climatic parameters, the temperature of the deep layer of the epidermis T s kin and the pressure of the applicator pressure P se nsor) changes in the time interval of the transition process ⁇ ⁇ from 0, to the surface layer of the epidermis, to a value of H, equal to the enthalpy in the deep layer of the epidermis, which is determined by the expression (22):
  • the rate of change of the thermodynamic parameter in the surface layer of the epidermis is uniquely determined by the value of this parameter in the deep layer in which the capillary network of the microcirculation system is located.
  • the method of micro-calorimetry of local tissue metabolism reduces to real-time measurement of the temporal dynamics of physiological (internal) tissue parameters (TSKIN AND JM) characterizing heat transfer due to changes in the boundary conditions as a result of the application of a heat and waterproof applicator to the epidermis surface, as well as climatic (external ) environmental parameters (T RO OM, RHROOM, T EXT , RH EXT , RDTM) > And the calculation (for a known value of the constant K 0 , which is a characteristic of the intercellular substance and determines is calculated by calibrating the thermal effect and metabolic rate using equations (16) and (21).
  • the peculiarity of the method lies in the fact that, along with measurements of the heat flux of heat transfer caused by the temperature gradient, and the heat flux caused by evaporative cooling in the process of imperceptible perspiration, and measurements of microclimate parameters (temperature and humidity, atmospheric pressure) of the room in which the measurement is carried out, in order to increase accuracy by reducing dependence T / RU2016 / 000561
  • measurement errors from the influence of external conditions carry out auxiliary measurements of the physical and climatic parameters of the environment that affect the characteristics of living tissue, calculate the measurement errors by the known dependence of the heat transfer of local tissue on the physical and climatic environmental factors and adjust the instantaneous values of the signals of the measured physiological parameters.
  • the proposed method for monitoring blood sugar by measuring the thermal effect and metabolic rate of a local area of living tissue can be implemented using a multisensor device, the circuit diagram of which is shown in FIG. fourteen.
  • the device contains two groups of sensors, one of which is designed to measure the physiological parameters of a local area of living tissue, and the second group of sensors to measure the climatic parameters of the environment.
  • the device includes an applicator 1 impervious to heat and water, having an upper and lower surface configured to be applied to the skin with a metered pressure, a device 8 for creating a calibration effect on a controlled area of tissue under the applicator, an installation platform 9 for fixing sensors of climatic parameters ( made in the form of a printed circuit board located above the applicator), climate sensors located on the installation platform 9, physiological parameters sensors Located under the applicator, the applicator on the inside on the surface of the reactive element, wherein the signals from the above sensors are supplied sequentially to the inputs of amplifier unit 10 and / or analog-to-digital converter (ADC hereinafter) installed on the upper surface of the applicator 1; block 11 information processing; block 12 display information.
  • ADC analog-to-digital converter
  • the information processing unit 11 is a microprocessor for real-time processing of signals from sensors of physiological parameters of the local tissue region under the applicator and sensors of climatic environmental parameters.
  • the information processing unit 1 1 is located on the upper surface of the applicator 1, in another it is remote and connected by wire connection to the ADC.
  • the information display unit 12 is a smartphone or personal computer. Moreover, the communication of the multisensor device with the information display unit 12 can be in various embodiments, both wireless and wired (via a USB channel).
  • At least a sensor 2 of the amount of water (osmotic pressure) is used, with which the amount of water in the intercellular space is determined tissue space in a local volume under the applicator at a controlled depth at which local thermodynamic equilibrium is established; RSE temperature sensor 3; with which determine the temperature of the skin surface under the applicator, the sensor 4 of the elastic pressure of the tissue under the applicator.
  • the heat flow sensor is located on the installation platform.
  • temporary changes in the heat flux through the enclosing structure between the room and the external environment can be easily controlled by accurately measuring two parameters - the temperature of the air in the room and the external temperature behind the wall.
  • the air temperature in the room is determined by measuring with a temperature sensor located on the installation platform, and for the ambient air temperature, its current value is taken, which corresponds to the published data of weather stations, which is entered into the program for calculation.
  • a feature of the proposed multisensor device is that the measurement method provides for the possibility of the device in two different modes:
  • FIG. 14a A diagram of a multisensor device for carrying out measurements in the "climate control" mode is shown in FIG. 14a.
  • the signals of the sensors of the climatic parameters of the environment (temperature sensors 5 and humidity 6 of the room, sensor 7 of the external heat flux between the room in which the measurement is carried out and the external environment) located on the installation platform 9 are fed to the inputs of the instrument amplifiers and / or analog-to-digital Converter (block 10) located on the outside of the applicator 1, after which they enter the information processing unit (1 1) associated with the information display device (12), on the screen of which o
  • the current values of the climatic parameters of the environment are displayed in real time.
  • FIG. 14 (6) A diagram of a multisensor device for making measurements in the microcalorimeter mode is shown in FIG. 14 (6).
  • the device operates in the "climate control” mode and registers in real time the current values of the climatic parameters that are recorded in memory microprocessor and are used later in the process of processing signals of physiological sensors.
  • the signals of physiological parameters sensors located on the inner surface of the applicator 1 are fed to the inputs of instrumental amplifiers and / or an analog-to-digital converter (block 10), after which enter the information processing unit AND, in which the processing of the signals of the sensors of physiological parameters is carried out taking into account the readings of the sensors of climatic parameters.
  • the processed information is transmitted to the display device 12, on the screen of which in real time the current values of the measured parameters and / or metabolic rate of the parameters are displayed.
  • the inputs of the instrumentation amplifiers and / or the analog-to-digital converter 11 receive signals from all sensors of the multisensor device and the current values of the climatic parameters are used to process the signals of physiological parameters.
  • industrial certified sensors for measuring climatic parameters as well as certified sensors for measuring the temperature of the stratum corneum and elastic pressure of the epidermis, can be used.
  • Honeywell sensors may be used as a sensor for measuring stratum corneum temperature.
  • Sensirion sensors can be used as a sensor for measuring climatic parameters of temperature and air humidity.
  • sensors based on a piezoelectric element can be used.
  • the amount of heat flow through the building envelope between the room and the external environment can be measured using conventional heat flow sensors based on measuring the air temperature gradient towards the wall surface (building envelope).
  • the heat flow sensor is located on the installation platform.
  • the water quantity sensor (2) which registers the dynamics of water transfer in the epidermis by recording the temporal dynamics of the water content in the stratum corneum of the epidermis, can be based on different physical and chemical methods based on different physical principles.
  • electrometry methods are applied, based on the measurement of the electrical properties of the RSE (electrical conductivity, permittivity); spectral methods based on measuring spectral characteristics (reflection and absorption coefficients); optical acoustic methods; thermophysical methods based on the measurement of thermophysical characteristics (thermal conductivity, heat capacity); electrochemical methods, etc.
  • a water quantity sensor can be based on measuring hydraulic pressure in a microcirculation system, and measuring elastic pressure.
  • the amount of water in the epidermis can be determined by measuring the electrical characteristics (electrical conductivity and / or dielectric constant) of the stratum corneum on alternating or direct current.
  • the temporal dynamics of the process of swelling of the intercellular substance can be recorded by the temporal dynamics of the transverse electrical resistance of the stratum corneum of the epidermis.
  • An increase in the amount of water in the intercellular space leads to an increase in its amount in the stratum corneum, which leads to an increase in the electrical conductivity of the surface layer of the epidermis.
  • the characteristic dynamics of transverse electrical resistance, measured in this way, is presented in figure 10.
  • the amount of water in the epidermis can be determined by measuring the spectral characteristics (reflection coefficient and / or absorption coefficient) of the stratum corneum for electromagnetic radiation with a wavelength near the absorption line due to the water content in the RSE.
  • the temporal dynamics of the process of swelling of the intercellular substance can be recorded by the temporal dynamics of the reflection coefficient of the stratum corneum of the epidermis.
  • the dosed calibration effect is selected from the group including external pressure, local decompression, heating, cooling, electric current or voltage, and magnetic field.
  • a device 8 for creating a calibration effect you can use, for example, a device that generates pulses of electric voltage or current through RSE, which allow you to determine the current value and direction of microflows of tissue fluid in the intercellular substance of the deep layer of the epidermis by measuring the kinetic characteristics of mass transfer due to electrokinetic phenomena, in particular, electroosmosis.
  • a device for creating a calibration exposure is a source of thermal power, made in the form of a resistor or Peltier element, or a device for creating a metered pressure on the surface of the applicator.
  • the applicator is made flat, in the other in the form of a measuring hermetic capsule forming a closed cavity with diffusion and thermal contact with the skin.
  • the working surface of the specified capsule, facing the skin is made in the form of a rigid membrane, permeable or semi-permeable to water and heat.
  • the cavity is filled with water-absorbing material.
  • the water quantity sensor in the intercellular space of the local tissue volume can be made in the form of a water vapor concentration sensor or a water vapor pressure sensor or a sensor based on spectrometric or thermophysical methods for measuring the characteristics of water vapor.
  • the applicator (1) with sensors mounted on its bottom surface for the amount of water (intercellular osmotic pressure 2), temperature 3 and elastic pressure of the epidermis on the applicator 4, is fixed on the surface of the stratum corneum of the epidermis, for example, on the surface of the hand, external metered pressure and is attached in one embodiment with straps. It follows that the measurement can be performed on any part of the surface of the human body that is free of hair, with the exception of body parts in which sweat glands are located, which are activated as a result of emotional impact. An example of such a site are the palms of the hands.
  • FIG. 14 shows photographs of a prototype microcalorimeter.
  • the measurement process begins immediately at the time of pressing at least one heat and water-tight applicator to the surface of the RSE or with a delay of 10-50 seconds from the time of pressing.
  • Measured heat flux through the portion of the epidermis under the applicator or the temperature at a controlled depth T ⁇ , which is installed in local thermodynamic equilibrium at a fixed pressure applicator P se nsor- Said temperature can be determined by radiometry techniques, or by changing the temporal dynamics of skin surface temperature by an applicator and heat flux through the epidermis to the surface.
  • the temporal dynamics of the climatic parameters of the environment namely, at least atmospheric pressure P atm , room temperature T room and relative air humidity H room in the room , in which the measurement is carried out, the temperature of the external environment T ext or external heat flux through the enclosing structure between the room and the external environment.
  • the measured data are sent to the information processing unit 1 1, in which the signals of the physiological parameters sensors are processed taking into account the readings of the climate parameters sensors, in particular, the tissue enthalpy is calculated taking into account the influence of climatic parameters, measuring the dynamics of the climatic factor ⁇ réelleiata classicegathe ( ⁇ room , T ext , P atm , RH room ) depending on the magnitude of the external heat flux at fixed values of the relative humidity RH room and atmospheric pressure P atm and measuring the dependence of the tissue enthalpy on the external its heat flux at different temperatures at a controlled depth T skjll for fixed values of relative humidity RHroom and atmospheric pressure P atm according to the formula:
  • thermodynamics which relates the enthalpy of the tissue to the variables of the thermodynamic state.
  • ⁇ ⁇ ⁇ is the heat flux power due to the temperature difference at a controlled depth, at which the local thermodynamic equilibrium is established.
  • a calibration procedure is carried out and calibration parameters are determined in order to determine the constant coefficients necessary for calculating the thermal effect of the metabolism of the local area of living tissue and the level of glucose in the blood is calculated proportional to the amount of heat metabolism of the local area of living tissue.
  • the number of sensors of the multisensor device described above can be increased due to the inclusion of additional sensors and sensors of physiological parameters characterizing the metabolism of a local area of living tissue, in particular, sensors of biochemical parameters of blood (for example, the content of lactate in the blood), acidity blood, cardiovascular rate. Additional sensors for through-skin measurements can be installed on the inside of the applicator and integrated with the physiological and climatic parameters described above into a single measuring circuit as part of a multi-sensor device.
  • the content of any biochemical component in the blood can be determined by measuring its content in a bloodless manner in the superficial stratum corneum using the method described in the section “Method for measuring the thermal effect and metabolic rate of local tissue”, by analogy with the method for determining the amount of water in the intercellular space of the epidermis.
  • the content of the biochemical component in the stratum corneum of the epidermis is determined using an electrochemical biosensor or in any other possible way.
  • mass transfer occurs due to a change in the boundary conditions as a result of the application of the applicator to the surface of the RSE, excluding the transfer of water and heat and the biochemical component from the surface of the controlled body area.
  • T Q is the time constant of the mass transfer process of glucose (controlled substance).
  • the method of measuring blood pressure in the microcirculation system The method of measuring the amount of water in the tissue described above, in the mode of continuous measurement in real time, to determine the values of the parameters characterizing the state of intercellular tissue and microcirculation of the local tissue site.
  • the method allows you to determine the osmotic pressure of the intercellular tissue and hydraulic pressure in the microcirculation system.
  • the method allows quantitative determination of the following parameters: maximum pressure in the microcirculation system (pressure at the arterial end of the capillary), minimum pressure in the microcirculation system (pressure at the venous end of the capillary), osmotic pressure of the intercellular substance (tissue pressure), colloid osmotic (oncotic) blood plasma pressure, the magnitude of trans capillary flows (resulting, filtration and absorption), the filtration coefficient of intercellular tissue, contains water in the intercellular tissue, the hydraulic resistance of capillary vessels.
  • the method is based on measuring a parameter characterizing the state of a local tissue site, at various values of external pressure on the surface of the controlled area.
  • parameters characterizing the state of the local tissue site are, for example, the density of the water flow through the RSE, tissue pressure (osmotic pressure of the intercellular substance), and the amount of water in the intercellular substance.
  • the method of measuring the above parameters of microcirculation and intercellular tissue, based on measuring the density of the water flow through the RSE, involves the following stages:
  • Another method is based on measuring the amount of water in the deep layer of living tissue.
  • the method of measuring the above parameters of microcirculation and intercellular substance involves the following stages:
  • the figure 19 presents a characteristic graph of the dependence of the amount of water in the epidermis on the magnitude of the external pressure.
  • the external pressure values at which characteristic kinks are detected correspond to the minimum and maximum pressure in the microcirculation system.
  • the average value of pressure determined by the maximum and minimum pressures is equal to the average value of capillary pressure.
  • the slope of the linear dependence in the initial and final sections allows you to determine the filtration coefficient of the intercellular tissue for water.
  • the point of intersection of the final linear region with the axis of pressure corresponds to the difference between the osmotic pressure of the intercellular tissue and the colloid osmotic (oncotic) blood plasma pressure.
  • the ability to measure various microcirculation parameters of a local tissue site in particular the ability to measure the amount of water in the RSE and the intercellular space of the skin, as well as the ability to measure the filtration coefficients of the intercellular tissue for water, make it possible to use the method in cosmetology to evaluate the effectiveness of cosmetic creams, as well as in dermatology for diagnosis of pathological conditions of the skin (in particular, for the diagnosis and monitoring of psoriasis).
  • the method of measuring the osmotic pressure of the intercellular substance The figure 19 shows the dependence of the amount of water in the intercellular tissue from external pressure. The intersection point of the initial portion of this dependence with the abscissa axis (the value of the external pressure on the tissue surface, in mm of mercury) determines the amount of excess hydraulic pressure (the driving force of the volumetric flow of water through the epidermis). The dependence presented in figure 19, also allows you to determine the absolute value of the osmotic pressure of the intercellular substance in its native state.
  • the figure 12 shows the dependence of the amount of water in the intercellular tissue on the magnitude of the external heat flux incident on the surface of a local area of the body.
  • the intersection point of the initial portion of this dependence with the abscissa axis determines the absolute value of the density of the water flow through the RSE or the capacity of the evaporative cooling process.
  • the dependence presented in figure 12 also allows you to determine the absolute value of the excess amount of water M - M 0 (where M 0 is the amount of water in the intercellular substance with an osmotic pressure of zero) or the amount of water that determines the swelling of the intercellular substance in its native state.
  • the absolute value of the density of water flow through the epidermis, determined from the graph shown in figure 12, and the absolute value of the driving force of the volumetric flow of water, determined from the graph presented in figure 19, allows you to determine the value of the filtration coefficient of intercellular tissue for water.
  • the described measurement method allows not only to determine the absolute value of the amount of water in the intercellular tissue, but also allows normalization of this physiological parameter by climatic parameters and blood sugar level.
  • the possibility of such normalization allows us to determine the deviations of the measured physiological parameter characterizing the state of intercellular substance, from the norm.
  • the method of measuring excess water involves the following stages:
  • the described method allows you to determine changes in the state of intercellular substance by measuring the amount of water in the intercellular tissue and comparing the obtained value with the normal value. Determination of the physiological norm of living tissue.
  • the native physiological state of living tissue can be realized exclusively in the three phase region of the thermal function, in which all three phases of the intercellular substance (coil, liquid phase, globule) are in thermodynamic equilibrium.
  • the normal physiological temperature and normal atmospheric pressure, at which the physiological state of living tissue is realized correspond to the triple point of the intercellular substance, in which the thermodynamic equilibrium between all three phases of the intercellular substance is realized.
  • measuring the absolute value of the excess amount of water in the intercellular substance allows us to determine the physical state of the intercellular substance, which determines the physiological state of the local area of living tissue. Deviation of the physical state of the intercellular substance from the norm leads to deviations of the physiological state of living tissue from the norm.
  • the physiological norm can be determined as follows.
  • the physiological state of the local area of living tissue corresponds to the physiological norm if the intercellular substance is in a three-phase region in which all three phases of the intercellular substance coexist (ball, liquid phase, globule).
  • Excess water which determines the swelling of the intercellular substance, and the magnitude of the driving force of the volumetric flow are an indicator that is sensitive to various external influences and diseases.
  • the described method allows quantitatively determining with high accuracy deviations from the norm of the thermodynamic state of the intercellular substance of the local tissue site, and as a result, determining deviations from the norm of the physiological state of the local site of living tissue.
  • deviations of the physiological state of living tissue from the physiological norm can be determined by measuring microcirculation parameters (maximum and minimum pressure in the microcirculation system, filtration coefficient) using the method described in the Method for measuring blood pressure in the microcirculation system section.
  • the physiological state of living tissue corresponds to the norm, in the event that microcirculation parameters correspond to the norm.
  • the method can be used in cosmetology to assess the effectiveness of cosmetic creams, as well as in dermatology for the diagnosis of pathological conditions of the skin (in particular, for the diagnosis and monitoring of psoriasis).
  • the method of controlling tissue fluid microcirculation is based on the possibility of changing the volumetric micro-flows of tissue fluid circulating in the intercellular space by exposing living tissue to weak physical and chemical influences.
  • External physical influences that can be used to control the transport of tissue fluid in the intercellular space include: external pressure, compression and decompression, heat flux, constant magnetic field, constant electric current, etc.
  • This method of local pulsating action on the tissue leads to periodic pulsations of the osmotic and elastic pressure of the intercellular tissue, as well as hydraulic pressure in the system of capillary vessels in the volume of tissue under a vacuum applicator.
  • Such an effect leads to pulsations of the volume of the intercellular space, characterized by the appearance of pulsating fluid flows circulating in the system: "capillaries of the circulatory system - intercellular space - lymphatic drainage system".
  • tissue ensures the delivery of nutrients and oxygen to tissue cells and the removal of cellular metabolism products to the circulatory system and lymphatic system.
  • tissue begins to be more efficiently supplied with sugars, nutrients and oxygen.
  • the processes of cellular metabolism and metabolism are accelerated: the metabolic rate of tissue cells increases, which is a stimulating factor in cell growth and tissue regeneration.
  • tissue pressure P 0 can be determined by measuring the amount of water in the intercellular tissue or blood pressure.
  • the thickness (depth) of the volume of tissue under the applicator can be determined by measuring the perimeter of a circle, a controlled area of the body.
  • the effects of compression and expansion of the intercellular substance can also be stimulated by using a weak constant electric field and a constant magnetic field. It turned out that the mechanical equilibrium of the "intercellular substance - capillary" system, which determines the water content in the intercellular tissue, is also sensitive to weak constant electric and magnetic fields. The mechanism of such sensitivity becomes understandable if we consider that a constant electric field (constant electric current) leads to the appearance of electrokinetic phenomena in the epidermis of living tissue, in particular the phenomenon of electroosmosis, due to a change in the equilibrium distribution of electrical ions of the tissue fluid in the volume of the tissue, which in turn leads to to the violation of the mechanical balance of the system and to a change in the water content in the intercellular space. An electric current directed from depth to the surface of the skin leads to an effect expansion of the intercellular substance. A change in the direction of the electric current, on the contrary, leads to the compression effect of the intercellular substance.
  • the mechanism of sensitivity to a constant magnetic field is based on the fact that the transfer of charged ions in the volume of tissue is carried out by flows of intercellular fluid, and a constant magnetic field redistributes these flows and violates the mechanical equilibrium of the system.
  • the method for controlling the transport of tissue fluid and lymphatic drainage is based on the effect on the tissue using various physical factors that cause reversible changes in micro-flows of tissue fluid in the intercellular space.
  • the physical factors that can be used to control the transport of tissue fluid include: local surface cooling (heating) or thermal electromagnetic radiation; local decompression and overpressure; direct electric current and magnetic field, acoustic vibrations (low-frequency vibration, ultrasound, etc.) and other factors.
  • Typical powers and values of physical effects are: electromagnetic radiation 0-20 mW / cm 2 , local decompression values 0-100 mm RT. Art., the magnitude of the constant electric current 0-100 nA, the value of the constant magnetic field 0-50 MT.
  • the method of controlling the transport of tissue fluid which is described above, can be used in the treatment of various diseases. Different diseases can lead to different characteristic changes in the state of intercellular tissue.
  • tissue swelling the state of "tissue edema”
  • effects that cause local compression of the intercellular substance local decompression, cooling
  • Treatment and prevention of diseases that are accompanied by a reduced water content in the intercellular tissue can be carried out using the effects discussed above, which cause a local increase in the degree of swelling of the extracellular tissue (local compression, heating).
  • the method of controlling the transport of tissue fluid in the intercellular space of living tissue involves the following stages: (without evaluating the comparative)
  • the physiological state of the tissue is determined by the water content in the volume of the tissue; 3) the state of the intercellular tissue determines the method of external exposure and the mode of exposure;
  • osteochondrosis diseases of the spine, in particular osteochondrosis
  • the method allows to stimulate the growth of breast tissue cells, leads to an increase in the elasticity of facial tissue and other parts of the body.
  • the method for controlling the transport of tissue fluid is also applicable for the treatment and prevention of type 2 diabetes.
  • a method for the diagnosis of cardiovascular disorders A method for the diagnosis of cardiovascular disorders.
  • thermodynamic phase state of the intercellular substance is determined uniquely by the biochemical composition of the blood and climatic parameters.
  • the hydraulic pressure in the circulatory system is proportionally dependent on the level of blood sugar and climatic parameters.
  • the hydraulic pressure in the circulatory system is proportionally dependent on the level of blood sugar and climatic parameters.
  • climatic parameters and the concentration of blood sugar it is possible by calculation to uniquely determine the blood pressure in various parts of the circulatory system.
  • the pressure distribution in the circulatory system is characterized by the following values (in mmHg): average blood pressure - 100, pressure at the arterial end of the capillary - 54, average capillary pressure - 25, pressure venous end of the capillary - 7.
  • the method allows you to uniquely determine, by measuring climatic parameters and blood sugar levels, the following parameters of the cardiovascular system: characteristic hydraulic pressures in the circulatory system; arterial, venous and capillary hydraulic resistance; magnitude of trans capillary flows (resulting, filtration and absorption); heart rate and power. Under normal conditions, with fixed values of climatic parameters, changes in blood sugar lead to proportional changes in pressure in the circulatory system. Other parameters characterizing the state of the cardiovascular system are also functions of blood sugar.
  • a method for the diagnosis of cardiovascular disorders includes the following stages:
  • a parameter for example, can be selected hydraulic pressure in the circulatory system;
  • the technique allows, according to known values of climatic parameters and blood sugar levels, to determine the parameters of the cardiovascular system. These parameters include: average capillary pressure; pressure on the venous and arterial ends of the capillary; arterial, venous and capillary hydraulic resistance; resulting trans capillary flow.
  • the deviation of the parameter values obtained by direct measurement from the value of these parameters, determined by measuring the temperature and blood sugar level (“norm”), is a direct indication of pathological disorders in the cardiovascular system.
  • the described diagnostic method allows the diagnosis of pathological conditions of the cardiovascular system, which are characterized by high blood pressure (hypertension) and conditions, which are characterized by low blood pressure (hypotension).
  • deviations of the pressure value in the cardiovascular system from the pressure value which is determined by calculation based on the values of blood sugar and climatic parameters, allows the diagnosis of cardiovascular disorders, in particular, to determine the state with high and low pressure.
  • Method for the diagnosis of cardiovascular disorders monitoring the status of the cardiovascular system in patients with diabetes
  • a Method for Diagnosing Cardiovascular Disorders allows diagnostic monitoring of the state of the circulatory system in patients with diabetes. As you know, a diabetic condition is accompanied by disorders of the cardiovascular system. With diabetes, pathological changes undergo both the peripheral circulatory system and central blood circulation.
  • the cause of pathological changes in the circulatory system is an increased level of sugar in the blood.
  • An increased value of blood sugar leads to increased values of pressure in the circulatory system.
  • the biophysical mechanism that determines the unambiguous relationship of blood pressure in the microcirculation system with blood sugar is discussed in detail in the section "Physics of the intercellular substance”. Long-term preservation, exceeding the norm, of increased pressure in the circulatory system is accompanied by an increased load on the work of the heart and blood vessels and, as a result, leads to the development of pathological cardiovascular disorders.
  • monitoring the state of the circulatory system of diabetic patients is today an urgent and topical task. Such monitoring will allow patients with diabetes to timely adjust therapy and avoid the development of chronic cardiovascular diseases, which are currently the leading cause of death in patients with diabetes.
  • the described method allows for the early diagnosis and monitoring of a disease known as “diabetic foot”.
  • the section “Physics of intercellular tissue” shows that the distribution of hydraulic pressure in the microcirculation system, as well as the distribution of the osmotic pressure of the intercellular substance in the volume of tissue between the blood capillaries, are determined by the thermodynamic phase state of the intercellular substance.
  • thermodynamic state of the intercellular substance is a function of the biochemical composition of the blood and climatic parameters.
  • the synchronization of volumetric micro-flows of matter and heat is carried out due to the peculiar thermodynamic properties of the intercellular substance.
  • thermodynamic properties of the intercellular substance leads to violations and deviations from the mutually agreed (synchronous) functioning of the system: blood capillary - intercellular tissue - tissue cell.
  • the method of measuring parameters characterizing the thermodynamic state of the intercellular substance described in the section "Method for measuring the osmotic pressure of the intercellular substance” opens up new possibilities for the diagnosis of the physiological state of living tissue.
  • the diagnostic method includes the following stages: 1) measure the value of the parameter characterizing the state of the intercellular tissue, for example, the amount of water in the intercellular tissue, osmotic pressure or the resulting trans capillary flow;
  • the deviation value determines the nature of the deviation and the degree of the pathological state of living tissue.
  • Another method for diagnosing the functional state of a local tissue site is based on real-time recording of the dynamic response of a parameter characterizing the state of living tissue in response to a weak external effect.
  • a dynamic response is understood as the dynamics of a temporary change in a parameter characterizing the physiological state of the tissue in response to an external effect.
  • effects that lead to a change in the state of the intercellular tissue are the effects of various nature (physical, physiological or chemical).
  • External physical influences include, for example, external heat flux, external pressure, etc.
  • a characteristic feature of the response corresponding to the physiological norm in response to an external thermal effect is that the change in the capacity of evaporative cooling, determined by by changing the density of the water flow through the RSE, it turns out to be exactly equal to the power of the thermal effect.
  • Thermal exposure with a power of 1 mW / cm 2 , leads to an increase in the resulting trans capillary flow and water flow density through the RSE (determining the intensity of the evaporative cooling process), equivalent to an increase in the intensity of evaporative cooling by 1 mW / cm 2 .
  • the characteristic time constant for the formation of such a response is several seconds.
  • the diagnostic method involves the following stages:
  • the deviation of the physiological state of the local tissue site from the norm is determined by the value of the density of the water flow through the epidermis and the nature of the dynamic response (response intensity, time delay, nature of temporal dynamics) and diagnose the physiological state.
  • Measurement of the amount of water in the intercellular tissue depending on the external heat exposure allows you to determine the amount of water that determines the swelling of the intercellular substance.
  • the described method allows not only to determine the amount of water in the intercellular tissue, but also to normalize this parameter by climatic parameters and blood sugar level. The possibility of such normalization allows one to determine deviations of the measured parameter characterizing the physiological state of living tissue from the norm.
  • the diagnosis of the pathological state of the intercellular tissue is carried out using influences (physical and physiological) of a different nature.
  • Such physical influences also include external pressure, local decompression, direct electric current, constant magnetic field, etc.
  • Examples physiological effects are: sugar test, various medications that affect the properties of intercellular tissue.
  • the method of measuring the amount of water in the intercellular substance, which determines the swelling of the intercellular tissue involves the following stages:
  • the described method allows you to determine changes in the physiological state of the tissue by measuring the amount of water in the intercellular substance and comparing the obtained value with the normal value.
  • the method for measuring the excess amount of water allows a simple quantitative determination of the physiological state of the local tissue site through the concept of the physical state of the intercellular substance.
  • the definition of the physiological norm is considered in the section "Determination of the physiological norm".
  • the physiological state of the local area of living tissue corresponds to the physiological norm if the thermodynamic (physical) state of the intercellular substance corresponds to a three-phase state in which all three phases of the substance coexist (ball, liquid phase, globule).
  • Excess water which determines the swelling of the intercellular tissue, and the magnitude of the driving force of the volumetric flow are an indicator that is sensitive to various external influences and diseases.
  • the described method allows you to quantify with high accuracy deviations from the norm of the state of the intercellular substance of the local tissue site.
  • Diagnostic methods described above can be used for early diagnosis of various diseases, the development of which is accompanied by a change in the properties of intercellular tissue. These diseases include:
  • range peel a disease known as "orange peel”, and the development of which is accompanied by characteristic changes in the skin and subcutaneous tissue;
  • type 1 and type 2 diabetes which are accompanied by characteristic changes in the properties of the extracellular tissue (for example, tissue sensitivity to insulin) and microcirculation; some cardiovascular diseases, the development of which is accompanied by characteristic changes in the extracellular tissue and many other diseases.
  • the described method for the diagnosis of pathological conditions of intercellular tissue can be used in cosmetology and aesthetic medicine to assess the functional state of the skin, as well as to visualize and evaluate the effectiveness of various cosmetic creams and drugs on the skin.
  • a device is used to measure the amount of water in the intercellular tissue.
  • a method for determining tissue sensitivity to insulin is used to determine tissue sensitivity to insulin.
  • the method for measuring blood sugar allows you to determine the level of sugar in the blood by measuring the amount of water in the intercellular tissue of the local tissue site and climatic parameters.
  • Figure 16 shows the results of monitoring blood sugar levels under the conditions of a standard glucose tolerance test ("continuous sugar curve"). For comparison, modern guidelines define how a “sugar curve” measures several measurements (usually 3-4) from blood samples taken from the fingers of the hand, with an interval between measurements of approximately 30 minutes. The experimental results presented in figure 16, obtained using an experimental device, the appearance of which is presented in figure 15.
  • a method for registering a sugar curve based on continuous measurement of the temporal dynamics of a local parameter characterizing the state of the intercellular tissue of a local site opens up fundamentally new possibilities for diagnosing a pre-diabetic state and determining the sensitivity of local tissue to insulin.
  • NTG glucose tolerance disorders
  • the method of registering the sugar curve described above allows the determination of NTG in the continuous monitoring mode with higher accuracy.
  • the method is effective for determining the type 2 pre-diabetic condition.
  • a method for determining tissue sensitivity to insulin is a method for determining tissue sensitivity to insulin.
  • the method of continuous recording of the temporal dynamics of the rate of local tissue metabolism (sugar absorption rate by the local tissue site) described above allows one to determine the sensitivity of tissue to insulin by the nature of the temporal dynamics of sugar absorption rate by the tissue.
  • the method for determining tissue sensitivity to insulin is based on continuous recording of the temporal dynamics of the rate of sugar absorption by the tissue.
  • the amount of water in the intercellular substance of a local tissue site is measured and changes in temporal dynamics as a result of external influences leading to characteristic changes in tissue sensitivity to insulin are recorded.
  • the effect of certain external factors, physiological and physical, on the tissue leads to reversible changes in the sensitivity of the tissue to insulin. Among these factors include, in particular, muscle load and temperature effects [2].
  • External influences that cause reversible changes in tissue sensitivity to insulin include effects that lead to reversible changes in the phase state of the intercellular substance.
  • the external physical parameters that determine the phase state of the intercellular substance are discussed in the section "Fundamentals of the physics of intercellular substance". These external physical factors include: external pressure; local decompression; external temperature; electromagnetic radiation causing volumetric heating of the tissue; weak direct electric current; constant magnetic field; local muscle load on the tissue, etc.
  • the method for determining tissue sensitivity to insulin involves the following stages: 1) in continuous monitoring mode, measure the rate of local tissue metabolism (the rate of absorption of sugar by the tissue) during the standard sugar load (oral ingestion of 75 g of glucose), by measuring the amount of water in the intracellular tissue and climatic parameters;
  • the sensitivity of the tissue to insulin is determined by the nature of the temporal dynamics of the rate of local metabolism.
  • a method for diagnosing a pathological condition of internal organs is to record in real time the spatiotemporal distribution of a parameter characterizing the physiological state of living tissue of a local area on the surface of the body.
  • the parameters that characterize the physiological state of the living tissue of the local area are, for example, the osmotic pressure of the intercellular substance, the water content in the intercellular substance, the value of the resulting trans capillary flow of water.
  • the registration of the spatio-temporal distribution is carried out using a multi-channel system, the sensors of which are installed on the surface of the controlled area of the body, or using the scanning system.
  • the ability to diagnose the condition of internal organs by measuring the water content in the intercellular tissue of the surface layer of the body is based on the properties of the intercellular tissue and the features of the non-diffusive mechanism of heat transfer from depth to surface.
  • the temperature of the internal organ (37 °) is usually higher than the temperature of the surface tissues (30 °).
  • Such a temperature difference leads to a gradient of the osmotic pressure of the intercellular substance and the hydraulic pressure in the "capillaries" of the intercellular tissue, through which tissue fluid is transported.
  • the transport of tissue fluid from depth to surface is the result of a difference in hydraulic pressure. This process ensures the transfer of heat resulting from cellular metabolism, from depth to surface and at the same time supports the process of evaporative cooling (imperceptible perspiration).
  • the development of the pathological condition of the internal organ is accompanied by a change in the state of the intercellular tissue of this organ.
  • the osmotic pressure of the intercellular tissue and the pressure in the microcirculation system are also reduced. Accordingly, the circulation rate of tissue fluid is reduced towards the surface.
  • this process leads to the appearance of spatial heterogeneity of the water content in the intercellular tissue and the density of the water flow through the RSE.
  • spatial-temporal dynamic mapping (in real time) of the water content in the intercellular tissue allows the diagnosis of the pathological state of internal organs and the determination of deviations of the organ metabolism from the norm.
  • the diagnostic method includes the following stages:
  • the diagnostic method can also be based on comparing the values of parameters obtained by direct measurements with their values obtained from measurements of blood sugar and climatic parameters. Such a diagnosis involves the following additional steps:
  • diagnostic methods discussed above is the diagnosis using physiological tests and external influences.
  • the diagnostic method using external influences and physiological loads essentially does not differ from the method described in the section "Method for the diagnosis of the pathological condition of intercellular tissue".
  • Physiological tests can be local and general. Local physiological tests include: thermal exposure, external pressure, local decompression, electric current, local muscle load.
  • An example of a general physiological test is, for example, the standard sugar load used in the glucose tolerance test.
  • the characteristic response of local metabolism of the surface tissue site will, as a rule, be heterogeneous in case of organ metabolic disturbances.
  • Physiological load allows you to visualize the internal areas of the body, which are characterized by impaired tissue metabolism.
  • the diagnostic methods described above allow the diagnosis of the pathological condition of internal organs, as well as the diagnosis of diseases, the development of which are accompanied by the formation of local areas with altered tissue properties.
  • diseases include malignancies or cancers.
  • the method allows to detect breast cancer in the early stages of its development, at almost any depth.
  • the process of formation and growth of a malignant tumor of breast cancer is accompanied by characteristic physiological changes in the tissue in the area of tumor localization, as well as changes in the tissue in the surface region determined by the projection of the tumor region onto the surface.
  • Characteristic physiological changes also occur in surface tissues, the localization of which is determined by the projection of the tumor region onto the surface. These changes include: changes in microcirculation, which are characterized by changes in surface temperature recorded using thermal imaging methods;
  • Malignant tumors have an increased level of glucose metabolism and an increased sugar intake by the tissue and, as a result, an increased level of heat production.
  • the gold standard is an X-ray mammograph, which makes it possible to detect and localize a cancerous tumor.
  • the X-ray method does not allow to identify a cancer tumor, to distinguish a cancer tumor from a benign tumor.
  • a biopsy method is used for these purposes, which is expensive and painful.
  • a method that allows you to detect and identify malignant tumors is a positron - emission tomograph.
  • PET positron emission tomography
  • a decrease in the osmotic pressure of the intercellular tissue in the region of the tumor leads to a decrease (or equalization) in the gradient of the osmotic pressure of the intercellular tissue in the direction from the tumor to the surface.
  • the consequence of this is a significant decrease in the rate of water transport through the epidermis and a decrease in the water content in the intercellular tissue of the surface layers, in particular the skin and RSE.
  • the development and growth of the tumor is accompanied by a gradual compression of the intercellular tissue in the region between the tumor and its projection onto the surface. This process leads to the appearance of elastic strain strain, in the direction from the body surface to the tumor area, as a result of which the surface is gradually pulled inward as the tumor grows.
  • the method is used as an additional method to the standard X-ray method
  • the tumor is detected and localized
  • the value of the parameter characterizing the physiological state of the living tissue for example, the amount of water in the intercellular tissue, osmotic pressure, or the resulting trans capillary flow.
  • the measurement is carried out at two points (areas, zones) of the body surface - directly coinciding with the area of the projection of the tumor on the surface and outside this area;
  • the diagnostic method can also be based on comparing the values of the parameters obtained by measurements with their values obtained by calculation. Such a diagnosis involves the following additional steps:
  • the characteristic deviations of the parameter values determine the nature and degree of the pathological condition of the tissue of the local area.
  • the value of the parameter characterizing the state of the intercellular tissue for example, the amount of water in the intercellular tissue
  • Real-time registration of a parameter characterizing the state of intercellular tissue allows (at the first stage) localization of the region with altered tissue characteristics. After spatial localization of the problem area of the surface, using the subsequent stages described above, breast cancer is diagnosed.
  • the microcalorimeter allows measurements of the heat production of the fabric with high accuracy.
  • the microcalorimeter allows you to record weak changes in heat production with a sensitivity of 0.002 mcal. / Sec. cm 2 .
  • microcalorimeter High sensitivity and spatial detection of the microcalorimeter make it possible to use it for the detection of malignant tumors and early medical diagnosis of breast cancer.
  • the methods for measuring the rate of local tissue metabolism and microcirculation parameters of a local tissue site described above open up fundamentally new possibilities for visualizing the effects of therapeutic effects, and also allow determining the effectiveness of therapeutic effects in real time.
  • the method of visualizing the therapeutic effect involves the following stages: In the continuous monitoring mode of a parameter characterizing the state of a local tissue site (microcirculation and metabolic rate), a therapeutic effect is performed and the response of the controlled parameter is recorded in real time. The characteristic features of the temporal dynamics of the recorded parameter (response or reaction to the effect) determine the effectiveness of the therapeutic effect.
  • the described method is applicable for the visualization of almost all types of therapeutic effects, including both medical effects and non-medical effects, such as physiotherapeutic effects, effects of acupuncture, homeopathy, etc.
  • the method is applicable to visualize both systemic, general organismic effects and local effects. to various areas of body tissue.
  • this method allows you to visualize the effects of traditional physiotherapy, which today includes such methods of physiotherapeutic effects as local decompression, constant magnetic field, electric current, ultrasound, electromagnetic radiation of the optical and infrared ranges, etc.
  • the described method makes it possible not only to visualize the therapeutic effect, but also to optimize the modes and doses of therapeutic effect in order to optimize the therapeutic effect in real-time feedback mode.
  • FIG. 15 A block diagram of a multi-sensor device is shown in figure 14.
  • the developed technology allows to reduce the electronic components of the device to the size of one integrated circuit and, thereby, reduce the size intended for practical use, reduce to the size not exceeding the size of a wristwatch.
  • the proposed design of the commercial version of the device is shown in Fig. 14.
  • the measurements were carried out using an experimental device in the continuous monitoring mode (one measurement per second) with a duration of experiments from 30 to 150 minutes.
  • Calibration of the experimental device is carried out individually for each patient according to 2 measurements made from blood samples from the fingers.
  • the number of control measurements on blood samples from fingers during each experiment ranged from 2 to 9 measurements.
  • Control measurements of blood samples from a finger were performed using an Assiek Active meter (Roche Diagnostics GmbH, Roche Group). In total, more than 150 experiments were conducted with a total number of control measurements of more than 600.
  • the results of comparative experiments are presented in figures 16, 17 (a, b, c, d) ("Results of the study on a practically healthy patient") and figures 18 (a, b) ("Results from a study on patients with diabetes").
  • FIG. 16 The temporal dynamics of the blood sugar level of an almost healthy patient (55 years old, male) is presented during the sugar load (sugar curve) recorded by a two-channel non-invasive microcalorimeter.
  • the Y axis represents the microcalorimeter signal in units of mmol / liter;
  • X axis represents time in minutes.
  • a sugar sample 200 ml. 5% glucose solution
  • results Invasive measurements performed with Roche's Diagnostics certified industrial glucose meter Accuhec active are shown in circles on the graph.
  • the absolute values of invasive measurements in units of mmol / liter are respectively 5.4 (15 minutes); 6.4 (30 minutes); 7.3 (46 minutes); 6.6 (60 minutes); 5.4 (80 minutes) and 5.1 (100 minutes).
  • the air temperature in the room is 22.4C.
  • FIG. 17 a presents the temporary dynamics of blood sugar in the morning on an empty stomach, recorded during the monitoring of blood sugar of a healthy patient (58 years old, male) during the day. The time in seconds is plotted on the X-axis, and the readings in mmol / liter are plotted on the Y-axis.
  • Calibration impulses are superimposed on the time dynamics of the instrument readings (at time instants 200, 500, 1000, 2000).
  • the results of invasive measurements in mmol / liter are shown in green circles: 5.2 (350); 5.3 (1200); 5.4 (2100).
  • In parentheses are time points in seconds (from the moment the recording starts).
  • FIG. 17 b presents the temporary dynamics of blood sugar 1 hour after breakfast, recorded during the monitoring of blood sugar of a healthy patient (58 years old, male) during the day. Temporary dynamics of blood sugar 1 hour after breakfast. The time in seconds is plotted on the X-axis, and the readings in mmol / liter are plotted on the Y-axis.
  • Calibration impulses are superimposed on the time dynamics of the instrument readings (at time instants 200, 500, 1000, 2000).
  • the results of invasive measurements in mmol / liter are shown in circles: 7.7 (350); 7.0 (1200); 6.7 (2100).
  • In parentheses are time points in seconds (from the moment the recording starts).
  • FIG. 17 c) presents the temporary dynamics of blood sugar 1 hour after lunch, recorded during the monitoring of blood sugar of a healthy patient (58 years old, male) for a day.
  • the x-axis shows the time in seconds
  • the y-axis shows the readings in mmol / liter.
  • Calibration impulses are superimposed on the time dynamics of the instrument readings (at time instants 200, 500, 1000, 2000).
  • the results of invasive measurements in mmol / liter are shown in circles: 7.7 (300); 8.9 (1200); 9.2 (2100).
  • In parentheses are time points in seconds (from the moment the recording starts).
  • FIG. 17 g presents the temporary dynamics of blood sugar 2.5 hours after lunch, recorded during the monitoring of blood sugar of a healthy patient (58 years old, male) for a day.
  • the time in seconds is plotted on the X-axis, and the readings in mmol / liter are plotted on the Y-axis.
  • Calibration impulses are superimposed on the time dynamics of the instrument readings (at time instants 200, 500, 1000, 2000).
  • the results of invasive measurements in mmol / liter are shown in circles: 6.2 (350); 6.4 (1200); 6.1 (2100).
  • In parentheses are time points in seconds (from the moment the recording starts).
  • the measurements were carried out using an experimental device in continuous monitoring mode with an experiment duration of 30 to 60 minutes.
  • the number of control measurements on blood samples taken from the fingers of the fingers during each experiment ranged from 2 to 3 measurements.
  • FIG. 18 a shows the temporary dynamics of the blood sugar of patient D with type 2 diabetes (68 years old, male) before lunch.
  • the time in seconds is plotted on the X-axis, and the readings in mmol / liter are plotted on the Y-axis.
  • Calibration impulses are superimposed on the temporal dynamics of the instrument readings (at times 400, 1000, 1800).
  • the results of invasive measurements in mmol / liter are shown in circles: 6.3 (450); 6.5 (1250).
  • In parentheses are time points in seconds (from the moment the recording starts).
  • FIG. 18 b the temporal dynamics of the blood sugar of patient D with type 2 diabetes (68 years old, male) is presented 1 hour after lunch.
  • the time in seconds is plotted on the X-axis, and the readings in mmol / liter are plotted on the Y-axis.
  • Calibration pulses are superimposed on the temporal dynamics of the instrument readings (at time instants 200, 650, 1000).
  • the results of invasive measurements in mmol / liter are shown in circles: 9.9 (250); 11.0 (1300). In parentheses are time points in seconds (from the moment the recording starts).
  • Musin R.F. PATENT RF N ° 2087128 for the invention "Device for measuring the electrical properties of the stratum corneum of the epidermis".
  • Musin R.F. RF PATENT for invention JVe 2396897 Metal and device for microcalorimetric measurement of the rate of local tissue metabolism, intercellular tissue water content, concentration of blood biochemical components and pressure in the cardiovascular system.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Measuring And Recording Apparatus For Diagnosis (AREA)
  • Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)

Abstract

Изобретения относятся к медицине и медицинской технике, в частности, к мониторингу уровня глюкозы в крови путем измерения с помощью калориметрического метода теплового эффекта и скорости метаболизма локального участка живой ткани. При этом рассчитывают величину теплового метаболизма локального участка живой ткани эффекта или интенсивности метаболизма локального участка живой ткани следующим образом: накладывают на поверхность кожи с дозированным давлением тепло- и водонепроницаемый аппликатор, образующий закрытую систему в локальной области ткани под аппликатором; измеряют временную динамику физиологических параметров локальной области ткани под аппликатором. В режиме мониторинга измеряют временную динамику климатических параметров окружающей среды. Далее вычисляют величину энтальпии ткани с учетом влияния климатических параметров. Рассчитывают величину теплового эффекта метаболизма локального участка живой ткани с помощью основного уравнения термодинамики, связывающего энтальпию ткани с переменными термодинамического состояния. Вычисляют относительные изменения уровня глюкозы в крови, пропорциональные величине теплового метаболизма локального участка живой ткани. Указанный способ осуществляется с помощью устройства, которое содержит тепло- и водонепроницаемый аппликатор, датчики физиологических параметров, датчики климатических параметров, устройство для создания калибровочного воздействия на участок ткани под аппликатором, установочную платформу для закрепления датчиков климатических параметров, закрепленную над аппликатором.

Description

СПОСОБ И МУЛЬТИСЕНСОРНОЕ УСТРОЙСТВО ДЛЯ НЕИНВАЗИВНОГО МОНИТОРИНГА УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящая группа изобретений относится к медицине и медицинской технике, в частности, к способам и устройствам для мониторинга уровня глюкозы в крови путем измерения с помощью калориметрического метода теплового эффекта и скорости метаболизма локального участка живой ткани. Использование группы изобретений позволит осуществлять неинвазивный мониторинг уровня сахара в крови пациентов, страдающих диабетом.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Одним из широко распространенных и опасных заболеваний современности является сахарный диабет. Согласно прогнозу Международной федерации диабета (IDF), число пациентов, страдающих диабетом, к 2035 увеличится мире до 592 млн. человек с 371 млн. в 2012. Расходы мирового здравоохранения на лечение диабета к 2035 вырастут до 936 млрд. долларов с 586 млрд. в 2012. Согласно Американской Ассоциации Диабетиков примерно 6% населения США, т.е. примерно 16 миллионов человек, страдает сахарным диабетом. Согласно докладам этой ассоциации, диабет находится на седьмом месте среди заболеваний, приводящих к летальному исходу в США. Число летальных исходов, вызываемых диабетом, составляет примерно 200000 случаев в год. Диабет является хроническим заболеванием, способы излечения которого на сегодняшний день все еще находятся в стадии разработки. Диабет часто приводит к развитию осложнений, таких как слепота, почечные нарушения, нервные заболевания и сердечно- сосудистые заболевания. Диабет является ведущим заболеванием, приводящим к слепоте в возрасте от 20 до 74 лет. Примерно от 12000 до 24000 человек в год теряют зрение по причине диабета. Диабет является ведущей причиной заболеваний почек, примерно в 40% новых случаев. Примерно 40-60% больных диабетом имеют предрасположенность к различным формам нервных заболеваний, которые могут привести к ампутации конечностей. Больные диабетом примерно в 2- 4 раза более предрасположены к сердечным заболеваниям, в частности, инфаркту миокарда.
Диабет представляет собой заболевание, связанное с недостаточной продукцией или неэффективным использованием инсулина клетками организма. Несмотря на то, что причины заболевания поняты не полностью, некоторые факторы, такие как генетические, окружающей среды, вирусные, идентифицированы.
Существует две основных разновидности диабета: 1 типа и 2 типа.
Диабет 1 типа (известный как инсулин - зависимый диабет) является аутоиммунным заболеванием, при котором выработка инсулина полностью прекращается, и чаще всего развивается в детстве и юности. Больные диабетом 1 типа нуждаются в ежедневных инъекциях инсулина.
Диабет 2 типа является метаболическим заболеванием, вызванным тем, что организм не в состоянии производить достаточное количество инсулина или неэффективно использует его. Больные диабетом 2 типа составляют примерно 90-95% от общего числа диабетиков. В США заболеваемость диабетом 2 типа приближается к эпидемиологическому порогу, в основном благодаря увеличению числа американцев пожилого возраста и преобладанию малоподвижного образа жизни, ведущего к ожирению.
Инсулин способствует проникновению глюкозы в клетку с последующим ее расщеплением для получения энергии для всех метаболических процессов. У диабетиков глюкоза не может проникнуть в клетку, накапливаясь в крови, а клетки испытывают энергетический голод.
Больные диабетом 1 типа самостоятельно вводят инсулин с помощью специального шприца и картриджа. Также возможна непрерывная подкожная инъекция инсулина посредством имплантированной помпы. Инсулин обычно получают из поджелудочной железы свиньи или синтезируют химически.
Общепринятые медицинские методы лечения диабета предписывают пациентам, принимающим инсулин, осуществлять самостоятельный мониторинг содержания сахара в крови. Опираясь на знание уровня сахара в крови, пациенты могут регулировать дозу инсулина при очередной инъекции. Регулировка необходима, поскольку уровень сахара в крови меняется в течение дня и день ото дня в силу различных причин. Несмотря на важность такого мониторинга, несколько проведенных исследований показали, что доля пациентов, которые осуществляют такой мониторинг хотя бы раз в день, падает с возрастом. Это падение происходит в основном из-за того, что метод мониторинга, который сегодня используется, связан с инвазивным отбором пробы крови из пальца. Многие пациенты считают взятие пробы крови из пальца более болезненной процедурой, чем инъекция инсулина.
Создание неинвазивного (бескровного) метода мониторинга сахара крови пациентов, страдающих диабетом, и на его основе медицинского прибора, способного заменить промышленные инвазивные глюкометры, является одной из актуальных нерешенных проблем современной медицины и здравоохранения.
Известны способы и устройства для определения уровня сахара крови неинвазивным способом: [28, 19-27].
Предлагаемый способ и устройство для его осуществления позволяют определять содержание сахара в крови путем измерения с помощью калориметрического метода теплового эффекта (теплопродукции) метаболизма локального участка живой ткани и коррекции погрешностей измерения, обусловленных влиянием внешних физико-климатических факторов на характеристики живой ткани.
На существование функциональной зависимости между скоростью поглощения сахара клетками ткани и его содержанием в крови указывается в работах [2, 8, 9].
Метод калориметрии, как известно, широко используется в биологии для изучения тепловых процессов на молекулярном и клеточном уровнях [1, 29]. Метод микрокалориметрии также успешно используется для исследования тепловых процессов (выделения и поглощения тепла) в отдельных органах, в частности, в активных мышцах и нервных волокнах.
Возросшая за последнее десятилетие активность исследований, направленных на создание метода микрокалориметрии для изучения в физиологических условиях in vivo, тепловых процессов, сопряженных с метаболизмом локального участка живой ткани человека, в значительной степени обусловлена работами по созданию неинвазивного метода мониторинга сахара крови (неинвазивного глюкометра) основанного на мониторинге теплопродукции локального участка ткани человека. Научно-техническая проблема разработки неинвазивного глюкометра - прибора для бескровного мониторинга сахара крови, является сегодня одной из нерешенных актуальных проблем современной медицины [28], в решение которой вовлечены значительные финансовые и интеллектуальные ресурсы.
Известными методами физиологической калориметрии являются методы: прямой калориметрии и непрямой калориметрии [16].
Метод прямой калориметрии предусматривает непосредственное определение суммарного количества выделяемого тепла с помощью калориметрической камеры для живых объектов.
Метод непрямой калориметрии позволяет определять количество выделяемого тепла косвенным путем, на основе учета динамики дыхательного газообмена с помощью респираторных камер и различных систем. Различают две возможные модификации метода непрямой калориметрии: метод полного газового анализа (учет поглощенного О2 и выделенного СОг) и метод неполного газового анализа (учет поглощенного Ог).
Близким по технической сущности к заявляемому объекту является способ измерения скорости базального метаболизма человеческого организма с помощью калориметра всего тела (прямая калориметрия), описанный в [26] (US 4386604 А, опубл. 07.06.1983). По измерению температуры воздуха и суммарного количества воды, испаряющейся с поверхности всего тела, определяют суммарную теплоотдачу всего тела и вычисляют скорость базального метаболизма.
Другим, близким по технической сущности к заявляемому объекту, является способ измерения, описанный в [25] (US5040541 А, 20.08.1991).
Основными недостатками упомянутых способов является то, что для их реализации требуются громоздкие, стационарные и дорогостоящие калориметрические камеры всего тела. Кроме того, метод прямой калориметрии характеризуется низкой точностью.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемым объектам, является способ измерения и устройство для микрокалориметрического измерения скорости локального метаболизма ткани, содержания воды межклеточной ткани, концентрации биохимических компонентов крови и давления в сердечно-сосудистой системе, описанный в [27], в котором по измерению теплового эффекта и скорости метаболизма локального участка ткани определяют содержание сахара в крови (RU 2396897 С2, опубл. 20.08.2010).
Величина скорости метаболизма определяется путем измерения суммарного количества 1
4
воды, испаряющейся в процессе неощутимой перспирации с поверхности локального участка кожи, и измерения температуры и влажности окружающего воздуха.
Упомянутый способ измерения позволяет реализовать высокую точность в лабораторных условиях с контролируемыми параметрами микроклимата (температура и влажность воздуха) помещения, в котором проводится измерение, при неизменных значениях климатических параметров внешней среды (температура и влажность окружающей среды, атмосферное давление).
Основным недостатком упомянутого способа, ограничивающим его практическое применение, является то, что результаты измерений зависят от физико-климатических факторов окружающей среды; в каждом случае при изменении климатических факторов, при неизменных значениях параметров микроклимата помещения, в котором проводятся измерения, требуется новая калибровка измерительного канала.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящей группы изобретений является разработка метода и устройства мониторинга уровня глюкозы в крови с помощью метода микрокалометрии для исследования тепловых процессов метаболизма произвольного локального участка живой ткани человека при контролируемых параметрах не только микроклимата помещения, в котором проводятся измерения, но и с учетом климатических параметров внешней окружающей среды.
Технический результат, достигаемый группой изобретений, заключается в повышении точности измерения теплового эффекта метаболизма за счет учета погрешностей измерений от влияния внешних условий, а также за счет учета погрешностей измерений, обусловленных физиологическими флуктуациями измеряемых параметров испытуемого.
Технический результат достигается тем, что способ мониторинга уровня глюкозы в крови характеризуется последовательностью этапов: рассчитывают величину теплового метаболизма локального участка живой ткани эффекта или интенсивности метаболизма локального участка живой ткани следующим образом: накладывают на поверхность кожи с дозированным давлением по меньшей мере один тепло- и водонепроницаемый аппликатор, образующий закрытую систему в локальной области ткани под аппликатором; измеряют временную динамику физиологических параметров локальной области ткани под аппликатором, а именно, по меньшей мере количества воды в межклеточном пространстве ткани под аппликатором; температуру глубинного слоя ткани Tsidn под аппликатором или тепловой поток через участок кожи под аппликатором; эластического давления ткани под аппликатором, при этом одновременно или перед началом измерения физиологических параметров в режиме мониторинга измеряют временную динамику климатических параметров окружающей среды, а именно, по меньшей мере температуру помещения Тгоот и относительную влажность воздуха RHroom в помещении, в котором проводится измерение, атмосферное давление Pami, измеряют внешний тепловой поток через ограждающую конструкцию между помещением и внешней окружающей средой или температуру внешней окружающей среды Text; далее вычисляют величину энтальпии ткани с учетом влияния климатических параметров, после чего рассчитывают величину теплового эффекта метаболизма AQMET локального участка живой ткани с помощью основного уравнения термодинамики, связывающего энтальпию ткани с переменными термодинамического состояния и вычисляют относительные изменения уровня глюкозы в крови, пропорциональные величине теплового метаболизма локального участка живой ткани.
При этом для вычисления величины теплового эффекта метаболизма локального участка живой ткани и вычисления уровня глюкозы в крови, пропорционального величине теплового метаболизма локального участка живой ткани, проводят процедуру калибровки и определяют калибровочные параметры с целью определения постоянных коэффициентов.
Калибровочные параметры определяют индивидуально для каждого пациента по инвазивным измерениям уровня глюкозы крови. Процедура калибровки включает в себя измерение в непрерывном режиме содержания глюкозы в крови в условиях проведения теста толерантности к глюкозе и определение чувствительность ткани к инсулину.
Кроме того, временную динамику температуры глубинного слоя ткани под аппликатором Tsidn определяют путем измерения временной динамики температуры поверхности кожи под аппликатором и теплового потока через эпидермис к поверхности или методом радиотермометрии .
Временную динамику количества воды и ее равновесное содержание в межклеточном пространстве нижних слоев кожи и подкожных тканей под аппликатором определяют по изменению количества воды в локальной области ткани под аппликатором.
При этом изменение количества воды в локальной области ткани под аппликатором определяют путем измерения электрических характеристик рогового слоя эпидермиса или спектральных характеристик рогового слоя эпидермиса или теплофизических характеристик рогового слоя эпидермиса.
Локальный участок живой ткани может быть расположен на кисти руки или любом другом произвольном участке на поверхности рогового слоя кожи.
Дополнительно вычисляют интенсивность теплообразования в процессе метаболизма локального участка живой ткани, интенсивность метаболизма локального участка живой ткани, в том числе базального метаболизма локального участка живой ткани.
Измеряют дополнительные физиологические и биохимические параметры, характеризующие метаболизм локального участка живой ткани.
При этом физиологический параметр выбирают из группы, включающей в себя электрофизиологические параметры, в том числе, электроэнцефалограмма, электромиограмма, кожно-гальваническая реакция, электрокардиограмма. При этом дополнительный параметр также выбирают из группы, включающей в себя биохимические параметры крови, парциальное давление кислорода и/или углекислого газа в крови, частоту сердечных сокращений, кровяное давление. Биохимический параметр крови представляет собой кислотность крови, концентрацию лактата в крови, глюкокортикоидный гормон.
При этом концентрацию биохимического параметра в крови вычисляют путем измерения динамики биохимического параметра в роговом слое эпидермиса, в том числе измеряя динамику биохимического параметра в растворе пота в потовой железе под аппликатором.
Кроме того, дополнительно сравнивают измеренные показатели интенсивности базального метаболизма локального участка ткани и дополнительных физиологических и биохимических параметров с интервалом показателей, характеризующим нормальное физиологическое состояние ткани, после чего определяют отклонение величин параметров, полученных путем измерений, от интервала показателей, характеризующего нормальное физиологическое состояние ткани, а по величине отклонения определяют характер отклонения и оценивают степень патологического состояния ткани.
Дополнительно измеряют зависимость изменения количества воды в межклеточном пространстве тканей под аппликатором от воздействия внешнего физического фактора и определяют количество воды, которое обеспечивает набухание межклеточного вещества в ее нативном состоянии.
Внешний физический фактор выбирают из группы, включающей в себя внешнее давление, локальную декомпрессию, нагрев, охлаждение, воздействие электрическим током и магнитным полем.
Измеряют дополнительные параметры, определяющие состояние межклеточного вещества, выбранные из группы, включающей в себя кровяное давление, кислотность, эластическое давление. После чего сравнивают измеренные количество воды, которое обеспечивает набухание межклеточного вещества в ее нативном состоянии, и дополнительные параметры с интервалом показателей, характеризующим нормальное физиологическое состояние ткани, определяют отклонение величин параметров, полученных путем измерений, от интервала показателей, характеризующего нормальное физиологическое состояние ткани, и по величине отклонения определяют характер отклонения и оценивают степень патологического состояния межклеточной ткани.
Дополнительно определяют способ и режим внешнего физического воздействия на участок живой ткани в зависимости от состояния межклеточной ткани, осуществляют внешнее физическое воздействие и проводят контроль эффективности воздействия путем повторного измерения параметра, характеризующего состояние участка ткани.
Для осуществления способа используют устройство для мониторинга уровня глюкозы в крови, содержащее тепло и водонепроницаемый аппликатор, имеющий верхнюю и внутреннюю поверхности и выполненный с возможностью наложения на кожу с дозированным давлением, датчики физиологических параметров, датчики климатических параметров, устройство для создания калибровочного воздействия на участок ткани под аппликатором, установочную платформу для закрепления датчиков климатических параметров, закрепленную над аппликатором, при этом датчики климатических параметров расположены на установочной платформе, а датчики физиологических параметров расположены под аппликатором, при этом сигналы с вышеуказанных датчиков поступают последовательно на входы блока усилителей и/или аналогово-цифрового преобразователя, установленных на верхней поверхности аппликатора; блока обработки информации; блока отображения информации.
Кроме того, устройство для создания калибровочного воздействия на участок ткани представляет собой источник тепловой мощности, выполненный в виде резистора или элемента Пельтье; источник электрического тока или напряжения; источник электромагнитного излучения; устройство для создания дозированного давления на поверхность аппликатора.
В качестве датчиков физиологических параметров используют по меньшей мере один датчик количества воды в межклеточном пространстве ткани в локальном объеме под аппликатором; датчик температуры поверхности кожи под аппликатором, датчик теплового потока через участок кожи под аппликатором; датчик эластического давления ткани под аппликатором.
В качестве датчиков климатических параметров используют по меньшей мере датчик температуры воздуха, датчик относительной влажности воздуха в помещении, датчик теплового потока через ограждающую конструкцию между помещением и внешней окружающей средой.
Кроме того, датчиком количества воды в межклеточном пространстве ткани в локальном объеме под аппликатором является электрометрический датчик или спектральный датчик или датчик, основанный на измерении теплофизических характеристик рогового слоя кожи, или датчик, основан на измерении тканевого давления или осмотического давления межклеточного вещества, или датчик, основанный на измерении гидравлического давления в системе микроциркуляции, или датчик, основанный на измерении эластического давления.
Электрометрический датчик содержит по меньшей мере один базовый и по меньшей мере один измерительный электроды, приспособление для создания дозированного давления электродов на поверхность кожи, источник питания и измерительный блок, и, по меньшей мере, один из электродов выполнен в виде сухого водонепроницаемого электрода. Площадь базового электрода превышает площадь измерительного электрода, при этом площадь одного из электродов, измерительного, удовлетворяет условию: S (мм2)>2Р (мм) *0,4 (мм).
Рабочая поверхность базового электрода может быть сухой или снабжена средством для увеличения проводимости кожи в месте контакта, в частности, электропроводящей пастой.
Электроды могут быть выполнены в виде совмещенных дисков с суммарной площадью, определяемой большим диаметром. Кроме того, возможно выполнение электродов в виде совмещенных коаксиальных дисков.
Измерительный блок выполнен в виде устройства для измерения поперечной электропроводности рогового слоя эпидермиса на постоянном токе или низких частотах, или диэлектрической проницаемости рогового слоя эпидермиса на низких частотах.
Тепло- и водонепроницаемый аппликатор может быть выполнен в виде измерительной капсулы, образующей замкнутую полость с диффузионным и тепловым контактом с поверхностью кожи.
При этом замкнутая полость измерительной капсулы является герметичной, а рабочая поверхность указанной полости, контактирующая с кожей, выполнена в виде жесткой мембраны, проницаемой или полупроницаемой для воды и тепла.
Кроме того, замкнутая полость измерительной капсулы, накладываемая на поверхность кожи, не имеет механического контакта с поверхностью кожи.
Полость измерительной капсулы включает по меньшей мере материал, абсорбирующий воду, который служит чувствительным элементом датчика количества воды.
Датчик количества воды может быть выполнен в виде датчика давления паров воды или в виде датчика концентрации паров воды, основанного на методах спектроскопии, или в виде датчика теплофизических характеристик паров воды или в виде датчика теплоемкости или теплопроводности паров воды.
Создание дозированного давления аппликатора осуществляется с помощью устройства, выполненного с использованием пневматического, механического, пьезоэлектрического, электромагнитного, вакуумного или гидравлического принципа.
Устройство дополнительно содержит датчики для измерения физиологических параметров, характеризующих метаболизм организма, выбранных из группы, включающей в себя датчики биохимических параметров крови, датчики парциального давления кислорода и/или углекислого газа крови., датчики параметров кислотного-основного состояния организма.
Датчиком, характеризующим кислотно - основное состояние организма является, датчик лактата в крови или датчик кислотности крови.
Дополнительным датчиком физиологического параметра является датчик кортизола крови или датчик частоты сердечных сокращений, датчик частоты сердечных сокращений, датчик электрофизиологического параметра.
Под «локальным участком живой ткани» понимается живая ткань, расположенная непосредственно под контролируемым in vivo участком поверхности кожи (роговым слоем кожи).
Под метаболизмом локального участка живой ткани понимается метаболизм контролируемой области живой ткани, расположенной непосредственно под аппликатором. Объем контролируемой области определяется как произведение площади аппликатора, накладываемого на поверхность кожи, на контролируемую длину (глубину), которая соответствует длине (определяется как расстояние от поверхности РСЭ в глубину), на которой устанавливается локальное термодинамическое равновесие ткани после наложения аппликатора на поверхность РСЭ. Длина L (от поверхности аппликатора в глубину), на которой устанавливается локальное термодинамическое равновесие ткани после наложения аппликатора на поверхность РСЭ определяется диаметром D аппликатора: L< D.
Контролируемую длину L (глубина) можно оценить - она примерно (по порядку величины) равна диаметру аппликатора, и в случае с датчиком лабораторного макета, с помощью которого производились измерения, составляет L < D = 2-3 см (20-30 мм). При этом толщина эпидермиса, как хорошо известно, составляет d = 0,5 мм, а толщина кожи (эпидермис + дерма) 1-2 мм.
Важная для практического применения особенность метода заключается в том, что метод позволяет измерять интенсивность метаболизма в глубине, на контролируемой глубине L<D, на которой устанавливается термодинамическое равновесие после наложения аппликатора, а не только интенсивность метаболизма в коже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Прилагаемые чертежи, которые включены в состав настоящего описания и являются его частью, иллюстрируют варианты осуществления группы изобретения и совместно с общим описанием группы изобретения и нижеприведенным подробным описанием вариантов осуществления служат для пояснения принципов настоящего изобретения.
Фигура 1. Графики зависимости объема межклеточного вещества от концентрации глюкозы С в единицах безразмерного параметра х = С/СО для разных значений внешнего давления Р0, где СО - концентрация глюкозы, соответствующая нулевому значению осмотического давления. Кривые 1 , 2 и 3 соответствуют разным значениям внешнего давления Р01, Р02, РОЗ, удовлетворяющим условию: Р01<Р02 <Р03.
Фигура 2. График зависимости осмотического давления межклеточного вещества (тканевого давления) в зависимости от безразмерного параметра х = С/СО = P0/P, где С - концентрация глюкозы в крови; СО - концентрация глюкозы, соответствующая нулевому значению осмотического давления; Р - гидравлическое давление в капилляре; Р0 - давление в капилляре, соответствующее нулевому значению осмотического давления.
Фигура 3. Структурный элемент локальной области живой ткани: основными элементами, образующими структуру ткани, являются клетки, межклеточное вещество и система кровеносных капилляров и микрососудов, образующих систему микроциркуляции в локальной области ткани.
Фигура 4. Графики зависимости осмотического давления межклеточного вещества (тканевого давления, кривая 1) и гидравлического давления Р в капилляре (кривая 2) от безразмерного параметра х = P0/P - обратной величины приведенного гидравлического давления в капилляре, где Р0 - величина капиллярного давления в точке нулевого потока капилляра, соответствующая нулевому значению осмотического давления.
Фигура 5. График зависимости напряжения упругой деформации межклеточного вещества (эластического давления, кривая 3) от гидравлического давления в капилляре в единицах безразмерного параметра х = Р0/Р - обратной величины приведенного гидравлического давления в капилляре, где Р0 - величина капиллярного давления в точке нулевого потока капилляра.
Фигура 6. Графики зависимости осмотического давления межклеточного вещества и гидравлического давления в капилляре в зависимости от обратной величины приведенного давления в капилляре (безразмерного параметра х = Р0/Р) для различных значений концентрации глюкозы в крови. Кривые 1 и 2, и кривые 3 и 4 соответствуют разным значениям концентрации глюкозы соответственно С1 и С2, удовлетворяющим условию С1>С2.
Фигура 7а. График зависимости тепловой функции (теплосодержания, энтальпии) единичного объема межклеточного вещества от концентрации глюкозы и внешнего давления в единицах безразмерного параметра х = С/СО = РО/Р при постоянной температуре (изотерма).
Фигура 7Ь. График горизонтального участка трехфазной области изотермы межклеточного вещества представлен с более высоким разрешением
Фигура 8. Структура эпидермиса кожи человека.
Фигура. 9. Принцип действия микрокалориметра теплового эффекта метаболизма локального участка живой ткани человека.
Фигура 10. Характерная временная динамика количества воды в эпидермисе в относительных единицах, обусловленная изменением граничных условий в результате наложения водонепроницаемого аппликатора на поверхность рогового слоя эпидермиса. Штриховой линией показана аппроксимация временной динамики экспонентой.
Фигура 1 1. Характерная временная динамика температуры поверхности рогового слоя эпидермиса человека после наложения теплонепроницаемого аппликатора (сплошная кривая). Штриховой линией показана аппроксимация временной динамики температуры экспонентой.
Фигура 12. Экспериментальная зависимость количества воды в эпидермисе (в относительных единицах) от величины внешнего теплового потока (мВт/см2). Пунктиром показана линейная аппроксимация этой зависимости в область флуктуаций физиологического параметра, определяющих пороговую мощность.
Фигура 13. Экспериментальная зависимость теплосодержания эпидермиса (в относительных единицах) от величины внешнего теплового потока через ограждающую конструкцию (в относительных единицах).
Фиг. 14(a). Схема мультисенсорного устройства для проведения измерений в режиме
"климат-контроля".
Фиг. 14(6). Схема мультисенсорного устройства для проведения измерений в режиме "микрокалориметра" для измерения теплового эффекта и скорости метаболизма локального участка ткани.
Фиг. 14 (в). Предполагаемые размеры и дизайн внешнего вида коммерческого варианта мультисенсорного устройства, связанного беспроводной связью со смартфоном.
Фигура 15 (а). Фотография внешнего вида опытного образца микрокалориметра для W
1 1
неинвазивного измерения уровня сахара в крови и скорости локального метаболизма ткани, б) Фотография прототипа мультисенсорного микрокалориметра для бескровного измерения сахара в крови. Датчик микрокалориметра устанавливается на поверхности кисти руки и прикрепляется с помощью ремешков, снабженных "липучками".
Фигура 15 (б) Фотография прототипа измерительной головки мультисенсорного микрокалориметра для бескровного измерения сахара в крови. Аппликатор с датчиками микрокалориметра устанавливается на поверхности кисти руки и прикрепляется с помощью ремешков, снабженных "липучками"
Фигура 16. Мониторинг сахара крови здорового пациента (58 лет, муж.) в течение дня. Временная динамика сахара крови утром натощак. Временная динамика уровня сахара крови практически здорового пациента (55 лет, муж.) в процессе сахарной нагрузки (сахарная кривая), регистрируемая двухканальным неинвазивным микрокалориметром. По оси Y отложены значения сигнала микрокалориметра в единицах ммоль/литр; по оси X отложено время в минутах. Сахарная проба (200 мл. 5% раствора глюкозы) принимается пациентом на 16 минуте эксперимента. Результаты инвазивных замеров, выполненных с помощью сертифицированного промышленного глюкометра "Accu-chec active" фирмы Roche - Diagnostics, показаны на графике кружочками. Абсолютные значения инвазивных замеров в единицах ммоль/литр, равны соответственно 5,4 (15 минута); 6,4 (30 минута); 7,3 (46 минута); 6,6 (60 минута); 5,4 (80 минута) и 5,1 (100 минута). Температура воздуха в комнате 22,4С.
Фигура 17 (а). Мониторинг сахара крови здорового пациента (58 лет, муж.) в течение дня.
Временная динамика сахара крови утром натощак.
По оси X отложено время в секундах, по оси Y отложены показания прибора в ммоль/литр. На временную динамику показаний прибора наложены калибровочные импульсы (в моменты времени 200, 500, 1000, 2000).
Результаты инвазивных замеров в ммоль/литр показаны кружочками: 5,2 (350); 5,3 (1200);
5,4 (2100).
В скобках указаны моменты времени в секундах (от момента начала записи).
Значения параметров воздуха в комнате (влажность Н, температура Т, атмосферное давление Р) в момент первого инвазивного замера: НТР = 25,6/21 ,5/1007,7
Климатические параметры: -1, 85%, 754, 3,0 м/с, в начале эксперимента; -1, 88%, 757, 2,0 м/с, в конце эксперимента.
Фигура 17 (б). Мониторинг сахара крови здорового пациента (58 лет, муж.) в течение дня. Временная динамика сахара крови через 1 час после завтрака.
По оси X отложено время в секундах, по оси Y отложены показания прибора в ммоль/литр. На временную динамику показаний прибора наложены калибровочные импульсы (в моменты времени 200, 500, 1000, 2000). Результаты инвазивных замеров в ммоль/литр показаны кружочками: 7,7 (350); 7,0 (1200); 6,7 (2100). В скобках указаны моменты времени в секундах (от момента начала записи).
Значения параметров воздуха в комнате (влажность Н, температура Т, атмосферное давление Р) в момент первого инвазивного замера:
НТР = 23,8/22,2/1009,1
Климатические параметры:
-2, 85%, 756, 6,0 м с, в начале эксперимента
-3, 84%, 756, 5,0 м/с, в конце эксперимента
Фигура 17 (в). Мониторинг сахара крови здорового пациента (58 лет, муж.) в течение дня. Временная динамика сахара крови через 1 час после обеда.
По оси X отложено время в секундах, по оси Y отложены показания прибора в ммоль/литр.
На временную динамику показаний прибора наложены калибровочные импульсы (в моменты времени 200, 500, 1000, 2000). Результаты инвазивных замеров в ммоль/литр показаны кружочками: 7,7 (300); 8,9 (1200); 9,2 (2100). В скобках указаны моменты времени в секундах (от момента начала записи).
Значения параметров воздуха в комнате (влажность Н, температура Т, атмосферное давление Р) в момент первого инвазивного замера:
НТР = 23,8/22,3 /1010,2
Климатические параметры:
-3/84/757/3,0 м с, в начале эксперимента
-3/78/757/3,0 м с, в конце эксперимента
Фигура 17 (г). Мониторинг сахара крови здорового пациента (58 лет, муж.) в течение дня. Временная динамика сахара крови через 2,5 часа после обеда.
По оси X отложено время в секундах, по оси Y отложены показания прибора в ммоль/литр. На временную динамику показаний прибора наложены калибровочные импульсы (в моменты времени 200, 500, 1000, 2000). Результаты инвазивных замеров в ммоль/литр показаны кружочками: 6,2 (350); 6,4 (1200); 6,1 (2100). В скобках указаны моменты времени в секундах (от момента начала записи).
Значения параметров воздуха в комнате (влажность Н, температура Т, атмосферное давление Р) в момент первого инвазивного замера:
СНТР = 23,0/21 ,7/101 1,6
Климатические параметры:
-3/78/757/4,0 м/с, в начале эксперимента
-3/78/757/4,0 м/с, в конце эксперимента
Фигура 18 (а). Временная динамика сахара крови пациента D с диабетом 2 типа (68 лет, муж.) перед обедом.
По оси X отложено время в секундах, по оси Y отложены показания прибора в ммоль/литр. На временную динамику показаний прибора наложены калибровочные импульсы (в моменты времени 400, 1000, 1800). Результаты инвазивных замеров в ммоль/литр показаны кружочками: 6,3 (450); 6,5 (1250). В скобках указаны моменты времени в секундах (от момента начала записи).
Значения параметров воздуха в комнате (влажность Н, температура Т, атмосферное давление Р) в момент первого инвазивного замера:
СНТР = 30,3/26,3/720,0
Фигура 18 (б). Временная динамика сахара крови пациента D с диабетом 2 типа (68 лет, муж.) через 1 час после обеда.
По оси X отложено время в секундах, по оси Y отложены показания прибора в ммоль/литр. На временную динамику показаний прибора наложены калибровочные импульсы (в моменты времени 200, 650, 1000). Результаты инвазивных замеров в ммоль/литр показаны кружочками: 9,9 (250); 1 1,0 (1300). В скобках указаны моменты времени в секундах (от момента начала записи).
Значения параметров воздуха в комнате (влажность Н, температура Т, атмосферное давление Р) в момент первого инвазивного замера:
СНТР = 29,3/26,5/718,0
Фигура 19. Зависимость содержания воды в межклеточной ткани от внешнего давления на поверхность рогового слоя эпидермиса.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Физические основы теплообмена живой ткани с окружающей средой.
Теплообмен представляет собой самопроизвольный и необратимый процесс переноса теплоты, обусловленный градиентом температуры. Различают следующие виды теплообмена: теплопроводность, конвекция, лучистый теплообмен, теплообмен при фазовых превращениях.
Теплоотдача представляет собой теплообмен между поверхностью тела и соприкасающейся с ней средой - теплоносителем (жидкостью, газом).
Испарительное охлаждение представляет собой теплообмен между тканью и окружающей средой, обусловленный испарением воды, поступающей к поверхности эпидермиса из глубинных слоев ткани. Плотность теплового потока, определяется произведением теплоты испарения (теплоты парообразования) на плотность потока воды, испаряющейся с поверхности.
Лучистый теплообмен (радиационный теплообмен, лучистый перенос) представляет собой перенос энергии от одного тела к другому, обусловленный процессами испускания, распространения, рассеяния и поглощения электромагнитного излучения. Каждый из этих процессов подчиняется определенным закономерностям.
Так, в условиях равновесного теплового излучения испускание и поглощение подчиняются закону излучения Планка, закону излучения Стефана-Больцмана, закону излучения Киргоффа.
Существенное отличие лучистого теплообмена от других видов теплообмена (конвекции, теплопроводности) заключается в том, что он может протекать при отсутствии материальной среды, разделяющей поверхности теплообмена, так как электромагнитное излучение распространяется и в вакууме.
Закон излучения Планка устанавливает связь между интенсивностью излучения, спектральным распределением и температурой черного тела. При увеличении температуры, энергия излучения возрастает. Энергия излучения зависит от длины волны. Суммарная энергия, излучаемая черным телом и измеряемая бесконтактным инфракрасным термометром, является суммарной энергией, излучаемой на всех длинах волн. Она пропорциональна интегралу уравнения Планка по длинам волн и описывается в физике законом Стефана-Больцмана.
Закон излучения Стефана-Больцмана, утверждает пропорциональность 4-й степени абсолютной температуры Т полной объемной плотности равновесного излучения:
р = ахТ4, где а - постоянная,
и, связанной с ней, полная испускательная способность WR:
WR = βχΤ4, где β - постоянная Стефана-Больцмана.
Лучистый теплообмен между поверхностью ткани и окружающей средой определяется соотношением:
AWR = px(TsWn 4 - Tair 4) = Wox(4xAT/T) = W0x[4x(Tskin - Tair)/Tskin] (1)
ΔΤ « Tskin,
Tskin - температура поверхности кожи,
Tair- температура окружающего воздуха.
W0 = β*Τ5ΐαη 4.
AWR - тепловое излучение с поверхности ткани в окружающую среду.
Теплопроводность представляет собой один из видов переноса теплоты от более нагретых частей тела к менее нагретым. Теплопроводность приводит к выравниванию температуры. При теплопроводности перенос энергии осуществляется в результате непосредственной передачи энергии от частиц, обладающих большей энергией, частицам с меньшей энергией. Если относительное изменение температуры Т на расстоянии средней длины свободного пробега частиц мало, то выполняется основной закон теплопроводности (закон Фурье): плотность теплового потока пропорциональна градиенту температуры ΔΤ:
\νΔΤ = -λχΔΤ, (2)
где λ - коэффициент теплопроводности или теплопроводность, не зависящий от ΔΤ. Коэффициент λ зависит от агрегатного состояния вещества, его молекулярного строения, температуры, давления, состава и т.д.
Конвекция представляет собой перенос теплоты в жидкостях и газах потоками вещества. Конвекция приводит к выравниванию температуры вещества. При стационарном подводе теплоты к веществу в нем возникают стационарные конвекционные потоки. Интенсивность конвекции зависит от разности температур между слоями, теплопроводности и вязкости среды.
Испарительное охлаждение, как было отмечено выше, представляет собой теплообмен между тканью и окружающей средой, обусловленный испарением воды, поступающей к поверхности эпидермиса из глубинных слоев ткани посредством транспорта воды по межклеточному пространству. Плотность теплового потока определяется произведением теплоты испарения (теплоты парообразования) на плотность потока воды, испаряющейся с поверхности.
Как известно, в комфортной зоне температур в нормальных условиях транспорт воды посредством потоотделения практически отсутствует и основной вклад в процесс испарительного охлаждения определяется транспортом воды к поверхности тела. В физиологии и медицине этот процесс известен как процесс неощутимой перспирации [16].
Неощутимая перспирация воды наблюдается в диапазоне температур, в котором у испытуемого не возникает субъективных тепловых ощущений (комфортный температурный диапазон):
Температура окружающей среды: 18-23°С,
Атмосферное давление: 730-770 мм. рт. столба.
Известно, что интенсивность процесса испарительного охлаждения в комфортных условиях в норме составляет 400-700 мл/сутки или 10"8-10"7 г/секхсм2. Это соответствует значениям тепловых потоков 1-10 мВт/см2.
Известно, что физиологический процесс неощутимой перспирации обладает высокой чувствительностью к внешним тепловым потокам [10-15]. Порог чувствительности процесса к тепловым потокам составляет 0,1 мВт/см2, что эквивалентно чувствительности процесса к перепадам температуры внешней среды, равным 0,005 градуса.
Важным следствием высокой чувствительности физиологического процесса неощутимой перспирации к внешним тепловым потокам, имеющим практическое значение, является зависимость физических характеристик эпидермиса кожи человека от внешних физико- климатических факторов, в частности, от температуры и влажности окружающей среды и атмосферного давления. В частности, результаты измерений физиологического параметра эпидермиса кожи человека - скорости неощутимой перспирации, при неизменных значениях микроклимата помещения, в котором проводятся измерения, оказываются зависящими от физико- климатических факторов окружающей среды (температура и влажность окружающей среды, атмосферное давление). Низкочастотные флуктуации температуры внешнего воздуха в пределах даже одного градуса, при неизменных параметрах микроклимата помещения, в котором проводится измерение, приводят к значимым низкочастотным флуктуациям измеряемого физиологического параметра и, как следствие, увеличению погрешности измерений.
Физические механизмы процесса переноса воды к поверхности тела, обеспечивающего поддержание теплового баланса локального участка ткани, рассмотрены ниже в разделе "Основные положения физики межклеточного вещества: процессы переноса в эпидермисе". Физиологические и биохимические основы теплопродукции живой ткани
Процесс окисления глюкозы, одного из основных поставщиков энергии в организме, может быть представлен в виде следующего уравнения:
Глюкоза + Кислород => С02 + Н20.
Изменение стандартной свободной энергии в этой реакции при физиологических условиях равно:
Δ G = -686000 кал/моль.
Для сравнения, мужчина весом в семьдесят килограмм, поднимаясь по лестнице в течение часа, затрачивает примерно 1000000 кал. Отсюда ясно, что упомянутые выше 686000 кал представляют собой огромное количество энергии. Разумеется, работа, производимая человеком, значительно меньше расходуемой при этом энергии, так как при необратимом процессе не все изменение свободной энергии преобразуется в работу. Реальная эффективность этого преобразования, как будет пояснено ниже, не выше 40%. Более того, пища не "сгорает" сразу и непосредственно в кислороде, высвобождая энергию в форме тепла, а это высвобождение происходит поэтапно и включает ряд довольно сложных химических превращений, каждая из которых дает небольшую "порцию" энергии.
Глюкоза окисляется в организме, образуя диоксид углерода и воду; это один из самых универсальных процессов, который лежит в основе процессов дыхания и пищеварения.
При разрушении каждой молекулы глюкозы, сопровождающемся понижением свободной энергии, высвобождается энергия, достаточная для образования 93 молекул АТФ путем присоединения фосфатных групп к молекулам АДФ. Оказывается, что реально образуются не все 93 молекулы. При этом, весь процесс включает большое число ферментативных реакций. Питательные вещества (углеводы, жирные кислоты и аминокислоты) вступают в серию реакций, образующих цикл Кребса (или цикл трикарбоновых кислот), в процессе которого углеродный остов молекул распадается с образованием С02, но АТФ здесь не образуется. На следующих этапах реакции происходит перенос электронов с помощью специальных ферментов (дыхательная цепь). На этих этапах синтезируется АТФ, а последний шаг на пути длительного процесса переноса электрона заключается в присоединении его к молекулярному кислороду. Процесс переноса электрона по дыхательной цепи в целом, приводящий к накоплению энергии в молекулах АТФ, называется окислительным фосфорилированием. В результате этого процесса образуется 38 молекул АТФ в расчете на каждую потребленную молекулу глюкозы. Эффективность такого преобразования равна 38/93=40%.
Величину теплопродукции, или тепловой мощности, организма можно количественно оценить исходя из следующих простых соображений.
Энергетическая ценность питания человека составляет около 2400 ккал в сутки. В первом приближении, 2400ккал = 104 Дж, 1 сутки (24часа) = 86400 секунд = 105 секунд.
Тогда энергия, потребляемая организмом человека в секунду, составит 104/105=0,1 кДжхс"1 или 100 Джхс"1 = 100 Вт; следовательно, тепловая мощность человека приблизительно равна мощности электрической лампочки, имеющей мощность 100 Вт.
При мышечном сокращении АТФ, донор энергии для процесса мышечного сокращения, в ходе реакции с миозином позволяет получать максимум 50 Джхг"1 энергии. Это означает, что идеальной мышечной системе (т.е. с коэффициентом полезного действия, равным 100%) для подъема груза массой 1кг на высоту 5 м понадобилось бы израсходовать 2x 10"3 моль АТФ. На самом деле, коэффициент полезного действия мышц составляет около 30-40%, остальная же часть высвобождается в виде тепла.
В нормальных условиях жизнедеятельности организма глюкоза является основным энергетическим субстратом. Нормальная концентрация глюкозы в плазме крови человека, в зависимости от условий питания, поддерживается в пределах 50-120 мг %. После еды, в течение фазы всасывания, концентрация глюкозы в системе воротной вены может достигать более 270 мг %. Повышение содержания глюкозы в крови всегда вызывает увеличение секреции инсулина.
В организме человека в состоянии покоя натощак скорость обмена глюкозы составляет в среднем 140 мг/ч на 1 кг массы тела, причем примерно 50% глюкозы потребляется головным мозгом, 20% - мышцами, 20% - эритроцитами и почками, 20% - мышцами и только 10% глюкозы остается на другие ткани.
Скорость утилизации (скорость обмена) глюкозы у здорового человека является линейной функцией концентрации глюкозы в плазме крови. Математическая зависимость утилизации глюкозы от ее концентрации в крови у нормальных людей выражается уравнением:
Ru = 0,02554С + 0,0785, (3)
А у больных некетотическим диабетом:
= 0,004448С + 2,006, (4)
где Ru - скорость утилизации глюкозы, мг/ мин на 1 кг массы тела, а С - концентрация глюкозы в плазме крови, мг %, [Reichard G.A. et al., 1963; Forbath N., Hetenui C, 1966; Moorhouse J.A., 1973; Moorhouse J.A., et all., 1978; Hall S. E. H. et all., 1979., [2,8,9].
Термин "утилизация" глюкозы в физиологическом смысле означает скорость переноса глюкозы из крови в общий фонд глюкозы тканей и выхода из него в процессе метаболизма. С биохимической точки зрения скорость утилизации глюкозы определяется транспортом через цитоплазматическую мембрану и внутриклеточным окислительным фосфорилированием глюкозы. Широко распространенные в литературе термины "скорость оборота", "ассимиляция" и "потребление" глюкозы являются синонимами понятия "утилизация" глюкозы и в любом отношении равнозначны.
Практически во всех тканях в физиологических условиях транспорт глюкозы из межклеточной среды во внутрь клетки представляет собой первичную лимитирующую реакцию в утилизации глюкозы клетками, так как в отсутствие инсулина поток переносимой глюкозы всегда меньше скорости фосфорилирования глюкозы. Равновесие между скоростью транспорта и фосфорилированием глюкозы наступает только при больших концентрациях глюкозы (400-500 мг %). При дальнейшем увеличении концентрации глюкозы лимитирующей реакцией становится фосфорилирование [2]. Другими словами, скорость транспорта глюкозы из межклеточной среды через цитоплазматическую мембрану во внутриклеточную среду является процессом, лимитирующим скорость утилизации глюкозы живой тканью.
Исходя из сделанного выше рассмотрения, представляется логичным и вполне обоснованным заключение о том, что теплопродукция, также, как и скорость утилизации глюкозы, является линейной функцией концентрации глюкозы в крови и, измерение величины локальной теплопродукции позволяет определить уровень глюкозы в крови.
Феноменологическое уравнение теплового баланса живой ткани В динамически равновесном (стационарном) естественном состоянии живой ткани тепловой баланс между вырабатываемым теплом (теплопродукцией) WMET, И теплом, отдаваемым в окружающую среду, обеспечивающий постоянство температуры ткани, в общем случае описывается феноменологическим уравнением:
ΔΗ/At = WMET - (J + WR + Wc + WT) = WMET - J - WSK,N, (5)
где
WMET - теплопродукция;
WSKIN = WR + WT + WC;
WR - теплоотдача посредством излучения (лучистый теплообмен),
Wc - теплоотдача посредством конвекции,
WT - теплоотдача с поверхности эпидермиса посредством теплопроводности,
J - теплоотдача посредством испарения в процессе неощутимой перспирации (испарительное охлаждение),
Н - энтальпия (теплосодержание) поверхностного слоя живой ткани.
В уравнении (5), имеющим экспериментальное обоснование, учитывается, что тепловой поток, соответствующий разнице между теплопродукцией WMET И теплоотдачей J + WS IN, равен скорости изменения теплосодержания ΔΗ/Δί поверхностного слоя живой ткани, соответствующего величине теплового потока, который поглощается эпидермисом в процессе теплопереноса.
В процессе исследований, проведенных нами, была экспериментально изучена зависимость процесса терморегуляции локального участка ткани от физиологических и физико- климатических параметров (переменных состояния) и установлена функциональная зависимость (уравнение состояния), связывающая между собой параметры (переменные состояния), однозначно определяющие термодинамическое поведение живой ткани.
Экспериментальным путем было установлено [10-15], что межклеточное вещество живой ткани является своеобразным природным изотермическим микрокалориметром тепловой мощности, обеспечивающим тепловой баланс локального участка ткани с окружающей средой: AJ = AW при С = СО = const.
Изменение (увеличение) мощности теплового потока испарительного охлаждения AJ (при постоянном уровне сахара С = СО = const) равно изменению (увеличению) мощности теплового потока AW, обусловленного изменением климатических факторов внешней среды.
Экспериментальная зависимость мощности испарительного охлаждения J (относительных единицах) от мощности внешнего теплового потока W (мВт/см2), исследованная в работах [10-15] с помощью высокочувствительного неинвазивного метода измерения микро-потоков воды в процессе неощутимой перспирации через эпидермис [10-15], показана на Фиг.12.
Линейная аппроксимация экспериментальной зависимости в область собственных физиологических флуктуаций процесса неощутимой перспирации позволяет определить пороговую чувствительность эпидермиса кожи к тепловым потокам, которая оказалась равной 0,1 мВт/см2. Полученное пороговое значение тепловой чувствительности эквивалентно значению мощности испарительного охлаждения порядка пиколитра в секунду с квадратного сантиметра поверхности тела (10 12 литров/схсм2).
Принципиально новые возможности и подходы, позволившие создать микрокалориметрический метод измерения теплового эффекта метаболизма живой ткани путем высокоточного измерения микро-потоков тканевой жидкости в межклеточном пространстве эпидермиса (метод контроля микрогидродинамики межклеточного вещества), открылись благодаря фундаментальным исследованиям в области физики межклеточного вещества и живой ткани, выполненным авторами проекта, основные положения которой описаны ниже.
Вполне очевидно, что свойство терморегуляции локального участка живой ткани, описанное выше, согласуется с уравнением теплового баланса (5), имеющим экспериментальное обоснование, при условии, что энтальпия живой ткани H(t) является физиологическим термодинамическим параметром, величина которой сохраняется постоянной при изменениях внешних климатических тепловых параметров и внутренних физиологических параметров, определяющих интенсивность метаболизма локального участка живой ткани.
Физика межклеточного вещества:
основное предположение физической модели.
С целью объяснения особенностей термодинамического поведения живой ткани, наблюдаемых в эксперименте, в частности, высокой чувствительности живой ткани к внешним тепловым потокам (обусловленным вариациями климатических факторов внешней среды) и уникального свойства физической терморегуляции локального участка живой ткани было выполнено теоретическое исследование.
Теоретическое исследование проведено в рамках физической модельной системы, рассматривающей межклеточное вещество (основными структурными компонентами которого являются полимерная молекулярная цепь гиалуроновой кислоты, морская вода и глюкоза) как, статистическую систему, состоящую из большого числа взаимодействующих частиц. Физическую модель межклеточного вещества, позволяющую описать термодинамическое поведение и рассчитать ее статистические свойства, можно сформулировать следующим образом:
открытая система, состоящая из полимерной молекулярной цепи гиалуроновой кислоты, локализованной в резервуаре с морской водой, содержащей глюкозу, связанном с термостатом и находящимся в тепловом и диффузионном контакте с атмосферой.
Основным и единственным предположением модели является допущение, что межклеточное вещество живой ткани при нормальной физиологической температуре и нормальном атмосферном давлении находится вблизи границы устойчивости в области фазового перехода. Такое допущение, как оказалось, приводит к предсказаниям, которые хорошо согласуются с опытом.
Исследовалось термодинамическое поведение системы вблизи границы устойчивости, определяемой критической температурой упорядочения, которая в энергетических единицах равна по порядку величины характерной энергии взаимодействия между частицами системы. В рассматриваемом случае, из условия фазового перехода (близости границы устойчивости) следует, что энергия взаимодействия не соседних звеньев молекулярной цепи, которые хотя и отстоят по цепи далеко друг от друга, но случайно встретились в пространстве в результате изгибов цепи, равна кванту тепловой энергии кБТ.
Предположение модели, что межклеточное вещество живой ткани при нормальной физиологической температуре и нормальном атмосферном давлении находится в области фазового перехода вблизи границы устойчивости, равносильно, таким образом, допущению, что физиологическая температура соответствует критической температуре, которая в энергетических единицах равна по порядку величины характерной энергии взаимодействия между звеньями полимерной цепи.
Объемные взаимодействия не соседних звеньев цепи (отстоящих по цепи далеко друг от друга), следствием которых являются объемные эффекты макромолекулы, описываются, как сопряженные биохимические реакции, которые протекают с нулевым тепловым эффектом и приводят к образованию сшивок с энергией связи кБТ и изменению объема; в этом случае, кинетика химической реакции описывается, как адсорбция (связывание с тепловой энергией связи) отдельных ионов натрия и молекул глюкозы на "псевдо-узлах", имеющих 4 места связывания.
В рамках исследуемой статистической модели удалось получить точное решение для энергии межмолекулярного взаимодействия и точно рассчитать статистические свойства системы, в частности, определить термодинамические функции тканевого давления (осмотического давления межклеточного вещества) и напряжения упругой деформации межклеточной ткани (эластического давления) в зависимости от макроскопических переменных состояния межклеточного вещества: концентрации глюкозы в крови, внешнего давления и температуры.
Некоторые результаты, проведенного нами теоретического исследования, представлены в виде графиков термодинамических функций. В частности, здесь представлены графики функций
(без рассмотрения аналитического выражения самих функций), описывающих тканевое (осмотическое) давление, объем, напряжение эластической деформации и теплосодержание межклеточного вещества в зависимости от переменных состояния - концентрации глюкозы (С), температура (Т), внешнего давления (Р).
На фигуре 1 представлены графики зависимости объема межклеточного вещества от концентрации сахара С в единицах безразмерного параметра х = С/С0; при фиксированных значениях двух других переменных состояния (давления Р = Р0 и температуры окружающей среды
Т = Т0) для разных значений внешнего давления Р0, где СО - концентрация глюкозы, соответствующая нулевому значению осмотического давления. Кривые 1, 2 и 3 соответствуют разным значениям внешнего давления Р01, Р02, РОЗ, удовлетворяющим условию: Р01<Р02 <Р03.
Как следует из графика, при повышении концентрации глюкозы происходит уменьшение объема системы, обусловленное образованием сшивок между не соседними звеньями цепи, отстоящими по цепи далеко друг от друга.
На фигуре 2 представлен график зависимости осмотического давления межклеточного вещества (тканевого давления) от безразмерного параметра х = С/С0 = РО/Р при фиксированных значениях двух других переменных состояния (внешнего давления Р = Ро и температуры окружающей среды Т = Т0), где С - концентрация глюкозы в крови; СО - концентрация глюкозы, соответствующая нулевому значению осмотического давления; Р - гидравлическое давление в капилляре; РО - давление в капилляре, соответствующее нулевому значению осмотического давления.
Как следует из графика, при повышении концентрации глюкозы происходит уменьшение осмотического давления вещества, которое в точке х = 1 (С=С0) становится равным нулю и принимает отрицательные значения в интервале концентраций [1, е].
На фигуре 3 схематично показано изображение характерного структурного элемента локальной области живой ткани, основными структурными элементами которой являются клетки, межклеточное вещество и система кровеносных капилляров и микрососудов, образующих систему микроциркуляции локальной области живой ткани. Физика межклеточного вещества, основанная на предположении, что физиологическая температура ткани соответствует критической температуре, которая в энергетических единицах равна величине характерной энергии взаимодействия между звеньями полимерной цепи, позволяет описать явления переноса энергии и вещества (микроциркуляция, терморегуляция, клеточный метаболизм), образующие единый физиологический процесс самоорганизации (само-регуляции) локального объема живой ткани.
На фигурах 4-6 ниже представлены графики основных термодинамических функций, описывающих явления переноса в локальном объеме живой ткани, в частности, явление микроциркуляции крови, в частности, потоки тканевой жидкости между капилляром и межклеточным пространством.
На фигуре 4 ниже представлены графики зависимостей осмотического давления межклеточного вещества (тканевого давления, кривая 1) и гидравлического давления Р в капилляре (кривая 2) от безразмерного параметра х = РО/Р - обратной величины приведенного гидравлического давления в капилляре, где Р0 - величина капиллярного давления в точке нулевого потока капилляра, соответствующая нулевому значению осмотического давления.
Графики имеют две общие точки: "а" (артериальный конец капилляра) - точка касания двух графиков; "в" (венозный конец капилляра) - точка пересечения двух графиков. В точках "а" и "в" давление внутри капилляра равно тканевому давлению (осмотическому давлению межклеточной ткани). В интервале внешних давлений [а, 1 ] (область высоких давлений) тканевое давление принимает положительные значения. В этом диапазоне давлений происходит набухание основного вещества и растяжение межклеточной ткани (увеличение объема). В интервале внешних давлений [1, 3] тканевое давление принимает отрицательные значения. В этом диапазоне внешних давлений происходит дегидратация и сжатие межклеточной ткани (уменьшение объема).
В интервале внешних давлений [3, в] (область низких давлений) тканевое давление принимает положительные значения. В этом диапазоне давлений происходит набухание основного вещества и растяжение межклеточной ткани. Степень набухания межклеточного вещества определяется количеством воды в объеме межклеточной ткани. Особые точки, в которых внутреннее давление в капилляре равно тканевому давлению межклеточной ткани, определяют диапазон давлений внутри капилляра, между его входом и выходом. Точка "в" определяет значение минимального (выходного) гидравлического давления внутри капилляра, а точка "а" значение максимального давления или давления на входе в капилляр. Такой характер зависимости тканевого давления межклеточного вещества от величины внешнего давления (при фиксированном значении концентрации глюкозы) приводит к возникновению неравномерного распределения напряжения упругой деформации (эластического давления) вдоль кровеносных сосудов и капилляров, в частности.
На Фигуре 5. Представлена зависимость напряжения упругой деформации межклеточного вещества (эластического давления, кривая 3) от гидравлического давления в капилляре в единицах безразмерного параметра х = Р< Р - обратной величины приведенного гидравлического давления в капилляре, где Ро - величина капиллярного давления в точке нулевого потока капилляра.
Зависимость осмотического и эластического давлений межклеточной ткани от величины гидравлического давления в капилляре имеет следующие характерные особенности:
1. Разница между капиллярным и тканевым давлениями уравновешивается эластическим давлением (напряжением упругой деформации межклеточной ткани). В этом смысле, капилляр не является трубкой, упругая оболочка которой уравновешивает внутри капиллярное давление, а представляет тоннель в межклеточной ткани, упругая деформация и тканевое давление которой уравновешивают внутри капиллярное давление.
2. Нелинейный характер зависимости напряжения упругой деформации в окрестности точки "а" (вход капилляра), приводит к образованию сужения по типу "bottle neck" ("бутылочное горло"). Просвет капилляра увеличивается в направление к его венозному концу, несмотря на уменьшение гидравлического давления в капилляре. Такое сужение оказывает основное гидравлическое сопротивление потоку через капилляр, определяет его пропускную способность и приводит к существенному падению гидравлического давления на начальном участке капилляра.
3. Область высоких (артериальных) давлений расположена слева от точки "а", а область низких (венозных) давлений расположена справа от точки "в".
4. Механическое равновесие оболочки капилляра (стенка тоннеля) определяется равновесием между гидравлическим давлением в капилляре и осмотическим и эластическим давлением межклеточной ткани.
Условие механического равновесия в точке "а" имеет вид:
Тканевое давление (осмотическое давление) = гидравлическое давление внутри капилляра.
Напряжение упругой деформации (эластическое давление) = нулю.
Изменение уровня сахара в крови приводит к нарушению механического равновесия и возникновению напряжения упругой деформации, неуравновешенной внутри капиллярным гидравлическим давлением.
Увеличение уровня сахара крови приводит к уменьшению площади сечения (просвета) капилляра в точке "а" на входе, обусловленное сжатием окружающей капилляр ткани, в следствие уменьшения осмотического давления межклеточного вещества.
Уменьшение площади сечения капилляра на входе приводит к увеличению гидравлического сопротивления потоку и, как следствие, увеличению давления на входе в капилляр (в точке "а"). Увеличение давления в капилляре, обусловленное увеличением концентрации сахара, приводит к переходу межклеточного вещества с состояние с новым значением осмотического давления, соответствующего новым значениям констант равновесия Со и Ро, которые совпадают со значениями концентрации и давления в точке х = 1 (С=С0, Р=Р0).
Механическое равновесие устанавливается после выравнивания тканевого и капиллярного давления на входе в капилляр. Этот процесс приводит к изменению равновесных распределений гидравлического давления в капилляре и эластического давления межклеточной ткани в направление к венозному концу капилляра. Установление механического равновесия в точке "а" приводит к установлению равновесия по всей длине капилляра.
На Фигуре 6 представлены графики зависимостей равновесного распределения осмотического давления межклеточного вещества и гидравлического давления в капилляре в зависимости от обратной величины приведенного давления в капилляре (безразмерного параметра х = РО/Р) для различных значений концентрации глюкозы в крови. Кривые 1 и 2, и кривые 3 и 4 соответствуют разным значениям концентрации глюкозы соответственно С1 и С2, удовлетворяющим условию Cl> С2.
Особенностью полученных зависимостей является то, что при повышении уровня сахара в крови положение точек, в которых напряжение упругой деформации межклеточной ткани равно нулю, (точки "а" и "в") на оси абсцисс остается неизменным. Это означает, что происходит пропорциональный рост давления внутри капилляра во всех точках, на протяжении от входа до выхода капилляра. Входное давление (максимальное давление в системе) и выходное давление (минимальное давление в системе), также, как и давление в любой другой точке внутри капилляра, являются линейными функциями от уровня сахара в крови, а отношение Pmax/Pmin = Ρ./ΡΒ = 3,72/0,46 = 8,087 при этом сохраняется постоянным.
Физика межклеточного вещества:
терморегуляция живой ткани
Как было показано выше, свойство терморегуляции локального участка живой ткани согласуется с уравнением теплового баланса (5) при условии, что теплосодержание живой ткани H(t) является физиологическим параметром, величина которого остается постоянной при изменениях внешних климатических параметров окружающей среды и внутренних физиологических параметров, определяющих интенсивность метаболизма локального участка живой ткани.
Основное предположение исследованной модели заключается в том, что межклеточное вещество живой ткани в своем нативном состоянии находится в области термодинамического фазового перехода вблизи границы устойчивости, которое реализуется при температуре, равной в энергетических единицах энергии взаимодействия между звеньями полимерной цепи, и соответствует (при нормальном атмосферном давлении) нормальной физиологической температуре живой ткани.
Объемные взаимодействия не соседних звеньев цепи (отстоящих по цепи далеко друг от друга), следствием которых являются объемные эффекты макромолекулы, описываются, как сопряженные биохимические реакции, которые протекают с нулевым тепловым эффектом и приводят к образованию "сахарных" сшивок с энергией связи кБТ и изменению объема; в этом случае, кинетика химической реакции описывается, как адсорбция (связывание с тепловой энергией связи) отдельных ионов натрия и молекул глюкозы на "псевдо-узлах", имеющих 4 места связывания.
Одним из важных следствий, вытекающих из основного предположения статистической модели, описанной выше, является точное решение для энергии межмолекулярного взаимодействия и энтальпии межклеточного вещества.
На Фигуре 7а представлен график зависимости тепловой функции (теплосодержания, энтальпии) единичного объема межклеточного вещества от концентрации глюкозы и внешнего давления в единицах безразмерного параметра х = С/СО = РО/Р при постоянной температуре (изотерма). Следует отметить, что процессы переноса вещества и энергии в живой ткани происходят за счет перераспределения воды между кровеносной системой микрокапилляров и межклеточным пространством без изменения объема живой ткани, характеристикой которой является тепловая функция единичного объема.
Характерной особенностью зависимости тепловой функции от переменных состояния является наличие горизонтального участка в интервале значений [0,735 - 2,15] безразмерного параметра х, соответствующего постоянному значению энтальпии в этом интервале.
Следует заметить, что кривая зависимости теплосодержания единичного объема живой ткани при постоянной температуре, представленная на Фиг. 7а, напоминает изотерму давление - объем для реального газа с заданным количеством вещества в объеме под поршнем при температуре, при которой жидкая и газообразная формы могут сосуществовать, т.е. при Т
Figure imgf000027_0001
Как известно, в двухфазной области системы жидкость + газ в объеме под поршнем давление постоянно, но объем может изменяться. При некой заданной температуре существует только одно значение давления, при котором жидкость и ее пар находятся в равновесии. Если при этом давлении перемещать поршень вниз, то некоторое количество газа сконденсируется, но давление остается постоянным до тех пор, пока не сконденсируется весь газ.
Горизонтальный участок кривой удельного теплосодержания живой ткани, представленной на Фиг. 7а, соответствует трехфазной области газ + жидкость + твердая фаза межклеточного вещества. Горизонтальный участок трехфазной области изотермы межклеточного вещества представлен с более высоким разрешением на Фигуре 7Ь. Как видно из графика, горизонтальный участок изотермы, показанной на Фиг. 7а, имеет тонкую структуру в виде волнообразной кривой, пересекающей горизонтальную прямую в точках 1, 2, 3, 4, 5, соответствующих решениям уравнения состояния, из которых только три 1, 3, 5 физически осуществимы. Два других решения 2, 4 физически неосуществимы, поскольку находятся на участках кривой, противоречащих условию стабильности термодинамической системы (5p/5V)x < 0.
Следует заметить, что равновесная изотерма межклеточного вещества, показанная на Фиг. 7, согласуется с правилом Максвелла, имеющим теоретическое обоснование для реальных газов, поскольку суммарная площадь под участками кривой, проходящими выше горизонтальной прямой, оказывается равной суммарной площади под участками кривой, проходящими ниже горизонтальной прямой.
В области значений безразмерного параметра 0 <х <0,735 при х — * 0 межклеточное вещество переходит в однофазное газообразное состояние (клубок). В области значений безразмерного параметра х> 2,15 при х — оо межклеточное вещество переходит в однофазное состояние твердая фаза {глобула).
Вполне очевидно, что фазовые состояния клубок и глобула являются несовместимыми с физико-химическими процессами, сопряженными с метаболизмом с живой ткани. Отсюда следует понимание важного вывода, что нативное физиологическое состояние живой ткани может реализоваться исключительно в трех фазной области тепловой функции, в которой все три фазы межклеточного вещества (клубок, жидкая фаза, глобула) находятся в термодинамическом равновесии. Нормальная физиологическая температура и нормальное атмосферное давление, при которых реализуется физиологическое состояние живой ткани, соответствуют тройной точке межклеточного вещества, в которой реализуется термодинамическое равновесие между всеми тремя фазами межклеточного вещества.
Ближайшим физическим аналогом термодинамической системы в тройной точке является вода.
Как известно, тройная точка воды лежит на 0.008° выше точки плавления при нормальном атмосферном давлении. Давление же в тройной точке намного меньше атмосферного и равно примерно 4.58 мм рт. ст. Тройная точка для всякого вещества является вполне определенной величиной (в отличие, например, от температуры кипения, которая зависит от давления). С этим связано то обстоятельство, что тройная точка воды является основной реперной точкой при построении абсолютной термодинамической шкалы температур Кельвина, а также практической международной шкалы температур Цельсия. Как видно из параметров тройной точки воды, при нормальных условиях равновесное сосуществование льда, водяного пара и жидкой воды невозможно. Это обстоятельство вроде бы противоречит обыденным наблюдениям— лёд, вода и пар часто наблюдаются одновременно. Тем не менее, противоречия нет— наблюдаемые фазовые состояния воды далеки от равновесных и реализуются на практике только из-за кинетических ограничений фазовых переходов.
Границы трехфазной области межклеточного вещества можно оценить исходя из средних значений сахара крови 5 ммоль/литр и капиллярного давления 20 мм. рт. ст., характеризующих физиологическую норму: интервалу безразмерного параметра х [0,735 - 2,15] соответствует интервал значений сахара крови 3,675 - 10,75 ммоль/литр и среднего капиллярного давления 14,7 - 43,0 мм. рт. столба.
Свойство терморегуляции живой ткани, хорошо известное из опыта, и высокую чувствительность живой ткани к внешним тепловым потокам можно понять на основе аналогии с термодинамическим поведением воды в тройной точке:
нагрев воды, находящейся в тройной точке, приводит к фазовому превращению льда в жидкую фазу без изменения ее температуры; количество тепла, поступающего в систему, приводит к фазовому преобразованию льда в жидкую фазу без изменения ее температуры.
Воздействие внешнего теплового потока на поверхность живой ткани (обусловленное вариацией климатических тепловых параметров) приводит к его поглощению и нагреву, следствием которого является разрыв "сахарных" сшивок полимерной цепи гиалуроновой кислоты с энергией связи квТ и увеличение объема межклеточного пространства за счет увеличения массовой доли воды в результате фазового преобразования межклеточного вещества, которое приводит к изменению долевых соотношений между фазами вещества без изменения ее температуры.
Физика межклеточного вещества:
самоорганизация микроциркуляции и кровообращения
Изотермы межклеточного вещества, представленные на Фиг. 7, позволяют понять природу саморегуляции микропотоков вещества и энергии в пространственной области, включающей структурный элемент живой ткани, схематично представленной на Фиг. 3.
Как было показано выше, границы трехфазной области межклеточного вещества можно оценить исходя из средних значений сахара крови 5 ммоль/литр и капиллярного давления Р0 = 20 мм. рт. ст., характеризующих физиологическую норму:
интервалу [0,735 - 2,15] безразмерного параметра х = Ро/Р соответствует интервал гидравлического давления в капилляре [14,7 - 43,0] мм. рт. столба. Как хорошо известно из опыта, средние значения давления на входе и выходе капилляра в норме оказываются в интервалах [10-20] и [30-60] мм. рт. столба; средне статистические значения капиллярного давления на выходе и входе соответственно равны 15 мм. рт. столба и 45 мм. рт. столба. Отсюда следует понимание важного вывода, что межклеточное вещество живой ткани, окружающее кровеносный капилляр по всей длине от входа до выхода (структурный элемент которого схематично представлен на Фиг.З) в нормальных физиологических условиях находится в трехфазной области, в которой сосуществуют все три фазы межклеточного вещества (клубок, жидкая фаза, глобула).
Графики, представленные на фигурах 4-5, позволяют понять механизм зависимости гидравлического давления в сердечно-сосудистой системе от уровня сахара крови: рост концентрации сахара крови приводит к увеличению массовой доли жидкой фазы межклеточного вещества (набухание) на начальном участке трех фазной области изотермы межклеточного вещества, следствием которого является уменьшение просвета капилляра на входе (в точке "а"). Просвет капилляра на выходе (в точке "в") уменьшается по аналогичной причине. Гидравлическое сопротивление капилляра локального участка живой ткани, определяемое его просветом на входе и выходе, таким образом, является функцией сахара крови (в диапазоне его регулирования) и является составляющей, которая определяет результирующую величину гидравлического сопротивление системы кровообращения всего организма.
Увеличение уровня сахара крови ведет к увеличению градиента давления на длине капилляре и, как следствие, к пропорциональному росту среднего артериального давления, обусловленного ростом артериального и венозного давлений.
Описанный выше механизм также позволяет объяснить постоянство объемного потока тканевой жидкости, циркулирующей в межклеточном пространстве (потока микроциркуляции), и осуществляющего транспорт сахара к клеткам ткани и обратный транспорт продуктов метаболизма в систему микроциркуляции. Представленные на фигурах 4-5 зависимости имеют особенности в точках "х =1" и "х = 0,25": эластическое давление в этих точках равно капиллярному давлению нулевого потока. Эластическое давление в интервале между этими точками меньше капиллярного давления нулевого потока и равно нулю в точке "х = 0,46".
При значении концентрации глюкозы, равной 4,5 ммоль/литр, значения гидравлического давления соответственно равны:
25 мм рт. ст. - в точке " х =1" (капиллярное давление);
54,3 мм рт. ст. - в точке "х =0,46" (давление на входе в капилляр);
100 мм рт. ст. - в точке "х =0,25" (среднее артериальное давление);
6,7 мм рт. ст. - в точке "х =3,72" (давление на выходе из капилляра).
Капиллярное давление, соответствующее давлению нулевого потока, численно равно величине коллоидно-осмотическое (онкотическое) давления плазмы крови, поэтому- при увеличении уровня сахара в крови и росте среднего капиллярного давления происходит смещение точки нулевого потока в сторону венозного конца капилляра. Такое смещение точки нулевого потока приводит к увеличению площади фильтрации, росту фильтрационного потока и росту результирующего транс капиллярного потока, который также оказывается линейной функцией уровня сахара в крови.
Таким образом, в рамках исследуемой физической модели удается получить точные решения для зависимости основных параметров, характеризующих микроциркуляцию и метаболизм, от уровня сахара крови и объяснить феномен само-регуляции потоков микроциркуляции.
Как известно [Н.М. Амосов и др., (1969)], мощность сокращения желудочка сердца меняется прямо пропорционально средней величине артериального давления (АД). Существенной особенностью этой зависимости является постоянство ударного и минутного объемов сердца. Описанная зависимость мощности сокращения сердца от среднего давления в аорте наблюдается в довольно широких, но ограниченных пределах изменения АД (приблизительно от 40-50 до 130- 150 мм рт. ст.). При выходе за эти пределы влияние АД на энергию сокращения становится диаметрально противоположным. АД независимо от венозного регулирует мощность сокращения желудочка. Развиваемая сердцем мощность изменяется под влиянием АД ровно в той степени, какая необходима для обеспечения постоянства сердечного выброса. Благодаря этому сердце способно в широких пределах регулировать мощность своего сокращения, сохраняя заданный притоком ударный объем.
На прямую зависимость мощности сердечного сокращения от артериального сопротивления и венозного притока впервые указал в своих классических работах Starling (1914, 1918).
Описанный нами биофизический механизм саморегуляции в системе микроциркуляции, устанавливающий прямую зависимость гидравлического сопротивления и давления в системе микроциркуляции от содержания сахара в крови, температуры и внешнего давления, позволяет объяснить природу феномена, известного как само-регуляция сердца и сосудов. Действительно, изменение гидравлического сопротивления капиллярных сосудов, происходящее при изменении содержания сахара в крови (при неизменных окружающей температуре и атмосферном давлении), приводит к изменению перепада давления между входом и выходом капиллярного сосуда и к изменению артериального давления. Изменения артериального давления, в свою очередь, приводят к изменению мощности сокращения сердца, таким образом, что ударный и минутный объемы сердца сохраняются постоянными.
Таким образом, изменение уровня сахара в крови приводит к пропорциональным изменениям давления в системе кровообращения - изменяются среднее капиллярное давление, давление в артериальном и венозном конце капилляра, артериальное давление и венозное давление. Более того, распределение гидравлического давления в системе кровообращения является однозначной функцией биохимического состава крови, в частности, содержания сахара в крови.
Физика межклеточного вещества:
межклеточная микрофлюидика.
Физика межклеточного вещества, основные положения которой рассмотрены выше, также позволяют объяснить механизм транспорта тканевой жидкости в межклеточном пространстве живой ткани, основными структурными элементами которой являются клетки, межклеточное вещество и сеть кровеносных микрососудов (капилляров), образующих систему микроциркуляции локальной области живой ткани. Характерный структурный элемент локальной области живой ткани схематично представлен на Фиг. 3.
Как известно, характерное расстояние между поверхностями соседних клеток составляет величину порядка одного микрона. Отсюда следует понимание очевидного вывода, что транспорт тканевой жидкости от капилляра к клетке может осуществляться по каналам, просвет которых меньше чем характерное межклеточное расстояние.
Физические свойства межклеточного вещества, рассмотренные выше, позволяют объяснить особенности транспорта тканевой жидкости в межклеточном пространстве.
Неравномерное распределение гидравлического давления (при постоянной концентрации сахара) вдоль капиллярного сосуда (фигура 5, кривая 2) приводит к неравномерному распределению в объеме ткани осмотического давления (фигура 5, кривая 1) и эластического давления (фигура 5, кривая 3).
Градиенты давления могут образовываться, как между соседними капиллярами, так и в пределах одного капилляра. Такие градиенты давления могут приводить к формированию в межклеточном веществе узких каналов, ориентированных по градиенту давления, берущих начало в артериальной области капилляра и заканчивающихся в венозной области. Транспорт межклеточной жидкости осуществляется по этим каналам, представляющим своеобразные "микрокапилляры" в межклеточном пространстве. Движущей силой объемного потока тканевой жидкости через такой "микрокапилляр" является разность гидравлических давлений. При этом распределение тканевого давления вдоль таких каналов, в зависимости от величины гидравлического давления в канале, подчиняется аналогичным закономерностям, описывающим распределение давления в капиллярном сосуде.
Тепло, образующееся в процессе клеточного метаболизма, поглощается межклеточной водой, обладающей высокой теплоемкостью, и переносится по межклеточному пространству к поверхности тела и рассеивается в окружающую среду в процессе испарительного охлаждения.
Характерной особенностью саморегуляции процессов переноса в межклеточном пространстве является то, что величина объемного потока тканевой жидкости, циркулирующей в межклеточном пространстве, остается неизменной при изменениях гидравлического давления в системе микроциркуляции. Следствием упомянутого свойства является линейная зависимость скорости поглощения глюкозы и величины теплопродукции от концентрации сахара в крови, поскольку плотность потока глюкозы из капилляра к клетке определяется произведением объемного потока межклеточной тканевой жидкости на концентрацию сахара в крови.
Физика межклеточного вещества:
транспорт воды через эпидермис.
Физика межклеточного вещества, основные положения которой рассмотрены выше, позволяет объяснить механизмы процесса переноса тепла и воды через эпидермис, в частности, объяснить высокую чувствительность эпидермиса живой ткани к внешним тепловым потокам.
В естественных (физиологических) условиях мощности потоков тепла и воды в процессе испарительного охлаждения (при фиксированных климатических параметрах окружающей среды) определяются градиентами по толщине эпидермиса физиологических параметров, характеризующих термодинамическое состояние межклеточного вещества - температуры, давления и концентрации сахара крови.
На основе пространственной структуры живой ткани, показанной схематично на фиг.8, следует понимание вывода, что массовая доля воды, находящейся в межклеточном пространстве единичного объема ткани MINTERCELL, намного меньше массовой доли воды в этом объеме М0:
N = MlNTERCELL / 0 « 1 .
Осмотическое давление межклеточного вещества можно описать через массовую долю воды, находящейся в межклеточном пространстве единичного объема ткани, которую можно рассматривать, как эффективную концентрацию Δη межклеточной воды в единице объема.
Выражение для осмотического давления межклеточного вещества можно представить в виде, совпадающем формально с формулой Вант - Гоффа для разбавленных растворов с малой концентрацией: Δπ = RTxAN = RTxAM /М0, (10)
Figure imgf000033_0001
Τ - температура,
R - универсальная газовая постоянная,
Mo - массовая доля воды в объеме ткани.
С другой стороны, как видно из графиков 1 и 3 на фиг.6, осмотическое давление межклеточного вещества пропорционально зависит от концентрации сахара.
Отсюда следует, что выражение (10) для осмотического давления можно представить в виде:
Ап(С) = RTxAN(C) = RTxAM(C) /М0.
Как показано выше, тепло, образующееся в процессе клеточного метаболизма, поглощается межклеточной водой, обладающей высокой теплоемкостью (обусловленной высокой теплоемкостью воды), переносится по межклеточному пространству к поверхности тела и рассеивается в окружающую среду в процессе испарительного охлаждения.
В динамически равновесном (стационарном) естественном состоянии живой ткани массоперенос из глубинных слоев эпидермиса к поверхности определяется градиентом химического потенциала, который по определению равен работе по переносу одного моля вещества.
В общем случае, выражение для разности химического потенциала Δμ с учетом влияния разностей гидравлического давления ΔΡ, температуры ΔΤ и концентрации ΔΝ имеет следующий вид:
Δμ = RTxAN +V AP - S AT = μ0 + RT (NJN - NUP) +VX(PIN - PUP) - SX(T!N-TUP), (11)
где
ΔΡ - разность давления,
ΔΤ - разность температуры,
ΔΝ - разность эффективной концентрации межклеточной воды.
ΝΙΝ - эффективная концентрация межклеточной воды в глубинном слое.
NUP- эффективная концентрация межклеточной воды в поверхностном слое.
V- объем ткани, соответствующий единичной площади поверхностного слоя,
Рпм - гидравлическое давление в глубинном слое,
Pup - гидравлическое давление в поверхностном слое,
S - энтропия межклеточного вещества в единице объема ткани,
Тпч - температура ткани в глубинном слое,
ТиР- температура ткани в поверхностном слое, Выражение, описывающее мощность процесса массопереноса J определяется градиентом химического потенциала Δμ/ΔΧ и микро - потоком воды j:
J = Xjxj, где
Xj = Δμ/ΔΧ - движущая сила процесса, равная градиенту химического потенциала на толщине эпидермиса ΔΧ.
Поток массы равен:
j = ΔΝχΔΧ/Δί.
Выражение, описывающее мощность процесса массопереноса, имеет вид:
J = Xjxj = (Δμ/ΔΧ)χ(ΔΝχΔΧ/ Δί) = ΔμχΔΝ /At (12)
Внешние воздействия на эпидермис живой ткани, в частности, внешние тепловые потоки приводят к изменению градиента химического потенциала (11), обусловленного изменением содержания воды в межклеточном пространстве в результате поглощения тепловой мощности и, как следствие, к изменению мощности процесса массопереноса.
Следует отметить, что эффекты сжатия и расширения межклеточного вещества можно стимулировать, также, с помощью постоянного электрического поля. Постоянное электрическое поле (постоянный электрический ток) приводит к возникновению в эпидермисе живой ткани электрокинетических явлений, в частности явления электроосмоса, обусловленного изменением равновесного распределения электрических ионов тканевой жидкости в объеме ткани, что в свою очередь приводит к нарушению механического равновесия системы и к изменению содержания воды в межклеточном пространстве. Способ измерения теплового эффекта и скорости метаболизма живой ткани
Способ микро калориметрического измерения теплового эффекта метаболизма локального участка живой ткани заключается в измерении временной динамики процессов переноса (тепло- массопереноса), которые возникают в эпидермисе при наложении (с дозированным давлением) на поверхность рогового слоя тепло- и водонепроницаемого аппликатора, исключающего теплоперенос и испарение воды с локальной ограниченной поверхности эпидермиса в окружающую среду и образующего закрытую термодинамическую систему в локальном объеме ткани под аппликатором.
Микрокалориметр теплового эффекта метаболизма локального участка живой ткани схематично представлен на Фиг. 9.
Вполне очевидно, что в естественных условиях эпидермис живой ткани является открытой системой, находящейся в тепловом и диффузионном контакте с окружающей средой. На Фиг.9 (рисунок слева) показано направление потоков тепла и воды через эпидермис в естественных неравновесных стационарных условиях. Движущими силами потоков тепла и массы через эпидермис (из глубины к поверхности) являются градиенты температуры и химического потенциала соответственно:
Tgion ТрСЭ, |!skln > рсэ-
На фиг.9 (рисунок справа) показана закрытая система, которая образуется в объеме ткани под аппликатором, исключающем тепловой и диффузионный контакт живой ткани с окружающей средой. Аппликатор (1) с диаметром D» Lskin (где Lskin - толщина эпидермиса), непроницаемый для тепла и воды, установленный с дозированным давлением на поверхности рогового слоя, образует закрытую систему эпидермиса (рисунок справа), находящуюся в тепловом и диффузионном контакте с термостатом (большим резервуаром энергии и частиц), роль которого выполняет система микроциркуляции (циркулирующая вода в системе капилляров, расположенных в глубинном слое кожи). Совокупность «система + резервуар» является замкнутой.
Временная динамика процессов переноса (тепла и воды) в замкнутой системе эпидермиса контролируется с помощью датчиков (2) физиологических параметров (температуры, осмотического давления межклеточного вещества, эластического давления), расположенных на поверхности рогового слоя под аппликатором.
Вполне очевидно, что изменение граничных условий путем наложения (с дозированным давлением) на поверхность рогового слоя эпидермиса аппликатора, исключающего перенос тепла и массы, приводит к нарушению естественного динамического равновесия в эпидермисе и возникновению переходного процесса, в процессе которого происходит самопроизвольный переход эпидермиса ткани под аппликатором из менее вероятного неравновесного состояния в более вероятное равновесное состояние, соответствующее максимуму энтропии, которое можно рассматривать, как состояние локального термодинамического равновесия. После установления термодинамического равновесия в объеме ткани под аппликатором температура и химический потенциал поверхностного слоя эпидермиса становятся равными температуре и химическому потенциалу глубинного слоя (термостата):
Трсэ - Tskin, Црсэ— ЦБИП- ( 3)
Вполне очевидно, что в состоянии локального термодинамического равновесия в объеме ткани под аппликатором устанавливаются равновесные распределения макроскопических параметров (количества воды М, эластического давления Р, температуры Т) в объеме ткани под аппликатором.
Отсюда следует понимание важного вывода, что значения переменных термодинамического состояния ткани в глубинном слое ткани (в приближении стационарности физиологических параметров) можно определить путем измерения временной динамики этих параметров в поверхностном роговом слое эпидермиса под аппликатором, образующем закрытую систему эпидермиса.
Уравнение, описывающее тепловой баланс ткани под аппликатором в начальный момент времени, после изменения граничных условий путем наложения на поверхность рогового слоя непроницаемого для тепла и воды аппликатора, можно получить из феноменологического уравнения (5) и представить в следующем виде:
ΔΗ/At = WMET + (J + WR + WC + WT) = WMET + J + WSKIN. ( 14) WMET - теплопродукция,
W R - теплоотдача посредством излучения (лучистый теплообмен),
Wc - теплоотдача посредством конвекции,
WT - теплоотдача с поверхности эпидермиса посредством теплопроводности,
J - теплоотдача посредством испарения в процессе неощутимой перспирации (испарительное охлаждение),
WEXT - тепловой поток через ограждающую конструкцию между
помещением, в котором находится испытуемый, и внешней средой,
Н - энтальпия (теплосодержание) ткани.
Следует отметить, что в отличие от уравнения (5), описывающего тепловой баланс живой ткани в неравновесном стационарном состоянии, в уравнение (14) мощности теплопереноса WSKIN и массопереноса J входят со знаком "+".
В общем случае, самопроизвольный переход закрытой термодинамической системы под аппликатором из начального (менее вероятного) неравновесного состояния, в конечное (более вероятное) равновесное состояние, соответствующее максимуму энтропии, можно описать с помощью основного уравнения термодинамики, связывающего энтальпию ткани с ее естественными переменными состояния:
ΔΗ = TxAS +SxAT + VxA Р + μχΔΝ, где Н - энтальпия,
S - энтропия,
Т - температура,
V— объем,
Р - давление.
μ - химический потенциал,
Ν- количество вещества.
Процесс перехода замкнутой системы эпидермиса ткани под аппликатором из начального неравновесного состояния в конечное наиболее вероятное состояние локального термодинамического равновесия можно описать с помощью основного уравнения термодинамики, связывающего энтальпию ткани с ее естественными переменными термодинамического состояния, которое можно записать в следующем виде:
ΔΗ = AQMET + AQAT + ΚΜ χΔΜ + ΚΡ χΔΡ; (15)
или
ΔΗ = AQMET + ΤΧΔΤ + ΚΜ χΔΜ + ΚΡ χΔΡ; ( 16) ΔΗ - изменение энтальпии, в результате перехода ткани в области под аппликатором в состояние локального термодинамического равновесия;
AQMET _ количество тепла, поступающее в объем ткани под аппликатором в процессе метаболизма,
AQAT - количество тепла, поступающее в объем ткани под аппликатором в процессе теплопереноса, обусловленного градиентом температуры между поверхностью и глубиной;
ΔΤ - изменение температуры РСЭ, в результате перехода ткани в области под аппликатором в состояние локального термодинамического равновесия;
ΔΜ - изменение количества воды в ткани под аппликатором в процессе массопереноса, обусловленного градиентом химического потенциала между поверхностью и глубиной;
ΔΡ - изменение эластического давления ткани под аппликатором в процессе массопереноса;
Кт, м и Р - феноменологические константы, которые определяются путем калибровки.
Рассмотрим особенности временной динамики переходного процесса массопереноса под аппликатором.
Способ измерения содержания воды в эпидермисе заключается в измерении временной динамики процесса массопереноса, который возникает при наложении (с дозированным давлением) на поверхность рогового слоя эпидермиса водонепроницаемого аппликатора, исключающего испарение воды с ограниченной локальной поверхности рогового слоя.
Содержание воды в межклеточном пространстве эпидермиса можно определить с помощью метода, суть которого заключается в непрерывном измерении временной динамики количества воды в локальном объеме эпидермиса под водонепроницаемым аппликатором.
Одним из эффективных практических методов, позволяющих определить содержание воды в межклеточном пространстве эпидермиса, является измерение данного параметра путем регистрации временной динамики количества воды в поверхностном роговом слое эпидермиса (РСЭ) с помощью датчика количества воды 2 (Фиг.9), расположенного на поверхности РСЭ под аппликатором 1. Упомянутый метод позволяет, по характеру временной динамики количества воды в РСЭ, определить динамику количества воды и ее равновесное содержание в межклеточном пространстве глубинных слоев кожи и подкожных тканей.
Водонепроницаемый аппликатор, который накладывается на поверхность РСЭ с дозированным давлением, исключает возможность естественного испарения воды с поверхности РСЭ в процессе неощутимой перспирации. Изменение естественных граничных условий, определяющих теплообмен ткани с окружающей средой, приводит к нарушению естественного равновесия процессов переноса воды и тепла - результирующим транс-капиллярным потоком воды в глубине дермы, потоком воды, поступающим к поверхности эпидермиса из слоев дермы, в которых располагается сеть капиллярных сосудов, и потоком воды, испаряющейся с поверхности РСЭ. Нарушение естественного равновесия потоков тепла и массы приводит к возникновению процесса локального набухания межклеточного вещества эпидермиса в объеме ткани под аппликатором, которое сопровождается увеличением температуры поверхности, обусловленным поглощением тепла в локальном объеме под аппликатором.
По мере набухания межклеточной ткани происходит выравнивание температуры и химического потенциала по толщине эпидермиса под аппликатором.
На фиг. 10 представлена характерная временная динамика количества воды в эпидермисе в процессе массопереноса, обусловленного изменением граничных условий в результате наложения на поверхность РСЭ водонепроницаемого аппликатора, исключающего перенос воды и тепла с поверхности контролируемого участка тела.
Как следует из графика, содержание воды в РСЭ, равное в начальный момент времени Mpc3(to)> стремится к новому равновесному уровню Мрсэ (t = °°), соответствующему значению содержания воды Mo (to) в глубинном слое эпидермиса:
PC3 (t) -> M0(to) при t -»со.
В простейшем случае, при постоянных значениях сахара крови и климатических параметров, временная динамика (процесса набухания) количества воды МРСэ (t) в поверхностном роговом слое эпидермиса описывается одной экспонентой:
Мрсэф = Mpc3 (t = оо)х[1 - exp(-t/tM )] = M0 (to)x[l (17)
где τΜ - постоянная времени процесса массопереноса.
Связь между количеством воды Mo(t = to) в глубине эпидермиса и мощностью процесса массопереноса JM(K)) В начальный момент времени (t = to), соответствующий моменту прижима аппликатора на поверхность РСЭ, можно определить путем дифференцирования выражения (14): dMPC3(to)/dt = JM(to) = M0(t = ίο)/τΜ· (18)
Таким образом, временную динамику количества воды в эпидермисе можно контролировать путем измерения неинвазивным способом временной динамики количества воды в поверхностном роговом слое эпидермиса. Для измерения количества воды в роговом слое применимы разные физико-химические методы, основанные на разных физических принципах. В частности, для измерения количества воды в роговом слое применимы методы электрометрии, основанные на измерении электрофизических характеристик (электропроводность, диэлектрическая проницаемость); спектральные методы, основанные на измерении спектральных характеристик (коэффициенты отражения и поглощения); оптико-акустические методы; теплофизические методы, основанные на измерении теплофизических характеристик (теплопроводность, теплоемкость); электрохимические методы и др.
На фиг. 1 1 представлена характерная временная динамика температуры РСЭ в процессе теплопереноса, обусловленного изменением граничных условий в результате наложения на поверхность РСЭ тепло- и водонепроницаемого аппликатора, исключающего перенос воды и тепла с поверхности контролируемого участка тела.
Временная динамика теплопереноса (температуры и количества тепла) в объеме ткани под аппликатором, в простейшем случае, при постоянных значениях сахара крови и климатических параметров, также описывается экспонентой:
ТгсэЮ = TPC3(to) + ТРСЭ (t = оо)х[1 - exp (-t/xT )] = TPC3(to) + 0 (to)*[l - ехр (-ί/ττ )], (19) где
Трсэ(чз) _ температура рогового слоя под аппликатором в начальный момент времени
Tpc3(t) - температура рогового слоя под аппликатором,
Т0 (to) - температура ткани в глубинном слое эпидермиса под аппликатором в начальный момент времени.
Связь между температурой To(t = ч)) в глубине эпидермиса и скоростью изменения температуры
РСЭ в начальный момент времени (t = to), соответствующий моменту прижима аппликатора на поверхность РСЭ, можно определить путем дифференцирования выражения (16): dTpc3(to) it = To(t = to)/TT.
Плотность теплового потока, направленного из глубины к поверхности, в объеме ткани под аппликатором, в начальный момент времени to определяется градиентом температуры по толщине эпидермиса:
WpC3(t)/ Кт = Δζ) ΔΤ/Δΐ = T0(to) - TPC3(t) = TTx[dTpc3(to)/dt] - TPC3(to).
Таким образом, значения макроскопических параметров ткани в глубинном слое под аппликатором можно определить путем измерения производной временной динамики этих параметров на начальном участке.
Отсюда следует понимание важного вывода, что уравнение (16) можно записать в виде дифференциального уравнения, связывающего потоки тепла и массы в объеме ткани под аппликатором:
ΔΗ/At = AQMET /At + KTxATpC3 At + КмхАМРСЭ /At + KPxAP/At; (20) или АН/At = WMET + WS IN + JSKIN + KPxAP/At.
Полученное уравнение (20) с точностью до члена KPxAP/At, описывающего работу по изменению объема ткани, совпадает с уравнением (14), описывающим тепловой баланс в объеме ткани под аппликатором:
ΔΗ/At = WMET + (J + WR + WC + WT) = WMET + J + WSKIN- (21 )
Очевидно, что скорость метаболизма WMET можно определить из последнего уравнения (21 ) путем измерения потоков J + WSKJN, В том случае, если можно измерить или определить независимым методом величину ΔΗ и скорость изменения энтальпии ΔΗ/Δί. Аналогичным способом, при известном значении величины изменения энтальпии АН в заданном временном интервале At, можно определить величину теплового эффекта метаболизма AQMET ИЗ уравнения (16), которое представляет интегральную форму уравнения (21), путем измерения в выбранном временном интервале изменений температуры AT, количества воды ΔΜ и эластического давления АР.
В процессе, выполненных нами, экспериментальных исследований была изучена зависимость термодинамических характеристик эпидермиса человека от физиологических и физико-климатических параметров и установлено, что теплосодержание ткани определяется количеством воды в межклеточном пространстве эпидермиса.
Выражение для тепловой функция или теплосодержание (энтальпия) в глубинном слое ткани, в зависимости от климатических параметров, имеет следующий вид:
Н = Ho(Tsitin, PSensor)x®(Troorm Text, RHr00m, Patm)> (22)
Tsidn - температура глубинного слоя под аппликатором,
Psensor - давление аппликатора на поверхность эпидермиса,
Тгоот - температура воздуха в помещении, в котором производится измерение,
Text - температура окружающего воздуха за ограждающей конструкцией,
RHroom- относительная влажность воздуха в помещении, в котором производится измерение, Patm - атмосферное давление.
На фиг. 13 показана экспериментальная зависимость теплосодержания ткани от климатических параметров, при фиксированных значениях физиологических параметров.
В процессе перехода ткани под аппликатором в состояние локального термодинамического равновесия величина энтальпии поверхностного слоя эпидермиса (при стационарных значениях климатических параметров, температуры глубинного слоя эпидермиса Tskin и давления прижима аппликатора Psensor) изменяется во временном интервале переходного процесса τΜ от 0, в поверхностном слое эпидермиса, до значения Н, равном величине энтальпии в глубинном слое эпидермиса, которая определяется выражением (22):
AH = H - 0 = H0(Tskjn, Psensor) χΘ(ΤΓοοπΐ5 Text, RHroom, Patm)- (23)
Как было показано выше, при стационарных значениях физиологических параметров живой ткани под аппликатором, скорость изменения термодинамических параметра в поверхностном слое эпидермиса однозначно определяется величиной этого параметра в глубинном слое, в котором расположена капиллярная сеть системы микроциркуляции.
Связь между энтальпией Ho(t = to) в глубинном слое эпидермиса и скоростью изменения энтальпии в поверхностном слое в начальный момент времени (t = to), соответствующий моменту прижима аппликатора на поверхность РСЭ, определяется выражением:
TMxdH(to)/dt = Ho(t = to)x0(T room) Text, RHroom, Patm )· (24)
Метод микро калориметрии метаболизма локальной ткани сводится к измерению в реальном времени временной динамики физиологических (внутренних) параметров ткани (TSKIN И JM), характеризующих теплоперенос, обусловленный изменением граничных условий в результате наложения на поверхность эпидермиса тепло- и водонепроницаемого аппликатора, а также климатических (внешних) параметров окружающей среды (TROOM, RHROOM, ТЕХТ, RHEXT, РДТМ)> И вычислению (при известном значении константы К0, которая является характеристикой межклеточного вещества и определяется путем калибровки) теплового эффекта и скорости метаболизма с помощью уравнений (16) и (21 ).
Особенность метода заключается в том, что наряду с измерениями теплового потока теплообмена, обусловленного градиентом температуры, и теплового потока, обусловленного испарительным охлаждением в процессе неощутимой перспирации, и измерениями параметров микроклимата (температура и влажность воздуха, атмосферное давление) помещения, в котором проводится измерение, с целью повышения точности путем уменьшения зависимости T/RU2016/000561
40
погрешности измерений от влияния внешних условий проводят вспомогательные измерения физико-климатических параметров окружающей среды, влияющих на характеристики живой ткани, рассчитывают погрешности измерений по известной зависимости теплоотдачи локальной ткани от физико-климатических факторов окружающей среды и корректируют мгновенные значения сигналов измеряемых физиологических параметров.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предлагаемый способ мониторинга сахара крови путем измерения теплового эффекта и скорости метаболизма локального участка живой ткани может быть реализован при помощи мультисенсорного устройства, принципиальная схема которого показана на Фиг. 14.
Устройство содержит две группы датчиков, одна из которых предназначена для измерения физиологических параметров локального участка живой ткани, а вторая группа датчиков для измерения климатических параметров окружающей среды.
Устройство включает в себя аппликатор 1, непроницаемый для тепла и воды, имеющий верхнюю и нижнюю поверхности выполненный с возможностью наложения на кожу с дозированным давлением, устройство 8 для создания калибровочного воздействия на контролируемый участок ткани под аппликатором, установочную платформу 9 для закрепления датчиков климатических параметров (выполненную в виде печатной платы, расположенной над аппликатором), датчики климатических параметров, расположенные на установочной платформе 9, датчики физиологических параметров, расположенные под аппликатором, с внутренней стороны аппликатора на поверхности РСЭ, при этом сигналы с вышеуказанных датчиков поступают последовательно на входы блока 10 усилителей и/или аналогово-цифровой преобразователь (далее АЦП), установленных на верхней поверхности аппликатора 1 ; блока 11 обработки информации; блока 12 отображения информации.
Блоком 11 обработки информации является микропроцессор для обработки в реальном времени сигналов от датчиков физиологических параметров локальной области ткани под аппликатором и датчиков климатических параметров окружающей среды.
В одном из вариантов осуществления блок 1 1 обработки информации расположен на верхней поверхности аппликатора 1 , в другом - является удаленным и связан проводной связью с АЦП.
Блоком 12 отображения информации является смартфон или персональный компьютер. При этом связь мультисенсорного устройства с блоком 12 отображения информации может быть в различных вариантах осуществления как беспроводной, так и проводной (посредством USB канала).
В качестве датчиков для измерения динамики физиологических параметров локальной области ткани под аппликатором используют по меньшей мере датчик 2 количества воды (осмотического давления), с помощью которого определяют количество воды в межклеточном пространстве ткани в локальном объеме под аппликатором на контролируемой глубине, на которой устанавливается локальное термодинамическое равновесие; датчик 3 температуры РСЭ; с помощью которого определяют температуру поверхности кожи под аппликатором, датчик 4 эластического давления ткани под аппликатором.
В качестве датчиков климатических параметров окружающей среды используют по меньшей мере датчик 5 температуры, осуществляющий съем температуры воздуха в помещении, в котором проводятся измерения, датчик 6 относительной влажности воздуха в помещении, в котором проводятся измерения, датчик 7 теплового потока через ограждающую конструкцию между помещением и внешней окружающей средой. Датчик теплового потока размещается на установочной платформе.
В альтернативном варианте осуществления способа, временные изменения теплового потока через ограждающую конструкцию между помещением и внешней окружающей средой можно легко контролировать путем точного измерения двух параметров - температуры воздуха в помещении и внешней температуры за стеной. В этом случае, температуру воздуха в помещении определяет путем измерения с помощью датчика температуры, расположенного на установочной платформе, а для температуры воздуха внешней среды берут его текущее значение, соответствующее опубликованным данным метеостанций, которое вводится в программу для вычисления.
Особенность предлагаемого мультисенсорного устройства заключается в том, что способом измерения предусматривается возможность работы устройства в двух разных режимах:
• в режиме "климат - контроля" для измерения климатических параметров окружающей среды;
• в режиме "микрокалоргтетр" для измерения теплового эффекта и интенсивности метаболизма локального участка живой ткани.
Схема мультисенсорного устройства для проведения измерений в режиме "климат- контроля" показана на фиг. 14а. В этом режиме сигналы датчиков климатических параметров окружающей среды (датчики температуры 5 и влажности 6 помещения, датчик 7 внешнего теплового потока между помещением, в котором проводится измерение, и внешней средой), расположенных на установочной платформе 9, поступают на входы инструментальных усилителей и/или аналогово-цифрового преобразователя (блок 10), расположенных на внешней стороне аппликатора 1, после которых они поступают в блок обработки информации (1 1 ), связанный с устройством отображения информации (12), на экране которого в реальном времени отображаются текущие значения климатических параметров окружающей среды.
Схема мультисенсорного устройства для проведения измерений в режиме "микрокалориметр" показана на Фиг. 14(6). Во временном интервале перед началом измерений в режиме "микрокалориметр" устройство работает в режиме "климат-контроля" и регистрирует в реальном времени текущие значения климатических параметров, которые записываются в памяти микропроцессора и используются в дальнейшем в процессе обработки сигналов физиологических датчиков.
В режиме "микрокалориметр" сигналы датчиков физиологических параметров (датчик количества воды 2, датчик температуры 3 и датчик эластического давления 4), расположенных на внутренней поверхности аппликатора 1 , поступают на входы инструментальных усилителей и/или аналогово-цифрового преобразователя (блок 10), после которых поступают в блок обработки информации И, в котором производится обработка сигналов датчиков физиологических параметров с учетом показаний датчиков климатических параметров.
Обработанная информация передается в устройство отображения 12, на экране которого в реальном времени отображаются текущие значения измеряемых параметров и/или скорости метаболизма параметров.
Следует отметить, что с помощью мультисенсорного устройства, описанного выше, можно проводить одновременные измерения в реальном времени, как физиологических параметров, так и климатических параметров. В этом случае на входы инструментальных усилителей и/или аналого- цифрового преобразователя 11 поступают сигналы со всех датчиков мультисенсорного устройства и для обработки сигналов физиологических параметров используются текущие значения климатических параметров.
Для практической реализации мультисенсорного устройства могут использоваться промышленные сертифицированные датчики для измерения климатических параметров, а также сертифицированные сенсоры для измерения температуры рогового слоя и эластического давления эпидермиса.
Например, в качестве датчика для измерения температуры рогового слоя могут быть использованы сенсоры фирмы Honeywell.
В качестве датчика для измерения климатических параметров температуры и влажности воздуха могут быть использованы, например, датчики фирмы Sensirion.
В качестве датчика для измерения эластического давления могут использовать сенсоры на основе пьезоэлемента.
Величину теплового потока через ограждающую конструкцию между помещением и внешней окружающей средой можно измерить с помощью обычных датчиков теплового потока, основанных на измерении градиента температуры воздуха в направлении к поверхности стены (ограждающей конструкции). Датчик теплового потока размещается на установочной платформе.
Датчик количества воды (2), регистрирующий динамику переноса воды в эпидермисе путем регистрации временной динамики содержания воды в роговом слое эпидермиса, может быть основан на разных физическо-химических методах, основанных на разных физических принципах. В частности, для измерения количества воды в роговом слое применимы методы электрометрии, основанные на измерении электрофизических характеристик РСЭ (электропроводность, диэлектрическая проницаемость); спектральные методы, основанные на измерении спектральных характеристик (коэффициенты отражения и поглощения); оптико- акустические методы; теплофизические методы, основанные на измерении теплофизических характеристик (теплопроводность, теплоемкость); электрохимические методы и др. Также датчик количества воды может быть основан на измерении гидравлического давления в системе микроциркуляции, на измерении эластического давления.
Устройства для измерения количества воды в эпидермисе описаны в патенте [27].
В случае применения электрометрического датчика, количество воды в эпидермисе можно определить путем измерения электрических характеристик (электропроводности и/или диэлектрической проницаемости) рогового слоя на переменном или постоянном токе. В частности, временную динамику процесса набухания межклеточного вещества можно регистрировать по временной динамике поперечного электрического сопротивления рогового слоя эпидермиса. Увеличение количества воды в межклеточном пространстве приводит к увеличению ее количества в роговом слое, что приводит к увеличению электрической проводимости поверхностного слоя эпидермиса. Характерная динамика поперечного электрического сопротивления, измеряемая таким способом, представлена на фигуре 10. В естественных условиях при отсутствии на поверхности тела измерительного электрода эти потоки уравновешены и обеспечивают перенос тепла, образующегося в процессе клеточного метаболизма, из глубинных слоев ткани к поверхности тела. Физический механизм процессов переноса воды и тепла из глубины к поверхности рассмотрен выше в разделе "транспорт тканевой воды через эпидермис".
В случае применения спектрального датчика, количество воды в эпидермисе можно определить путем измерения спектральных характеристик (коэффициента отражения и/или коэффициента поглощения) рогового слоя для электромагнитного излучения с длиной волны вблизи линии поглощения, обусловленной содержанием воды в РСЭ. В частности, временную динамику процесса набухания межклеточного вещества можно регистрировать по временной динамике коэффициента отражения рогового слоя эпидермиса. Увеличение количества воды в межклеточном пространстве приводит к изменению спектральной характеристики рогового слоя, обусловленному изменением количества воды в РСЭ.
Дозированное калибровочное воздействие выбрано из группы, включающей в себя внешнее давление, локальную декомпрессию, нагрев, охлаждение, электрический ток или напряжения и магнитное поле.
В качестве устройства 8 для создания калибровочного воздействия можно использовать, например, устройство, генерирующее импульсы электрического напряжения или тока через РСЭ, которые позволяют определить текущее значение и направление микропотоков тканевой жидкости в межклеточном веществе глубинного слоя эпидермиса путем измерения кинетических характеристик массопереноса, обусловленного электрокинетическими явлениями, в частности, электроосмосо .
В альтернативных вариантах осуществления устройством для создания калибровочного воздействия является источник тепловой мощности, выполненный в виде резистора или элемента Пельтье, или устройство для создания дозированного давления на поверхность аппликатора.
В одном из вариантов осуществления аппликатор выполнен плоским, в другом - в виде измерительной герметичной капсулы, образующей замкнутую полость с диффузионным и тепловым контактом с кожей. При этом рабочая поверхность указанной капсулы, обращенная к коже, выполнена в виде жесткой мембраны, проницаемой или полупроницаемой для воды и тепла. В одном из вариантов полость заполнена абсорбирующим воду материалом. При таких альтернативных выполнениях конструкции аппликатора, соответственно, датчик количества воды в межклеточном пространстве локального объема ткани может быть выполнен в виде датчика концентрации паров воды или датчика давления паров воды или датчика, основанного на спектрометрических или теплофизических методах измерения характеристик паров воды.
Непроницаемый для воды и тепла аппликатор (1) с закрепленными на его нижней поверхности датчиками количества воды (межклеточного осмотического давления 2), температуры 3 и эластического давления эпидермиса на аппликатор 4, фиксируется на поверхности рогового слоя эпидермиса, например, на поверхности кисти руки, с внешним дозированным давлением и прикрепляется в одном из вариантов осуществления с помощью ремешков. Следует, что измерение можно производить на любом участке поверхности тела человека, свободном от волосяного покрова, за исключением участков тела в которых расположены потовые железы, которые активируются в результате эмоционального воздействия. Примером такого участка являются ладони рук.
Предполагаемые размер, внешний вид и дизайн мультисенсорного устройства показаны на Рис. 14 (в). На фиг. 15 показаны фотографии прототипа микрокалориметра.
Процесс измерения (записи сигналов) начинается непосредственно в момент прижима по меньшей мере одного тепло- и водонепроницаемого аппликатора к поверхности РСЭ или с задержкой через 10-50 секунд с момента прижима.
После наложения аппликатора на поверхность кожи измеряют временную динамику физиологических параметров в локальной замкнутой области ткани под аппликатором в режиме «микрокалориметр», а именно, по меньшей мере тепловой поток через участок эпидермиса под аппликатором или температуру поверхности кожи под аппликатором, эластическое давление ткани под аппликатором, давление, создаваемое аппликатором на поверхность кожи, количество воды в межклеточном пространстве ткани на контролируемой глубине, на которой устанавливается локальное термодинамическое равновесие. Измеряют тепловой поток через участок эпидермиса под аппликатором или температуру на контролируемой глубине Т^ , на которой устанавливается локальное термодинамическое равновесие, при фиксированном давлении аппликатора Psensor- Указанная температура может быть определена посредством радиотермометрических методов, или путем изменения временной динамики температуры поверхности кожи под аппликатором и теплового потока через эпидермис к поверхности. После чего рассчитывают мгновенное значение величины энтальпии Ho(Tsidn» Psensor)-
При этом перед началом измерения физиологических параметров или одновременно с ними в режиме «климат-контроля» измеряют временную динамику климатических параметров окружающей среды, а именно, по меньшей мере, атмосферное давление Patm, температуру помещения Troom и относительную влажность воздуха Hroom в помещении, в котором проводится измерение, температуру внешней окружающей среды Text или внешний тепловой поток через ограждающую конструкцию между помещением и внешней окружающей средой.
Измеренные данные поступают в блок обработки информации 1 1, в котором производится обработка сигналов датчиков физиологических параметров с учетом показаний датчиков климатических параметров, в частности, вычисляют величину энтальпии ткани с учетом влияния климатических параметров, измеряя динамику климатического фактора Θ (Т room, Text, Patm, RH room) в зависимости от величины внешнего теплового потока при фиксированных значениях относительной влажности воздуха RHroom и атмосферного давления Patm и измеряя зависимость энтальпии ткани от внешнего теплового потока при разных значениях температуры на контролируемой глубине Tskjll при фиксированных значениях относительной влажности воздуха RHroom и атмосферного давления Patm по формуле :
Н— Но( 5ип, Psensor) х®(Тгоопи Text, Paiim RHr00m).
После чего рассчитывают величину теплового эффекта метаболизма AQMET локального участка живой ткани с помощью основного уравнения термодинамики, связывающего энтальпию ткани с переменными термодинамического состояния.
ΔΗ = AQMET + AQAT + ΚΜχΔΜ + ΚΡχΔΡ;
Ho( skin, Psensor)x®(Troom, Text, RHroom, Patm) = WM + WAT (Tskin— Troom) + J;
где
J -мощность массопереноса
\νΔΤ - мощность теплового потока, обусловленного перепадом температуры на контролируемой глубине, на которой устанавливается локальное термодинамическое равновесие.
После чего измеряют относительные изменения уровня глюкозы в крови, пропорциональные величине теплового метаболизма локального участка живой ткани.
Для вычисления уровня глюкозы в крови проводят процедуру калибровки и определяют калибровочные параметры с целью определения постоянных коэффициентов, необходимых для вычисления теплового эффекта метаболизма локального участка живой ткани и вычисляют уровень глюкозы в крови, пропорциональный величине теплового метаболизма локального участка живой ткани.
Число датчиков мультисенсорного устройства, описанного выше, может быть увеличено за счет включения в состав устройства дополнительных сенсоров и датчиков физиологических параметров, характеризующих метаболизм локального участка живой ткани, в частности, датчиков биохимических параметров крови (например, содержания лактата в крови), кислотности крови, частоты сердечно сосудистых сокращений. Дополнительные датчики для через-кожных измерений могут быть установлены на внутренней стороне аппликатора и интегрированы с датчиками физиологических и климатических параметров, описанными выше, в единую измерительную схему в составе мультисенсорного устройства.
Способ определения содержания биохимических компонентов крови по их содержанию в роговом слое эпидермиса
Содержание любой биохимической компоненты в крови можно определить путем измерения ее содержания бескровным способом в поверхностном роговом слое с помощью метода, описанного в разделе "Способ измерения теплового эффекта и скорости метаболизма локальной ткани", по аналогии с методом определения количества воды в межклеточном пространстве эпидермиса. Содержание биохимической компоненты в роговом слое эпидермиса определяется с помощью электрохимического биосенсора или любым другим возможным способом.
После наложения на поверхность РСЭ аппликатора с дозированным давлением в объеме ткани под аппликатором возникает массоперенос, обусловленный изменением граничных условий в результате наложения на поверхность РСЭ аппликатора, исключающего перенос воды и тепла и биохимического компонента с поверхности контролируемого участка тела.
Содержание произвольного биохимического компонента (вещества) (например, глюкозы G) в РСЭ, равное
Figure imgf000048_0001
в начальный момент времени (t = to), стремится к новому равновесному уровню МОРСЭ = °°)> соответствующему значению содержания глюкозы в крови М (to):
0рсэ (1) - MOG(to) при t - оо.
В простейшем случае, при постоянных значениях содержания биохимического компонента (вещества) G в крови и климатических параметров, временная динамика количества вещества М0Рсэ (0 в поверхностном роговом слое эпидермиса описывается одной экспонентой:
MGPc3(t) = MGpC3 (t =ю)х[1 - exp(-t/TX )] = M0 (to)x[l - exp(-t/xG )],
где TQ - постоянная времени процесса массопереноса глюкозы (контролируемого вещества).
Связь между количеством вещества M0G(t = to) в глубине эпидермиса и мощностью процесса массопереноса JGM(to) в начальный момент времени (t = to), соответствующий моменту прижима аппликатора на поверхность РСЭ, можно определить с помощью выражений:
dMGPc3(to)/dt = JGM(to) = Moo(t = ίο)/τ0.
Способ измерения кровяного давления в системе микроциркуляции Метод измерения количества воды в ткани, описанный выше, позволяет в режиме непрерывного измерения в реальном времени определять значения параметров, характеризующих состояние межклеточной ткани и микроциркуляции локального участка ткани. В частности, метод позволяет определять величины осмотического давления межклеточной ткани и гидравлического давления в системе микроциркуляции.
Кроме того, метод позволяет количественно определять величины следующих параметров: максимального давления в системе микро циркуляции (давление в артериальном конце капилляра), минимального давления в системе микро циркуляции (давление в венозном конце капилляра), осмотического давления межклеточного вещества (тканевого давления), коллоидно- осмотического (онкотического) давления плазмы крови, величины транс капиллярных потоков (результирующего, фильтрационного и абсорбционного), коэффициента фильтрации межклеточной ткани , содержание воды в межклеточной ткани, величину гидравлического сопротивления капиллярных сосудов.
Способ основан на измерении параметра, характеризующего состояние локального участка ткани, при различных значениях внешнего давления на поверхность контролируемого участка. Такими параметрами, характеризующими состояние локального участка ткани, являются, например, плотность потока воды через РСЭ, тканевое давление (осмотическое давление межклеточного вещества), количество воды в межклеточном веществе.
Способ измерения перечисленных выше параметров микроциркуляции и межклеточной ткани, основанный на измерении плотности потока воды через РСЭ, предполагает следующие стадии:
1) измеряют плотность потока воды через локальный участок РСЭ и климатические параметры (температуру и влажность окружающего воздуха, тепловой поток через ограждающую конструкцию или температуру воздуха за ограждающей конструкцией);
2) проводят измерение зависимости плотности потока воды через РСЭ от внешнего давления, оказываемого на локальный контролируемый участок ткани;
3) определяют параметры микроциркуляции локального участка ткани по характеру и изломам, получаемой по п.2) зависимости.
Другой способ основан на измерении количества воды в глубинном слое живой ткани. Способ измерения перечисленных выше параметров микроциркуляции и межклеточного вещества предполагает следующие стадии:
1) измеряют количество воды в межклеточном веществе в режиме непрерывного мониторинга;
2) определяют зависимость количества воды в межклеточном веществе от внешнего давления, оказываемого на контролируемый локальный участок ткани;
3) определяют параметры микроциркуляции и межклеточного вещества по характеру и изломам, получаемой по п.2) зависимости.
На фигуре 19 представлен характерный график зависимости количества воды в эпидермисе от величины внешнего давления. Значения внешнего давления, при которых обнаруживаются характерные изломы, соответствуют минимальному и максимальному давлению в системе микроциркуляции. Среднее значение давления, определяемое максимальным и минимальным давлениями, равно средней величине капиллярного давления. Наклон линейной зависимости на начальном и конечном участках позволяет определить коэффициент фильтрации межклеточной ткани для воды. Точка пересечения конечного линейного участка с осью давлений соответствует разнице между осмотическим давлением межклеточной ткани и коллоидно- осмотическим (онкотическим) давлением плазмы крови.
Возможности измерения различных параметров микроциркуляции локального участка ткани, в частности возможность измерения количества воды в РСЭ и межклеточном пространстве кожи, а также возможность измерения коэффициентов фильтрации межклеточной ткани для воды, позволяют использовать метод в косметологии для оценки эффективности воздействия косметических кремов, а также в дерматологии для диагностики патологических состояний кожи (в частности, для диагностики и мониторинга псориаза).
Способ измерения осмотического давления межклеточного вещества На фигуре 19 представлена зависимость количества воды в межклеточной ткани от внешнего давления. Точка пересечения начального участка этой зависимости с осью абсцисс (величина внешнего давления на поверхность ткани, в мм ртутного столба) определяет величину избыточного гидравлического давления (движущей силы объемного потока воды через эпидермис). Зависимость, представленная на фигуре 19, позволяет также определить абсолютную величину осмотического давления межклеточного вещества в ее нативном состоянии.
На фигуре 12 представлена зависимость количества воды в межклеточной ткани от величины внешнего теплового потока, падающего на поверхность локального участка тела. Точка пересечения начального участка этой зависимости с осью абсцисс (плотность внешнего теплового потока, направленного на поверхность тела, в единицах мощности в мВт/см2) определяет абсолютную величину плотности потока воды через РСЭ или мощность процесса испарительного охлаждения. Зависимость, представленная на фигуре 12 также позволяет определить абсолютную величину избыточного количества воды М - М0 (где М0 - количество воды в межклеточном веществе при значении осмотического давления равном нулю) или количества воды, которое определяет набухание межклеточного вещества в ее нативном состоянии.
Абсолютная величина плотности потока воды через эпидермис, определяемая из графика, представленного на фигуре 12, и абсолютная величина движущей силы объемного потока воды, определяемая из графика, представленного на фигуре 19, позволяют определить величину коэффициента фильтрации межклеточной ткани для воды.
Описанный метод измерения позволяет не только определить абсолютную величину количества воды в межклеточной ткани, но также позволяет провести нормировку этого физиологического параметра по климатическим параметрам и уровню сахара в крови. Возможность такой нормировки позволяет определить отклонения измеряемого физиологического параметра, характеризующего состояние межклеточного вещества, от нормы.
Способ измерения избыточного количества воды (количества воды в межклеточном веществе, определяющем набухание межклеточного вещества в ее нативном состоянии) предполагает следующие стадии:
1) измеряют количество воды в межклеточном веществе с помощью описанных ранее методов;
2) измеряют зависимость количества воды в межклеточном веществе от внешнего теплового потока (и/или внешнего давления) и определяют величину избыточного количества воды (количества воды, которое определяет набухание межклеточной ткани в ее нативном состоянии);
3) измеряют содержание сахара в крови и климатические параметры;
4) нормируют полученное значение количества воды в межклеточном веществе к содержанию сахара в крови в норме (5 ммоль/л) с учетом климатических параметров.
5) определяют отклонение величины количества воды в межклеточной ткани от ее количества в норме.
Описанный метод позволяет определять изменения состояния межклеточного вещества путем измерения количества воды в межклеточной ткани и сравнения полученного значения со значением нормы. Определение физиологической нормы живой ткани.
В разделе "Физика межклеточного вещества" было показано, что самоорганизация процессов переноса тепла и вещества (взаимосогласованное функционирование микроциркуляции и клеточного метаболизма) локального участка живой ткани осуществляется благодаря особенностям физических свойств межклеточного вещества, обусловленных особенностями термодинамического поведения межклеточного вещества в нормальных физиологических условиях.
Как было показано, нативное физиологическое состояние живой ткани может реализоваться исключительно в трех фазной области тепловой функции, в которой все три фазы межклеточного вещества (клубок, жидкая фаза, глобула) находятся в термодинамическом равновесии. Нормальная физиологическая температура и нормальное атмосферное давление, при которых реализуется физиологическое состояние живой ткани, соответствуют тройной точке межклеточного вещества, в которой реализуется термодинамическое равновесие между всеми тремя фазами межклеточного вещества.
В разделе "Осмотическое давление межклеточного вещества" выше рассмотрен метод практического измерения параметров, характеризующих физическое состояние межклеточного вещества. Такими параметрами, которые характеризуют фазовое термодинамическое состояние межклеточного вещества, являются осмотическое давление и избыточное количество воды, определяющее набухание межклеточной ткани в ее нативном состоянии.
На практике измерение абсолютной величины избыточного количества воды в межклеточном веществе позволяет определить физическое состояние межклеточного вещества, которое определяет физиологическое состояние локального участка живой ткани. Отклонение физического состояния межклеточного вещества от нормы приводит к отклонениям физиологического состояния живой ткани от нормы.
Физиологическую норму можно определить следующим образом. Физиологическое состояние локального участка живой ткани соответствует физиологической норме в том случае, если межклеточное вещество находится в трехфазной области, в которой сосуществуют все три фазы межклеточного вещества (клубок, жидкая фаза, глобула).
Избыточное количество воды, определяющее набухание межклеточного вещества, и величина движущей силы объемного потока являются индикатором, чувствительным к различным внешним воздействиям и заболеваниям. Описанный метод позволяет количественно определять с высокой точностью отклонения от нормы термодинамического состояния межклеточного вещества локального участка ткани, и как следствие, определять отклонения от нормы физиологического состояния локального участка живой ткани.
Другой способ диагностики физиологического состояния живой ткани: отклонения физиологического состояния живой ткани от физиологической нормы можно определить путем измерения параметров микроциркуляции (максимальное и минимальное давление в системе микроциркуляции, коэффициент фильтрации) с помощью метода, описанного в разделе Способ измерения кровяного давления в системе микроциркуляции.
Физиологическое состояние живой ткани соответствует норме, в том случае, если соответствуют норме параметры микроциркуляции.
В частности, метод можно использовать в косметологии для оценки эффективности воздействия косметических кремов, а также в дерматологии для диагностики патологических состояний кожи (в частности, для диагностики и мониторинга псориаза).
Способ управления транспортом микро-потоками тканевой жидкости в межклеточном
пространстве. Межклеточная микрофлюидика.
Способ управления микроциркуляцией тканевой жидкости базируется на возможности изменения объемных микро-потоков тканевой жидкости, циркулирующей в межклеточном пространстве, путем воздействия на живую ткань слабыми воздействиями физической и химической природы. К внешним физическим воздействиям, с помощью которых можно управлять транспортом тканевой жидкости в межклеточном пространстве, относятся: внешнее давление, компрессия и декомпрессия, тепловой поток, постоянное магнитное поле, постоянный электрический ток и др.
На фигурах 12, 19 представлены результаты экспериментов по исследованию эффектов воздействия на локальный участок ткани различных физических факторов -внешнего теплового потока и внешнего давления. Результаты аналогичных экспериментов по исследованию влияния локальной декомпрессии и охлаждения, выполненных нами, доказывают возможность изменения локальных микро-потоков тканевой жидкости в межклеточном пространстве с помощью физических воздействий слабой интенсивности и, тем самым, и доказывают возможность эффективного управления транспортом тканевой жидкости с помощью внешних физических и химических воздействий.
Путем изменения внешнего давления (фигура 19), можно изменять степень набухания межклеточной ткани (содержание воды в межклеточной ткани) и, как следствие, объемный микро- поток тканевой жидкости в межклеточном пространстве и в системе капиллярных сосудов. Избыточное внешнее давление на локальную поверхность тела приводит к набуханию межклеточной ткани, а локальная декомпрессия (вакуум), наоборот, приводит к сжатию межклеточной ткани. При таком способе сжатия межклеточной ткани происходит увеличение просвета капиллярных сосудов и увеличение просвета каналов в межклеточном пространстве, по которым осуществляется циркуляция тканевой жидкости. Результатом такого локального воздействия является увеличение скорости объемного потока через капиллярные сосуды и объемного потока тканевой жидкости, циркулирующего в межклеточном пространстве.
В экспериментах с воздействие локальной декомпрессии было установлено, что локальное снижение давления, относительно атмосферного, приводит к эффекту уменьшения содержания воды в межклеточной ткани, вызываемого эффектом сжатия межклеточной ткани. Локальная декомпрессия в этих экспериментах осуществлялась с помощью аппарата локальной декомпрессии Алодек - 4ак. Локальное воздействие на поверхность тела осуществляется с помощью специального вакуумного аппликатора (своеобразной "банки"), внутри которого создается и поддерживается режим дозированной декомпрессии.
Такой метод локального пульсирующего воздействия на ткань приводит к периодическим пульсациям осмотического и эластического давления межклеточной ткани, а также гидравлического давления в системе капиллярных сосудов в объеме ткани под вакуумным аппликатором. Такое воздействие приводит к пульсациям объема межклеточного пространства, характеризующимся возникновением пульсирующих потоков жидкости, циркулирующих в системе: "капилляры системы кровообращения - межклеточное пространство - лимфатическая дренажная система". Таким способом, с помощью внешнего воздействия, обеспечивается управление транспортом тканевой жидкости и лимфатическим дренажом локального участка ткани.
Физиотерапевтический эффект такого воздействия становится понятным если учесть, что объемный поток тканевой жидкости обеспечивает доставку питательных веществ и кислорода к клеткам ткани и отвод продуктов клеточного метаболизма в систему кровообращения и лимфатическую систему. В результате этого процесса, инициируемого внешним воздействием, ткань начинает эффективней снабжаться сахарами, питательными веществами и кислородом. Как естественное следствие, ускоряются процессы клеточного метаболизма и обмена веществ: растет скорость метаболизма клеток ткани, что является стимулирующим фактором роста клеток и регенерации тканей.
Плавная регулировка глубины вакуума в аппликаторе позволяет регулировать и устанавливать глубину слоя ткани, в которой вызывается, стимулированный внешним воздействием, дренажный эффект. Глубина дренажного эффекта "X" связана с величиной отрицательного давления "Р" следующим соотношением:
P=F(P0, X, Lo)
где Ро - тканевое давление
L0 - толщина (глубина) объема ткани под аппликатором
Величину тканевого давления Р0 можно определить путем измерения количества воды в межклеточной ткани или кровяного артериального давления. Толщину (глубину) объема ткани под аппликатором можно определить путем измерения периметра окружности, контролируемого участка тела.
Плавная регулировка частоты и скважности пневмо-импульсов позволяет регулировать и устанавливать величину объемного микро-потока тканевой жидкости.
Аналогичного эффекта можно достигнуть путем изменения внешней температуры или охлаждения (нагрева). Локальное охлаждение поверхности ткани вызывает сжатие межклеточного вещества, а нагрев ткани приводит к ее набуханию. На фигурах 19 и 20 представлены результаты экспериментов по исследованию, эффекта воздействия внешних тепловых потоков на состояние межклеточного вещества. Видно, что локальное воздействие теплового потока на поверхность тела приводит к увеличению содержания воды в межклеточном веществе локального участка, вызванному его набуханием. Локальное охлаждение поверхности тела, наоборот, приводит к уменьшению содержания воды в межклеточном веществе в результате сжатия межклеточной ткани.
Эффекты сжатия и расширения межклеточного вещества можно стимулировать, также, с помощью слабого постоянного электрического поля и постоянного магнитного поля. Оказалось, что механическое равновесие системы "межклеточное вещество - капилляр", которое определяет содержание воды в межклеточной ткани, также чувствительно также к слабым постоянным электрическим и магнитным полям. Механизм такой чувствительности становится понятным, если учесть, что постоянное электрическое поле (постоянный электрический ток) приводит к возникновению в эпидермисе живой ткани электрокинетических явлений, в частности явления электроосмоса, обусловленного изменением равновесного распределения электрических ионов тканевой жидкости в объеме ткани, что в свою очередь приводит к нарушению механического равновесия системы и к изменению содержания воды в межклеточном пространстве. Электрический ток, направленный из глубины к поверхности кожи, приводит к эффекту расширения межклеточного вещества. Изменение направления электрического тока, наоборот, приводит к эффекту сжатия межклеточного вещества.
Механизм чувствительности к постоянному магнитному полю основан на том, что перенос заряженных ионов в объеме ткани осуществляется потоками межклеточной жидкости, а постоянное магнитное поле приводит перераспределению этих потоков и нарушению механического равновесия системы.
Таким образом, способ управления транспортом тканевой жидкости и лимфатическим дренажом основан на воздействии на ткань с помощью различных физических факторов, которые вызывают обратимые изменения микро-потоков тканевой жидкости в межклеточном пространстве. К числу физических факторов, с помощью которых можно управлять транспортом тканевой жидкости, относятся: локальное поверхностное охлаждение (нагрев) или тепловое электромагнитное излучение; локальная декомпрессия и избыточное давление; постоянный электрический ток и магнитное поле, акустические колебания (низкочастотная вибрация, ультразвук и т.д.) и другие факторы.
К эффектам, описанным выше, приводят, как правило, локальные воздействия низкой интенсивности. Характерные мощности и величины физических воздействий составляют: электромагнитные излучения 0-20 мВт/см2, значения локальной декомпрессии 0-100 мм рт. ст., величины постоянного электрического тока 0-100 нА, значения напряженности постоянного магнитного поля 0-50 мТл.
Метод управления транспортом тканевой жидкости, который описан выше, может быть использован при лечении различных заболеваний. Разные заболевания могут приводить к разным характерным изменениям состояния межклеточной ткани.
Лечение и профилактику заболеваний, которые сопровождаются, превышающим норму, набуханием ткани (состояние "отека ткани"), можно осуществлять с помощью воздействий, которые вызывают локальное сжатие межклеточного вещества (локальная декомпрессия, охлаждение).
Лечение и профилактику заболеваний, которые сопровождаются пониженным содержанием воды в межклеточной ткани, можно осуществлять с помощью воздействий, рассмотренных выше, которые вызывают локальное увеличение степени набухания межклеточной ткани (локальная компрессия, нагрев).
Способ управления транспортом тканевой жидкости в межклеточном пространстве живой ткани предполагает следующие стадии: (без оценки сравнительной)
1 ) измеряют содержание воды в объеме локального участка ткани;
2) по содержанию воды в объеме ткани определяют физиологическое состояние ткани; 3) по состоянию межклеточной ткани определяют способ внешнего воздействия и режим воздействия;
4) осуществляют внешнее воздействие; 5) контроль эффективности воздействия осуществляют путем измерения содержания воды в контролируемом объеме ткани.
К числу таких заболеваний, которые эффективно удается лечить с помощью данного способа, относятся:
заболевания позвоночника, в частности, остеохондроз;
заболевания суставов;
заболевание, известное как заболевание "апельсиновая корка" и другие заболевания;
заболевания внутренних органов.
Способ позволяет осуществлять стимуляцию роста клеток ткани молочной железы, приводит к увеличению эластичности ткани лица и других частей тела.
Способ управления транспортом тканевой жидкости, рассмотренный выше, применим, также, для лечения и профилактики диабета 2 типа.
Способ диагностики сердечно-сосудистых нарушений.
Как показано выше в разделе "Физика межклеточного вещества", термодинамическое фазовое состояние межклеточного вещества определяется однозначно биохимическим составом крови и климатическими параметрами.
В частности, показано, что при фиксированных значениях климатических параметров, распределение гидравлического давления в кровеносных сосудах, в частности, в сосудах системы микроциркуляции, однозначно определяется концентрацией сахара крови.
В общем случае, гидравлическое давление в системе кровообращения пропорционально зависит от уровня сахара крови и климатических параметров. В практическом плане, путем измерения климатических параметров и концентрации сахара крови, можно расчетным путем однозначно определить кровяное давление в различных отделах системы кровообращения.
Например, при концентрации сахара в крови равной 4.5 мМоль/литр, распределение давления в системе кровообращения характеризуется следующими значениями (в мм ртутного столба): среднее артериальное давление - 100, давление на артериальном конце капилляра - 54, среднее капиллярное давление - 25, давление на венозном конце капилляра - 7.
Метод позволяет однозначно определить, путем измерения климатических параметров и уровня сахара крови, величины следующих параметров сердечно-сосудистой системы: характерные гидравлические давления в системе кровообращения; артериальное, венозное и капиллярное гидравлические сопротивления; величины транс капиллярных потоков (результирующий, фильтрационный и абсорбционный); частоту и мощность сердечных сокращений. В условиях нормы, при фиксированных значениях климатических параметров, изменения уровня сахара крови приводят к пропорциональным изменениям давления в системе кровообращения. Другие параметры, характеризующие состояние сердечно - сосудистой системы, также являются функциями содержания сахара в крови. Способ диагностики сердечно-сосудистых нарушений предусматривает следующие стадии:
1 ) измеряют климатические параметры и уровень сахара крови;
2) расчетным путем, по содержанию сахара крови и значениям климатических параметров с помощью методики, описанной в разделе "Физика межклеточного вещества", определяют величину, контролируемого параметра, характеризующего сердечно-сосудистую систему. В качестве такого параметра, например, может быть выбрано гидравлическое давление в системе кровообращения;
3) путем измерения определяют величину контролируемого параметра, характеризующего сердечно-сосудистую систему;
4) определяют отклонение величины контролируемого параметра, полученной путем измерения, от его значения, определенного расчетным путем по измерениям уровня сахара в крови и климатических параметров и определяют характер и причину отклонения параметра от нормы.
Методика позволяет, по известным значениям климатических параметров и уровня сахара крови, определить параметры сердечно-сосудистой системы. К числу таких параметров относятся: среднее капиллярное давление; давление на венозном и артериальном концах капилляра; артериальное, венозное и капиллярное гидравлические сопротивления; результирующий транс капиллярный поток.
Отклонение значений параметров, полученных путем прямого измерения, от величины этих параметров, определенных путем измерения температуры и уровня сахара крови ("норма"), является прямым указанием на патологические нарушения в сердечно-сосудистой системе. В частности, описанный способ диагностики позволяет осуществлять диагностику патологических состояний сердечно-сосудистой системы, которые характеризуются повышенным кровяным давлением (гипертония) и состояния, которые характеризуются пониженным кровяным давлением (гипотония).
Таким образом, отклонения величины давления в сердечно-сосудистой системе от величины давления, которое определяется расчетным путем исходя из значений уровня сахара крови и климатических параметров, позволяет осуществлять диагностику сердечно-сосудистых нарушений, в частности, определять состояния с повышенным и пониженным давлением.
Способ диагностики сердечно-сосудистых нарушений: мониторинг состояния сердечно- сосудистой системы у больных диабетом
Метод диагностики, описанный в предыдущем разделе "Способ диагностики сердечно- сосудистых нарушений", позволяет осуществлять диагностический мониторинг состояния системы кровообращения у больных диабетом. Как известно, диабетическое состояние сопровождается нарушениями сердечно-сосудистой системы. При заболевании диабетом патологическим изменениям подвергаются, как система периферического кровообращения, так и центрального кровообращения.
Причиной возникновения патологических изменений в системе кровообращения является повышенный уровень сахара в крови. Повышенное значение уровня сахара в крови приводит к повышенным значениям давления в системе кровообращения. Биофизический механизм, определяющий однозначную связь кровяного давления в системе микроциркуляции с уровнем сахара крови, подробно рассмотрен в разделе "Физика межклеточного вещества". Продолжительное сохранение, превышающего норму, повышенного давления в системе кровообращения сопровождается повышенной нагрузкой на работу сердца и сосудов и, как следствие, приводит к развитию патологических сердечно-сосудистых нарушений.
По указанной причине мониторинг состояния системы кровообращения диабетических больных является на сегодняшний день актуальной и злободневной задачей. Такой мониторинг позволит пациентам с заболеванием диабетом своевременно корректировать терапию и избежать развития хронических сердечно-сосудистых заболеваний, которые в настоящее время являются основной причиной смертельных исходов у пациентов с заболеваниями диабета. В частности, описанный метод позволяет осуществлять раннюю диагностику и мониторинг заболевания известного как "диабетическая стопа".
Способ диагностики физиологического состояния живой ткани
В разделе "Физика межклеточной ткани" показано, что распределение гидравлического давления в системе микроциркуляции, а также распределение осмотического давления межклеточного вещества в объеме ткани между кровеносными капиллярами определяются термодинамическим фазовым состоянием межклеточного вещества.
Термодинамическое состояние межклеточного вещества, с другой стороны, является функцией биохимического состава крови и климатических параметров. Синхронизация объемных микро-потоков вещества и тепла (включающая циркуляцию крови в системе кровеносных капилляров, тканевой жидкости в межклеточном пространстве, сахара и продуктов клеточного метаболизма) осуществляется благодаря своеобразным термодинамическим свойствам межклеточного вещества.
Изменение термодинамических свойств межклеточного вещества, в результате развития патологических нарушений различной природы, приводит к нарушениям и отклонениям от взаимосогласованного (синхронного) функционирования системы: кровеносный капилляр - межклеточная ткань - клетка ткани.
Метод измерения параметров, характеризующих термодинамическое состояние межклеточного вещества, описанный в разделе "Способ измерения осмотического давления межклеточного вещества" открывает новые возможности для диагностики физиологического состояния живой ткани.
Способ диагностики предусматривает следующие стадии: 1) измеряют величину параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани, например, количество воды в межклеточной ткани, осмотическое давление или результирующий транс капиллярный поток;
2) измеряют климатические параметры и уровень сахара крови;
3) определяют, расчетную величину параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани;
4) определяют отклонение величины параметра, полученной путем измерений, от величины этого параметра, полученной расчетным путем по значениям климатических параметров и уровня сахара крови;
5) по величине отклонения (п.4) определяют характер отклонения и степень патологического состояния живой ткани.
Другой способ диагностики функционального состояния локального участка ткани основан на регистрации в реальном времени динамического отклика параметра, характеризующего состояние живой ткани, в ответ на слабое внешнее воздействие. Здесь и далее под динамическим откликом понимается динамика временного изменения параметра, характеризующего физиологическое состояние ткани, в ответ на внешнее воздействие. К числу воздействий, которые приводят к изменению состояния межклеточной ткани, относятся воздействия различной природы (физической, физиологической или химической). К числу внешних физических воздействий относятся, например, внешний тепловой поток, внешнее давление и т.д.
Путем изменения внешней температуры или нагрева (охлаждения) поверхности тела можно изменять степень набухания ткани или количество воды в межклеточном пространстве. Аналогичного эффекта можно добиться за счет изменения внешнего давления относительно атмосферного давления. Локальная декомпрессия (вакуум) вызывает сжатие межклеточной ткани, а избыточное давление наоборот, приводит к ее набуханию.
Эффекты, описанные выше, являются следствием физических свойств межклеточного вещества. По этой причине, по величине и характеру динамического отклика параметра, характеризующего состояние ткани, можно определить возможные отклонения свойств живой ткани от физиологической нормы. Например, локальное тепловое воздействие на поверхность тела электромагнитного излучения (инфракрасное или оптическое) приводит в реальном времени к характерному локальному отклику параметров, характеризующих состояние межклеточной ткани контролируемого локального участка. При таком воздействии изменяется осмотическое давление межклеточной ткани, в результате которого происходит увеличение гидравлического давления в системе микроциркуляции и, как следствие, происходит возрастание результирующего транс капиллярного потока и плотности потока воды через локальный участок РСЭ. Характерной особенностью отклика, соответствующего физиологической норме, в ответ на внешнее тепловое воздействие является то, что изменение мощности испарительного охлаждения, определяемого изменением плотности потока воды через РСЭ, оказывается в точности равным мощности теплового воздействия. Тепловое воздействие, мощностью 1мВт /см2, приводит к увеличению величины результирующего транс капиллярного потока и плотности потока воды через РСЭ, (определяющих интенсивность процесса испарительного охлаждения), эквивалентного возрастанию интенсивности испарительного охлаждения на 1мВт /см2. Характерная постоянная времени формирования такого отклика составляет несколько секунд. Изменение свойств межклеточной ткани, которое возникает в результате нарушений и патологий различной природы, приводит к изменению характерного отклика в ответ на слабое воздействие физической природы. Характерные результаты экспериментов по исследованию эффекта воздействия тепловых потоков на состояние межклеточной ткани представлены на фигурах 18 и 19.
Способ диагностики предполагает следующие стадии:
1 ) в реальном времени измеряют величину параметра, характеризующего физиологическое состояние живой ткани (например, количество воды в межклеточном веществе);
2) осуществляют локальное дозированное воздействие на ткань с помощью физических факторов слабой интенсивности (примеры физических факторов: внешнее тепловое воздействие, внешнее давление, постоянный электрический ток и постоянное магнитное поле);
3) в реальном времени измеряют динамический отклик регистрируемого параметра в ответ на внешнее воздействие (например, тепловой поток) и определяют величину плотности потока воды через эпидермис;
4) по величине плотности потока воды через эпидермис и характеру динамического отклика (интенсивность отклика, временная задержка, характер временной динамики) определяют отклонение физиологического состояния локального участка ткани от нормы и осуществляют диагностику физиологического состояния.
Другая возможность функциональной диагностики локального участка ткани описана в разделе "Способ измерения осмотического давления межклеточного вещества" и основана на измерении зависимости количества воды в межклеточной ткани от внешнего воздействия.
Измерение количества воды в межклеточной ткани в зависимости от внешнего теплового воздействия (фигура 19) позволяет определить количество воды, которое определяет набухание межклеточного вещества. Описанный метод позволяет не только определить количество воды в межклеточной ткани, но также провести нормировку этого параметра по климатическим параметрам и уровню сахара крови. Возможность такой нормировки позволяет определить отклонения измеряемого параметра, характеризующего физиологическое состояние живой ткани от нормы.
Аналогичным образом осуществляется диагностика патологического состояния межклеточной ткани с применением воздействий (физических и физиологических) другой природы. К числу таких физических воздействий относятся также внешнее давление, локальная декомпрессия, постоянный электрический ток, постоянное магнитное поле и др. Примерами физиологических воздействий являются: сахарная проба, различные лекарственные препараты, оказывающие влияние на свойства межклеточной ткани.
Способ измерения количества воды в межклеточном веществе, определяющем набухание межклеточной ткани, предполагает следующие стадии:
6) измеряют количество воды в межклеточном веществе с помощью описанных ранее методов;
7) измеряют зависимость количества воды в межклеточном веществе от внешнего теплового потока (или внешнего давления) и определяют количество воды, которое определяет набухание межклеточной ткани;
8) измеряют содержание сахара крови и климатические параметры;
9) нормируют полученное значение количества воды в межклеточной ткани к содержанию сахара крови в норме (5 ммоль/л).
10) определяют отклонение величины количества воды в межклеточной ткани от ее количества в норме.
Описанный метод позволяет определять изменения физиологического состояния ткани путем измерения количества воды в межклеточном веществе и сравнения полученного значения со значением нормы.
Метод измерения избыточного количества воды (или количества воды, определяющей набухание межклеточного вещества) допускает простое количественное определение нормы физиологического состояния локального участка ткани через понятие физического состояния межклеточного вещества.
Определение физиологической нормы рассмотрено в разделе "Определение физиологической нормы".
Физиологическое состояние локального участка живой ткани соответствует физиологической норме в том случае, если термодинамическое (физическое) состояние межклеточного вещества соответствует трехфазному состоянию, в котором сосуществуют все три фазы вещества {клубок, жидкая фаза, глобула).
Избыточное количество воды, определяющее набухание межклеточной ткани, и величина движущей силы объемного потока являются индикатором, чувствительным к различным внешним воздействиям и заболеваниям. Описанный метод позволяет определять количественно с высокой точностью отклонения от нормы состояния межклеточного вещества локального участка ткани.
Методы диагностики, описанные выше, могут быть использованы для ранней диагностики различных заболеваний, развитие которых сопровождается изменением свойств межклеточной ткани. К числу таких заболеваний относятся:
злокачественные опухоли, развитие которых сопровождается характерными изменениями локализованных областей ткани;
заболевание, известное как "апельсиновая корка", и развитие которого сопровождается характерными изменениями кожи и подкожной клетчатки;
различные стадии ожирения;
заболевания диабетом 1 и 2 типа, которые сопровождаются характерными изменениями свойств межклеточной ткани (например, чувствительность ткани к инсулину) и микроциркуляции; некоторые сердечно-сосудистые заболевания, развитие которых сопровождается характерными изменениями межклеточной ткани и многие другие заболевания.
Кроме того, описанный метод диагностики патологических состояний межклеточной ткани может использоваться в косметологии и эстетической медицине для оценки функционального состояния кожи, а также для визуализации и оценки эффективности действия различных косметологических кремов и лекарственных препаратов на кожу.
Для реализации описанного в настоящем разделе "Способ диагностики функционального (физиологического) состояния локального участка ткани" используется устройство для измерения количества воды в межклеточной ткани. Способ определения чувствительности ткани к инсулину.
Диагностика пре диабетического состояния.
Метод измерения уровня сахара в крови, описанный выше, позволяет определять уровень сахара в крови путем измерения количества воды в межклеточной ткани локального участка ткани и климатических параметров.
Данный метод позволяет проводить регистрацию уровня сахара в крови в режиме мониторинга (одно измерение через каждые 5-10секунд). На фигуре 16 показаны результаты мониторинга уровня сахара в крови в условиях проведения стандартного теста толерантности к глюкозе ("непрерывная сахарная кривая"). Для сравнения, современные руководства определяют, как "сахарную кривую" несколько измерений (как правило, 3-4) по пробам крови, взятым из пальцев руки, с интервалом между измерениями примерно 30 минут. Экспериментальные результаты, представленные на фигуре 16, получены с помощью опытного прибора, внешний вид которого представлен на фигуре 15.
Способ регистрации сахарной кривой, основанный на непрерывном измерении временной динамики локального параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани локального участка, открывает принципиально новые возможности для диагностики пред диабетического состояния и определения чувствительности локальной ткани к инсулину.
Нарушение толерантности к глюкозе.
Современные руководства по медицине определяют нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) как концентрации глюкозы в крови в ходе перорального теста толерантности к глюкозе, лежащие в промежутке между нормальными и диабетическими значениями (через 2 часа после приема 75 г глюкозы — от 7,8 до 1 1,0 ммоль/л). По-видимому, НТГ можно считать пред диабетическим состоянием, хотя не у всех лиц с НТГ развивается диабет. В США НТГ имеется у каждого десятого взрослого, причем его частота увеличивается с возрастом, достигая каждого четвертого среди лиц в возрасте 65-74 лет. Эпидемиологические исследования, проведенные в разных странах, указывают на тесную связь между НТГ и ожирением. Например, в исследовании, проведенном в США, было обнаружено, что средний ИМТ (избыточная масса тела) у лиц, у которых впоследствии развилось НТГ, был достоверно выше, чем у лиц с нормальным ИМТ. В исследовании, проведенном в Израиле, установили, что высокий ИМТ в анамнезе сопровождался повышенной частотой развития НТГ за период 10 лет.
Способ регистрации сахарной кривой, описанный выше, позволяют проводить определение НТГ в режиме непрерывного мониторинга с более высокой точностью. В частности, метод эффективен для определения пред-диабетического состояния 2 типа.
Способ определения чувствительности ткани к инсулину.
Метод непрерывной регистрации временной динамики скорости локального метаболизма ткани (скорости поглощения сахара локальным участком ткани), описанный выше, позволяет определять чувствительность ткани к инсулину по характеру временной динамики скорости поглощения сахара тканью. Способ определения чувствительности ткани к инсулину основан на непрерывной регистрации временной динамики скорости поглощения сахара тканью. Измеряется количество воды в межклеточном веществе локального участка ткани и регистрируется изменения временной динамики в результате внешних воздействий, приводящих к характерным изменениям чувствительности ткани к инсулину. Как известно, воздействие некоторых внешних факторов, физиологических и физических, на ткань приводит к обратимым изменениям чувствительности ткани к инсулину. К числу таких факторов, относятся, в частности, мышечная нагрузка и температурные воздействия [2]. К внешним воздействиям, которые вызывают обратимые изменения чувствительности ткани к инсулину, относятся воздействия, которые приводят к обратимым изменениям фазового состояния межклеточного вещества. Внешние физические параметры, которые определяют фазовое состояние межклеточного вещества, рассмотрены в разделе "Основные положения физики межклеточного вещества". К числу таких внешних физических факторов относятся: внешнее давление; локальная декомпрессия; внешняя температура; электромагнитное излучение, вызывающее объемный нагрев ткани; слабый постоянный электрический ток; постоянное магнитное поле; локальная мышечная нагрузка на ткань и др.
Способ определения чувствительности ткани к инсулину предполагает следующие стадии: 1) в режиме непрерывного мониторинга, измеряют скорость локального метаболизма ткани (скорость поглощения сахара тканью) в процессе стандартной сахарной нагрузки (пероральный прием внутрь 75г. глюкозы), путем измерения количества воды в межклеточной ткани и климатических параметров;
2) на контролируемый локальный участок ткани оказывают внешнее физическое воздействие, которое вызывает обратимое изменение чувствительности ткани к инсулину;
3) по характеру временной динамики скорости локального метаболизма определяют чувствительность ткани к инсулину.
В экспериментах с мышечной нагрузкой было установлено, что нагрузка приводит к характерным изменениям временной динамики: происходит уменьшение регистрируемого параметра и через характерное время, равное 1-2 минутам, начинается его рост. Такой характер изменений содержания воды в межклеточной ткани связан с характерными изменениями содержания сахара в крови в условиях мышечной нагрузки. Уменьшение содержания воды в межклеточной ткани после начала нагрузки вызвано уменьшением локального содержания сахара в крови и межклеточной жидкости. Падение уровня сахара в межклеточной жидкости, на начальном участке временной динамики, связано с увеличением локальной чувствительности ткани к инсулину в ответ на мышечную нагрузку. Последующее увеличение содержания воды в межклеточной ткани, приводящее к увеличению содержания воды в РСЭ, вызвано ростом содержания сахара в тканевой жидкости в результате расщепления гликогена, содержащегося в мышечных клетках.
Способ диагностики патологического состояния внутренних органов Способ диагностики заключается в регистрации в реальном времени пространственно - временного распределения параметра, характеризующего физиологическое состояние живой ткани локального участка на поверхности тела. Параметрами, которые характеризуют физиологическое состояние живой ткани локального участка, являются, например, осмотическое давление межклеточного вещества, содержание воды в межклеточном веществе, величина результирующего транс капиллярного потока воды.
Регистрация пространственно-временного распределения осуществляется с помощью многоканальной системы, датчики которого устанавливаются на поверхности контролируемого участка тела, или с помощью системы сканирования.
Возможность диагностики состояния внутренних органов путем измерения содержания воды в межклеточной ткани поверхностного слоя тела, базируется на свойствах межклеточной ткани и особенностях не диффузионного механизма теплопереноса из глубины к поверхности.
В условиях физиологической нормы, температура внутреннего органа (37°), как правило, выше температуры поверхностных тканей (30°). Такая разница температуры приводит к градиенту осмотического давления межклеточного вещества и гидравлического давления в "капиллярах" межклеточной ткани, по которым осуществляется транспорт тканевой жидкости. Транспорт тканевой жидкости из глубины к поверхности осуществляется в результате разницы гидравлического давления. Этот процесс обеспечивает перенос тепла, образующегося в результате клеточного метаболизма, из глубины к поверхности и одновременно поддерживает процесс испарительного охлаждения (неощутимая перспирация).
Развитие патологического состояния внутреннего органа сопровождается изменением состояния межклеточной ткани этого органа. Например, в том случае, когда хроническое заболевание внутреннего органа характеризуется пониженным уровнем органного метаболизма, осмотическое давление межклеточной ткани и давление в системе микроциркуляции также являются пониженными. Соответственно является пониженным скорость циркуляции тканевой жидкости в направлении к поверхности. В конечном счете, этот процесс приводит к появлению пространственной неоднородности содержания воды в межклеточной ткани и плотности потока воды через РСЭ.
Таким образом, пространственно-временное динамическое картирование (в реальном времени) содержания воды в межклеточной ткани позволяет осуществлять диагностику патологического состояния внутренних органов и определять отклонения органного метаболизма от нормы.
1) регистрируют пространственно-временное распределение содержания воды в межклеточной ткани;
2) по характеру неоднородности пространственно-временного распределения проводят локализацию проблемного участка;
Способ диагностики предусматривает следующие стадии:
3) по измерениям содержания воды в межклеточной ткани в двух точках (участках, зонах) поверхности тела - непосредственно совпадающей с областью пространственной неоднородности и вне этой области, определяют величину дифференциальной разницы;
4) по дифференциальной разнице величины контролируемого параметра в двух точках поверхности осуществляют диагностику.
Метод диагностики может быть основан также на сравнении значений параметров, полученных путем прямых измерений, с их значениями, полученными исходя из измерений содержания сахара в крови и климатических параметров. Такая диагностика предусматривает следующие дополнительные стадии:
5) измеряют климатические параметры и уровень сахара крови;
6) определяют, расчетную величину параметра, характеризующего физиологическое состояние ткани;
7) определяют отклонение величины параметра, полученной путем измерений, от величины этого параметра, полученной расчетным путем (по значениям климатических параметров и уровня сахара крови);
8) по величине отклонения (п.7) контролируемого параметра, определяют характер и степень патологического состояния внутреннего органа.
Метод измерения, описанный в разделе "Способ определения осмотического давления межклеточной ткани и давления в системе микроциркуляции", позволяет осуществить практическую реализацию "Способа диагностики патологического состояния внутренних органов", описанного выше, отличающимся способом. Такой способ предусматривает следующие стадии:
1) в реальном времени регистрируют пространственно-временное распределение содержания воды в межклеточной ткани.
2) по характеру пространственного распределения и особенностям временной динамики содержания воды в межклеточной ткани проводят локализацию проблемного участка;
3) измеряют климатические параметры и уровень сахара крови;
4) расчетным путем, по измеренным значениям климатических параметров и уровня сахара крови, определяют значение параметров микроциркуляции и межклеточного вещества;
5) измеряют параметры, характеризующие состояние локального участка живой ткани с помощью метода, описанного в разделе "Способ измерения осмотического давления межклеточной ткани и давления в системе микроциркуляции".
6) по отклонениям величин параметров, полученных путем измерений, от величин этих параметров, полученных расчетным путем, осуществляют диагностику состояния внутреннего органа.
Разновидностью методов диагностики, рассмотренных выше, является диагностика с применением физиологических проб и внешних воздействий. Метод диагностики с применением внешних воздействий и физиологических нагрузок по существу не отличается от метода, описанного в разделе "Способ диагностики патологического состояния межклеточной ткани".
Физиологические пробы могут быть локальными и общими. К числу локальных физиологических проб относятся: тепловое воздействие, внешнее давление, локальная декомпрессия, электрический ток, локальная мышечная нагрузка. Примером общей физиологической пробы является, например, стандартная сахарная нагрузка, применяемая при проведении теста толерантности к глюкозе.
В условиях упомянутых физиологических воздействий характерный отклик локального метаболизма поверхностного участка ткани, как правило, будет неоднородным при нарушениях органного метаболизма. Физиологическая нагрузка позволяет визуализировать внутренние области тела, которые характеризуются нарушенным метаболизмом ткани.
Способы диагностики, описанные выше, позволяют проводить диагностику патологического состояния внутренних органов, а также диагностику заболеваний, развитие которых сопровождаются образованием, локальных областей с измененными свойствами ткани. К числу таких заболеваний относятся злокачественные образования или раковые опухоли. В частности, метод позволяет обнаруживать рак молочной железы на ранних стадиях его развития, практически на любой глубине. Способ диагностики рака молочной железы
Как известно, процесс образования и роста злокачественной опухоли рака молочной железы сопровождается характерными физиологическими изменениями ткани в области локализации опухоли, а также изменениями ткани в поверхностной области, определяемой проекцией области опухоли на поверхность.
К числу физиологических изменений, которые происходят в области локализации раковой опухоли, можно отнести следующие характерные изменения:
повышенный уровень метаболизма глюкозы, который характеризуется повышенной скоростью поглощения сахара раковой тканью, регистрируемой с помощью позитрон - эмиссионного томографа;
не характерная для нормальной ткани, высокая скорость размножения раковых клеток; характерное уплотнение ткани, регистрируемое рентгеновскими методами;
характерные изменения микроциркуляции, регистрируемые оптическими методами;
Характерные физиологические изменения происходят и в поверхностных тканях, локализация которых определяется проекцией области опухоли на поверхность. К числу таких изменений относятся: изменения микроциркуляции, которые характеризуются изменением поверхностной температуры, регистрируемой с помощью методов тепловидения;
По мере роста раковой опухоли происходит постепенное втягивание поверхностных тканей, расположенных над областью опухоли, внутрь молочной железы.
Злокачественные опухоли обладают повышенным уровнем метаболизма глюкозы и повышенным потреблением сахара тканью и, как следствие, повышенным уровнем теплопродукции.
"Золотым стандартом" среди известных методов диагностики рака молочной железы является рентгеновский маммограф, который позволяет с высокой вероятностью обнаруживать и локализовать раковую опухоль. Однако рентгеновский метод не позволяет идентифицировать раковую опухоль, отличить раковую опухоль от доброкачественной опухоли. В клинической практике для этих целей применяют метод биопсии, который является дорогостоящим и болезненным.
Методом, который позволяет обнаруживать и идентифицировать злокачественные образования является позитрон - эмиссионной томограф.
Области раковой ткани, которые отличаются повышенной скоростью поглощения сахара, обнаруживаются, с высоким пространственным разрешением, с помощью позитрон - эмиссионного томографа (ПЭТ томограф). Однако практическое применение ПЭТ томографа для ранней диагностики и скрининга рака молочной железы ограничено, поскольку оборудование является дорогостоящим.
Анализ и осмысление характерных физиологических изменений, происходящих в процессе развития раковой опухоли, которые были проведены на основе понимания физических свойств межклеточной ткани, рассмотренных в разделе "Основные положения физики межклеточной ткани", позволяют объяснить механизм основных изменений, происходящих в ткани молочной железы, пораженной раком.
В ткани молочной железы, пораженной раковой опухолью, происходит локальное уменьшение тканевого давления и сжатие межклеточной ткани в области опухоли. Этот процесс приводит к постепенному уплотнению ткани в области опухоли. Сжатие межклеточной ткани приводит к увеличению просвета капиллярных сосудов и каналов в межклеточном пространстве, по которым осуществляется циркуляция тканевой жидкости в межклеточном пространстве, и увеличению объемного потока тканевой жидкости. В результате происходит увеличение скорости поступления Сахаров к раковой клетке. Увеличивается скорость поглощения сахара клеткой и скорость метаболизма в локальной области ткани. Такие изменения, очевидно, поддерживают процесс размножения раковых клеток.
В объеме ткани, расположенном между областью опухоли и ее проекцией на поверхность, также происходят характерные изменения ткани. Уменьшение осмотического давления межклеточной ткани в области опухоли приводит к уменьшению (или выравниванию) градиента осмотического давления межклеточной ткани в направлении от опухоли к поверхности. Следствием этого является существенное уменьшение скорости транспорта воды через эпидермис и уменьшение содержания воды в межклеточной ткани поверхностных слоев, в частности кожи и РСЭ. Уменьшение интенсивности испарительного охлаждения, при одновременном увеличении скорости метаболизма глюкозы и теплопродукции, приводит к повышению температуры ткани в области опухоли, а также температуры области поверхности, определяемой проекцией области опухоли на поверхность тела. Развитие и рост опухоли сопровождается постепенным сжатием межклеточной ткани в области между опухолью и ее проекцией на поверхность. Этот процесс приводит к появлению напряжения упругой деформации, в направлении от поверхности тела к области опухоли, в результате которого поверхность постепенно по мере роста опухоли затягивается внутрь.
Способы диагностики, описанные выше, позволяют осуществлять диагностику в двух возможных практических модификациях:
1) Дополнительная диагностика. В этом варианте метод используется, как метод дополнительный к стандартному рентгеновскому методу;
2) Основная диагностика. В этом варианте метод используется, как независимый от других методов, самостоятельный метод диагностики.
Способ ранней диагностики рака молочной железы по варианту "Дополнительная диагностика" предполагает следующие стадии:
1) С помощью рентгеновского метода осуществляют обнаружение и локализацию опухоли;
2) измеряют величину параметра, характеризующего физиологическое состояние живой ткани, например, количество воды в межклеточной ткани, осмотическое давление или результирующий транс капиллярный поток. Измерение осуществляют в двух точках (участках, зонах) поверхности тела - непосредственно совпадающей с областью проекции опухоли на поверхность и вне этой области;
3) по дифференциальной разнице величины параметра в двух точках поверхности осуществляют диагностику.
Метод диагностики может быть основан также на сравнении значений параметров, полученных путем измерений, с их значениями, полученными расчетным путем. Такая диагностика предусматривает следующие дополнительные стадии:
4) измеряют климатические параметры и уровень сахара крови;
5) определяют, расчетную величину параметра, характеризующего физиологическое состояние межклеточной ткани;
6) определяют отклонение величин параметров, полученных путем измерений, от величин этих параметров, полученных расчетным путем по значениям климатических параметров и уровня сахара крови;
7) по характерным отклонениям величин параметров определяют характер и степень патологического состояния ткани локального участка.
Физиологические изменения, происходящие в ткани в процессе развития раковой опухоли, приводят также к изменению характера динамических откликов межклеточной ткани, в ответ на различные физиологические воздействия. В частности, видоизменяется отклик межклеточной ткани на воздействие слабых тепловых потоков и внешних давлений. Также видоизменяется локальный отклик ткани в ответ на сахарную нагрузку. Эти особенности открывают дополнительные возможности для диагностики рака молочной железы. Такая диагностика основана на регистрации временной динамики параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани, в условиях различных физиологических воздействий и предусматривает следующие дополнительные или независимые стадии:
5) в реальном времени измеряют величину параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани (например, количество воды в межклеточной ткани);
6) осуществляют локальное дозированное воздействие на ткань с помощью физических факторов слабой интенсивности (примеры физических факторов: тепловое воздействие, внешнее давление, постоянный электрический ток и постоянное магнитное поле, сахарная нагрузка);
7) в реальном времени измеряют динамический отклик регистрируемого параметра в ответ на внешнее воздействие (например, на воздействие теплового потока);
8) по характеру динамического отклика (интенсивность отклика, временная задержка, характер временной динамики) осуществляют диагностику патологического состояния.
Способ ранней диагностики рака молочной железы по варианту "Основная диагностика", в отличие от варианта "Дополнительная диагностика", вместо стадии за номером 1) предполагает следующую стадию:
1) в реальном времени осуществляют регистрацию пространственно - временного распределения параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани. Методы динамического картирования описаны в разделе "Способ диагностики патологического состояния внутренних органов".
Регистрация в реальном времени параметра, характеризующего состояние межклеточной ткани, позволяет осуществить (на первой стадии) локализацию области с измененными характеристиками ткани. После пространственной локализации проблемной области поверхности, с помощью последующих стадий, описанных выше, осуществляют диагностику рака молочной железы.
Микрокалориметр, принцип действия которого описан выше, позволяет проводить измерения теплопродукции ткани с высокой точностью. Микрокалориметр позволяет регистрировать слабые изменения теплопродукции с чувствительностью 0,002 мкал./сек. см2.
Высокая чувствительность и пространственное обнаружение микрокалориметра позволяют использовать его для обнаружения злокачественных опухолей и ранней медицинской диагностике рака молочной железы.
Способ визуализации терапевтического воздействия
Способы измерения скорости локального метаболизма ткани и параметров микроциркуляции локального участка ткани, описанные выше, открывает принципиально новые возможности для визуализации эффектов терапевтического воздействия, а также позволяют определять эффективность терапевтических воздействий в реальном времени.
Способ визуализации терапевтического воздействия предусматривает следующие стадии: В режиме непрерывного мониторинга параметра, характеризующего состояние локального участка ткани (микроциркуляция и скорость метаболизма), осуществляют терапевтическое воздействие и регистрируют в реальном времени отклик контролируемого параметра. По характерным особенностям временной динамики регистрируемого параметра (отклику или реакции на воздействие) определяют эффективность терапевтического воздействия. Описанный способ применим для визуализации практически всех видов терапевтических воздействий, включающих как медикаментозные воздействия, так и не медикаментозные воздействия, такие как физиотерапевтические воздействия, воздействия методами акупунктуры, гомеопатии и др. Способ применим для визуализации как системных, обще организменных воздействий, так и локальных воздействий на различные области тканей тела.
В частности, данный способ позволяет визуализировать эффекты традиционной физиотерапии, которая на сегодняшний день включает такие способы физиотерапевтического воздействия как локальная декомпрессия, постоянное магнитное поле, электрический ток, ультразвук, электромагнитное излучение оптического и инфракрасного диапазона и др. Описанный способ дает возможность не только визуализировать терапевтическое воздействие, но также оптимизировать режимы и дозы терапевтического воздействия с целью оптимизации терапевтического эффекта в режиме обратной связи в реальном времени.
Примеры практического использования
Внешний вид опытного прибора, принцип действия которого описан в разделе
"Осуществление изобретения", показан на фигуре 15. Блок- схема мультисенсорного устройства показана на фигуре 14.
Разработанная технология позволяет уменьшить электронные компоненты прибора до размеров одной интегральной микросхемы и, тем самым, уменьшить размеры предполагаемого для практического использования уменьшить до размеров, не превышающих размеры наручных часов. Предполагаемый дизайн конструкции коммерческого варианта прибора показан на Рис.14.
Примеры практического использования. Результаты лабораторных испытаний. С целью подтверждения концепции метода, в феврале - июле 2015 г., было проведено более 150 экспериментов - тестов, с продолжительностью каждого теста в среднем 40 минут и числом инвазивных замеров в среднем 3 в одном тесте.
Измерения проводились с помощью опытного прибора в режиме непрерывного мониторинга (одно измерение в секунду) с продолжительностью экспериментов от 30 до 150 минут.
Калибровка опытного прибора осуществляется индивидуально для каждого пациента по 2 измерениям, сделанным по пробам крови из пальцев рук. Количество контрольных замеров по пробам крови из пальцев в течение каждого эксперимента составляло от 2 до 9 измерений. Контрольные измерения по пробам крови из пальца проводились с помощью глюкометра Асси- Chek Active (Roche Diagnostics GmbH, Roche Group). Всего было проведено более 150 экспериментов с общим количеством контрольных измерений более 600. Результаты сравнительных экспериментов представлены на фигурах 16, 17 (а, б, в, г) ("Результаты исследования на практически здоровом пациенте") и фигурах 18 (а, б) ("Результаты исследования на пациентах с диабетом").
Примеры практического использования-
Результаты исследований на практически здоровом пациенте.
На Фиг. 16. представлена временная динамика уровня сахара крови практически здорового пациента (55 лет, муж.) в процессе сахарной нагрузки (сахарная кривая), регистрируемая двухканальным неинвазивным микрокалориметром. По оси Y отложены значения сигнала микрокалориметра в единицах ммоль/литр; по оси X отложено время в минутах. Сахарная проба (200 мл. 5% раствора глюкозы) принимается пациентом на 16 минуте эксперимента. Результаты инвазивных замеров, выполненных с помощью сертифицированного промышленного глюкометра "Accu- chec active" фирмы Roche - Diagnostics, показаны на графике кружочками. Абсолютные значения инвазивных замеров в единицах ммоль/литр, равны соответственно 5,4 (15 минута); 6,4 (30 минута); 7,3 (46 минута); 6,6 (60 минута); 5,4 (80 минута) и 5,1 (100 минута). Температура воздуха в комнате 22,4С.
На Фиг. 17 а) представлена временная динамика сахара крови утром натощак, записанная в процессе мониторинга сахара крови здорового пациента (58 лет, муж.) в течение дня. По оси X отложено время в секундах, по оси Y отложены показания прибора в ммоль/литр.
На временную динамику показаний прибора наложены калибровочные импульсы (в моменты времени 200, 500, 1000, 2000). Результаты инвазивных замеров в ммоль/литр показаны кружочками зеленого цвета: 5,2 (350); 5,3 (1200); 5,4 (2100). В скобках указаны моменты времени в секундах (от момента начала записи).
Значения параметров воздуха в комнате (влажность Н, температура Т, атмосферное давление Р) в момент первого инвазивного замера: НТР = 25,6/21,5/1007,7. Климатические параметры: -1, 85%, 754, 3,0 м с, в начале эксперимента; -1, 88%, 757, 2,0 м с, в конце эксперимента.
На Фиг. 17 б) представлена временная динамика сахара крови через 1 час после завтрака, записанная в процессе мониторинга сахара крови здорового пациента (58 лет, муж.) в течение дня. Временная динамика сахара крови через 1 час после завтрака. По оси X отложено время в секундах, по оси Y отложены показания прибора в ммоль/литр.
На временную динамику показаний прибора наложены калибровочные импульсы (в моменты времени 200, 500, 1000, 2000). Результаты инвазивных замеров в ммоль/литр показаны кружочками: 7,7 (350); 7,0 (1200); 6,7 (2100). В скобках указаны моменты времени в секундах (от момента начала записи).
Значения параметров воздуха в комнате (влажность Н, температура Т, атмосферное давление Р) в момент первого инвазивного замера:
НТР = 23,8/22,2/1009,1
Климатические параметры:
-2, 85%, 756, 6,0 м/с, в начале эксперимента.
-3, 84%, 756, 5,0 м/с, в конце эксперимента
На Фиг. 17 в) представлена временная динамика сахара крови через 1 час после обеда, записанная в процессе мониторинга сахара крови здорового пациента (58 лет, муж.) в течение дня.
По оси X отложено время в секундах, по оси Y отложены показания прибора в ммоль/литр. На временную динамику показаний прибора наложены калибровочные импульсы (в моменты времени 200, 500, 1000, 2000). Результаты инвазивных замеров в ммоль/литр показаны кружочками: 7,7 (300); 8,9 (1200); 9,2 (2100). В скобках указаны моменты времени в секундах (от момента начала записи).
Значения параметров воздуха в комнате (влажность Н, температура Т, атмосферное давление Р) в момент первого инвазивного замера:
НТР = 23,8/22,3 /1010,2
Климатические параметры:
-3/84/757/3,0 м/с, в начале эксперимента
-3/78/757/3,0 м/с, в конце эксперимента
На фиг. 17 г) представлена временная динамика сахара крови через 2,5 часа после обеда, записанная в процессе мониторинга сахара крови здорового пациента (58 лет, муж.) в течение дня.
По оси X отложено время в секундах, по оси Y отложены показания прибора в ммоль/литр. На временную динамику показаний прибора наложены калибровочные импульсы (в моменты времени 200, 500, 1000, 2000). Результаты инвазивных замеров в ммоль/литр показаны кружочками: 6,2 (350); 6,4 (1200); 6,1 (2100). В скобках указаны моменты времени в секундах (от момента начала записи).
Значения параметров воздуха в комнате (влажность Н, температура Т, атмосферное давление Р) в момент первого инвазивного замера:
СНТР = 23,0/21,7/1011,6
Климатические параметры:
-3/78/757/4,0 м/с, в начале эксперимента
-3/78/757/4,0 м/с, в конце эксперимента
Примеры практического использования. Результаты исследований на пациентах с диабетом.
Исследования проведены в условиях клиники на 4 пациентах с диабетом 2 типа (мужского и женского пола) в возрасте 40 -89 лет.
Измерения проводились с помощью опытного прибора в режиме непрерывного мониторинга с продолжительностью экспериментов от 30 до 60 минут. Количество контрольных измерений по пробам крови, взятым из пальцев рук, в течение каждого эксперимента составляло от 2 до 3 измерений.
Контрольные измерения по пробам крови из пальцев рук проводились с помощью глюкометра Accu-Chek Active (Roche Diagnostics GmbH, Roche Group). Характерные результаты этих экспериментов представлены на фигуре 12 (а,б).
На фиг. 18 а) представлена временная динамика сахара крови пациента D с диабетом 2 типа (68 лет, муж.) перед обедом.
По оси X отложено время в секундах, по оси Y отложены показания прибора в ммоль/литр. На временную динамику показаний прибора наложены калибровочные импульсы (в моменты времени 400, 1000, 1800). Результаты инвазивных замеров в ммоль/литр показаны кружочками: 6,3 (450); 6,5 (1250). В скобках указаны моменты времени в секундах (от момента начала записи).
Значения параметров воздуха в комнате (влажность Н, температура Т, атмосферное давление Р) в момент первого инвазивного замера:
СНТР = 30,3/26,3/720,0
На фиг. 18 б) представлена временная динамика сахара крови пациента D с диабетом 2 типа (68 лет, муж.) через 1 час после обеда.
По оси X отложено время в секундах, по оси Y отложены показания прибора в ммоль/литр. На временную динамику показаний прибора наложены калибровочные импульсы (в моменты времени 200, 650, 1000). Результаты инвазивных замеров в ммоль/литр показаны кружочками: 9,9 (250); 11,0 (1300). В скобках указаны моменты времени в секундах (от момента начала записи).
Значения параметров воздуха в комнате (влажность Н, температура Т, атмосферное давление Р) в момент первого инвазивного замера:
СНТР = 29,3/26,5/718,0
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Edsall J.T., Gutfreund Н. BIOTHERMODINAMICS. The Study of Biochemical Processes at
Equilibrium. JOHN WILLEY & SONS, 1983.00
2. Кендыш И.Н. Регуляция углеводного обмена. Издательство "Медицина", Москва.
3. Peusner Leonardo. Concepts in Bioenergetics. Peusner Biomedical Associates, Prentice - Hall, Inc., Englewood Cliffs, New Jersey, 1974.
4. Lehninger A.L. BIOCHEMISTRY. The Johns Hopkins University, School of Medicine. Worth
Publishers, Inc., New York, 1972.
5. Atkins P.W. The second law. Scientific American Library, New York, 1984.
6. Мусин Р.Ф. ПАТЕНТ РФ N° 2087128 на изобретение "Устройство для измерения электрических свойств рогового слоя эпидермиса".
7. Мусин Р.Ф., Морозов В.А., Годик Э.Э., Гуляев Ю.В. (1986). Электрические свойства рогового слоя эпидермиса человека и транспорт воды в нем. - Биофизика, т. 31 , вып. 3, с.478-480.
8. Forbath N., Hetenyi С. Glucose dynamics in normal subjects and diabetic patients before and after a glucose load. - Diabetes, 1966, vol. 15, # 11, p. 778-789.
9. Hall S. E. H., Saunders J., Sonksen P.H. Glucose and free fatty acid turnover in normal subjects and diabetic patients before and after insulin treatment. - Diabetologia, 1979, vol.16, # 5, p. 297-
306.
10. Musin R.F., Godik E.E., Gulyaev Y.V., Morozov V.A. Natural water diffusion through the stratum corneum of the human body epidermis and its electrical properties/ - 3 International conference on water and ions in biological systems. Bucharest, Romania, 1984, p.34.
1 1. Мусин P.O., Иванова Н.Ю., Мартынов B.A., Морозов B.A., Годик Э.Э., Гуляев
Ю.В.(1986). О чувствительности кожи человека к инфракрасным тепловым потокам. - Доклады академии наук СССР, том 289, N°3, с. 718-720.
12. Гуляев Ю.В., Годик Э.Э., Мусин Р.Ф., Морозов В.А., Мартынов В.А., Валиев И.В. (1989).Пороги тепловой чувствительности кожи к электромагнитным излучениям. - Сенсорные системы, том 3, Ν°2, с.209-212.
13. Годик Э.Э., Морозов В.А., Мусин Р.Ф. (1985). О динамике релаксации трибозаряда на поверхности рогового слоя эпидермиса кожи. - Биофизика, том 30, вып.2, с.309-312.
14. Musin R.F., Godik Е.Е., Gulyaev Y.V., Morozov V.A., Sudarev A.M. Membrane mechanisms of water transport in epidermis. 4 International conference on water and ions in biological systems. Bucharest, Romania, 1988, p.167-172.
15. Мусин Р.Ф., Морозов B.A., Сударев A.M. (1990). О механизмах транспорта воды в эпидермисе. - Биофизика, том 35, вып.4, с.653-656.
16. Yas Kuno. (1959). Human Perspiration. Charles & Thomas Publ., Springfield, Illinois, USA.
17. A.B. Коробков, C.A. Чеснокова. (1986). Атлас по нормальной физиологии. М.: Высшая школа, 351с.
18. Гомеостаз. Под ред. П.Д. Горизонтова. М., "Медицина", 1976, 464 с, ил.
19. USP # 5,795,305, August 18,1998, Cho et al. Process and device for non-invasive determination of glucose concentration in parts of human body.
20. USP #5,823,966, October 20, 1998, Buchet. Non - invasive continuous blood glucose monitoring.
21. USP # 5,890,489, April 6, 1999, Elden. Method for non - invasive determination of glucose in body fluids.
22. USP # 5,924,996, July 20, 1999, Cho et al. Process and device for detecting the exchange of heat between the human body and the invented device and its correlation to the glucose concentration in human body.
23. USP # 6,522,903, February 18, 2003, Berman et al. Glucose measurement assessment utilizing non-invasive assessment methods. W
74
24. USP # 6,517,482, Febraary 1 1, 2003, Elden et al. Method and apparatus for non- invasive determination of glucose in body fluids.
25. USP # 5,040,541, August 20, 1991, Poppendiek. Whole body calorimeter.
26. USP # 4,386,604, June 7, 1993, Hershey. Determination of the basal metabolic rate of humans with a whole body calorimeter.
27. Мусин Р.Ф. ПАТЕНТ РФ на изобретение JVe 2396897 "Способ и устройство для микрокалориметрического измерения скорости локального метаболизма ткани, содержания воды межклеточной ткани, концентрации биохимических компонентов крови и давления в сердечно - сосудистой системе".
28. John L. Smith. The Pursuit of Noninvasive Glucose: "Hunting the Deceitful Turkey". Fourth
Edition, 2015.
29. Кальве Э., Прат А. Микрокалориметрия. M.: Изд-во ин. лит. 1963. 477 с).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ мониторинга уровня глюкозы в крови, заключающийся в том, что:
-рассчитывают величину теплового метаболизма локального участка живой ткани эффекта или интенсивности метаболизма локального участка живой ткани следующим образом:
- накладывают на поверхность кожи с дозированным давлением по меньшей мере один тепло- и водонепроницаемый аппликатор, образующий закрытую систему в локальной области ткани под аппликатором;
- измеряют временную динамику физиологических параметров локальной области ткани под аппликатором, а именно, по меньшей мере
• количества воды в межклеточном пространстве ткани под аппликатором;
• температуру глубинного слоя ткани под аппликатором или тепловой поток через участок кожи под аппликатором;
• эластического давления ткани под аппликатором,
- одновременно или перед началом измерения физиологических параметров в режиме мониторинга измеряют временную динамику климатических параметров окружающей среды, а именно, по меньшей мере
• температуру помещения Troom и относительную влажность воздуха RHroom в помещении, в котором проводится измерение,
· атмосферное давление Patm,
• измеряют внешний тепловой поток через ограждающую конструкцию между помещением и внешней окружающей средой или температуру внешней окружающей среды Text;
- вычисляют величину энтальпии ткани с учетом влияния климатических параметров,
- рассчитывают величину теплового эффекта метаболизма AQMET локального участка живой ткани с помощью основного уравнения термодинамики, связывающего энтальпию ткани с переменными термодинамического состояния,
-вычисляют относительные изменения уровня глюкозы в крови, пропорциональные величине теплового метаболизма локального участка живой ткани.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что проводят процедуру калибровки и определяют калибровочные параметры с целью определения постоянных коэффициентов, необходимых для вычисления теплового эффекта метаболизма локального участка живой ткани и вычисляют уровень глюкозы в крови, пропорциональный величине теплового метаболизма локального участка живой ткани.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что калибровочные параметры определяют индивидуально для каждого пациента по инвазивным измерениям уровня глюкозы крови.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что процедура калибровки включает в себя измерение в непрерывном режиме содержания глюкозы в крови в условиях проведения теста толерантности к глюкозе и определение чувствительность ткани к инсулину.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что временную динамику температуры глубинного слоя ткани под аппликатором Tskin определяют путем измерения временной динамики температуры поверхности кожи под аппликатором и теплового потока через эпидермис к поверхности.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что временную динамику температуры глубинного слоя ткани под аппликатором Tskin определяют методом радиотермометрии.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что определяют временную динамику количества воды и ее равновесное содержание в межклеточном пространстве нижних слоев кожи и подкожных тканей под аппликатором по изменению количества воды в локальной области ткани под аппликатором.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что изменение количества воды в локальной области ткани под аппликатором определяют путем измерения электрических характеристик рогового слоя эпидермиса.
9. Способ по п.7, отличающийся тем, что изменение количества воды в локальной области ткани под аппликатором определяют путем измерения спектральных характеристик рогового слоя эпидермиса.
10. Способ по п.7, отличающийся тем, что изменение количества воды в локальной области ткани под аппликатором определяют путем измерения теплофизических характеристик рогового слоя эпидермиса.
1 1. Способ по п.1 , отличающийся тем, что локальный участок живой ткани расположен на кисти руки.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно вычисляют интенсивность теплообразования в процессе метаболизма локального участка живой ткани.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно вычисляют интенсивность метаболизма локального участка живой ткани.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что дополнительно вычисляют интенсивность базального метаболизма локального участка живой ткани.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что измеряют дополнительные физиологические и биохимические параметры, характеризующие метаболизм локального участка живой ткани.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что дополнительный параметр выбирают из группы, включающей в себя биохимические параметры крови, парциальное давление кислорода и/или углекислого газа в крови, частоту сердечных сокращений, кровяное давление.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что биохимический параметр крови представляет собой кислотность крови, концентрацию лактата в крови, глюкокортикоидный гормон.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что концентрацию биохимического параметра в крови вычисляют путем измерения динамики биохимического параметра в роговом слое эпидермиса.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что концентрацию биохимического параметра в крови вычисляют путем измерения динамики биохимического параметра в растворе пота в потовой железе под аппликатором.
20. Способ по п.17, отличающийся тем, что
сравнивают измеренные показатели интенсивности базального метаболизма локального участка ткани и дополнительных физиологических и биохимических параметров с интервалом показателей, характеризующим нормальное физиологическое состояние ткани,
-определяют отклонение величин параметров, полученных путем измерений, от интервала показателей, характеризующего нормальное физиологическое состояние ткани,
- по величине отклонения определяют характер отклонения и оценивают степень патологического состояния ткани.
21. Способ по п.7, отличающийся тем, что дополнительно измеряют зависимость изменения количества воды в межклеточном пространстве тканей под аппликатором от воздействия внешнего физического фактора и определяют количество воды, которое обеспечивает набухание межклеточного вещества в ее нативном состоянии.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что внешний физический фактор выбирается из группы, включающей в себя внешнее давление, локальную декомпрессию, нагрев, охлаждение, воздействие электрическим током и магнитным полем.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что измеряют дополнительные параметры, определяющие состояние межклеточного вещества, выбранные из группы, включающей в себя кровяное давление, кислотность, эластическое давление.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что
-сравнивают измеренные количество воды, которое обеспечивает набухание межклеточного вещества в ее нативном состоянии, и дополнительные параметры с интервалом показателей, характеризующим нормальное физиологическое состояние ткани,
-определяют отклонение величин параметров, полученных путем измерений, от интервала показателей, характеризующего нормальное физиологическое состояние ткани,
- по величине отклонения определяют характер отклонения и оценивают степень патологического состояния межклеточной ткани.
25. Способ п. 24, отличающийся тем, что дополнительно определяют способ и режим внешнего физического воздействия на участок живой ткани в зависимости от состояния межклеточной ткани,
- осуществляют внешнее физическое воздействие,
- проводят контроль эффективности воздействия путем повторного измерения параметра, характеризующего состояние участка ткани.
26. Способ по п.15, отличающийся тем, что физиологический параметр выбирают из группы, включающей в себя электрофизиологические параметры, в том числе, электроэнцефалограмма, электромиограмма, кожно-гальваническая реакция, электрокардиограмма.
27. Устройство для мониторинга уровня глюкозы в крови, содержащее
тепло и водонепроницаемый аппликатор, имеющий верхнюю и внутреннюю поверхности и выполненный с возможностью наложения на кожу с дозированным давлением,
датчики физиологических параметров,
датчики климатических параметров,
устройство для создания калибровочного воздействия на участок ткани под аппликатором, установочную платформу для закрепления датчиков климатических параметров, закрепленную над аппликатором,
при этом датчики климатических параметров расположены на установочной платформе, а датчики физиологических параметров расположены под аппликатором,
при этом сигналы с вышеуказанных датчиков поступают последовательно на входы блока усилителей и/или аналогово-цифрового преобразователя, установленных на верхней поверхности аппликатора; блока обработки информации; блока отображения информации.
28. Устройство по п. 27. отличающееся тем, что устройство для создания калибровочного воздействия на участок ткани представляет собой источник тепловой мощности, выполненный в виде резистора или элемента пельтье или источник электрического тока или напряжения или источник электромагнитного излучения; устройство для создания дозированного давления на поверхность аппликатора.
29. Устройство по п. 27, отличающееся тем, что в качестве датчиков физиологических параметров используют по меньшей мере один датчик количества воды в межклеточном пространстве ткани в локальном объеме под аппликатором; датчик теплового потока через участок кожи под аппликатором или датчик температуры поверхности кожи под аппликатором, датчик эластического давления ткани под аппликатором.
30. Устройство по п. 27, отличающееся тем, что в качестве датчиков климатических параметров используют по меньшей мере датчик температуры воздуха, датчик относительной влажности воздуха в помещении, датчик теплового потока через ограждающую конструкцию между помещением и внешней окружающей средой.
31. Устройство по п. 29, в котором датчиком количества воды в межклеточном пространстве ткани в локальном объеме под аппликатором является электрометрический датчик.
32. Устройство по п. 29, в котором датчиком количества воды в межклеточном пространстве ткани в локальном объеме под аппликатором является спектральный датчик.
33. Устройство по п. 29, в котором датчиком количества воды в межклеточном пространстве ткани в локальном объеме под аппликатором является датчик, основанный на измерении теплофизических характеристик рогового слоя кожи.
34. . Устройство по п 29, отличающееся тем, что датчик количества воды в межклеточном пространстве ткани в локальном объеме под аппликатором основан на измерении тканевого давления или осмотического давления межклеточного вещества.
35. Устройство по п. 29, отличающееся тем, что датчик количества воды в межклеточном пространстве ткани в локальном объеме под аппликатором основан на измерении гидравлического давления в системе микроциркуляции.
36. Устройство по п. 29, отличающееся тем, что датчик количества воды в межклеточном пространстве ткани в локальном объеме под аппликатором основан на измерении эластического давления.
37. Устройство по п. 31 , отличающееся тем, что электрометрический датчик содержит по меньшей мере один базовый и по меньшей мере один измерительный электроды, устройство для создания дозированного давления электродов на поверхность кожи, источник питания и измерительный блок, и, по меньшей мере, один из электродов выполнен в виде сухого водонепроницаемого электрода.
38. Устройство по п. 37, отличающееся тем, что площадь базового электрода превышает площадь измерительного электрода.
39. Устройство по п. 38, отличающееся тем, что площадь одного из электродов, измерительного, удовлетворяет условию: S (мм2)>2Р (мм) *0,4 (мм).
40. Устройство по п. 38, отличающееся тем, что рабочая поверхность базового электрода снабжена средством для увеличения проводимости кожи в месте контакта.
41. Устройство по п. 40, отличающееся тем, что средством для увеличения проводимости кожи в месте контакта служит электропроводящая паста.
42. Устройство по п. 37, отличающееся тем, что электроды выполнены в виде совмещенных дисков с суммарной площадью, определяемой большим диаметром.
43. Устройство по п.42, отличающееся тем, что электроды выполнены в виде совмещенных коаксиальных дисков.
44. Устройство по п. 37-43, отличающееся тем, что измерительный блок выполнен в виде устройства для измерения поперечной электропроводности рогового слоя эпидермиса на постоянном токе.
45. Устройство по п. 37-43, отличающееся тем, что измерительный блок выполнен в виде устройства для измерения диэлектрической проницаемости рогового слоя эпидермиса на низких частотах.
46. Устройство по п. 27, отличающееся тем, что тепло- и водонепроницаемый аппликатор выполнен в виде измерительной капсулы, образующей замкнутую полость с диффузионным и тепловым контактом с поверхностью кожи.
47. Устройство по п. 46, отличающееся тем, что замкнутая полость измерительной капсулы является герметичной, при этом рабочая поверхность указанной полости, контактирующая с кожей, выполнена в виде жесткой мембраны, проницаемой или полупроницаемой для воды и тепла.
48. Устройство по п. 46, отличающееся тем, что замкнутая полость измерительной капсулы, накладываемая на поверхность кожи, не имеет механического контакта с поверхностью кожи.
49. Устройство по п.46, отличающееся тем, что полость измерительной капсулы включает по меньшей мере материал, абсорбирующий воду, который служит чувствительным элементом датчика количества воды.
50. Устройство по п.49, отличающееся тем, что датчик количества воды выполнен в виде датчика давления паров воды.
51. Устройство по п. 49, отличающееся тем, что датчик количества воды выполнен в виде датчика концентрации паров воды.
52. Устройство п. 51, отличающееся тем, что датчик концентрации паров воды выполнен в виде датчика, основанного на методах спектроскопии.
53. Устройство по п. 49, отличающееся тем, что датчик количества воды выполнен в виде датчика теплофизических характеристик паров воды.
54. Устройство по 49, отличающееся тем, что датчик количества воды выполнен в виде датчика теплоемкости или теплопроводности паров воды.
55. Устройство по п. 27, отличающееся тем, что создание дозированного давления аппликатора осуществляется с помощью устройства, выполненного с использованием пневматического, механического, пьезоэлектрического, электромагнитного, вакуумного или гидравлического принципа.
56. Устройство по п. 29, отличающееся тем, что дополнительно содержит датчики для измерения физиологических параметров, характеризующих метаболизм организма, выбранных из группы, включающей в себя датчики биохимических параметров крови, датчики парциального давления кислорода и/или углекислого газа крови, датчики параметров кислотного-основного состояния организма.
57. Устройство по п. 56, отличающееся тем, что датчиком, характеризующим кислотно
- основное состояние организма является, датчик лактата в крови.
58. Устройство по п. 56, отличающееся тем, что датчиком, характеризующим кислотно
— основное состояние организма является датчик кислотности крови.
59. Устройство по п. 56, отличающееся тем, что дополнительным датчиком физиологического параметра является датчик кортизола крови.
60. Устройство по п. 56, отличающееся тем, что дополнительным датчиком физиологического параметра является датчик частоты сердечных сокращений.
61. Устройство по п. 56,отл ичающееся тем, что дополнительным датчиком физиологического параметра является датчик электрофизиологического параметра.
PCT/RU2016/000561 2016-05-23 2016-08-19 Способ и мультисенсорное устройство для неинвазивного мониторинга уровня глюкозы в крови WO2017204677A1 (ru)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16903293.5A EP3466320A4 (en) 2016-05-23 2016-08-19 METHOD AND MULTI-SENSOR DEVICE FOR NON-INVASIVE MONITORING OF THE BLOOD SUGAR LEVEL
US16/303,371 US11925463B2 (en) 2016-05-23 2016-08-19 Method and multisensory device for non-invasive blood glucose level monitoring
US18/418,817 US20240156374A1 (en) 2016-05-23 2024-01-22 Method and multisensory device for non-invasive blood glucose level monitoring

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016119799 2016-05-23
RU2016119799A RU2629796C1 (ru) 2016-05-23 2016-05-23 Способ и мультисенсорное устройство для неинвазивного мониторинга уровня глюкозы в крови

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US16/303,371 A-371-Of-International US11925463B2 (en) 2016-05-23 2016-08-19 Method and multisensory device for non-invasive blood glucose level monitoring
US18/418,817 Continuation US20240156374A1 (en) 2016-05-23 2024-01-22 Method and multisensory device for non-invasive blood glucose level monitoring

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017204677A1 true WO2017204677A1 (ru) 2017-11-30

Family

ID=59797800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2016/000561 WO2017204677A1 (ru) 2016-05-23 2016-08-19 Способ и мультисенсорное устройство для неинвазивного мониторинга уровня глюкозы в крови

Country Status (4)

Country Link
US (2) US11925463B2 (ru)
EP (1) EP3466320A4 (ru)
RU (1) RU2629796C1 (ru)
WO (1) WO2017204677A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021101416A3 (ru) * 2019-11-18 2021-07-15 Рамиль Фаритович МУСИН Способ и устройство для спектроскопии живой ткани

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114076725A (zh) * 2020-08-14 2022-02-22 必照岩土科技(南京)有限公司 应力场-温度场耦合的柔性壁土柱化学渗透装置及方法
US11324406B1 (en) 2021-06-30 2022-05-10 King Abdulaziz University Contactless photoplethysmography for physiological parameter measurement
CN114680849B (zh) * 2022-04-02 2024-07-23 重庆大学 基于多层次特异生理指标评估室内人员热舒适的方法
TWI839933B (zh) * 2022-11-02 2024-04-21 台亞半導體股份有限公司 一種非侵入可撓式血糖檢測暨睡眠監控裝置
CN117582222B (zh) * 2024-01-18 2024-03-29 吉林大学 信息化血糖监测系统及方法

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4386604A (en) 1981-02-27 1983-06-07 Daniel Hershey Determination of the basal metabolic rate of humans with a whole-body calorimeter
US5040541A (en) 1985-04-01 1991-08-20 Thermonetics Corporation Whole body calorimeter
RU2087128C1 (ru) 1993-01-29 1997-08-20 Мусин Рамиль Фаритович Устройство для измерения электрических свойств рогового слоя эпидермиса
US5795305A (en) 1993-12-12 1998-08-18 Ok-Kyung Cho Process and device for non-invasive determination of glucose concentration in parts of the human body
US5823966A (en) 1997-05-20 1998-10-20 Buchert; Janusz Michal Non-invasive continuous blood glucose monitoring
US5890489A (en) 1996-04-23 1999-04-06 Dermal Therapy (Barbados) Inc. Method for non-invasive determination of glucose in body fluids
US5924996A (en) 1994-07-06 1999-07-20 Ok Kyung Cho Process and device for detecting the exchange of heat between the human body and the invented device and its correlation to the glucose concentration in human blood
US6517482B1 (en) 1996-04-23 2003-02-11 Dermal Therapy (Barbados) Inc. Method and apparatus for non-invasive determination of glucose in body fluids
US6522903B1 (en) 2000-10-19 2003-02-18 Medoptix, Inc. Glucose measurement utilizing non-invasive assessment methods
RU2245673C2 (ru) * 2002-12-30 2005-02-10 Мурик Сергей Эдуардович Способ определения функционального и метаболического состояния нервной ткани
RU2004124332A (ru) * 2004-08-09 2006-01-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образовани "Поволжска государственна академи телекоммуникаций и информатики" (RU) Устройство передачи сигналов датчиков температуры с вращающихся объектов
RU2396897C2 (ru) 2005-03-09 2010-08-20 Рамиль Фаритович Мусин Способ и устройство для микрокалориметрического измерения скорости локального метаболизма ткани, содержания воды в межклеточной ткани, концентрации биохимических компонентов крови и давления в сердечно-сосудистой системе
RU141656U1 (ru) * 2013-10-31 2014-06-10 Закрытое Акционерное Общество "Мед-СК" Устройство автоматического анализатора газов и электролитов крови
RU2013122844A (ru) * 2010-10-19 2014-11-27 Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. Мониторинг тревожности

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6918874B1 (en) * 1998-09-10 2005-07-19 Spectrx, Inc. Attribute compensation for analyte detection and/or continuous monitoring
JP3590053B1 (ja) * 2004-02-24 2004-11-17 株式会社日立製作所 血糖値測定装置
US20090209828A1 (en) * 2005-03-09 2009-08-20 Ramil Faritovich Musin Method and device microcalorimetrically measuring a tissue local metabolism speed, intracellular tissue water content, blood biochemical component concentration and a cardio-vascular system tension
US9464983B2 (en) * 2010-07-12 2016-10-11 Seiko Epson Corporation Concentration determination apparatus, probe, concentration determination method, and program
US8676284B2 (en) * 2010-10-15 2014-03-18 Novanex, Inc. Method for non-invasive blood glucose monitoring
JP2014238263A (ja) * 2011-09-30 2014-12-18 テルモ株式会社 血液成分分析装置
EP2851001A3 (en) * 2014-12-03 2015-04-22 Sensirion AG Wearable electronic device

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4386604A (en) 1981-02-27 1983-06-07 Daniel Hershey Determination of the basal metabolic rate of humans with a whole-body calorimeter
US5040541A (en) 1985-04-01 1991-08-20 Thermonetics Corporation Whole body calorimeter
RU2087128C1 (ru) 1993-01-29 1997-08-20 Мусин Рамиль Фаритович Устройство для измерения электрических свойств рогового слоя эпидермиса
US5795305A (en) 1993-12-12 1998-08-18 Ok-Kyung Cho Process and device for non-invasive determination of glucose concentration in parts of the human body
US5924996A (en) 1994-07-06 1999-07-20 Ok Kyung Cho Process and device for detecting the exchange of heat between the human body and the invented device and its correlation to the glucose concentration in human blood
US5890489A (en) 1996-04-23 1999-04-06 Dermal Therapy (Barbados) Inc. Method for non-invasive determination of glucose in body fluids
US6517482B1 (en) 1996-04-23 2003-02-11 Dermal Therapy (Barbados) Inc. Method and apparatus for non-invasive determination of glucose in body fluids
US5823966A (en) 1997-05-20 1998-10-20 Buchert; Janusz Michal Non-invasive continuous blood glucose monitoring
US6522903B1 (en) 2000-10-19 2003-02-18 Medoptix, Inc. Glucose measurement utilizing non-invasive assessment methods
RU2245673C2 (ru) * 2002-12-30 2005-02-10 Мурик Сергей Эдуардович Способ определения функционального и метаболического состояния нервной ткани
RU2004124332A (ru) * 2004-08-09 2006-01-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образовани "Поволжска государственна академи телекоммуникаций и информатики" (RU) Устройство передачи сигналов датчиков температуры с вращающихся объектов
RU2396897C2 (ru) 2005-03-09 2010-08-20 Рамиль Фаритович Мусин Способ и устройство для микрокалориметрического измерения скорости локального метаболизма ткани, содержания воды в межклеточной ткани, концентрации биохимических компонентов крови и давления в сердечно-сосудистой системе
RU2013122844A (ru) * 2010-10-19 2014-11-27 Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. Мониторинг тревожности
RU141656U1 (ru) * 2013-10-31 2014-06-10 Закрытое Акционерное Общество "Мед-СК" Устройство автоматического анализатора газов и электролитов крови

Non-Patent Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Gomeostaz. Pod red. P.D. Gorizontova", M., ''MEDITSINA, 1976, pages 464
A.V. KOROBKOV; S.A. CHESNOKOVA: "Atlas of normal physiology", M.: BTICINAFL M ONA, 1986, pages 351
AHLBORN.COM: "Construction physics", STROITEL'NAYA FIZIKA, VLAGOSODERZHANIYE [CONSTRUCTION PHYSICS, MOISTURE CONTENT], 30 November 2010 (2010-11-30), Russia, pages 14.03, XP009519602 *
ATKINS P.W.: "The second law", SCIENTIFIC AMERICAN LIBRARY, 1984
E. CALVET; H. PRAT: "Microcalorimetrie", APPLICATIONS PHYSICO-CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES, 1956
EDSALL J.T.; GUTFREUND H.: "The Study of Biochemical Processes at Equilibrium", 1983, JOHN WILLEY & SONS, article "Biothermodynamics"
FORBATH N.; HETENUI C.: "Glucose dynamics in normal subjects and diabetic patients before and after a glucose load", DIABETES, vol. 15, no. 11, 1966, pages 778 - 789
GODIK E.E.; MOROZOV V.A.; MUSIN R.F.: "On the dynamics of relaxation of triboelectric charge on the surface of the stratum corneum of the skin epidermis", BIOPHYSICS, vol. 30, no. 2, 1985, pages 309 - 312
GULYAEV Y.V.; GODIK E.E.; MUSIN R.F.; MOROZOV V.A.; MARTYNOV V.A.; VALIEV I.V.: "The thermal threshold of skin sensitivity to electromagnetic radiation", SENSOR SYSTEMS, TORN, vol. 3, no. 2, 1989, pages 209 - 212
HALL S.E.H.; SAUNDERS J.; SONKSEN P.H.: "Glucose and free acid turnover in normal subjects and diabetic patients before and after insulin treatment", DIABETOLOGY, vol. 16, no. 5, 1979, pages 297 - 306
JOHN L. SMITH: "The Pursuit of Noninvasive Glucose: ''Hunting the Deceitful Turkey", 2015
KENDYSH I.N.: "Regulation of carbohydrate metabolism", IZDATELSTVO ''MEDITSINA, 1985
LEHNINGER A.L.: "Biochemistry", 1972, THE JOHN HOPKINS UNIVERSITY, SCHOOL OF MEDICINE
LEONARDO P.: "Concepts in Bioenergetics", 1974, PEUSNER BIOMEDICAL ASSOCIATES, PRENTICE - HALL, INC.
MUSIN R.F.; GODIK E.E.; GULYAEV Y.V.; MOROZOV V.A., NATURAL WATER DIFFUSION THROUGH THE STRATUM CORNEUM OF THE HUMAN BODY EPIDERMIS AND ITS ELECTRICAL PROPERTIES/ - 3 INTERNATIONAL CONFERENCE ON WATER AND IONS IN BIOLOGICAL SYSTEMS, 1984, pages 34
MUSIN R.F.; GODIK E.E.; GULYAEV YU. V.; MOROZOV V.A.; SUDAREV A.M.: "Membrane mechanisms of water transport in epidermis", 4TH INTERNATIONAL CONFERENCE ON WATER AND IONS IN BIOLOGICAL SYSTEMS, 1988, pages 167 - 172
MUSIN R.F.; IVANOVA N. YU.; MARTYNOV V.A.; MOROZOV V.A.; GODIK E.E.; GULYAEV Y.V.: "On the sensitivity of human skin to infrared heat fluxes", REPORTS OF THE USSR ACADEMY OF SCIENCES, vol. 289, no. 3, 1986, pages 718 - 720
MUSIN R.F.; MOROZOV V.A.; SUDAREV A.M.: "On the mechanism of water transport in the epidermis", BIOPHYSICS, vol. 35, no. 4, 1990, pages 653 - 656
MUSIN R.F.; MOROZOV V.A; GODIK E.E; GULYAEV Y. V.: "Electric properties of man's epidermis horny layer and water transport in it", BIOPHYSICS, vol. 31, no. 3, 1986, pages 478 - 481
PENELOPE S.BENEDIK: "Monitoring Tissue Blood Flow and Oxygenation: A Brief Review of Emerging Techniques", CRITICAL CARE NURSING CLINICS OF NORTH AMERICA, vol. 26, no. 3, 2014, United States , pages 345 - 356, XP009519600, ISSN: 0899-5885, DOI: 10.1016/j.ccell.2014.04.003 *
See also references of EP3466320A4
YAS KUNO: "Human Perspiration", 1959, CHARLES & THOMAS PUBL.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021101416A3 (ru) * 2019-11-18 2021-07-15 Рамиль Фаритович МУСИН Способ и устройство для спектроскопии живой ткани

Also Published As

Publication number Publication date
US11925463B2 (en) 2024-03-12
EP3466320A4 (en) 2020-07-08
RU2629796C1 (ru) 2017-09-04
EP3466320A1 (en) 2019-04-10
US20200060584A1 (en) 2020-02-27
US20240156374A1 (en) 2024-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2629796C1 (ru) Способ и мультисенсорное устройство для неинвазивного мониторинга уровня глюкозы в крови
WO2006096080A1 (en) Method and device microcalorimetrically measuring a tissue local metabolism speed, intracellular tissue water content, blood biochemical component concentration and a cardio-vascular system tension
Achamrah et al. Indirect calorimetry: The 6 main issues
Childs Body temperature and clinical thermometry
La Count et al. Modeling glucose transport from systemic circulation to sweat
Klonoff Noninvasive blood glucose monitoring
Wright et al. Non-invasive methods and stimuli for evaluating the skin's microcirculation
US8676284B2 (en) Method for non-invasive blood glucose monitoring
JP2009528121A (ja) 電気化学的プロセスに関連したパラメータを計測する装置及び方法
EP2797501B1 (en) Magnetic resonance thermography: high resolution imaging for thermal abnormalities
RU2396897C2 (ru) Способ и устройство для микрокалориметрического измерения скорости локального метаболизма ткани, содержания воды в межклеточной ткани, концентрации биохимических компонентов крови и давления в сердечно-сосудистой системе
Francis et al. Thermography as a means of blood perfusion measurement
McLellan et al. The effects of skin moisture and subcutaneous fat thickness on the ability of the skin to dissipate heat in young and old subjects, with and without diabetes, at three environmental room temperatures
Das et al. Study of thermal behavior of a biological tissue: An equivalence of Pennes bioheat equation and Wulff continuum model
Alam et al. Multifunctional wearable system for mapping body temperature and analyzing sweat
Lu et al. The passive leg raise test to predict fluid responsiveness in children-preliminary observations
Xie et al. Relationship between dynamic infrared thermal images and blood perfusion rate of the tongue in anaemia patients
Puissant et al. Assessment of endothelial function by acetylcholine iontophoresis: impact of inter-electrode distance and electrical cutaneous resistance
Burton et al. Smartphone for monitoring basic vital signs: Miniaturized, near-field communication based devices for chronic recording of health
Kenny et al. Can supine recovery mitigate the exercise intensity dependent attenuation of post-exercise heat loss responses?
Saporito et al. Comparison of cardiac magnetic resonance imaging and bio-impedance spectroscopy for the assessment of fluid displacement induced by external leg compression
Park et al. Noninvasive and Continuous Monitoring of the Core Body Temperature through the Quantitative Measurement of Blood Perfusion Rate
EP1237466B1 (en) A method and an apparatus for measuring flow rates
Muzhikov et al. THE METHOD OF INDIVIDUAL ASSESSMENT OF THE ACTION OF INSULIN AND ITS ADEQUATE DOSE IN DIABETES MELLITUS
Madhvapathy Thermal Sensing of Organ Tissue for Applications in Clinical Medicine

Legal Events

Date Code Title Description
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16903293

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016903293

Country of ref document: EP

Effective date: 20190102