WO2017204366A1 - プローブ、表皮電位測定装置、表皮電位測定方法、美容方法 - Google Patents

プローブ、表皮電位測定装置、表皮電位測定方法、美容方法 Download PDF

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potential
electrode
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epidermal
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松彦 西澤
邦明 長峯
結奈 阿部
研志 山▲崎▼
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国立大学法人東北大学
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    • A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
    • A61N1/328—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for improving the appearance of the skin, e.g. facial toning or wrinkle treatment

Definitions

  • the present invention relates to a probe, a skin potential measuring device, a skin potential measuring method, and a beauty method.
  • the outermost stratum corneum of the skin has a barrier function to prevent the entry of foreign substances and the evaporation of moisture in the body.
  • atopic dermatitis which is one of skin diseases
  • QOL Quality Of Life: quality of life
  • the epidermal potential is a potential difference formed in the thickness direction of each layer of the epidermis immediately below the stratum corneum, and has a property that changes due to barrier dysfunction.
  • an electrotherapy method that promotes the healing of a barrier function that has been destroyed by applying an electric potential to the skin (see Patent Document 1), and the effect of the healing of the barrier function is due to the control of the epidermal potential. Though detailed, the detailed mechanism is unknown. Since the method described in Patent Document 1 performs electrical stimulation between electrodes attached to the body surface, it is difficult to directly affect the skin potential.
  • a hypodermic needle is inserted into the epidermis of the forearm to serve as a reference for potential.
  • the needle used is about 19G (diameter: about 1.1 mm), which is considerably thicker among injection needles applied to humans.
  • the above-described conventional epidermal potential measurement methods leave much room for improvement in terms of invasiveness, quantitativeness, long-term usability, and the like.
  • the present invention provides a probe, an epidermal potential measuring device, an epidermal potential measuring method, and a cosmetic method that enable minimally invasive epidermal potential measurement by inserting a painless needle at an appropriate depth.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • the probe of the present invention includes a hollow needle having an outer diameter of 0.003 to 0.4 mm and a length of 0.2 to 40 mm, and the tip and the end of the hollow needle are connected by a salt bridge.
  • the contact angle of water with the outer surface of the hollow needle is preferably 1 to 175 °.
  • the outer surface of the hollow needle is preferably subjected to ultraviolet ozone treatment.
  • the salt bridge is preferably composed of a hydrogel.
  • the hydrogel preferably contains an a saline hydrogel material.
  • the epidermal potential measuring device of the present invention includes the probe, a first electrode connected to the end of the hollow needle by a salt bridge, and a second electrode connected to the first electrode by an electron conductive member. And another probe connected to the second electrode by a salt bridge.
  • the distance in the direction perpendicular to the axial direction of the hollow needle between the tip of the probe and the tip of the other probe is 1 to 50 mm.
  • a spacer is provided between the tip and the end of the hollow needle.
  • the epidermal potential measuring method of the present invention uses the above-described epidermal potential measuring device to place the probe so that the tip thereof reaches the dermis, and to place the other probe on the skin surface. Between the first electrode and the second electrode, the voltage is measured by applying a current between the first electrode and the second electrode, or the current is measured by applying a voltage. And a voltage / current measuring step.
  • the cosmetic method of the present invention uses the above-described epidermal potential measuring device to arrange the probe so that the tip thereof reaches the dermis, and arranges the other probe so that the tip is located on the skin surface. And a probe placement step including a step, and a voltage / current application step of applying a voltage or a current between the first electrode and the second electrode.
  • a minimally invasive epidermal potential measuring method and cosmetic method can be realized by inserting a painless needle at an appropriate depth.
  • FIG. 1 It is a figure which shows an example of the probe of embodiment of this invention, an example of the epidermal potential measuring apparatus of embodiment of this invention, and its manufacturing method with sectional drawing. It is a figure which shows another example of the probe of embodiment of this invention, another example of the skin potential measuring apparatus of embodiment of this invention, and its manufacturing method with sectional drawing. It is a figure shown about an example of the epidermal potential measuring method of embodiment of this invention using an example of the probe shown in FIG. 1, and an example of an epidermal potential measuring apparatus. It is a figure shown about another example of the skin potential measuring method of embodiment of this invention using another example of the probe shown in FIG. 2, and another example of a skin potential measuring apparatus.
  • FIG. 1 It is a figure and a photograph shown about an experiment outline when measuring the epidermal potential of a hairless mouse by an example of the epidermal potential measuring method of an embodiment of the present invention.
  • (A) is a figure which shows an experimental principle
  • (b) is a photograph which shows the mode of experiment. It is a figure shown about the result when the epidermal potential of a hairless mouse is measured by an example of the epidermal potential measuring method of the embodiment of the present invention.
  • (A) is a figure which shows the result at the time of performing a stratum corneum removal process
  • (b) is a figure which shows the result at the time of performing a degreasing process.
  • vertical lines indicate error bars (average ⁇ standard deviation) of three measurements.
  • FIG. 1 It is a figure shown about an experiment outline and a result when measuring an epidermal potential in pig skin by another example of an epidermal potential measuring method of an embodiment of the present invention.
  • A is a photograph showing the epidermal potential measuring device
  • (b) is a diagram showing the experimental outline and results when the stratum corneum removal treatment is performed, and the experimental outline and results when the degreasing treatment is performed. It is a figure and a photograph to show.
  • a and C indicate unprocessed parts
  • B indicates a process part.
  • (A) is a figure which shows the experiment outline
  • (b) is a photograph which shows the mode of experiment. It is a figure shown about the result when the epidermal potential in a human forearm is measured by another example of the epidermal potential measuring method of the embodiment of the present invention.
  • (A) is a figure which shows the result at the time of applying a voltage for 1 hour after a degreasing process
  • (b) is a figure which shows the result at the time of leaving for 1 hour without applying a voltage after a degreasing process.
  • the skin potential measuring probe of an embodiment of the present invention (hereinafter also referred to as “this embodiment”) includes a hollow needle having an outer diameter of 0.003 to 0.4 mm and a length of 0.2 to 40 mm.
  • the epidermal potential measurement probe of the present embodiment is characterized in that the tip and the end of the hollow needle are connected by a salt bridge.
  • the probe for measuring epidermal potential of this embodiment is used by being arranged so that the tip of the hollow needle reaches the dermis, and is suitable for measuring the potential between the dermis and the skin surface, in other words, the epidermal potential. (Described later).
  • the salt bridge is connected from the tip of the hollow needle to the end, ionic conductivity is ensured between the tip and the end, and the electric potential in the vicinity of the tip of the hollow needle is set near the end of the hollow needle (necessary Accordingly, it can be grasped as a potential at a position far from the end of the hollow needle.
  • the conventional epidermal potential measurement requires a highly invasive operation such as inserting an electrode into the dermis.
  • the epidermal potential measurement of this embodiment can realize a minimally invasive epidermal potential measurement.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view showing an example of a probe according to an embodiment of the present invention, an example of a skin potential measuring device according to an embodiment of the present invention, and a manufacturing method thereof.
  • FIG. 2 is a sectional view showing another example of the probe according to the embodiment of the present invention, another example of the skin potential measuring device according to the embodiment of the present invention, and a manufacturing method thereof.
  • One example probe shown in FIG. 1 and another example probe shown in FIG. 2 are in direct communication between the end of the probe and the first electrode in one example, whereas in another example, The principle is the same except that the probe end and the first electrode are both immersed in an electrolyte solution (see FIG. 1) and communicated via the electrolyte solution. I have.
  • the outer diameter of the hollow needle is 0.003 mm or more, preferably 0.005 mm or more, more preferably 0.01 mm or more, more preferably 0.02 mm or more, and still more preferably 0.00. It is 05 mm or more, preferably 0.4 mm or less, more preferably 0.35 mm or less, more preferably 0.3 mm or less, and still more preferably 0.25 mm or less.
  • the inner diameter of the hollow needle is preferably 0.001 mm or more, more preferably 0.002 mm or more, more preferably 0.005 mm or more, still more preferably 0.01 mm or more,
  • the thickness is preferably 0.3 mm or less, more preferably 0.25 mm or less, more preferably 0.2 mm or less, and still more preferably 0.15 mm or less.
  • the said outer diameter and the said internal diameter shall mean the largest diameter in a front-end
  • the size of the hollow needle may be 27G, 28G, 29G, 30G, 31G, 32G, 33G, or 34G in the standard.
  • the length of the hollow needle is 0.2 to 40 mm.
  • the length of the hollow needle refers to the length from the distal end to the distal end of the hollow needle, and more specifically the length of the portion that can be inserted.
  • human skin is composed of the epidermis (thickness 200 ⁇ m), dermis (thickness 1 to 3 mm), and subcutaneous tissue in order from the outer surface side.
  • the length of the hollow needle is 0.2 mm or more. Then, when the probe is used, the tip of the hollow needle can pass through the epidermis and reach the dermis.
  • the length of the hollow needle is preferably 0.25 mm or more, more preferably 0.3 mm or more, because the predetermined length may not be inserted due to the elasticity of the skin.
  • the length of the hollow needle is 40 mm or less, the potential near the tip of the hollow needle can be reduced without loss of potential. It can be taken out as a potential near the end of the needle.
  • the length of the hollow needle is preferably 38 mm or less, more preferably 20 mm or less, more preferably 10 mm or less, still more preferably 4 mm or less, and particularly preferably 2 mm or less.
  • the shape of the contour line of the outer surface in the cross section along the axial direction is such that the width of the hollow portion of the hollow needle in the cross section is from the distal side toward the distal side, particularly at the distal end portion of the hollow needle.
  • a taper shape may be formed on one side or both sides with respect to a direction orthogonal to the axial direction so as to gradually decrease.
  • the shape of the contour line of the outer surface in the cross section perpendicular to the axial direction may be a circle (circle, ellipse, etc.) or a rectangle (square, rectangle, triangle, etc.). May be rounded, and from the viewpoint of suppressing invasiveness, a circle is preferable.
  • a material of a hollow needle For example, resin, an oxide, a metal etc. are mentioned.
  • the resin include silicone, polycarbonate, acrylonitrile-butadiene-styrene (ABS) resin, phenol resin, and the like.
  • the oxide include inorganic oxides and derivatives thereof.
  • the inorganic oxide include silicon oxide, tin oxide, zirconia, titanium oxide, niobium oxide, tantalum oxide, aluminum oxide, tungsten oxide, hafnium oxide, Examples thereof include zinc oxide.
  • the metal include nickel, iron, stainless steel, cobalt chrome alloy, titanium, titanium alloy, silicon (Si), etc. In particular, from the viewpoint of mechanical strength and biosafety, stainless steel and cobalt chrome which are metal biomaterials. Alloys, titanium and titanium alloys are preferred.
  • the contact angle of water with respect to the outer surface of the hollow needle is not particularly limited and may be 1 to 175 °, and the contact between the hollow needle and the interstitial fluid immediately after insertion can be performed quickly. From the viewpoint of forming the film, it is preferably 150 ° or less, more preferably 120 ° or less, more preferably 90 ° or less, particularly preferably 60 ° or less, and most preferably 30 ° or less, Moreover, it is preferably 1.5 ° or more, more preferably 2 ° or more, more preferably 3 ° or more, and particularly preferably 4 ° or more.
  • the contact angle of water with respect to the outer surface of a hollow needle means the average value of the contact angle measured based on JIS R3257 in the arbitrary several points of the outer surface of a hollow needle.
  • the contact angle of water with respect to the inner surface of the hollow needle is in the same range as the contact angle of the outer surface of the hollow needle.
  • the surface treatment may be performed on the surface of the hollow needle.
  • examples of such surface treatment include ultraviolet ozone treatment, oxygen plasma treatment, treatment with a silane coupling agent, etching treatment using chemicals such as acid and alkali, corona treatment, atmospheric plasma treatment, flame treatment, etc.
  • Ozone treatment, oxygen plasma treatment, corona treatment, and atmospheric plasma treatment are preferred from the viewpoint of safe treatment that does not use possible chemicals.
  • a spacer may be provided between the tip and the end of the hollow needle.
  • a ring-shaped spacer is provided so as to fit the hollow needle into the central hole.
  • the length of the hollow needle when the spacer is provided is the length from the tip of the hollow needle to the spacer.
  • a spacer is provided, and in particular, by adjusting the axial length of the hollow needle, the length of the hollow needle can be appropriately adjusted according to the purpose and application. For example, when the length of the hollow needle is 4 mm, the length of the spacer is set to 3 mm so that the tip of the hollow needle protrudes 1 mm so that the tip can reach the dermis.
  • the axial length of the spacer may be appropriately determined according to the desired length of the hollow needle.
  • the material of the spacer include a resin, an oxide, a metal, and the like, and a resin is particularly preferable from the viewpoint of workability.
  • the salt bridge in the present embodiment is preferably composed of hydrogel, ionogel (gel containing ionic liquid), electrolyte solution, and ionic liquid.
  • the salt bridge may include one of these alone or in combination of two or more. And it is preferable that a hydrogel is filled and used for a tubular member from the ease of manufacture.
  • the hydrogel preferably contains a hydrogel material and physiological saline.
  • the hydrogel material refers to a material that forms a hydrogel by being dispersed in water (dispersion medium).
  • examples of the hydrogel material include agar, gelatin, agarose, xanthan gum, gellan gum, sclerotia gum, arabiya gum, tragacanth gum, karaya gum, cellulose gum, tamarind gum, guar gum, locust bean gum, glucomannan, chitosan, carrageenan, quince seed, galactan, Mannan, starch, dextrin, curdlan, casein, pectin, collagen, fibrin, peptide, chondroitin sulfate such as sodium chondroitin sulfate, hyaluronic acid salt such as hyaluronic acid (mucopolysaccharide) and sodium hyaluronate, alginic acid, sodium alginate, And natural polymers such as alginates such as calcium alginate and derivatives thereof;
  • physiological saline examples include physiological saline, buffered physiological saline, Ringer's Solution, and the like, and Ringer's solution is preferable from the viewpoint of biocompatibility.
  • the physiological saline preferably has a salinity of 0.85 to 0.95% by mass.
  • the buffered physiological saline may be a physiological saline to which a commercially available buffer is added, and examples thereof include phosphate buffered saline, Tris buffered saline, HEPES buffered saline, and the like.
  • the Ringer's solution preferably has a composition of chlorine ions: 0.53 to 0.58% by mass and calcium chloride dihydrate: 0.03 to 0.036% by mass.
  • Sollacto S, Lactec, Hartmann, Potacol R, Solaceto F, Vinne F, Physio and Bicarbon are preferably used.
  • the method for producing the epidermal potential measurement probe of the present embodiment is not particularly limited, and may be a method using a normal technique in the technical field, and specifically includes the methods described in the examples. (See FIGS. 1 and 2).
  • the epidermal potential measuring device of the present embodiment comprises a probe of the present embodiment, a first electrode connected to the end of the hollow needle and a salt bridge, and a first electrode connected to the first electrode by an electron conductive member. A second electrode and another probe in communication with the second electrode by a salt bridge. Moreover, in the skin potential measuring apparatus of this embodiment, the apparatus which has a function of a voltmeter may be normally connected between the 1st electrode and the 2nd electrode via the electronic conductive member ( 3 and 4).
  • the epidermal potential measuring device of the present embodiment is used by arranging the probe of the present embodiment so that the tip of the hollow needle reaches the dermis, in other words, the potential between the dermis and the skin surface, in other words, The epidermal potential is measured.
  • the tip to the end of the hollow needle and from the tip to the first electrode are connected by a salt bridge, while from the tip to the end of another probe, the tip to the second electrode are salted. Since they are connected by a bridge, it is possible to measure the potential difference on the surface of the epidermis at the tip of another probe with respect to the dermis near the tip of the hollow needle.
  • the conventional epidermal potential measurement requires a highly invasive operation such as inserting an electrode into the dermis.
  • the epidermal potential measurement of this embodiment realizes a minimally invasive epidermal potential measurement. be able to.
  • the distance in the direction perpendicular to the axial direction of the hollow needle between the tip of the probe and the tip of another probe is the influence of the potential generated in the body.
  • it is preferably 1 mm or more, more preferably 2 mm or more, further preferably 3 mm or more, preferably 50 mm or less, more preferably 30 mm or less, still more preferably Is 20 mm or less.
  • the distance in the axial direction of the hollow needle between the tip of the probe and the tip of another probe is described above from the viewpoint of placing the electrode across the epidermis.
  • the length of the hollow needle may be maintained.
  • the distance in the direction perpendicular to the axial direction of the hollow needle and the distance in the axial direction of the hollow needle are the same as those of the portion including the first electrode as in the skin potential measuring apparatus of another example shown in FIG. It can adjust suitably by integrating the part containing these electrodes.
  • the epidermal potential measurement method of the present embodiment is different from the probe of the present embodiment in the step of arranging the probe of the present embodiment so that the tip reaches the dermis using the epidermal potential measurement device of the present embodiment. Measuring the voltage by applying a current between the first electrode and the second electrode, and a step of arranging the probe so that its tip is located on the skin surface, or And a voltage / current measuring step of measuring a current by applying a voltage.
  • the probe of the present embodiment may be a reference electrode probe, and a probe different from the probe of the present embodiment may be an epidermal potential measurement probe.
  • FIG. 3 shows an example of the skin potential measuring method of the embodiment of the present invention using the example of the probe and the skin potential measuring apparatus shown in FIG.
  • FIG. 4 shows another example of the method for measuring the skin potential of the embodiment of the present invention using another example of the probe shown in FIG. 2 and another example of the skin potential measuring device.
  • the example method shown in FIG. 3 and the example method shown in FIG. 4 are different from the example probe and the example probe described above in addition to the tip of the probe and the tip of another probe.
  • the distance (to be described later) can be adjusted as appropriate, while another example has the same configuration in principle except that the distance is minimal.
  • the probe of the present embodiment described above may be attached to the skin surface, and the tip of the hollow needle is inserted by inserting the hollow needle of the probe from the skin surface toward the inside of the living body. May reach the dermis.
  • a technique preferably does not correspond to a surgical procedure such as puncture, and preferably does not correspond to a medical practice.
  • tip of a hollow needle does not reach
  • the needle it is preferable to insert the needle once, that is, not to insert and remove the hollow needle, because the accuracy of the measurement of the skin potential can be improved.
  • the tip can reach the designed depth, and the destruction / damage caused by the insertion operation of the skin epidermis is suppressed. This is preferable. Further, in this step, it is possible to adjust the tip of the probe to reach the dermis by adjusting the length of the hollow needle of the epidermal potential measuring device of the present embodiment.
  • the tip of another probe may be pressed against the skin surface.
  • the skin surface potential is preferably negative (minus) when the potential in the dermis is used as a reference.
  • the operation in the voltage / current measurement step, the operation may be varied depending on the magnitude relationship of the voltage or current measured at a given time point with respect to a given standard voltage or standard current.
  • the inventors have found that there is a phenomenon in which the barrier function of the skin is improved by applying a voltage of, for example, -0.5 V to the skin having the lowered barrier function. I know.
  • the following forms are also preferable.
  • the voltage / current measurement process when measuring voltage and applying voltage, if the measured voltage is greater than the given standard voltage, it will be after the given time. It is preferable to further measure the voltage after applying the voltage until the measured voltage is equal to or lower than the given standard voltage. For example, when the standard voltage is ⁇ 10 mV, when the measured voltage is ⁇ 5 mV at a certain time, the voltage is further applied after the voltage is applied until the measured voltage becomes ⁇ 15 mV. You may measure. In the voltage / current measurement process, when measuring current and applying current, if the measured current is smaller than the given standard current, then the current is measured after the given time.
  • the current to be measured is equal to or greater than the given standard current. For example, if the standard current is -0.2mA / cm 2, at some point, when the current to be measured was -0.3mA / cm 2, after which the current to be measured is -0. You may measure an electric current further, after applying an electric current until it will be set to 1 mA / cm ⁇ 2 >.
  • the given standard voltage or standard current may be a voltage or current measured in a healthy person. If the measured value is a voltage, the measured value is compared with the standard voltage to determine the magnitude relationship. If the measured value is the current, the measured value is compared with the standard current. Establish relationships.
  • the applied voltage may be such that the potential of the surface of the surface of another probe with respect to the dermis near the tip of the hollow needle is -3 V or more and less than 0 V, and preferably is -2 V or more and less than 0 V.
  • the applied current may be ⁇ 1 to 0 mA / cm 2 , preferably ⁇ 0.5 to 0 mA / cm 2 .
  • the application time may be 0 to 180 minutes, preferably 0 to 120 minutes.
  • the skin barrier function after detecting that the skin barrier function is reduced by measuring the epidermal potential, it is possible to further measure the epidermal potential while improving the barrier function by applying a voltage or current to the skin. It becomes possible. Further, in this embodiment, from another viewpoint, it is possible to obtain an effect of improving the skin barrier function while monitoring the epidermal potential by measuring the epidermal potential.
  • the following modes are also preferable.
  • the voltage / current measurement process when measuring voltage and applying voltage, if the measured voltage is smaller than the given standard voltage at a given time, voltage measurement is stopped. It is preferable to do. For example, when the standard voltage is ⁇ 10 mV, the voltage measurement may be stopped when the measured voltage is ⁇ 15 mV at a certain time. In the voltage / current measurement process, when measuring current and applying current, the voltage measurement is stopped if the measured current is larger than the given standard current at a given time. It is preferable.
  • the standard voltage is -0.2mA / cm 2
  • the current to be measured was -0.1 mA / cm 2
  • the cosmetic method of this embodiment uses the epidermal potential measuring device of this embodiment to arrange the probe so that its tip reaches the dermis, and arrange another probe so that its tip is located on the skin surface. And a step of arranging the probe, and a voltage / current application step of applying a voltage or current between the first electrode and the second electrode.
  • the beauty method of the present embodiment is preferably one that does not correspond to a treatment method.
  • the object of the cosmetic method of the present embodiment may be human and non-human.
  • the probe placement step in the cosmetic method of this embodiment may be the same as the probe placement step in the above-described epidermal potential measurement method of this embodiment.
  • the potential of the surface of the epidermis at the tip of another probe with respect to the dermis near the tip of the hollow needle may be set to ⁇ 3 V or more and less than 0 V, preferably ⁇ 2 V or more. It is less than 0V. From the viewpoint of obtaining healthy skin having a barrier function, it is preferable that the potential of another probe with respect to the potential of the probe is negative (minus), and the absolute value of the negative (minus) value is larger. .
  • the applied current in the voltage / current application step may be ⁇ 1 to 0 mA / cm 2 , preferably ⁇ 0.5 to 0 mA / cm 2 .
  • the current flowing from one probe to another probe is preferably larger.
  • the absolute value of the value is smaller.
  • the application time may be 0 to 180 minutes, preferably 0 to 120 minutes.
  • the embodiments of the probe, the epidermal potential measuring device, the epidermal potential measuring method, and the cosmetic method of the present invention have been illustrated and described above with reference to the drawings.
  • the probe, epidermal potential measuring device, epidermal potential measuring method, and cosmetic method are not limited to the above-described exemplary embodiments.
  • Equipment / Desktop type surface treatment equipment (Model SSP17-110, SenLights): UV ozone treatment / electrochemical analyzer (ALS760C, manufactured by BAS): Voltmeter / moisture transpiration meter (H4300, manufactured by Nikkiso Thermo)
  • B. Production of epidermal potential measuring device B-1 Preparation of salt bridge needle Add 0.02 g agarose powder solution to 1 mL Ringer's solution (4.3 g NaCl, 0.15 g KCl, 0.165 g CaCl 2 ⁇ 2H 2 O dissolved in 500 mL distilled water) And heated to dissolve the powder to prepare a 2 wt% agarose solution.
  • the nanopass needle was subjected to ultraviolet ozone treatment for 5 minutes (condition: irradiation at an intensity of 15 mW ⁇ cm 2 for 5 minutes) to hydrophilize the surface (outer surface contact angle 5 °).
  • the surface-treated nanopass needle was immersed in distilled water heated to about 50 ° C. to warm the entire needle.
  • a 2 wt% agarose solution was injected from the end side (cartridge side) of the warmed nanopass needle with a syringe, and cooled to room temperature to fill the agarose gel inside the needle.
  • a biopsy trepan (diameter 5 mm)
  • a hole for inserting a salt bridge rubber tube (described later) was made on the side surface of the nanopass needle cartridge.
  • the obtained probe hollow needle was stored in Ringer's solution until just before use.
  • a silicone rubber ring inner diameter 3 mm, outer diameter 6 mm, thickness 2.5 to 3 mm, manufactured by ASONE
  • a glass tube was cut into a length of 20 mm.
  • a Pt wire (diameter 0.4 mm, length 10 mm) was inserted into one end of the glass tube, the portion was heated with a gas burner to dissolve the glass tube, and the Pt wire was sealed with the glass tube.
  • Saturated KCl aqueous solution was injected and filled from the side opposite to the sealed side.
  • KCl powder and AgCl powder were added into the glass tube and deposited at the tip.
  • the Ag wire (working electrode), Pt wire (counter electrode), and Ag / AgCl electrode (reference electrode) are immersed in a 1 mM HCl aqueous solution, a constant potential of 0.6 V is applied to the Ag wire for 300 seconds, and AgCl is applied to the surface. Electrodeposition was performed to produce an Ag / AgCl wire. An Ag / AgCl wire was inserted into a glass tube on which KCl and AgCl were deposited, and sealed with parafilm. The obtained Ag / AgCl electrode was immersed in a saturated aqueous KCl solution until just before use.
  • a silicone rubber ring (inner diameter: 1.5 mm, outer diameter: 4 mm, thickness: 2 mm, manufactured by ASONE) was attached to the tip of the nanopass needle as a spacer.
  • the structure of the needle part-agarose gel-Ag / AgCl electrode and a separately prepared Ag / AgCl electrode were inserted into a rubber tube having a larger size (inner diameter 7.9 mm, outer diameter 11.2 mm). Then, a 2 wt% agarose solution prepared with Ringer's solution was injected into the space at the tip of the separately prepared Ag / AgCl electrode, and cooled and solidified.
  • C Epidermal potential measurement C-1. Measurement of epidermis of hairless mouse
  • the epidermal potential measurement method shown in FIG. 3 was used.
  • FIG. 5 the figure and photograph shown about the experiment outline when measuring the epidermal potential of a hairless mouse by an example of the epidermal potential measuring method of embodiment of this invention are shown.
  • (A) shows a diagram showing the experimental principle
  • (b) shows a photograph showing the state of the experiment.
  • the temperature in the animal experiment facility was set at 23 ° C. and the humidity at 25%.
  • Hairless mice were injected with anesthetic ( ⁇ -butyrolactone, diluted 30-fold with PBS solution) and the following operations were performed under anesthesia. The amount of water transpiration in each of the left and right flank skin was measured.
  • the tip of the salt bridge tube (another probe) was inserted into the skin surface of the left and right flank, and the salt bridge needle (probe) was inserted into the dermis of the back, and the epidermal potential was measured.
  • a wound about 3 mm square in which the salt bridge tube is formed on the skin surface of the left and right flank and the tip of the salt bridge rubber tube with the salt bridge needle removed is formed on the back of the mouse. (For internal electrodes), and the epidermal potential was measured.
  • the operation of applying a cellophane tape (1 cm square) and then peeling it off was repeated 2-3 times to remove the stratum corneum at this location.
  • FIG. 6 the figure shown about the result when the epidermal potential of a hairless mouse is measured by an example of the epidermal potential measuring method of embodiment of this invention is shown.
  • the figure which shows the result at the time of performing a stratum corneum removal process to (a) is shown, and the figure which shows the result at the time of performing a degreasing process to (b) is shown.
  • vertical lines indicate error bars (average ⁇ standard deviation) of three measurements.
  • FIG. 6 shows the epidermal potential measured before and after the stratum corneum removal treatment and the epidermal potential measured before and after the degreasing treatment. The average value of the measured values for 60 seconds was shown as a bar graph.
  • FIG. 7 is a diagram showing an outline of the experiment and results when a suitable distance between the tip of the probe and the tip of another probe in the embodiment of the present invention is examined using pig skin.
  • the figure which shows the experiment outline is shown in (a), and the figure which shows a result is shown in (b).
  • Pig skin was soaked in Ringer's solution to less than half its thickness. Two containers filled with a saturated aqueous KCl solution were prepared, and one Ag / AgCl electrode was immersed in each container.
  • One end of the salt bridge rubber tube was immersed in one of the prepared containers, and the other end was brought into contact with the porcine skin surface and used as a surface electrode (preparation of another probe).
  • One end of the salt bridge rubber tube was immersed in another of the prepared containers, and the other end was inserted into the cartridge side surface of the salt bridge needle (probe preparation).
  • Two Ag / AgCl electrodes were connected to a voltmeter, and measurement of the interelectrode potential was started. Two seconds after the start of measurement, a salt bridge needle was inserted into the skin of a pig and used as an internal electrode to measure the epidermal potential.
  • the epidermis When measuring the potential difference inside the dermis, the epidermis is removed with a biopsy trepan (diameter 8 mm) at any one position on the surface of the pig skin, and the tip of the salt bridge rubber tube (with another probe) is removed. While contacting the tip, the salt bridge needle was inserted into the skin until the tip (tip of the probe) reached the dermis, and the potential difference was measured. The value obtained by subtracting the potential difference (about 5 mV) of the two Ag / AgCl electrodes themselves from the measured potential was taken as the epidermal potential.
  • the potential difference between the salt bridge rubber tube (surface electrode) placed on the skin surface and the salt bridge needle electrode inserted into the dermis layer was measured.
  • the measured potential difference reflects the epidermal potential directly under the surface electrode.
  • a stable potential of about ⁇ 15 mV could be measured (solid line in FIG. 7B).
  • the skin potential showed a similar value (the long broken line (10 mm) in FIG. 7B, the one in FIG. 7B). Short dashed line (2 mm)). From this, it was shown that even if a salt bridge needle was inserted near the surface electrode, the measurement potential was not affected. This indicates that the surface electrode and the internal needle electrode can be integrated.
  • FIG. 8 shows the outline of the experiment and the results when the preferred length of the hollow needle of the probe of the embodiment of the present invention and the preferred treatment of the outer surface of the hollow needle were examined using pig skin subjected to the skin removal treatment.
  • FIG. The figure which shows an experiment outline is shown to (a), and the figure which shows a result is shown to (b) and (c).
  • vertical lines indicate error bars (average ⁇ standard deviation) of three measurements. The potential stability after penetration of the salt bridge needle into the skin was examined.
  • one salt bridge rubber tube electrode tip was brought into contact with the epidermis removal portion, and the potential difference between both electrodes was measured while the other salt bridge needle was inserted into the skin. At this time, since both electrodes are placed in the dermis layer of the skin, ideally no potential difference occurs.
  • the salt bridge needle started to be inserted 2 seconds after the start of measurement.
  • the potential could not be measured before insertion, and the graph vibrated, but a stable potential of about 0 mV (no potential difference) was measured immediately after insertion (solid line in FIG. 8B).
  • the measured potential difference deviated greatly from 0 mV, and the value varied greatly from electrode to electrode. This is presumably because the tip of the needle reached the hydrophobic subcutaneous fat layer and affected the measurement potential.
  • FIG. 8C shows the potential drift amount 60 seconds after 10 seconds from the start of measurement.
  • the salt bridge needle attached with a spacer and hydrophilized had a small potential drift (white bar in FIG. 8C). From the above results, it was possible to measure the potential quickly and stably when the salt bridge needle with the spacer attached and made hydrophilic was inserted to an appropriate depth.
  • FIG. 9 shows a photograph showing the epidermal potential measuring device, and (b) shows an experimental outline and results when the stratum corneum removal treatment is performed, and an experimental outline and results when the degreasing treatment is performed. Figures and photos are shown.
  • a and C indicate unprocessed parts, and B indicates a process part.
  • a probe in which the surface electrode and the internal needle electrode were integrated was produced (FIG. 9A).
  • the distance in the direction perpendicular to the axial direction between the tip of the injection needle and the tip of the salt bridge tube was set to 2 mm, which is the shortest distance between the electrodes examined in FIG.
  • the axial distance between the tip of the injection needle and the tip of the salt bridge tube was set to 1 mm.
  • a stratum corneum removal part or a degreasing part was formed in a pig's local skin (1 cm square), and the difference in epidermal potential from the surroundings was measured with a probe electrode.
  • FIG. 9 (b) it is the epidermal potential of pig skin measured with an integrated probe electrode.
  • the probe was continuously brought into contact with photographs A (normal part), B (processing part), and C (normal part) in the figure for 100 seconds, and the epidermal potential at that time was measured.
  • FIG. 9B the average value of the epidermal potential for 50 seconds out of the measurement time of 100 seconds is shown as a bar graph. Similar to the experimental results with hairless mice, the results showed that the epidermal potential decreased in the treated area.
  • the measured values are almost the same as the conventional method (a measurement method in which a part of the skin of pig skin is removed as an internal electrode and contacted with a salt bridge rubber tube), and can show quantitativeness in repeated measurement. It was.
  • FIG. 10 is a diagram showing an outline of the experiment when the epidermal potential in the human forearm is measured by another example of the epidermal potential measurement method of the embodiment of the present invention.
  • A shows a diagram showing the outline of the experiment
  • (b) shows a photograph showing the state of the experiment.
  • the room temperature and humidity were confirmed (temperature: 28.4 ° C., humidity: 40.4%).
  • Two electrodes (a rubber tube for a surface electrode and a salt bridge needle for an internal electrode) were placed on the upper arm shown in the photograph of FIG. 10B, and the skin potential was measured.
  • the distance between the electrodes was set to 4 cm.
  • the insertion depth of the needle electrode was set to 1.5 mm.
  • the needle was not inserted or removed at the time of insertion. It was confirmed that the tip of the needle reached the dermis because the potential difference measured when two needles were inserted by the same operation was equivalent to the potential difference of the two Ag / AgCl electrodes themselves. .
  • the electrode was removed, and cotton (1 cm square) soaked with acetone was brought into contact with the surface electrode installation site for 5 minutes to degrease the stratum corneum.
  • the arrangement of the probe and the like was returned to the original, and the epidermal potential after degreasing treatment was measured.
  • the area of the surface electrode is increased by sandwiching a 2 cm square collagen film (CLF-01, manufactured by Koken Co., Ltd., soaked with Ringer's solution) between the surface electrode and the skin, and the degreased portion The whole was covered (see FIG. 10). Thereafter, a constant voltage of ⁇ 0.5 V was applied to the surface electrode for 1 hour with respect to the internal electrode.
  • the collagen film was only pasted on the degreased portion, and no voltage was applied.
  • the collagen film was peeled off, the arrangement of the probe and the like was restored, and the epidermal potential after electrical stimulation was measured.
  • the value obtained by subtracting the potential difference of the two Ag / AgCl electrodes themselves from the above measured potential was defined as the skin potential.
  • FIG. 11 shows a diagram showing results when the epidermal potential in the human forearm is measured by another example of the epidermal potential measurement method of the embodiment of the present invention.
  • the figure which shows the result at the time of applying a voltage for 1 hour after a degreasing process to (a) is shown, and the figure which shows the result at the time of leaving to stand for 1 hour without applying a voltage after a degreasing process is shown in (b).
  • FIG. 11 shows the skin potential measured before and after degreasing treatment with acetone and before and after electrical stimulation. The average value of the measured values for 60 seconds was shown as a bar graph. After the degreasing treatment, the epidermal potential decreased as in the case of the hairless mouse.
  • minimally invasive epidermal potential measurement can be realized by inserting a painless needle at an appropriate depth.
  • the epidermal potential measuring device and epidermal potential measuring method according to the present invention have the potential to greatly contribute to the treatment and diagnosis of the skin barrier function.

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Abstract

外径０．００３〜０．４ｍｍ、長さ０．２〜４０ｍｍの中空針を含み、中空針において先端と末端とが塩橋により連絡されている、プローブ、該プローブを含む表皮電位測定装置、該表皮電位測定装置を用いる表皮電位測定方法、該表皮電位測定装置を用いる美容方法。

Description

プローブ、表皮電位測定装置、表皮電位測定方法、美容方法
　本発明は、プローブ、表皮電位測定装置、表皮電位測定方法、美容方法に関する。
　皮膚の最外層の角質層は、外界異物の侵入や体内の水分の蒸発を防ぐバリア機能を有している。例えば、皮膚疾患の１つであるアトピー性皮膚炎では、バリア機能不全のため炎症反応が生じ、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ　Ｏｆ　Ｌｉｆｅ：生活の質）は著しく低下する。こうした疾患の予防・治療法を開発するため、組織や細胞のレベルでの発症メカニズムの解明が求められている。しかしながら、皮膚内部のバリア機能の変化は外観のみからでは解析・判断が難しく、その変化を定量化できるシステムの開発が必要となる。
　表皮電位とは、角質層直下の表皮の各層の厚み方向に形成される電位差であり、バリア機能不全により変化する性質がある。この点に関して、皮膚への電位印加により破壊されたバリア機能の治癒が促進させる電気治療法が報告されており（特許文献１参照）、かかるバリア機能の治癒の効果は表皮電位の制御によるものと考えられているが、詳細なメカニズムは不明である。特許文献１に記載の方法は、体表に貼った電極間で電気刺激を行うものであるため、表皮電位に対して直接的に影響を与えることは困難であった。
特開２００２−２９１９０９号公報 特開２００２−１７７２２８号公報
Ｋ．Ｓ．Ｔｕｒｎｅｒ，Ｄ．Ｏ．Ｎ．Ｗ．Ｐｏｗｅｌｌ，Ｃ．Ｎ．Ｃａｒｎｅｙ，Ｒ．Ｏ．Ｙ．Ｃ．Ｏｒｌａｎｄｏ，２８６（１９７８）．
　表皮電位を測定するためには、体表と体内（表皮直下の真皮層）とに電極を設置する必要がある。
　現状は、皮膚を傷つけ真皮層を露出させてから電極を設置する侵襲的手法が、動物を用いた研究レベルで採用されているが、かかる手法の人への適用は危険性を伴う。非侵襲的手法としては、表皮下に代えて舌下に電極と連絡した塩橋を配置するものもあるが、舌下から遠い位置での電位の測定は定量性に乏しいものとなってしまう（特許文献２参照）。
　関連研究として、気管や消化管等の内臓の粘膜組織に生じる経上皮電位を測定する実験が行われている（非特許文献１参照）。ここでは、上皮直下に電極を配置する際に、皮下注射針を前腕部の表皮下に挿入して、電位の基準としている。しかしながら、使用されている針は、１９Ｇ（直径約１．１ｍｍ）程度のものであり、ヒトに適用される注射針の中でもかなり太いものとなっている。この測定系をヒトの皮膚に適用して、長期的に測定を行うには、針の挿入による測定部付近の皮膚の損傷を抑制する等人への侵襲性を更に低減することが望ましい。
　上記の通り、前述の従来の表皮電位測定方法では、侵襲性、定量性、長期使用性等の観点から、改善の余地が大きく残されている。
　そこで、本発明は、無痛針を適度な深さで刺入することで、低侵襲な表皮電位測定を可能にする、プローブ、表皮電位測定装置、表皮電位測定方法、美容方法を提供することを目的とする。
　本発明の要旨は以下の通りである。
　本発明のプローブは、外径０．００３~０．４ｍｍ、長さ０．２~４０ｍｍの中空針を含み、前記中空針において先端と末端とが塩橋により連絡されている、ことを特徴とする。
　ここで、本発明のプローブでは、前記中空針の外表面に対する水の接触角が、１~１７５°であることが好ましい。
　また、本発明のプローブでは、前記中空針の外表面が紫外線オゾン処理されていることが好ましい。
　更に、本発明のプローブでは、前記塩橋は、ハイドロゲルで構成されることが好ましい。
　更に、本発明のプローブでは、前記ハイドロゲルは、ハイドロゲル材料と生理的食塩水とを含むことが好ましい。
　本発明の表皮電位測定装置は、上記のプローブと、前記中空針の末端と塩橋により連絡されている第一の電極と、前記第一の電極と電子伝導性部材により接続されている第二の電極と、前記第二の電極と塩橋により連絡されている別のプローブとを含むことを特徴とする。
　ここで、本発明の表皮電位測定装置では、前記プローブの先端と前記別のプローブの先端との間の中空針の軸方向に直交する方向の距離が、１~５０ｍｍであることが好ましい。
　また、本発明の表皮電位測定装置では、前記中空針の前記先端と前記末端との間にスペーサーが設けられていることが好ましい。
　本発明の表皮電位測定方法は、上記の表皮電位測定装置を用いて、前記プローブをその先端が真皮に達するように配置する工程と、前記別のプローブをその先端が皮膚表面に位置するように配置する工程と、を含むプローブ配置工程と、前記第一の電極と前記第二の電極との間で、電流を印加して電圧を計測する、又は、電圧を印加して電流を計測する、電圧・電流計測工程と、を含むことを特徴とする。
　本発明の美容方法は、上記の表皮電位測定装置を用いて、前記プローブをその先端が真皮に達するように配置する工程と、前記別のプローブをその先端が皮膚表面に位置するように配置する工程と、を含むプローブ配置工程と、前記第一の電極と前記第二の電極との間で、電圧又は電流を印加する、電圧・電流印加工程と、を含むことを特徴とする。
　本発明によれば、無痛針を適度な深さで刺入することで、低侵襲な表皮電位測定方法、美容方法を実現することができる。
本発明の実施形態のプローブの一例及び本発明の実施形態の表皮電位測定装置の一例、並びにその製造方法を断面図にて示す図である。 本発明の実施形態のプローブの別の例及び本発明の実施形態の表皮電位測定装置の別の例、並びにその製造方法を断面図にて示す図である。 図１に示すプローブの一例及び表皮電位測定装置の一例を用いた本発明の実施形態の表皮電位測定方法の一例について示す図である。 図２に示すプローブの別の例及び表皮電位測定装置の別の例を用いた本発明の実施形態の表皮電位測定方法の別の例について示す図である。 本発明の実施形態の表皮電位測定方法の一例によりヘアレスマウスの表皮電位を計測したときの実験概要について示す図及び写真である。（ａ）は、実験原理を示す図であり、（ｂ）は、実験の様子を示す写真である。 本発明の実施形態の表皮電位測定方法の一例によりヘアレスマウスの表皮電位を計測したときの結果について示す図である。（ａ）は、角質層除去処理を行った場合の結果を示す図であり、（ｂ）は、脱脂処理を行った場合の結果を示す図である。（ａ）及び（ｂ）中、縦線は３回の測定のエラーバー（平均±標準偏差）を示す。 本発明の実施形態におけるプローブの先端と別のプローブの先端との間の好適な距離についてブタ皮膚を用いて検討したときの実験概要及び結果について示す図である。（ａ）は、実験概要を示す図であり、（ｂ）は、結果を示す図である。 本発明の実施形態のプローブの中空針の好適な長さ及び中空針の外表面の好適な処理について表皮除去処理を行ったブタ皮膚を用いて検討したときの実験概要及び結果について示す図である。（ａ）は、実験概要を示す図であり、（ｂ）及び（ｃ）は、結果を示す図である。（ｃ）中、縦線は３回の測定のエラーバー（平均±標準偏差）を示す。 本発明の実施形態の表皮電位測定方法の別の例によりブタ皮膚における表皮電位を計測したときの実験概要及び結果について示す図である。（ａ）は、表皮電位測定装置を示す写真であり、（ｂ）は、角質層除去処理を行った場合の実験概要及び結果、並びに脱脂処理を行った場合の実験概要及び結果を示す図を示す図及び写真である。（ｂ）中、Ａ及びＣは、未処理の箇所を、Ｂは、処理の箇所を示す。 本発明の実施形態の表皮電位測定方法の別の例によりヒトの前腕における表皮電位を計測したときの実験概要について示す図である。（ａ）は、実験概要を示す図であり、（ｂ）は、実験の様子を示す写真である。 本発明の実施形態の表皮電位測定方法の別の例によりヒトの前腕における表皮電位を計測したときの結果について示す図である。（ａ）は、脱脂処理後に１時間電圧を印加した場合の結果を示す図であり、（ｂ）は、脱脂処理後に電圧の印加なく１時間放置した場合の結果を示す図である。
　以下、図面を参照して、本発明の表皮電位測定用プローブ、表皮電位測定装置、表皮電位測定方法、美容方法の実施形態について詳細に例示説明する。
（プローブ）
　本発明の実施形態（以下、「本実施形態」ともいう。）の表皮電位測定用プローブは、外径０．００３~０．４ｍｍ、長さ０．２~４０ｍｍの中空針を含むものである。
　ここで、本実施形態の表皮電位測定用プローブは、中空針において先端と末端とが塩橋により連絡されていることを特徴とする。
　本実施形態の表皮電位測定用プローブは、中空針の先端が真皮に達するように、配置して使用され、真皮と皮膚表面との間の電位、言い換えれば、表皮電位、を測定するのに好適に用いられる（後述）。
　このとき、中空針の先端から末端まで塩橋により連絡されているため、先端と末端との間にイオン伝導性が確保され、中空針の先端付近における電位を、中空針の末端付近（必要に応じて、中空針の末端以遠）における電位として、捉えることが可能となる。
　従来の表皮電位測定では、電極を真皮に刺入する等の侵襲性の高い操作が必要とされるところ、本実施形態の表皮電位測定では、低侵襲な表皮電位測定を実現することができる
　図１に、本発明の実施形態のプローブの一例及び本発明の実施形態の表皮電位測定装置の一例、並びにその製造方法を断面図にて示す。
　図２に、本発明の実施形態のプローブの別の例及び本発明の実施形態の表皮電位測定装置の別の例、並びにその製造方法を断面図にて示す。
　図１に示す一例のプローブと図２に示す別の例のプローブとは、一例では、プローブの末端と第一の電極とが直接的に連絡されているのに対して、別の例では、プローブの末端と第一の電極とが共に電解液（図１参照）に浸されており、この電解液を介して連絡されているという点で異なっていること以外は、原理的に同じ構成を備えている。
　ここで、本実施形態の表皮電位測定用プローブでは、侵襲性を抑制する観点から、
　中空針の外径としては、０．００３ｍｍ以上であり、好ましくは０．００５ｍｍ以上であり、更に好ましくは０．０１ｍｍ以上であり、より好ましくは０．０２ｍｍ以上であり、より更に好ましくは０．０５ｍｍ以上であり、また、好ましくは０．４ｍｍ以下であり、更に好ましくは０．３５ｍｍ以下であり、より好ましくは０．３ｍｍ以下であり、より更に好ましくは０．２５ｍｍ以下である。
　また、中空針の内径としては、好ましくは０．００１ｍｍ以上であり、更に好ましくは０．００２ｍｍ以上であり、より好ましくは０．００５ｍｍ以上であり、より更に好ましくは０．０１ｍｍ以上であり、また、好ましくは０．３ｍｍ以下であり、更に好ましくは０．２５ｍｍ以下であり、より好ましくは０．２ｍｍ以下であり、より更に好ましくは０．１５ｍｍ以下である。
　なお、上記外径及び上記内径とは、先端部分における最大径をいうものとする。
　中空針のサイズとしては、規格では、２７Ｇ、２８Ｇ、２９Ｇ、３０Ｇ、３１Ｇ、３２Ｇ、３３Ｇ、３４Ｇとしてよい。
　中空針の長さとしては、０．２~４０ｍｍである。
　なお、中空針の長さとは、中空針の先端から末端までの長さをいい、より具体的には、刺入可能な部分の長さをいう。
　一般に、ヒトの皮膚は、外表面側から順に、表皮（厚さ２００μｍ）、真皮（厚さ１~３ｍｍ）、皮下組織で、構成されているところ、中空針の長さを０．２ｍｍ以上とすれば、プローブ使用時に、中空針の先端を表皮を通過して真皮に到達させることが可能となる。ここで、中空針の長さは、皮膚の弾力性のため所定の長さが刺入されていない場合もあるため、好ましくは０．２５ｍｍ以上であり、更に好ましくは０．３ｍｍ以上であり、より好ましくは０．５ｍｍ以上であり、より更に好ましくは０．７ｍｍ以上であり、特に好ましくは１ｍｍ以上である。
　また、表皮電位測定の精度を高めるうえで、より短い長さの塩橋も要するところ、中空針の長さを４０ｍｍ以下とすれば、中空針の先端付近における電位を、電位のロスなく、中空針の末端付近における電位として、取り出すことが可能となる。ここで、中空針の長さは、好ましくは３８ｍｍ以下であり、更に好ましくは２０ｍｍ以下であり、より好ましくは１０ｍｍ以下であり、より更に好ましくは４ｍｍ以下であり、特に好ましくは２ｍｍ以下である。
　中空針の形状について、軸方向に沿った断面における外表面の輪郭線の形状は、特に、中空針の先端部において、該断面における中空針の中空部分の幅が末端側から先端側に向かって漸減するように、軸方向に直交する方向に関して片側又は両側において、テーパー形状としてよい。
　また、中空針の形状について、軸方向に垂直な断面における外表面の輪郭線の形状は、円形（円、楕円等）、矩形（正方形、長方形、三角形等）としてよく、ここで、矩形は角が丸みを帯びていてもよく、侵襲性を抑制する観点から、円形が好ましい。
　中空針の材質としては、特に限定されないが、例えば、樹脂、酸化物、金属等が挙げられる。
　樹脂としては、シリコーン、ポリカーボネート、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン（ＡＢＳ）樹脂、フェノール樹脂等が挙げられる。
　酸化物としては、無機酸化物及びその誘導体が挙げられ、ここで、無機酸化物としては酸化ケイ素、酸化スズ、酸化ジルコニア、酸化チタン、酸化ニオブ、酸化タンタル、酸化アルミニウム、酸化タングステン、酸化ハフニウム、酸化亜鉛等が挙げられる。
　金属としては、ニッケル、鉄、ステンレス、コバルトクロム合金、チタン、チタン合金、シリコン（Ｓｉ）等が挙げられ、特に、機械的強度と生体安全性の観点から、金属生体材料であるステンレス、コバルトクロム合金、チタン、チタン合金が好ましい。
　ここで、本実施形態では、中空針の外表面に対する水の接触角は、特に限定されることなく、１~１７５°としてよく、刺入直後からの中空針と間質液との接触を迅速に形成させる観点から、好ましくは１５０°以下であり、更に好ましくは１２０°以下であり、より好ましくは９０°以下であり、特に好ましくは６０°以下であり、最も好ましくは３０°以下であり、また、好ましくは１．５°以上であり、更に好ましくは２°以上であり、より好ましくは３°以上であり、特に好ましくは４°以上である。
　なお、中空針の外表面に対する水の接触角とは、中空針の外表面の任意の数点において、ＪＩＳ　Ｒ３２５７に準拠して測定される接触角の平均値をいう。
　また、本実施形態では、中空針の内表面に対する水の接触角も、前述の中空針の外表面の接触角と同様の範囲とすることが好ましい。
　本実施形態では、中空針の表面に対する水の接触角を上記範囲とするため、中空針の表面に対して表面処理が施されていてよい。
　かかる表面処理としては、紫外線オゾン処理、酸素プラズマ処理、シランカップリング剤による処理、酸やアルカリ等の化学薬品を用いるエッチング処理、コロナ処理、大気プラズマ処理、火炎処理等が挙げられ、生体に影響し得る化学薬品を用いない安全な処理の観点から、オゾン処理、酸素プラズマ処理、コロナ処理、大気プラズマ処理が好ましい。
　本実施形態においては、図１及び図２に示すように、中空針の先端と末端との間にスペーサーが設けられていてもよい。特に、これらの例のプローブでは、リング状のスペーサーが中空針をその中央の孔に嵌め込むように設けられている。
　なお、本実施形態においては、スペーサーが設けられている場合における中空針の長さは、中空針の先端からスペーサーまでの長さをいうものとする。
　そして、スペーサーを設け、特に、その中空針の軸方向の長さを調整することによって、上記中空針の長さを、目的や用途に応じて、適宜調整することが可能となる。例えば、中空針の長さが４ｍｍの場合は、スペーサーの長さを３ｍｍに設定することで、中空針の先端１ｍｍを突出させて、先端が真皮に到達できるようにする。
　スペーサーの軸方向の長さは、所望する中空針の長さに合わせて、適宜定められてよい。
　スペーサーの材質としては、樹脂、酸化物、金属等が挙げられ、特に、加工性の観点から、樹脂が好ましい。
　ここで、本実施形態における塩橋としては、ハイドロゲル、イオノゲル（イオン液体を含むゲル）、電解質溶液、イオン液体で構成されることが好ましい。塩橋は、これらのうち１種単独で又は２種以上を組み合わせて含むものとしてよい。
　そして、ハイドロゲルは、製造上の容易性から、チューブ状部材に充填して、用いられることが好ましい。
　ハイドロゲルとしては、ハイドロゲル材料と生理的食塩水とを含むことが好ましい。
　ハイドロゲル材料とは、水（分散媒）に分散させることによって、ハイドロゲルを形成する材料をいう。
　ハイドロゲル材料としては、例えば、寒天、ゼラチン、アガロース、キサンタンガム、ジェランガム、スクレロチウガム、アラビヤガム、トラガントガム、カラヤガム、セルロースガム、タマリンドガム、グアーガム、ローカストビーンガム、グルコマンナン、キトサン、カラギーナン、クインスシード、ガラクタン、マンナン、デンプン、デキストリン、カードラン、カゼイン、ペクチン、コラーゲン、フィブリン、ペプチド、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のコンドロイチン硫酸塩、ヒアルロン酸（ムコ多糖類）及びヒアルロン酸ナトリウム等のヒアルロン酸塩、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、及びアルギン酸カルシウム等のアルギン酸塩、並びにこれらの誘導体等の天然高分子；メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体及びこれらの塩；ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アクリル酸・メタクリル酸アルキルコポリマー等のポリ（メタ）アクリル酸類及びこれらの塩；ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリビニルピロリドン、ポリスチレンスルホン酸、ポリエチレングリコール、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、無水マレイン酸コポリマー、ポリアルキレンオキサイド系樹脂、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸無水物）とポリエチレングリコールとの架橋体、ポリエチレングリコール架橋体、Ｎ−ビニルアセトアミド架橋体、アクリルアミド架橋体、デンプン・アクリル酸塩グラフトコポリマー架橋物等の合成高分子；シリコーン；相互侵入網目構造ハイドロゲル及びセミ相互侵入網目構造ハイドロゲル；これらの２種以上の混合物等が挙げられる。
　これらの中でも、ハイドロゲルを構成する材料としては、イオン伝導性が高く、電気的中性、生体安全性、構造的安定性の観点から、寒天、アガロース、ゼラチンが好ましい。
　生理的食塩水としては、生理食塩水、緩衝化した生理食塩水、リンゲル液（Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）等が挙げられ、生体適合性の観点から、リンゲル液が好ましい。
　生理食塩水としては、塩分濃度が０．８５~０．９５質量％であるものが好ましい。
　緩衝化した生理食塩水としては、市販の緩衝剤が添加された生理食塩水としてよく、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水等が挙げられる。
　リンゲル液としては、組成が、塩素イオン：０．５３~０．５８質量％、塩化カルシウム・２水和物：０．０３~０．０３６質量％であるものが好ましい。リンゲル液の市販品としては、ソルラクトＳ、ラクテック、ハルトマン、ポタコールＲ、ソルアセトＦ、ヴィーンＦ、フィジオ、ビカーボンが好適に用いられる。
　本実施形態の表皮電位測定用プローブの製造方法としては、特に限定されることなく、当該技術分野における通常の手法を用いた方法としてよく、具体的には、実施例に記載の方法が挙げられる（図１及び図２参照）。
（表皮電位測定装置）
　本実施形態の表皮電位測定装置は、本実施形態のプローブと、中空針の末端と塩橋により連絡されている第一の電極と、第一の電極と電子伝導性部材により接続されている第二の電極と、第二の電極と塩橋により連絡されている別のプローブとを含むことを特徴とする。
　また、本実施形態の表皮電位測定装置では、通常、電圧計の機能を有する機器が、第一の電極と第二の電極との間に、電子伝導性部材を介して接続されていてよい（図３及び図４参照）。
　前述の通り、本実施形態の表皮電位測定装置は、本実施形態のプローブが、中空針の先端が真皮に達するように、配置して使用され、真皮と皮膚表面との間の電位、言い換えれば、表皮電位、が測定される。
　ここで、中空針の先端から末端まで、該末端から第一の電極までが塩橋により連絡されており、一方で、別のプローブの先端から末端まで、該末端から第二の電極までが塩橋により連絡されているため、中空針の先端付近の真皮に対する別のプローブの先端の表皮表面の電位差を測定することが可能である。
　前述の通り、従来の表皮電位測定では、電極を真皮に刺入する等の侵襲性の高い操作が必要とされるところ、本実施形態の表皮電位測定では、低侵襲な表皮電位測定を実現することができる。
　ここで、本実施形態では、プローブの先端と別のプローブの先端との中空針の軸方向に直交する方向の距離（図１、図２、図７参照）が、体内に発生する電位の影響を最小限に抑える観点から、好ましくは１ｍｍ以上であり、より好ましくは２ｍｍ以上であり、更に好ましくは３ｍｍ以上であり、また、好ましくは５０ｍｍ以下であり、より好ましくは３０ｍｍ以下であり、更に好ましくは２０ｍｍ以下である。
　また、本実施形態では、プローブの先端と別のプローブの先端との中空針の軸方向の距離（図１、図２、図７参照）が、表皮を挟んで電極を設置する観点から、前述の中空針の長さを保持できる程度としてよい。
　上記中空針の軸方向に直交する方向の距離、及び上記中空針の軸方向の距離は、図２に示す別の例の表皮電位測定装置のように、第一の電極を含む部分と第二の電極を含む部分とを一体化することによって、適宜調節することができる。
（表皮電位測定方法）
　本実施形態の表皮電位測定方法は、本実施形態の表皮電位測定装置を用いて、本実施形態のプローブをその先端が真皮に達するように配置する工程と、本実施形態のプローブとは別のプローブをその先端が皮膚表面に位置するように配置する工程と、を含むプローブ配置工程と、第一の電極と前記第二の電極との間で、電流を印加して電圧を計測する、又は、電圧を印加して電流を計測する、電圧・電流計測工程と、を含むことを特徴とする。
　ここで、本実施形態のプローブは、基準電極用プローブとしてよく、本実施形態のプローブとは別のプローブは、表皮電位測定用プローブとしてよい。
　図３に、図１に示すプローブの一例及び表皮電位測定装置の一例を用いた本発明の実施形態の表皮電位測定方法の一例について示す。
　図４に、図２に示すプローブの別の例及び表皮電位測定装置の別の例を用いた本発明の実施形態の表皮電位測定方法の別の例について示す。
　図３に示す一例の方法と図４に示す別の例の方法とは、前述の一例のプローブと別の例のプローブとの相違に加えて、一例では、プローブの先端と別のプローブの先端との距離（後述）を適宜調節可能であるのに対して、別の例では、かかる距離が最小限であるという点で異なる以外は、原理的に同じ構成を備えている。
（（プローブ配置工程））
　プローブ配置工程におけるプローブの配置にあたっては、前述の本実施形態のプローブを皮膚表面に貼り付けてよく、プローブの中空針を皮膚表面から生体内方に向かって刺入することで、中空針の先端を真皮に到達させてよい。かかる手法は、穿刺等の外科的処置に該当しないものが好ましく、医療行為に該当しないものが好ましい。
　そして、中空針の先端は、真皮よりも生体内側に位置する皮下組織には到達しないことが好ましい。
　このとき、刺入を一回で行う、すなわち、中空針の出し入れを行わないようにすれば、表皮電位測定の精度を高めることができるため、好ましい。
　また、中空針を皮膚表面に対して垂直に刺入するようにすれば、設計通りの深さに先端を到達させることができ、且つ、皮膚の表皮の刺入操作による破壊・損傷を抑制することができるため、好ましい。
　また、この工程では、本実施形態の表皮電位測定装置の中空針の長さを調節することによって、プローブの先端が真皮に達するように調整することが可能である。
　一方、プローブ配置工程における別のプローブの配置にあたっては、別のプローブの先端を皮膚表面に押し付けてよい。
（（電圧・電流計測工程））
　電圧・電流計測工程において印加する電流の電流値及び印加する電圧の電圧値としては、実験条件に応じて適宜定められてよいが、通常、バリア機能を備えた健康な肌を得る観点からは、真皮中の電位を基準としたときの皮膚表面の電位は負（マイナス）となるようにすることが好ましい。
　本実施形態では、電圧・電流計測工程において、所与の時点において測定される電圧又は電流の所与の標準電圧又は標準電流に対する大小関係によって、操作を異ならせてよい。
　発明者らは、別の観点において、バリア機能が低下している皮膚に対して、例えば、−０．５Ｖの電圧を印加することによって、皮膚のバリア機能が向上するという現象が存在することを知見している。
　本実施形態では、かかる知見を鑑みて、下記の形態も好適なものとして挙げられる。
　電圧・電流計測工程において、電圧を測定し、電圧の印加を行う場合には、所与の時点で、測定される電圧が所与の標準電圧よりも大きい場合には、所与の時点より後、測定される電圧が前記所与の標準電圧以下となるまで電圧の印加を行った後に更に電圧を計測することが好ましい。
　例えば、標準電圧が−１０ｍＶである場合、ある時点で、測定される電圧が−５ｍＶであったときに、それより後、測定される電圧が−１５ｍＶとなるまで電圧を印加した後に更に電圧を計測してよい。
　電圧・電流計測工程において、電流を測定し、電流の印加を行う場合には、所与の時点で、測定される電流が所与の標準電流よりも小さい場合には、所与の時点より後、測定される電流が前記所与の標準電流以上となるまで電流の印加を行った後に更に電流を計測することが好ましい。
　例えば、標準電流が−０．２ｍＡ／ｃｍ２である場合、ある時点で、測定される電流が−０．３ｍＡ／ｃｍ２であったときに、それより後、測定される電流が−０．１ｍＡ／ｃｍ２となるまで電流を印加した後に更に電流を計測してよい。
　ここで、所与の標準電圧又は標準電流とは、健常者において測定される電圧又は電流としてよい。
　また、測定されるものが電圧である場合には、測定値を標準電圧と比較して大小関係を定め、測定されるものが電流である場合には、測定値を標準電流と比較して大小関係を定める。
　電圧又は電流の印加においては、印加電圧としては、中空針の先端付近の真皮に対する別のプローブの先端の表皮表面の電位を−３Ｖ以上０Ｖ未満としてよく、好ましくは−２Ｖ以上０Ｖ未満である。印加電流としては、−１~０ｍＡ／ｃｍ２としてよく、好ましくは−０．５~０ｍＡ／ｃｍ２である。印加時間としては、０~１８０分としてよく、好ましくは０~１２０分である。
　かかる実施形態によれば、表皮電位測定により皮膚のバリア機能が低下していることを検出した後、皮膚への電圧又は電流の印加によりバリア機能を向上させながら、更に表皮電位測定を行うことが可能となる。また、かかる実施形態では、別の観点からは、表皮電位測定により表皮電位をモニタリングしながら、皮膚のバリア機能を改善させる効果を得ることが可能となる。
　一方、本実施形態では、下記の形態も好適なものとして挙げられる。
　電圧・電流計測工程において、電圧を測定し、電圧の印加を行う場合には、所与の時点で、測定される電圧が前記所与の標準電圧よりも小さい場合には、電圧の計測を停止することが好ましい。
　例えば、標準電圧が−１０ｍＶである場合、ある時点で、測定される電圧が−１５ｍＶであったときに、電圧の計測を停止してよい。
　電圧・電流計測工程において、電流を測定し、電流の印加を行う場合には、所与の時点で、測定される電流が所与の標準電流よりも大きい場合には、電圧の計測を停止することが好ましい。
　例えば、標準電圧が−０．２ｍＡ／ｃｍ２である場合、ある時点で、測定される電流が−０．１ｍＡ／ｃｍ２であったときに、電圧の計測を停止してよい。
　かかる実施形態によれば、皮膚に無用な損傷や影響等を与えることなく、必要最小限の時間で、表皮電位測定を行うことが可能となる。
（美容方法）
　本実施形態の美容方法は、本実施形態の表皮電位測定装置を用いて、プローブをその先端が真皮に達するように配置する工程と、別のプローブをその先端が皮膚表面に位置するように配置する工程と、を含むプローブ配置工程と、第一の電極と前記第二の電極との間で、電圧又は電流を印加する、電圧・電流印加工程と、を含むことを特徴とする。
　本実施形態の美容方法は、治療方法に該当しないものが好ましい。
　また、本実施形態の美容方法の対象は、ヒト及び非ヒトとしてよい。
（（プローブ配置工程））
　本実施形態の美容方法におけるプローブ配置工程は、前述の本実施形態の表皮電位測定方法におけるプローブ配置工程と同様としてよい。
（（電圧・電流印加工程））
　本実施形態の美容方法における電圧・電流印加工程における印加電圧としては、中空針の先端付近の真皮に対する別のプローブの先端の表皮表面の電位を−３Ｖ以上０Ｖ未満としてよく、好ましくは−２Ｖ以上０Ｖ未満である。バリア機能を備えた健康な肌を得る観点からは、プローブの電位に対する別のプローブの電位は、負（マイナス）であり、且つ、当該負（マイナス）の値の絶対値がより大きいことが好ましい。
　また、電圧・電流印加工程における印加電流としては、−１~０ｍＡ／ｃｍ２としてよく、好ましくは−０．５~０ｍＡ／ｃｍ２である。バリア機能を備えた健康な肌を得る観点から、プローブから別のプローブに向かって流れる電流は、より大きいことが好ましく、例えば、電流が負（マイナス）である場合には当該負（マイナス）の値の絶対値がより小さいことが好ましい。
　印加時間としては、０~１８０分としてよく、好ましくは０~１２０分である。
　本実施形態の美容方法によれば、皮膚のバリア機能を改善させる効果を得ることができる。
　以上、図面を参照して、本発明のプローブ、表皮電位測定装置、表皮電位測定方法、美容方法の実施形態について例示説明したが、上記実施形態には、適宜変更を加えることができ、本発明のプローブ、表皮電位測定装置、表皮電位測定方法、美容方法は、上記例示の実施形態に限定されることはない。
　以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。
Ａ．材料
Ａ−１．試薬
・アガロース（ＤＯＪＩＮＤＯ社製）
・ＮａＣｌ（和光純薬工業社製）
・ＫＣｌ（和光純薬工業社製）
・ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（和光純薬工業社製）
・ＨＣｌ（和光純薬工業社製）
・γ−ブチロラクトン（Ｓｉｇｍａ　Ａｌｄｒｉｃｈ社製）
・アセトン（和光純薬工業社製）
Ａ−２．動物
・ヘアレスマウスＨＲ−１（星野試験動物飼育所より）
・ヒト（３６歳、男性の健常者）
Ａ−３．物品
・ナノパスニードルＩＩ　３４Ｇ（外径０．１８ｍｍ、長さ４ｍｍ、テルモ社製）
・シリコーンゴムチューブ（内径３ｍｍ、外径５ｍｍ、ＡＳ　ＯＮＥ社製）
・ゴムチューブ（内径７．９ｍｍ、外径１１．２ｍｍ、ＳＡＩＮＴ−ＧＯＢＡＩＮ社製）
・生検トレパン（Ｋａｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ社製）
・ガラス管（内径２ｍｍ、外径３ｍｍ、ＩＷＡＫＩ社製）
・Ｐｔ線（直径０．４ｍｍ、田中貴金属工業社製）
・Ａｇ線（直径０．５ｍｍ、田中貴金属工業社製）
・Ａｇ／ＡｇＣｌ電極（ＢＡＳ社製）
・パラフィルム（ＡＳ　ＯＮＥ社製）
・シリコーンゴムシート（ＡＳ　ＯＮＥ社製）
・ブタから採取した皮膚（フナコシ社製）
・セロハンテープ（ニチバン社製）
・コットン（ニチバン社製、白十字社製）
Ａ−４．装置
・卓上型表面処理装置（Ｍｏｄｅｌ　ＳＳＰ１７−１１０、ＳｅｎＬｉｇｈｔｓ社）：ＵＶオゾン処理用
・電気化学アナライザ（ＡＬＳ７６０Ｃ、ＢＡＳ社製）：電圧計
・水分蒸散量測定器（Ｈ４３００、日機装サーモ社製）
Ｂ．表皮電位測定装置の作製
Ｂ−１．塩橋針の作製
　０．０２ｇのアガロース粉末溶液を、１ｍＬのリンゲル液（４．３ｇ　ＮａＣｌ、０．１５ｇ　ＫＣｌ、０．１６５ｇ　ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏを５００ｍＬの蒸留水に溶解して調製）に添加し、加熱して粉末を溶解し、２ｗｔ％アガロース溶液を調製した。
　ナノパスニードルを５分間紫外線オゾン処理（条件：強度１５ｍＷ・ｃｍ２で５分間照射）し、表面を親水化した（外表面の接触角５°）。
　表面処理したナノパスニードルを５０℃程度に加温した蒸留水に浸し、針全体を温めた。
　温めたナノパスニードルの末端側（カートリッジ側）から２ｗｔ％アガロース溶液をシリンジで注入し、室温に冷やすことで針内部にアガロースゲルを充填した。
　生検トレパン（直径５ｍｍ）を用いて、ナノパスニードルのカートリッジの側面に塩橋ゴムチューブ（後述）を挿入する穴を開けた。
　得られたプローブ用中空針を、使用直前まで、リンゲル液中に保存した。
　プローブ用中空針の使用時には、スペーサーとしてシリコーンゴムリング（内径３ｍｍ、外径６ｍｍ、厚さ２．５~３ｍｍ、アズワン社製）を、針の先端に装着した。
Ｂ−２．塩橋ゴムチューブの作製
　０．０２ｇのアガロース粉末溶液を、１ｍＬのリンゲル液（４．３ｇ　ＮａＣｌ、０．１５ｇ　ＫＣｌ、０．１６５ｇ　ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏを５００ｍＬの蒸留水に溶解して調製）に添加し、加熱して粉末を溶解し、２ｗｔ％アガロース溶液を調製した。
　シリコーンゴムチューブ（内径３ｍｍ、外径５ｍｍ）内に２ｗｔ％アガロース溶液を注入し、室温に冷却することでチューブ内にアガロースゲルを充填した。
Ｂ−３．Ａｇ／ＡｇＣｌ電極の作製
　ガラス管を長さ２０ｍｍに切断した。
　ガラス管の一端に、Ｐｔ線（直径０．４ｍｍ、長さ１０ｍｍ）を挿入し、その部分をガスバーナで加熱することでガラス管を溶解し、Ｐｔ線をガラス管で封止した。
　封止した側とは反対側から飽和ＫＣｌ水溶液を注入し充填した。
　ガラス管内にＫＣｌの粉末とＡｇＣｌの粉末とを添加し、先端部に析出させた。
　Ａｇ線（作用極）、Ｐｔ線（対極）、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極（参照極）を１ｍＭ　ＨＣｌ水溶液に浸漬し、Ａｇ線に対して０．６Ｖの定電位を３００秒印加し、表面にＡｇＣｌを電解析出させ、Ａｇ／ＡｇＣｌ線を作製した。
　ＫＣｌとＡｇＣｌとを析出させたガラス管にＡｇ／ＡｇＣｌ線を挿入し、パラフィルムで密封した。
　得られたＡｇ／ＡｇＣｌ電極を、使用直前まで、飽和ＫＣｌ水溶液に浸漬した。
Ｂ−４．表皮電位測定装置（一体型）の作製
　図２に示す構成の一体型の表皮電位測定装置を作製した。
　ナノパスニードルのカートリッジ部分を外し、針部分のみ取り出した。
　シリコーンゴムチューブの一端に取り出した針部分を挿入し、他端からリンゲル液で調製した２ｗｔ％アガロース溶液を注入し、充填した。これを室温まで冷却し、チューブ内にアガロースゲルを調整した。
　ゴムチューブの他端側（アガロース溶液を注入した方の側）に、上述のＡｇ／ＡｇＣｌ電極を挿入した。
　ナノパスニードルの先端に、スペーサーとしてシリコーンゴムリング（内径１．５ｍｍ、外径４ｍｍ、厚さ２ｍｍ、アズワン社製）を装着した。
　よりサイズの大きいゴムチューブ（内径７．９ｍｍ、外径１１．２ｍｍ）内に、針部分−アガロースゲル−Ａｇ／ＡｇＣｌ電極の構造体、及び、別途調整したＡｇ／ＡｇＣｌ電極を挿入した。
　そして、別途調整したＡｇ／ＡｇＣｌ電極の先端の空間に、リンゲル液で調製した２ｗｔ％アガロース溶液を注入し、冷却・固化させた。
Ｂ−５．表皮電位測定装置（分離型）の作製
　Ｂ−４．の方法に倣って、図１に示す構成の分離型の表皮電位測定装置も作製した。
Ｃ．表皮電位測定
Ｃ−１．ヘアレスマウスの表皮測定
　図３に示す表皮電位測定方法を用いた。
　図５に、本発明の実施形態の表皮電位測定方法の一例によりヘアレスマウスの表皮電位を計測したときの実験概要について示す図及び写真を示す。（ａ）に、実験原理を示す図を示し、（ｂ）に、実験の様子を示す写真を示す。
　動物実験施設内の温度を２３℃、湿度を２５％に設定した。
　ヘアレスマウスに麻酔薬（γ−ブチロラクトン、ＰＢＳ溶液で原液を３０倍希釈して使用）を注射し、以下の操作を麻酔のかかった状態で行った。
　左右の側腹部の皮膚のそれぞれの水分蒸散量を計測した。
　図５のセットアップを用い、塩橋チューブ（別のプローブ）の先端を左右の側腹部の皮膚表面に、塩橋針（プローブ）を背中の真皮に刺入し、表皮電位を計測した。
　従来法との比較のため、図５のセットアップにおいて、塩橋チューブを左右の側腹部の皮膚表面に、塩橋針を外した塩橋ゴムチューブ先端をマウス背中に形成した傷口（約３ｍｍ角）に接触させ（内部電極用）、表皮電位を計測した。
　左側腹の計測部において、セロハンテープ（１ｃｍ角）を貼ってその後剥がすという操作を２~３回繰り返し、この箇所の角質層を除去した。
　右側腹の計測部において、アセトンを染み込ませたコットン（１ｃｍ角）を５分間接触させ、角質層を脱脂処理した。
　角質層除去処理した箇所及び脱脂処理した箇所における水分蒸散量及び表皮電位を前述の手法に従って計測した。
　図６に、本発明の実施形態の表皮電位測定方法の一例によりヘアレスマウスの表皮電位を計測したときの結果について示す図を示す。（ａ）に、角質層除去処理を行った場合の結果を示す図を示し、（ｂ）に、脱脂処理を行った場合の結果を示す図を示す。（ａ）及び（ｂ）中、縦線は３回の測定のエラーバー（平均±標準偏差）を示す。
　図６に示すのは、角質層除去処理前後で計測した表皮電位及び脱脂処理前後で計測した表皮電位である。６０秒間の計測値の平均値を棒グラフとして示した。
　角質層除去処理及び脱脂処理の完了は、皮膚からの水分蒸散量が５０％以上増加することを測定器で計測することで確認した。
　各処理により表皮電位には減少が見られ（図６の白色棒）、過去の文献値と同様の典型的な変化を示した。また、得られた値は、従来の計測方法（内部電極として、マウスの背中に形成した傷口に塩橋ゴムチューブを接触させる計測方法）により得られた値（図示せず）とほぼ同様であった。更には、３回の計測値（マウス３匹で行った別々の計測値）のばらつきも小さかった。
　以上から、塩橋針を用いた表皮電位測定方法の再現性と定量性とを確認することができた。
Ｃ−２．ブタ皮膚の表皮電位測定（詳細検討）
　図３に示す表皮電位測定方法を用いた。
　図７に、本発明の実施形態におけるプローブの先端と別のプローブの先端との間の好適な距離についてブタ皮膚を用いて検討したときの実験概要及び結果について示す図を示す。（ａ）に、実験概要を示す図を示し、（ｂ）に、結果を示す図を示す。
　ブタの皮膚を、その厚さの半分以下程度までリンゲル液に浸した。
　飽和ＫＣｌ水溶液を満たした容器を２つ準備し、それぞれにＡｇ／ＡｇＣｌ電極を１本ずつ浸漬した。
　準備した容器の１つに、塩橋ゴムチューブの一端を浸漬し、他端を上記ブタ皮膚表面に接触させ表面電極として用いた（別のプローブの調製）。
　準備した容器のもう１つに、塩橋ゴムチューブの一端を浸漬し、他端を塩橋針のカートリッジ側面に挿入した（プローブの調製）。
　２本のＡｇ／ＡｇＣｌ電極を電圧計に接続し、電極間電位の計測を開始した。
　計測開始２秒後に塩橋針をブタの皮膚に刺入して内部電極として使用し、表皮電位を計測した。
　なお、真皮内部の電位差を計測する場合は、ブタ皮膚表面の任意の１か所において表皮を生検トレパン（直径８ｍｍ）で除去し、そこへ上記の塩橋ゴムチューブの先端（別のプローブの先端）を接触させる一方、塩橋針をその先端（プローブの先端）が真皮に達するまで皮膚に刺入して、電位差を計測した。
　計測電位から、２本のＡｇ／ＡｇＣｌ電極自身が持つ電位差（約５ｍＶ）分を引いた値を表皮電位とした。
　図７（ｂ）に示す通り、皮膚表面に設置した塩橋ゴムチューブ（表面電極）と、真皮層に刺入した塩橋針電極間の電位差を計測した。
　図７（ｂ）で示したように、真皮層内は等電位であるため、計測された電位差は、表面電極直下の表皮電位を反映する。塩橋針刺入直後、約−１５ｍＶの安定した電位を計測できた（図７（ｂ）の実線）。また、塩橋針と表面電極間の距離を２０ｍｍから１０ｍｍ、２ｍｍと近づけても表皮電位は同程度の値を示した（図７（ｂ）の長破線（１０ｍｍ）、図７（ｂ）の短破線（２ｍｍ））。
　これより、表面電極近傍に塩橋針を刺入しても計測電位に影響しないことが示された。
　このことは、表面電極と内部針電極の一体化が可能であることを示している。
Ｃ−３．ブタ皮膚の表皮電位測定（詳細検討）
　図３に示す表皮電位測定方法を用いた。但し、このとき、第二の電極用プローブの先端が配置される皮膚表面に対して、表皮除去処理を施した。
　図８に、本発明の実施形態のプローブの中空針の好適な長さ及び中空針の外表面の好適な処理について表皮除去処理を行ったブタ皮膚を用いて検討したときの実験概要及び結果について示す図を示す。（ａ）に、実験概要を示す図を示し、（ｂ）及び（ｃ）に、結果を示す図を示す。（ｃ）中、縦線は３回の測定のエラーバー（平均±標準偏差）を示す。
　塩橋針の皮膚への刺入後の電位安定性を調べた。図８のセットアップを用い、一方の塩橋ゴムチューブ電極先端を表皮除去部分に接触させ、もう一方の塩橋針を皮膚に刺入しながら両電極間の電位差を計測した。この時、両電極は皮膚の真皮層に設置されるため、理想的には電位差を生じない。
　図８（ｂ）及び図８（ｃ）に示す通り、計測開始２秒後に塩橋針を刺入し始めた。刺入前は電位が計測できずグラフが振動しているが、刺入直後には約０ｍＶ（電位差無し）の安定した電位が計測された（図８（ｂ）の実線）。一方、先端にスペーサーが無い場合（図８（ｂ）の短破線）、計測電位差は０ｍＶから大きくずれてしまい、かつその値は電極毎に大きくばらついた。これは、針先端が疎水性の皮下脂肪層に到達し、計測電位に影響したためと考えられる。また、スペーサーを取り付けて針先端を真皮層に留めても、ＵＶオゾンによる親水化処理を行わないと０ｍＶへの迅速な推移と電位の安定化が見られなかった（図８（ｂ）の長破線）。これは、ナノパスニードル表面が疎水性のため、真皮層の間質液と針内部のアガロースゲルとの迅速な接触を妨げたと考えられる。
　図８（ｃ）は、計測開始１０秒から６０秒後の電位ドリフト量である。スペーサーを取り付け、かつ親水化した塩橋針は電位ドリフトが小さくなった（図８（ｃ）の白色棒）。以上の結果より、スペーサーを取り付け、かつ親水化した塩橋針は、適切な深さに刺入されることで迅速かつ安定した電位計測が可能となった。
Ｃ−４．ブタ皮膚の表皮電位測定
　図４に示す表皮電位測定方法を用いた。
　図９に、本発明の実施形態の表皮電位測定方法の別の例によりブタ皮膚における表皮電位を計測したときの実験概要及び結果について示す図を示す。（ａ）に、表皮電位測定装置を示す写真を示し、（ｂ）に、角質層除去処理を行った場合の実験概要及び結果、並びに脱脂処理を行った場合の実験概要及び結果を示す図を示す図及び写真を示す。（ｂ）中、Ａ及びＣは、未処理の箇所を、Ｂは、処理の箇所を示す。
　表面電極と内部針電極を一体化したプローブを作製した（図９（ａ））。注射針の先端と塩橋チューブの先端との間の軸方向に直交する方向の距離は、図７で検討した最短電極間距離である２ｍｍに設定した。また、注射針の先端と塩橋チューブの先端との間の軸方向の距離は、１ｍｍに設定した。ブタの皮膚局所（１ｃｍ角）に角質除去部、あるいは脱脂処理部を形成し、その周囲との表皮電位の違いをプローブ電極で計測した。
　図９（ｂ）に示す通り、一体型プローブ電極で計測したブタ皮膚の表皮電位である。図の写真Ａ（正常部）、Ｂ（処理部）、Ｃ（正常部）にプローブを連続して、１００秒ずつ接触させ、その時の表皮電位を計測した。図９（ｂ）では、１００秒の計測時間のうちの５０秒間の表皮電位の平均値を棒グラフとして示した。ヘアレスマウスでの実験結果と同様に、処理部で表皮電位が減少する、という結果が得られた。また測定値は、従来法（内部電極として、ブタ皮膚の一部の表皮を除去し塩橋ゴムチューブを接触させる計測方法。）とほぼ同様であり、繰り返し計測での定量性を示すことができた。
Ｃ−５．ヒトの表皮電位測定
　図３に示す表皮電位測定方法を用いた。但し、このとき、別のプローブの先端が配置される皮膚表面に対して、アセトンによる脱脂処理を施した。
　図１０に、本発明の実施形態の表皮電位測定方法の別の例によりヒトの前腕における表皮電位を計測したときの実験概要について示す図を示す。（ａ）に、実験概要を示す図を示し、（ｂ）に、実験の様子を示す写真を示す。
　部屋の温度と湿度を確認した（温度：２８．４℃、湿度：４０．４％）。
　図１０（ｂ）の写真に示した上腕部に２つの電極（表面電極用ゴムチューブ及び内部電極用の塩橋針）を設置し、表皮電位を計測した。電極間距離は４ｃｍに設定した。また、針電極の刺入深さは１．５ｍｍに設定した。刺入時に針の出し入れは行わなかった。針の先端が真皮に達していることは、針を同様の操作で２本刺入した時に測定された電位差が、２本のＡｇ／ＡｇＣｌ電極自身が持つ電位差と同等になることから確認された。
　電極を外し、表面電極設置個所へアセトンを染み込ませたコットン（１ｃｍ角）を５分間接触させ、角質層を脱脂処理した。
　プローブ等の配置を元に戻し、脱脂処理後の表皮電位を計測した。
　このとき、表面電極と皮膚との間に２ｃｍ角のコラーゲンフィルム（ＣＬＦ−０１、株式会社高研製。リンゲル液を染み込ませて使用。）を挟むことで表面電極の面積を広げ、脱脂処理した箇所の全体を覆うようにした（図１０参照）。
　その後、内部電極に対して表面電極に−０．５Ｖの定電圧を１時間印加した。比較例の場合は、コラーゲンフィルムを脱脂処理した箇所に貼っただけで、電圧を印加しなかった。
　コラーゲンフィルムを剥がして、プローブ等の配置を元に戻し、電気刺激後の表皮電位を計測した。
　以上の計測電位から、２本のＡｇ／ＡｇＣｌ電極自身が持つ電位差分を引いた値を表皮電位とした。
　図１１に、本発明の実施形態の表皮電位測定方法の別の例によりヒトの前腕における表皮電位を計測したときの結果について示す図を示す。（ａ）に、脱脂処理後に１時間電圧を印加した場合の結果を示す図を示し、（ｂ）に、脱脂処理後に電圧の印加なく１時間放置した場合の結果を示す図を示す。
　図１１は、アセトンによる脱脂処理前後、及び電気刺激前後に計測した表皮電位である。６０秒間の計測値の平均値を棒グラフとして示した。脱脂処理後、ヘアレスマウスの場合と同様に表皮電位は減少した。表面電極に対し−０．５Ｖの定電圧を１時間印加したところ表皮電位は増加した（図１１の白色棒）。一方、刺激を加えず１時間放置した場合、表皮電位は減少した（図１１の斜線棒）。これらの結果から、本発明による電気刺激が表皮電位の増加、つまり回復に有効であることが示された。
　本発明によれば、無痛針を適度な深さで刺入することで、低侵襲な表皮電位測定を実現することができる。本発明に従う表皮電位測定装置及び表皮電位測定方法は、皮膚のバリア機能の治療や診断に大きく貢献する可能性を有している。

Claims (10)

  1. 　外径０．００３~０．４ｍｍ、長さ０．２~４０ｍｍの中空針を含み、前記中空針において先端と末端とが塩橋により連絡されていることを特徴とする、プローブ。
  2. 　前記中空針の外表面に対する水の接触角が、１~１７５°である、請求項１に記載のプローブ。
  3. 　前記中空針の外表面が紫外線オゾン処理されている、請求項１又は２に記載のプローブ。
  4. 　前記塩橋は、ハイドロゲルで構成される、請求項１~３のいずれか一項に記載のプローブ。
  5. 　前記ハイドロゲルは、ハイドロゲル材料と生理的食塩水とを含む、請求項１~４のいずれか一項に記載のプローブ。
  6. 　請求項１~５のいずれか一項に記載のプローブと、前記中空針の末端と塩橋により連絡されている第一の電極と、前記第一の電極と電子伝導性部材により接続されている第二の電極と、前記第二の電極と塩橋により連絡されている別のプローブとを含むことを特徴とする、表皮電位測定装置。
  7. 　前記プローブの先端と前記別のプローブの先端との間の中空針の軸方向に直交する方向の距離が、１~５０ｍｍである、請求項６に記載の表皮電位測定装置。
  8. 　前記中空針の前記先端と前記末端との間にスペーサーが設けられている、請求項６又は７に記載の表皮電位測定装置。
  9. 　請求項６~８のいずれか一項に記載の表皮電位測定装置を用いて、
    　前記プローブをその先端が真皮に達するように配置する工程と、前記別のプローブをその先端が皮膚表面に位置するように配置する工程と、を含むプローブ配置工程と、
    　前記第一の電極と前記第二の電極との間で、電流を印加して電圧を計測する、又は、電圧を印加して電流を計測する、電圧・電流計測工程と、
    を含むことを特徴とする、表皮電位測定方法。
  10. 　請求項６~８のいずれか一項に記載の表皮電位測定装置を用いて、
    　前記プローブをその先端が真皮に達するように配置する工程と、前記別のプローブをその先端が皮膚表面に位置するように配置する工程と、を含むプローブ配置工程と、
    　前記第一の電極と前記第二の電極との間で、電圧又は電流を印加する、電圧・電流印加工程と、
    を含むことを特徴とする、美容方法。
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