WO2017156967A1 - Etonogestrel在制备抗B细胞淋巴瘤产品中的应用 - Google Patents

Etonogestrel在制备抗B细胞淋巴瘤产品中的应用 Download PDF

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    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone

Definitions

  • the invention relates to the field of biotechnology, and in particular to an application of Etondogestrel in preparing anti-B cell lymphoma products.
  • Tumors are the most common and serious disease that threatens human health. Developing high-efficiency anti-tumor drugs is essential to prolong the life cycle of patients. In recent years, with the rapid development of tumor genomics and molecular pharmacology, the research and development of new anti-tumor drugs have achieved good results, but due to large investment in new drug research and development, long-term bottlenecks and other bottlenecks can not be overcome, as well as genetic variation of individual tumors. Characteristics, resulting in many traditional anti-tumor drugs are not effective, new drugs are expensive, side effects are unknown.
  • Etonogestrel is a subcutaneous implant mainly used for contraception and belongs to the steroidal progesterone.
  • the contraceptive mechanism of the drug is mainly achieved by inhibiting the ovulation of the pituitary-gonadal axis, and at the same time increasing the viscosity of the cervical mucus and preventing the entry of sperm.
  • Etoogestrel is injected into the dorsal hippocampus to study the mechanism of learning and memory in dementia rats.
  • Nicardipine Promethazine, Estrone, Etonogestrel, Sulindac, Etonogestrel, Etonogestrel, Levonorgestrel, Mesalazine, Indomethacin, Sulfasalazine, Balsalazide, Irbesartan, Ibuprofen, Isoprenaline, Pentosan Polysulfate.
  • the invention provides the use of Etonogestrel in the preparation of a therapeutic B cell lymphoma product.
  • a second object of the invention is to provide a new use of Etondogestrel.
  • the present invention provides the use of Etondogestrel in the preparation of a product for inhibiting proliferation of B cell lymphoma cells.
  • a third object of the invention is to provide a new use of Etondogestrel.
  • the present invention provides the use of Etonogestrel in the preparation of products for reducing the IC50 value of B cell lymphoma cells.
  • the B cell lymphoma cell is BC-3.
  • the product is a drug or a kit.
  • a fifth object of the invention is to provide a new use of Etondogestrel.
  • the invention provides the use of Etondogestrel in the treatment of B cell lymphoma.
  • a sixth object of the invention is to provide a new use of Etondogestrel.
  • the present invention provides the use of Etondogestrel in inhibiting the proliferation of B cell lymphoma cells.
  • the B cell lymphoma cell is BC-3.
  • a seventh object of the invention is to provide a new use of Etonogestrel.
  • the present invention provides the use of Etonogestrel as a medicament for the treatment of B cell lymphoma.
  • An eighth object of the invention is to provide a new use of Etonogestrel.
  • the present invention provides the use of Etonogestrel as a drug for inhibiting proliferation of B cell lymphoma cells.
  • the B cell lymphoma cell is BC-3.
  • a ninth object of the present invention is to provide a product.
  • the product provided by the present invention has an active ingredient of Etonogestrel; the product has at least one of the following functions 1) to 3):
  • the B cell lymphoma cell is BC-3.
  • the product is a drug or a kit.
  • Figure 1 shows the distribution of drug-coated tablets in a 96-well culture plate.
  • the drug to be tested is Etonogestrel, and its chemical structural formula is:
  • B cell lymphoma cell line BC-3 human lung squamous cell carcinoma NCI-H1703 and human lung cancer cell NCI-H2122 in the following examples are as follows:
  • Doxorubicin positive drug from MCE, Cat.No.HY-15142
  • BC-3 cells were subjected to the above method to obtain a BC-3 96-well cell culture plate.
  • BC-3 cells complete medium RPMI-1640, life product, A1049101, cell density (cells/well) 4000.
  • step a Take 79 ⁇ L of the 20 mM drug to be tested, which was configured in step a), into the first well of the first row of the dilution plate, and then add 54 ⁇ L of DMSO solvent to the second to ninth wells of the first row, and take 25 ⁇ L from the first well.
  • the solution was transferred to the second well, and after mixing, 25 ⁇ L of the solution was taken from the second well to the third well, and then the analogy was pushed to the ninth well to ensure that the drug was successively subjected to a 3.16 fold dilution.
  • test drug and the positive drug loading template are shown in Figure 1, where S1208: positive drug Doxorubicin, DMSO: positive control well, Cpd 1,2,3: drug to be tested, final concentration of DMSO is 0.5% (DMSO) compatibility).
  • step 1 Take the step 1 from the incubator to prepare the BC-3 96-well cell culture plate, and add 10 ⁇ l of the above b) to the BC-3 96-well cell culture plate according to the medicinal plate type arrangement of Fig. 1 (Fig. 1).
  • the cell culture medium (10X final concentration) containing different concentrations of the drug was placed in a CO 2 incubator at 37 ° C for 72 hours to obtain a 96-well drug sieve plate of BC-3.
  • the final concentrations and dosing conditions of the above-mentioned drugs to be tested, the positive drug Doxorubicin and the control wells in a 96-well plate are as follows:
  • the final concentration ( ⁇ M) of the drug to be tested in the 2-10 well of FIG. 1 was: 100, 31.64557, 10.01442, 3.169112, 1.002886, 0.317369, 0.100433, 0.031783, 0.010058;
  • the final concentration ( ⁇ M) of the positive drug Doxorubicin in the 2-10 well of Figure 1 was: 30, 9.493371, 3.004326, 0.950736, 0.300866, 0.095211, 0.03013, 0.009535, 0.003017;
  • S1208 wells E1-H1 and A12-D12 in a 96-well plate: 10 ⁇ l of a final concentration of 100 ⁇ M
  • Doxorubicin solution solvent is a complete medium solution containing 0.5% DMSO
  • DMSO wells A1-D1, E12-H12 and A11 -H11: 10 ⁇ l of complete medium solution containing 0.5% DMSO.
  • Etondogestrel has a specific inhibitory effect on the proliferation of B cell lymphoma cells. Can be used as a drug for the treatment of B cell lymphoma.
  • Table 1 shows the IC50 values of different cells under the action of Etondogestrel
  • the experiment of the present invention proves that the present invention performs tumor drug retargeting on the FDA and CFDA approved drug Etonogestrel, and screens for different anti-tumor drugs according to different cell lines (tissue types) and mutation sites of the tumor.
  • Etonogestrel is a new use of anti-B cell lymphoma to achieve new use of old drugs.

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Abstract

Etonogestrel在制备抗B细胞淋巴瘤产品中的应用。

Description

Etonogestrel在制备抗B细胞淋巴瘤产品中的应用 技术领域
本发明涉及生物技术领域，尤其涉及一种Etonogestrel在制备抗B细胞淋巴瘤产品中的应用。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的最常见也是最严重的一种疾病，研发高效抗肿瘤药物对延长患者的生存周期至关重要。近年来，随着肿瘤基因组学学和分子药理学的飞速发展，新型抗肿瘤药物的研发取得了不错的成果，但由于新药研发投入大，周期长等瓶颈无法克服，以及肿瘤个体遗传变异大等特征，导致许多传统抗肿瘤药物效果不加，新药价格昂贵，副作用未明。
Etonogestrel是一种主要用于避孕的皮下植入剂，属于甾体孕激素。该药物的避孕机制主要通过对垂体-性腺轴的排卵抑制作用来实现，同时还可以增加子宫颈粘液的粘稠程度，防止精子的进入。目前也有人在背侧海马注射Etonogestrel来对痴呆大鼠学习记忆影响机制进行药物重定位研究。
发明公开
本研究正是通过整合癌症组学Cosmic version72数据库的癌症基因谱Cancer Gene Census以及蛋白质相互作用STRING version 10数据库和DrugBankversion4.2中FDA批准的药物数据库，获得的候选重定位药物，对肿瘤细胞系进行筛查实验，筛选出新的抗肿瘤药物。做肿瘤细胞系筛选的候选肿瘤抑制药物见如下:
Nicardipine,Promethazine,Estrone,Etonogestrel,Sulindac,Etonogestrel,Etonogestrel,Levonorgestrel,Mesalazine,Indomethacin,Sulfasalazine,Balsalazide,Irbesartan,Ibuprofen,Isoprenaline,Pentosan Polysulfate。
本发明的一个目的是提供Etonogestrel的新用途。
本发明提供的Etonogestrel在制备治疗B细胞淋巴瘤产品中的应用。
本发明的第二个目的是提供Etonogestrel的新用途。
本发明提供了Etonogestrel在制备抑制B细胞淋巴瘤细胞增殖产品中的应用。
本发明的第三个目的是提供Etonogestrel的新用途。
本发明提供了Etonogestrel在制备降低B细胞淋巴瘤细胞IC50值产品中的应用。
上述应用中，所述B细胞淋巴瘤细胞为BC-3。
上述应用中，所述产品为药物或试剂盒。
本发明的第5个目的是提供Etonogestrel的新用途。
本发明提供了Etonogestrel在治疗B细胞淋巴瘤中的应用。
本发明的第6个目的是提供Etonogestrel的新用途。
本发明提供了Etonogestrel在抑制B细胞淋巴瘤细胞增殖中的应用。
上述应用中，所述B细胞淋巴瘤细胞为BC-3。
本发明的第7个目的是提供Etonogestrel的新用途。
本发明提供了Etonogestrel在作为治疗B细胞淋巴瘤药物中的应用。
本发明的第8个目的是提供Etonogestrel的新用途。
本发明提供了Etonogestrel在作为抑制B细胞淋巴瘤细胞增殖药物中的应用。
上述应用中，所述B细胞淋巴瘤细胞为BC-3。
本发明第9个目的是提供一种产品。
本发明提供的产品，其活性成分为Etonogestrel；所述产品具有如下1)-3)中至少一种功能：
1)治疗B细胞淋巴瘤；
2)抑制B细胞淋巴瘤细胞增殖。
3)降低B细胞淋巴瘤细胞IC50值。
上述产品中，所述B细胞淋巴瘤细胞为BC-3。
上述产品中，所述产品为药物或试剂盒。
附图说明
图1为96孔培养板药筛药物板型分布。
图2为Etonogestrel对B细胞淋巴瘤敏感；EC50＝9.3750；IC50＝6.5544；R2＝0.9991。
实施发明的最佳方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径 得到。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中待测药物为Etonogestrel，其化学结构式为：
Figure PCTCN2016094103-appb-000001
其为drug bank产品，产品目录号为DB00294。
下面实施例中的B细胞淋巴瘤细胞BC-3、人肺鳞癌细胞NCI-H1703和人肺癌细胞NCI-H2122的出处如下：
BC-3   ATCC CRL-2277
NCI-H1703   ATCC CRL-5889
NCI-H2122   ATCC CRL-5985
下面实施例中的主要的仪器及耗材
DMSO(from Sigma,Cat.No.D4540)
96-well白色底透细胞培养板(from Corning,Cat.No.3610)
CellTiter Glo试剂盒(from Promega,Cat.No.G7573)
Doxorubicin阳性药(from MCE,Cat.No.HY-15142)
Fetal Bovine Serum(from Gibco,Cat#10099141)
100mm培养皿(from Corning,Cat#430167)
RPMI-1640medium(from Gibco,Cat#A1049101)
DMEM medium(from Gibco,Cat#11995081)
DMEM/F12medium(from Gibco,Cat#11330057)
EMEM medium(from Gibco,Cat#10370021)
Mutidrop 384细胞分液器(Thermo,Cat#5840150)
EnSpire多功能读板机(Perkin Elmer,Cat#2300-001M)
实施例1、CELLTITER-GLO检测Etonogestrel抗B细胞淋巴瘤
一、待测孔板的制备
1、细胞铺板
a)配制各个细胞所需完全培养基。
b)实验开始前，确认标记在100mm培养皿上的药筛细胞名字，培养基以及传代时间，代次等信息，确保实验无误。
c)贴壁细胞操作参考步骤d)到i),悬浮细胞操作参考步骤j)到l)。
d)无菌操作时利用真空泵吸取细胞培养基。
e)用2ml的无菌PBS溶液润洗细胞表层，再用真空泵吸出PBS废液。
f)向培养皿轻轻加入1ml 0.25％(w/v)Trypsin-0.038％(w/v)EDTA溶液消化细胞，轻轻混匀几下，溶液覆盖住细胞表层，在倒置显微镜下观察细胞消化情况，在细胞将要脱落时终止胰酶消化作用。
g)向培养皿中加入5ml 37℃预热好的完全培养基，用移液管轻轻吹打细胞，使其从培养皿底部脱落下来。
h)将此细胞悬液转移到15ml或50ml无菌离心管中，1000rpm离心5min。
i)利用真空泵无菌操作吸出上清培养基。加入5ml 37℃预热好的完全培养基重悬细胞沉淀，轻轻吹打混匀。
j)用移液管轻轻吹打细胞，使其从培养皿底部完全脱落下来。
k)将此细胞悬液转移到15ml或50ml无菌离心管中，1000rpm离心5min。
l)利用真空泵无菌操作吸出上清培养基。加入5ml 37℃预热好的完全培养基重悬细胞沉淀，轻轻吹打混匀。
m)用细胞计数仪对细胞悬液进行计数，调整细胞悬液至合适密度接板进行细胞铺板实验。
将BC-3细胞按照上述方法进行，得到BC-3 96孔细胞培养板。
BC-3细胞，完全培养基为RPMI-1640，为life产品，A1049101，接板密度(cells/well)为4000。
2、待测药物Etonogestrel配制和加药(200X终浓度):
1)待测药物Etonogestrel母板配制
a)用DMSO将待测药物Etonogestrel稀释到20mM待用。
取a)步骤中配置好的20mM待测药物79μL加入稀释板第一行第一孔中，随后加入54μL的DMSO溶剂到第一行第二孔至第九孔中，从第一孔中取25μL溶液到第二孔中，混匀后从第二孔中取25μL溶液到第三孔中，依次类推到第九孔，保证药物逐次进行3.16倍倍比梯度稀释。
2)阳性药Doxorubicin(MCE,Cat.No.HY-15142)母板配制
a)用DMSO将阳性药Doxorubicin稀释到6mM待用。
b)将6mM阳性药Doxorubicin溶液加入稀释板中，DMSO溶液1:3.16倍倍比梯度稀释该待测药物。
3、药物工作板配制及加药
a)待测药物及阳性药加样模板如下图1所示，其中，S1208:阳性药Doxorubicin,DMSO:阳性对照孔,Cpd 1,2,3:待测药物,DMSO终浓度为0.5％(DMSO兼容性)。
b)向工作板中加入95μl细胞特定的完全培养基，每个药物对应9个孔，用多道排枪从待测药物和阳性药doxorubicin母板中分别依次转移5μl一系列(9个孔)倍比稀释好的溶液(10X终浓度)，得到含有不同浓度药物的细胞培养基。
c)从培养箱中取出步骤1制备BC-3 96孔细胞培养板，按图1加药板型排列方式(图1)分别向BC-3 96孔细胞培养板中加入10μl上述b)制备的含有不同浓度药物的细胞培养基(10X终浓度)，放入到CO2培养箱37℃培养72h，得到BC-3的96孔药筛板。
以不加任何药物的作为对照孔。
上述待测药物、阳性药Doxorubicin和对照孔在96孔板中的终浓度及加药情况如下：
待测药物在图1的2-10孔中的终浓度(μM)依次为:100、31.64557、10.01442、3.16912、1.002886、0.317369、0.100433、0.031783、0.010058；
阳性药Doxorubicin在图1的2-10孔中的终浓度(μM)依次为:30、9.493671、3.004326、0.950736、0.300866、0.095211、0.03013、0.009535、0.003017；
此外，96孔板中S1208孔(E1-H1和A12-D12):10μl终浓度100μM Doxorubicin溶液(溶剂为包含0.5％DMSO的完全培养基溶液),DMSO孔(A1-D1,E12-H12和A11-H11):10μl包含0.5％DMSO的完全培养基溶液。
二、CELLTITER-GLO荧光细胞活性检测系统检测
1、CellTiter-Glo试剂配制
a)使用前，将CellTiter-Glo试剂Buffer融化，平衡到室温使用。
b)使用前，将CellTiter-Glo试剂冻粉底物融化，平衡到室温使用。
c)取100ml平衡好的CellTiter-Glo Buffer加入到瓶装CellTiter-Glo试剂冻粉底物中，使其充分重悬形成酶/底物混合物，也就是所谓的CellTiter-Glo检测试剂。
d)轻轻混匀涡旋，并反复倒置获得均匀的溶液。一般来说，1分钟内CellTiter-Glo底物试剂就会充分溶解，分装，避光保存在-20℃备用，避免反复冻融。
2、检测
a)检测前，将上述一的3得到的BC-3的96孔药筛板在室温中平衡20-30分钟。
b)倒置显微镜观察每块培养板的细胞形态及死亡情况，标记出异常情况并复测一次。
c)向所有药筛孔中加入100μl上述1制备的CellTiter-Glo试剂，混匀。
d)在96孔微孔板振荡器上充分震荡混匀2分钟，使细胞完全裂解。
e)避光室温放置15分钟后进行冷光信号检测，保证信号的稳定性。
f)使用EnSpire多功能读板机570nm时读取冷光信号。
g)分析处理数据。
BC-3的96孔药筛板结果如图2所示。
计算IC50值，结果如表1所示。
采用同样的方法检测Etonogestrel作用人肺鳞癌细胞NCI-H1703和人肺癌细胞NCI-H2122的IC50值，结果如表1。
可以看出，Etonogestrel对B细胞淋巴瘤细胞增殖具有特异抑制作用， 可以用来作为治疗B细胞淋巴瘤的药物。
表1为不同细胞在Etonogestrel药物作用下的IC50值
细胞 IC50值
BC-3 6.5544
NCI-H1703 100
工业应用
本发明的实验证明，本发明对FDA,CFDA已获批准的药物Etonogestrel进行肿瘤药物重定位，根据肿瘤不同的细胞系(组织类型)以及突变位点对适应症不是抗肿瘤的药物进行筛选，发现Etonogestrel抗B细胞淋巴瘤这种新用途，实现旧药新用。

Claims (13)

  1. Etonogestrel在制备治疗B细胞淋巴瘤产品中的应用。
  2. Etonogestrel在制备抑制B细胞淋巴瘤细胞增殖产品中的应用。
  3. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述B细胞淋巴瘤细胞为BC-3。
  4. 根据权利要求1-3中任一所述的应用，其特征在于：所述产品为药物或试剂盒。
  5. Etonogestrel在治疗B细胞淋巴瘤中的应用。
  6. Etonogestrel在抑制B细胞淋巴瘤细胞增殖中的应用。
  7. 根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于：所述B细胞淋巴瘤细胞为BC-3。
  8. Etonogestrel在作为治疗B细胞淋巴瘤药物中的应用。
  9. Etonogestrel在作为抑制B细胞淋巴瘤细胞增殖药物中的应用。
  10. 根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于：所述B细胞淋巴瘤细胞为BC-3。
  11. 一种产品，其活性成分为Etonogestrel；所述产品具有如下1)和/或2)功能：
    1)治疗B细胞淋巴瘤；
    2)抑制B细胞淋巴瘤细胞增殖。
  12. 根据权利要求11所述的产品，其特征在于：所述B细胞淋巴瘤细胞为BC-3。
  13. 根据权利要求11或12所述的产品，其特征在于：所述产品为药物或试剂盒。
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