WO2017152857A1 - 一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂 - Google Patents

一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂 Download PDF

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hydroxy
amino
oxadiazole
ethyl
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王召印
郭巍
朱继东
胡新波
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中国科学院上海有机化学研究所
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicinal chemistry, and particularly relates to an IDO inhibitor containing a nitrogen alkylation, an arylation and an acylation of a sulfoximine and a 1,2,5-oxadiazole structure and a preparation method thereof.
  • Indoleamine-2,3-dioxygenase is a monomeric enzyme containing heme found in the cell for the first time in 1967 by the Hayaishi group.
  • the cDNA encodes a protein. 403 amino acid composition with a molecular weight of 45 kDa, which is the rate-limiting enzyme of the leucine-kynurenine pathway catabolism and has extensive expression in a variety of mammalian tissues (Hayaishi O. et al Science, 1969, 164, 389-396).
  • IDO In tumor cells, IDO often plays an important physiological role in inducing tumor microenvironmental immune tolerance, and its mediated tryptophan (Trp)-kynurenine (Kyn) metabolic pathway is involved in tumors. Immune escape, and IDO also plays an important role as an immune tolerance to induce tumor microenvironment.
  • tryptophan dioxygenase TDO
  • IDO IDO
  • IDO can inhibit local T cell immune responses in the tumor microenvironment by: tryptophan depletion, toxic metabolism, and induction of regulatory T cell proliferation. In many cases, it is transiently expressed in tumors, thereby consuming local tryptophan and producing a large amount of metabolites such as kynurenine. In fact, in the absence of tryptophan or kynurenine culture conditions, T cells undergo proliferation inhibition, decreased activity, and even apoptosis. In T cells, there is a regulatory point that is very sensitive to the level of tryptophan.
  • R 2 is C 1 -C 12 alkyl, C 6 -C 20 aryl, C 5 -C 20 heteroaryl, C 1 -C 4 alkyl-phenyl, C 1 -C 4 alkyl-C5 heterocyclic , -C(O)OR e ; -SO 2 R e , -SO 2 NR a R b , -C(O)NR a R b , or a C 3 -C 12 cycloalkyl group;
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 10 alkyl; R 3 and R 4 may together form a three to eight membered ring or a three to eight membered heterocyclic ring, wherein the hetero atom may be Sulfur, oxygen, NH or NR h ;
  • R 1 and R 2 may be bonded to form a four to eight membered ring
  • R 2 is C 1 -C 12 alkyl, C 6 -C 20 aryl, C 5 -C 20 heteroaryl, -SO 2 R e , or -C(O)NR a R b .
  • the compound is as shown in the formula (II),
  • R 9 is C 6 -C 20 aryl, C 5 -C 20 heteroaryl; R 9 may be substituted by one or more groups selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 - C 6 alkoxy, hydroxy, amino, nitro, aldehyde, -CF 3 , -CN, -SF 5 , NR a R b , carboxy, -COR a , -CO 2 C 1 -C 6 alkyl, - CONR a R b , -SO 2 R e , -SO 2 NR a R b ;
  • the compound is as shown in the formula (III).
  • R 1 and 2 may be substituted by one or more halogen, alkoxy and cyano groups
  • Ar is a C 6 -C 10 aryl, five- or six-membered heteroaryl; R 9 may be substituted by one or more groups selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxy, amino, nitro, aldehyde, -CF 3 , -CN, -SF 5 .
  • R 1 is C 1 -C 4 alkyl
  • the compound is:
  • a pharmaceutically acceptable carrier is selected from:
  • alkyl refers to a monovalent saturated aliphatic hydrocarbon group having from 1 to 10 carbon atoms, including straight-chain and branched hydrocarbon groups such as methyl (ie, CH 3 -), ethyl (ie, CH 3 CH 2 -).
  • aryl refers to a monovalent aromatic carbocyclic group of 6 to 20 (preferably 6 to 14) carbon atoms which has a monocyclic (eg phenyl) or fused ring (eg naphthyl) Or sulfhydryl), if the point of attachment is on the aromatic carbon, the fused ring may be non-aromatic (eg 2-benzoxazolone, 2H-1,4-benzoxazine-3(4H)-one-7 - base, etc.).
  • Preferred aryl groups include phenyl and naphthyl.
  • the term includes substituted or unsubstituted forms wherein the substituents are as defined above.
  • the ring atom nitrogen and/or sulfur of the heteroaryl group is optionally oxidized to an N-oxide (N-O), a sulfinyl group or a sulfonyl group.
  • N-O N-oxide
  • Preferred heteroaryl groups include pyridinyl, pyrrolyl, indolyl, thienyl and furanyl. The term includes substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • tautomer refers to an alternative form of a compound having a different proton position, such as an enol-ketone and an imine-enamine tautomer, or a tautomeric form of a heteroaryl group.
  • compound of the invention refers to a compound of formula (I) or formula (II), a racemate thereof, a stereoisomer thereof or a tautomer thereof, or a prodrug, or a pharmaceutical thereof Acceptable salt. It is to be understood that the term also includes a compound of formula (III), a racemate thereof, a stereoisomer thereof or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 7 and R 8 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 10 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 10 alkenyl, a substituted or unsubstituted C 3 -C 10 alkynyl group, a substituted or unsubstituted C 6 -C 20 aryl group, or a substituted or unsubstituted C 3 -C 14 heteroaryl group;
  • R 7 and R 8 may be formed together a three to eight membered ring or a three to eight membered heterocyclic ring wherein the hetero atom can be sulfur, oxygen, NH or NR f ;
  • R 1 , R d , R e , R f , R g , R h are independently C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 20 aryl, or C 3 -C C14 heteroaryl group; R 1 may be substituted by one or more radicals from the group consisting of: halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, aldehyde, carboxyl, alkoxy, -CF 3, -SF 5 ;
  • the compound of formula (I) is:
  • R 1 is C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 1 -C 10 alkenyl, aryl, or heteroaryl, and R 1 may be substituted by one or more halogens;
  • R 10 and R 11 are each independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkynyl, hydroxy, amino, nitro, cyano, aldehyde, -CF 3 , -CN, -SF 5 , NR a R b , carboxyl group, -CO 2 C 1 -C 6 alkyl group, -CONR a R b , -SO 2 R a , SO 2 NR a R b substitution; R The definitions of a and R b are as described above;
  • the invention also provides a prodrug of formula (III):
  • the invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an active ingredient in a safe and effective amount, together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” means: one or more compatible solid or liquid fillers or gel materials which are suitable for human use and which must be of sufficient purity and of sufficiently low toxicity.
  • “compatibility” it is meant herein that the components of the composition are capable of intermingling with the active ingredients of the present invention and with respect to each other without significantly reducing the efficacy of the active ingredients.
  • anticancer agents include, but are not limited to, the following: estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinol receptor modulators, cytotoxic/cytostatic agents, antiproliferative agents, iseswagen Alkenyl protein transferase inhibitors, acetylase (HDAC) inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors and other angiogenesis inhibitors, cell proliferation and survival signal inhibitors, apoptosis inducers, and interfering cell cycle checkpoints ( Cell cycle checkpoint), CTLA4 antibody, PD-1 antibody, PD-L1 antibody, and the like.
  • the compounds of the preferred embodiments are also effective when administered concurrently with radiation therapy.
  • the therapeutically effective dose can generally be the total daily dose administered to the patient in a single or divided dose, for example, from about 0.001 to about 1000 mg/kg body weight per day, preferably from about 1.0 to about daily. 30 mg / kg body weight.
  • a Dosage unit composition can include its dosage factor to form a daily dose. The choice of dosage form will depend on various factors such as the mode of administration and the bioavailability of the drug substance.
  • the compounds of the preferred embodiments can be administered as a pharmaceutical composition by any of the following routes: oral, systemic (e.g., transdermal, intranasal or by suppository), or parenteral (e.g., intramuscular, intravenous). Or subcutaneous).
  • the liquid and semi-solid excipients may be selected from the group consisting of glycerin, propylene glycol, water, ethanol, and various oils, including petroleum, animal, vegetable, or synthetic sources, such as peanut oil, Soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc.
  • Preferred liquid carriers, particularly carriers for injectable solutions include water, saline, aqueous dextrose and ethylene glycol.
  • Other suitable pharmaceutically acceptable excipients are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., New Jersey (1991), incorporated herein by reference.
  • Representative salts include, but are not limited to, acetate, adipate, alginate, citrate, aspartate, benzoate, besylate, hydrogen sulfate, butyrate , camphorate, camphor sulfonate, digluconate, cyclopentane propionate, lauryl sulfate, ethanesulfonate, glucose heptanoate, glycerol phosphate, hemisulfate, heptanoic acid Salt, hexanoate, fumarate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, nicotinate , 2-naphthyl sulfonate, oxalate, pamoate, pectate, thiocyanate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, Succinate, sul
  • the nitrogen-containing basic group can be quaternized by the following reagents: alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl, butyl chloride, bromide and iodide; dialkyl sulfate Such as dimethyl, diethyl, dibutyl and dipentyl sulfate; long chain halides such as sulfhydryl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides; aralkyl Base halides such as benzyl and phenethyl bromide. A water soluble or oil soluble or dispersible product is thus obtained.
  • alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl, butyl chloride, bromide and iodide
  • dialkyl sulfate Such as dimethyl, diethyl, dibutyl and dipentyl sulfate
  • long chain halides
  • Examples of the acid which can be used to form a pharmaceutically acceptable acid addition salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and organic acids such as oxalic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, succinic acid, and citric acid.
  • the base addition salt can be prepared in situ upon final isolation and purification of the compound of formula I, or by separately reacting the carboxylic acid moiety with a suitable base such as a hydroxide, carbonate or carbonate of a pharmaceutically acceptable metal cation. Hydrogen salt) or ammonia, or organic primary, secondary or tertiary amine reaction.
  • the term "pharmaceutically acceptable prodrug” refers to a prodrug of a compound of those preferred embodiments, which is rapidly converted in vivo to a parent compound of the above formula, for example, hydrolyzed in blood.
  • pharmaceutically acceptable prodrug refers to a prodrug of a compound of those preferred embodiments, which is rapidly converted in vivo to a parent compound of the above formula, for example, hydrolyzed in blood.
  • the compound of the present invention can be used as a highly potent IDO enzyme inhibitor
  • the third step 4-amino-nitro'-(3-bromo-4-fluorophenyl)-1,2,5-oxadiazole-3-carboxamidine
  • Step 5 4-(3-Bromo-4-fluorophenyl)-3-4-(((2-methylthio)ethyl)amino)-1,2,5-oxadiazol-3-yl Preparation of-1,2-4-oxadiazolone
  • Step 6 4-(3-Bromo-4-fluorophenyl)-3-4-(((2-methylthio)ethyl)-tert-butoxycarbonylamino)-1,2,5-oxadiazole -3-yl)-1,2-4-oxadiazolone
  • Step 7 ( ⁇ ) 4-(3-Bromo-4-fluorophenyl)-3-4-(((2-(methylsulfoxide)ethyl)-tert-butoxycarbonylamino)-1,2, 5-oxadiazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazolone
  • Step 8 ( ⁇ ) 4-(3-Bromo-4-fluorophenyl)3-4-(((2-(methyltrifluoroacetylsulfoximine)ethyl)tert-butoxycarbonylamino) -1,2,5-oxadiazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazolone
  • Step 9 ( ⁇ ) 4-(3-Bromo-4-fluorophenyl)3-4-(((2-(methyl sulfoximine)ethyl)-tert-butoxycarbonylamino)-1,2 , 5-oxadiazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazolone
  • Step 10 ( ⁇ ) 4-(3-Bromo-4-fluorophenyl)3-4-(((2-(methylsulfoxidemethylimine)ethyl)) Tert-Butoxycarbonylamino)-1,2,5-oxadiazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazolone
  • the product of the tenth step (20 mg, 0.037 mmol) was dissolved in dichloromethane (1 ml), and a 10N hydrogen chloride / ethanol solution (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, it was directly concentrated to dryness and the residue was dissolved.
  • the reagent of the tenth step was substituted with triethyloxonium tetrafluoroborate, and the target compound was obtained by using the conditions of the eleventh step.
  • the first step product (10 mg, 0.016 mmol) was dissolved in dichloromethane (1 mL), then 10M hydrogen chloride / ethanol solution (2 mL) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, it was directly concentrated to dryness. Aqueous 2M aqueous sodium hydroxide (0.2 ml) was added to tetrahydrofuran (2 mL) and stirred at room temperature for 30 min. TLC showed the reaction was completed. EtOAc (EtOAc) (EtOAc (EtOAc) (EtOAc) (EtOAc) The mixture was washed with saturated brine (10 mL) and dried over sodium sulfate. After concentration and column chromatography, the title compound (5 mg, 63% yield) was obtained.
  • Step 3 ( ⁇ )(Z)-N-(3-bromo-4-fluorophenyl)-aza--hydroxy-4-((2-(thio-methyl-nitro-(anilinoyl)) Sulfoxide imine) ethyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboxamidine
  • Second step ( ⁇ )-nitro-(3-bromo-4-fluorophenyl)-nitro'-hydroxy-4-((2-(sulfo-methyl-nitro-(formylmethyl)) sulfoxide) Amine)ethyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboxamidine
  • the product of the ninth step of the compound example 1 (30 mg, 0.055 mmol) and triethylamine (15 uL) were dissolved in 3 mL of dichloromethane, and then, under ice-cooling, methanesulfonyl chloride (6.4 uL) was added, and after reacting for ten minutes, It was quenched by the addition of 20 mL of EtOAc EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • EtOAc EtOAc
  • the crude product 35 mg, 0.056 mmol was dissolved in 1 mL of dichloromethane and 1 mL of trifluoroacetic acid, and was allowed to react at room temperature for three hours.
  • the constructed BL21 containing the pET28a-IDO plasmid was shaken at 37 ° C to an OD 600 of 0.6-0.8, and added to a final concentration of 7 ⁇ M hemin and 1 mM IPTG (isopropyl- ⁇ -D-thio Galactoside was induced at 28 ° C for 4 h; after induction, the cells were collected by centrifugation at 6000 ° C at 4 ° C, and the collected cells were washed once with 20 mM PBS (pH 6.5), and the cells were collected by centrifugation.
  • IPTG isopropyl- ⁇ -D-thio Galactoside
  • the compound was firstly diluted 3-fold, and 1 ⁇ L of each concentration was added to a 96-well plate; 50 ⁇ L of the formulated IDO enzyme solution (final concentration 600 ng/100 ⁇ L) was added: 25 ⁇ L of the substrate 1 mixed solution was added, and 25 ⁇ L of the substrate was added. The mixed solution initiates the reaction. The final OD 321 nm reading was 60 min.
  • Hela cells (100 ⁇ L) were seeded in 96-well plates in an amount of 5 ⁇ 10 3 per well and grown overnight. On the next day, after the compound was diluted, 1 ⁇ L was added to a 96-well plate, and then 100 ⁇ L of a medium containing human interferon ⁇ (final concentration: 50 ng/mL) was added to a 96-well plate to give a final volume of 200 ⁇ L. After 48 hours of incubation, 140 ⁇ L of supernatant from each well was transferred to a new 96-well plate. 10 ⁇ L of 6.1 N trichloroacetic acid was added to each well and mixed at 50 ° C for 30 minutes.

Abstract

本发明公开了一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法。本发明的抑制剂，结构如通式(I)所示，其中，X、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、n及m的定义如说明书和权利要求书中所示。本发明还公开了抑制剂的制备方法。本发明的通式(I)化合物，可以作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，用于制备预防和/或治疗吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病的药物。

Description

一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂 技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种含有氮烷基化、芳基化和酰基化亚砜亚胺和1,2,5-噁二唑结构的IDO抑制剂及其制备方法。
背景技术
吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)是1967年Hayaishi小组首次在细胞内发现的一种含有亚铁血红素的单体酶，cDNA编码蛋白由403氨基酸组成，分子量为45kDa，它是延着色氨酸-犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，并且在多种哺乳动物的组织中具有广泛的表达(Hayaishi O.et al Science,1969,164,389-396)。在肿瘤患者的细胞中，IDO常作为诱导肿瘤微环境免疫耐受产生重要的生理作用，其介导的色氨酸(Tryptophan,Trp)-犬尿氨酸(Kynurenine,Kyn)代谢途径参与了肿瘤免疫逃逸，而IDO作为诱导肿瘤微环境免疫耐受也产生重要的作用。
色氨酸为哺乳动物体内重要的必须氨基酸之一，需要从食物中大量摄取，维持细胞活化和增殖，以及蛋白质以及一些神经递质的合成。因此，它的缺乏会导致一些重要的细胞的功能失常。IDO在体内能够催化色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，降解色氨酸的含量而造成色氨酸体内的不足，导致肿瘤的发生。而免疫组织学研究显示，犬尿氨酸途径能够导致兴奋毒素喹啉酸的增多，还会导致阿兹海默等神经系统疾病等多种严重的人类疾病(Guillemin G.J.et al Neuropathol.and Appl.Neurobiol.2005,31,395–404)。
哺乳动物体内色氨酸限速酶主要有两种：色氨酸双加氧酶(TDO)和IDO。1937年，Kotake等从兔子肠中纯化出蛋白，并首次发现TDO主要在哺乳动物肝脏中表达，目前尚未发现他与免疫系统有密切联系。TDO能够催化犬尿氨酸途径，使色氨酸转变为N-甲酰犬尿氨酸[Higuchi K.et al J.Biochem.1937,25,71-77；Shimizu T.et al J.Biol.Chem.1978,253,4700-4706]。1978年，从兔子肠道中纯化的酶，被鉴定是含有亚铁血红素的双加氧酶(IDO)，IDO是肝脏以外唯一可以催化色氨酸分子中的吲哚氧化裂解，并延犬尿氨酸途径分解代谢的酶，IDO通常在粘膜较多的器官中表达，如肺，小肠和大肠，直肠，脾，肾，胃和脑等，分布比较广泛(Hayaishi O.et al,Proceedings of the tenth FEBS meeting,1975,131–144)。在某些特殊或病理条件下，如妊娠，慢性感染，器官移植和肿瘤等，IDO表达会明显增加，参与介导局部的免疫抑制。
研究表明，IDO在肿瘤微环境中可以通过以下几种方式来抑制局部T细胞免疫反应：色氨酸耗竭、毒性代谢和诱导调节性T细胞增殖。很多情况是在肿瘤中过渡表达，从而消耗局部的色氨酸，产生大量的犬尿氨酸等代谢产物。事实上，在无色氨酸或犬尿氨酸的培养条件下，T细胞会发生增殖抑制、活性降低甚至凋亡。而T细胞中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，IDO的作用下，能够使色氨酸消耗，从而导致T细胞停滞于G1期中期，从而抑制了T细胞的增殖，也抑制了T细胞的免疫应答。而T细胞一旦停止增殖，可能就不会再被刺激作用，这是IDO在体 内免疫作用机制(Mellor A.et al Biochem.Biophys.Res.Commun.2005,338(1):20-24)(LeRond S.et al J.Exp.Med.2002,196(4):447-457)。
本领域尚需研发高活性的新型IDO抑制剂，本发明发现一类新型含有氮烷基化和芳基化亚砜亚胺和1,2,5-噁二唑结构的化合物具有出乎意料的高IDO抑制活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的含有氮烷基化和芳基化亚砜亚胺和1,2,5-噁二唑结构的化合物作为高效的IDO酶抑制剂。
本发明的另一目的在于提供该化合物的制备方法。
本发明的第一方面，提供一种通式(I)化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药：
Figure PCTCN2017076160-appb-000001
式中，
R7和R8各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基；R7和R8可以一起可以形成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRf；
R9为C6-C20芳基、C5-C20杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Re、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2；其中各Ra和各Rb各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基；Ra和Rb可以一起可以形成三至八元环或四至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRg；
R2为C1-C12烷基、C6-C20芳基、C5-C20杂芳基、C1-C4烷基-苯基、C1-C4烷基-C5杂环、-C(O)ORe；-SO2Re、-SO2NRaRb、-C(O)NRaRb、或C3-C12环烷基；
X为一个单键、O，S、NH或NRd；
环A为5元或6元含杂环；
R3和R4各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基；R3和R4可以一起可以形成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRh；
R1、Rd、Re、Rf、Rg、Rh独立地为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或C3-C14杂芳基；R1可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、羧基、烷氧基、-CF3、-SF5；
R1和R2可以被一个或多个卤素、烷氧基和氰基取代；
R1和R2可以连接形成四至八元环；
R1和Rd可以连接形成六至八元环；
R1和R3可以连接形成五至八元环；
n为2至8的整数；
m为0、1或2。
在另一优选例中，所述的“取代”指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、苯基、苄基。
在另一优选例中，R2为C1-C12烷基、C6-C20芳基、C5-C20杂芳基、-SO2Re、或-C(O)NRaRb。
在另一优选例中，所述式(I)结构如式Ia所示：
Figure PCTCN2017076160-appb-000002
在另一优选例中，R3和R4各自独立为氢、
在另一优选例中，n为2至6。
在另一优选例中，X为NH。
在另一优选例中，m为0。
在另一优选例中，所述化合物如通式(II)所示，
Figure PCTCN2017076160-appb-000003
式中，
R9为C6-C20芳基、C5-C20杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Re、-SO2NRaRb；
其中，Ra、Rb、R3、R4、R1的定义如上所述；
R2为C1-C12烷基、C6-C20芳基、C5-C20杂芳基、-C(O)ORe；-SO2Re、-SO2NRaRb、-C(O)NRaRb、或C3-C12环烷基；
n为2-6。
在另一优先选例中，化合物如通式(III)所示，
Figure PCTCN2017076160-appb-000004
式中，
其中，R3、R4、R1的定义如上所述；
R2为C1-C12烷基、C6-C20芳基、C5-C20杂芳基、-C(O)ORe；-SO2Re、-SO2NRaRb或-C(O)NRaRb、C3-C12环烷基；
R1和2可以被一个或多个卤素、烷氧基和氰基取代
Ar为C6-C10芳基、五元或六元杂芳基；Ar可以被一个或多个选自下组的基团 取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、-CF3、-CN、-SF5。
n为2-6。
在另一优选例中，R1为C1-C10烷基；
R2为C1-C12烷基、C6-C20芳基、C5-C20杂芳基、-SO2Re、-SO2NRaRb、-C(O)NRaRb、或C3-C12环烷基；
R3和R4各自独立为氢；
Ar为C6-C10芳基、五元或六元杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5。
在另一优选例中，R1为C1-C4烷基；
Ar为C6-C10芳基、五元或六元杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、-CF3、-CN、-SF5。
在另一优选例中，所述的通式I化合物的前药，如通式(IV)所示，
Figure PCTCN2017076160-appb-000005
式中，
R1、R2、R3、R4和R9的定义如上所述；
R10a为取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的五元或六元杂芳基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C1-C12烷氧基，取代或未取代的C3-C12环烷基，C3-C12环烷氧基、NRaRb；其中，Ra、Rb的定义如上所述；
其中，所述的“取代”指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、苯基、苄基。
在另一优选例中，X、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10a等各基团分别独立地为实施例中制备的式(I)、(II)、(III)和(IV)的各具体化合物中的相应基团。
在另一优选例中，所述化合物为：
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(氮，硫-二甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮乙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮异丙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮异丁基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮环丙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮(2,2,2-三氟乙基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮(3,3,3-三氟丙基)亚砜亚胺) 乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮(2-二氟乙基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(1-氧-3,4,5,6-四氢-1λ6,2-噻嗪-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮环丙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮环丁基基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(4-氟苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(4-氯苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(苯胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲基胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(异丙基胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰甲酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰乙酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰异丙酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲磺酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(苯磺酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(氮-苯氨基磺酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(氨甲酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(氮，硫-二甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮乙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮异丙基亚砜亚胺)乙基)氨 基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮异丁基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮环丙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮(2,2,2-三氟乙基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮(3,3,3-三氟丙基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮(2-二氟乙基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(1-氧-3,4,5,6-四氢-1λ6,2-噻嗪-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮环丙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮环丁基基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(4-氟苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(4-氯苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(苯胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲基胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(异丙基胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰甲酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰乙酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰异丙酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲磺酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(苯磺酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(氮-苯氨基磺酰基)亚砜 亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(氨甲酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(氮，硫-二甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮乙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮异丙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮异丁基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮环丙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮(2,2,2-三氟乙基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮(3,3,3-三氟丙基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮(2-二氟乙基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(1-氧-3,4,5,6-四氢-1λ6,2-噻嗪-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮环丙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮环丁基基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(4-氟苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(4-氯苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(苯胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲基胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(异丙基胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰甲酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰乙酯)亚砜亚胺) 乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰异丙酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲磺酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(苯磺酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(氮-苯氨基磺酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
(±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(氨甲酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
在另一优选例中，所述的化合物是实施例中所制备的化合物1-9。
在另一优选例中，所述的化合物是外消旋体。
在另一优选例中，所述的化合物是对映异构体。
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的通式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2017076160-appb-000006
(a)化合物P1与R3OBF4反应，得到化合物P2；
(b)化合物P1与ArB(OH)2和Cu(OAc)2反应，得到化合物P3；
(c)化合物P2或P3在氢氧化钠存在下(如氢氧化钠水溶液)开环，得到终产物P4或P5,即通式(I)化合物。
本发明的通式(I)化合物也可由以下的制备方法获得，包括以下步骤：
Figure PCTCN2017076160-appb-000007
(a)化合物P1与R-N＝C＝O或ClSO2R2反应，得到化合物P6或P7；
(b)化合物P6或P7在氢氧化钠存在下(如氢氧化钠水溶液)开环，得到终产物P8或P9,即通式(I)化合物。
本发明也提供了第三种通式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2017076160-appb-000008
(a)化合物D在酸的催化下与化合物E和一个还原剂反应，得到化合物F；
(b)化合物F在碱水解条件下(如氢氧化钠水溶液)开环，得到终产物通式(I)化合物。
本发明也提供了第四种通式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2017076160-appb-000009
各式中，R1、R3、R4、R7、R8、R9、n、m、X及环A的定义如上所示。
本发明中以丙二氰为起始原料，经过一系列的氧化，加成，环合、重氮化、取代等反应得到化合物P1。
本发明的第三方面，提供第一方面所述的通式(I)化合物的用途，用于：
(i)制备吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂；
(ii)制备预防和/或治疗吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病的药物；或
(iii)制备抗肿瘤药物或抗炎药物。
在另一优选例中，所述吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病为IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病。
在另一优选例中，所述吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病为癌症、眼疾、心里障碍、抑郁症、焦虑症、老年痴呆症和/或自身免疫性疾病。
在另一优选例中，所述癌症包括但不限于：结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、大肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、脑癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞性白血病、血液肿瘤、淋巴肿瘤，包括在其他远离肿瘤原发部位的组织或器官的转移病变。
本发明的第四方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含：
第一方面的通式(I)化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或其前药；以及
药学上可接受的载体。
本发明的第五方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含：
第一方面所述的通式(I)化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或其前药；以及
任选地，抗肿瘤药物。
在另一优选例中，所述抗肿瘤药物包括但不限于癌症的免疫治疗药物：PD-1抗体，CTLA-4抗体，PD-L1抗体，PD-L2抗体，任何一种其它化疗药物或靶向治疗药物，例如HDAC抑制剂和EP4拮抗剂。
本发明的第六方面，提供一种预防和/或治疗吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病的方法，包括对患者给予第一方面所述的通式(I)化合物或第四或第五方面所述的药物组合物的步骤。
在另一优选例中，所述吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病为癌症，所述方法进一步包含对患者施用额外的抗癌剂(也称为抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物如上所述)的步骤。
本发明的通式(I)化合物，具有抗肿瘤、治疗神经退行疾病(阿尔茨海默病)、抗炎等多种药理活性。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一赘述。
具体实施方案
本发明人经过广泛而深入地研究，首次意外研发出一种新型的包含亚砜亚胺和1,2,5-噁二唑结构的化合物，该化合物可作为高效的IDO酶抑制剂，用于预防和/或治疗吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病，也可作为抗炎药物使用。在此基础上，完成了本发明。
定义
术语“烷基”是指一价饱和脂族烃基，具有1至10个碳原子，包括直链和支链烃基，如甲基(即CH3-)、乙基(即CH3CH2-)、正丙基(即CH3CH2CH2-)、异丙基(即 (CH3)2CH-)、正丁基(即CH3CH2CH2CH2-)、异丁基(即(CH3)2CHCH2-)、仲丁基(即(CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基(即(CH3)3C-)、正戊基(即CH3CH2CH2CH2CH2-)、新戊基(即(CH3)3CCH2-)。在本发明中，该术语包括取代或未取代的烷基。
如本文所用，术语“取代或未取代的”指所述基团可以是未取代的，或者所述基团中的H被一个或多个(较佳地1-6个，更佳地1-3个)取代基所取代。
如本文所用，所述的“取代”或“取代的”指所述基团具有一个或多个(较佳地1-6个，更佳地1-3个)选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、苯基、苄基。
如本文所用，术语“环烷基”指取代或未取代的C3-C12环烷基。
如本文所用，术语“烷氧基”指-O-烷基，其中所述烷基可以是饱和或不饱和的、可以是支链、直链的、或环状的。优选地，烷氧基具有1-10个碳原子，较佳地1-6个碳原子。代表性的例子包括(但并不限于)：甲氧基、乙氧基、丙氧基。
如本文所用，术语“芳基”是指6至20个(较佳6-14个)碳原子的单价芳香族碳环基团，它具有单环(如苯基)或稠环(如萘基或蒽基)，如果连接点在芳香碳原上，稠环可能是非芳香性的(如2-苯并噁唑酮，2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)。优选的芳基包括苯基和萘基。该术语包括取代或未取代的形式，其中取代基的定义如上。
如本文所用，术语“烯基”是指具有2至10(如2至6或2至4)个碳原子的烯基，且具有至少1(如1至2)个不饱和烯键(>C＝C<)。这类基团的例如有乙烯基、烯丙基、丁-3-烯基。如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至10个碳原子的、具有单环或多环(包括稠合体系，桥环体系和螺环体系)的环状烷基。在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基、杂环的、芳基或杂芳基，只要连接位点是通过环烷基的环。合适的环烷基的例子包括：例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“杂芳基”是指环内具有1至10个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香基团，这样的杂芳基可以是单环的(如吡啶基或呋喃基)或稠环(如吲嗪基(indolizinyl)或苯并噻吩基)，其中，所述稠环可以是非芳香性的和/或含有一个杂原子，只要连接点是通过芳香性杂芳基的原子。在一实施例中，杂芳基的环原子氮和/或硫任选地被氧化为N-氧化物(N-O)，亚磺酰基或磺酰基。优选地杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。该术语包括取代或未取代的杂芳基。
如本文所用，术语“取代的杂芳基”是指被1至5个、优选1至3个、更优选1至2个的取代基所取代的杂芳基，所述取代基选自与取代的芳基所定义的相同取代基。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”或“杂环基”是指饱和的、部分饱和的或不饱和的基团(但不是芳香性的)，具有单环或稠环(包括桥环体系和螺环体系，环内具有1至10个碳原子和1至4个(如3个)选自氮、硫或氧的杂原子，在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，只要连接点通过非芳香性环。在一实施例中，杂环基团的氮原子和/或硫原子任选地被氧化，以提供N-氧化物、亚磺酰基和磺酰基部分。
如本文所用，术语“取代的杂环的”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”是指被1到5(如1至3)个取代基所取代的杂环基团，所述取代基与取代的环烷基所定义 的取代基相同。
如本文所用，术语“立体异构体”是指一个或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
如本文所用，术语“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或杂芳基的互变异构形式，所述杂芳基包含与环的-NH-部分和环的＝N-部分连接的环原子，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“前药”是指实施例化合物的任何衍生物，当被施用于受试者时，其能够直接或间接地提供实施例的化合物或其活性代谢物或残余物。特别优选的衍生物和前药是那些，当被施用于受试者时，提高实施例化合物的生物利用度(如口服给药的化合物更容易被吸收进入血液)或相对于母体种类提高母体化合物到生物区室(如脑或淋巴系统)的运送的衍生物和前药。前药包括本发明化合物的酯类形式。
本发明化合物
如本文所用，术语“本发明化合物”指通式(I)或通式(II)化合物、其外消旋体、其立体异构体或其互变异构体、或前药、或其药学上可以接受的盐。应理解，该术语还包括式(III)所示的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其互变异构体、或其药学,上可以接受的盐。
本发明涉及：这些化合物的外消旋混合物，富集任一种对映体的混合物，以及任一种分离的对映体。对于本发明的范围，应当理解为，所述外消旋混合物指两种R和S对映体50％:50％的混合物。所述分离的对映体应理解为纯的对映体(即100％)或者高度富集某种对映体(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％、≥80％)的混合物。
典型地，本发明提供通式(I)化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药，
Figure PCTCN2017076160-appb-000010
式中，
R7和R8各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基；R7和R8可以一起可以形成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRf；
R9为C6-C20芳基、五元或六元杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2；其中各Ra和各Rb各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基；Ra和Rb可以一起可以形成三至八元环或四至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRg；
R2为C1-C12烷基、C6-C20芳基、C5-C20杂芳基、-SO2Re、-SO2NRaRb或-C(O)NRaRb；
X为一个单键、O，S、NH或NRd；
R3和R4各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基；R3和R4可以一起可以形 成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRh；
R1、Rd、Re、Rf、Rg、Rh独立地为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或C3-C14杂芳基；R1可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、羧基、烷氧基、-CF3、-SF5；
R1和Rd可以连接形成六至八元环；
R1和R3可以连接形成五至八元环；
n为2至8；
环A为1,2,5-噁二唑环；
m为0至2。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物为：
Figure PCTCN2017076160-appb-000011
其中R1为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烯基、芳基、或杂芳基，R1可以被一个或多个卤素取代；
R2为C1-C12烷基、C6-C20芳基、C5-C20杂芳基、-SO2Re、-SO2NRaRb或-C(O)NRaRb；
R10和R11分别独立为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Ra、SO2NRaRb取代；Ra和Rb的定义如前所述；
n为1至8。
在另一优选例中，本发明还提供了式(III)的前药：
Figure PCTCN2017076160-appb-000012
式中，各基团的定义如上所述。
在本发明所述的化合物有立体异构体存在的情况下，本发明包括化合物的所有立体异构体。
在本发明所述的化合物有互变异构体存在的情况下，本发明包括化合物的所有互变异构体。
本发明还包括所述化合物中的任何一个或多个氢原子被其稳定同位素氘取代而产生的氘代化合物。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的通式(I)化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或其前药。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物可用作IDO抑制剂。在另一优选例中，用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物。在另一优选例中，用于制备预防和/或治疗IDO介导的疾病的药物。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。
本发明优选实施例的化合物可以作为单独活性药剂给药，也可以与一个或多个其它用于治疗癌症的试剂组合使用。本发明优选实施例的化合物与已知的治疗剂和抗癌剂组合使用也是有效的，目前已知的化合物和其它抗癌剂或化疗剂的组合在优选实施例范围之内。这类药剂的例子可参见《癌症原理和实践肿瘤学》(Cancer Principles and Practice of Oncology)，V.T.Devita和S.Hellman(编者)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams&Wilkins出版社。基于药物的特殊性质和所涉及的癌症，本领域普通技术人员能够辨别有效的药剂组合。这种抗癌剂包括(但不限于)如下：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、视黄醇类受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊烯基蛋白转移酶抑制剂、取乙酰酶(HDAC)抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其他血管生成抑制剂、细胞增殖和生存信号抑制剂、凋亡诱导剂和干扰细胞周期检查点(cell cycle checkpoint)的试剂、CTLA4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体等。优选实施例的化合物与放射治疗同时施用时也有效。
通常，优选实施例的化合物将以治疗有效量、通过具有类似作用的药剂的任意一种可接受的模式施用。优选实施例的化合物(即活性成分)的实际用量根据多个因素确定，如待治疗疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康程度、被使用化合物的效力、施用的路径和形式，以及其他因素。该药物可一天施用多次，优选地，每天一次或两次。所有这些因素都在主治医生的考虑范围内。
优选实施例的目的，治疗有效剂量通常可以是对患者一次性施用或分次施用的每日总剂量，例如，每日约0.001至约1000毫克/公斤体重，优选地，每日约1.0至约30毫克/千克体重。单位剂量组合物(Dosage unit composition)可包含其剂量因数以形成每日剂量。剂型的选择取决于各种因素，例如给药模式和药物物质的生物利用度。通常，优选实施例的化合物可作为药物组合物通过以下任意一种路线给药：口服、全身给药(如透皮、鼻内或通过栓剂)、或肠外给药(如肌内、静脉内或皮下)。优选的给药方式为口服，可根据苦的程度调节方便的日剂量。组合物可采取的形式为片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂或任何其他适当的组合物。另一种优选的施用优选实施例化合物的方式为吸入。这是一种将治疗剂直接运送给呼吸道的有效方法(参见，如美国专利号5,607,915)。
合适的药学上可接受的载体或赋形剂包括：如处理剂和药物运送改性剂和促进剂，诸如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡萄糖、羟丙基-B-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，及其任意两种或多种的组合。液体和半固体的赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物油、植物油或合成来源，如花生油、 豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的载体，包括水、盐水、葡萄糖水性溶液和乙二醇。其它适宜的药学上可接受的赋形剂在《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences),Mack Pub.Co.,新泽西(1991)有描述，通过引用纳入本文。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指通式I化合物的非毒性酸或碱土金属盐。这些盐可在最终分离和纯化通式I化合物时原位制得、或分别将合适的有机或无机酸或碱与碱性或酸性官能团反应制得。代表性的盐包括，但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘基磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、硫氰酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，含氮的碱性基团可被如下试剂季铵盐化：烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基、丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。由此得到水溶性或油溶性或可分散产品。可被用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括如盐酸、硫酸、磷酸的无机酸，和如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸、柠檬酸的有机酸。碱加成盐可在最终分离和纯化通式I的化合物时原位制得、或使羧酸部分分别与合适的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐)或氨、或有机伯、仲或叔胺反应制得。药学上可接受的盐包括，但不限于，基于碱金属和碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁、铝的盐等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括，但不限于：铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。其它代表性的用于形成碱加成盐的有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
如本文所用，术语“药学上可接受的前药”是指那些优选实施例的化合物的前药，在体内迅速转化为上述通式所示的母体化合物的化合物，例如在血液中水解。在“T.Higuchi和V.Stella，作为新型运送系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，A.C.S.15Symposium Series的14卷”和“Edward B.Roche编，药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，美国药学协会和Pergamon出版社，1987年”中提供了完整的讨论，这两者都引入本文作为参考。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
本发明的有益之处在于：
(1)提供一种结构新颖的通式(I)化合物；
(2)本发明的化合物可以作为高效的IDO酶抑制剂；
(3)合成方法温和，操作简单易行，收率较高，易于衍生化，适合工业放大量生产；
(4)具有抗肿瘤、神经退行性疾病(阿尔茨海默病)、抗炎等多种药理活性。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(氮，硫-二甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
Figure PCTCN2017076160-appb-000013
第一步：4-氨基-氮’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
Figure PCTCN2017076160-appb-000014
将丙二氰(3.2g,48.5mmol)溶于70mL水中，加热至完全溶解。冰水浴冷却下，加入亚硝酸钠(3.8g,55mmol)和6N盐酸(0.6mL)。在冰浴下反应0.5小时后，升温至室温反应2小时。将反应液继续冰浴冷却，将50％的盐酸羟胺水溶液(9.9g,150mmol)滴加入反应液，搅拌半小时后，升至室温反应1小时。加热回流反应2小时，反应完全后，冰浴下，用8mL 6N盐酸调节pH至7.0。过滤沉淀，用水和乙酸乙酯各洗一次，干燥，得到白色化合物6.0g,收率93％。
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ154.4,144.0,140.0。
MS ESI:m/z＝144.0,[M+H]+.
第二步：4-氨基-氮-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒氯
Figure PCTCN2017076160-appb-000015
将第一步产物(4.2g,29.4mmol)溶于30mL乙酸，分别加入水60mL，盐酸15mL和氯化钠(5.2g,88.2mmol)。冰浴下，滴加入溶于7mL水的亚硝酸钠(2.0g,29.4mmol)，保持零度反应1小时，后升温至室温反应5小时。反应结束后，过滤沉淀，水洗一次，干燥，得白色固体化合物2.6g，收率55％。
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ154.4,142.3,126.9。
MS ESI：m/z＝160.9,[M+H]-.
第三步：4-氨基-氮’-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
Figure PCTCN2017076160-appb-000016
在60℃下,向第二步产物(41.99g，259.2mmol)的纯水(800ml)溶液中批量加入3-溴-4-氟苯胺(54.179g，285.12mmol)。反应混合液在60℃下搅拌10min，往该混合液中加入Na2CO3(41.2g,388.8mmol)的水(500ml)溶液。搅拌反应20min后LCMS显示反应完全。反应混合液冷却后过滤，用水洗，烘干得到灰色固体(70g，85％)。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)：δ8.10(dd,1H),7.78(m,1H),7.56(t,1H),6.15(s,1H)。
第四步：4-氨基-氮’-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,5-噁二唑--3-基)-1,2-4-噁二唑酮
Figure PCTCN2017076160-appb-000017
在室温下，将第三部产物(70g，221.5mmol)和CDI(39.8g，332.173mmol)溶解于乙酸乙酯(600ml)中并升温至60℃，搅拌反应20分钟；TLC监测反应完全，将反应混合液冷却至室温，浓反应液，将残余物用PE:EA＝4:1打浆，得到灰白色固体(55g，收率为72％)。
1H NMR(400MHz,acetone-d6)：δ8.09(dd,1H),7.83(m,1H),6.79(t,1H)。
第五步：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-4-(((2-甲基硫)乙基)氨基)-1,2,5-恶二唑-3-基)-1,2-4-恶二唑酮的制备
Figure PCTCN2017076160-appb-000018
室温下，将4-氨基-氮’-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,5-噁二唑--3-基)-1,2-4-噁二唑酮(3.0g，8.8mmol)溶解在DCM(20ml)中加入三乙基硅烷(3.1g，26.3mmol)和甲磺酸(2.4g,26.3mmol)，冰浴降温至0℃，滴加2，2‐二甲氧基甲硫基乙烷(2.4g，17.5mmol)。滴毕，在室温下反应2小时反应完毕，用饱和碳酸氢钠水溶液调到PH＝7，有机相用水洗(20mL×3)，饱和食盐水洗(20mL×3)，分离有机项，干燥浓缩，得棕色固体(3.5g,96％)。
1H NMR(300MHz,acetone-d6):δ8.08(d,1H),7.80(dd,1H),7.57(t,1H),6.14(s,1H),3.66(m,2H),2.80(m,2H),2.13(s,3H)。
第六步：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-4-(((2-甲基硫)乙基)叔丁氧羰基氨基)-1,2,5-恶二唑-3-基)-1,2-4-恶二唑酮
Figure PCTCN2017076160-appb-000019
将第五步产物(50mg,0.120mmol)溶于THF(2ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(131mg,0.601mmol)，加入催化量4-二甲氨基吡啶(2mg),冰浴下搅拌，直到反应完全，加入水(10ml)用乙酸乙酯萃取(10ml x 3)萃取，用水洗(5ml)饱和食盐水洗(5ml)硫酸钠干燥，柱层析分离纯化得到白色固体(60mg,100％收率)。
1H NMR:(400MHz，CDCl3):δ7.71-7.69(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.22-7.14(m,1H),3.97-3.94(m,2H),2.83-2.80(m,2H),2.12(s,3H),1.53(s,9H)
第七步：(±)4-(3-溴-4-氟苯基)-3-4-(((2-(甲基亚砜)乙基)叔丁氧羰基氨基)-1,2,5-恶二唑-3-基)-1,2,4-恶二唑酮
Figure PCTCN2017076160-appb-000020
将第六步产物(2.0g,3.9mmol)溶于20mL二氯甲烷和2mL甲醇，冰浴下加入MMPP(1.06g,2.15mmol)，室温反应1小时。反应结束后，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，水(10mL)洗三次，饱和氯化钠(10mL)洗一次，旋干溶剂，干燥，得黄色固体1.6g,收率77％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(dd,1H),7.38(m,1H),7.22(t,1H),3.95(t,2H),2.82(t,2H),2.12(s,3H),1.50(s,9H).
第八步：(±)4-(3-溴-4-氟苯基)3-4-(((2-(甲基三氟乙酰基亚砜亚胺)乙基)叔丁氧羰基氨基)-1,2,5-恶二唑-3-基)-1,2,4-恶二唑酮
Figure PCTCN2017076160-appb-000021
将第七步产物(330mg,0.620mmol)加入反应瓶中，加入CF3C(O)NH2(140mg,1.240mmol),MgO(99mg,2.479mmol)和Rh(OAc)2(10mg),在室温下搅拌一分钟，加入PhI(OAc)2(309mg,0.930mol)，室温搅拌直到TLC监测反应完全。反应中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取(10ml x 3)，用水洗(10ml)和饱和食盐水洗(10ml),无水硫酸钠干燥。柱层析分离纯化，得到目标化合物(300mg,75％收率)。
第九步：(±)4-(3-溴-4-氟苯基)3-4-(((2-(甲基亚砜亚胺)乙基)叔丁氧羰基氨基)-1,2,5-恶二唑-3-基)-1,2,4-恶二唑酮
Figure PCTCN2017076160-appb-000022
将第八步产物(330mg,0.513mmol)溶于甲醇中(5ml),冰浴下，加入碳酸钾(142mg,1.026mmol),搅拌15分钟。TLC显示反应完全，正己烷：乙酸乙酯＝1:1。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(10ml*2),滤液浓缩后得到白色(280mg,99％收率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ8.00(s,1H),7.64-7.60(m,2H),4.03-3.99(m,2H),3.88(s,1H),3.42-3.40(m,2H),2.96(s,3H),1.48(s,9H)
第十步：(±)4-(3-溴-4-氟苯基)3-4-(((2-(甲基亚砜甲基亚胺)乙基) 叔丁氧羰基氨基)-1,2,5-恶二唑-3-基)-1,2,4-恶二唑酮
Figure PCTCN2017076160-appb-000023
将第九步产物(20mg,0.037mmol)溶于二氯甲烷中(2ml)，加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(8mg,0.055mmol)，室温下搅拌2小时，TLC显示反应完全，反应液中加入水(10ml),乙酸乙酯(10ml)，然后用乙酸乙酯萃取(10ml x 2)合并有机相，然后用水洗(10ml)，饱和食盐水洗(10ml),硫酸钠干燥。浓缩后柱层析分离纯化，得到目标化合物(10mg,48％收率)。
1H NMR:(400MHz,acetone-d6):δ7.96-7.94(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.53-7.49(m,1H),4.17(s,2H),3.64-3.57(m,1H),3.50-3.42(s,1H),2.97(s,3H),2.64(s,3H),1.54(s,9H)
第十一步：((±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(氮，硫-二甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
Figure PCTCN2017076160-appb-000024
将第十步产物(20mg,0.037mmol)溶于二氯甲烷中(1ml)，加入10N的氯化氢/乙醇溶液(2ml)，室温下搅拌2小时，反应完全后，直接浓缩干，所得残留物溶于四氢呋喃中(2ml),加入2M氢氧化钠水溶液(0.2ml)，室温搅拌30分钟。TLC显示反应完全(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，加入2M盐酸调节pH＝5，反应液中加入水(10ml),乙酸乙酯(10ml)，然后用乙酸乙酯萃取(10ml x 2)合并有机相，然后用水洗(10ml)，饱和食盐水洗(10ml),硫酸钠干燥。浓缩后柱层析分离纯化，得到目标化合物(10mg,52％收率)。
1H NMR:(400MHz,acetone-d6):δ10.78(s,1H),8.10(s,1H),7.31-7.29(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.02-6.98(m,1H),4.28-4.27(m,2H),4.02-4.04(m,2H),3.84(s,3H),2.92(s,3H)
MS(ESI):[M+H]+m/z＝435.0
实施例2
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮乙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
Figure PCTCN2017076160-appb-000025
根据实施例1制备方法，将第十步的试剂用三乙基氧鎓四氟硼酸盐取代，再运用第十一步的条件得到目标化合物。
1H NMR:(400MHz,acetone-d6):δ10.85(s,1H),8.12(s,1H),7.28-7.26(m,1H), 7.17-7.13(m,1H),7.02-6.98(m,1H),6.64(s,1H),3.81(s,2H),3.57(s,1H),3.43-3.40(m,1H),3.31-3.06(m,5H),1.11-1.05(m,3H).
MS(ESI):[M+H]+m/z＝449.0
实施例3
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-(2-(硫-甲基-氮-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
Figure PCTCN2017076160-appb-000026
第一步：(±)4-(3-溴-4-氟苯基)3-4-(((2-(甲基亚砜苯基亚胺)乙基)叔丁氧羰基氨基)-1,2,5-恶二唑-3-基)-1,2,4-恶二唑酮
Figure PCTCN2017076160-appb-000027
将实施例1第九步的产物(20mg,0.037mmol)溶于二氯甲烷中(2ml)，加入苯硼酸(8mg,0.055mmol)，醋酸铜(5mg)室温下搅拌2小时，TLC显示反应完全，反应液中加入水(10ml),乙酸乙酯(10mL)，然后用乙酸乙酯萃取(2x 10mL)合并有机相，然后用水洗(10mL)，饱和食盐水洗(10mL),硫酸钠干燥。浓缩后柱层析分离纯化，得到目标化合物(15mg,66％收率)
1HNMR(400MHz，acetone-d6):δ7.93-7.91(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.23-7.12(m,2H),6.96(d,2H),6.92-6.89(m,1H),4.29(s,2H),3.87-3.80(m,1H),3.76-3.68(m,1H),3.21(s,3H),1.51(s,9H)
第二步：(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-氮-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
Figure PCTCN2017076160-appb-000028
将第一步产物(10mg,0.016mmol)溶于二氯甲烷中(1mL)，加入10M的氯化氢/乙醇溶液(2mL)，室温下搅拌2小时，反应完全后，直接浓缩干，所得残留物溶于四氢呋喃中(2mL),加入2M氢氧化钠水溶液(0.2ml)，室温搅拌30分钟。TLC显示反应完全，加入2M盐酸调节PH＝5，反应液中加入水(10mL),乙酸乙酯(10mL)，然后用乙酸乙酯萃取(2x 10m L)合并有机相，然后用水洗(10mL)，饱和食盐水洗(10mL),硫酸钠干燥。浓缩后柱层析分离纯化，得到目标化合物(5mg,63％收率)
1HNMR(400MHz,acetone-d6):δ10.80(s,1H),8.13(s,1H),7.29-7.27(m,1H),7.19-7.13(m,3H),7.04-7.01(m,3H),6.89-6.85(m,1H),6.55(s,1H),3.91-3.87(m,2H),3.72-3.61(m,2H),3.20(s,3H)
MS(ESI):[M+H]+m/z＝497.0
实施例4
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(苯胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
Figure PCTCN2017076160-appb-000029
第一步：(±)4-(3-溴-4-氟苯基)3-4-(((2-硫-甲基-氮-(苯胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)叔丁氧羰基氨基)-1,2,5-恶二唑-3-基)-1,2,4-恶二唑酮
Figure PCTCN2017076160-appb-000030
将实施例1第九步的产物(20mg,0.037mmol)溶于四氢呋喃中(2mL)，加入苯基异氰酸酯(9mg,0.073mmol)室温搅拌过夜，加入碳酸氢钠水溶液(10mL)乙酸乙酯(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2),合并有机相，用水洗(10mL)，饱和食盐水洗(10mL)，浓缩有机相。柱层析分离纯化得到目标化合物(20mg,82％收率)
1H NMR(400MHz,acetone-d6):δ8.24(s,1H),7.96-7.95(m,1H),7.66-7.58(m,3H),7.50-7.46(m,1H),7.26-7.22(m,2H),6.97-6.93(m,1H),4.36(s,2H),4.09-4.02(m,1H),3.96-3.86(m,1H),3.41(s,3H),1.51(s,9H)
第二步:(±)4-(3-溴-4-氟苯基)3-4-(((2-硫-甲基-氮-(苯胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)叔丁氧羰基氨基)-1,2,5-恶二唑-3-基)-1,2,4-恶二唑酮
Figure PCTCN2017076160-appb-000031
将第一步产物(20mg,0.030mmol)加入10N HCL/EtOH(3ml)，室温搅拌3小时。反应完全后，直接浓缩干，得到目标化合物(20mg,100％收率)
1HNMR(400MHz，acetone-d6):δ8.10(s,1H),7.98-7.97(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.60(d,2H),7.54-7.50(m,1H),6.61(s,1H),4.03-4.00(m,2H),3.94-3.88(m,2H),3.64-3.60(m,1H),3.46(s,3H)
第三步:(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(苯胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
将第二步产物(20mg,0.035mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入2M氢氧化钠水溶液(0.2mL)，室温搅拌30分钟。TLC显示反应完全，加入2mol/L盐酸调节pH＝5，反应液中加入水(10mL),乙酸乙酯(10mL)，然后用乙酸乙酯萃取(2x10mL)合并有机相，然后用水洗(10mL)，饱和食盐水洗(10mL),硫酸钠干燥。浓缩后柱层析分离纯化，得到目标化合物(10mg,52％收率)
1H NMR(400MHz,acetone-d6):δ10.70(s,1H),8.19(s,1H),8.14(s,1H),7.61(d,2H),7.30-7.28(m,4H),7.26-7.22(m,2H),7.16-7.12(m,1H),7.02-6.98(m,1H),6.96-6.93(m,1H),6.57(s,1H),3.95-3.85(m,3H),3.81-3.74(m,1H),3.44(s,3H)
MS(ESI):[M+H]+m/z＝540.1
实施例5
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰甲酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
Figure PCTCN2017076160-appb-000032
第一步：(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(羰基咪唑)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物R)的制备：
Figure PCTCN2017076160-appb-000033
室温下，将(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-恶二唑-3-甲脒(500mg,1.19mol)溶于20mL乙酸乙酯，加入羰基二咪唑(579mg,3.57mmol)，然后60°搅拌5小时，将溶剂蒸干，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(3x 30mL)，合并有机层，饱和食盐水系，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过柱(二氯甲烷:甲醇＝100:5)，浓缩，干燥，得白色固体。
1H NMR(400MHz,acetone-d6):δ8.09(m,2H),7.78(m,1H),7.55(t,1H),7.46(s,1H),6.93(s,1H),6.46(t,1H),4.20(m,2H),4.10(m,2H),3.65(s,3H)。
第二步：(±)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰甲酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
Figure PCTCN2017076160-appb-000034
将第一步产物(30mg,0.055mmol)溶于3mL甲醇，冰浴下，加入2N氢氧化 钠溶液1mL。室温搅拌1h,用6N盐酸溶液调节pH＝7.加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(3x 20mL)，有机层合并，水，饱和食盐水各洗一次，浓缩溶剂，制备柱色谱分离(DCM:MeOH＝20:1),得目标化合物(10mg,38％).
1H NMR(400MHz,acetone-d6):δ10.76(s,1H),8.10(s,1H),7.30(m,1H),7.16(t,1H),7.02(m,1H),3.93(m,2H),3.89(s,1H),3.79(s,1H),3.64(s,3H),3.47(s,3H),3.65(s,3H)。
MS(ESI):[M+H]+m/z＝480.7
实施例6
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰乙酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
Figure PCTCN2017076160-appb-000035
根据实施例5制备方法，将实施例5第一步产物(30mg,0.055mmol)溶于3mL乙醇，冰浴下，加入2N氢氧化钠溶液1mL。室温搅拌1h,用6N盐酸溶液调节pH＝7.加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(3x 20mL)，有机层合并，水，饱和食盐水各洗一次，浓缩溶剂，制备柱色谱分离(DCM:MeOH＝20:1),得目标化合物(14mg,51％).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.96(s,1H),7.82(t,1H),7.26(dd,1H),7.05(t,1H),6.94(m,1H),6.84(s,1H),4.29(m,2H),4.00(m,1H),3.90(m,1H),3.64(m,1H),3.52(m,1H),3.41(s,3H)。
MS(ESI):[M+H]+m/z＝494.7
实施例7
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰异丙酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
Figure PCTCN2017076160-appb-000036
根据实施例5制备方法，将实施例5第一步产物(30mg,0.055mmol)溶于3mL异丙醇，冰浴下，加入2N氢氧化钠溶液1mL。室温搅拌1h,用6N盐酸溶液调节pH＝7.加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(3x 20mL)，有机层合并，水，饱和食盐水各洗一次，浓缩溶剂，制备柱色谱分离(DCM:MeOH＝20:1),得化合物TM(10mg,37％).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.07(s,1H),7.96(s,1H),7.24(m,1H),7.05(t,1H),6.93(m,1H),6.81(s,1H),5.03(m,1H),4.04(m,1H),3.89(m,1H),3.62(m,1H),3.58(m,1H),3.42(s,3H),1.34(d,3H),1.26(m,3H)。
MS(ESI):[M+H]+m/z＝506.7
实施例8
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲磺酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
Figure PCTCN2017076160-appb-000037
将化合物实施例1第九步的产物(30mg,0.055mmol)和三乙胺(15uL)溶于3mL二氯甲烷中，冰浴下，加入甲基磺酰氯(6.4uL)，反应十分钟后，加入20mL水淬灭，用二氯甲烷萃取(3x 20mL)，合并有机层，盐水洗一次，干燥，过滤，旋干溶剂，过柱(DCM:MeOH＝100:5)，得到粗产物35mg。将粗产物(35mg,0.056mmol溶于1mL二氯甲烷和1mL三氟乙酸中，室温反应三小时。旋干溶剂，加入水20mL，用二氯甲烷萃取(3x 20mL)，合并有机层，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，的粗产物(25mg)。将上一步粗产物溶于2mL四氢呋喃溶液中，加入0.5mL2N氢氧化钠水溶液，室温搅拌0.5小时，用2NHCl调节至pH＝7,加水20mL，乙酸乙酯萃取(3x 20mL)，和并有机层，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，过柱(DCM:MeOH＝100:5)，得到白色固体(20mg,84％)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.28(s,1H),8.34(s,1H),7.52(,1H),7.01(t,1H),6.95(m,1H),6.87(s,1H),3.98(m,2H),3.95(m,1H),3.92(m,1H),3.54(m,1H),3.23(s,3H)。
MS(ESI):[M+H]+m/z＝499.0
实施例9
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(氨甲酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
Figure PCTCN2017076160-appb-000038
冰浴下，将(±)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-氰基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(20mg,0.045mmol)溶于2mL DMSO溶液中，然后加入无水碳酸钾(63mg,0.45mmol)，缓慢滴加入0.5mL双氧水，室温反应0.5小时。加入硫代硫酸钠水溶液20mL,淬灭后，用二氯甲烷萃取(3x 20mL)，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，过柱(DCM:MeOH＝100:5)，旋干，得到白色固体(14mg,67％)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.45(s,1H),7.52(,1H),7.01(t,1H),6.92(m,1H),5.00(s，2H),3.96(m,2H),3.75(m,1H),3.66(m,1H),3.32(s,3H)。
MS(ESI):[M+H]+m/z＝466.0
实施例10
(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮’-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮丙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
Figure PCTCN2017076160-appb-000039
将实施例1第九步产物(50mg,0.09mmol),溶于四氢呋喃中(10mL),加入丙醛(11mg,0.18mmol),加入乙酰氧基硼氢化钠(58mg,0.27mmol),催化量乙酸,40度搅拌2小时,TLC监测,原料反应完全,加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和二氯甲烷(20mL),萃取,收集有机相,水相再用二氯甲烷萃取(10mL),合并有机相,硫酸钠干燥,浓缩,柱层析分离纯化.得到化合物(50mg,94％yield)。将其溶于二氯甲烷中(1ml)，加入10N的氯化氢/乙醇溶液(2ml)，室温下搅拌2小时，反应完全后，直接浓缩干，所得残留物溶于四氢呋喃中(2ml),加入2M氢氧化钠水溶液(0.2ml)，室温搅拌30分钟。TLC显示反应完全(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，加入2M盐酸调节pH＝5，反应液中加入水(10ml),乙酸乙酯(10ml)，然后用乙酸乙酯萃取(10ml x 2)合并有机相，然后用水洗(10ml)，饱和食盐水洗(10ml),硫酸钠干燥。浓缩后柱层析分离纯化，得到目标化合物(10mg,25％收率)。
MS(ESI):[M+H]+m/z＝465.0
实施例11手性异构体的拆分
使用安捷伦1260半制备液相色谱仪进行手性拆分(手性原子为硫原子)：
实施例1化合物的拆分：
手性柱：大赛璐CHIRALCEL IC 4.6*250mm,填料粒径5μm；流速1ml/min；检测波长254nm；收集单一对映体；
条件1：将实施例1样品1mg溶于1ml正己烷和异丙醇混合溶液中(hexane:iPrOH＝8:2)，进样量10μl，洗脱液Hexane:EtOH＝88:12(体积比)；两个光学异构体出峰时间分别为14.251分钟和16.905分钟；
条件2：将将实施例1样品1mg溶于1ml正己烷和异丙醇混合溶液中(hexane:iPrOH＝8:2)，进样量10μl，洗脱液Hexane:iPrOH＝75:25(体积比)；两个光学异构体出峰时间分别为11.180分钟和13.978分钟。
实施例2化合物的拆分：
手性柱：大赛璐CHIRALCEL IC 4.6*250mm,填料粒径5μm；流速1ml/min；检测波长254nm；收集单一对映体；
条件1：将200微升实施例2的DMSO溶液(10mmol/L)用异丙醇稀释至1mL，进样量10μl，洗脱液Hexane:EtOH＝88:12(体积比)；两个光学异构体化合物11A和化合物11B出峰时间分别为11.188分钟和13.786分钟；
条件2：将200微升实施例2的DMSO溶液(10mmol/L)用异丙醇稀释至1mL，进样量10μl，洗脱液Hexane:iPrOH＝80:20(体积比)；两个光学异构体出峰时间分别为11.655分钟和15.261分钟。
实施例3化合物的拆分：
手性柱：大赛璐CHIRALCEL OD-H 4.6*250mm,填料粒径5μm；流速1ml/min；检测波长254nm；收集单一对映体；
条件：将实施例3样品1mg溶于1ml正己烷和异丙醇混合溶液中(hexane:iPrOH＝8:2)，进样量5μl，洗脱液Hexane:EtOH＝60:40(体积比)；两个光学异构体出峰时间分别为9.842分钟和16.879分钟。
实施例12
活性测试
(1)IDO蛋白的诱导表达及纯化方法
首先PCR扩增IDO基因，扩增的PCR产物回收，然后将pET28a质粒(购自上海宝曼生物科技有限公司)和IDO胶回收产物用EcoR I和Xho I两种限制性内切酶进行酶切(37℃，酶切2h)，跑胶，回收，T4连接酶链接过夜连接产物加入到DH5α感受态，冰上放置30min，42℃热击90s，摇菌涂板，挑取单克隆，PCR鉴定，测序鉴定，全部正确，即pET28a-IDO质粒构建成功。
将构建好的含有pET28a-IDO质粒的BL21，37℃大摇至OD600为0.6-0.8，加入至终浓度为7μM的氯高铁血红素和1mM的IPTG(异丙基-β-D-硫代半乳糖苷)，28℃诱导4h；诱导后，4℃，6000rpm离心收集菌体，收集的菌体用20mM PBS(pH6.5)清洗一次，再离心收集菌体。
将收集的菌体用裂解液(20mM PBS pH6.5)重新悬起，超声裂解(功率40％裂解20min，冰上放置)，将裂解后的细菌，13000rpm离心15min，弃去沉淀，保留上清；将镍柱用裂解液(20mM PBS pH6.5)平衡3个柱体积，然后将裂解上清上样到镍柱上，上样之后，用漂洗液(20mM PBS pH6.5，20mM咪唑)清洗4个柱体积，最后用洗脱液(20mM PBS pH6.5，250mM咪唑)洗脱蛋白；将洗脱的蛋白溶液进行透析4h，透析溶液为20mM PBS pH6.5，透析之后蛋白样品浓缩，分装，液氮速冻，放入-80℃保存备用。
(2)IDO酶抑制活性测试方法
首先将化合物进行3倍梯度稀释，各个浓度取1μL加入到96孔板中；加入50μL配好的IDO酶溶液(终浓度600ng/100μL)：加入25μL底物1混合溶液，加入25μL的底物2混合溶液起始反应。最后OD321nm读数60min。
(3)细胞活性测试方法
Hela细胞(100μL)接种在96孔板上，接种量为每个孔5×103，生长过夜。第二天，化合物稀释后，取1μL加入到96孔板中，然后将含有人的干扰素γ(终浓度50ng/mL)的培养基100μL加入到96孔板中，使最终体积为200μL。48小时孵化后，每个孔取140μL上清液转移到一个新的96孔板上。10μL 6.1N三氯乙酸加入每个孔混合，50℃孵化30分钟，IDO催化N甲酰犬尿素为犬尿素。反应混合物2500转离心10分钟去掉沉淀物。每个孔100μL上清液转移到一个新的96孔板与100μL2％二甲氨基苯甲醛乙酸溶液混合。犬尿素分离后，用SPECTRAmax i3reader在480 nm测定数值。
各化合物的IDO酶抑制活性和细胞抑制活性的测试结果如表1所示。
表1IDO酶和细胞抑制活性测试结果
Figure PCTCN2017076160-appb-000040
上述结果表明，本发明化合物(包括外消旋体和对映异构体)均具有优异的针对IDO酶和细胞的抑制活性，特别是化合物2在IDO细胞抑制活性中有出意料的高活性。

Claims (15)

  1. 一种通式(I)化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药：
    Figure PCTCN2017076160-appb-100001
    式中，
    R7和R8各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基；R7和R8可以一起可以形成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRf；
    R9为C6-C20芳基、C5-C20杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Re、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2；其中各Ra和各Rb各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基；Ra和Rb可以一起可以形成三至八元环或四至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRg；
    R2为C1-C12烷基、C6-C20芳基、C5-C20杂芳基、C1-C4烷基-苯基、C1-C4烷基-C5杂环、-C(O)ORe；-SO2Re、-SO2NRaRb、-C(O)NRaRb或C3-C12环烷基；
    X为一个单键、O，S、NH或NRd；
    环A为五元或六元杂环；
    R3和R4各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基；或者R3和R4可以一起可以形成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRh；
    R1、Rd、Re、Rf、Rg、Rh独立地为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或C3-C14杂芳基；R1和R2可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、羧基、烷氧基、-CF3、-SF5；
    R1和R2可以被一个或多个卤素、烷氧基和氰基取代；
    R1和R2可以连接形成四至八元环；
    R1和Rd可以连接形成六至八元环；
    R1和R3可以连接形成五至八元环；
    n为2至8的整数；
    m为0、1或2。
  2. 如权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于，R2为C1-C12烷基、C6-C20芳基、C5-C20杂芳基、-SO2Re、-C(O)NRaRb或C3-C12环烷基。
  3. 如权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于，R3和R4各自独立为氢或R3和R4可以一起可以形成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRh，Rh定义如权利要求1所述。
  4. 如权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于，n为2至6的整数。
  5. 如权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于，所述化合物如通式(II)所示，
    Figure PCTCN2017076160-appb-100002
    式中，
    R9为C6-C20芳基、C5-C20杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Re、-SO2NRaRb；
    其中，Ra、Rb、R3、R4、R1的定义如权利要求1所述；
    R2为C1-C12烷基、C6-C20芳基、C5-C20杂芳基、C1-C4烷基-苯基、C1-C4烷基-C5杂环、-C(O)ORe；-SO2Re、-SO2NRaRb、-C(O)NRaRb、或C3-C12环烷基；
    R1和R2可以被一个或多个卤素、烷氧基和氰基取代；
    R1和R2可以连接形成四至八元环；
    n为2-6的整数。
  6. 如权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于，所述化合物如通式(III)所示，
    Figure PCTCN2017076160-appb-100003
    式中，
    Ar为苯环，五元或六元杂芳基，Ar可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Re、-SO2NRaRb；
    R2为C1-C12烷基、C6-C20芳基、C5-C20杂芳基、C1-C4烷基-苯基、C1-C4烷基-C5杂环、-C(O)ORe；-SO2Re、-SO2NRaRb、-C(O)NRaRb、或C3-C12环烷基；
    Ra、Rb、R3、R4、R1的定义如权利要求1所述；
    R1和R2可以被一个或多个卤素、烷氧基和氰基取代；
    R1和R2可以连接形成四至八元环；
    n为2-6的整数。
  7. 如权利要求3所述的通式(III)化合物，其特征在于，R1为C1-C4烷基；
    R2为C1-C6烷基、苯基、C5-C20杂芳基、-C(O)ORe；-SO2Re、-SO2NRaRb或-C(O)NRaRb；
    Ra、Rb的定义如权利要求1所述；
    R1和R2可以连接形成四至八元环；
    R3和R4各自独立为氢或R3和R4可以一起可以形成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRh，Rh定义如权利要求1所述；
    n为2-6的整数。
  8. 如权利要求1所述的通式(I)化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体，其特征在于，所述前药如通式(IV)所示，
    Figure PCTCN2017076160-appb-100004
    式中，
    R1、R2、R3、R4和R9的定义如权利要求1所述；
    R10a为取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的五元或六元杂芳基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C1-C12烷氧基，取代或未取代的C3-C12环烷基，C3-C12环烷氧基、NRaRb；其中，Ra、Rb的定义如权利要求1所述，
    其中，所述的“取代”指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、苯基、苄基。
  9. 如权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于，所述化合物为：
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(氮，硫-二甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮乙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮异丙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮异丁基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮环丙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮(2,2,2-三氟乙基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮(3,3,3-三氟丙基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮(2-二氟乙基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(1-氧-3,4,5,6-四氢-1λ6,2-噻嗪-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮环丙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮环丁基基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(4-氟苯基亚砜亚胺) 乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(4-氯苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(苯胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲基胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(异丙基胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰甲酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰乙酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰异丙酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲磺酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(苯磺酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(氮-苯氨基磺酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(氨甲酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(氮，硫-二甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮乙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮异丙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮异丁基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮环丙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮(2,2,2-三氟乙基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮(3,3,3-三氟丙基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮(2-二氟乙基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(1-氧-3,4,5,6-四氢-1λ6,2-噻嗪-1-基)乙 基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮环丙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮环丁基基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(4-氟苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(4-氯苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(苯胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲基胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(异丙基胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰甲酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰乙酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰异丙酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲磺酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(苯磺酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(氮-苯氨基磺酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-氯-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(氨甲酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(氮，硫-二甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮乙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮异丙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮异丁基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮环丙基亚砜亚胺)乙基) 氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮(2,2,2-三氟乙基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮(3,3,3-三氟丙基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮(2-二氟乙基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(1-氧-3,4,5,6-四氢-1λ6,2-噻嗪-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮环丙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮环丁基基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(4-氟苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(4-氯苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(苯胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲基胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(异丙基胺基甲酰)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-苯基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰甲酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰乙酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲酰异丙酯)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(甲磺酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(苯磺酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(氮-苯氨基磺酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
    (±)(Z)-氮-(3-三氟甲基苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基-氮-(氨甲酰基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒。
  10. 如权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于，所述药学上可接受的 盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐。
  11. 如权利要求1所述的通式(I)化合物的用途，其特征在于，用于：
    (i)制备吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂；
    (ii)制备预防和/或治疗吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病的药物；或
    (iii)制备抗肿瘤药物或抗炎药物。
  12. 如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病为癌症、神经退行疾病、艾滋病毒感染、眼疾、心里障碍、抑郁症、焦虑症、老年痴呆症和/或自身免疫性疾病。
  13. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：
    权利要求1所述的通式(I)化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或其前药；优选地所述药物组合物还包括其它抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物包括但不限于癌症的免疫治疗药物：PD-1抗体，CTLA-4抗体，PD-L1抗体，PD-L2抗体，任何一种其它化疗药物或靶向治疗药物，例如HDAC抑制剂和EP4拮抗剂。
  14. 如权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
    Figure PCTCN2017076160-appb-100005
    (a)化合物P1与R3OBF4反应，得到化合物P2；
    (b)化合物P1与ArB(OH)2和Cu(OAc)2反应，得到化合物P3；
    (c)化合物P2或P3在氢氧化钠存在下(如氢氧化钠水溶液)开环，得到终产物 P4或P5,即通式(I)化合物；
    或者，所述方法包括以下步骤：
    Figure PCTCN2017076160-appb-100006
    (a)化合物P1与R-N＝C＝O或ClSO2R2反应，得到化合物P6或P7；
    (b)化合物P6或P7在氢氧化钠存在下(如氢氧化钠水溶液)开环，得到终产物P8或P9,即通式(I)化合物；
    或者会，所述方法包括以下步骤：
    Figure PCTCN2017076160-appb-100007
    (a)化合物D在酸的催化下与化合物E和一个还原剂反应，得到化合物F；
    (b)化合物F在碱水解条件下(如氢氧化钠水溶液)开环，得到终产物通式(I)化合物；
    或者，所述方法包括以下步骤：
    Figure PCTCN2017076160-appb-100008
    各式中，R1、R3、R4、R7、R8、R9、n、m、X及环A的定义如上所示。
  15. 一种预防和/或治疗吲哚胺-2,3-双加氧酶介导的疾病的方法，包括对患者给予权利要求1所述的通式(I)化合物或权利要求13所述的药物组合物的步骤。
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