WO2017048159A1 - N,n'-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, фармацевтические композиции на их основе и их применение - Google Patents

N,n'-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, фармацевтические композиции на их основе и их применение Download PDF

Info

Publication number
WO2017048159A1
WO2017048159A1 PCT/RU2016/050037 RU2016050037W WO2017048159A1 WO 2017048159 A1 WO2017048159 A1 WO 2017048159A1 RU 2016050037 W RU2016050037 W RU 2016050037W WO 2017048159 A1 WO2017048159 A1 WO 2017048159A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
diazabicyclo
dimethyl
bis
dihydro
methoxy
Prior art date
Application number
PCT/RU2016/050037
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Сергей Олегович БАЧУРИН
Владимир Викторович ГРИГОРЬЕВ
Владимир Александрович ПАЛЮЛИН
Мстислав Игоревич ЛАВРОВ
Николай Серафимович ЗЕФИРОВ
Таисия Леоновна ГАРИБОВА
Татьяна Александровна ВОРОНИНА
Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Цикломеморин”
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Цикломеморин” filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Цикломеморин”
Priority to EA201890755A priority Critical patent/EA201890755A1/ru
Publication of WO2017048159A1 publication Critical patent/WO2017048159A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine

Definitions

  • This invention relates to new ⁇ , ⁇ '-substituted 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonans possessing allosteric modulation of AMPA receptors that can be used to treat Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD), Huntington’s chorea , amyotrophic lateral sclerosis, Niman-Peak disease, epilepsy and epileptic status diseases, schizophrenia diseases, bipolar disorder, twilight consciousness, migraine, intellectual and mnemonic disorders, cerebral hypoxia, cerebral ischemia (including stroke) and other diseases of the nervous system.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds and their use for the treatment of the above diseases.
  • AMPA receptor (a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor, AMPAC) is an ionotropic glutamate receptor that transmits fast excitatory signals in the synapses of the vertebral nervous system. AMPA receptors are found in almost all brain structures.
  • the glutamatergic system which includes AMPA receptors, is the main excitatory neurotransmitter system in the brain of mammals, including humans, and is involved in the implementation of a series of physiological and pathological processes. It is known that a wide range of psycho-neurological diseases, such as PD, AD and similar neurodegenerative disorders, is associated with a dysregulation of these processes [Doble A. Pharmacology and Therapeutics. 1999, V.81, N3, pp. 163-221; Kew J.N.C., Kemp J.A. Psychopharmacology 2005. V. 179. P. 4-29; O'Neill M.J., Witkin J.M. Curr. Drug. Targets. 2007. V. 8. pp. 603-620].
  • AMPA receptors are unevenly distributed in the brain. A high concentration of these receptors was found in the surface layers of the new cortex (neocortex) and in the hippocampus [Monaghan, Brain Res., 1984, V.324, pp. 160-164; Hollmann M., Hienemann S. Ann. Rev. Neurosci. 1994. V.17. P.31-108; Stephen F. T., Lonnie PW Pharmacol Rev. V. 2010. 62. P. 405-496]. Studies on animals and humans have shown that these structures mainly provide sensorimotor processes and are a matrix for highly behavioral reactions.
  • AMPA receptors signals are transmitted in the brain neural networks responsible for the totality of cognitive processes [Brauner-Osborne N., Egebjerg J., Nielsen E. et al., J. Med. Chem., 2000, V. 43, N ° 14, p. 2609-2626; Danysz W. Curr. Opin. Investig. Drugs, 2002, V. 3, p. 1062-1066].
  • drugs that enhance the functioning of AMPA receptors are involved in the regulation of processes that form memory, as well as processes responsible for the restoration of nerve cells. In experiments it was shown [Arai, Brain Res., 1992, V.598, pp.
  • LTP long-term potentiation
  • LTP is the physiological basis of memory.
  • substances that block LTP interfere with memory mechanisms in animals and humans [Cerro, Neuroscience, 1992, V.46, pp. 1-6].
  • Aniracetam [Ito, J. Physiol., 1990, V.424, pp.533-543]. Aniracetam amplifies the synaptic signal at several sites of the hippocampus, without affecting the NMDA-mediated signals [Staubli, 1990, Psychobiology, V.18, pp.377-381; Xiao, Hippocampus, 1991, V. l, pp. 373-380]. Aniracetam has the properties of "quick attack", but it is unsuitable for prolonged use due to the lack of a lasting effect, which is a characteristic feature for “behaviorally significant (relevant)” drugs.
  • a fairly wide class of substances is known that, by their physiological effect, are allosteric modulators of AMPA receptors, which are more stable and more effective than previously known (see, for example, URSULA STAIBLI, Centrally active modulators of glutamate receptors facilitate the induction of long-term potentiation in vivo, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, Vol. 91, pp. 11158-11162, Neurobiology; O'Neill MJ, Murray T.K., Eur. J. Pharmacol., 2004, V. 486, p. 163-174; Lynch G. Curr. Opin. Pharmacol., 2004, V. 4. p. 4-11; Arai AC, Kessler M. Curr.
  • Heteroaryl substituted diazabicycloalkanes are described in US 20040147505 Al as cns modulators and in WO 200144243A2 as cholinergic ligands of nicotinic acetylcholine receptors.
  • EA 10298B 1 describes benzofuran derivatives which may have a diazabicyclohexane substituent as 5HT 6 receptor modulators. These compounds may be useful in treating diseases or disorders of the central nervous system (CNS), diseases or disorders associated with muscles, endocrine diseases or disorders, neurodegenerative diseases or disorders, diseases or disorders associated with inflammation, pain and symptoms caused by cessation abuse of chemicals.
  • CNS central nervous system
  • the objective of the present invention is to find new effective allosteric AMPA modulators that can be used in diseases or pathologies of the central nervous system.
  • the compounds of the present invention have the ability at various concentrations to induce positive allosteric modulation of the AMPA receptor or antagonistic effect, are stable and low toxic. This gives grounds to consider these compounds on the one hand as positive allosteric modulators, with cognitive enhancing properties, on the other hand, as potential blockers of AMPA receptors at higher concentrations.
  • the problem is solved by creating new derivatives of ⁇ , ⁇ '-substituted 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonanes in the form of bases or their salts with pharmacologically acceptable acids.
  • the compounds of the present invention correspond to the general formula (1):
  • E represents a carbonyl group, —CH 2 —group
  • Ri is H, lower alkyl, Ci-Syalkoxy
  • R 2 is selected from the group corresponding to formulas (1.1a), (1.2a), (1.3a) and (1.4a):
  • R 8 represents H, lower alkyl, Ci-Syalkoxy
  • R-5, R5, I b , R 6 , R-7 and R 7 may be the same or different and each independently represents H, lower alkyl, Ci-Sialkoxy;
  • R 3 and R 3 may be the same or different, and each independently represents H, lower alkyl, Ci-Syalkoxy;
  • R 4 and R 4 may be the same or different, and each independently represents H, lower alkyl, Ci-Syalkoxy, in the form of a base or salts with pharmacologically acceptable salts.
  • lower alkyl means a straight or branched chain alkyl group containing from 1 to 10 carbon atoms, examples of which are methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, isopentyl and the like.
  • alkoxy means an AlkO— group in which the alkyl moiety is as defined above as an alkyl group.
  • alkoxy groups include methoxy, butoxy, isopropyloxy and similar groups.
  • pharmacologically acceptable acids covers all pharmacologically acceptable acids, as inorganic (for example, hydrochloric, sulfuric, phosphoric, etc.); and organic (for example, formic, acetic, oxalic, citric, tartaric, maleic, succinic, p-toluene-sulfonic acid, methyl sulfuric, etc.).
  • inorganic for example, hydrochloric, sulfuric, phosphoric, etc.
  • organic for example, formic, acetic, oxalic, citric, tartaric, maleic, succinic, p-toluene-sulfonic acid, methyl sulfuric, etc.
  • the invention also relates to compounds (in the form of pharmacologically acceptable salts and / or free bases) selected from the group:
  • compositions having the property of modulating the activity of AMPA receptors, containing a compound of general formula (1) in an effective amount, and a method of acting on AMPA receptors by administering an effective amount of a compound of general formula 1.
  • compounds of formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diseases mediated by the activity of AMPA receptors, especially neurodegenerative diseases, such as disease Alzheimer's (AD), Parkinson's disease (BP), Huntington’s chorea, amyotrophic lateral sclerosis, Nyman-Peak disease, epilepsy and status epilepsy, schizophrenia, bipolar disorder, twilight consciousness, migraine, intellectual-mnemonic disorders, cerebral hypoxia, and brain (including stroke) and other diseases of the nervous system
  • the starting reagents are obtained by methods known in the literature and are commercially available.
  • R "in the case of scheme (1) represents a halogen or hydroxy group, and in the case of scheme 2, R" represents a halogen.
  • Example 1 Obtaining 3,7-bis (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylcarbonyl) -1,5-dimethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonan-9-one (compound 1, corresponding to the general formula 1.1).
  • the method is carried out according to scheme 2, using 2,3-dihydrobenzofurancarboxylic acid chloride and 1,5-dimethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonan-9-one as starting compounds.
  • the process is carried out in chloroform medium.
  • Example 2 7-bis (7-methoxy-2, 3-igidro-1-benzofuran-5-alkylcarbonyl) - 1, 5-d imethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonan-9- she (compound 2 corresponding to the General formula 1.1).
  • compound 2 corresponding to the General formula 1.1.
  • Example 3 7-bis (4-methoxy-2, 3-dihydro-1-benzofuran-5-alkylcarbonyl) - 1, 5-d imethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonan-9-one (compound 3 corresponding to the general formula 1.1).
  • Example 4 7-bis (6-methoxy-2, 3-dihydro-1-benzofuran-5-carbonyl) - 1, 5-d imethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonan-9-one (compound 4 corresponding to the general formula 1.1).
  • Preparation according to Scheme 1 (method 3) is carried out using 6-methoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carbonyl bromide and 1,5-dimethyl-3, 7-diazabicyclo [3.3.1] nonane as starting agents -9-one in acetonitrile.
  • Example 6 7-bis (7-methoxy-3, 4-dihydro-2 // - chromen-6-ylcarbonyl) - 1, 5-d imethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonan-9 -one (compound 6 corresponding to the general formula 1.2).
  • Scheme 1 Method 3
  • Example 7 3, 7-bis (6-methoxy-3, 4-dihydro-2 // - chromen-6-ylcarbonyl) - 1, 5-dimethyl-3, 7-diazabicyclo [3.3.1] nonan-9- she (compound 7 corresponding to the General formula 1.2).
  • the process is carried out according to scheme 1 (method 2), using as initial
  • Example 8 3, 7-bis (4-methoxy-3, 4-dihydro-2 // - chromen-6-ylcarbonyl) - 1, 5-dimethyl-3, 7-diazabicyclo [3.3.1] nonan-9- she (compound 8 corresponding to the General formula 1.2).
  • the process is carried out according to scheme 1 (method 3), using 4-methoxy-3,4-dihydro-2 // - chromen-6-yl-carboxylic acid and 1,5-dimethyl-3,7-diazabicyclo as starting compounds [3.3. 1] nonan-9-one.
  • the process is carried out in the presence of CDI.
  • Statistical processing was carried out with determination of the average value and standard error of the average value, which, together with n (the number of options in the group) are presented in the final tables.
  • the statistical software package Statistica 6.0 was used (StatSoft, USA, license number: 31415926535897). Differences were defined as statistically significant at a level of p ⁇ 0.05. To determine the statistical significance of the differences between the groups, Kruskal-Wallis rank univariate analysis was used. If the differences were significant (P ⁇ 0.05), a pairwise comparison was made using the non-parametric criterion U Mann-Whitney, Student, and the alternative form of accounting was analyzed using the ⁇ 2 method or Fisher's exact method (Biostat software package).
  • Example. A study of the biological effect of the compounds of general formula 1, showing the ability of the compounds to modulate the activity of AMPA receptors.
  • kainate-induced transmembrane currents in rat cerebellum Purkinje neurons were used to purposefully search for compounds capable of potentiating AMP A receptor responses and thereby improve memory and cognitive functions.
  • Sections were incubated in this solution for 60 minutes, after which the solution was replaced with a similar solution containing pronase (2 mg / ml) and collagenase (1 mg / ml), and incubated for 70 minutes. After washing with the initial solution for 20 minutes, the slices were placed in a Petri dish and mechanically separated using a Pasteur pipette. The solutions were continuously purged with 100% 0 2 at t ° 34 ° C. Purkinje neurons were placed in a 0.6 ml working chamber. The working solution had the composition (in mM): NaCl 150.0, KC1 5.0, CaCl 2 2.6, MgS0 4 x7H 2 0 2.0, HEPES 10.0, glucose 15.0, pH 7.36.
  • Transmembrane currents were caused by the activation of AMPA receptors by application of solutions of the agonist of these receptors, kainic acid (CC), by the method of rapid superfusion.
  • Kainic acid is an agonist of AMPA receptors and is used to study the properties of AMPA receptors, since AMPA itself causes too strong desensitization of receptors and is not used in such experiments.
  • the currents were recorded using borosilicate microelectrodes (resistance 2.5–4.5 mOhm) filled with the following composition (in mm): KC1 120.0, EGTA 11.0, CaCl 2 1.0, MgCl 2 1.0, HEPES 10.0, ATP 5.0, pH 7.2.
  • EPC-9 device (NECA, Germany) was used. Currents were recorded on a Pentium-4 PC hard drive using the Pulse program, also purchased from NECA. The results were processed using the Pulsefit program (NECA).
  • Example 1 Compound 1 at a dose of 0.00001 ⁇ m causes an increase in kainate-induced currents by 50%, at a dose of 0.0001 ⁇ m - by 70-80%, at a dose of 0.001 ⁇ m - by 80-120%, at a dose of OO I MKM - by 10- 20%, and in a dose of OLmkM -0-10%). Washing for 4-6 minutes returns the amplitude of the responses to the control value.
  • Example 2 Compound 2 at a dose of 0.001 ⁇ m causes an increase in kainate-induced currents by 10-20%, at a dose of OO I MKM by 30-40%, at a dose of OLmkM by 0%, and at a dose of 1 ⁇ m, a block of -20 -40%. Washing within 3-5 minutes returns the amplitude of the responses to the control value.
  • Example 3. Compound 3 at a dose of O. OOO I MKM causes an increase in kainate-induced currents by 0-20%, at a dose of 0.001 ⁇ m - by 10-30%, at a dose of 0.01 ⁇ m - by 10-40%, and at a dose of OL ⁇ m
  • Example 4 Compound 4 at a dose of O. OOO I MKM causes an increase in kainate-induced currents by 0%), at a dose of 0.001 ⁇ m - by 0-10%, at a dose of 0.01 ⁇ m - by 10-20%, and at a dose of 0.1 ⁇ M - by 0%. Washing within 3-5 minutes returns the amplitude of the responses to the control value.
  • Example 5 Compound 5 at a dose of O. OOO I MKM causes an increase in kainate-induced currents by 0-10%., At a dose of 0.001 ⁇ m, by 0-30%, at a dose of 0.01 ⁇ m, by 10-30%, and at a dose 0.1 ⁇ M
  • Example 6 Compound 6 at a dose of O. OOO I MKM causes an increase in kainate-induced currents by 0%, at a dose of 0.001 ⁇ m - by 0-10%, at a dose of 0.01 ⁇ m - by 0-30%, and at a dose of OL ⁇ m - by 0-10%. Washing within 3-5 minutes returns the amplitude of the responses to the control value.
  • Example 7 Compound 7 at a dose of O. OOO I MKM causes an increase in kainate-induced currents by 0%., At a dose of 0.001 ⁇ m, by 10-20%, at a dose of 0.01 ⁇ m, by 10-40%, and at a dose of OL ⁇ m, by 0-10%. Washing within 3-5 minutes returns the amplitude of the responses to the control value.
  • Example 8 Compound 8 at a dose of O. OOO I MKM causes an increase in kainate-induced currents by 0-10%, at a dose of 0.001 ⁇ m - by 20-40%, at a dose of 0.01 ⁇ m - by 10-20%, and at a dose of OL ⁇ m - by 0-10%. Washing within 3-5 minutes returns the amplitude of the responses to the control value.
  • the compounds of general formula 1 have the properties of potentiating currents caused by the activation of AMPA receptors. Compounds are superior in activity to the compared substance Memantine by 30,000 - 3,000,000 times in the potentiation test of AMPA responses, which makes them valuable for use in medicine, especially in the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease.
  • Alzheimer's disease is based on damage to the cholinergic system of the brain, which leads to the development of spatial orientation disorders.
  • the disease in addition to impaired memory, there is a neurological deficit - a violation of fine motor skills, coordination of movements, and slow movement develops.
  • AD in the structures of the forebrain there is a decrease in the activity of the main enzyme for the synthesis of acetylcholine, choline acetyltransferase, and an increase in the activity of the enzyme that destroys acetylcholine, acetylcholinesterase, and, as a result, a decrease in the content of acetylcholine.
  • AD there is an active degradation of neurons of the cholinergic system, which is closely associated with a decrease in the number of growth factors in the brain tissues, especially the hippocampus. The transport of such important factors is carried out along neurons of the cholinergic system; therefore, the degradation of these neurons entails the development of a deficiency of growth factors.
  • the lack of growth factors provokes the death of neurons in the cholinergic system.
  • the lack of growth factors leads to the process of neuronal death, which develops on the principle of positive feedback.
  • cholinergic system Deficiency of the cholinergic system is the most striking manifestation of the pathogenesis of AD, it occurs at an early stage of the disease and has a clear correlation with the degree of development of dementia. It is the insufficiency of the cholinergic system that determines the deficit of cognitive and behavioral functions in AD. Therefore, cholinomimetic agents that enhance cholinergic neurotransmission, among which acetylcholinesterase inhibitors are most widely used (Barril et al., 2002; Pomponi et al., 1990), are widely used in the treatment of AD. In addition, drugs are used with neuroprotective activity to correct mnemonic disorders in dementia.
  • Antagonists of the cholinergic system, in particular scopolamine, in the experiment cause memory impairments similar to those observed in AD (Camps, Munos-Torrero, 2002; Voronina, 1994). Therefore, one of the most commonly used experimental models of asthma or accelerated aging are techniques that re-administer scopolamine.
  • the animals were kept in a vivarium at a temperature of 20-22 ° C, at a light regime of 12 hours light / 12 hours darkness, in separate plastic cages with stainless steel trellised lids, with a litter of dust-free wooden shavings of 8 individuals in each cage. 2-3 hours before the introduction of drugs, the animals lost their feed.
  • a solution of the test compounds in 2 doses (0.25 and 0.5 mg / kg) and a control solution (distilled water plus 3 drops of DMSO) were administered to rats at the rate of 0.2 ml per 100 g of animal body weight from 21 to 30 experiment day.
  • Scopolamine (Sigma) was administered intraperitoneally (VNB) daily once a day at a dose of 1.5 mg / kg for 20 days.
  • test compounds were injected into the rats from 21 to 30 days.
  • URAI training for all rat groups was carried out from the 31st to the 35th day of the experiment, the neurological status using the Pole test was determined from the 36th to the 38th day (Table 2).
  • Table 2 The scheme of the chronic experiment
  • the model of bilateral avoidance of negative effects in the shuttle chamber is a variant of the URAI, which is widely used to evaluate the effect of substances on the learning process.
  • the study used a shuttle camera (shuttle box) of the company "Ugo Basile” (Italy), consisting of two identical compartments measuring 19x21 cm with an electrode floor. The compartments were separated by a partition with an opening of 9 cm in diameter and with walls 22 cm high. The duration of the isolated action of the conditional light and sound signals was 10 s, after which an electric pain was added 10 s reinforcement As soon as the rat ran into the next compartment, the stimuli — light, sound, and current — turned off, i.e. the maximum possible duration of conditioned stimuli was 20 s, including 10 s together with electric current. The strength of electric pain stimulation was selected individually for each animal. The threshold current strength was used, causing the motor reaction of the rat (attempt to get rid).
  • the intervals between the combinations were 40 s.
  • Redemption unconditioned reflex
  • avoidance conditioned reflex
  • the training lasted for 5 days at 8 combinations per day. It was considered a learning criterion - 6 avoidance reactions (conditioned reflex) out of 8 presentations (75%). If the animal did not meet the criterion during the entire period of training, then it was considered not trained.
  • the number of animals that reached unconditioned and conditioned reflexes was recorded, the number of failures as a percentage of the total number of rats in the group.
  • the rat indices in the groups to which the test compounds were administered exceeded the passive control animals receiving water, both in the number of avoidance reactions and in the number of animals that reached the learning criterion.
  • the proposed compounds, when administered orally, can optimize the learning process, regardless of the impact of pathological factors.
  • the most effective dose was 0.5 mg / kg of the studied compounds.
  • the rod is attached to the base, which is installed in the "home" box of the rat.
  • Animals with neurological impairment require much more time for proper orientation in space and descent.
  • rats were trained for 2 days (presenting 3 samples per day). On the day of testing, one landing was performed on the top of the rod. If the rat fell from the rod or was unable to descend in one (or more) attempts, then they used the longest time obtained from other attempts. The results of studying the effect of the studied compounds when administered orally
  • the neuroprotective effect of the studied compounds was studied in experiments on rats with cholinergic deficiency caused by prolonged administration of scopolamine using the Pole test.
  • the positive cognitive effect of the studied compounds is combined with the neuroprotective effect revealed by the Pole test in rats with cholinergic deficiency, which is characterized by the weakening of bradykinesia in them.
  • the studied compounds at a dose of 0.5 mg / kg when administered orally to animals with cholinergic deficiency reduced the Pole test time for both indicators to the level in the passive control rat group.
  • the studied compounds when administered to rats inside have a cognitively positive and neuroprotective effect in experiments on rats with cholinergic deficiency caused by prolonged administration of scopolamine.
  • compositions As is commonly accepted in medicine, the compounds of formula 1 according to the present invention are recommended to be used in the form of compositions, which are also an object of the present invention.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is prepared using methods generally accepted in the art and includes a pharmacologically effective amount of an active agent representing a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as "active compound"), typically from 5 to 30% by weight, in in combination with one or more pharmaceutically acceptable auxiliary agents, such as carriers, excipients, diluents, binders, disintegrating agents, flavoring adsorbents substances, flavoring agents.
  • active compound a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • auxiliary agents such as carriers, excipients, diluents, binders, disintegrating agents, flavoring adsorbents substances, flavoring agents.
  • pharmaceutical compositions may be in various liquid or solid forms.
  • solid dosage forms include, for example, tablets, pills, gelatine capsules, etc.
  • liquid dosage forms for injection and parenteral administration examples include solutions, emulsions, suspensions, etc.
  • compositions are obtained using standard procedures involving the mixing of the active compound with a liquid or finely divided solid carrier.
  • compositions according to the invention in the form of tablets contain from 5 to 30% of the active compound and a filler (s) or carrier (s).
  • a filler s
  • carrier s
  • diluents beet sugar, lactose, glucose, sodium chloride, sorbitol, mannitol, glycol, disubstituted calcium phosphate
  • binders aluminum magnesium silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose and polyvinylpyrrolidone
  • disintegrants dextrose, agar, alginic acid or its salts, starch, tween.
  • a tablet may be formed by compressing or molding the active ingredient with one or more additional ingredients.
  • the active ingredient in free form such as powder or granules, in an amount of 10 g (the amount of substance required to obtain 10,000 tablets) is mixed with a binder - tragacanth (200 g), mixed with a diluent - lactose (590 g), in a mixture loosening agent is added - alginic acid (200 g) and fragrance - citric acid (50 g).
  • gelatin capsules colorants and stabilizers are commonly used.
  • dyes are used: tetrazine, indigo; as stabilizers can be represented: sodium metabisulfite, sodium benzoate.
  • the proposed gelatin capsules contain from 1 to 20% of the active ingredient.
  • Tetrazine 5.0 mg 5 g of the active substance (compound 2) (the amount required to prepare 10,000 capsules) is ground finely and mixed in a mixer with glycerin (1000 g) and sugar syrup (3490 mg). After stirring, peppermint oil (400 g), sodium benzoate (100 g), ascorbic acid (50 g) and tetrazine (50 g) are added to the mixture.
  • Gelatin capsules are prepared by the drip method. This method allows simultaneous drip dosing of a solution of a medicinal substance and heated gelatinous mass (900 g of gelatin) in chilled paraffin oil. As a result, seamless spherical gelatin capsules are formed, filled with a medicinal mixture, completely ready for use, containing 50 mg of the active substance.
  • Injectable forms of the composition are preferably isotonic solutions or suspensions.
  • the above forms may be sterilized and contain additives such as preservatives: sodium metabisulfite, benzoic acid, sodium benzoate, a mixture of methylparaben and propylparaben; stabilizers: apricot and gum arabic, dextrin, starch paste, methyl cellulose, twin; salts regulating the osmotic pressure (sodium chloride), or buffers.
  • preservatives sodium metabisulfite, benzoic acid, sodium benzoate, a mixture of methylparaben and propylparaben
  • stabilizers apricot and gum arabic, dextrin, starch paste, methyl cellulose, twin
  • salts regulating the osmotic pressure sodium chloride
  • they may contain other therapeutically useful substances.
  • Peppermint Oil 0.4 ml
  • the active compound 1 (1 g; the amount required for the manufacture of 1000 ampoules) is finely ground and mixed in a mixer with peppermint oil (400 ml), then methyl cellulose (10 g) is added, mixed with a 0.9% sodium chloride solution ( 1600 ml) and benzoic acid (10 g) is added. The resulting solution is packaged in 2 ml ampoules and steam sterilized for 30 minutes.
  • a further aspect of the invention provides a method for acting on AMPA receptors by administering an effective amount of a compound of general formula 1.
  • the dose to be administered of the active ingredient varies depending on many factors, such as age, gender, patient weight, symptoms and severity of the disease, specifically prescribed the compound, the method of administration, the form of the drug in the form of which the active compound is prescribed.
  • the total prescribed dose is from 0.1 to 40 mg per day.
  • the total dose can be divided into several doses, for example, for taking from 1 to 4 times a day.
  • the range of total doses of the active substance is from 0.1 to 40 mg per day, preferably from 0.1 to 10 mg.
  • the prescribed dose range is from 0.5 to 20 mg per day, preferably from 0.5 to 10 mg, and with intravenous injections from 0.05 to 5.0 mg per day, preferably from 0.05 to 2.5 mg.
  • the exact dose can be chosen by the attending physician.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым Ν,Ν' -замещенным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанам, которые обладают свойствами положительных модуляторов активности АМРА- рецепторов и могут быть использованы при профилактике и лечении заболеваний нервной системы, в частности нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, при утрате памяти и др.

Description

Ν,Ν' -замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, фармацевтические композиции на их основе и их применение.
Данное изобретение относится к новым Ν,Ν' -замещенным 3,7- диазабицикло[3.3.1]нонанам, обладающим свойствами аллостерической модуляции АМРА рецепторов, которые могут быть использованы для лечения болезни Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона (БП), хореи Хантингтона, бокового амиотрофического склероза, болезни Нимана-Пика, болезни эпилепсия и эпилептический статус, болезни шизофрения, биполярное расстройство, сумеречное сознание, мигрень, интеллектуально- мнестические расстройства, гипоксия головного мозга, ишемии головного мозга (в том числе инсульт) и других заболеваний нервной системы. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения и их применению для лечения вышеуказанных заболеваний.
АМРА-рецептор (рецептор а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты, АМРАК) — ионотропный рецептор глутамата, который передаёт быстрые возбуждающие сигналы в синапсах нервной системы позвоночных. АМРА-рецепторы обнаружены практически во всех структурах головного мозга.
Глутаматергическая система, к которой относятся и АМРА рецепторы, является основной возбуждающей нейромедиаторной системой в мозге млекопитающих и в том числе и человека и участвует в реализации целой серии физиологических и патологических процессов. Известно, что широкий круг психо-неврологических заболеваний, таких, как БП, БА и подобные им нейродегенеративные расстройства, связан с нарушением регуляции этих процессов [Doble A. Pharmacology and Therapeutics. 1999, V.81, N3, pp. 163-221; Kew J.N.C., Kemp J.A. Psychopharmacology. 2005. V. 179. P. 4-29; O'Neill M.J., Witkin J.M. Curr. Drug. Targets. 2007. V. 8. pp. 603-620].
АМРА рецепторы неравномерно распределены в головном мозге. Высокая концентрация этих рецепторов была обнаружена в поверхностных слоях новой коры (неокортексе) и в гиппокампе [Monaghan, Brain Res., 1984, V.324, pp.160-164; Hollmann M., Hienemann S. Ann. Rev. Neurosci. 1994. V.17. P.31-108; Stephen F. Т., Lonnie P. W. Pharmacol Rev. V. 2010. 62. P. 405-496]. Исследования на животных и человеке показали, что эти структуры в основном обеспечивают сенсомоторные процессы и представляют собой матрицу для высокоповеденческих реакций. Таким образом, за счет АМРА рецепторов осуществляется передача сигналов в нейросетях мозга, ответственных за совокупность когнитивных процессов [Brauner-Osborne Н., Egebjerg J., Nielsen Е. et al., J. Med. Chem., 2000, V. 43, N° 14, p. 2609-2626; Danysz W. Curr. Opin. Investig. Drugs, 2002, V. 3, p. 1062-1066 ]. По причинам, изложенным выше, лекарства, усиливающие функционирование АМРА рецепторов, участвуют в регуляции процессов, формирующих память, а также процессов, отвечающих за восстановление нервных клеток. В экспериментах было показано [Arai, Brain Res., 1992, V.598, pp.173-184; Murray Т.К., Whalley K. J. Pharmacol. Exp. Ther, 2003, V. 306, p. 752-762.; Lynch G., Gall CM. Trends Neurosci., 2006, V. 29, p. 554-562.], что усиление АМРА - опосредованного синаптического ответа увеличивает индукцию долговременного потенцирования (LTP). LTP - это увеличение прочности синаптических контактов, которое сопровождает постоянную физиологическую активность в мозге, типичную во время процессов обучения. Вещества, которые усиливают функционирование АМРА рецепторов, содействуют индукции LTP [Granger, Synapse, 1993,V.15, рр.326-329; Arai, Brain Res., V.638, pp.343-346; Bleakman D., Alt A., Witkin J.M. CNS, Neurol. Disord. Drug Targets, 2004, V. 6. p.117-126; O'Neill M.J., Bleakman D. CNS, Neurol. Disord. Drug Targets, 2004, V. 3. p.181-194].
Существует много доказательств того, что LTP является физиологической основой памяти. Например, вещества, которые блокируют LTP, препятствуют механизмам запоминания у животных и людей [Cerro, Neuroscience, 1992, V.46, pp.1-6].
Было установлено экспериментально, что интенсивный ионный ток, который вызван действием таких аллостерических модуляторов на АМРА-рецепторы с последующей деполяризацией постсинаптической мембраны, запускает механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов NGF (nerve growth factor) и BDNF (brain-derived neurotrophic factor) - факторов роста нервной ткани. [ Legutko В., Neuropharmacology, 2001, V.40, pp.1019-1027; Ebadi, Neurochemistry International, 2000, V.30, pp.347-374; Lauterborn J.C., Lynch G. J.,Neurosci., 2000, V. 20, p. 8-21; Dicou E., Rangon CM. Brain Res., 2003, V. 970, p.221-225]. Процесс экспрессии генов, ответственных за синтез нейротропина, имеет огромное значение при лечении нейродегенеративных расстройств и других психо- неврологических заболеваниях. Так было показано [Siuciak, Brain Research, 1994, V. 633, pp. 326-330], что BDNF имеет антидепрессантный эффект в поведенческих моделях отчаяния и уменьшает концентрацию глюкозы в крови у мышей, страдающих сахарным диабетом [Ono, J. Biochem. and Bioph. Res. Commun., 1997, Vol. 238, pp.633-637].
На данный момент известно много соединений, активирующих АМРА рецепторы, например, анирацетам [Ito, J. Physiol., 1990, V.424, pp.533-543]. Анирацетам усиливает синаптический сигнал на нескольких сайтах гиппокампа, никак не действуя на NMDA- опосредованные сигналы [Staubli, 1990, Psychobiology, V.18, pp.377-381; Xiao, Hippocampus, 1991, V. l, pp.373-380]. Анирацетам имеет свойства «быстрой атаки», но он непригоден для длительного применения из-за отсутствия продолжительного эффекта, что является характерной особенностью для «поведенчески-значимых (релевантных)» лекарств. Это лекарство работает только в больших концентрациях (0.1 мМ) и, как было показано [Guenzi, J.Chromatogr., 1990, V.530, pp.397-406], при периферийном применении, он превращается в анизоил-GABA (около 80% лекарства), который уже не имеет анирацетам-подобных эффектов. К сожалению, в большинстве случаев соединения, обладающие нейропротекторной активностью, либо действуют в больших дозах, либо обладают повышенной токсичностью.
Известен довольно широкий класс веществ, которые по своему физиологическому действию являются аллостерическими модуляторами АМРА рецепторов, которые являются более стабильными и более эффективными, чем известные ранее (см., например, URSULA STAIBLI, Centrally active modulators of glutamate receptors facilitate the induction of long-term potentiation in vivo, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, Vol. 91, pp. 11158-11162, Neurobiology; O'Neill M. J., Murray Т. K., Eur. J. Pharmacol., 2004, V. 486, p. 163-174; Lynch G. Curr. Opin. Pharmacol., 2004, V. 4. p.4-11; Arai A.C., Kessler M. Curr. Drug Targ., 2007, V. 8, p.583-602, WO 2005072345 A2). Гетероарилзамещенные диазабициклоалканы описываются в US 20040147505 Al, как cns-модуляторы, и в WO 200144243А2 в качестве холинергических лигандов никотиновых рецепторов ацетилхолина. ЕА 10298В 1 описывает производные бензофурана, которые могут иметь диазабициклогексановый заместитель, в качестве модуляторов 5НТ6 рецепторов. Указанные соединения могут быть полезны для лечения заболеваний или расстройств центральной нервной системы (ЦНС), заболеваниями или нарушениями, связанные с мускулатурой, эндокринными заболеваниями или расстройствами, с нейродегенеративными болезнями или расстройствами, при заболеваниях или расстройствах, связанных с воспалением, болью и симптомами вызванными прекращением злоупотребления химическими веществами. Наиболее близкими к предлагаемым соединениям являются Ν,Ν'-замещенные 3,7-диазабицикло[3,3,1]нонаны, описанные в патенте RU 2417082 в качестве средства для восстановления утраченной памяти, и в патенте RU 2333211, в качестве модуляторов АМРА-рецепторов.
Задачей настоящего изобретения является изыскание новых эффективных аллостерических модуляторов АМРА, которые могут быть использованы при заболеваниях или патологиях ЦНС. Соединения настоящего изобретения обладают способностью при различных концентрациях вызывать положительное аллостерическое модулирование АМРА-рецептора или антагонистическое действие, являются стабильными и малотоксичными. Это дает основание рассматривать настоящие соединения с одной стороны как положительные аллостерические модуляторы, с когнитивно-усиливающими свойствами, с другой - как потенциальные блокаторы АМРА рецепторов при более высоких концентрациях.
Поставленная задача решается созданием новых производных Ν,Ν'-замещенных 3,7- диазабицикло[3.3.1]нонанов в виде оснований или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами. Соединения настоящего изобретения соответствуют общей формуле (1):
Figure imgf000005_0001
в которой
Е представляет карбонильную группу, -СН2- группу;
Ri представляет Н, низший алкил, Ci-Сюалкокси;
R2 выбирается из группы, соответствующей формулам (1.1а), (1.2а), (1.3а) и (1.4а):
Figure imgf000005_0002
1.1а
Figure imgf000005_0003
1.2а
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
1.4a
R8 представляет H, низший алкил, Ci-Сюалкокси;
R-5, R5 , Яб, R6 , R-7 и R7 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, низший алкил, Ci-Сюалкокси;
R3 и R3 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет Н, низший алкил, Ci-Сюалкокси;
R4 и R4 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет Н, низший алкил, Ci-Сюалкокси, в виде основания или солей с фармакологически приемлемыми солями.
Используемый в приведенных выше определениях и последующем описании термин "низший алкил" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, примерами которой являются метил, этил, изопропил, трет-бутил, изопентил и аналогичные.
Термин "алкокси" означает группу AlkO-, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа. Примеры алкоксигрупп включают метокси, бутокси, изопропилокси и аналогичные группы.
Термин "фармакологически приемлемые кислоты" охватывает все фармакологически приемлемые кислоты, как неорганические (например, соляную, серную, фосфорную и т.д.); так и органические (например, муравьиную, уксусную, щавелевую, лимонную, винную, малеиновую, янтарную, п-толуол-сульфокислоту, метилсерную и т.д.). Среди соединений формулы (1), составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие группы соединений, который могут быть представлены формулами (1.1), (1.2), приведенными ниже
1.1. Ν Ν'-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.1):
Figure imgf000007_0001
1.1
1.2. Ν '-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.2):
Figure imgf000007_0002
1.2 в которых:
Е, R R3, R3 , R|, Ri , R5, R5 , Re, Re', R7, R7 и R8 имеют значения, определенные выше для формулы (10.
Наиболее предпочтительным соединением формулы (1.1) (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) является:
3 , 7-бис(2, 3 -д игидро- 1 -бензофуран-5 -илкарбонил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-она;
3 , 7-бис(7-метокси-2, 3 -д игидро- 1 -бензофуран-5 -илкарбонил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-она;
3 , 7-бис(4-метокси-2, 3 -д игидро- 1 -бензофуран-5 -илкарбонил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-она; 3 , 7-бис(6-метокси-2, 3 -д игидро- 1 -бензофуран-5 -илкарбонил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-она
Наиболее предпочтительным соединением формулы 1.2 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) является:
з , 7 -бис (3,4-дигидро-2//-хромен-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-она;
3 , 7-бис(7-метокси-3 ,4-д игидро-2//-хромен-6-илкарбонил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-она;
3 , 7-бис(6-метокси-3 ,4-д игидро-2//-хромен-6-илкарбонил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-она;
3 , 7-бис(4-метокси-3 ,4-д игидро-2//-хромен-6-илкарбонил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-она.
Изобретение также относится к соединениям (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) выбранным из группы:
3 , 7-бис(2, 3 -д игидро- 1 -бензофуран-5 -илметил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-она;
3 , 7-бис(7-метокси-2, 3 -д игидро- 1 -бензофуран-5 -илметил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-она;
3 , 7-бис(4-метокси-2, 3 -д игидро- 1 -бензофуран-5 -илметил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-она;
3 , 7-бис(6-метокси-2, 3 -д игидро- 1 -бензофуран-5 -илметил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-она
з , 7 -бис (3,4-дигидро-2//-хромен-6-илметил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-она;
3 , 7-бис(7-метокси-3 ,4-д игидро-2//-хромен-6-илметил)- 1 , 5 -диметил-3 , 7- диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-она;
3 , 7-бис(6-метокси-3 ,4-д игидро-2//-хромен-6-илметил)- 1 , 5 -диметил-3 , 7- диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-она;
3 , 7-бис(4-метокси-3 ,4-д игидро-2//-хромен-6-илметил)- 1 , 5 -диметил-3 , 7- диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-она.
3 , 7-бис(2, 3 -д игидро- 1 -бензофуран-5 -илкарбонил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонана;
3 , 7-бис(7-метокси-2, 3 -д игидро- 1 -бензофуран-5 -илкарбонил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонана; 3 , 7-бис(4-метокси-2, 3 -д игидро- 1 -бензофуран-5 -илкарбонил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонана;
3 , 7-бис(6-метокси-2, 3 -д игидро- 1 -бензофуран-5 -илкарбонил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонана
з , 7 -бис (3,4-дигидро-2//-хромен-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонана;
3 , 7-бис(7-метокси-3 ,4-д игидро-2//-хромен-6-илкарбонил- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонана;
3 , 7-бис(6-метокси-3 ,4-д игидро-2//-хромен-6-илкарбонил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонана;
3 , 7-бис(4-метокси-3 ,4-д игидро-2//-хромен-6-илкарбонил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонана.
з , 7 -бис (3,4-дигидро-2//-хромен-6-илметил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонана;
3 , 7-бис(7-метокси-3 ,4-д игидро-2//-хромен-6-илметил)- 1 , 5 -диметил-3 , 7- диазабицикло[3.3.1 ]нонана;
3 , 7-бис(6-метокси-3 ,4-д игидро-2//-хромен-6-илметил)- 1 , 5 -диметил-3 , 7- диазабицикло[3.3.1 ]нонана;
3 , 7-бис(4-метокси-3 ,4-д игидро-2//-хромен-6-илметил)- 1 , 5 -диметил-3 , 7- диазабицикло[3.3.1 ]нонана.
3 , 7-бис(2, 3 -д игидро- 1 -бензофуран-5 -илметил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонана;
3 , 7-бис(7-метокси-2, 3 -д игидро- 1 -бензофуран-5 -илметил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонана;
3 , 7-бис(4-метокси-2, 3 -д игидро- 1 -бензофуран-5 -илметил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонана;
3 , 7-бис(6-метокси-2, 3 -д игидро- 1 -бензофуран-5 -илметил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонана.
Предлагается также фармацевтическая композиция, обладающая свойством модулировать активности АМРА-рецепторов, содержащая соединение общей формулы (1) в эффективном количестве, и способ воздействия на АМРА-рецепторы введением эффективного количества соединения общей формулы 1.
Предлагается применение соединений формулы 1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных активностью АМРА-рецепторов, прежде всего нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП), хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, болезни Нимана-Пика, болезни эпилепсия и эпилептический статус, болезни шизофрения, биполярное расстройство, сумеречное сознание, мигрень, интеллектуально-мнестические расстройства, гипоксия головного мозга, ишемии головного мозга (в том числе инсульт) и других заболеваний нервной системы
Ниже изобретение описывается более подробно с помощью примеров получения конкретных соединений, но не ограничивает притязаний заявителя.
Исходные реагенты получаются известными в литературе способами и являются промышленно доступными.
Схемы синтеза целевых соединений представлена ниже:
Figure imgf000010_0001
Схема2:
Figure imgf000010_0002
в которых:
Е, Ri, R2, R-з, R3 , R4 и R4 имеют значения, определенные выше для формулы (1);
R" в случае схемы (1) представляет собой галоген или гидрокси-группу, а в случае схемы 2 R" представляет собой галоген.
Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, спектрального анализов и физико-химическими характеристиками.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Общая методика синтеза целевого продукта:
Способ Ν° 1 (схема 2). К раствору 0,2 моль соответствующего галоидангидрида дигидрофуранкарбоновой кислоты или дигидрохроменкарбоновой кислоты в абсолютном ацетонитриле или хлороформе в присутствии 0,5 моль сухого карбоната калия прибавляли по каплям при перемешивании 0,1 моль соединения Б, при этом наблюдали легкий разогрев смеси. Интенсивное перемешивание смеси продолжали в течение 3 часов. После этого отфильтровывали осадок, отгоняли растворитель и вели очистку с помощью колоночной хроматографии.
Способ Ν° 2 (схема 1). К раствору 0,2 моль соответствующей кислоты в абсолютном ацетонитриле в атмосфере аргона прибавляли при перемешивании и охлаждении на ледяной бане 0.22 моль КДИ (карбонилдиимидазол;) или ДЦК (дициклогексилкарбодиимид). Перемешивание осуществляли в среднем 2 ч, после чего к реакционной смеси добавляли 0,1 моль соединения А, продолжали перемешивание (3 ч) до полного исчезновения исходных соединений (по данным ТСХ). Также можно использовать дигидрохлорид соединения ^ в смеси с ДБУ (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец- 7-ен), но в большинстве случаев это значительно увеличивает время реакции (до 10 часов) и приводит к меньшему выходу целевого продукта.
Способ Ν° 3 (схема 1). К раствору 0,2 моль соответствующего галоидангидрида или метилгалогенида в абсолютном ацетонитриле или хлороформе в присутствии 0,5 моль сухого карбоната калия прибавляли по каплям при перемешивании 0, 1 моль соединения А . Интенсивное перемешивание смеси продолжали в течение 1,5 часов. После этого отфильтровывали осадок, отгоняли растворитель и вели очистку с помощью колоночной хроматографии (описание см. ниже).
Остаток наносили на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюента использовали СНС13, затем - элюирующую смесь СНОз-Е Н (50: 1). Отбирали фракцию с Rf=0.4 в системе СНОз-ЕЮН (50: 1). Отгоняли растворитель и получали прозрачное масло. Сущность изобретения поясняется примерами конкретного выполнения.
Пример 1. Получение 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил- 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (соединение 1, соответствующее общей формуле 1.1). Способ осуществляют согласно схеме 2, с использованием в качестве исходных соединений хлорангидрида 2,3-дигидробензофуранкарбоновой кислоты и 1,5-диметил- 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она. Процесс проводят в среде хлороформа.
ПМР-спектр (CDC13 δ, м.д.): 0.91 с. (6Н); 2.58 д. (2Н, J 12 Гц); 2.92 д.( 2Н, J 12 Гц); 3.27 уш. с. (4Н); 3.84 д.( 2Н, J 12 Гц), 4.51 д.( 2Н, J 12 Гц); 4.63 уш. с. (4Н); 6.79 д. (2Н, J 8.08 Гц); 7.16 д. (2Н, J 8.34 Гц); 7.40 с. (2Н).
Пример 2. 3 ,7-бис(7-метокси-2, 3 -д игидро- 1 -бензофуран-5 -илкарбонил)- 1 , 5 -д иметил- 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (соединение 2, соответствующее общей формуле 1.1). Получают аналогично примеру 1, используя в качестве исходных соединений 7- метокси-2,3 -дигидро- 1 -бензофуран-5 -илкарбонилхлор ид и 1,5 -диметил-3 , 7- диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-он.
ПМР-спектр (CDCI3 δ, м.д.): 0.91 с. (6Н); 2.58 д. (2Н, J 12 Гц); 2.92 д.( 2Н, J 12 Гц); 3.27 уш. с. (4Н); 3.84 д.( 2Н, J 12 Гц); 3.92 с. (6Н); 4.51 д.( 2Н, J 12 Гц); 4.63 уш. с. (4Н); 7.16 с. (2Н); 7.40 с. (2Н).
Пример 3. 3 ,7-бис(4-метокси-2, 3 -дигидро- 1 -бензофуран-5 -илкарбонил)- 1 , 5 -д иметил- 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (соединение 3, соответствующее общей формуле 1.1). Получают согласно схеме 1 (способ 2), используя в качестве исходных соединений 4- метокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбоновую кислоту и 1,5 -диметил-3, 7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она. Процесс ведут в присутствии конденсирующего агента кди.
ПМР-спектр (CDCI3 δ, м.д.): 0.91 с. (6Н); 2.58 д. (2Н, J 12 Гц); 2.92 д.( 2Н, J 12 Гц); 3.27 уш. с. (4Н); 3.84 д.( 2Н, J 12 Гц); 4.46 с. (6Н); 4.58 д.( 2Н, J 12 Гц); 4.63 уш. с. (4Н); 6.79 д. (2Н, J 8.08 Гц); 7.16 д. (2Н, J 8.34 Гц).
Пример 4. 3 ,7-бис(6-метокси-2, 3 -дигидро- 1 -бензофуран-5 -илкарбонил)- 1 , 5 -д иметил- 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (соединение 4, соответствующее общей формуле 1.1). Осуществляют получение согласно схеме 1 (способ 3), используя в качестве исходных агентов 6-метокси-2,3 -дигидро- 1 -бензофуран-5 -илкарбонилбромид и 1,5 -диметил-3, 7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он в среде ацетонитрила.
ПМР-спектр (CDCI3 δ, м.д.): 0.91 с. (6Н); 2.58 д. (2Н, J 12 Гц); 2.92 д.( 2Н, J 12 Гц); 3.27 уш. с. (4Н); 3.84 д.( 2Н, J 12 Гц); 3.92 с. (6Н); 4.51 д.( 2Н, J 12 Гц); 4.63 уш. с. (4Н); 6.79 с. (2Н); 7.40 с. (2Н). Пример 5. 3 , 7-бис(3 ,4-дигидро-2//-хромен-6-илкарбонил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (соединение 5, соответствующее общей формуле 1.2). Получают согласно схеме 1 (способ 2), используя в качестве исходных соединений 3,4- дигидро-2//-хромен-6-илкарбоновую кислоту и 1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он, в качестве конденсирующего агента ДЦ
ПМР-спектр (CDC13 δ, м.д.): 0.91 с. (6Н); 2.58 д. (2Н, J 12 Гц); 2.92 д.( 2Н, J 12 Гц); 2.16 уш. с. (4Н); 3.12 уш. с. (4Н); 3.84 д.( 2НД 12 Гц); 4.51 д.( 2Н, J 12 Гц); 4.27 уш. с. (4Н); 6.79 д. (2Н, J 8.08 Гц); 7.16 с. (2Н); 7.40 с. (2Н).
Пример 6. 3 , 7-бис(7-метокси-3 ,4-дигидро-2//-хромен-6-илкарбонил)- 1 , 5 -д иметил- 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (соединение 6, соответствующее общей формуле 1.2). Получают согласно схеме 1 (способ 3), используя в качестве исходных агентов 7-метокси-
3.4- дигидро-2//-хромен-6-илкарбонилхлорид и 1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан- 9-он. Процесс ведут в среде хлороформа
ПМР-спектр (CDCI3 δ, м.д.): 0.91 с. (6Н); 2.58 д. (2Н, J 12 Гц); 2.92 д.( 2Н, J 12 Гц); 2.16 уш. с. (4Н); 3.12 уш. с. (4Н); 3.84 д.( 2Н, J 12 Гц); 3.73 с. (6Н); 4.51 д.( 2Н, J 12 Гц); 4.27 уш. с. (4Н); 7.16 с. (2Н); 7.40 с. (2Н).
Пример 7. 3 , 7-бис(6-метокси-3 ,4-дигидро-2//-хромен-6-илкарбонил)- 1 , 5 -диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (соединение 7, соответствующее общей формуле 1.2). Процесс проводят согласно схеме 1 (способ 2), используя в качестве исходных
соединений 6-метокси-3,4-дигидро-2//-хромен-6-илкарбонилкарбоновую кислоту и 1,5- диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он в смеси с ДБУ.
ПМР-спектр (CDC13 5, м.д.): 0.91 с. (6Н); 2.58 д. (2Н, J 12 Гц); 2.92 д.( 2Н, J 12 Гц); 2.16 уш. с. (4Н); 3.12 уш. с. (4Н); 3.84 д.( 2Н, J 12 Гц); 3.97 с. (6Н); 4.51 д.( 2Н, J 12 Гц); 4.27 уш. с. (4Н); 7.16 с. (2Н); 7.40 с. (2Н).
Пример 8. 3 , 7-бис(4-метокси-3 ,4-дигидро-2//-хромен-6-илкарбонил)- 1 , 5 -диметил-3 , 7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (соединение 8, соответствующее общей формуле 1.2). Процесс проводят согласно схеме 1 (способ 3), используя в качестве исходных соединений 4-метокси-3,4-дигидро-2//-хромен-6-илкарбоновую кислоту и 1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он. Процесс проводят в присутствии КДИ.
ПМР-спектр (CDC13 5, м.д.): 0.91 с. (6Н); 2.58 д. (2Н, J 12 Гц); 2.92 д.( 2Н, J 12 Гц); 2.16 уш. с. (4Н); 3.12 уш. с. (4Н); 3.84 д.( 2Н, J 12 Гц); 3.96 с. (6Н); 4.51 д.( 2Н, J 12 Гц); 4.27 уш. с. (4Н); 7.16 с. (2Н); 7.40 с. (2Н).
Аналогично получают соединения формулы 1, где Е означает СНг-группу, используя
1.5- диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан вместо 1,5 -диметил-3, 7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она, указанные выше. Используя в качестве исходных продуктов соответствующие 3,4-дигидро-2//-хромен-
6-илметилгалогениды вместо галоидангидридов 3,4-дигидро-2//-хромен-6-илкарбоновой кислоты, или 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илметилгалогениды вместо галоидангидридов 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбоновой кислоты получают соответствующие по схеме 1 (способ 3), получают соответствующие соединения формулы 1 с группами, соответствующими общим формулам 1.3а и 1.4а.
Изучение специфической когнитивно-стимулирующей, нейропротекторной активности и оценка потенцирующих АМРА-рецепторы свойств соединений общей формулы 1, позволяющих им влиять на глутаматергическую медиаторную систему ЦНС.
Исследование фармакологической активности соединений проводилось в опытах с использованием стандартных методов, применяемых для оценки эффектов нейропсихотропных препаратов согласно методическим рекомендациям (Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (Часть первая.- М. : Гриф и К, 2012.-944с).
Статистическую обработку проводили с определением среднего значения и стандартной ошибки среднего значения, которые вместе со п (количество вариант в группе) представлены в итоговых таблицах. Использовался пакет статистических программ Statistica 6.0 (StatSoft, USA, номер лицензии: 31415926535897). Различия определялись как статистически значимые при уровне р < 0,05 . Для определения статистической значимости различий между группами использовали ранговый однофакторный анализ Kruskal-Wallis. Если различия были достоверны (Р < 0,05), проводилось попарное сравнение по непараметрическому критерию U Mann-Whitney, Стьюденту, а при анализе альтернативной формы учета использовался метод χ2 или точный метод Фишера (пакет программ Biostat).
Пример. Изучение биологического действия соединений общей формулы 1, показывающее способность соединений модулировать активность АМРА-рецепторов.
Для определения потенцирующего эффекта новых соединений использовали каинат- вызванные трансмембранные токи в нейронах Пуркинье мозжечка крыс с целью направленного поиска соединений, способных потенцировать ответы AMP А- рецепторов и тем самым вызывать улучшение памяти и когнитивных функций.
Метод оценки потенцирующих АМРА-рецепторы свойств соединений, позволяющих им влиять на глутаматергическую медиаторную систему ЦНС.
Эксперименты по оценке действия веществ на АМРА-рецепторы были проведены методом patch-clamp на свежеизолированных нейронах Пуркинье, выделенных из мозжечков крыс (12-15 дневных). Для выделения использовали модифицированный метод Kaneda et al., 1988. Срезы мозжечка толщиной 400-600 мкм помещались в термостатируемую камеру объемом 10 мл. Раствор для выделения имел следующий состав (в мМ): NaCl 150.0, КС1 5.0, СаС12 2.0, MgS04x7H20 2.0, HEPES 10.0, глюкоза 15.0, рН 7.42. Срезы инкубировались в этом растворе в течение 60 минут, после чего этот раствор заменяли аналогичным раствором, содержащим проназу (2 мг/мл) и коллагеназу (1 мг/мл), и инкубировали в течение 70 минут. После отмывки первоначальным раствором в течение 20 минут срезы помещались в чашку Петри и разъединялись механическим способом при помощи пастеровской пипетки. Растворы непрерывно продувались 100% 02 при t° 34°С. Нейроны Пуркинье помещались в рабочую камеру объемом 0.6 мл. Рабочий раствор имел состав (в мМ): NaCl 150.0, КС1 5.0, СаС12 2.6, MgS04x7H20 2.0, HEPES 10.0, глюкоза 15.0, рН 7.36.
Трансмембранные токи вызывались активацией АМРА-рецепторов аппликацией растворов агониста этих рецепторов - каиновой кислоты (КК) методом быстрой суперфузии. Каиновая кислота является агонистом АМРА-рецепторов и используется для изучения свойств АМРА-рецепторов, поскольку сама АМРА вызывает слишком сильную десенситизацию рецепторов и в таких экспериментах не используется. Регистрация токов была осуществлена при помощи боросиликатных микроэлектродов (сопротивление 2.5- 4.5 мОм) заполненных следующим составом (в мМ): КС1 120.0, EGTA 11.0, СаС12 1.0, MgCl2 1.0, HEPES 10.0, ATP 5.0, рН 7.2.
Для регистрации использовали прибор ЕРС-9 (НЕКА, Germany). Запись токов осуществлялась на жесткий диск ПК Pentium-4 при помощи программы Pulse, также закупленной в фирме НЕКА. Обработка результатов осуществлялась при помощи программы Pulsefit (НЕКА).
Аппликация КК вызывает в нейронах Пуркинье трансмембранные входящие токи. Добавление в перфузируемый раствор соединений формулы I вызывает увеличение амплитуды токов. Это увеличение зависит от соединения, его концентрации, времени, прошедшего после начала аппликации вещества.
Пример 1. Соединение 1 в дозе 0.00001мкМ вызывает увеличение каинат-вызванных токов на 50%, в дозе 0.0001мкМ - на 70- 80%, в дозе 0.001мкМ - на 80- 120%, в дозе O.O I MKM - на 10- 20%, а в дозе ОЛмкМ -0- 10%). Отмывка в течение 4-6 минут возвращает амплитуду ответов к контрольному значению.
Пример 2. Соединение 2 в дозе 0.001мкМ вызывает увеличение каинат-вызванных токов на 10-20%, в дозе O.O I MKM - на 30-40%, в дозе ОЛмкМ - на 0%, а в дозе 1мкМ - блок на -20-40%. Отмывка в течение 3-5 минут возвращает амплитуду ответов к контрольному значению. Пример 3. Соединение 3 в дозе O. OOO I MKM вызывает увеличение каинат-вызванных токов на 0-20%, в дозе 0.001мкМ - на 10-30%, в дозе 0.01мкМ - на 10-40%, а в дозе ОЛмкМ
- на 0-10%. Отмывка в течение 3-5 минут возвращает амплитуду ответов к контрольному значению.
Пример 4. Соединение 4 в дозе O. OOO I MKM вызывает увеличение каинат-вызванных токов на 0%), в дозе 0.001мкМ - на 0-10%, в дозе 0.01мкМ - на 10-20%, а в дозе 0.1 мкМ - на 0%. Отмывка в течение 3-5 минут возвращает амплитуду ответов к контрольному значению.
Пример 5. Соединение 5 в дозе O. OOO I MKM вызывает увеличение каинат-вызванных токов на 0-10%., в дозе 0.001мкМ - на 0-30%, в дозе 0.01мкМ - на 10-30%, а в дозе 0.1 мкМ
- на 0-20%. Отмывка в течение 3-5 минут возвращает амплитуду ответов к контрольному значению.
Пример 6. Соединение 6 в дозе O. OOO I MKM вызывает увеличение каинат-вызванных токов на 0%, в дозе 0.001мкМ - на 0-10%, в дозе 0.01мкМ - на 0-30%, а в дозе ОЛмкМ - на 0-10%. Отмывка в течение 3-5 минут возвращает амплитуду ответов к контрольному значению.
Пример 7. Соединение 7 в дозе O. OOO I MKM вызывает увеличение каинат-вызванных токов на 0%., в дозе 0.001мкМ - на 10-20%, в дозе 0.01мкМ - на 10-40%, а в дозе ОЛмкМ - на 0-10%. Отмывка в течение 3-5 минут возвращает амплитуду ответов к контрольному значению.
Пример 8. Соединение 8 в дозе O. OOO I MKM вызывает увеличение каинат-вызванных токов на 0- 10%, в дозе 0.001мкМ - на 20-40%, в дозе 0.01мкМ - на 10-20%, а в дозе ОЛмкМ - на 0-10%. Отмывка в течение 3-5 минут возвращает амплитуду ответов к контрольному значению.
Полученные результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1. Активность соединений в потенцировании АМРА/каинат вызванных токов в нейронах Пуркинье мозжечка крыс.
Figure imgf000016_0001
O.O I MKM - потенциация на 30- 40%,
0.1 мкМ - потенциация на 0%,
1мкМ - блокада на -20- 40%.
0.0001мкМ - потенциация на 0 - 20%,
0.001мкМ - потенциация на 10 - 30%,
3
O.O I MKM - потенциация на 10- 40%,
0.1 мкМ - потенциация на 0- 10%
0.0001мкМ - потенциация на 0%,
0.001мкМ - потенциация на 0- 10%,
4
O.O I MKM - потенциация на 10- 20%,
0.1 мкМ - потенциация на 0%
0.0001мкМ - потенциация на 0 - 10%,
0.001мкМ - потенциация на 0 - 30%,
5
O.O I MKM - потенциация на 10- 30%,
0.1 мкМ - потенциация на 0- 20%
0.0001мкМ - потенциация на 0%,
0.001мкМ - потенциация на 0 - 10%,
6
O.O I MKM - потенциация на 0- 30%,
0.1 мкМ - потенциация на 0- 10%
0.0001мкМ - потенциация на 0%,
0.001мкМ - потенциация на 10 - 20%,
7
O.O I MKM - потенциация на 10- 40%,
0.1 мкМ - потенциация на 0- 10%
0.0001мкМ - потенциация на 0- 10%,
0.001мкМ - потенциация на 20 - 40%,
8
O.O I MKM - потенциация на 10- 20%,
0.1 мкМ - потенциация на 0- 10%
Мемантин 0 - 15% потенциации при 30 мкМ
Как видно из представленной таблицы 1 соединения общей формулы 1 обладают свойствами потенцировать токи, вызываемые активацией АМРА-рецепторов. Соединения превосходят по активности сравниваемое вещество Мемантин в 30000 - 3000000 раз по тесту потенцирования АМРА ответов, что делает их ценными для применения в медицине, особенно при лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Пример. Исследование специфической когнитивно-стимулирующей и нейропротекторной активности соединений общей формулы 1 (на прогеартрических моделях (хроническая скополаминовая модель на крысах).
Известно, что в основе функциональных расстройств, наблюдаемых при болезни Альцгеймера, лежат поражение холинергической системы мозга, которое приводит к развитию нарушения пространственной ориентации. При развитии болезни помимо нарушений памяти наблюдается неврологический дефицит - нарушение мелкой моторики, координации движений, развивается замедленность движений.
При БА в структурах переднего мозга происходит снижение активности основного фермента синтеза ацетилхолина, холин-ацетилтрансферазы, и повышение активности фермента, разрушающего ацетилхолин, ацетилхолинэстеразы, и, как следствие, уменьшение содержания ацетилхолина. Также при БА наблюдается активная деградация нейронов холинергической системы, тесно связанная со снижением количества в тканях мозга, в особенности гиппокампа, ростовых факторов. Транспорт таких важных факторов осуществляется по нейронам холинергической системы, поэтому деградация этих нейронов влечет за собой развитие дефицита ростовых факторов. С другой стороны, недостаток ростовых факторов провоцирует гибель нейронов холинергической системы. Таким образом, недостаток ростовых факторов приводит к процессу гибели нейронов, развивающемуся по принципу положительной обратной связи.
Дефицит холинергической системы является наиболее ярким проявлением патогенеза БА, он возникает на ранней стадии болезни и имеет четкую корреляцию со степенью развития деменции. Именно недостаточностью холинергической системы определяется дефицит когнитивных и поведенческих функций при БА. Поэтому и ранее, и в настоящее время для лечения БА широко используются холиномиметические средства, которые усиливают холинергическую нейропередачу, среди которых наиболее широко применяются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Barril et al., 2002; Pomponi et al., 1990). Кроме того, для коррекции мнестических нарушений при деменциях применяются с нейропротективной активностью препараты.
Антагонисты холинергической системы, в частности скополамин, вызывают в эксперименте нарушения памяти, сходные с тем, которые наблюдаются при БА (Camps, Munos-Torrero, 2002; Voronina, 1994). Поэтому одной из наиболее часто используемых экспериментальных моделей БА или ускоренного старения являются методики, использующие повторное введение скополамина.
Для моделирования у животных БА была использована методика хронического введения скополамина (Ю.В. Буров и соавт., (1991), Т. А. Воронина, Р. У. Островская, Т.Л.Гарибова, 2012). Методика основана на воспроизведении холинергического дефицита, который является одним из основных патогенетических механизмов развития БА и приводит к нарушению мнестических функций.
Моделирование холинергического дефицита у крыс путем длительного введения скополамина и изучение когнитивных функций (обучение условному рефлексу активного избегания, УРАИ) и брадикинезии (Pole test)
В исследовании использовались следующие вещества: 8 исследуемых соединений и холиноблокатор скополамин (Sigma). Опыты проводились на самцах белых крыс линии Wistar массой 200-210 в начале эксперимента 300-330 при его завершении. Экспериментальные животные были получены из Центрального питомника лабораторных животных «Столбовая», Московская область. Животные содержались на постоянном доступе к корму и воде - использовался полный рацион экструдированного брикетированного корма (ГОСТ на корм Р 50258-92) и питьевая вода. Содержание животных соответствовало правилам лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ 351.000.3-96 и 51000.4-96), приказу МЗ РФ N°276 от 19.06.2003г. Эксперименты проводили с 10 до 16 часов.
Животные содержались в виварии при температурном режиме 20-22°С, при световом режиме - 12 часов свет/ 12 часов темнота, в отдельных пластмассовых клетках с решетчатыми крышками из нержавеющей стали, с подстилкой обеспыленной из деревянной стружки по 8 особей в каждой клетке. За 2-3 часа до введения препаратов животные лишались корма. Раствор тестируемых соединений в 2-х дозах (0,25 и 0,5 мг/кг) и контрольный раствор (дистиллированная вода плюс 3 капли ДМСО) вводили крысам внутрь из расчета 0,2 мл на 100 г массы тела животного с 21 по 30 день эксперимента. Скополамин (Sigma) вводили внутрибрюшинно (внб) ежедневно один раз в сутки в дозе 1,5 мг/кг в течение 20 дней. Затем крысам внутрь вводили исследуемые соединения с 21 по 30 день. Обучение УРАИ всех групп крыс проводили с 31 по 35 день эксперимента, определение неврологического статуса с использованием Pole-теста - с 36 по 38 день (Табл. 2). Таблица 2. Схема хронического эксперимента
Figure imgf000020_0001
Метод исследования УРАИ
Модель двустороннего избегания негативного воздействия в челночной камере (шаттл-бокс) - вариант УРАИ, который широко применяется для оценки действия веществ на процесс обучения.
В исследовании использовалась челночная камера (шаттл-бокс) фирмы "Ugo Basile" (Италия), состоящая из двух одинаковых отделений размером 19x21 см с электродным полом. Отделения были разделены перегородкой с отверстием диаметром 9 см и со стенками высотой 22 см. Длительность изолированного действия условного светового и звукового сигналов была 10 с, после чего добавлялось электроболевое подкрепление длительностью 10 с. Как только крыса перебегала в соседнее отделение, раздражители, - свет, звук и ток, - выключались, т.е. максимально возможная длительность действия условных раздражителей была 20 с, в том числе 10 с совместно с электрическим током. Силу электроболевого раздражения подбирали индивидуально для каждого животного. Использовалась пороговая сила тока, вызывающая двигательную реакцию крысы (попытки избавления). Интервалы между сочетаниями были 40 с. Избавлением (безусловный рефлекс) считалось перебежка животного в соседний отсек в ответ на удар током, избеганием (условный рефлекс) - перебежка животного в соседний отсек после включения условного сигнала света и звука до подачи электроболевого раздражителя. Кроме того, регистрировалось количество отказов от выполнения рефлекса. Обучение продолжалось в течение 5 дней по 8 сочетаний в день. Критерием обученности считалось - 6 реакции избегания (условного рефлекса) из 8 предъявлений (75%). Если животное не достигало критерия в течение всего периода обучения, то оно считалось не обучившимся. Регистрировалось количество животных достигших безусловного и условного рефлексов, количество отказов в процентах к общему числу крыс в группе.
Результаты изучения влияния исследуемых соединений при введении внутрь на обучение
УРАИ у крыс с холинергическим дефицитом
Перед началом обучения УРАИ в течение 5 -минутного периода обследования камеры животные из всех групп быстро находили отверстие и проводили примерно равное количество времени в обеих камерах. Затем для каждого животного индивидуально подбирали силу тока. Показателем оптимальности болевого раздражения было отсутствие замирания или беспорядочного бега и прыжков.
Введение крысам контрольной группы в течение всего эксперимента только воды (пассивный контроль) в 1-й и 2-й дни обучения критерию обученности условному рефлексу активного избегания не достигло ни одно животное, а количество отказов от выполнения рефлекса составило, соответственно 67 и 50% (табл. 3, 4,5,6,7), первый и второй дни обучения). На третий день обучения в группе пассивного контроля критерия обученности (шесть условных реакций из 8 предъявлений) достигло 25% животных при полном отсутствии отказов. На 4-й и 5-й дни условному рефлексу активного избегания обучились около 40% животных при минимальных отказах от выполнения рефлексов (12%) (табл. 3,4,5,6,7, третий, четвертый и пятый дни обучения).
У животных группы активного контроля (которым вводился скополамин) обучение УРАИ проходило значительно медленнее. Так, на протяжении всего времени эксперимента динамика формирования рефлекса у этих животных отставала от динамики крыс пассивного контроля и на пятый день обучения только 11 % крыс достигли критерия обученности условному рефлексу активного избегания (табл. 5; 1-й - 5-й дни обучения).
Крысам, которым вводились исследуемые соединения в дозе 0,25 мг/кг внутрь на фоне дефицита холинергической системы к пятому дню обучения критерия обученности достигли 57-77% животных, в то время как у животных активного контроля этот показатель составлял только 11%. При этом на фоне исследуемых соединений начиная с 4-го дня обучения не отмечалось отказов от выполнения животными условного рефлекса активного избегания (табл. 6; 1-й - 5-й дни обучения).
Исследуемые соединения в дозе 0,5 мг/кг при введении крысам внутрь существенно улучшали обучение крыс с дефицитом холинергической системы, вызванным скополамином. Позитивная динамика наблюдалась начиная с 3-его дня обучения, а на 4-й и 5-й дни критерия обученности достигли соответственно, 56% и 67-77% крыс при полном отсутствии отказов от выполнения рефлекса (табл.5).
Таблица 3. Суммарные показатели влияния исследуемых соединений (внутрь) на обучение крыс условной реакции активного избегания (количество безусловных реакций (реакций избавления), в процентах от числа предъявлений) на модели холинергического дефицита, вызванного длительным введением скополамина (М±щ)
Figure imgf000022_0001
Таблица 4. Суммарные показатели влияния исследуемых соединений (внутрь) на обучение крыс условной реакции активного избегания (количество условных реакций (реакций избегания), в процентах от числа предъявлений) на модели холинергического дефицита, вызванного длительным введением скополамина (М±т)
Figure imgf000023_0001
- достоверность отличий от группы пассивного контроля, при Р<0,05 (критерий Стьюдента); достоверность отличий от группы активного контроля, при Р<0,05 (критерий Манна-Уитни), ^ - (критерий Кру скала-Уо ллиса) .
Таблица 5. Суммарные показатели влияния исследуемых соединений (внутрь) на обучение крыс условной реакции активного избегания (количество животных достигших критерия обученности условному рефлексу) на модели холинергического дефицита, вызванного длительным введением скополамина
Figure imgf000023_0002
&- достоверность отличий от группы активного контроля, при Р<0,05 (точный критерий Фишера). Таблица 6. Суммарные показатели влияния исследуемых соединений (внутрь) на обучение крыс условной реакции активного избегания (число отказов выполнения животными адекватных реакций) на модели холинергического дефицита, вызванного длительным введением скополамина (М±т)
Figure imgf000024_0001
*- достоверность отличий от группы пассивного контроля при Р<0,05 (критерий Стьюдента) #- достоверность отличий от группы активного контроля, при Р<0,05 (критерий Манна-Уитни)
Таблица 7. Суммарные показатели влияния исследуемых соединений (внутрь) на обучение крыс условной реакции активного избегания (количество животных с отказами от выполнения адекватных реакций) на модели холинергического дефицита, вызванного длительным введением скополамина (М±т)
Figure imgf000024_0002
- достоверность отличий от группы активного контроля, при Р<0,05 (критерий Манна-Уитни) В результате проведенных исследований показано, что исследуемые соединения в дозах 0,25 мг/кг и 0,5 мг/кг обладают выраженными позитивными эффектами у крыс с дефицитом холинергического системы, корректируя нарушения обучения и памяти, вызванные длительным введением холиноблокатора скополамина. Эффект вещества характеризовался развитием безусловных реакций на ранних этапах формирования УРАИ, на смену которым нарастало количество условнорефлекторных избеганий в челночной камере, особенно на 4-й и 5-й дни обучения. К концу эксперимента (4-й и 5-й дни), показатели крыс в группах, которым вводились исследуемые соединения превосходили показатели у животных пассивного контроля, получавших воду, как по количеству реакций избегания, так и по показателю количества животных достигших критерия обученности. На фоне исследуемых соединений у животных при выполнении рефлекса отмечалось значительно меньше отказов от выполнения адекватных реакций в сравнении с активным контролем с холинергическим дефицитом. Это свидетельствует о том, что предлагаемые соединения при введении внутрь способно оптимизировать процесс обучения вне зависимости от воздействия патологических факторов. Наиболее эффективной была доза исследуемых соединений равная 0,5 мг/кг.
Метод исследования неврологических нарушений
Для изучения у крыс психоневрологического статуса, неврологических нарушений использовали методику «Pole-test» (Pole-тест) (Ogawa N, Hirose Y, Ohara S, Ono T, Watanabe Y A simple quantitative bradykinesia test in MPTP -treated mice. Res Commun Chem Pathol Pharmacol: V.50, N°3, P.435-441; 1985). Крысу помещали на вершину металлического стержня (1 м высотой и 3 см в диаметре, обернутого бинтом с пробковым набалдашником диаметром 5 см) носом вверх, и замеряли время необходимое животному для ориентирования - поворота головой вниз (t-поворота) и спуска вниз по стержню (t-спуска). Стержень крепится к основе, которая устанавливается в «домашнем» боксе крысы. Животным, с неврологическими нарушениями, требуется гораздо больше времени для правильной ориентации в пространстве и спуска. Перед тестированием крыс обучали в течение 2 дней (предъявляя по 3 пробы в день). В день тестирования осуществляли одну посадку на вершину стержня. Если крыса упала со стержня или не смогла спуститься в одной (или более) попыток, то использовали наибольшее время, полученное при выполнении других попыток. Результаты изучения влияния исследуемых соединений при введении внутрь на
брадикинезию у крыс с холинергическим дефицитом
Изучение нейропротективного действия изучаемых соединений проводили в опытах на крысах с холинергическим дефицитом, вызванным длительным введением скополамина с использованием Pole-теста. Определяли степень нарушения неврологического статуса, характеризующегося брадикинезией - увеличением времени поворота головы и спуска с шеста в момент посадки крысы на его вершину.
Установлено, что у крыс группы активного контроля на фоне холинергического дефицита (скополамин) по сравнению с пассивным контролем (вода) отмечалось существенное увеличение времени выполнения рефлекса поворота головы и спуска животного с шеста, то есть наблюдалась брадикинезия (табл.8). Исследуемые соединения в дозе 0,5 мг/кг при введении внутрь животным с холинергическим дефицитом способствовали уменьшению времени выполнения Pole-теста по обоим показателям до уровня показателей в группе крыс пассивного контроля (табл.8). В дозе 0,25 мг/кг предлагаемые соединения обеспечивали уменьшение времени спуска с шеста, но эти результаты были статистически не достоверными (табл.8).
Таблица 8. Нейропротективный эффект исследуемых соединений у крыс с брадикинезией, на оне холине гического де ицита, вызванного х оническим введением скополамина
Figure imgf000026_0001
# - достоверность отличий от группы пассивного контроля, *- достоверность отличий от группы активного контроля, при Р<0,05 (критерий Стьюдента).
Экспериментальное исследование предлагаемых соединений выявило его способность существенно ослаблять нарушения памяти у животных с холинергическим дефицитом, вызванным длительным введением холиноблокатора скополамина. Эффект вещества, особенно в дозе 0,5 мг/кг, характеризуется значительным улучшением выработки нарушенного у крыс, получавших скополамин, условного рефлекса активного избегания по показателям скорости формирования рефлекса и количества обучившихся животных.
Позитивное когнитивное действие у исследуемых соединений сочетается с выявленным с помощью Pole-теста нейропротективным эффектом у крыс с холинергическим дефицитом, которое характеризуется ослаблением у них брадикинезии. Исследуемые соединения в дозе 0,5 мг/кг при введении внутрь животным с холинергическим дефицитом уменьшали время выполнения Pole-теста по обоим показателям до уровня значений в группе крыс пассивного контроля.
Таким образом, исследуемые соединения при введении крысам внутрь обладают когнитивно-позитивным и нейропротективным действием в опытах на крысах с холинергическим дефицитом, вызванным длительным введением скополамина.
Как это обычно принято в медицине, соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению рекомендуется применять в виде композиций, которые являются также объектом настоящего изобретения. Фармацевтическая композиция согласно изобретению приготавливается с помощью общепринятых в данной области техники приемов и включает фармакологически эффективное количество активного агента, представляющего соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль (называемые далее "активное соединение"), составляющее обычно от 5 до 30 вес.%, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными агентами, такими как носители, наполнители, разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты. В соответствии с известными методами фармацевтические композиции могут быть представлены различными жидкими или твердыми формами.
Примеры твердых лекарственных форм включают, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др.
Примеры жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения включают растворы, эмульсии, суспензии и др.
Композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем.
Композиции согласно изобретению в форме таблеток содержат от 5 до 30% активного соединения и наполнитель(и) или носитель(и). В качестве таковых для таблеток применяются: а) разбавители: свекловичный сахар, лактоза, глюкоза, натрия хлорид, сорбит, маннит, гликоль, фосфат кальция двузамещенный; б) связующие вещества: магниевый силикат алюминия, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон; в) разрыхлители: декстроза, агар, альгиновая кислота или ее соли, крахмал, твин.
ПРИМЕР 1.
100 мг таблетки, содержащие по 0.1 мг соединения 2
Соединение 2 0.1 мг
Лактоза 54.9.0 мг
Альгиновая кислота 20.0 мг
Лимонная кислота 5.0 мг
Трагакант 20.0 мг
Таблетка может быть сформирована посредством прессовки или формовки активного ингредиента с одним или более дополнительными ингредиентами.
Получение прессованных таблеток осуществляется на специальной установке. Активный ингредиент в свободной форме, такой, как порошок или гранулы, в количестве 10 г (количество вещества, необходимое для получения 10000 таблеток) перемешивается со связующим веществом - трагакантом (200 г), смешивается с разбавителем - лактозой (590 г), в смесь добавляется разрыхляющее вещество - альгиновая кислота (200 г) и отдушка - лимонная кислота (50 г).
Для желатиновых капсул обычно используются дополнительно красители и стабилизаторы. В качестве красителей используются: тетразин, индиго; в качестве стабилизаторов могут быть представлены: натрия метабисульфит, натрия бензоат. Предлагаемые желатиновые капсулы содержат от 1 до 20 % активного ингредиента.
ПРИМЕР 2.
500 мг капсулы, содержащие по 0.5 мг соединения 2
Соединение 2 0.5 мг
Глицерин 100.0 мг
Сахарный сироп 339.5 мг
Мятное масло 40.0 мг
Натрия бензоат 10.0 мг
Аскорбиновая кислота 5.0 мг
Тетразин 5.0 мг 5 г активного вещества (соединения 2) (количество, необходимое для приготовления 10000 капсул) тонко измельчают и смешивают в смесителе с глицерином (1000 г) и сахарным сиропом (3490 мг). После перемешивания в смесь добавляют мятное масло (400 г), бензоат натрия (100 г), аскорбиновую кислоту (50 г) и тетразин (50 г). Желатиновые капсулы приготовляют капельным методом. Этот метод позволяет осуществлять одновременное капельное дозирование раствора лекарственного вещества и нагретой желатиновой массы (900 г желатина) в охлажденное вазелиновое масло. В результате образуются бесшовные шарообразные желатиновые капсулы, заполненные лекарственной смесью, полностью готовые к употреблению, содержащие 50 мг активного вещества.
Инъекционные формы композиции предпочтительно представляют собой изотонические растворы или суспензии. Вышеуказанные формы могут стерилизоваться и содержать добавки, такие как консерванты: натрия метабисульфит, бензойная кислота, натрия бензоат, смесь метилпарабена и пропилпарабена; стабилизаторы: абрикосовая и аравийская камедь, декстрин, крахмальный клейстер, метилцеллюлоза, твин; соли, регулирующие осмотическое давление (хлорид натрия), или буферы. Кроме того, они могут содержать другие терапевтически полезные вещества.
ПРИМЕР 3.
2 мл ампулы, содержащие по 1 мг соединения 1
Соединение 1 1.0 мг
Натрия хлорид 0.9% раствор 1.6 мл
Бензойная кислота 10.0 мг
Метилцеллюлоза 10.0 мг
Мятное масло 0.4 мл
Для приготовления инъекционных форм активное соединение 1 (1г; количество, необходимое для изготовления 1000 ампул) тонко измельчают и смешивают в смесителе с мятным маслом (400 мл), затем добавляют метилцеллюлозу (10 г), смешивают с 0,9% раствором хлорида натрия (1600 мл) и добавляют бензойную кислоту (10 г). Полученный раствор фасуют в ампулы по 2 мл и стерилизуют паром в течение 30 мин.
Следующий аспект изобретения составляет способ воздействия на АМРА-рецепторы введением эффективного количества соединения общей формулы 1.
Назначаемая для приема доза активного компонента (соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемых солей) варьирует в зависимости от многих факторов, таких как возраст, пол, вес пациента, симптомы и тяжесть заболевания, конкретно назначаемое соединение, способ приема, форма препарата, в виде которой назначается активное соединение.
Обычно, общая назначаемая доза составляет от 0.1 до 40 мг в день. Общая доза может быть разделена на несколько доз, например, для приема от 1 до 4 раз в день. При оральном назначении интервал общих доз активного вещества составляет от 0.1 до 40 мг в день, предпочтительно, от 0.1 до 10 мг. При парентеральном приеме интервал назначаемых доз составляет от 0.5 до 20 мг в день, предпочтительно, от 0.5 до 10 мг, а при внутривенных инъекциях - от 0.05 до 5.0 мг в день, предпочтительно, от 0.05 до 2.5 мг. Точная доза может быть выбрана лечащим врачом.

Claims

Формула изобретения.
1. Ν,Ν'-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулой (1):
Figure imgf000031_0001
в которой:
Е представляет карбонильную группу, -СН2- группу;
Ri представляет Н, низший алкил, Ci-Сюалкокси;
R2 в совокупности выбирается из групп, соответствующих общим формулам (1.1а), (1.2а), (1.3а), (1.4а):
Figure imgf000031_0002
1.2а
30
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000032_0001
1.3a
Figure imgf000032_0002
R8 представляет H, низший алкил, Ci-Сюалкокси;
R5, R5 , R6, R6 , R7 и R7 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, низший алкил, Ci-Сюалкокси;
R3 и R3 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет Н, низший алкил, Ci-Сюалкокси;
R4 и R4 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет Н, низший алкил, Ci-Сюалкокси.
2. Соединения по п.1, представляющие производные Ν,Ν'-замещенные 3,7- диазабицикло[3.3.1]нонанов общей формулы (1.1):
Figure imgf000032_0003
1.1
в которых:
Е, Ri, R3, R3 , R R4 , R5, R5 , R6, R6 и R8 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
3. Соединения по п.1, представляющие производные Ν,Ν'-замещенные 3,7- диазабицикло[3.3.1]нонанов общей формулы (1.2):
31
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000033_0001
1.2
в которых:
Е, Ri, R3, R3 , R R4 , R5, R5 , R6, R6 , R7, R7 и R8 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
4. Соединение по п.2, представляющее:
3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она;
3,7-бис(7-метокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она;
3,7-бис(4-метокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она;
3,7-бис(6-метокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она
5. Соединение по п.2, представляющее
3 ,7-бис(3 ,4-дигидро-2^хромен-6-илкарбонил)- 1 ,5-диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она;
3,7-бис(7-метокси-3,4-дигидро-2^хромен-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она;
3,7-бис(6-метокси-3,4-дигидро-2^хромен-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она;
3,7-бис(4-метокси-3,4-дигидро-2^хромен-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она;
6. Соединение по п.2, выбранное из группы:
3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илметил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она;
3,7-бис(7-метокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илметил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она;
32
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 3,7-бис(4-метокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илметил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она;
3,7-бис(6-метокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илметил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она
3 ,7-бис(3 ,4-дигидро-2^хромен-6-илметил)- 1 ,5-диметил-3 ,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан- 9-она;
3 ,7-бис(7-метокси-3 ,4-дигидро-2^хромен-6-илметил)- 1 ,5-диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она;
3 ,7-бис(6-метокси-3 ,4-дигидро-2^хромен-6-илметил)- 1 ,5-диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она;
3,7-бис(4-метокси-3,4-дигидро-2^хромен-6-илметил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она.
3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонана;
3,7-бис(7-метокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонана;
3,7-бис(4-метокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонана;
3,7-бис(6-метокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонана
3 ,7-бис(3 ,4-дигидро-2^хромен-6-илкарбонил)- 1 ,5-диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1]нонана;
3 ,7-бис(7-метокси-3 ,4-дигидро-2^хромен-6-илкарбонил- 1 ,5-диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1]нонана;
3,7-бис(6-метокси-3,4-дигидро-2^хромен-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонана;
3,7-бис(4-метокси-3,4-дигидро-2^хромен-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонана.
3,7-бис(3,4-дигидро-2^хромен-6-илметил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонана;
3 ,7-бис(7-метокси-3 ,4-дигидро-2^хромен-6-илметил)- 1 ,5-диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1]нонана;
3 ,7-бис(6-метокси-3 ,4-дигидро-2^хромен-6-илметил)- 1 ,5-диметил-3 ,7- диазабицикло[3.3.1]нонана;
33
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 3,7-бис(4-метокси-3,4-дигидро-2^хромен-6-илметил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонана.
3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илметил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонана;
3,7-бис(7-метокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илметил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонана;
3,7-бис(4-метокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илметил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонана;
3,7-бис(6-метокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илметил)-1,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонана
в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований.
7. Соединения по любому из п.1, обладающие свойством положительного модулирования активности АМРА-рецепторов.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством модулировать активности АМРА-рецепторов, содержащая соединение общей формулы I по любому из пп.1-7 в эффективном количестве
9. Способ воздействия на АМРА-рецепторы введением эффективного количества соединения по п.1.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что введение эффективного количества соединения по п.1 осуществляют в дозе от 0, 1 до 40 мг в день.
11. Применение соединений по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных активностью АМРА- рецепторов.
12. Применение по п.11, где заболеванием является нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП), хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, болезни Нимана-Пика, болезни эпилепсия и эпилептический статус, болезни шизофрения, биполярное расстройство, сумеречное сознание, мигрень, интеллектуально-мнестические расстройства, гипоксия головного мозга, ишемии головного мозга (в том числе инсульт) и других заболеваний нервной системы.
34
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
PCT/RU2016/050037 2015-09-18 2016-09-16 N,n'-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, фармацевтические композиции на их основе и их применение WO2017048159A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201890755A EA201890755A1 (ru) 2015-09-18 2016-09-16 N,n'-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, фармацевтические композиции на их основе и их применение

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015139719 2015-09-18
RU2015139719A RU2613071C1 (ru) 2015-09-18 2015-09-18 N, N'-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, фармацевтические композиции на их основе и их применение

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017048159A1 true WO2017048159A1 (ru) 2017-03-23

Family

ID=58289528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2016/050037 WO2017048159A1 (ru) 2015-09-18 2016-09-16 N,n'-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, фармацевтические композиции на их основе и их применение

Country Status (3)

Country Link
EA (1) EA201890755A1 (ru)
RU (1) RU2613071C1 (ru)
WO (1) WO2017048159A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2668982C1 (ru) * 2017-10-10 2018-10-05 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной генетики Российской академии наук Меченный тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040147505A1 (en) * 2001-06-01 2004-07-29 Dan Peters Novel heteroaryl-diazabicyclo alkanes as cns-modulators
RU2333211C1 (ru) * 2006-11-01 2008-09-10 Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук N,n`-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, обладающие фармакологической активностью, фармацевтические композиции на их основе и способ их применения
RU2417082C2 (ru) * 2009-07-14 2011-04-27 Учреждение Российской Академии Наук Институт Физиологически Активных Веществ Ран (Ифав Ран) Средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп на основе n, n'-замещенных 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040147505A1 (en) * 2001-06-01 2004-07-29 Dan Peters Novel heteroaryl-diazabicyclo alkanes as cns-modulators
RU2333211C1 (ru) * 2006-11-01 2008-09-10 Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук N,n`-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, обладающие фармакологической активностью, фармацевтические композиции на их основе и способ их применения
RU2417082C2 (ru) * 2009-07-14 2011-04-27 Учреждение Российской Академии Наук Институт Физиологически Активных Веществ Ран (Ифав Ран) Средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп на основе n, n'-замещенных 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения

Also Published As

Publication number Publication date
EA201890755A1 (ru) 2018-08-31
RU2613071C1 (ru) 2017-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2333211C1 (ru) N,n`-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, обладающие фармакологической активностью, фармацевтические композиции на их основе и способ их применения
EP2062898B1 (de) Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
Griebel et al. Pharmacological studies on synthetic flavonoids: comparison with diazepam
Griebel et al. The effects of compounds varying in selectivity as 5-HT1A receptor antagonists in three rat models of anxiety
US9034865B2 (en) Pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
Hajós et al. Targeting α7 nicotinic acetylcholine receptors in the treatment of schizophrenia
RU2563167C2 (ru) Применение активных фармацевтических соединений для лечения заболеваний центральной нервной системы
EP3083569A1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
EA036844B1 (ru) Производные бензодиазепина, композиции и способы для лечения когнитивного нарушения
CN109651321B (zh) 一种芹菜素-o-烷基胺类化合物、制备方法和应用
Delport et al. Azure B and a synthetic structural analogue of methylene blue, ethylthioninium chloride, present with antidepressant-like properties
WO2016083276A1 (de) Substituierte pyridobenzodiazepinon-derivate und ihre verwendung
RU2613071C1 (ru) N, N&#39;-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, фармацевтические композиции на их основе и их применение
US20210206714A1 (en) Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment
AU2014352629B2 (en) Withanolides useful for the treatment of neurodegenerative diseases
US20210161886A1 (en) Methods of treating depressive disorders
RU2480470C2 (ru) Трициклические производные n,n&#39;-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе
US20190343839A1 (en) Mglu2/3 antagonists for the treatment of intellectual disabilities
CN106810532B (zh) 一类胺烷氧基噻吨酮类化合物、其制备方法和用途
AU2018310024A1 (en) Adamantylmethylamine derivative and use thereof as pharmaceutical
US11472832B2 (en) Withanolides useful for the treatment of neurodegenerative diseases
Doody Dimebon as a potential therapy for Alzheimer's disease
CA3221177A1 (en) Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases
KR20240121572A (ko) 페오놀을 유효성분으로 포함하는 정신장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JPWO2017090716A1 (ja) ピラゾール誘導体の結晶

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16846950

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201890755

Country of ref document: EA

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16846950

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1