WO2017043550A1 - 縮合ピリミジン化合物又はその塩 - Google Patents

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WO2017043550A1
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carbon atoms
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功 宮崎
整 島村
正徳 加藤
英憲 藤田
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Definitions

  • RET Protein kinases are known to exist in a variety of organisms and are involved in a wide range of functional regulation.
  • RET is a receptor tyrosine kinase identified as one of the proto-oncogenes, and binds to the glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) and GDNF receptors to form a complex, thereby phosphorylating the cells.
  • GDNF glial cell line-derived neurotrophic factor
  • GDNF glial cell line-derived neurotrophic factor
  • GDNF glial cell line-derived neurotrophic factor
  • the RET gene is translocated, mutated and overexpressed, so that the activation state is enhanced, resulting in cell proliferation, tumor formation or tissue invasion. It is reported that it contributes (nonpatent literature 3, 4, 5, 6, 7, 8). In addition, it has been reported that RET translocation and increased activation level in these cancers are inversely correlated with prognosis (Non-Patent Documents 9, 10, 11, 12), and RET is a poor prognostic factor for cancer. Is also known.
  • an inhibitor capable of controlling the activity of RET is useful as a therapeutic agent for a disease associated with abnormal enhancement of the RET signal pathway.
  • RET gene in which the RET gene is translocated, mutated and overexpressed, it is possible to suppress cancer cell growth more selectively and intensively by administering a drug that specifically inhibits RET. Is expected to contribute to the treatment of cancer patients, life extension and improvement of QOL.
  • PP1 Non-Patent Document 13
  • PP1 is known as a compound having RET inhibitory activity.
  • PP1 is known to exhibit high inhibitory activity against SRC (Non-Patent Document 14), c-Kit, Bcr-Abl (Non-Patent Documents 15 and 16) and the like in addition to RET.
  • SRC Non-Patent Document 14
  • c-Kit c-Kit
  • Bcr-Abl Non-Patent Documents 15 and 16
  • RET Non-Patent Documents 17 and 18
  • multikinase inhibitors inhibit various signal pathways other than RET, thereby suppressing cell proliferation and the like. Therefore, there are concerns about various side effects, and dose reduction or drug withdrawal period is necessary for side effects. Then, there is a possibility that the RET inhibitory activity cannot be sufficiently exhibited. From the viewpoint of reducing side effects, a RET inhibitor having high inhibitory activity against RET and low inhibitory activity against other kinases is desired.
  • the present inventors have found that the compounds represented by the following formulas (I) and (I ′) have excellent inhibitory activity and kinase selectivity for RET.
  • the present invention was found to be useful as a medicament for treating a disease involving RET such as a malignant tumor, and the present invention was completed.
  • A is a pyrazolyl group having n R 1 as a substituent;
  • R 1 is A halogen atom, A cyano group, A C1-C6 alkyl group which may have a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent, 1 to 3 C6-C14 aromatic hydrocarbon groups which may have a substituent, or 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom which may have a substituent A monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms inclusive;
  • R 2 is A C1-C10 alkyl group which may have a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent, An optionally substituted C2-C6 alkenyl group, A C3-C7 cycloalkenyl group which may have a substituent, A C4-C12 bridged cyclo
  • A is a pyrazolyl group having n R 1 as a substituent;
  • R 1 is A halogen atom, A cyano group, A C1-C6 alkyl group which may have a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent, 1 to 3 C6-C14 aromatic hydrocarbon groups which may have a substituent, or 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom which may have a substituent A monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms inclusive;
  • R 2 is A C1-C10 alkyl group which may have a substituent, A C3-C4 cycloalkyl group which may have a substituent, An optionally substituted C2-C6 alkenyl group, An optionally substituted C3-C4 cycloalkenyl group, A C4-C12 bridged cycloalkyl
  • the present invention also provides a RET inhibitor comprising the compound represented by the above general formula (I) or general formula (I ′) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (I) or general formula (I ′) or a salt thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (I) or general formula (I ′) or a salt thereof for preventing or treating a disease that can be treated by RET inhibition. Offer things.
  • the present invention also provides an antitumor agent comprising a compound represented by the above general formula (I) or general formula (I ′) or a salt thereof.
  • the present invention also provides an antitumor comprising the compound represented by the above general formula (I) or general formula (I ′) or a salt thereof for treating a malignant tumor in which the activated state of RET is increased. Provide the agent.
  • the present invention also provides a compound represented by the above general formula (I) or general formula (I ′) or a salt thereof for use in the prevention or treatment of malignant tumors.
  • the present invention also relates to the general formula (I) or the general formula (I ′) for use in the prevention or treatment of a malignant tumor, wherein the malignant tumor is a malignant tumor in which the activated state of RET is increased. Or a salt thereof.
  • the present invention also provides use of the compound represented by the above general formula (I) or general formula (I ′) or a salt thereof for the production of an antitumor agent.
  • the present invention also provides the above general formula (I) or general formula (I) for producing an antitumor agent, which is an antitumor agent for treating a malignant tumor in which the activation state of RET is enhanced.
  • an antitumor agent which is an antitumor agent for treating a malignant tumor in which the activation state of RET is enhanced.
  • the use of a compound represented by I ′) or a salt thereof is provided.
  • the present invention also provides use of a compound represented by the above general formula (I) or general formula (I ′) or a salt thereof for the production of a RET inhibitor.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating a malignant tumor, comprising administering a compound represented by the above general formula (I) or general formula (I ′) or a salt thereof to a mammal.
  • the present invention also provides administration of a compound represented by the above general formula (I) or general formula (I ′) or a salt thereof to a mammal, wherein the malignant tumor is a malignant tumor in which the activated state of RET is increased.
  • the present invention provides a method for preventing or treating a malignant tumor.
  • the present invention also provides a method for inhibiting RET, which comprises administering a compound represented by the above general formula (I) or general formula (I ′) or a salt thereof to a mammal.
  • Patent Documents 1 and 2 do not suggest any RET inhibitory action or antitumor effect.
  • PP1 is known as a compound having RET inhibitory activity.
  • PP1 has a p-toluyl group bonded to the condensed pyrimidine skeleton, but the structure is greatly different in that it does not have a pyrazolyl group following the amide bond, which is a feature of the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has a feature of having high RET selectivity, unlike PP1.
  • the compound represented by the above general formula (I) and the above general formula (I ′) or a salt thereof, which has not been known about the RET inhibitory action is used as an active ingredient.
  • a novel RET inhibitor and a prophylactic or therapeutic agent for a disease such as a malignant tumor
  • a novel compound represented by the above general formula (I ′) or a salt thereof is preferable.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has an excellent RET selective inhibitory activity and exhibits a growth inhibitory effect on cancer cells.
  • RET is known as an oncogene and is known to be activated by translocation, mutation and overexpression in many cancer types (Non-patent Documents 3, 4, 5, 6, 7, 8)
  • the compound of the present invention or a salt thereof having high RET inhibitory activity is useful as a preventive and / or therapeutic agent for cancer.
  • the compound of the present invention or a salt thereof selectively and strongly inhibits RET compared with other kinases such as SRC and LCK, side effects can be reduced and safety can be expected.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has the advantages that it exhibits good stability in liver microsomes, can be expected to be exposed to good blood, and has no concern about Cyp inhibition.
  • the transition of the relative tumor volume during the test period in Test Example 5 is shown.
  • the transition of the relative tumor volume during the test period in Test Example 5 is shown.
  • the transition of the weight change during the test period in Test Example 5 is shown.
  • the transition of the weight change during the test period in Test Example 5 is shown.
  • the compounds represented by the above formula (I) and the above general formula (I ′) of the present invention are compounds having a pyrazolyl group via an amide bond in the condensed pyrimidine skeleton, and have been known so far for RET inhibitory action. It was a compound that did not exist.
  • the compound represented by the above formula (I ′) or a salt thereof is a novel compound not described in any of the above prior art documents.
  • the compounds represented by the general formula (I) and the general formula (I ′) may be simply referred to as the compound (I) and the compound (I ′), respectively.
  • examples of the “substituent” include a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, a halogenoalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxyalkyl group, and a cycloalkyl.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • alkyl group may be either linear or branched, and includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl.
  • the “halogenoalkyl group” is a straight chain having 1 to 10 carbon atoms having one or more of the above halogen atoms (for example, 1 to 10, 1 to 7, 1 to 5, etc.).
  • a branched chain alkyl group (halogeno C1-C10 alkyl group), for example, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, trichloromethyl group, fluoroethyl group, 1,1,1-trimethyl Fluoroethyl, monofluoro-n-propyl, perfluoro-n-propyl, perfluoroisopropyl, monofluoro-n-butyl, monofluoro-n-pentyl, monofluoro-n-hexyl, etc.
  • hydroxyalkyl group refers to a linear or branched group having 1 to 10 carbon atoms having one or more hydroxy groups (for example, 1 to 5, 1 to 3, 1 or the like).
  • Chain alkyl group hydroxy C1-C10 alkyl group
  • hydroxymethyl group for example, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group (1-hydroxyethyl or 2-hydroxyethyl), hydroxypropyl group, hydroxybutyl group, hydroxypentyl group, hydroxy group A hexyl group, and the like
  • a hydroxy C1-C6 alkyl group, a hydroxy C1-C4 alkyl group and the like are included.
  • alkoxyalkyl group refers to a linear or branched alkoxy group having an alkoxy moiety of 1 to 6 carbon atoms and a linear or branched chain having an alkyl moiety of 1 to 10 carbon atoms.
  • alkoxyalkyl group C1-C6 alkoxy C1-C10 alkyl group
  • examples of the linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include an alkoxy group in which the alkyl portion is one having 1 to 6 carbon atoms among the examples of the alkyl group described above. It is done.
  • alkoxyalkyl groups examples include methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, n-butoxymethyl, 2-methoxyethyl, 1-methoxy-n-propyl, 3-methoxy-n- Propyl group, 2-ethoxy-n-butyl group, 4-methoxy-n-butyl group, 5-methoxy-n-pentyl group, 6-methoxy-n-hexyl group and the like, and C1-C4 alkoxy C1-C6 Alkyl groups, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl groups and the like are included.
  • cycloalkyl group examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like, such as C3-C7 cycloalkyl group, C3-C5 cycloalkyl group, C3-C4 cycloalkyl group. Groups etc. are included.
  • the “cycloalkyl group” should be defined separately from the “bridged cycloalkyl group” described later. Therefore, in the present invention, “bridged cycloalkyl group” is excluded from “cycloalkyl group”.
  • examples of the “cycloalkyl-alkyl group” include a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cycloheptylmethyl group, and the like, and a C3-C7 cycloalkyl-substituted C1-C10 Examples include an alkyl group and a C3-C5 cycloalkyl-substituted C1-C6 alkyl group.
  • bridged cycloalkyl group refers to a bridged cyclic hydrocarbon group in which the carbocyclic ring constituting the bridged cyclic hydrocarbon group has a saturated structure.
  • examples of the “bridged cycloalkyl group” include a bicyclo [1.1.0] butyl group (bicyclo [1.1.0] butan-1-yl group or bicyclo [1.1.0] Butan-2-yl group), bicyclo [1.1.1] pentyl group (bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl group or bicyclo [1.1.1] pentan-2-yl group), Bicyclo [3.1.0] hexyl group (bicyclo [3.1.0] hexan-1-yl group, bicyclo [3.1.0] hexane-2-yl group, bicyclo [3.1.0] hexane -3-yl group or bicyclo [3.1.0] hexane-6-yl group), bicyclo [2.
  • examples of the “aralkyl group” include a benzyl group, a phenethyl group, a naphthylmethyl group, a fluorenylmethyl group, and the like, and a C7-C14 aralkyl group and the like are included.
  • the “alkenyl group” may be linear or branched, and is an unsaturated aliphatic hydrocarbon group having at least one double bond (for example, 1 or 2, 1 or the like).
  • -C6 alkenyl group, C2-C4 alkenyl group and the like are included.
  • the “cycloalkenyl group” means an unsaturated alicyclic hydrocarbon group having at least one double bond (for example, 1 or 2, 1 or the like), for example, a cyclopropenyl group (for example, , 2-cyclopropen-1-yl group, etc.), cyclobutenyl group (eg, 2-cyclobuten-1-yl group, etc.), cyclopentenyl group (eg, 2-cyclopenten-1-yl group, 3-cyclopentene-1- Yl group etc.), cyclopentadienyl group (eg 2,4-cyclopentadien-1-yl group etc.), cyclohexenyl group (eg 3-cyclohexen-1-yl group etc.), cycloheptenyl group (eg 3 -Cyclohepten-1-yl group) and the like, and C3-C7 cycloalkenyl group, C3-C5 cycloalkenyl group,
  • alkynyl group may be any of linear, branched and cyclic, and means an unsaturated hydrocarbon group having at least one triple bond, such as an ethynyl group, 1- or 2 -Propynyl group, 1-, 2- or 3-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group and the like, and include C2-C6 alkynyl group, C2-C4 alkynyl group and the like.
  • alkoxy group may be either linear or branched.
  • examples thereof include an oxy group, an isopentyloxy group, and a hexyloxy group, and include a C1-C6 alkoxy group, a C1-C4 alkoxy group, and the like.
  • halogenoalkoxy group is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms having one or more halogen atoms (for example, 1 to 10, 1 to 7, 1 to 5 etc.) or Branched chain alkoxy group (halogeno C1-C6 alkoxy group), for example, fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, fluoroethoxy group, 1,1,1-trifluoroethoxy group Monofluoro-n-propoxy group, perfluoro-n-propoxy group, perfluoro-isopropoxy group and the like, and halogeno C1-C6 alkoxy group, halogeno C1-C4 alkoxy group and the like are included.
  • cycloalkoxy group in the present specification include a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, and the like, and includes a C3-C7 cycloalkoxy group and the like.
  • examples of the “cycloalkyl-alkoxy group” include a cyclopropylmethoxy group, a cyclobutylmethoxy group, a cyclopentylmethoxy group, a cyclohexylmethoxy group, a cycloheptylmethoxy group, etc., and a C3-C7 cycloalkyl-substituted C1-C4 An alkoxy group and the like are included.
  • examples of the “aralkyloxy group” include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a naphthylmethyloxy group, a fluorenylmethyloxy group, and the like, and a C7-C14 aralkyloxy group and the like are included.
  • alkylthio group may be either linear or branched, for example, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, isopropylthio group, n-butylthio group, isobutylthio group, Examples thereof include a tert-butylthio group, an n-pentylthio group, an isopentylthio group, and a hexylthio group, and include a C1-C6 alkylthio group and a C1-C4 alkylthio group.
  • examples of the “cycloalkyl-alkylthio group” include a cyclopropylmethylthio group, a cyclobutylmethylthio group, a cyclopentylmethylthio group, a cyclohexylmethylthio group, a cycloheptylmethylthio group, and the like, and a C3-C7 cycloalkyl-substituted C1-C4 An alkylthio group and the like are included.
  • the “monoalkylamino group” includes methylamino group, ethylamino group, n-propylamino group, isopropylamino group, n-butylamino group, isobutylamino group, tert-butylamino group, n-pentyl group.
  • Examples thereof include an amino group, an isopentylamino group, a hexylamino group, and the like includes an amino group monosubstituted by a linear or branched C1-C6 alkyl group.
  • dialkylamino group includes a dimethylamino group, an ethylmethylamino group, a diethylamino group, a di (n-propyl) amino group, a diisopropylamino group, a di (n-butyl) amino group, a diisobutylamino group, Examples include di (tert-butyl) amino group, di (n-pentyl) amino group, diisopentylamino group, dihexylamino group, and the like, which are di-substituted with a linear or branched C1-C6 alkyl group. Amino groups and the like.
  • examples of the “cycloalkyl-alkylamino group” include a cyclopropylmethylamino group, a cyclobutylmethylamino group, a cyclopentylmethylamino group, a cyclohexylmethylamino group, and a cycloheptylmethylamino group.
  • a cycloalkyl group-substituted C1-C4 alkylamino group and the like are included.
  • acyl group means an alkylcarbonyl group or an arylcarbonyl group.
  • alkylcarbonyl group includes a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, an n-propylcarbonyl group, an isopropylcarbonyl group, an n-butylcarbonyl group, an isobutylcarbonyl group, a tert-butylcarbonyl group, and an n-pentylcarbonyl group.
  • Group, an isopentylcarbonyl group, a hexylcarbonyl group and the like, and a linear or branched (C1-C6 alkyl) carbonyl group and the like are included.
  • the “arylcarbonyl group” includes phenylcarbonyl group, naphthylcarbonyl group, fluorenylcarbonyl group, anthrylcarbonyl group, biphenylylcarbonyl group, tetrahydronaphthylcarbonyl group, chromanylcarbonyl group, 2,3- Examples thereof include a dihydro-1,4-dioxanaphthalenylcarbonyl group, an indanylcarbonyl group, a phenanthrylcarbonyl group and the like, and a (C6-C14 aryl) carbonyl group and the like are included.
  • acyloxy group means an alkylcarbonyloxy group or an arylcarbonyloxy group.
  • alkylcarbonyloxy group includes methylcarbonyloxy group, ethylcarbonyloxy group, n-propylcarbonyloxy group, isopropylcarbonyloxy group, n-butylcarbonyloxy group, isobutylcarbonyloxy group, tert-butyl.
  • Examples thereof include a carbonyloxy group, an n-pentylcarbonyloxy group, an isopentylcarbonyloxy group, a hexylcarbonyloxy group, and the like, and a linear or branched (C1-C6 alkyl) carbonyloxy group and the like are included.
  • the “arylcarbonyloxy group” includes phenylcarbonyloxy group, naphthylcarbonyloxy group, fluorenylcarbonyloxy group, anthrylcarbonyloxy group, biphenylylcarbonyloxy group, tetrahydronaphthylcarbonyloxy group, chromanyl.
  • Examples include carbonyloxy group, 2,3-dihydro-1,4-dioxanaphthalenylcarbonyloxy group, indanylcarbonyloxy group, phenanthrylcarbonyloxy group and the like, (C6-C14 aryl) carbonyloxy group, etc. Is included.
  • alkoxycarbonyl group may be either linear or branched, and for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl.
  • Group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group and the like, and (C1-C6 alkoxy) carbonyl group and the like are included.
  • examples of the “aralkyloxycarbonyl group” include a benzyloxycarbonyl group, a phenethyloxycarbonyl group, a naphthylmethyloxycarbonyl group, a fluorenylmethyloxycarbonyl group, and the like, and a (C7-C14 aralkyl) oxycarbonyl group. Etc. are included.
  • the “saturated heterocyclic group” is a monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic group having a heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • morpholino group 1-pyrrolidinyl group, piperidino group, piperazinyl group, 4-methyl-1-piperazinyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrothiophenyl group, thiazolidinyl group, oxazolidinyl group, 7-azabicyclo [2 2.1] hept-2-yl group, 2,6-dioxabicyclo [3.2.1] oct-7-yl group, and the like.
  • the saturated heterocyclic group is “monocyclic or polycyclic saturated having 3 to 10 carbon atoms and containing 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • a heterocyclic group “ a monocyclic saturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom ”,“ a nitrogen atom and A monocyclic saturated heterocyclic group having 4 to 5 carbon atoms and containing 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from oxygen atoms.
  • the “unsaturated heterocyclic group” means a monocyclic or polycyclic, fully unsaturated or partially unsaturated heterocyclic ring having a hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • the unsaturated heterocyclic group is, for example, “monocyclic or polycyclic having 3 to 10 carbon atoms containing 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • aromatic hydrocarbon group examples include phenyl group, tolyl group, xylyl group, naphthyl group, anthracenyl group, phenanthryl group, fluorenyl group, tetrahydronaphthyl group and the like, and C6-C14 Aromatic hydrocarbon groups and the like.
  • the “saturated heterocyclic oxy group” is an oxy group to which a saturated heterocyclic ring having a hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom is bonded.
  • morpholinyloxy Group 1-pyrrolidinyloxy group, piperidinooxy group, piperazinyloxy group, 4-methyl-1-piperazinyloxy group, tetrahydrofuranyloxy group, tetrahydropyranyloxy group, tetrahydrothiophenyloxy group, thiazolyl Examples thereof include a dinyloxy group and an oxazolidinyloxy group.
  • Ca—Cb means a substituent having carbon atoms of a to b.
  • C1-C6 alkyl group represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • C6-C14 aromatic hydrocarbon oxy group represents an oxy group to which an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms is bonded.
  • a to b members means that the number of atoms constituting the ring (number of ring members) is a to b.
  • “4 to 10-membered saturated heterocyclic group” means a saturated heterocyclic group having 4 to 10 ring members.
  • A represents a pyrazolyl group having n R 1 as a substituent.
  • Examples of the pyrazolyl group represented by A include a pyrazol-1-yl group, a pyrazol-3-yl group, a pyrazol-4-yl group, and a pyrazol-5-yl group.
  • a pyrazol-3-yl group is preferred.
  • the “halogen atom” represented by R 1 includes those described above, preferably a chlorine atom or a bromine atom, More preferably, it is a bromine atom.
  • the “C1-C6 alkyl group” in the “optionally substituted C1-C6 alkyl group” represented by R 1 includes those described above. , Preferably it is a C1-C4 alkyl group, Specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group and the like are included. More preferably a methyl group or an ethyl group, More preferred is a methyl group.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted C1-C6 alkyl group” represented by R 1 include those described above, Preferably a halogen atom or a C1-C4 alkoxy group, Specifically, a fluorine atom or a methoxy group is included, More preferably, it is a halogen atom, More preferred is a fluorine atom.
  • the number of substituents is not particularly limited, but is preferably 1 to 3.
  • the substituent is a halogen atom, preferably 2 to 3, and when the substituent is a C1-C4 alkoxy group, the number is preferably 1.
  • the “optionally substituted C1-C6 alkyl group” represented by R 1 is: Preferably, it is a C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom or a C1-C4 alkoxy group as a substituent, Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, or a methoxymethyl group.
  • it is a C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom as a substituent, More preferably, it is a C1-C4 alkyl group which may have a halogen atom as a substituent, More preferably, it is a C1-C4 alkyl group which may have a fluorine atom as a substituent, More preferred is a C1-C4 alkyl group, and more preferred is a methyl group.
  • the “C3-C7 cycloalkyl group” in the “optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group” represented by R 1 is as defined above. Although Preferably it is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, or a cyclopentyl group, More preferred is a cyclopropyl group.
  • C3-C7 cycloalkyl group As the “optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group” represented by R 1 , Preferably it is a C3-C7 cycloalkyl group, Specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, or a cyclopentyl group is included. More preferably, it is a C3-C5 cycloalkyl group, More preferred is a cyclopropyl group.
  • the “optionally substituted C6-C14 aromatic hydrocarbon group” represented by R 1 is preferably a phenyl group.
  • the same or different hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which may have a substituent, represented by R 1 is 1 to 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in “3 monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms”
  • it is a C3-C6 monocyclic unsaturated heterocyclic group containing one oxygen atom or sulfur atom, More preferably, it is a monocyclic unsaturated heterocyclic group having 4 to 5 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom, More preferably, they are a thienyl group and a furanyl group, More preferably,
  • R 1 May have a "substituent represented by R 1, a nitrogen atom, an oxygen atom and mono- or poly-C 3 -C 10 hetero atoms of the same kind or different including 1-3 is selected from sulfur atom ⁇ Cyclic saturated or unsaturated heterocyclic group ''
  • it is a C3-C6 monocyclic unsaturated heterocyclic group containing one oxygen atom or sulfur atom, More preferably, it is a monocyclic unsaturated heterocyclic group having 4 to 5 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom, More preferably, they are a thienyl group and a furanyl group, Furanyl group, more preferably
  • R 1 in the general formula (I) and the general formula (I ′) is Preferably, A halogen atom, A cyano group, A C1-C6 alkyl group which may have a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent, 1 to 3 C6-C14 aromatic hydrocarbon groups which may have a substituent, or 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom which may have a substituent A monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms, More preferably, A halogen atom; A cyano group; A C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom or a C1-C4 alkoxy group as a substituent; A C3-C7 cycloalkyl group; A phenyl group or a monocyclic unsaturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms
  • the “C1-C10 alkyl group” in the “optionally substituted C1-C10 alkyl group” represented by R 2 includes those described above.
  • a linear C1-C6 alkyl group or a branched C3-C8 alkyl group is preferable, and a linear C1-C4 alkyl group or a branched C3-C8 alkyl group is more preferable. More preferably, they are a linear C1-C4 alkyl group or a branched C3-C6 alkyl group, and more preferably a branched C3-C6 alkyl group.
  • the linear C1-C4 alkyl group is preferably a methyl group, an ethyl group, or an n-propyl group, and more preferably a methyl group.
  • the branched C3-C8 alkyl group is preferably an isobutyl group, isopropyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, tert-pentyl group, 1,1,2,2, -tetramethylpropyl group, 1, It is a 1,2,2, -tetramethylethyl group or a 1,1-diethylmethyl group, more preferably an isopropyl group or a tert-butyl group.
  • examples of the “substituent” in the “optionally substituted C1-C10 alkyl group” represented by R 2 include those described above.
  • a monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 carbon atoms and containing 1 to 3 heteroatoms More preferably, a halogen atom, a C3-C7 cycloalkyl group optionally substituted with a C1-C4 alkyl group, a phenyl group, a C1-C4 alkoxy group, or a C 3-6 carbon atom containing one oxygen atom or sulfur atom.
  • a monocyclic unsaturated heterocyclic group More preferably, it is a C3-C7 cycloalkyl group optionally substituted with a fluorine atom, a C1-C4 alkyl group, a phenyl group, a methoxy group, or a monocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom.
  • they are a fluorine atom or a cyclopropyl group.
  • the number of substituents is not particularly limited, but is preferably 1 to 3.
  • the substituent of the C1-C10 alkyl group is a “halogen atom”, preferably 1 to 3, and the substituent of the C1-C10 alkyl group may be “C3-C7 optionally substituted with a C1-C4 alkyl group”.
  • cycloalkyl group preferably one
  • substituent of the C1-C10 alkyl group is a “phenyl group”, preferably 1
  • substituent of the C1-C10 alkyl group is “C1-C6 alkoxy group”, preferably one
  • the substituent of the C1-C10 alkyl group is “monocyclic or polycyclic non-cyclic having 3 to 10 carbon atoms and containing 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • saturated heterocyclic group it is preferably one.
  • the “optionally substituted C1-C10 alkyl group” represented by R 2 is:
  • a halogen atom, a C3-C7 cycloalkyl group optionally substituted with a C1-C4 alkyl group, a phenyl group, a C1-C6 alkoxy group, or the same or different heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom A monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 carbon atoms and 1 to 3 carbon atoms, A C1-C10 alkyl group, More preferably, As a substituent, a halogen atom, a C3-C7 cycloalkyl group optionally substituted with a C1-C4 alkyl group, a phenyl group, a C1-C4 alkoxy group, or a carbon number of 3 to 6 containing one oxygen atom or sulfur atom May have a monocyclic unsatur
  • a linear C1-C4 alkyl group having a C3-C7 cycloalkyl group as a substituent may have a halogen atom, a C3-C7 cycloalkyl group, a monocyclic unsaturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one sulfur atom, or a C1-C4 alkoxy group.
  • a branched C3-C6 alkyl group More preferably, a linear C1-C4 alkyl group having a C3-C7 cycloalkyl group as a substituent; Alternatively, the substituent may have a fluorine atom, a C3-C7 cycloalkyl group, a monocyclic unsaturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one sulfur atom, or a C1-C4 alkoxy group.
  • a branched C3-C6 alkyl group In particular
  • it is a branched C3-C6 alkyl group which may have a halogen atom or a C3-C5 cycloalkyl group as a substituent, More preferably, it is a branched C3-C6 alkyl group which may have a fluorine atom or a C3-C5 cycloalkyl group as a substituent, More preferably, it is an isopropyl group or a tert-butyl group which may have a fluorine atom or a cyclopropyl group as a substituent, In particular
  • the “C3-C7 cycloalkyl group” in the “C3-C7 cycloalkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 2 includes those described above, Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group. More preferred is a C3-C5 cycloalkyl group, More preferably a C3-C4 cycloalkyl group, More preferred is a cyclopropyl group.
  • the “C3-C4 cycloalkyl group” in the “optionally substituted C3-C4 cycloalkyl group” represented by R 2 includes the above-mentioned ones, Specifically, cyclopropyl group, cyclobutyl group and the like are included, A cyclopropyl group is preferred.
  • the “substituent” in the “optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group” represented by R 2 includes those described above.
  • a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a halogeno C1-C4 alkyl group, or a C3-C5 cycloalkyl group Specifically, a fluorine atom, a methyl group, an ethyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a cyclopropyl group, or the like is included.
  • a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, or a C3-C5 cycloalkyl group Specifically, fluorine atom, methyl group, cyclopropyl group are included, More preferably, it is a methyl group.
  • the number of substituents is not particularly limited, but is preferably 1 or 2.
  • substituent of the C3-C7 cycloalkyl group is a “halogen atom”, preferably 1 or 2
  • substituent of the C3-C7 cycloalkyl group is a “C1-C4 alkyl group”, preferably 1 or 2
  • substituent of the C3-C7 cycloalkyl group is a “halogeno C1-C4 alkyl group”, preferably 1
  • substituent of the C3-C7 cycloalkyl group is a “C3-C5 cycloalkyl group”, it is preferably one.
  • the “optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group” represented by R 2 is:
  • a C3-C7 cycloalkyl group which may have a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a halogeno C1-C4 alkyl group, or a C3-C5 cycloalkyl group as a substituent,
  • a C3-C7 cycloalkyl group which may have a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a halogeno C1-C4 alkyl group, or a C3-C5 cycloalkyl group as a substituent
  • a C3-C7 cycloalkyl group which may have a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, or a C3-C5 cycloalkyl group as a substituent; More preferably, A C3-C7 cycloalkyl group which may have a fluorine atom, a C1-C4 alkyl group, or a C3-C5 cycloalkyl group as a substituent; In particular
  • it is a C3-C5 cycloalkyl group which may have a C1-C4 alkyl group as a substituent, More preferably, it is a C3-C5 cycloalkyl group which may have a methyl group as a substituent, More preferably, it is a cyclopropyl group which may have a methyl group as a substituent, More preferably
  • the “optionally substituted C3-C4 cycloalkyl group” represented by R 2 is: Preferably, it is a C3-C4 cycloalkyl group which may have a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a halogeno C1-C4 alkyl group, or a C3-C5 cycloalkyl group as a substituent,
  • a C3-C4 cycloalkyl group which may have a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a halogeno C1-C4 alkyl group, or a C3-C5 cycloalkyl group as a substituent
  • it is a C3-C4 cycloalkyl group which may have a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, or a C3-C5 cycloalkyl group as a substituent, More preferably, as a substituent, a C3-C4 cycloalkyl group which may have a fluorine atom, a C1-C4 alkyl group, or a C3-C5 cycloalkyl group, In particular
  • it is a C3-C4 cycloalkyl group which may have a C1-C4 alkyl group as a substituent, More preferably, it is a C3-C4 cycloalkyl group which may have a methyl group as a substituent, More preferably, it is a cyclopropyl group which may have a methyl group as a substituent, More preferably
  • the “C2-C6 alkenyl group” in the “optionally substituted C2-C6 alkenyl group” represented by R 2 includes those described above. , Preferably it is a C2-C4 alkenyl group, More preferred is an isopropenyl group.
  • examples of the “substituent” in the “optionally substituted C2-C6 alkenyl group” represented by R 2 include those described above.
  • a halogen atom is preferable, and a fluorine atom is more preferable.
  • the number of substituents is not particularly limited, but is preferably 1 to 3, and preferably 1 when the substituent is a halogen atom.
  • the “optionally substituted C2-C6 alkenyl group” represented by R 2 is: Preferably it is a C2-C6 alkenyl group optionally having a halogen atom as a substituent, More preferably, it is a C2-C6 alkenyl group which may have a fluorine atom as a substituent, More preferably
  • C3-C7 cycloalkenyl group which may have a substituent and “C3-C4 cycloalkenyl which may have a substituent” represented by R 2
  • C3-C7 cycloalkenyl group” and “C3-C4 cycloalkenyl group” in the “group” include those described above, preferably a C3-C4 cycloalkenyl group, more preferably a cyclobutenyl group.
  • the number of substituents is not particularly limited, but is preferably 1 to 3, and preferably 1 when the substituent is a halogen atom.
  • the “optionally substituted C3-C7 cycloalkenyl group” represented by R 2 is: Preferably, it is a C3-C7 cycloalkenyl group which may have a halogen atom as a substituent, More preferred is a C3-C4 cycloalkenyl group which may have a halogen atom as a substituent.
  • the “optionally substituted C3-C4 cycloalkenyl group” represented by R 2 is: Preferably, it is a C3-C4 cycloalkenyl group which may have a halogen atom as a substituent.
  • the “C4-C12 bridged cycloalkyl group” in the “optionally substituted C4-C12 bridged cycloalkyl group” represented by R 2 is the above-mentioned Are mentioned, Preferably, A bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl group, A bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl group, An adamantane-2-yl group, A bicyclo [3.1.1] heptan-3-yl group; More preferably, A bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl group, A bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl group, an adamantan-2-yl group, More preferably, a bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl group, A bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl group; More preferred is a bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl group.
  • the “substituent” in the “optionally substituted C4-C12 bridged cycloalkyl group” represented by R 2 includes those described above. , Preferably a C1-C4 alkyl group, and more preferably a methyl group.
  • the number of substituents is not particularly limited, but is preferably 1 to 3, and preferably 1 to 3, more preferably 3 when the substituent is a C1-C4 alkyl group. It is.
  • the “optionally substituted C4-C12 bridged cycloalkyl group” represented by R 2 is: Preferably, it is a C4-C12 bridged cycloalkyl group optionally having a C1-C4 alkyl group, More preferably, May have a methyl group as a substituent, A bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl group, A bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl group, An adamantane-2-yl group, And a C4-C12 bridged cycloalkyl group selected from a bicyclo [3.1.1] heptan-3-yl group, In particular, A bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl group, A bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl group, An adamantane-2-yl group, 2,6,6-trimethylbicyclo [3.1.1] heptan-3-yl
  • a C4-C12 bridged cycloalkyl group More preferably a C4-C12 bridged cycloalkyl group, More preferably, A bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl group, A bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl group; More preferred is a bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl group.
  • the “C6-C14 aromatic hydrocarbon group” in the “optionally substituted C6-C14 aromatic hydrocarbon group” represented by R 2 is the above-mentioned Among them, a phenyl group is preferable.
  • the “optionally substituted C6-C14 aromatic hydrocarbon group” represented by R 2 is preferably a phenyl group.
  • the same or different hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which may have a substituent, represented by R 2 is 1 to 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in “3 monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms”
  • the monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms is preferably a monocyclic having 3 to 6 carbon atoms containing one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom.
  • An unsaturated heterocyclic group more preferably a monocyclic unsaturated heterocyclic group having 4 to 5 carbon atoms containing one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom, more preferably a thienyl group or a furanyl group It is a group.
  • R 2 represents a monocyclic or polycyclic group having 3 to 10 carbon atoms which may have a substituent and contains 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • substituent in the “cyclic saturated or unsaturated heterocyclic group” include those described above.
  • R 2 represents a monocyclic or polycyclic group having 3 to 10 carbon atoms which may have a substituent and contains 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • the “cyclic saturated or unsaturated heterocyclic group” is preferably a C 3-6 monocyclic unsaturated heterocyclic group containing one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom, more preferably nitrogen.
  • R 2 in the general formula (I) is Preferably, A C1-C10 alkyl group which may have a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent, A C2-C6 alkenyl group which may have a substituent, or a C4-C12 bridged cycloalkyl group which may have a substituent, More preferably, As a substituent, C3-C7 cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a phenyl group, a C1-C4 alkoxy group, or a monocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom A linear C1-C6 alkyl group or a branched C3-C8 alkyl group, which may have an unsaturated heterocyclic group of As a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group optionally having a halogen
  • a C4-C12 bridged cycloalkyl group More preferably, A branched C3-C6 alkyl group which may have a halogen atom or a C3-C5 cycloalkyl group as a substituent; A C3-C5 cycloalkyl group optionally having a C1-C4 alkyl group as a substituent; or a bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl group, More preferably, The substituent is an isopropyl group or a tert-butyl group which may have a fluorine atom or a cyclopropyl group, or a cyclopropyl group which may have a methyl group as a substituent.
  • R 2 is Preferably, A C1-C10 alkyl group which may have a substituent, A C3-C4 cycloalkyl group which may have a substituent, A C2-C6 alkenyl group which may have a substituent, or a C4-C12 bridged cycloalkyl group which may have a substituent, More preferably, As a substituent, C3-C7 cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a phenyl group, a C1-C4 alkoxy group, or a monocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom A linear C1-C6 alkyl group or a branched C3-C8 alkyl group, which may have an unsaturated heterocyclic group of As a substituent, A C3-C4 cycloalkyl group which may have a hal
  • a C4-C12 bridged cycloalkyl group More preferably, A branched C3-C6 alkyl group which may have a halogen atom or a C3-C5 cycloalkyl group as a substituent; A C3-C4 cycloalkyl group optionally having a C1-C4 alkyl group as a substituent; or a bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl group, More preferably, The substituent is an isopropyl group or a tert-butyl group which may have a fluorine atom or a cyclopropyl group, or a cyclopropyl group which may have a methyl group as a substituent.
  • X is N or CR 3 and CR 3 is preferred.
  • the “halogen atom” represented by R 3 includes those described above. A bromine atom and a chlorine atom are preferable.
  • the “C1-C6 alkyl group” in the “optionally substituted C1-C6 alkyl group” represented by R 3 includes those described above. , Preferably it is a C1-C4 alkyl group, More preferred is a methyl group.
  • the “optionally substituted C1-C6 alkyl group” represented by R 3 is Preferably it is a C1-C6 alkyl group, More preferably a C1-C4 alkyl group, More preferred is a methyl group.
  • examples of the “C2-C6 alkenyl group” in the “optionally substituted C2-C6 alkenyl group” represented by R 3 include those described above. , A vinyl group and an isopropenyl group are preferable.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted C2-C6 alkenyl group” represented by R 3 include those described above.
  • the “optionally substituted C2-C6 alkenyl group” represented by R 3 is preferably a vinyl group or an isopropenyl group.
  • C2-C6 alkynyl group in the “optionally substituted C2-C6 alkynyl group” represented by R 3 include those described above, Preferably, it is a C2-C4 alkynyl group, More preferred is an ethynyl group or a propynyl group.
  • the number of triple bonds in the “C2-C6 alkynyl group” is preferably one, and the position is between a carbon atom bonded to the 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine skeleton and a carbon atom adjacent to the carbon atom. It is preferable that it exists in.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted C2-C6 alkynyl group” represented by R 3 include those described above, Preferably, A C1-C6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group, A C3-C7 cycloalkyl group optionally substituted with a hydroxy group, Substituted with a monocyclic saturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms containing 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or a C1-C6 alkyl group A monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms and containing 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, Specifically, a hydroxyisopropyl group, Hydroxycyclopentyl group, Hydroxycyclobutyl group, Morpholino groups, A tetra
  • a C1-C6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group A C3-C7 cycloalkyl group optionally substituted with a hydroxy group, Substituted with a monocyclic saturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing 1 to 3 of the same or different hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or a C1-C6 alkyl group.
  • the nitrogen atom may be substituted with a monocyclic saturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom and an oxygen atom, or a methyl group;
  • the nitrogen atom may be substituted with a
  • the “optionally substituted C2-C6 alkynyl group” represented by R 3 is: Preferably, As a substituent, A C1-C6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group, A C3-C7 cycloalkyl group optionally substituted with a hydroxy group, Substituted with a monocyclic saturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms containing 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or a C1-C6 alkyl group And having a monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms and containing 1 to 3 of the same or different hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a C2-C4 alkynyl group In particular, A C1-C6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group, A C3-C7 cycloalky
  • a C1-C6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group A C3-C7 cycloalkyl group optionally substituted with a hydroxy group, Substituted with a monocyclic saturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing 1 to 3 of the same or different hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or a C1-C6 alkyl group. And having a monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms and containing 1 to 3 of the same or different hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a C2-C4 alkynyl group More preferably, As a substituent, A C1-C6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group, A C3-C7 cycloalkyl group optionally substituted with a hydroxy group, Substituted with a monocyclic saturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing 1 to 3 of the same or different hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, or a C1-C4 alkyl group.
  • C1-C6 alkoxy group in the “optionally substituted C1-C6 alkoxy group” represented by R 3 include those described above, Preferably it is a C1-C4 alkoxy group, More preferred is a methoxy group.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted C1-C6 alkoxy group” represented by R 3 include those described above, Preferably, it is a monocyclic saturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms and containing 1 to 3 of the same or different hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, More preferred is a “monocyclic saturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one oxygen atom”.
  • the “optionally substituted C1-C6 alkoxy group” represented by R 3 is: As a substituent, A C1-C4 alkoxy group which may have a monocyclic saturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms and containing 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms And A C1-C4 alkoxy group which may have a monocyclic saturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms and containing one oxygen atom as a substituent; More preferably a C1-C4 alkoxy group, More preferred is a methoxy group.
  • the “C6-C14 aromatic hydrocarbon group” in the “optionally substituted C6-C14 aromatic hydrocarbon group” represented by R 3 is as follows: The above-mentioned thing is mentioned, Preferably it is a phenyl group.
  • the “optionally substituted C6-C14 aromatic hydrocarbon group” represented by R 3 is preferably a phenyl group.
  • the same or different hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which may have a substituent, represented by R 3 is 1 to 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in “3 monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms” “Containing monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms” is preferably a monocyclic unsaturated heterocyclic ring having 3 to 6 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom. Group, more preferably a thienyl group or a furanyl group.
  • cyclic saturated or unsaturated heterocyclic group is preferably a monocyclic unsaturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom, more preferably a thienyl group or a furanyl group. It is.
  • R 3 is Preferably, Hydrogen atom, A halogen atom, A C1-C6 alkyl group which may have a substituent, A C2-C6 alkynyl group which may have a substituent, or a C1-C6 alkoxy group which may have a substituent, More preferably, Hydrogen atom; A halogen atom; A C1-C6 alkyl group; As a substituent, A C1-C6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group, A C3-C7 cycloalkyl group optionally substituted with a hydroxy group, A monocyclic saturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or A monocyclic or polycyclic group having 3 to 10 carbon atoms which may be substituted with a C1-C6 alkyl group and contains 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from
  • n represents an integer of 0 to 3, preferably 0 to 2, more preferably 1 or 2, and still more preferably 1.
  • R 1 may be the same or different, preferably the same.
  • A is a pyrazolyl group having n R 1 as a substituent;
  • R 1 is A halogen atom, A cyano group, A C1-C6 alkyl group which may have a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent, 1 to 3 C6-C14 aromatic hydrocarbon groups which may have a substituent, or 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom which may have a substituent A monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms inclusive;
  • R 2 is A C1-C10 alkyl group which may have a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent, An optionally substituted C2-C6 alkenyl group, A C3-C7 cycloalkenyl group which may have a substituent, A C4-C12 bridged cyclo
  • A is a pyrazolyl group having n R 1 as a substituent;
  • R 1 is A halogen atom, A cyano group, A C1-C6 alkyl group which may have a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent, 1 to 3 C6-C14 aromatic hydrocarbon groups which may have a substituent, or 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom which may have a substituent A monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms inclusive;
  • R 2 is A C1-C10 alkyl group which may have a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent, An optionally substituted C2-C6 alkenyl group, Or a C4-C12 bridged cycloalkyl group which may have a substituent;
  • X is N
  • A is a pyrazolyl group having n R 1 as substituents;
  • R 1 is A halogen atom;
  • a C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom or a C1-C4 alkoxy group as a substituent;
  • R 2 is As a substituent, C3-C7 cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a phenyl group, a C1-C4 alkoxy group, or a monocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom
  • a compound in which a pyrazolyl group is bonded to an amide structure at the 3-position thereof is preferable.
  • the present invention provides: [4] The following general formula (II)
  • R 1 is A halogen atom, A cyano group, A C1-C6 alkyl group which may have a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent, 1 to 3 C6-C14 aromatic hydrocarbon groups which may have a substituent, or 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom which may have a substituent A monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms inclusive;
  • R 2 is A C1-C10 alkyl group which may have a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent, An optionally substituted C2-C6 alkenyl group, Or a C4-C12 bridged cycloalkyl group which may have a substituent;
  • X is N or CR 3 (R 3 is, Hydrogen atom, A halogen atom, A C1-
  • the compound represented by the general formula (II) may be simply referred to as the compound (II).
  • R 1 is A halogen atom; A cyano group; A C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom or a C1-C4 alkoxy group as a substituent; A C3-C7 cycloalkyl group; A phenyl group or a monocyclic unsaturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom; R 2 is As a substituent, C3-C7 cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a phenyl group, a C1-C4 alkoxy group, or a monocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom A linear C1-C6 alkyl group or a branched C3-C8 alkyl group, which may have an unsaturated heterocyclic group of As a substituent, A C3
  • R 1 is A halogen atom; A cyano group; A C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom as a substituent; A C3-C7 cycloalkyl group; A phenyl group or a monocyclic unsaturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom; R 2 is As a substituent, C3-C7 cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a phenyl group, a C1-C4 alkoxy group, or a monocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom A linear C1-C6 alkyl group or a branched C3-C8 alkyl group, which may have an unsaturated heterocyclic group of As a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group optionally
  • R 1 is A halogen atom, A cyano group, Or a C1-C4 alkyl group which may have a halogen atom as a substituent
  • R 2 is A linear C1-C4 alkyl group having a C3-C7 cycloalkyl group as a substituent
  • a branched chain which may have a halogen atom, a C3-C7 cycloalkyl group, a monocyclic unsaturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one sulfur atom, or a C1-C4 alkoxy group
  • a C3-C6 alkyl group As a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group optionally having a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, or a C3-C5 cycloalkyl group;
  • a C2-C6 alkenyl group optionally having a halogen atom
  • R 1 is A halogen atom; A cyano group; A C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom as a substituent; A C3-C7 cycloalkyl group; A phenyl group or a monocyclic unsaturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom;
  • R 2 is As a substituent, C3-C7 cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a phenyl group, a C1-C4 alkoxy group, or a monocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom
  • the compound represented by the general formula (IX) may be simply referred to as the compound (IX).
  • R 1 is A halogen atom, A cyano group, Or a C1-C4 alkyl group which may have a halogen atom as a substituent
  • R 2 is A linear C1-C4 alkyl group having a C3-C7 cycloalkyl group as a substituent
  • a branched chain which may have a halogen atom, a C3-C7 cycloalkyl group, a monocyclic unsaturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one sulfur atom, or a C1-C4 alkoxy group
  • a C3-C6 alkyl group As a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group optionally having a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, or a C3-C5 cycloalkyl group;
  • a C2-C6 alkenyl group optionally having a halogen atom
  • R 1 is Bromine atom, A cyano group, Or a C1-C4 alkyl group which may have a fluorine atom as a substituent
  • R 2 is A linear C1-C4 alkyl group having a C3-C7 cycloalkyl group as a substituent
  • a branched chain which may have a fluorine atom, a C3-C7 cycloalkyl group, a monocyclic unsaturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one sulfur atom, or a C1-C4 alkoxy group A C3-C6 alkyl group
  • a C3-C7 cycloalkyl group optionally having a fluorine atom, a C1-C4 alkyl group, or a C3-C5 cycloalkyl group
  • a C2-C6 alkenyl group which may have a fluorine atom as a
  • R 1 is Represents a halogen atom or a C1-C4 alkyl group
  • R 2 is A branched C3-C6 alkyl group which may have a halogen atom or a C3-C5 cycloalkyl group as a substituent
  • a C3-C5 cycloalkyl group which may have a C1-C4 alkyl group as a substituent
  • Or represents a bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl group
  • X is N or CR 3 (R 3 is, Hydrogen atom;
  • R 1 is Represents a bromine atom or a methyl group
  • R 2 is As a substituent, a branched C3-C6 alkyl group which may have a fluorine atom or a C3-C5 cycloalkyl group, Or a C3-C5 cycloalkyl group which may have a methyl group as a substituent
  • X is N or CR 3 (R 3 is, Indicates a hydrogen atom. ) Is more preferable.
  • R 1 is Represents a methyl group
  • R 2 is As a substituent, an isopropyl group or a tert-butyl group, which may have a fluorine atom or a cyclopropyl group, Or a cyclopropyl group optionally having a methyl group as a substituent
  • X is N or CR 3 (R 3 is, Indicates a hydrogen atom. ) Is more preferable.
  • R 1 is A halogen atom, A cyano group, A C1-C6 alkyl group which may have a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent, 1 to 3 C6-C14 aromatic hydrocarbon groups which may have a substituent, or 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom which may have a substituent A monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms, R 2 is A C1-C10 alkyl group which may have a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent, An optionally substituted C2-C6 alkenyl group, Or, it is preferably a C4-C12 bridged cycloalkyl group which may have a
  • R 1 is A halogen atom, A C1-C6 alkyl group which may have a substituent, or a carbon number which may have a substituent and contains 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom 3 to 10 monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic groups
  • R 2 is A C1-C10 alkyl group which may have a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent, or a C4-C12 bridged cycloalkyl group which may have a substituent, It is preferable that
  • Specific examples of the compound of the present invention include, but are not limited to, compounds produced in Examples described later.
  • suitable compound (I) include the following: [16] (1) 4-Amino-1-cyclopentyl-N- (5-ethyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide (Example Compound 1) (2) 4-amino-1-cyclopentyl-N- (5- (furan-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Example compound 2) (3) 4-amino-1-cyclopentyl-N- (5- (furan-3-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Example compound 3) (4) 4-amino-1-cyclopentyl-N- (5- (thiophen-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d]
  • the present invention also provides a RET inhibitor comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [18] as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing the compound or salt thereof according to any one of [1] to [18].
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing the compound or a salt thereof according to any one of [1] to [18] for preventing or treating a disease that can be treated by RET inhibition. .
  • the present invention also provides an antitumor agent comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [18].
  • the present invention also provides an antitumor agent comprising the compound according to any one of [1] to [18] or a salt thereof for treating a malignant tumor in which the activated state of RET is increased. .
  • the present invention also provides the compound or salt thereof according to any one of [1] to [18] for use in the prevention or treatment of malignant tumors.
  • the present invention provides the compound according to any one of [1] to [18] for use in the prevention or treatment of a malignant tumor, wherein the malignant tumor is a malignant tumor having an enhanced RET activation state. Or a salt thereof.
  • the present invention also provides use of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [18] for the production of an antitumor agent.
  • the present invention also provides any one of [1] to [18] for producing an antitumor agent, wherein the antitumor agent is an antitumor agent for treating a malignant tumor in which the activation state of RET is increased.
  • the antitumor agent is an antitumor agent for treating a malignant tumor in which the activation state of RET is increased.
  • the present invention also provides use of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [18] for the manufacture of a RET inhibitor.
  • the present invention also provides a method for the prophylaxis or treatment of malignant tumors characterized by administering the compound or salt thereof according to any one of [1] to [18] to a mammal.
  • the present invention is characterized in that the compound or a salt thereof according to any one of [1] to [18] is administered to a mammal, wherein the malignant tumor is a malignant tumor in which the activated state of RET is increased.
  • a method for preventing or treating malignant tumors is provided.
  • the present invention also provides a method for inhibiting RET, comprising administering to a mammal the compound according to any one of [1] to [18] or a salt thereof.
  • the present invention also provides: [19] The following general formula (I ′)
  • A is a pyrazolyl group having n R 1 as a substituent;
  • R 1 is A halogen atom, A cyano group, A C1-C6 alkyl group which may have a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent, 1 to 3 C6-C14 aromatic hydrocarbon groups which may have a substituent, or 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom which may have a substituent A monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms inclusive;
  • R 2 is A C1-C10 alkyl group which may have a substituent, A C3-C4 cycloalkyl group which may have a substituent, An optionally substituted C2-C6 alkenyl group, An optionally substituted C3-C4 cycloalkenyl group, A C4-C12 bridged cycloalkyl
  • A is a pyrazolyl group having n R 1 as a substituent;
  • R 1 is A halogen atom, A cyano group, A C1-C6 alkyl group which may have a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent, 1 to 3 C6-C14 aromatic hydrocarbon groups which may have a substituent, or 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom which may have a substituent A monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms inclusive;
  • R 2 is A C1-C10 alkyl group which may have a substituent, A C3-C4 cycloalkyl group which may have a substituent, An optionally substituted C2-C6 alkenyl group, Or a C4-C12 bridged cycloalkyl group which may have a substituent;
  • A represents a pyrazolyl group having n R 1 as a substituent;
  • R 1 is A halogen atom;
  • a C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom or a C1-C4 alkoxy group as a substituent;
  • R 2 is As a substituent, C3-C7 cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a phenyl group, a C1-C4 alkoxy group, or a monocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom
  • a compound in which a pyrazolyl group is bonded to an amide structure at the 3-position thereof is preferable.
  • the present invention provides: [22] The following general formula (II ′)
  • R 1 is A halogen atom, A cyano group, A C1-C6 alkyl group which may have a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent, 1 to 3 C6-C14 aromatic hydrocarbon groups which may have a substituent, or 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom which may have a substituent A monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms inclusive;
  • R 2 is A C1-C10 alkyl group which may have a substituent, A C3-C4 cycloalkyl group which may have a substituent, An optionally substituted C2-C6 alkenyl group, Or a C4-C12 bridged cycloalkyl group which may have a substituent;
  • X is N or CR 3 (R 3 is, Hydrogen atom, A halogen atom, A C1-
  • the compound represented by the general formula (II ′) may be simply referred to as the compound (II ′).
  • R 1 is A halogen atom; A cyano group; A C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom or a C1-C4 alkoxy group as a substituent; A C3-C7 cycloalkyl group; A phenyl group or a monocyclic unsaturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom; R 2 is As a substituent, C3-C7 cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a phenyl group, a C1-C4 alkoxy group, or a monocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom A linear C1-C6 alkyl group or a branched C3-C8 alkyl group, which may have an unsaturated heterocyclic group of As a substituent,
  • R 1 is A halogen atom; A cyano group; A C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom as a substituent; A C3-C7 cycloalkyl group; A phenyl group or a monocyclic unsaturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom; R 2 is As a substituent, C3-C7 cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a phenyl group, a C1-C4 alkoxy group, or a monocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom A linear C1-C6 alkyl group or a branched C3-C8 alkyl group, which may have an unsaturated heterocyclic group of As a substituent, A C3-C4 cycloalkyl
  • R 1 is A halogen atom, A cyano group, Or a C1-C4 alkyl group which may have a halogen atom as a substituent
  • R 2 is A linear C1-C4 alkyl group having a C3-C7 cycloalkyl group as a substituent
  • a branched chain which may have a halogen atom, a C3-C7 cycloalkyl group, a monocyclic unsaturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one sulfur atom, or a C1-C4 alkoxy group
  • a C3-C6 alkyl group As a substituent, A C3-C4 cycloalkyl group optionally having a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, or a C3-C5 cycloalkyl group;
  • a C2-C6 alkenyl group optionally having a halogen
  • R 1 is A halogen atom; A cyano group; A C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom as a substituent; A C3-C7 cycloalkyl group; A phenyl group or a monocyclic unsaturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom;
  • R 2 is As a substituent, C3-C7 cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a phenyl group, a C1-C4 alkoxy group, or a monocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one oxygen atom or sulfur atom
  • the compound represented by the general formula (IX ′) may be simply referred to as the compound (IX ′).
  • R 1 is A halogen atom, A cyano group, Or a C1-C4 alkyl group which may have a halogen atom as a substituent
  • R 2 is A linear C1-C4 alkyl group having a C3-C7 cycloalkyl group as a substituent
  • a branched chain which may have a halogen atom, a C3-C7 cycloalkyl group, a monocyclic unsaturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one sulfur atom, or a C1-C4 alkoxy group
  • a C3-C6 alkyl group As a substituent, A C3-C4 cycloalkyl group optionally having a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, or a C3-C5 cycloalkyl group;
  • a C2-C6 alkenyl group optionally having a halogen atom, a C1-C4 alkyl
  • R 1 is Bromine atom, A cyano group, Or a C1-C4 alkyl group which may have a fluorine atom as a substituent
  • R 2 is A linear C1-C4 alkyl group having a C3-C7 cycloalkyl group as a substituent
  • a branched chain which may have a fluorine atom, a C3-C7 cycloalkyl group, a monocyclic unsaturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms containing one sulfur atom, or a C1-C4 alkoxy group
  • a C3-C6 alkyl group As a substituent, A C3-C4 cycloalkyl group which may have a fluorine atom, a C1-C4 alkyl group, or a C3-C5 cycloalkyl group;
  • a C2-C6 alkenyl group which may have a fluorine atom
  • R 1 is Represents a halogen atom or a C1-C4 alkyl group
  • R 2 is A branched C3-C6 alkyl group which may have a halogen atom or a C3-C5 cycloalkyl group as a substituent
  • a C3-C4 cycloalkyl group which may have a C1-C4 alkyl group as a substituent
  • Or represents a bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl group
  • X is N or CR 3 (R 3 is, Hydrogen atom;
  • R 1 is Represents a bromine atom or a methyl group
  • R 2 is As a substituent, a branched C3-C6 alkyl group which may have a fluorine atom or a C3-C5 cycloalkyl group, Or a C3-C4 cycloalkyl group which may have a methyl group as a substituent
  • X is N or CR 3 (R 3 is, Indicates a hydrogen atom. ) Is more preferable.
  • R 1 is Represents a methyl group
  • R 2 is As a substituent, an isopropyl group or a tert-butyl group, which may have a fluorine atom or a cyclopropyl group, Or a cyclopropyl group optionally having a methyl group as a substituent
  • X is N or CR 3 (R 3 is, Indicates a hydrogen atom. ) Is more preferable.
  • R 1 is A halogen atom, A cyano group, A C1-C6 alkyl group which may have a substituent, A C3-C7 cycloalkyl group which may have a substituent, 1 to 3 C6-C14 aromatic hydrocarbon groups which may have a substituent, or 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom which may have a substituent A monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms, R 2 is A C1-C10 alkyl group which may have a substituent, A C3-C4 cycloalkyl group which may have a substituent, An optionally substituted C2-C6 alkenyl group, Or, it is preferably a C4-C12 bridged cycloalkyl
  • R 1 is A halogen atom, A C1-C6 alkyl group which may have a substituent, or a carbon number which may have a substituent and contains 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom 3 to 10 monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic groups
  • R 2 is A C1-C10 alkyl group which may have a substituent, A C3-C4 cycloalkyl group which may have a substituent, or a C4-C12 bridged cycloalkyl group which may have a substituent, It is preferable that
  • Specific examples of the compound of the present invention include, but are not limited to, compounds produced in Examples described later.
  • suitable compound (I ′) include the following: [34] (11) 4-Amino-1-cyclobutyl-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide (Example Compound 11) (12) 4-Amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1-((1-methylcyclopropyl) methyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3- Carboxamide (Example Compound 12) (13) 4-Amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3 Carboxamide (Example compound 13) (14) 4-Amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1- (3,3,3-trifluoropropyl)
  • the present invention also provides a RET inhibitor comprising the compound according to any one of [19] to [36] or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [19] to [36] or a salt thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing the compound or a salt thereof according to any one of [19] to [36] for preventing or treating a disease that can be treated by RET inhibition. .
  • the present invention also provides an antitumor agent comprising the compound according to any one of [19] to [36] or a salt thereof.
  • the present invention also provides an antitumor agent comprising the compound according to any one of [19] to [36] or a salt thereof for treating a malignant tumor in which the activated state of RET is increased. .
  • the present invention also provides the compound or salt thereof according to any of [19] to [36] for use in the prevention or treatment of malignant tumors.
  • the present invention provides the compound according to any one of [19] to [36] for use in the prevention or treatment of a malignant tumor, wherein the malignant tumor is a malignant tumor having an enhanced RET activation state. Or a salt thereof.
  • the present invention also provides use of the compound or salt thereof according to any one of [19] to [36] for the production of an antitumor agent.
  • the present invention also provides any one of [19] to [36] for producing an antitumor agent, wherein the antitumor agent is an antitumor agent for treating a malignant tumor in which the activation state of RET is increased.
  • the antitumor agent is an antitumor agent for treating a malignant tumor in which the activation state of RET is increased.
  • the present invention also provides use of the compound or salt thereof according to any one of [19] to [36] for the manufacture of a RET inhibitor.
  • the present invention also provides a method for the prophylaxis or treatment of malignant tumors, characterized by administering a compound according to any one of [19] to [36] or a salt thereof to a mammal.
  • the present invention is characterized in that the compound or a salt thereof according to any one of [19] to [36] is administered to a mammal, wherein the malignant tumor is a malignant tumor in which the activated state of RET is increased.
  • a method for preventing or treating malignant tumors is provided.
  • the present invention also provides a method for inhibiting RET, comprising administering to a mammal the compound according to any one of [19] to [36] or a salt thereof.
  • Compound (I) in the present invention can be produced, for example, by the following production method or the method shown in the examples.
  • Compound (I ′) in the present invention can also be produced in the same manner as Compound (I).
  • the production methods of Compound (I) and Compound (I ′) are not limited to these reaction examples.
  • L 1 represents a leaving group
  • R 2 and R 3 are as defined above.
  • This step is a step of synthesizing the compound represented by the general formula (BB) from the compound represented by the general formula (AA).
  • Step 1 the amino compound represented by the general formula (RE1) or a salt thereof is used in an amount of 0.5 to 5 mol, preferably 0.9 to 1, with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (AA). .5 mol is used.
  • Examples of the base include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, cesium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride and other inorganic bases, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine. , 4- ( ⁇ , N-dimethylamino) pyridine, lutidine, collidine, and other organic amines.
  • the amount of the base used is 1 to 1 mol of the compound represented by the general formula (AA). 100 mol can be used, preferably 1 to 10 mol.
  • the said amino compound can be manufactured according to a commercial item or a well-known method.
  • an acid can be added to this reaction as needed to advance the reaction.
  • the acid include formic acid, acetic acid, hydrochloric acid, and phosphoric acid.
  • the amount of the acid used can be 1 to 100 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (AA).
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • alcohols for example, methanol, ethanol, etc.
  • hydrocarbons for example, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons for example, benzene, toluene, xylene, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • ethers eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc.
  • aprotic polar solvents eg, ⁇ , N— Dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.
  • water or a mixture thereof.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 48 hours.
  • the reaction temperature is 0 to 120 ° C., preferably 50 to 120 ° C.
  • the compound represented by the general formula (BB) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • This step is a step of synthesizing the compound represented by the general formula (CC) from the compound represented by the general formula (BB).
  • Step 2 is usually performed using 1 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles, of a halogenating reagent with respect to 1 mole of the compound represented by the general formula (BB).
  • halogenating reagent examples include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, iodine and bromine.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. For example, toluene, benzene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof. Etc. are suitable.
  • Examples of the leaving group represented by L 1 include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 to 200 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 6 days, preferably 10 minutes to 3 days.
  • the compound represented by the general formula (CC) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the product can be subjected to the next step without separation and purification.
  • This step is a method for producing a compound represented by the general formula (DD) by reacting a compound represented by the general formula (CC) with ammonia or a salt thereof.
  • the amount of ammonia or a salt thereof used in this step is usually equimolar to excess molar relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (CC).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • water, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, or the like, or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 to 200 ° C., preferably room temperature to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • the compound represented by the general formula (DD) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • L 1 and L 2 represent a leaving group, and R 2 has the same meaning as described above. ].
  • This step is a step of producing a compound represented by the general formula (FF) using the compound represented by the general formula (EE) and the general formula (III) or the general formula (IV).
  • L 2 includes, for example, leaving groups such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methanesulfonic acid ester, p-toluenesulfonic acid ester, etc. Can be manufactured.
  • the compound represented by the general formula (III) can be used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (EE).
  • Examples of the base include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, cesium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride and other inorganic bases, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine. , 4- ( ⁇ , N-dimethylamino) pyridine, lutidine, collidine and the like, and the amount of the base used is 1 to 1 mol of the compound represented by the general formula (EE). 100 mol can be used, preferably 2 to 10 mol.
  • ⁇ , N-dimethylformamide, ⁇ , N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N-methylpyrrolidin-2-one, acetonitrile, etc. may be used singly or in combination. it can.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 to 100 ° C.
  • the general formula (IV) When the general formula (IV) is used as an alkylating reagent, it can be produced using a Mitsunobu reaction.
  • This step can be performed according to a generally known method (for example, Chemical Reviews, Vol. 109, p. 2551, 2009).
  • a phosphine reagent For example, in the presence of Mitsunobu Reagents, a phosphine reagent, the reaction is adversely affected. It can be carried out in a solvent that does not reach.
  • This step is usually performed using 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, of the compound represented by the general formula (IV) per 1 mol of the compound represented by the general formula (EE).
  • Mitsunobu reagent examples include diethyl azodicarboxylate, dipropyl azodicarboxylate, and the like.
  • the amount of Mitsunobu reagent used is 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (EE).
  • phosphine reagent examples include triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • the phosphine reagent is used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (EE).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • toluene, benzene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof. Etc. are suitable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 to 200 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 3 days, preferably 10 minutes to 10 hours.
  • the compound represented by the general formula (FF) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc.
  • the product can be subjected to the next step without separation and purification.
  • This step is a method for producing a compound represented by the general formula (GG) by reacting a compound represented by the general formula (FF) with ammonia or a salt thereof.
  • the amount of ammonia or a salt thereof used in this step is usually equimolar to excess molar with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (FF).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • water, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, 1,2-dimethoxy Ethane, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide and the like, or a mixed solvent thereof and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 to 200 ° C., preferably room temperature to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (GG) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • L 1 and L 2 represent a leaving group, and R 2 has the same meaning as described above. ].
  • Step 6 This step is a step of producing a compound represented by the general formula (WW) using the compound represented by the general formula (QQ) and the general formula (III) or the general formula (IV).
  • L 2 includes a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, methanesulfonic acid ester, p-toluenesulfonic acid ester, and the like. Can be manufactured.
  • the compound represented by the general formula (III) can be used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (QQ).
  • Examples of the base include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, cesium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride and other inorganic bases, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine. , 4- ( ⁇ , N-dimethylamino) pyridine, lutidine, collidine, and other organic amines.
  • the amount of the base used is 1 to 1 mol of the compound represented by the general formula (QQ). 100 mol can be used, preferably 2 to 10 mol.
  • ⁇ , N-dimethylformamide, ⁇ , N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N-methylpyrrolidin-2-one, acetonitrile and the like can be used singly or in combination.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 to 100 ° C.
  • the general formula (IV) When the general formula (IV) is used as an alkylating reagent, it can be produced using a Mitsunobu reaction.
  • This step can be performed according to a generally known method (for example, Chemical Reviews, Vol. 109, p. 2551, 2009).
  • a phosphine reagent For example, in the presence of Mitsunobu Reagents, a phosphine reagent, the reaction is adversely affected. It can be carried out in a solvent that does not reach.
  • This step is usually carried out using 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, of the compound represented by the general formula (IV) per 1 mol of the compound represented by the general formula (QQ).
  • Examples of the Mitsunobu reagent include diethyl azodicarboxylate, dipropyl azodicarboxylate, and the like.
  • the amount of Mitsunobu reagent used is 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (QQ).
  • Examples of the phosphine reagent include triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • the phosphine reagent is used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (QQ).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • toluene, benzene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof. Etc. are suitable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 to 200 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 3 days, preferably 10 minutes to 10 hours.
  • the compound represented by the general formula (WW) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc.
  • the product can be subjected to the next step without separation and purification.
  • L 1 represents a leaving group
  • R 2 and X are as defined above.
  • Step 7 the compound represented by the general formula (HH) is reacted in a carbon monoxide atmosphere in the presence of an alcohol, for example, a transition metal and, if necessary, a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • an alcohol for example, a transition metal and, if necessary, a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the compound represented by the general formula (HH) can be produced according to Steps 1 to 3, Steps 4 to 5 or Step 6 described in the production method of the present application.
  • the pressure of carbon monoxide is usually 1 to 10 atm, preferably 1 to 7 atm.
  • the amount of the alcohol compound used can be 1 to excess moles, preferably 1 to 200 moles per mole of the compound represented by the general formula (HH).
  • the alcohol compound include methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, diethylaminoethanol, isobutanol, 4- (2-hydroxyethyl) morpholine, 3-morpholinopropanol, diethylaminopropanol and the like.
  • transition metal catalyst examples include a palladium catalyst (eg, palladium acetate, tris (benzylideneacetone) dipalladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, 1,1-bis (diphenylphosphine).
  • a palladium catalyst eg, palladium acetate, tris (benzylideneacetone) dipalladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, 1,1-bis (diphenylphosphine).
  • ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex carbon-supported palladium, etc.
  • a ligand eg, triphenylphosphine, xanthophos, tri-tert-butylphosphine, etc.
  • the amount of the transition metal catalyst used varies depending on the type of catalyst, but is usually 0.0001 to 1 mol, preferably 0.001 to 0.5 mol, relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (HH). is there.
  • the amount of the ligand to be used is generally 0.0001 to 4 mol, preferably 0.01 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (HH).
  • a base can be added as necessary.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, potassium tert-butyrate, sodium tert-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyl.
  • Organic bases such as disilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, and ptyllithium, or inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride Is mentioned.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1 to 50 mol, preferably 1 to 20 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (HH).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • hydrocarbons for example, benzene, toluene, xylene, etc.
  • nitriles for example, acetonitrile
  • ethers for example, dimethoxyethane.
  • Tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc. alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), aprotic polar solvents (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.) ), Water or a mixture thereof.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • a hydrolysis reaction is performed to convert the compound represented by the general formula (JJ). You can also. Hydrolysis is carried out using a base such as diethylamine, diisopropylamine, potassium tert-butyrate, sodium tert-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium.
  • a base such as diethylamine, diisopropylamine, potassium tert-butyrate, sodium tert-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium.
  • Examples thereof include organic bases such as hexamethyldisilazide and butyl lithium, or inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and calcium hydroxide.
  • organic bases such as hexamethyldisilazide and butyl lithium
  • inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and calcium hydroxide.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • hydrocarbons for example, benzene, toluene, xylene and the like
  • nitriles for example, acetonitrile and the like
  • ethers for example, dimethoxyethane
  • Tetrahydrofuran 1,4-dioxane, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, etc.
  • aprotic polar solvents eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.
  • Water or a mixture thereof for example, hydrocarbons (for example, benzene, toluene, xylene and the like), nitriles (for example, acetonitrile and the like), ethers (for example, dimethoxyethane) , Tetrahydrofuran, 1,4-dio
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 to 150 ° C.
  • the compound represented by the general formula (JJ) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • L 1 represents a leaving group
  • E represents a carboxylic acid equivalent such as an ester group, a cyano group, or a carboxamide group
  • Z represents a halogen atom
  • R 2 and R 3 have the same meanings as described above.
  • the compound represented by the general formula (GG) can be produced according to Steps 1 to 3 and Steps 4 to 5 described in the production method of the present application.
  • the pressure of carbon monoxide is usually 1 to 10 atm, preferably 1 to 7 atm.
  • the alcohol compound used as a reaction reagent can be used in an amount of 1 to excess moles, preferably 1 to 200 moles per mole of the compound represented by the general formula (GG).
  • Examples of alcohol compounds include methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, diethylaminoethanol, isobutanol, 4- (2-hydroxyethyl) morpholine, 3-morpholinopropanol, diethylaminopropanol and the like.
  • examples of the cyano compound used as a reaction reagent include copper cyanide, zinc cyanide, tri-n-butylcyanotin and the like.
  • the amount of the cyano compound used as a reagent is usually 1 to 100 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (GG).
  • transition metal catalysts that can be used in this step in common in the production of ester derivatives and cyano derivatives include palladium catalysts (eg, palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, tris (benzylideneacetone) dipalladium, bis (tri Phenylphosphine) palladium (II) dichloride, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex, carbon-supported palladium, etc.) and, if necessary, a ligand (eg, triphenyl) Phosphine, xanthophos, tri-tert-butylphosphine, etc.).
  • palladium catalysts eg, palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, tris (benzylideneacetone) dipalladium, bis (tri Phen
  • the amount of the transition metal catalyst used varies depending on the type of catalyst, but is usually 0.0001 to 1 mol, preferably 0.001 to 0.5 mol, relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (GG). is there.
  • the amount of the ligand used is usually 0.0001 to 4 mol, preferably 0.01 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (GG).
  • a base can be added as necessary.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, potassium tert-butyrate, sodium tert-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyl.
  • Organic bases such as disilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, and ptyllithium, or inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride Is mentioned.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1 to 50 mol, preferably 1 to 20 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (GG).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction.
  • hydrocarbons for example, benzene, toluene, xylene and the like
  • nitriles for example, acetonitrile and the like
  • ethers for example, dimethoxyethane, Tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, etc.
  • aprotic polar solvents eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • the compound represented by the general formula (KK) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, reduced pressure concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. The product can be subjected to the next step without separation and purification.
  • Step 9 This step is a step for producing a halogen compound (LL) by treating the compound represented by the general formula (KK) with a halogenating agent.
  • This step is usually performed using 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, of a halogenating reagent per 1 mol of the compound represented by the general formula (KK).
  • halogenating reagent examples include 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo [2.2.2] octane bis (tetrafluoroborate), N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide, N- Examples include chlorosuccinimide, iodine, bromine and the like.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction. For example, dichloromethane, chloroform, toluene, benzene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide and the like. Or the mixed solvent etc. are suitable.
  • halogen represented by Z examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 to 200 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 6 days, preferably 10 minutes to 3 days.
  • the compound represented by the general formula (LL) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc.
  • the product can be subjected to the next step without separation and purification.
  • E can be converted to other E by a method such as hydrolysis or solvolysis by a generally known method as necessary.
  • a method such as hydrolysis or solvolysis by a generally known method as necessary.
  • conversion to a carboxamide group by hydrolysis of a cyano group and conversion to an ester group by solvolysis of a cyano group and a carboxamide group are exemplified.
  • R 3 boric acid ester derivative, boric acid derivative, tin derivative, acetylene derivative, alkoxide derivative is added to the compound represented by the general formula (LL), for example, a transition metal and, optionally, a base, adversely affecting the reaction.
  • This is a step for producing a compound represented by the general formula (MM) by carrying out a coupling reaction in a solvent that does not affect the above.
  • the amount of R 3 boric acid ester derivative, boric acid derivative, tin derivative, acetylene derivative and alkoxide derivative used can be 1 to 100 mol, preferably 1 to 20 mol.
  • transition metal catalysts that can be used in this step include palladium catalysts (eg, palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, tris (benzylideneacetone) dipalladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, 1, 1-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex, etc.) and, if necessary, a ligand (eg, triphenylphosphine, xanthophos, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6'-triisopropylbiphenyl, 2-dicyclohexylphosphin
  • Examples of the copper catalyst include copper iodide, copper bromide, and copper chloride.
  • the amount of transition metal catalyst used varies depending on the type of catalyst, but is usually 0.0001 to 1 mol, preferably 0.001 to 0.5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (LL). is there. Transition metal catalysts can be used in combination as necessary.
  • the amount of the ligand to be used is generally 0.0001 to 4 mol, preferably 0.01 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (LL).
  • a base can be added as necessary.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, potassium tert-butyrate, sodium tert-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyl.
  • Organic bases such as disilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, ptyllithium, or sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide, sodium hydride
  • inorganic bases such as The amount of the base to be used is generally 0.1 to 50 mol, preferably 1 to 20 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (LL).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • hydrocarbons for example, benzene, toluene, xylene and the like
  • nitriles for example, acetonitrile and the like
  • ethers for example, dimethoxyethane, Tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, ethylene glycol, etc.
  • aprotic polar solvents eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphorus
  • water or a mixture thereof for example, water or a mixture thereof.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 to 160 ° C.
  • the compound represented by the general formula (LL) can be reacted with a protecting group exemplified by Boc (tert-butoxycarbonyl group) as appropriate, and then deprotected.
  • the compound represented by the general formula (MM) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • Step 11 This step is a step of producing a carboxylic acid compound represented by the general formula (NN) by hydrolyzing the compound represented by the general formula (MM).
  • Hydrolysis is carried out using a base or an acid.
  • the base include diethylamine, diisopropylamine, potassium tert-butylate, sodium tert-butylate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyl.
  • Organic bases such as disilazide, potassium hexamethyldisilazide, and ptyllithium, or inorganic such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile
  • ethers eg, Dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, ethylene glycol, etc.
  • aprotic polar solvents eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, hexamethyl
  • Phosphoramide etc.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 to 160 ° C.
  • the compound represented by the general formula (NN) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • Step 12 This step is a step for producing a compound represented by the general formula (I) by carrying out an amidation reaction using the compounds represented by the general formula (JJ) and the general formula (VII).
  • a suitable condensing agent or activator as an amidating reagent, 0.5 to 10 mol, preferably 1 Performed using ⁇ 3 moles.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction.
  • isopropanol, tert-butyl alcohol, toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, acetonitryl, etc., or a mixed solvent thereof are preferred.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 7 days, preferably 5 minutes to 3 days, more preferably 5 minutes to 1 day.
  • condensing agent and activator examples include diphenyl phosphoric acid azide, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt, 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5) -Triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide and 1-hydroxybenzo Combination of triazols, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride, (dimethylamino) -NN-dimethyl (3H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridine-3 -Iloxy) methaniminium hexafluorophosphate, 1,1-carboni Diimidazole, etc. N- hydroxysuccin
  • a base can be added as necessary.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, potassium tert-butylate, sodium tert-butylate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyldisilazide, sodium Hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, diazabicycloundecene, diazabicyclononene, organic bases such as butyllithium, or sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, An inorganic base such as sodium hydride can be mentioned.
  • the addition amount is 1 to 100 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of the compound represented by formula (JJ).
  • a base such as sodium hydroxide solution can be added for post-treatment.
  • the compound represented by the general formula (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. .
  • Step 13 the compound represented by the general formula (HH) is reacted in the presence of compound (VII) in a carbon monoxide atmosphere, for example, with a transition metal and, if necessary, a base, in a solvent that does not adversely influence the reaction. It is a step of producing a compound represented by the general formula (I) by carrying out.
  • the pressure of carbon monoxide is 1 to 10 atmospheres, preferably 1 to 7 atmospheres.
  • transition metal catalyst examples include a palladium catalyst (eg, palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, 1,1 bis- (diphenyl). Phosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex, carbon-supported palladium, etc.), and a ligand (eg, triphenylphosphine, xanthophos, tri-tert-butylphosphine, etc.) is added as necessary.
  • a palladium catalyst eg, palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, 1,1 bis- (diphenyl).
  • the amount of the transition metal catalyst used varies depending on the type of catalyst, but is usually 0.0001 to 1 mol, preferably 0.001 to 0.5 mol, relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (HH). is there.
  • the amount of the ligand to be used is generally 0.0001 to 4 mol, preferably 0.01 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (HH).
  • a base can be added as necessary.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, potassium tert-butyrate, sodium tert-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyl.
  • Organic bases such as disilazide, sodium hexamethyldisilazide, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, potassium hexamethyldisilazide, butyllithium, or sodium bicarbonate, sodium carbonate
  • inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1 to 50 mol, preferably 1 to 20 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (HH).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • hydrocarbons for example, benzene, toluene, xylene and the like
  • nitriles for example, acetonitrile and the like
  • ethers for example, dimethoxyethane
  • Tetrahydrofuran 1,4-dioxane, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, etc.
  • aprotic polar solvents eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 to 250 ° C., preferably 0 to 200 ° C.
  • the compound represented by the general formula (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. .
  • the boric acid ester derivative, boric acid derivative, tin derivative, and acetylene derivative of R 3 are added to the compound represented by the general formula (RR), for example, with a transition metal and a base as necessary, and the reaction is not adversely affected.
  • a compound represented by the general formula (SS) is produced by a coupling reaction in a solvent.
  • the amount of R 3 boric acid ester derivative, boric acid derivative, tin derivative and acetylene derivative used can be 1 to 100 mol, preferably 1 to 20 mol.
  • transition metal catalysts that can be used in this step include palladium catalysts (eg, palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, tris (benzylideneacetone) dipalladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, 1, 1-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex, etc.) and, if necessary, a ligand (eg, triphenylphosphine, xanthophos, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6'-triisopropylbiphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6
  • Examples of the copper catalyst include copper iodide, copper bromide, and copper chloride.
  • the amount of the transition metal catalyst used varies depending on the type of catalyst, but is usually 0.0001 to 1 mol, preferably 0.001 to 0.5 mol, relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (RR). is there. Transition metal catalysts can be used in combination as necessary.
  • the amount of the ligand to be used is generally 0.0001 to 4 mol, preferably 0.01 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (RR).
  • a base can be added as necessary.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, potassium tert-butyrate, sodium tert-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyl.
  • Organic bases such as disilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, ptyllithium, or sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide, sodium hydride
  • inorganic bases such as The amount of the base to be used is generally 0.1 to 50 mol, preferably 1 to 20 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (RR).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • hydrocarbons for example, benzene, toluene, xylene and the like
  • nitriles for example, acetonitrile and the like
  • ethers for example, dimethoxyethane, Tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, ethylene glycol, etc.
  • aprotic polar solvents eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphorus
  • water or a mixture thereof for example, water or a mixture thereof.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 to 160 ° C.
  • the compound represented by the general formula (SS) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. .
  • the compound of the present invention has an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer or a rotational isomer
  • a mixture of any isomers is also included in the compound of the present invention.
  • an optical isomer exists in the compound of the present invention
  • an optical isomer resolved from a racemate is also included in the compound of the present invention.
  • Each of these isomers can be obtained as a single compound by synthetic methods and separation methods known per se (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be in the form of a crystal, and it is included in the compound of the present invention or a salt thereof regardless of whether the crystal form is single or polymorphic.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be a solvate (such as a hydrate) or a non-solvate, and both are included in the compound of the present invention or a salt thereof.
  • a compound labeled with an isotope (for example, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 35 S, 125 I, etc.) is also encompassed in the compound of the present invention or a salt thereof.
  • a prodrug of the compound of the present invention or a salt thereof is a compound that is converted into the compound of the present invention or a salt thereof by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • the prodrug of the compound of the present invention or a salt thereof can be converted into the compound of the present invention or a salt thereof under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, pages 163 to 198. It may change.
  • the salt of the compound of the present invention means a conventional salt used in the field of organic chemistry. For example, when it has a carboxyl group, it has a base addition salt or an amino group or a basic heterocyclic group in the carboxyl group. And acid addition salts of the amino group or basic heterocyclic group.
  • the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt and ethanolamine.
  • organic amine salts such as salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, procaine salts, and N, N′-dibenzylethylenediamine salts.
  • the acid addition salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate; for example, acetate, formate, maleate, fumarate, tartrate, citric acid Organic salts such as salts, ascorbates and trifluoroacetates; for example, sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate
  • Organic salts such as salts, ascorbates and trifluoroacetates
  • sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenes
  • the compound of the present invention or a salt thereof has an excellent RET inhibitory activity and is useful as an antitumor agent.
  • the antitumor agent is preferably an antitumor agent for treating a malignant tumor in which the activation state of RET is enhanced.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has an advantage that it has excellent selectivity for RET, and has few side effects due to inhibition of other kinases.
  • RET means RET (Rearranged Duration Transcription) tyrosine kinase, including RET of human or non-human mammals, preferably human RET.
  • RET includes isoforms.
  • the compound of the present invention or a salt thereof is useful as a medicament for the prevention or treatment of diseases involving RET due to its excellent RET inhibitory activity.
  • the “disease involving RET” includes a disease in which the incidence of symptom reduction, symptom remission, alleviation and / or complete cure is eliminated by deleting, suppressing and / or inhibiting the function of RET.
  • a “disease involving RET” is preferably a disease that can be treated by RET inhibition. Examples of such diseases include, but are not limited to, malignant tumors.
  • the malignant tumor is preferably a malignant tumor in which the activation state of RET is increased.
  • Malignant tumors with enhanced RET activation status include translocation, mutation (including point mutations and gene fusion mutations) and overexpression (increased RET gene copy number, RET messenger RNA Is excessively expressed, the RET protein increases, and the RET protein is constantly activated).
  • the target malignant tumor is not particularly limited.
  • epithelial cancer respiratory cancer, digestive cancer, reproductive cancer, secretory cancer, etc.
  • sarcoma hematopoietic cell tumor
  • central nervous system tumor examples include peripheral nerve tumors.
  • Specific cancer types include head and neck cancer, thyroid cancer, esophageal cancer, stomach cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer (gallbladder / bile duct cancer, etc.), pancreatic cancer, colorectal cancer (colon cancer, rectal cancer, etc.) , Lung cancer (non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, mesothelioma, etc.), breast cancer, ovarian cancer, uterine cancer (cervical cancer, uterine body cancer, etc.), kidney cancer, renal pelvis / ureteral cancer, bladder cancer, prostate cancer Testicular tumor, leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, bone / soft tissue tumor, skin cancer, brain tumor, adrenal tumor, neuroblastoma and the like.
  • lung cancer non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, mesothelioma, etc.
  • colorectal cancer colon cancer, rectal cancer, etc.
  • thyroid cancer breast cancer, brain tumor, leukemia, more preferably non-small cell lung cancer, Thyroid cancer, more preferably non-small cell lung cancer and thyroid cancer in which the activated state of RET is enhanced. That the activated state of RET is enhanced has the same meaning as described above.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a salt thereof is preferably a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease that can be treated by RET inhibition.
  • the pharmaceutical composition is preferably an antitumor agent.
  • a pharmaceutical carrier can be blended as necessary, and various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment. Any of injections, suppositories, ointments, patches and the like may be used. Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used. Excipients, binders, disintegrants, lubricants, coating agents, etc. in solid preparations, solvents in liquid preparations, dissolution aids , Suspending agents, isotonic agents, pH adjusting agents / buffering agents, soothing agents and the like. In addition, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, flavoring / flavoring agents, stabilizers and the like can be used as necessary.
  • Excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, calcium silicate and the like.
  • binder examples include hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, candy powder, hypromellose and the like.
  • disintegrant examples include sodium starch glycolate, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, and partially pregelatinized starch.
  • Lubricants include talc, magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, stearic acid, sodium stearyl fumarate and the like.
  • the coating agent examples include ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, hypromellose, sucrose, and the like.
  • Examples of the solvent include water, propylene glycol, and physiological saline.
  • solubilizers examples include polyethylene glycol, ethanol, ⁇ -cyclodextrin, macrogol 400, polysorbate 80, and the like.
  • Suspending agents include carrageenan, crystalline cellulose / carmellose sodium, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • isotonic agent examples include sodium chloride, glycerin, potassium chloride and the like.
  • pH adjuster / buffer examples include sodium citrate, hydrochloric acid, lactic acid, phosphoric acid, sodium dihydrogen phosphate and the like.
  • soothing agents include procaine hydrochloride and lidocaine.
  • preservatives examples include ethyl paraoxybenzoate, cresol, benzalkonium chloride and the like.
  • antioxidant examples include sodium sulfite, ascorbic acid, natural vitamin E and the like.
  • Coloring agents include titanium oxide, iron sesquioxide, edible blue No. 1, copper chlorophyll and the like.
  • flavoring and flavoring agents examples include aspartame, saccharin, sucralose, l-menthol, and mint flavor.
  • the stabilizer examples include sodium pyrosulfite, sodium edetate, erythorbic acid, magnesium oxide, and dibutylhydroxytoluene.
  • an excipient When preparing an oral solid preparation, an excipient, if necessary, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring / flavoring agent, etc. are added to the compound of the present invention. Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by the method.
  • a pH adjuster, buffer, stabilizer, tonicity agent, local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by conventional methods. Can be manufactured.
  • the amount of the compound of the present invention to be formulated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptoms of the patient to which the compound is to be applied, or its dosage form, but generally 0 for oral dosage forms per dosage unit form. .05 to 1000 mg, 0.01 to 500 mg for injections, and 1 to 1000 mg for suppositories.
  • the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally.
  • the dose may be 0.05 to 5000 mg, preferably 0.1 to 1000 mg, and is preferably administered once a day or divided into 2 to 3 times a day.
  • Examples of mammals to which compound (I) or a salt thereof is administered in the present invention include humans, monkeys, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, sheep and the like.
  • the NMR spectrum was measured using an AL400 (400 MHz; JEOL), Mercury 400 (400 MHz; Agilent Technology) spectrometer, or an Inova 400 (400 MHz; Agilent Technology) spectrometer equipped with an OM NMR probe (Protasis).
  • AL400 400 MHz; JEOL
  • Mercury 400 400 MHz; Agilent Technology
  • Inova 400 400 MHz; Agilent Technology
  • OM NMR probe Protasis
  • the LCMS spectrum was measured under the following conditions using a Waters ACQUITY SQD (quadrupole type).
  • Mobile phase water / acetonitrile (0.1% formic acid)
  • Injection volume 1 ⁇ L
  • Gradient Time (min) Water Acetonitrile 0 95 5 0.1 95 5 2.1 5 95 3.0 STOP
  • reverse phase preparative HPLC purification was carried out under the following conditions using a GILSON preparative system.
  • Step 1 Synthesis of 4-amino-1-cyclopentyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid (Step 1) 1-cyclopentyl-3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d ] Synthesis of Pyrimidin-4-amine 3.0 g of 3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine synthesized by the method described in International Publication WO2007 / 1266841, iodocyclo A suspension of 3.4 g of pentane and 4.8 g of potassium carbonate in 30 mL of DMF was heated to 80 ° C. and stirred for 18 hours.
  • Step 2 Synthesis of 4-amino-1-cyclopentyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid 1-cyclopentyl-3-iodo-1H-pyrazolo [3 , 4-d] pyrimidin-4-amine, 21 g, 42 ml of 2-diethylaminoethanol, and 2.24 g of Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 were dissolved in 120 ml, and the system was replaced with carbon monoxide. Heated to ° C.
  • Step 2 Synthesis of 4-amino-1- (4,4-dimethylcyclohexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid 1- (4,4 obtained in Step 1 above -Dimethylcyclohexyl) -3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine 3.14 g, 2-diethylaminoethanol 5.61 mL, Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 297 mg in 15 mL After dissolution and replacement of the system with carbon monoxide, the mixture was heated to 120 ° C.
  • Step 2 Synthesis of 4-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid Methyl 4-amino-1-obtained in Reference Example 3 Step 1 (Tert-Butyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylate (2.23 g) was suspended in methanol (33 mL), 5M aqueous sodium hydroxide solution (3.58 mL) was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. Stir.
  • Step 2 Synthesis of methyl 4-amino-1- (4,4-difluorocyclohexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylate 1- (obtained in Reference Example 4 Step 1 4,4-difluorocyclohexyl) -3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine 1.5 g, 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride- A mixed solution of 330 mg of a dichloromethane complex and 3 mL of N, N-diisopropylethylamine in 30 mL of methanol was stirred in a pressure resistant vessel at 0.45 MPa and 100 ° C.
  • Step 3 Synthesis of 4-amino-1- (4,4-difluorocyclohexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid Methyl 4-amino used in Step 2 of Reference Example 3 Methyl 4-amino-1- (4,4-difluorocyclohexyl) obtained in Step 2 above instead of -1- (tert-butyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylate ) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylate 653 mg was synthesized according to the procedure of Step 2 of Reference Example 3 to obtain 605 mg of the title compound as a colorless solid. Physical property value: m / z [M + H] + 298.1.
  • Step 2 Synthesis of 5-iodo-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine 4-chloro-5-iodo-7-isopropyl-obtained in Step 1 above
  • To 3 g of 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine were added 30 mL of 1,2-dimethoxyethane and 30 mL of 28% aqueous ammonia, and the mixture was stirred at 115 ° C. for 18 hours in a stainless steel pressure tube. 300 mL of water was added to the reaction solution, and the obtained solid was washed with water to obtain 2.0 g of the title compound as a white solid.
  • Step 3 Synthesis of 4-amino-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid 5-iodo-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-4-amine 3.8 g, 2-diethylaminoethanol 8.3 mL, Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 0.44 g are dissolved in 10 mL and the system is replaced with carbon monoxide. And then heated to 120 ° C. After stirring for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature, 7 mL of methanol was added, 3.5 mL of 5N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • Step 2 Synthesis of 7- (tert-butyl) -4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine 7- (tert-butyl) -4-chloro obtained in Step 1
  • a solution of 36 g of -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine in 360 mL of DMF was added 46.7 g of N-iodosuccinimide, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. After diluting with ethyl acetate, washing with water was repeated three times, followed by washing with saturated brine. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Step 3 Synthesis of 7- (tert-butyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine 7- (tert-butyl) -4-chloro obtained in Step 2
  • a suspension of -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (52 g) in 180 mL of THF and 180 mL of 28% aqueous ammonia was stirred at 120 ° C. for 14 hours using a pressure vessel. After allowing to cool, the solid precipitated by dilution with water was collected by filtration and dried at 60 ° C. under reduced pressure to give 52 g of the title compound as a colorless solid. Physical property value: m / z [M + H] + 317.3.
  • Step 4 Synthesis of methyl 4-amino-7- (tert-butyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylate 7- (tert-butyl) -5 obtained in Step 3 15 g of iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, 1.94 g of 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex and 13.2 mL of triethylamine The methanol 150 mL suspension was stirred for 1.5 hours at 100 ° C. and 0.45 MPa in a carbon monoxide atmosphere using a pressure vessel.
  • Step 5 4-Amino-7- (tert-butyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid Methyl 4-amino-7- (tert-butyl) obtained in Step 4
  • To a suspension of 9.70 g of -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylate in 97 mL of methanol was added 23.4 mL of 5M aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred for 2 hours under heating reflux. After standing to cool, a brown solid was precipitated by neutralization using a 5M hydrochloric acid aqueous solution. After diluting with water, it was collected by filtration and dried at 60 ° C. under reduced pressure to give 8.0 g of the title compound as a brown solid.
  • Step 2 Synthesis of 1- (4,6-dichloropyrimidin-5-yl) propan-2-one
  • 1- (4,6-dichloropyrimidin-5-yl) propan-2-ol obtained in Step 1 246 mg was dissolved in 2.5 mL of dichloromethane, 1.0 g of Dess-Martin reagent was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • a 10% aqueous sodium thiosulfate solution and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 30 minutes.
  • the reaction mixture was extracted with chloroform, and the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate.
  • Step 3 Synthesis of 1- (4- (tert-butylamino) -6-chloropyrimidin-5-yl) propan-2-one 1- (4,6-dichloropyrimidine-5-obtained in Step 2 Yl)
  • Propan-2-one 198 mg
  • tert-butylamine 122 ⁇ L
  • diisopropylethylamine 252 ⁇ L
  • Step 5 Synthesis of 7- (tert-butyl) -4-chloro-5-iodo-6-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine 7- (tert-butyl) obtained in Step 4 -4-Chloro-6-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine was dissolved in 1.5 mL of DMF, 64 mg of N-iodosuccinimide was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was quenched with 10% aqueous sodium thiosulfate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was removed.
  • Step 6 7- (tert-Butyl) -5-iodo-6-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine 7- (tert-butyl) -4 obtained in Step 5 -Chloro-5-iodo-6-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (60 mg) was reacted with DME (600 ⁇ L) and aqueous ammonia (600 ⁇ L) at 115 ° C. for 12 hours in a pressure-resistant tube. After air cooling, water was added to the reaction mixture. The resulting white solid was collected by filtration and dried to obtain 45 mg of the title compound. Physical property value: m / z [M + H] + 331.0.
  • Example 1 Synthesis of 4-amino-1-cyclopentyl-N- (5-ethyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Step of Reference Example 1 30 mg of 4-amino-1-cyclopentyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid obtained in 2 above, 16 mg of 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine and 55 mg of HATU were dissolved in 1 mL of DMF. 62 ⁇ L of diisopropylethylamine was added. After stirring at room temperature for 18 hours, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Example 2 4-amino-1-cyclopentyl-N- (5- (furan-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Synthesis According to the procedure of Example 1, synthesis was performed using 5- (furan-2-yl) -1H-pyrazol-3-amine instead of 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine. The title compound (55%) was obtained as a brown solid.
  • Example 3 4-amino-1-cyclopentyl-N- (5- (furan-3-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Synthesis According to the procedure of Example 1, synthesis was performed using 5- (furan-3-yl) -1H-pyrazol-3-amine instead of 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine. The title compound (76%) was obtained as a brown solid.
  • Example 4 4-amino-1-cyclopentyl-N- (5- (thiophen-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Synthesis According to the procedure of Example 1, synthesis was performed using 5- (thiophen-2-yl) -1H-pyrazol-3-amine instead of 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine. The title compound (60%) was obtained as a brown solid.
  • Example 5 Synthesis of 4-amino-1-cyclopentyl-N- (5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Procedure of Example 1 The title compound (77%) was obtained as a brown solid by synthesis using 5-phenyl-1H-pyrazol-3-amine instead of 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine .
  • Example 6 Synthesis of 4-amino-1-cyclopentyl-N- (5-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Procedure of Example 1 The title compound (63%) was obtained as a brown solid by synthesis using 5-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-amine instead of 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine .
  • Example 7 Synthesis of 4-amino-1-cyclopentyl-N- (5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide
  • Example 1 According to the procedure, synthesis was carried out using 5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-amine instead of 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine to give the title compound (68%) as a brown solid Obtained.
  • Example 8 Synthesis of 4-amino-1-cyclopentyl-N- (3-propyl-1H-pyrazol-5-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Procedure of Example 1 The title compound (70%) was obtained as a brown solid by synthesis using 5-propyl-1H-pyrazol-3-amine instead of 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine .
  • Example 9 Synthesis of 4-amino-1-cyclopentyl-N- (1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide
  • Example 1 The title compound (28%) was obtained by synthesis using 1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-amine instead of 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine. Obtained as a solid.
  • Example 10 Synthesis of 4-amino-1-cyclopentyl-N- (5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Procedure of Example 1 The title compound (89%) was obtained as a brown solid by synthesis using 5-isopropyl-1H-pyrazol-3-amine instead of 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine .
  • Example 11 Synthesis of 4-amino-1-cyclobutyl-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Step of Reference Example 1 1. According to the procedure in Step 2, 4-amino-1-cyclobutyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid is synthesized by using bromocyclobutane instead of iodocyclopentane. The acid was obtained as a brown solid.
  • Example 1 instead of 4-amino-1-cyclopentyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid, 4-amino-1-cyclobutyl-1H-pyrazolo [3,4 d] The title compound (50%) was obtained as a brown solid by using 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine instead of 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine. It was.
  • Example 12 4-Amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1-((1-methylcyclopropyl) methyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3 -Synthesis of carboxamide According to the procedure of Step 1 and Step 2 of Reference Example 1, synthesis was carried out using (1-methylcyclopropyl) methylmethanesulfonate instead of iodocyclopentane to give 4-amino-7- ((1-Methylcyclopropyl) methyl) -7H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-5-carboxylic acid was obtained as a brown solid.
  • Example 1 4-amino-7-((1-methylcyclopropyl) methyl) instead of 4-amino-1-cyclopentyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid
  • the title compound was obtained by using -7H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-5-carboxylic acid instead of 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine instead of 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine (38%) was obtained as a brown solid.
  • Example 13 4-amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine- Synthesis of 3-carboxamide
  • synthesis was performed using 2,2,2-trifluoroethyl methanesulfonate instead of iodocyclopentane to give 4-amino-1- (2, 2,2-trifluoroethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid was obtained as a brown solid.
  • Example 1 instead of 4-amino-1-cyclopentyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid, 4-amino-1- (2,2,2-trifluoroethyl ) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid by substituting 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine for 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine The compound (51%) was obtained as a white solid.
  • Example 14 4-amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1- (3,3,3-trifluoropropyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine- Synthesis of 3-carboxamide According to the procedure of Step 1 and Step 2 of Reference Example 1, synthesis was performed using 3-bromo-1,1,1-trifluoropropane instead of iodocyclopentane. Amino-1- (3,3,3-trifluoropropyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid was obtained as a white solid.
  • Example 1 instead of 4-amino-1-cyclopentyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid, 4-amino-1- (3,3,3-trifluoropropyl ) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid by substituting 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine for 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine The compound (84%) was obtained as a white solid.
  • Example 15 Synthesis of 4-amino-1- (sec-butyl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Reference According to the procedure of Step 1 and Step 2 of Example 1, synthesis was carried out using 2-bromobutane instead of iodocyclopentane to give 4-amino-7- (sec-butyl) -7H-pyrazolo [2, 3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid was obtained as a white solid.
  • Example 1 instead of 4-amino-1-cyclopentyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid, 4-amino-7- (sec-butyl) -7H-pyrazolo [ 2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid to give the title compound (62%) by substituting 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine for 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine Obtained as a brown solid.
  • Example 16 Synthesis of 4-amino-1- (cyclobutylmethyl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Reference According to the procedure of Step 1 and Step 2 of Example 1, synthesis was carried out using (bromomethyl) cyclobutane instead of iodocyclopentane to give 4-amino-1- (cyclobutylmethyl) -1H-pyrazolo [3 , 4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid was obtained as a white solid.
  • Example 1 instead of 4-amino-1-cyclopentyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid, 4-amino-1- (cyclobutylmethyl) -1H-pyrazolo [ 3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid was prepared by substituting 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine for 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine to give the title compound as a brown solid (63 %).
  • Example 17 Synthesis of 4-amino-N- (5-bromo-1H-pyrazol-3-yl) -1- (cyclobutylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Reference According to the procedure of Step 1 and Step 2 of Example 1, synthesis was carried out using (bromomethyl) cyclobutane instead of iodocyclopentane to give 4-amino-1- (cyclobutylmethyl) -1H-pyrazolo [3 , 4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid was obtained as a white solid.
  • Example 1 instead of 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine, 5-bromo-1H-pyrazolo-3-amine was replaced with 4-amino-1-cyclopentyl-1H-pyrazolo [3,4 d] 4-amino-1- (cyclobutylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid was used in place of the pyrimidine-3-carboxylic acid to give the title compound a brown solid ( 42%).
  • Example 18 Synthesis of 4-amino-1- (cyclopropylmethyl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Reference According to the procedure of Step 1 and Step 2 of Example 1, synthesis was carried out using (bromomethyl) cyclopropane instead of iodocyclopentane to give 4-amino-1- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrazolo [ 3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid was obtained as a white solid.
  • Example 1 instead of 4-amino-1-cyclopentyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid, 4-amino-1- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrazolo [ 3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid was obtained by substituting 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine for 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine to give the title compound as a brown solid (71 %).
  • Example 19 Synthesis of 4-amino-1- (cyclopentylmethyl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Reference Example In accordance with the method of Step 1 and Step 2, the synthesis was carried out using (bromomethyl) cyclopentane instead of iodocyclopentane, whereby 4-amino-1- (cyclopentylmethyl) -1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid was obtained as a brown solid.
  • Example 1 instead of 4-amino-1-cyclopentyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid, 4-amino-1- (cyclopentylmethyl) -1H-pyrazolo [3 , 4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid to give the title compound (53%) in white by using 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine instead of 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine Obtained as a solid.
  • Example 20 Synthesis of 4-amino-N- (5-bromo-1H-pyrazol-3-yl) -1- (cyclopentylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Reference Example In accordance with the method of Step 1 and Step 2, the synthesis was carried out using (bromomethyl) cyclopentane instead of iodocyclopentane, whereby 4-amino-1- (cyclopentylmethyl) -1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid was obtained as a brown solid.
  • Example 21 Synthesis of 4-amino-1-isopropyl-N- (5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Reference By synthesizing 2-bromopropane in place of iodocyclopentane according to the procedure of Step 1 and Step 2 of Example 1, 4-amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo [3,4-d Pyrimidine-3-carboxylic acid was obtained as a white solid.
  • Example 2 According to the procedure of Example 1, 4- (amino-1-cyclopentyl) was used instead of 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine, using 5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-3-amine.
  • 4-amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid instead of 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid, the title compound (22%) was obtained as a brown solid.
  • Example 22 Synthesis of 4-amino-N- (5-bromo-1H-pyrazol-3-yl) -1-isopropyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Step of Reference Example 1 1. According to the procedure in Step 2, 4-amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3 was synthesized by using 2-bromopropane instead of iodocyclopentane. -Carboxylic acid was obtained as a white solid.
  • Example 23 4-Amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1-((1R, 2R) -2-methylcyclohexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine Synthesis of -3-carboxamide According to the procedure of Step 1 and Step 2 of Reference Example 1, synthesis was performed using [(1S, 2R) -2-methylcyclohexyl] methanesulfonate instead of iodocyclopentane. 4-Amino-1-((1R, 2R) -2-methylcyclohexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid was obtained as a brown solid.
  • Example 1 instead of 4-amino-1-cyclopentyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid, 4-amino-1-((1R, 2R) -2-methyl (Cyclohexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid by substituting 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine for 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine The title compound (35%) was obtained as a white solid.
  • Example 24 4-Amino-1- (4,4-dimethylcyclohexyl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Synthesis of 4-amino-1- (4,4-dimethylcyclohexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid 35 mg, 5-methyl-1H obtained in Step 2 of Reference Example 2 -14 mg of pyrazole-3-amine and 55 mg of HATU were dissolved in 1 mL of DMF, and 63 ⁇ L of diisopropylethylamine was added.
  • Example 25 4-Amino-N- (5-bromo-1H-pyrazol-3-yl) -1- (4,4-dimethylcyclohexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide According to the procedure of Example 24, 5-bromo-1H-pyrazol-3-amine was used in place of 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine to give the title compound (53%) as a brown solid Got as.
  • Example 26 4-Amino-1- (3,3-dimethylcyclobutyl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3- Synthesis of carboxamide According to the procedure of Step 1 and Step 2 of Reference Example 2, synthesis was performed using 3,3-dimethylcyclobutanol instead of 4,4-dimethylcyclohexanol. (3,3-Dimethylcyclobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid was obtained as a white solid.
  • Example 24 instead of 4-amino-1- (4,4-dimethylcyclohexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid, 4-amino-1- (3 , 3-Dimethylcyclobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid gave the title compound (47%) as a brown solid.
  • Example 27 4-Amino-1- (bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4 d] Synthesis of pyrimidine-3-carboxamide
  • bicyclo [2.2.1] heptan-2-ol instead of 4,4-dimethylcyclohexanol according to the procedure of Step 1 and Step 2 of Reference Example 2
  • 4-amino -1- (Bicyclo [2.2.1] heptane) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid was obtained as a brown solid.
  • Example 24 instead of 4-amino-1- (4,4-dimethylcyclohexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid, 4-amino-1- (bicyclo [2.2.1] Heptane) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid was used to give the title compound (57%) as a brown solid.
  • Example 28 4-Amino-1- (bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -N- (5-bromo-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4 d] Synthesis of Pyrimidine-3-carboxamide According to the procedure of Step 1 and Step 2 of Reference Example 2, using bicyclo [2.2.1] heptan-2-ol instead of 4,4-dimethylcyclohexanol The synthesis gave 4-amino-1- (bicyclo [2.2.1] heptane) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid as a brown solid.
  • Example 24 4-amino-1- (4,4-dimethylcyclohexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid instead of 4-amino-1- (bicyclo [ 2.2.1] Heptane) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid is replaced with 3-bromo-1H-pyrazole-5 instead of 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine Use of the amine gave the title compound (61%) as a brown solid.
  • Example 29 1- (adamantan-2-yl) -4-amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Synthesis According to the procedure of Step 1 and Step 2 of Reference Example 2, synthesis was carried out using adamantane-2-ol instead of 4,4-dimethylcyclohexanol to give 1- (adamantan-2-yl)- 4-Amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid was obtained as a brown solid.
  • Example 24 instead of 4-amino-1- (4,4-dimethylcyclohexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid, 1- (adamantan-2-yl ) -4-Amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid to give the title compound (69%) brown Obtained as a solid.
  • Example 30 4-amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1-((2S, 3R) -2,6,6-trimethylbicyclo [3.1.1] heptane- Synthesis of 3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide
  • Step 1 and Step 2 of Reference Example 2 instead of 4,4-dimethylcyclohexanol (2S, 3S) -2,6,6-trimethylnorpinan-3-ol was synthesized to give 4-amino-1-((2S, 3R) -2,6,6-trimethylbicyclo [3.1.1 ] Heptan-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid was obtained as a brown solid.
  • Example 24 instead of 4-amino-1- (4,4-dimethylcyclohexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid, 4-amino-1-((( 2S, 3R) -2,6,6-trimethylbicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid to give the title compound ( 61%) was obtained as a brown solid.
  • Example 31 4-Amino-1- (3-fluoroprop-1-en-2-yl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d ] Synthesis of pyrimidine-3-carboxamide According to the procedure in steps 1 and 2 of Reference Example 2, synthesis is performed using 1,3-difluoropropan-2-ol instead of 4,4-dimethylcyclohexanol. Gave 4-amino-1- (3-fluoroprop-1-en-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid as a brown solid.
  • Example 24 instead of 4-amino-1- (4,4-dimethylcyclohexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid, 4-amino-1- (3 Using -fluoroprop-1-en-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid gave the title compound (65%) as a brown solid.
  • Example 32 Synthesis of 4-amino-N- (5-bromo-1H-pyrazol-3-yl) -1-cyclohexyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Step of Reference Example 2 1. According to the procedure of Step 2, 4-amino-1-cyclohexyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine is synthesized by using cyclohexanol instead of 4,4-dimethylcyclohexanol. The -3-carboxylic acid was obtained as a brown solid.
  • Example 24 instead of 4-amino-1- (4,4-dimethylcyclohexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid, 4-amino-1-cyclohexyl-1H
  • the title compound (23) was obtained by substituting pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid with 3-bromo-1H-pyrazol-5-amine instead of 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine. %) As a brown solid.
  • Example 33 Synthesis of 4-amino-1-cyclohexyl-N- (5- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Reference Example According to the method of Step 1 and Step 2 of 2, synthesis was performed using cyclohexanol instead of 4,4-dimethylcyclohexanol, whereby 4-amino-1-cyclohexyl-1H-pyrazolo [3,4- d] Pyrimidine-3-carboxylic acid was obtained as a brown solid.
  • Example 24 instead of 4-amino-1- (4,4-dimethylcyclohexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid, 4-amino-1-cyclohexyl-1H -Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid was obtained by substituting 5- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-3-amine for 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine The compound (41%) was obtained as a brown solid.
  • Example 34 Synthesis of 4-amino-1- (tert-butyl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide
  • 429 mg of HATU was added and stirred overnight at room temperature.
  • Example 35 Synthesis of 4-amino-N- (5-bromo-1H-pyrazol-3-yl) -1- (tert-butyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide According to Example 34, substituting 3-bromo-1H-pyrazol-5-amine for 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine gave the title compound as a light brown solid (25%).
  • Example 36 4-Amino-1- (tert-butyl) -N- (5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3- Synthesis of Carboxamide According to Example 34, the title compound (72%) was obtained by using 5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-3-amine instead of 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine. Obtained as a light brown solid.
  • Example 37 4-Amino-1- (tert-butyl) -N- (5- (furan-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine- Synthesis of 3-carboxamide According to Example 34, substituting 3- (furan-2-yl) -1H-pyrazol-5-amine for 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine, the title compound (32 %) As a light brown solid.
  • Example 38 Synthesis of 4-amino-1- (tert-butyl) -N- (5-cyano-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide According to Example 34, using 5-amino-1H-pyrazole-3-carbonitrile instead of 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine, the title compound (22%) was obtained as a brown solid.
  • Example 39 Synthesis of 4-amino-1- (tert-butyl) -N- (5-ethyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide
  • Example 34 synthesized in the same manner using 3-ethyl-1H-pyrazol-5-amine instead of 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine and purified by reverse phase preparative HPLC. Gave the title compound (55%) as a brown solid.
  • Example 40 Synthesis of 4-amino-1- (tert-butyl) -N- (5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide According to Example 34, using 3-isopropyl-1H-pyrazol-5-amine instead of 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine, synthesized in the same manner and purified by reverse phase preparative HPLC. Gave the title compound (81%) as a brown solid.
  • Example 41 Synthesis of 4-amino-1- (tert-butyl) -N- (5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide According to Example 34, 3-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-amine was used instead of 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine, synthesized in the same manner, and purified by reverse phase preparative HPLC This gave the title compound (69%) as a brown solid.
  • Example 42 Synthesis of 4-amino-1- (tert-butyl) -N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Purifying by reverse phase preparative HPLC using 3-cyclobutyl-1H-pyrazol-5-amine instead of 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine according to Example 34, the title compound (33% ) was obtained as a brown solid.
  • Example 43 4-Amino-1- (4,4-difluorocyclohexyl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Synthesis of 4-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid of Example 34, 4-amino obtained in Step 3 of Reference Example 4 The title compound (21%) was synthesized according to the procedure of Example 34 using -1- (4,4-difluorocyclohexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid. Was obtained as a colorless solid.
  • Example 44 4-Amino-N- (5-bromo-1H-pyrazol-3-yl) -1- (4,4-difluorocyclohexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Synthesis of 4-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid of Example 34, 4-amino obtained in Step 3 of Reference Example 4 1- (4,4-difluorocyclohexyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid is replaced with 3-bromo-1H- instead of 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine The title compound (33%) was obtained as a colorless solid by synthesis according to the procedure of Example 34 using pyrazole-5-amine.
  • Example 45 Synthesis of 4-amino-7-isopropyl-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide Step of Reference Example 6 5-Iodo-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine 121 mg obtained in 2, and tert-butyl 5-amino-3-methyl-1H- obtained in Reference Example 5 197 mg of pyrazol-1-carboxylate and 120 ⁇ L of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene are dissolved in 2 mL of DMA, and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium ( II) 33 mg of dichloride-dichloromethane was added, and the mixture was stirred at 110 ° C.
  • Example 46 4-amino-7- (1-fluoropropan-2-yl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5 -Synthesis of carboxamide According to the procedure of Step 1 and Step 2 of Reference Example 6, synthesis was performed using 1-fluoropropan-2-ol instead of propan-2-ol. Propan-2-yl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was obtained as a white solid.
  • Example 45 instead of 5-iodo-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, 7- (1-fluoropropan-2-yl) -5-iodo- The title compound was obtained as a brown solid (90%) using 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine.
  • Example 47 4-amino-7- (4,4-dimethylcyclohexyl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide According to the procedure of Step 1 and Step 2 of Reference Example 6, 7- (4,4-dimethylcyclohexyl was synthesized by using 4,4-dimethylcyclohexanol instead of propan-2-ol. ) -5-Iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was obtained as a yellow solid.
  • Example 45 instead of 5-iodo-7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, 7- (4,4-dimethylcyclohexyl) -5-iodo-7H- The title compound (31%) was obtained as a brown solid using pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine.
  • Example 48 Synthesis of 4-amino-7- (tert-butyl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide
  • Reference 6.0 g of 7- (tert-butyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine obtained in Step 3 of Example 7, tert-butyl obtained in Reference Example 5 7.48 g of 5-amino-3-methyl-pyrazole-1-carboxylate, 5.67 mL of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene and 1,1′-bis (diphenylphosphino)
  • a solution of ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex 1.55 g in DMA 200 mL was stirred at 100 ° C.
  • reaction solution was concentrated and purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate-methanol), followed by purification using basic silica gel chromatography to obtain 3.24 g of the title compound as a brown solid.
  • Example 49 4-amino-7- (tert-butyl) -N- (5- (furan-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- Synthesis of 5-carboxamide Substituting 5- (furan-2-yl) -1H-pyrazol-3-amine for tert-butyl 5-amino-3-methyl-pyrazole-1-carboxylate used in Example 48 In the same manner as in Example 48, the title compound (42%) was obtained as a light brown solid.
  • Example 50 4-amino-7- (1-fluoro-2-methylpropan-2-yl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d Synthesis of pyrimidine-5-carboxamide According to the procedure of Reference Example 7, Step 1, Step 2 and Step 3, using 1-fluoro-2-methylpropan-2-amine hydrochloride instead of tert-butylamine The synthesis yielded 7- (1-fluoro-2-methylpropan-2-yl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine as a white solid.
  • Example 48 instead of 7- (tert-butyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, 7- (1-fluoro-2-methylpropan-2 Use of -yl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine gave the title compound (70%) as a brown solid.
  • Example 51 4-amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide Synthesis According to the procedure of Step 1, Step 2, and Step 3 of Reference Example 7, synthesis was carried out using 1-methylcyclopropanamine hydrochloride instead of tert-butylamine to give 5-iodo-7- ( 1-Methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was obtained as a white solid.
  • Example 52 4-amino-7- (2-cyclopropylpropan-2-yl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- Synthesis of 5-carboxamide According to the procedure of Step 1, Step 2, and Step 3 of Reference Example 7, synthesis was performed using 2-cyclopropylpropan-2-amine hydrochloride instead of tert-butylamine. 7- (2-Cyclopropylpropan-2-yl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was obtained as a white solid.
  • Example 48 7- (2-cyclopropylpropan-2-yl) instead of 7- (tert-butyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine
  • the title compound (60%) was obtained as a brown solid using -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine.
  • Example 53 4-amino-7- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d Synthesis of pyrimidine-5-carboxamide According to the procedure of steps 1, 2, and 3 of Reference Example 7, synthesis is performed using 2-methoxy-2-methylpropan-2-amine instead of tert-butylamine. This gave 5-iodo-7- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine as a white solid.
  • Example 48 instead of 7- (tert-butyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, 5-iodo-7- (1-methoxy-2- Methylpropan-2-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was used to give the title compound (50%) as a brown solid.
  • Example 54 4-amino-7- (1- (fluoromethyl) cyclopropyl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5 -Synthesis of carboxamide According to the procedure of Step 1, Step 2, and Step 3 of Reference Example 7, synthesis was performed using 1- (fluoromethyl) cyclopropanamine hydrochloride instead of tert-butylamine. -(1- (Fluoromethyl) cyclopropyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was obtained as a white solid.
  • Example 48 instead of 7- (tert-butyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, 7- (1- (fluoromethyl) cyclopropyl)- The title compound (60%) was obtained as a brown solid using 5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine.
  • Example 55 4-amino-7- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5 —Synthesis of Carboxamide According to the procedure of Reference Example 7, Step 1, Step 2, and Step 3, synthesis was performed using 1- (difluoromethyl) cyclopropanamine hydrochloride instead of tert-butylamine. -(1- (Difluoromethyl) cyclopropyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was obtained as a yellow solid.
  • Example 48 instead of 7- (tert-butyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, 7- (1- (difluoromethyl) cyclopropyl)- The title compound (40%) was obtained as a brown solid using 5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine.
  • Example 56 4-amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (2- (thiophen-2-yl) propan-2-yl) -7H-pyrrolo [2,3 -D] Synthesis of pyrimidine-5-carboxamide
  • 2- (thiophen-2-yl) propan-2-amine was used instead of tert-butylamine.
  • 5-iodo-7- (2- (thiophen-2-yl) propan-2-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was obtained as a yellow solid. It was.
  • Example 48 instead of 7- (tert-butyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, 5-iodo-7- (2- (thiophene-2 Use of -yl) propan-2-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine gave the title compound (70%) as a brown solid.
  • Example 57 4-amino-7- (3,3-difluorocyclopentyl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide
  • synthesis was carried out using 3,3-difluorocyclopentanamine hydrochloride instead of tert-butylamine, to give 7- (3 , 3-Difluorocyclopentyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was obtained as a yellow solid.
  • Example 48 instead of 7- (tert-butyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, 7- (3,3-difluorocyclopentyl) -5- The title compound (50%) was obtained as a brown solid using iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine.
  • Example 58 4-amino-7- (bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3- d] Synthesis of pyrimidine-5-carboxamide According to the procedure of Reference Example 7, Step 1, Step 2, and Step 3, bicyclo [1.1.1] pentan-1-amine hydrochloride was used instead of tert-butylamine. The synthesis was performed to obtain 7- (bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl) -4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine.
  • Example 48 instead of 7- (tert-butyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, 7- (bicyclo [1.1.1] pentane- 1-yl) -4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine was used to give the title compound (36%) as a colorless solid.
  • Example 59 Synthesis of 4-amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclopentyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide According to the procedure of Step 1, Step 2 and Step 3 of Reference Example 7, synthesis was carried out using 1-methylcyclopentanamine hydrochloride instead of tert-butylamine to give 5-iodo-7- (1 -Methylcyclopentyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was obtained as a white solid.
  • Example 48 instead of 7- (tert-butyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, 5-iodo-7- (1-methylcyclopentyl)- The title compound (20%) was obtained as a brown solid using 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine.
  • Example 60 4-amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (2-phenylpropan-2-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5 -Synthesis of carboxamide 5-iodo-7 was prepared by synthesizing 2-phenylpropan-2-amine instead of tert-butylamine according to the procedure of Reference Example 7, Step 1, Step 2, and Step 3. -(2-Phenylpropan-2-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was obtained as a yellow solid.
  • Example 48 instead of 7- (tert-butyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, 5-iodo-7- (2-phenylpropane-2 Use of -yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine gave the title compound (41%) as a brown solid.
  • Example 61 4-amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (2,3,3-trimethylbutan-2-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d Synthesis of pyrimidine-5-carboxamide According to the procedure of steps 1, 2, and 3 of Reference Example 7, synthesis is performed using 2,3,3-trimethylbutan-2-amine instead of tert-butylamine. This gave 5-iodo-7- (2,3,3-trimethylbutan-2-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine as a white solid.
  • Example 48 instead of 7- (tert-butyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, 5-iodo-7- (2,3,3- Trimethylbutan-2-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was used to give the title compound (60%) as a brown solid.
  • Example 62 4-Amino-7- (2,3-dimethylbutan-2-yl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine Synthesis of -5-carboxamide Synthesis is performed using 2,3-dimethylbutan-2-amine hydrochloride instead of tert-butylamine according to the procedure of steps 1, 2, and 3 of Reference Example 7. Gave 7- (2,3-dimethylbutan-2-yl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine as a white solid.
  • Example 48 7- (2,3-dimethylbutan-2-yl instead of 7- (tert-butyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine ) -5-Iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was used to give the title compound (50%) as a brown solid.
  • Example 63 Synthesis of 4-amino-N- (5-bromo-1H-pyrazol-3-yl) -7- (tert-butyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide
  • Reference 40 mg of 4-amino-7- (tert-butyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid obtained in Step 5 of Example 7 was suspended in 2 mL of DMF, and 3-bromo- 33 mg of 1H-pyrazol-5-amine, 89 ⁇ L of diisopropylethylamine and 78 mg of HATU were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Example 64 4-amino-7- (tert-butyl) -N- (5- (methoxymethyl) -1H-pyrazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide According to Example 63, using 5- (methoxymethyl) -1H-pyrazol-3-amine instead of 3-bromo-1H-pyrazolo-5-amine to give the title compound (24%) as a white solid Obtained.
  • Example 65 Synthesis of 4-amino-N- (5-bromo-1H-pyrazol-3-yl) -7-isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide According to Example 63 4-amino-7- (tert-butyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid instead of 4-amino-7-isopropyl obtained in Step 3 of Reference Example 6 The title compound (20%) was obtained as a brown solid by using -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5 carboxylic acid.
  • Example 66 4-amino-N- (5-bromo-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-fluoro-2-methylpropan-2-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d Synthesis of pyrimidine-5-carboxamide 7- (1-Butyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine used in Example 50 instead of 7- (1- Fluoro-2-methylpropan-2-yl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine according to Step 3 of Reference Example 6 and 4-amino-7- (1-Fluoro-2-methylpropan-2-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5 carboxylic acid was obtained.
  • Example 63 instead of 4-amino-7- (tert-butyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid, 4-amino-7- (1-fluoro-2 Using -methylpropan-2-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5 carboxylic acid gave the title compound (29%) as a white solid.
  • Example 67 4-amino-N- (5-bromo-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide Synthesis 7- (tert-Butyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine instead of 5-iodo-7- (1-methylcyclopropyl) used in Example 51 ) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine according to Step 3 of Reference Example 6 and 4-amino-7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid was obtained.
  • Example 63 4-amino-7- (1-methylcyclopropyl) instead of 4-amino-7- (tert-butyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid ) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid was used to give the title compound (19%) as a white solid.
  • Example 68 4-amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide Synthesis According to the procedure of Step 1 to Step 5 of Reference Example 7, 4-amino-7- (methylcyclobutyl) was synthesized by using 1-methylcyclobutanamine hydrochloride instead of tert-butylamine. -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid was obtained as a white solid.
  • Example 63 4-amino-7- (tert-butyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid instead of 4-amino-7- (methylcyclobutyl)-
  • the title compound (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid was obtained by substituting 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine for 3-bromo-1H-pyrazol-5-amine. 15%) was obtained as a brown solid.
  • Example 69 Synthesis of 4-amino-7-cyclobutyl-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide Step of Reference Example 7 According to the procedure of 1 to Step 5, 4-amino-7-cyclobutyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid was synthesized by using cyclobutaneamine instead of tert-butylamine. The acid was obtained.
  • Example 63 instead of 4-amino-7- (tert-butyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid, 4-amino-7-cyclobutyl-7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid to give the title compound (8%) by substituting 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine for 3-bromo-1H-pyrazol-5-amine Obtained as a brown solid.
  • Example 70 Synthesis of 4-amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (tert-pentyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide Reference By synthesizing 2-methylbutane-2-amine instead of tert-butylamine according to the procedure of Step 1 to Step 5 of Example 7, 4-amino-7- (tert-pentyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid was obtained as a white solid.
  • Example 63 instead of 4-amino-7- (tert-butyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid, 4-amino-7- (tert-pentyl)-
  • the title compound (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid was obtained by substituting 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine for 3-bromo-1H-pyrazol-5-amine. 16%) was obtained as a brown solid.
  • Example 71 4-amino-7- (bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3- d] Synthesis of pyrimidine-5-carboxamide According to the procedure in steps 1 to 5 of Reference Example 7, synthesis is performed using bicyclo [2.2.1] heptan-2-amine instead of tert-butylamine. Gave 4-amino-7- (bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid as a white solid.
  • Example 63 instead of 4-amino-7- (tert-butyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid, 4-amino-7- (bicyclo [2.2 .1] heptan-2-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid instead of 3-bromo-1H-pyrazol-5-amine 5-methyl-1H-pyrazole- The title compound (8%) was obtained as a brown solid using 3-amine.
  • Example 72 Synthesis of 4-amino-7-cyclopentyl-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide Step of Reference Example 6 4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine--by synthesizing using cyclopentanol instead of propan-2-ol according to the procedure of steps 1 to 3 5-Carboxylic acid was obtained as a white solid.
  • Example 63 instead of 4-amino-7- (tert-butyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid, 4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo
  • the title compound (15%) was obtained by substituting [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid for 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine instead of 3-bromo-1H-pyrazol-5-amine.
  • [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid for 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine instead of 3-bromo-1H-pyrazol-5-amine.
  • Example 73 4-amino-7- (tert-butyl) -6-methyl-N- (3-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5 Synthesis of carboxamide synthesis According to Example 48, obtained in Step 6 of Reference Example 8 instead of 7- (tert-butyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine. The reaction was conducted with 7- (tert-butyl) -5-iodo-6-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine to give the title compound (6.7%) as a white solid Got as.
  • Example 74 7-([1,1′-bi (cyclopropane)]-1-yl) -4-amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidine-5-carboxamide Synthesis using 1-cyclopropylcyclopropanamine hydrochloride instead of tert-butylamine according to the procedure of Step 1, Step 2 and Step 3 of Reference Example 7 To give 7-([1,1′-bi (cyclopropane)]-1-yl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine as a brown solid It was.
  • Example 48 instead of 7- (tert-butyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, 7-([1,1′-bi (cyclopropane )]-1-yl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was used to give the title compound (59%) as a brown solid.
  • Example 75 4-amino-6-chloro-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- Synthesis of 5-carboxamide (Step 1) Synthesis of methyl 4-amino-7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylate Obtained as an intermediate of Example 51 The resulting 5-iodo-7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine 18.85 g of methanol in a 180 mL suspension of 12.1 g of triethylamine and [1,1 After adding 2.25 g of '-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex, it was added in a pressure-resistant vessel under a carbon monoxide atmosphere in
  • Step 2 Synthesis of methyl 4-amino-6-chloro-7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylate
  • the methyl 4-methylate obtained in Step 1 Amino-7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylate (1.71 g) was dissolved in DMF (17 mL), and N-chlorosuccinimide (1.39 g) was added. Stir for 2 hours.
  • Step 3 Synthesis of 4-amino-6-chloro-7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid
  • Methyl 4-amino obtained in Step 2 6-2 mg of -6-chloro-7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylate was dissolved in 2.7 mL of THF and 2.7 mL of methanol, and 4 mol / L water. 1.45 mL of an aqueous lithium oxide solution was added and stirred overnight at room temperature.
  • reaction solution was acidified by adding 20 mL of water and 2N aqueous hydrochloric acid to obtain a precipitate. After removing the organic solvent, the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling and collected by filtration to obtain 248 mg of the title compound.
  • Step 4 4-Amino-6-chloro-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- Synthesis of 5-carboxamide 4-amino-6-chloro-7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid obtained in step 3 was added to 48 mg of DMF in 2.5 mL. Further, 33 mg of 1-hydroxybenztriazole and 38 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • Example 76 4-Amino-6-bromo-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- Synthesis of 5-carboxamide (Step 1) Synthesis of methyl 4-amino-6-bromo-7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 1 Methyl 4-amino-7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylate obtained in Step 1 (2.3 g) was dissolved in chloroform (47 mL), and N-bromo 3.3 g of succinimide was added and stirred at room temperature for 3 days.
  • reaction solution was partitioned between chloroform and 10% aqueous sodium thiosulfate.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Methanol and water were added to the residue, and after suspension, methanol was removed.
  • the residue was stirred at 0 ° C. for 1 hour, and the solid was collected by filtration to obtain 2.50 g of the title compound.
  • Step 2 Synthesis of 4-amino-6-bromo-7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid According to the method of Example 75, Step 3, Using 1.10 g of methyl 4-amino-6-bromo-7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylate obtained in Step 1, the title compound ( 97%).
  • Step 3 4-Amino-6-bromo-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- Synthesis of 5-carboxamide According to the method of Example 75, Step 4, 4-amino-6-bromo-7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine obtained in Step 2 The title compound (26%) was obtained using 238 mg of -5-carboxylic acid.
  • Example 77 4-Amino-6-methoxy-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- Synthesis of 5-carboxamide (Step 1) Synthesis of 4-amino-6-methoxy-7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid
  • Step 2 560 mg of methyl 4-amino-6-chloro-7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylate obtained in 1) was suspended in 10 mL of THF and stirred.
  • reaction solution was acidified by adding 20 mL of water and a 2N aqueous hydrochloric acid solution to obtain a precipitate. After removing the organic solvent, the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling and collected by filtration to obtain 417 mg of the title compound.
  • Step 2 4-Amino-6-methoxy-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- Synthesis of 5-carboxamide According to the method of Example 75, Step 4, 4-amino-6-methoxy-7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine obtained in Step 1 The title compound (36%) was obtained using 30 mg of -5-carboxylic acid.
  • Example 78 4-amino-6-chloro-7- (1-fluoro-2-methylpropan-2-yl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidine-5-carboxamide 7- (1-fluoro-2-methylpropan-2-yl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2, obtained as an intermediate in Example 50 4-amino-6-chloro-7- (1-fluoro-2-methylpropan-2-yl) synthesized from 3-d] pyrimidin-4-amine according to the method of Steps 1 to 3 of Example 75 The title compound (16%) was synthesized according to the method of Step 4 of Example 75 using 30 mg of -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid.
  • Example 79 4-amino-6- (3-hydroxy-3-methyl-1-butyn-1-yl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methyl Synthesis of cyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide 4-amino-6-bromo-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl obtained in Example 76 ) -7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide 35 mg in DMF 1 mL, copper iodide 1.7 mg, 2-methyl-3-butyne-1 -87 ⁇ L of all, 31 ⁇ L of triethylamine and 10 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium were added, and after deaeration, the mixture was stirred at 100 ° C.
  • Example 80 4-Amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclopropyl) -6- (pyridin-3-ylethynyl) -7H-pyrrolo [2, Synthesis of 3-d] pyrimidine-5-carboxamide According to the method of Example 79, using 3-ethynylpyridine instead of 2-methyl-3-butyn-1-ol, the title compound (72%) was obtained.
  • Example 81 4-amino-6-((1-hydroxycyclopentyl) ethynyl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [ Synthesis of 2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide According to the method of Example 79, using 1-ethynylcyclopentan-1-ol instead of 2-methyl-3-butyn-1-ol, the title compound ( 18%).
  • Example 82 4-amino-6-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) ethynyl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1- Synthesis of methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide According to the method of Example 79, 4-ethynyl-1-l instead of 2-methyl-3-butyn-1-ol The title compound (43%) was obtained using methyl-1H-pyrazole.
  • Example 83 4-amino-6-((1-methyl-1H-imidazol-5-yl) ethynyl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclo Synthesis of Propyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide According to the method of Example 79, 5-ethynyl-1-methyl-in place of 2-methyl-3-butyn-1-ol The title compound (57%) was obtained using 1H-imidazole.
  • Example 84 4-amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclopropyl) -6- (3-morpholino-1-propyn-1-yl)- Synthesis of 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide According to the method of Example 79, 4- (2-propyn-1-yl) instead of 2-methyl-3-butyn-1-ol The title compound (39%) was obtained using morpholine.
  • Example 85 4-amino-6- (3- (1-hydroxycyclobutyl) -1-propyne) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclopropyl) ) -7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide Synthesis According to the method of Example 79, instead of 2-methyl-3-butyn-1-ol, 1- (2-propyne-1- Yl) cyclobutan-1-ol was used to give the title compound (58%).
  • Example 86 4-amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclopropyl) -6-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethynyl) Synthesis of -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide According to the method of Example 79, 4-ethynyltetrahydro-2H-pyran was used instead of 2-methyl-3-butyn-1-ol The title compound (56%) was obtained.
  • Example 87 4-amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -6-((1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) ethynyl) -7- (1-methylcyclo Propyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide
  • 3-ethynyl-1-methyl-in place of 2-methyl-3-butyn-1-ol The title compound (28%) was obtained using pyrazole.
  • Example 88 4-amino-6- (imidazo [1,2-b] pyridazin-3-ylethynyl) -N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclopropyl) ) -7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide Synthesis According to the method of Example 79, instead of 2-methyl-3-butyn-1-ol, 1-ethynylimidazo [1,2- b] The title compound (19%) was obtained using pyridazine.
  • Example 89 4-amino-6-ethoxy-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- Synthesis of 5-carboxamide (Step 1) Synthesis of 4-amino-6-ethoxy-7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid
  • Step 1 630 mg of methyl 4-amino-6-bromo-7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylate obtained in 1) was suspended in 10 mL of THF and stirred.
  • reaction solution was acidified by adding 50 mL of water and 2N aqueous hydrochloric acid solution to obtain a precipitate. After removing the organic solvent, the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling and collected by filtration to obtain 432 mg of the title compound.
  • Step 2 4-Amino-6-ethoxy-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- Synthesis of 5-carboxamide 4-amino-6-ethoxy-7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid obtained in Step 1 was added to 67 mg of DMF 1.2 mL Further, 41 mg of 1-hydroxybenztriazole and 51 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 90 (R) -4-amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclopropyl) -6-((tetrahydrofuran-2-yl) methoxy) Synthesis of -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide (Step 1) Methyl 4- (bis (tert-butoxycarbonyl) amino) -6-chloro-7- (1-methylcyclopropyl)- Synthesis of 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylate Methyl 4-amino-6-chloro-7- (1-methylcyclopropyl) -7H-pyrrolo obtained in Example 75 Step 2 351 mg of 2,3-d] pyrimidine-5-carboxylate was suspended in 6.3 mL of THF, and while stirring, 76 mg of 4-dimethylaminopyridine and di-tert-butyl dicarbonate were stirred.
  • Step 2 (R) -methyl 4- (bis (tert-butoxycarbonyl) amino) -7- (1-methylcyclopropyl) -6-((tetrahydrofuran-2-yl) methoxy) -7H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidine-5-carboxylate 86 ⁇ L of (R)-( ⁇ )-tetrahydrofurfuryl alcohol was added to a stirred solution of 35 mg of sodium hydride (60%) suspended in 1 mL of DMF under ice-cooling. Then, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Step 4 (R) -4-amino-N- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -7- (1-methylcyclopropyl) -6-((tetrahydrofuran-2-yl) methoxy) Synthesis of -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxamide
  • Step 2 (R) -4-amino-7- (1-methylcyclopropyl) obtained in Step 1 ) -6-((Tetrahydrofuran-2-yl) methoxy) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid was used to give the title compound (39%).
  • Comparative Example 2 Synthesis of 4-amino-1-cyclobutyl-N- (4-methylthiazol-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Step 1, step of Reference Example 1 By synthesizing using bromocyclobutane instead of iodocyclopentane according to the procedure of 2, the 4-amino-1-cyclobutyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid was converted to brown Obtained as a solid.
  • Example 1 instead of 4-amino-1-cyclopentyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid, 4-amino-1-cyclobutyl-1H-pyrazolo [3,4 d] Pyrimidine-3-carboxylic acid was synthesized using 4-methylthiazol-2-amine instead of 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine to give the title compound (83%) as a brown solid Got as.
  • Comparative Example 3 Synthesis of 4-amino-1-cyclobutyl-N- (4-methyl-1H-imidazol-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide Step of Reference Example 1 1. According to the procedure in Step 2, 4-amino-1-cyclobutyl-1H-pyrazolo [2,3-d] pyrimidine-3-carboxylic acid is synthesized by using bromocyclobutane instead of iodocyclopentane. The acid was obtained as a brown solid.
  • Example 1 instead of 4-amino-1-cyclopentyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-3-carboxylic acid, 4-amino-1-cyclobutyl-1H-pyrazolo [3,4 d] Pyrimidine-3-carboxylic acid was synthesized using 4-methyl-1H-imidazol-2-amine instead of 5-ethyl-1H-pyrazol-3-amine to give the title compound (58%) Was obtained as a brown solid.
  • Tables 1 to 14 show structural formulas and physical property values of Example compounds and Comparative compounds.
  • Test Example 1 Measurement of RET Inhibitory Activity (In Vitro)
  • Srctide GEEPLYWSFPAKKK
  • a biotinylated peptide biotin-EEPLYWSFPAKKK
  • the purified recombinant human RET protein used for the test was purchased from Carna Bioscience.
  • the compound of the present invention was serially diluted with dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the RET protein the substrate peptide (final concentration is 250 nM), magnesium chloride (final concentration is 10 mM), ATP (final concentration is 10 ⁇ M) and a DMSO solution of the present compound (final concentration of DMSO is 2.5%), and incubated at 25 ° C. for 100 minutes to perform a kinase reaction.
  • the reaction was stopped by adding EDTA to a final concentration of 24 mM, and a detection solution containing Eu-labeled anti-phosphotyrosine antibody PT66 (PerkinElmer) and SureLight APC-SA (PerkinElmer) was added. And allowed to stand at room temperature for 2 hours or more. Finally, the amount of fluorescence when irradiated with excitation light having a wavelength of 337 nm was measured with PHERAstar FS (BMG LABTECH) at two wavelengths of 620 nm and 665 nm. The amount of phosphorylation reaction was determined from the fluorescence amount ratio of two wavelengths, and the concentration of the compound capable of suppressing the phosphorylation reaction by 50% was defined as an IC50 value (nM).
  • Table 15 shows IC50 values (nM) of inhibitory activity against RET (WT) of Example compounds and Comparative compounds 1 to 3.
  • Vandetanib is known to have a high inhibitory activity against RET and a high antitumor effect (Carlomagno F. Cancer Res. 2002 Dec 15; 62 (24): 7284-90, etc.). It was revealed that the compound of the present invention has a RET inhibitory activity equal to or higher than that of Vandetanib in vitro.
  • the IC50 values (nM) of Comparative Examples 1 to 3 having no pyrazolyl group following the amide group were 451, 752, and 486, respectively, and the inhibitory activity was weak.
  • the IC50 value (nM) of the compound of the present invention is about 40 times or more compared with these compounds, and it was revealed that the compound has high RET inhibitory activity.
  • Test Example 2 RET inhibition selectivity compared to other kinase inhibitory activities (in vitro) 1) Measurement of RET inhibitory activity In the same manner as in Test Example 1, RET inhibitory activity was measured.
  • the compound of the present invention was serially diluted with dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • a buffer solution for reaction 100 mM HEPES (pH 7.0)) containing a dephosphorase inhibitor cocktail (PhosSTOP, Roche) and a protease inhibitor cocktail (Complete Mini, EDTA-free, Roche) at recommended concentrations.
  • SRC protein, FL-Peptide 4 final concentration is 1.5 ⁇ M
  • magnesium chloride final concentration is 10 mM
  • ATP final concentration is 10 mM
  • 1 mM dithiothreitol 0.003% Brij35, 0.04% Tween-20
  • a DMSO solution of the present invention final concentration of DMSO is 5%
  • a substrate peptide (S) that was not phosphorylated and a phosphorylated peptide (P) were separated and detected by microchannel capillary electrophoresis using LabChip EZ Reader II (Perkin Elmer).
  • the amount of phosphorylation reaction was determined from the peak heights of S and P, and the concentration of the compound capable of suppressing the phosphorylation reaction by 50% was defined as the IC50 value (nM).
  • the compound of the present invention was serially diluted with dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the buffer for kinase reaction (13.5 mM Tris (pH 7.5), 2 mM dithiothreitol, 0.009% Tween-20), LCK protein, substrate peptide (final concentration is 250 nM), magnesium chloride (final concentration is 10 mM), ATP (final concentration is 50 ⁇ M) and the DMSO solution of the present invention (final concentration of DMSO is 5%) were added and incubated at 25 ° C. for 60 minutes to perform a kinase reaction.
  • the reaction was stopped by adding EDTA to a final concentration of 40 mM, and then a detection solution containing Eu-labeled anti-phosphotyrosine antibody PT66 (PerkinElmer) and SureLight APC-SA (PerkinElmer) was added. And allowed to stand at room temperature for 2 hours or more. Finally, the amount of fluorescence when irradiated with excitation light having a wavelength of 337 nm was measured with PHERAstar FS (BMG LABTECH) at two wavelengths of 620 nm and 665 nm. The amount of phosphorylation reaction was determined from the fluorescence amount ratio of two wavelengths, and the concentration of the compound capable of suppressing the phosphorylation reaction by 50% was defined as an IC50 value (nM).
  • the RET inhibition selectivity of the compound of the present invention is several hundred to several thousand times that of both SRC and LCK, and it was revealed that the compound has excellent RET inhibition selectivity.
  • this result suggested that the compound of the present invention has a low concern about side effects that may be caused by inhibiting kinases other than RET.
  • Test Example 3 Evaluation of cell growth inhibitory effect on tumor cells having RET gene abnormality (1) An in vitro cell killing test was performed on TT cells (human thyroid cancer strain having a RET-activating mutation (C634W)).
  • the compound of the present invention is dissolved in dimethyl sulfoxide to a concentration of 10 mM, and further, RPMI1640 medium (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) containing 10% FBS is used, so that the final concentration of the compound of the present invention is 40, 12, Dilution was carried out to 4, 1.2, 0.4, 0.12, 0.04, and 0.012 ⁇ M. 0.05 mL of this was added to each well of the TT cell culture plate described above (day 1) and cultured at 37 ° C. for 7 days in an incubator containing 5% carbon dioxide gas.
  • the results are shown in Table 17.
  • the compound of the present invention showed a high growth inhibitory effect on TT cells compared to Comparative Compound 4 and Vandetanib.
  • Test Example 4 Evaluation of cell proliferation inhibitory effect on tumor cells having RET gene abnormality (2) An in vitro cell killing test was performed on LC-2 / ad cells (human lung line cancer strain having a CCDC6-RET fusion gene).
  • a suspension of LC-2 / ad cells suspended in RPMI 1640 medium containing 10% FBS was seeded in each well of a 96-well flat-bottomed microplate at 5 ⁇ 10 3 (0.15 mL), and 5% carbon dioxide gas. The cells were cultured overnight at 37 ° C. in the incubator containing (day 0).
  • the compound of the present invention is dissolved in dimethyl sulfoxide to a concentration of 10 mM, and further, RPMI1640 medium containing 10% FBS is used, and the final concentration of the compound of the present invention is 40, 12, 4, 1.2,. Dilution was performed to 4, 0.12, 0.04, and 0.012 ⁇ M.
  • the results are shown in Table 18.
  • the compound of the present invention showed a high growth inhibitory effect on LC-2 / ad cells compared to Comparative Compound 4 and Vandetanib.
  • Test Example 5 Evaluation of antitumor effect on TT (human thyroid cancer strain having RET activating mutation) cell subcutaneous transplantation in vivo model
  • the mouse allocation date was defined as “grouping date” (day 0 or 1).
  • test solution of the compound of the present invention was prepared so as to be 100 mg / kg / day, and was orally administered every day for 14 days, with the administration start date being day 1.
  • a solvent (0.5% HPMC / 0.1N HCl) was administered to the control group.
  • the compound of the present invention showed a remarkable antitumor effect against human thyroid cancer line TT having a RET activating mutation transplanted subcutaneously into nude mice. Moreover, as shown in FIGS. 3 and 4, no toxicity such as weight loss was observed.
  • Test Example 6 Stability Evaluation in Liver Microsomes Liver microsome mixture (mouse liver microsome (final concentration is 0.25 mg / mL), potassium phosphate buffer (final concentration is 100 mM), magnesium chloride (final concentration is 3 mM)) was added with a test compound DMSO / acetonitrile solution (final concentration of test compound was 1 ⁇ M, final concentration of DMSO was 0.01%, final concentration of acetonitrile was 1%) and preincubated at 37 ° C. for 5 minutes.
  • NADPH-generating system glucose-6-phosphate (final concentration 10 mM), oxidized nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (final concentration 1 mM), glucose-6-phosphate dehydrogenase (final concentration). The concentration was 1 Unit / mL)) to start the metabolic reaction. After incubation at 37 ° C. for 30 minutes, the reaction was stopped by adding twice the amount of ethanol to obtain a sample after the reaction. The remaining mixed solution was added with twice the amount of ethanol, and then NADPH-generating system was added to prepare a pre-reaction sample.
  • the sample before and after the reaction was centrifuged at 2000 ⁇ g, and the supernatant filtered through a glass filter was introduced into LC-MS / MS to detect the MS / MS peak derived from the test compound. From the ratio of the MS / MS peak derived from the test compound before and after the reaction, the residual ratio (remaining%) of the test compound was calculated.
  • Comparative Example Compound 4 had a residual rate of 0%, but the compound of the present invention represented by the Example compound or a salt thereof showed a high residual rate. Therefore, it was found that the compound of the present invention or a salt thereof is extremely stable in the mouse liver microsome with respect to the comparative compound.
  • Test Example 7 Evaluation of Oral Absorption
  • the compound of the present invention was suspended or dissolved in 0.5% HPMC and 0.1N hydrochloric acid and orally administered to BALB / cA mice. After oral administration, blood was collected from the fundus or facial vein at 0.5, 1, 2, 4 and 6 hours, and the blood was centrifuged to obtain plasma. The compound concentration in the obtained plasma was measured by LC-MS / MS to evaluate oral absorption.

Abstract

これまでＲＥＴ阻害作用について知られていなかった化合物又はその塩を有効成分とする、新規のＲＥＴ阻害剤、及びＲＥＴ阻害作用により予防又は治療され得る疾患（悪性腫瘍等）の予防又は治療剤を提供すること。　式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１～Ｒ３、Ｘ及びｎは明細書中で定義したとおりの意味を有する］で表される化合物又はその塩を有効成分とするＲＥＴ阻害剤。

Description

縮合ピリミジン化合物又はその塩
　　［関連出願の相互参照］
　本出願は、２０１５年９月８日に出願された、日本国特許出願第２０１５－１７７０７３号明細書（その開示全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。本発明は、ＲＥＴ阻害作用を有する新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物に関するものである。
　プロテインキナーゼは生体内に種々存在し、広範囲な機能調節に関わっていることが知られている。ＲＥＴは、ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅの１つとして同定された受容体型チロシンキナーゼであり、ｇｌｉａｌ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｆａｃｔｏｒ　（ＧＤＮＦ）及びＧＤＮＦ受容体と結合し、複合体を形成することにより、細胞内リン酸化シグナルを介して生理機能を発揮する（非特許文献１）。正常組織においては、胎生期の腎臓や神経形成に寄与していることが報告されている（非特許文献２）。また、肺癌、甲状腺癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌等においては、ＲＥＴ遺伝子が転座、変異及び過剰発現していることで、活性化状態が亢進し、細胞増殖、腫瘍形成或いは組織浸潤に寄与していることが報告されている（非特許文献３、４、５、６、７、８）。加えて、こうした癌でのＲＥＴの転座や活性化レベルの亢進は予後とも逆相関することが報告されており（非特許文献９、１０、１１、１２）、ＲＥＴは癌の予後不良因子としても知られている。
　したがって、ＲＥＴの活性を制御できる阻害剤は、ＲＥＴシグナル経路の異常亢進と関連した疾患の治療薬として有用であると考えられる。
　例えば、ＲＥＴ遺伝子が転座、変異及び過剰発現して活性化している癌において、ＲＥＴを特異的に阻害する薬剤を投与することにより、より選択的かつ集中的に癌細胞の増殖を抑制することが可能であることが期待され、癌患者の治療、延命やＱＯＬの向上に貢献することが予想される。
　ＲＥＴ阻害活性を有する化合物としては、例えばＰＰ１（非特許文献１３）が知られている。ＰＰ１は、ＲＥＴに加えてＳＲＣ（非特許文献１４）、ｃ－Ｋｉｔ、Ｂｃｒ－Ａｂｌ（非特許文献１５、１６）等に対しても高い阻害活性を示すことが知られている。例えばＳＲＣの阻害により副作用として骨形成亢進異常をきたし、ＬＣＫの阻害により副作用としてＴ細胞抑制を引き起こすことが懸念される（非特許文献１７，１８）。このように、マルチキナーゼ阻害剤はＲＥＴ以外にも種々のシグナル経路を阻害することで細胞増殖等を抑制するため、さまざまな副作用が懸念され、副作用のため投与量の減量や休薬期間が必要となれば、ＲＥＴ阻害活性を十分に発揮できない可能性がある。副作用低減の観点から、ＲＥＴに対して高い阻害活性を持ちつつ他のキナーゼに対する阻害活性が低いＲＥＴ阻害剤が望まれる。
米国特許第５６６５７２１号公報 国際公開９６／４０６８６Ａ１公報
Lois M. Mulligan, Nature Rev., 14(3):pp173-186, (2014) Carlos F. Ibanez, Cold Spring Harb Perspect Biol., 5(2):pp1-10, (2013) Takashi Kohno, Nature Med., 18(3) :pp375-377, (2012) Massimo Santoro, Eur J Endocrinol., 155:pp645-653, (2006) Marjan Zarif Yeganeh, Asian Pac J Cancer Prev., 16(6):pp2107-2117, (2015) Albana Gattelli, EMBO Mol Med., 5:pp1335-1350, (2013) Yoshinori Ito, Surgery, 138:pp788-794, (2005) Dawn M. Dawson, J Natl Cancer Inst., 90（7）:pp519-523, (1998) Weijing Cai, Cancer, 119:pp1486-1494, (2013) Rossella Elisei, J Clin Endocrinol Metab., 93(3):pp682-687, (2008) Albana Gattelli, EMBO Mol Med., 5:pp1335-1350, (2013) Q ZENG, J. Int. Med. Res., 36:pp656-664, (2008) Francesca Carlomagno，Cancer Res., 62(4):pp1077-1082, (2002) Johannes Waltenberger，Circ Res., 85(1):pp12-22, (1999) Louise Tatton， J Biol Chem., 278(7):pp4847-4853, (2003) Markus Warmuth, Blood. 101(2):pp664-672, (2003) Carolyn Lowe, Proc Natl Acad Sci U S A, 90(10):pp4485-4489, (1993) Thierry Molina, Nature, 357(6374):pp161-164, (1992)
　本発明の課題は、これまでＲＥＴ阻害作用について知られていなかった化合物又はその塩を有効成分とする、新規のＲＥＴ阻害剤、及びＲＥＴ阻害作用により予防又は治療され得る疾患（悪性腫瘍等）の予防又は治療剤を提供することにある。また本発明は、ＲＥＴを選択的に強く阻害する新規化合物又はその塩を提供することも課題とする。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記式（Ｉ）及び式（Ｉ’）で表される化合物群が、ＲＥＴに対し優れた阻害活性及びキナーゼ選択性を示し、悪性腫瘍等のＲＥＴが関与する疾患を治療するための医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は下記一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、Ａは置換基としてＲ１をｎ個有するピラゾリル基であり；
Ｒ１は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し；
Ｒ２は、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルケニル基、
置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
置換基を有しても良いアミノ基、
置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、
又は、
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基を示す。）
であり；
ｎは０～３の整数を示す。
ｎが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い。］
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
　また、本発明は下記一般式（I’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［式中、Ａは置換基としてＲ１をｎ個有するピラゾリル基であり；
Ｒ１は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し；
Ｒ２は、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルケニル基、
置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
置換基を有しても良いアミノ基、
置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、
又は、
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基を示す。）
であり；
ｎは０～３の整数を示す。
ｎが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い。］
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（Ｉ’）で表される化合物又はその塩を有効成分とするＲＥＴ阻害剤を提供する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（Ｉ’）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物を提供する。
　また、本発明は、ＲＥＴ阻害により治療され得る疾患を予防又は治療するためのものである、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（Ｉ’）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物を提供する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（Ｉ’）で表される化合物又はその塩を含有する抗腫瘍剤を提供する。
　また、本発明は、ＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍を治療するための、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（Ｉ’）で表される化合物又はその塩を含有する抗腫瘍剤を提供する。
　また、本発明は、悪性腫瘍の予防又は治療に使用するための、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（Ｉ’）で表される化合物又はその塩を提供する。
　また、本発明は、悪性腫瘍がＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍である、悪性腫瘍の予防又は治療に使用するための、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（Ｉ’）で表される化合物又はその塩を提供する。
　また、本発明は、抗腫瘍剤製造のための上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（Ｉ’）で表される化合物又はその塩の使用を提供する。
　また、本発明は、抗腫瘍剤がＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍を治療するための抗腫瘍剤である、抗腫瘍剤製造のための上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（Ｉ’）で表される化合物又はその塩の使用を提供する。
　また、本発明は、ＲＥＴ阻害剤製造のための上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（Ｉ’）で表される化合物又はその塩の使用を提供する。
　また、本発明は、哺乳動物に上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（Ｉ’）で表される化合物又はその塩を投与することを特徴とする悪性腫瘍の予防又は治療方法を提供する。
　また、本発明は、悪性腫瘍がＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍である、哺乳動物に上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（Ｉ’）で表される化合物又はその塩を投与することを特徴とする悪性腫瘍の予防又は治療方法を提供する。
　また、本発明は、哺乳動物に上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（Ｉ’）で表される化合物又はその塩を投与することを特徴とするＲＥＴ阻害方法を提供する。
　特許文献１及び２には、ＲＥＴ阻害作用についても、抗腫瘍効果についても示唆すらされていない。
　ＲＥＴ阻害活性を有する化合物として、前述のＰＰ１が知られている。ＰＰ１は縮環ピリミジン骨格にｐ－トルイル基が結合しているが、本発明化合物の特徴であるアミド結合に続くピラゾリル基を有していない点で構造が大きく異なる。また、後述の試験例に示す通り、本発明化合物又はその塩は、ＰＰ１とは異なり、高いＲＥＴ選択性を有するという特長がある。
　本発明によれば、本発明によれば、これまでＲＥＴ阻害作用について知られていなかった上記一般式（Ｉ）及び上記一般式（I’）で表される化合物又はその塩を有効成分として用いることによって、新規のＲＥＴ阻害剤及びＲＥＴ阻害作用により予防又は治療され得る疾患（悪性腫瘍等）の予防又は治療剤を提供することができる。特に上記一般式（I’）で表される新規化合物又はその塩等が好ましい。
　本発明化合物又はその塩は、優れたＲＥＴ選択的阻害活性を有し、癌細胞に対する増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。
　ＲＥＴは癌遺伝子として知られ、多くの癌種でＲＥＴ遺伝子が転座、変異及び過剰発現して活性化していることが知られているため（非特許文献３、４、５、６、７、８）、高いＲＥＴ阻害活性を有する本発明化合物又はその塩は、癌の予防及び／又は治療剤として有用である。
　さらに本発明化合物又はその塩は、ＳＲＣ、ＬＣＫ等の他のキナーゼに比してＲＥＴを選択的に強く阻害することから、副作用を軽減でき安全性の向上が期待できる。
　また、本発明化合物又はその塩は、肝ミクロソーム中において良好な安定性を示し、良好な血中曝露が期待でき、またＣｙｐ阻害の懸念がないという有利な点を有する。
試験例５における試験期間中の相対腫瘍体積の推移を示す。 試験例５における試験期間中の相対腫瘍体積の推移を示す。 試験例５における試験期間中の体重変化の推移を示す。 試験例５における試験期間中の体重変化の推移を示す。
　本発明の上記式（Ｉ）及び上記一般式（I’）で表される化合物は、縮環ピリミジン骨格にアミド結合を介してピラゾリル基を有する化合物であり、これまでＲＥＴ阻害作用について知られていなかった化合物である。特に、上記式（Ｉ’）で表される化合物又はその塩等は前記のいずれの先行技術文献にも記載されていない新規な化合物である。
　本発明において、一般式（Ｉ）及び上記一般式（I’）で表される化合物を、それぞれ単に化合物（Ｉ）及び化合物（I’）と示すことがある。
　本願明細書において、別途規定されない場合には、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル－アルキル基、橋かけシクロアルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル－アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル－アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル－アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、飽和若しくは不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ（上記に列挙した置換基を「置換基Ｂ」と示すこともある）、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１個、２個又は３個である。
　本願明細書において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　本願明細書において「アルキル基」は、直鎖状及び分枝鎖状のいずれでも良く、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチルプロピル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，１，２，２－テトラメチルエチル基、ｎ－ヘプチル基、１，１，２，２－テトラメチルプロピル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デシル基等が挙げられ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基や、Ｃ１－Ｃ６アルキル基等が含まれる。
　本願明細書において「ハロゲノアルキル基」としては、前記のハロゲン原子を１個又は複数個（例えば、１～１０個、１～７個、１～５個等）有する炭素数１乃至１０の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基（ハロゲノＣ１－Ｃ１０アルキル基）が挙げられ、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロエチル基、１，１，１－トリフルオロエチル基、モノフルオロ－ｎ－プロピル基、パーフルオロ－ｎ－プロピル基、パーフルオロイソプロピル基、モノフルオロ－ｎ－ブチル基、モノフルオロ－ｎ－ペンチル基、モノフルオロ－ｎ－ヘキシル基等が挙げられ、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基や、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基等が含まれる。
　本願明細書において「ヒドロキシアルキル基」としては、ヒドロキシ基を１個又は複数個（例えば、１～５個、１～３個、１個等）有する炭素数１乃至１０の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基（ヒドロキシＣ１－Ｃ１０アルキル基）が挙げられ、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基（１－ヒドロキシエチル又は２－ヒドロキシエチル）、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基等が挙げられ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル基や、ヒドロキシＣ１－Ｃ４アルキル基等が含まれる。
　本願明細書において「アルコキシアルキル基」としては、アルコキシ部分が炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基であり、アルキル部分が炭素数１乃至１０の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基であるアルコキシアルキル基（Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ１０アルキル基）等が挙げられる。ここで、炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基としては、例えば、アルキル部分が、前述したアルキル基の例示のうち炭素数１乃至６のものであるアルコキシ基等が挙げられる。かかるアルコキシアルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ－プロポキシメチル基、ｎ－ブトキシメチル基、２－メトキシエチル基、１－メトキシ－ｎ－プロピル基、３－メトキシ－ｎ－プロピル基、２－エトキシ－ｎ－ブチル基、４－メトキシ－ｎ－ブチル基、５－メトキシ－ｎ－ペンチル基、６－メトキシ－ｎ－ヘキシル基等が挙げられ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル基や、Ｃ１－Ｃ４アルコキシＣ１－Ｃ４アルキル基等が含まれる。
　本願明細書において「シクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等が挙げられ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基等が含まれる。尚、本発明においては、「シクロアルキル基」は、後述する「橋かけシクロアルキル基」とは別に規定されるべきものである。従って、本発明においては、「橋かけシクロアルキル基」は、「シクロアルキル基」からは除かれる。
　本願明細書において「シクロアルキル－アルキル基」としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロヘプチルメチル基等が挙げられ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル基やＣ３－Ｃ５シクロアルキル置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基等が含まれる。
　本願明細書において「橋かけシクロアルキル基」とは、橋かけ環式炭化水素基であって、当該橋かけ環式炭化水素基を構成する炭素環が飽和構造を有するものをいう。本願明細書において「橋かけシクロアルキル基」としては、例えば、ビシクロ［１．１．０］ブチル基（ビシクロ［１．１．０］ブタン－１－イル基又はビシクロ［１．１．０］ブタン－２－イル基）、ビシクロ［１．１．１］ペンチル基（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル基又はビシクロ［１．１．１］ペンタン－２－イル基）、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル基（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル基、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル基、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル基又はビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル基）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基又はビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル基）、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル基（ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２－イル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル基、又はビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル基）、アダマンチル基（アダマンタン－１－イル基又はアダマンタン－２－イル基）等が挙げられ、Ｃ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基等が含まれる。
　本願明細書において「アラルキル基」としては、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、フルオレニルメチル基等が挙げられ、Ｃ７－Ｃ１４アラルキル基等が含まれる。
　本願明細書において「アルケニル基」は、直鎖状及び分枝鎖状のいずれでも良く、二重結合を少なくとも１個（例えば、１又は２個、１個等）有する不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えばビニル基、アリル基、１－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、イソプロペニル基、１－、２－若しくは３－ブテニル基、２－、３－若しくは４－ペンテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、５－ヘキセニル基、１－シクロペンテニル基、１－シクロヘキセニル基、３－メチル－３－ブテニル基等が挙げられ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基やＣ２－Ｃ４アルケニル基等が含まれる。
　本願明細書において「シクロアルケニル基」は、２重結合を少なくとも１個（例えば、１又は２個、１個等）有する不飽和脂環式炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル基（例えば、２－シクロプロペン－１－イル基等）、シクロブテニル基（例えば、２－シクロブテン－１－イル基等）、シクロペンテニル基（例えば、２－シクロペンテン－１－イル基、３－シクロペンテン－１－イル基等）、シクロペンタジエニル基（例えば、２，４－シクロペンタジエン－１－イル基等）、シクロヘキセニル基（例えば、３－シクロヘキセン－１－イル基等）、シクロヘプテニル基（例えば、３－シクロヘプテン－１－イル基等）等が挙げられ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ３－Ｃ５シクロアルケニル基、Ｃ３－Ｃ４シクロアルケニル基等が含まれる。
　本願明細書において「アルキニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状及び環状のいずれでも良く、三重結合を少なくとも１個有する不飽和炭化水素基を意味し、例えばエチニル基、１－若しくは２－プロピニル基、１－、２－若しくは３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基等が挙げられ、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基やＣ２－Ｃ４アルキニル基等が含まれる。
　本願明細書において「アルコキシ基」としては、直鎖状及び分枝鎖状のいずれでも良く、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基及びヘキシルオキシ基等が挙げられ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基や、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基等が含まれる。
　本願明細書において「ハロゲノアルコキシ基」としては、ハロゲン原子を１個又は複数個（例えば、１～１０個、１～７個、１～５個等）有する炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基であり（ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基）、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロエトキシ基、１，１，１－トリフルオロエトキシ基、モノフルオロ－ｎ－プロポキシ基、パーフルオロ－ｎ－プロポキシ基、パーフルオロ－イソプロポキシ基等が挙げられ、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基や、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基等が含まれる。
　本願明細書において「シクロアルコキシ基」の具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基及びシクロヘプチルオキシ基等が挙げられ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルコキシ基等が含まれる。
　本願明細書において「シクロアルキル－アルコキシ基」としては、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基及びシクロヘプチルメトキシ基等が挙げられ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基等が含まれる。
　本願明細書において「アラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フルオレニルメチルオキシ基等が挙げられ、Ｃ７－Ｃ１４アラルキルオキシ基等が含まれる。
　本願明細書において「アルキルチオ基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでも良く、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ｎ－ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等が挙げられ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基やＣ１－Ｃ４アルキルチオ基等が含まれる。
　本願明細書において「シクロアルキル－アルキルチオ基」としては、シクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基及びシクロヘプチルメチルチオ基等が挙げられ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基等が含まれる。
　本願明細書において「モノアルキルアミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ｎ－ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等が挙げられ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基でモノ置換されたアミノ基等が含まれる。
　本願明細書において「ジアルキルアミノ基」としては、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ－プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ（ｎ－ブチル）アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ基、ジ（ｎ－ペンチル）アミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等が挙げられ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基でジ置換されたアミノ基等が含まれる。
　本願明細書において「シクロアルキル－アルキルアミノ基」としては、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基及びシクロヘプチルメチルアミノ基等が挙げられ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基置換Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基等が含まれる。
　本願明細書において「アシル基」は、アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基を意味する。
　本願明細書において「アルキルカルボニル基」としては、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ－プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ－ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル基、ｎ－ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基等が挙げられ、直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基等が含まれる。
　本願明細書において「アリールカルボニル基」としては、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、アントリルカルボニル基、ビフェニリルカルボニル基、テトラヒドロナフチルカルボニル基、クロマニルカルボニル基、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサナフタレニルカルボニル基、インダニルカルボニル基及びフェナントリルカルボニル基等が挙げられ、（Ｃ６－Ｃ１４アリール）カルボニル基等が含まれる。
　本願明細書において「アシルオキシ基」は、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基を意味する。
　本願明細書において「アルキルカルボニルオキシ基」としては、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ－プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ｎ－ブチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ基、ｎ－ペンチルカルボニルオキシ基、イソペンチルカルボニルオキシ基、ヘキシルカルボニルオキシ基等が挙げられ、直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ基等が含まれる。
　本願明細書において「アリールカルボニルオキシ基」としては、フェニルカルボニルオキシ基、ナフチルカルボニルオキシ基、フルオレニルカルボニルオキシ基、アントリルカルボニルオキシ基、ビフェニリルカルボニルオキシ基、テトラヒドロナフチルカルボニルオキシ基、クロマニルカルボニルオキシ基、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサナフタレニルカルボニルオキシ基、インダニルカルボニルオキシ基及びフェナントリルカルボニルオキシ基等が挙げられ、（Ｃ６－Ｃ１４アリール）カルボニルオキシ基等が含まれる。
　本願明細書において「アルコキシカルボニル基」としては、直鎖状及び分枝鎖状のいずれでも良く、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基及びヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられ、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基等が含まれる。
　本願明細書において「アラルキルオキシカルボニル基」としては、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基等が挙げられ、（Ｃ７－Ｃ１４アラルキル）オキシカルボニル基等が含まれる。
　本願明細書において「飽和複素環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する、単環式若しくは多環式の、飽和の複素環基であり、具体的には、モルホリノ基、１－ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、４－メチル－１－ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル基、２，６－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクト－７－イル基等が挙げられる。本発明において飽和複素環基としては、「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和複素環基」、「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基」、「窒素原子及び酸素原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数４～５の単環式の飽和複素環基」が含まれる。
　本願明細書において「不飽和複素環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する、単環式若しくは多環式の、完全不飽和又は部分不飽和の複素環基であり、具体的にイミダゾリル基、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられる。本発明において不飽和複素環基としては、「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基」、「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基」、「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～２個含む炭素数４～５の単環式の不飽和複素環基」、「窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を１個含む炭素数４～５の単環式の不飽和複素環基」、「酸素原子又は硫黄原子を１個含む炭素数４～５の単環式の不飽和複素環基」、「窒素原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基」が含まれる。
　本願明細書において「芳香族炭化水素基」（アリール基）としては、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基等が挙げられ、Ｃ６－Ｃ１４の芳香族炭化水素基等が含まれる。
　本願明細書において「飽和複素環オキシ基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する飽和複素環が結合したオキシ基であり、具体的には、モルホリニルオキシ基、１－ピロリジニルオキシ基、ピペリジノオキシ基、ピペラジニルオキシ基、４－メチル－１－ピペラジニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオフェニルオキシ基、チアゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基が挙げられる。
　本願明細書における置換基の記載において「Ｃａ－Ｃｂ」とは、炭素数がａ～ｂの置換基であることを示す。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は炭素数１～６のアルキル基を示し、「Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ基」は、炭素数６～１４の芳香族炭化水素基が結合したオキシ基を示す。また「ａ～ｂ員」とは、環を構成する原子数（環員数）がａ～ｂであることを示す。例えば「４～１０員飽和複素環基」とは、環員数が４～１０である飽和複素環基を意味する。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ａは、置換基としてＲ１をｎ個有するピラゾリル基を示す。Ａで示されるピラゾリル基としては、ピラゾール－１－イル基、ピラゾール－３－イル基、ピラゾール－４－イル基、ピラゾール－５－イル基が挙げられる。本発明においては、ピラゾール－３－イル基が好ましい。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ１で示される「ハロゲン原子」は前記のものが挙げられるが、好ましくは塩素原子、又は臭素原子であり、
さらに好ましくは臭素原子である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は前記のものが挙げられるが、
好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
具体的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基等が含まれる。
さらに好ましくはメチル基、又はエチル基であり、
さらに好ましくはメチル基である。
　Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」における「置換基」としては前記のものが挙げられるが、
好ましくはハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ４アルコキシ基であり、
具体的にはフッ素原子、又はメトキシ基等が含まれ、
さらに好ましくはハロゲン原子であり、
さらに好ましくはフッ素原子である。
　置換基を有する場合、置換基の数は特に制限されないが、好ましくは１～３個である。置換基がハロゲン原子の場合は好ましくは２～３個、置換基がＣ１－Ｃ４アルコキシ基の場合は好ましくは１個である。
　Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」は、
好ましくは、置換基としてハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
具体的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、又はメトキシメチル基等が含まれ、
さらに好ましくは、置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
さらに好ましくは、置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
さらに好ましくは、置換基としてフッ素原子を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
さらに好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル基であり
さらに好ましくはメチル基である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基」における「Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基」としては前記のものが挙げられるが、
好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基であり、
さらに好ましくはシクロプロピル基である。
　Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基」における「置換基」としては前記のものが挙げられる。
　Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基」としては、
好ましくはＣ３－Ｃ７シクロアルキル基であり、
具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基等が含まれ、
さらに好ましくは、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル基であり、
さらに好ましくは、シクロプロピル基である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」における「Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」は前記のものが挙げられるが、
好ましくはフェニル基である。
　Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」における「置換基」としては前記のものが挙げられる。
　Ｒ１で示される「置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」は、好ましくはフェニル基である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ１で示される「置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基」における「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基」は、
好ましくは酸素原子又は硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基であり、
さらに好ましくは酸素原子又は硫黄原子を１個含む炭素数４～５の単環式の不飽和複素環基であり、
さらに好ましくはチエニル基、フラニル基であり、
さらに好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（＊は結合位置を示す。以下同じ。）であり、
さらに好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
である。
　Ｒ１で示される「置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基」における「置換基」としては前記のものが挙げられる。
　Ｒ１で示される「置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基」は、
好ましくは酸素原子又は硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基であり、
さらに好ましくは酸素原子又は硫黄原子を１個含む炭素数４～５の単環式の不飽和複素環基であり、
さらに好ましくはチエニル基、フラニル基であり、
フラニル基さらに好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
であり、
さらに好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
である。
　一般式（I）及び一般式（I’）におけるＲ１は、
好ましくは、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
であり、
さらに好ましくは、
ハロゲン原子；
シアノ基；
置換基として、ハロゲン原子若しくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良い、Ｃ１－Ｃ６アルキル基；
Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
であり、
さらに好ましくは、
ハロゲン原子；
シアノ基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基；
Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
であり、
さらに好ましくは、
ハロゲン原子、
シアノ基、
又は
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基
であり、
さらに好ましくは、
ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４アルキル基
であり、
さらに好ましくは、
メチル基
である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基」における「Ｃ１－Ｃ１０アルキル基」は前記のものが挙げられるが、
好ましくは直鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基又は分枝鎖状のＣ３－Ｃ８アルキル基であり、さらに好ましくは直鎖状のＣ１－Ｃ４アルキル基又は分枝鎖状のＣ３－Ｃ８アルキル基であり、さらに好ましくは直鎖状のＣ１－Ｃ４アルキル基又は分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基であり、さらに好ましくは分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基である。
　直鎖状のＣ１－Ｃ４アルキル基として好ましくはメチル基、エチル基、又はｎ－プロピル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
　分枝鎖状のＣ３－Ｃ８アルキル基として好ましくはイソブチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１，１，２，２，－テトラメチルプロピル基、１，１，２，２，－テトラメチルエチル基、又は１，１－ジエチルメチル基であり、さらに好ましくはイソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基」における「置換基」としては前記のものが挙げられるが、
好ましくはハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
であり、
さらに好ましくはハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
であり、
さらに好ましくはフッ素原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、メトキシ基、又は酸素原子又は硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
であり、
具体的には、フッ素原子、シクロプロピル基、メチル基で置換されているシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、フェニル基、メトキシ基、チエニル基
等が含まれ、
さらに好ましくは、フッ素原子、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、若しくはメトキシ基であるか、又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
であり、
さらに好ましくは、フッ素原子、又はシクロプロピル基である。
　上記Ｃ１－Ｃ１０アルキル基が置換基を有する場合、置換基の数は特に制限されないが、好ましくは１～３個である。
当該Ｃ１－Ｃ１０アルキル基の置換基が「ハロゲン原子」の場合は好ましくは１～３個、当該Ｃ１－Ｃ１０アルキル基の置換基が「Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基」の場合は好ましくは１個、
当該Ｃ１－Ｃ１０アルキル基の置換基が「フェニル基」の場合は好ましくは１個、
当該Ｃ１－Ｃ１０アルキル基の置換基が「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」の場合は好ましくは１個、
当該Ｃ１－Ｃ１０アルキル基の置換基が「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基」の場合は好ましくは１個
である。
　Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基」は、
好ましくは、
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、
Ｃ１－Ｃ１０アルキル基であり、
さらに好ましくは、
置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、
直鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基又は分枝鎖状のＣ３－Ｃ８アルキル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基として、フッ素原子、若しくはＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基
を有する、直鎖状のＣ１－Ｃ４アルキル基；
あるいは
置換基として、フッ素原子、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基、フェニル基、又はＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ８アルキル基であり、
具体的には、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
等が含まれる。
　さらに好ましくは、置換基としてＣ３－Ｃ７シクロアルキル基を有する直鎖状のＣ１－Ｃ４アルキル基；
あるいは
置換基として、ハロゲン原子、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基、若しくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基
であり、
さらに好ましくは、置換基としてＣ３－Ｃ７シクロアルキル基を有する直鎖状のＣ１－Ｃ４アルキル基；
あるいは
置換基として、フッ素原子、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基、若しくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基
であり、
具体的には
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
等が含まれる。
　さらに好ましくは、置換基としてハロゲン原子若しくはＣ３－Ｃ５シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基であり、
　さらに好ましくは、置換基としてフッ素原子若しくはＣ３－Ｃ５シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基であり、
さらに好ましくは、置換基としてフッ素原子若しくはシクロプロピル基を有しても良い、イソプロピル基若しくはｔｅｒｔ－ブチル基であり、
具体的には
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
等が含まれる。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基」における「Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基」は前記のものが挙げられ、
具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基等が含まれるが、
さらに好ましくはＣ３－Ｃ５シクロアルキル基であり、
さらに好ましくはＣ３－Ｃ４シクロアルキル基であり、
さらに好ましくはシクロプロピル基である。
　一般式（Ｉ’）中、Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルキル基」における「Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基」は前記のものが挙げられ、
具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基等が含まれるが、
好ましくはシクロプロピル基である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基」における「置換基」は前記のものが挙げられるが、
好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基であり、
具体的には、フッ素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、又はシクロプロピル基等が含まれる。
さらに好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基であり、
具体的には、フッ素原子、メチル基、シクロプロピル基が含まれ、
さらに好ましくは、メチル基である。
　上記Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基が置換基を有する場合、置換基の数は特に制限されないが、好ましくは１又は２個である。
　当該Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基の置換基が「ハロゲン原子」の場合は好ましくは１又は２個、
当該Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基の置換基が「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」の場合は好ましくは１又は２個、
当該Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基の置換基が「ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基」の場合は好ましくは１個、
当該Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基の置換基が「Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル基」の場合は好ましくは１個
である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基」は、
好ましくは、置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基を有しても良い、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基であり、
具体的には
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
等が含まれる。
　さらに好ましくは、
置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基を有しても良い、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基であり、
さらに好ましくは、
置換基として、フッ素原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基であり、
具体的には
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
等が含まれる。
　さらに好ましくは置換基としてＣ１－Ｃ４アルキル基を有しても良いＣ３－Ｃ５シクロアルキル基であり、
　さらに好ましくは置換基としてメチル基を有しても良いＣ３－Ｃ５シクロアルキル基であり、
さらに好ましくは置換基としてメチル基を有しても良いシクロプロピル基であり、
さらに好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
である。
　一般式（Ｉ’）中、Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルキル基」は、
好ましくは、置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基を有しても良い、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基であり、
具体的には
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
等が含まれる。
　さらに好ましくは
置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基を有しても良い、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基であり、
　さらに好ましくは
置換基として、フッ素原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基を有しても良い、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基であり、
具体的には
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
等が含まれる。
　さらに好ましくは置換基としてＣ１－Ｃ４アルキル基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルキル基であり、
　さらに好ましくは置換基としてメチル基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルキル基であり、
さらに好ましくは置換基としてメチル基を有しても良いシクロプロピル基であり、
さらに好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
  
である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基」における「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」は前記のものが挙げられるが、
好ましくはＣ２－Ｃ４アルケニル基であり、
さらに好ましくはイソプロペニル基である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基」における「置換基」としては前記のものが挙げられるが、
好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
　置換基を有する場合、置換基の数は特に制限されないが、好ましくは１～３個であり、置換基がハロゲン原子の場合は好ましくは１個である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基」は、
好ましくは
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基であり、
さらに好ましくは
置換基としてフッ素原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基であり、
さらに好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルケニル基」及び「置換基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルケニル基」における「Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基」及び「Ｃ３－Ｃ４シクロアルケニル基」は前記のものが挙げられるが、好ましくはＣ３－Ｃ４シクロアルケニル基であり、さらに好ましくはシクロブテニル基が挙げられる。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルケニル基」及び「置換基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルケニル基」における「置換基」は前記のものが挙げられるが、
好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
　置換基を有する場合、置換基の数は特に制限されないが、好ましくは１～３個であり、置換基がハロゲン原子の場合は好ましくは１個である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルケニル基」は、
好ましくは置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルケニル基であり、
さらに好ましくは置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルケニル基である。
　一般式（Ｉ’）中、Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルケニル基」は、
好ましくは置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルケニル基である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基」における「Ｃ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基」は前記のものが挙げられるが、
好ましくは、
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル基、
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基、
アダマンタン－２－イル基、
ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル基
であり、
さらに好ましくは、
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル基、
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基
アダマンタン－２－イル基であり、
さらに好ましくは
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル基、
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基
であり、
さらに好ましくは
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基
である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基」における「置換基」は前記のものが挙げられるが、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
　置換基を有する場合、置換基の数は特に制限されないが、好ましくは１～３個であり、置換基がＣ１－Ｃ４アルキル基の場合は好ましくは１～３個であり、さらに好ましくは３個である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基」は、
好ましくは、置換基としてＣ１－Ｃ４アルキル基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基であり、
さらに好ましくは、
置換基としてメチル基を有しても良い、
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル基、
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基、
アダマンタン－２－イル基、
及び
ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル基
から選択されるＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
であり、
具体的には、
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル基、
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基、
アダマンタン－２－イル基、
２，６, ６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル基
等が含まれる。
さらに好ましくはＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基であり、
さらに好ましくは、
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル基、
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基
であり、
さらに好ましくは
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基
である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」における「Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」は前記のものが挙げられるが、好ましくはフェニル基である。
　Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」における「置換基」としては前記のものが挙げられる。
　Ｒ２で示される「置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」は、好ましくはフェニル基である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ２で示される「置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基」における「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基」は、好ましくは窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基であり、さらに好ましくは窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を１個含む炭素数４～５の単環式の不飽和複素環基であり、さらに好ましくはチエニル基、又はフラニル基である。
　Ｒ２で示される「置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基」における「置換基」としては前記のものが挙げられる。
　Ｒ２で示される「置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基」は、好ましくは窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基であり、さらに好ましくは窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を１個含む炭素数４～５の単環式の不飽和複素環基であり、さらに好ましくはチエニル基又はフラニル基である。
　一般式（Ｉ）におけるＲ２は、
好ましくは、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は
置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基又は分枝鎖状のＣ３－Ｃ８アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を有しても良い、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基；又は、
置換基としてＣ１－Ｃ４アルキル基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基又は分枝鎖状のＣ３－Ｃ８アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を有しても良い、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基；あるいは
Ｃ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基としてＣ３－Ｃ７シクロアルキル基を有する直鎖状のＣ１－Ｃ４アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基、若しくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基
を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を有しても良い、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル基若しくはビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基から選択されるＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基として、ハロゲン原子若しくはＣ３－Ｃ５シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基；
置換基としてＣ１－Ｃ４アルキル基を有しても良いＣ３－Ｃ５シクロアルキル基；又は
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基として、フッ素原子若しくはシクロプロピル基を有しても良い、イソプロピル基若しくはｔｅｒｔ－ブチル基、又は
置換基としてメチル基を有しても良いシクロプロピル基
である。
　また、一般式（Ｉ’）におけるＲ２は、
好ましくは、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は
置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基又は分枝鎖状のＣ３－Ｃ８アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を有しても良い、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基；又は、
置換基としてＣ１－Ｃ４アルキル基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基又は分枝鎖状のＣ３－Ｃ８アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を有しても良い、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基；あるいは
Ｃ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基としてＣ３－Ｃ７シクロアルキル基を有する直鎖状のＣ１－Ｃ４アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基、若しくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基
を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を有しても良い、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル基若しくはビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基から選択されるＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基として、ハロゲン原子若しくはＣ３－Ｃ５シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基；
置換基としてＣ１－Ｃ４アルキル基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルキル基；又は
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基として、フッ素原子若しくはシクロプロピル基を有しても良い、イソプロピル基若しくはｔｅｒｔ－ブチル基、又は
置換基としてメチル基を有しても良いシクロプロピル基
である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、
Ｘは、Ｎ、又はＣＲ３であり、ＣＲ３が好ましい。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ３で示される「ハロゲン原子」は前記のものが挙げられるが、
好ましくは臭素原子、塩素原子である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ３で示される「置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は前記のものが挙げられるが、
好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
さらに好ましくはメチル基である。
　Ｒ３で示される「置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」における「置換基」としては前記のものが挙げられる。
　Ｒ３で示される「置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」は、
好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
さらに好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
さらに好ましくはメチル基である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ３で示される「置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基」における「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」としては前記のものが挙げられ、
好ましくはビニル基、イソプロペニル基である。
　Ｒ３で示される「置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基」における「置換基」としては前記のものが挙げられる。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ３で示される「置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基」としては、好ましくはビニル基、イソプロペニル基である。
　Ｒ３で示される「置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基」における「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」としては前記のものが挙げられるが、
好ましくは、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基であり、
さらに好ましくはエチニル基又はプロピニル基である。
　当該「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」における三重結合の数は１つが好ましく、その位置は７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン骨格に結合する炭素原子と当該炭素原子に隣接する炭素原子との間にあることが好ましい。
　Ｒ３で示される「置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基」における「置換基」としては前記のものが挙げられるが、
好ましくは、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式の飽和複素環基、又は
Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
であり、
具体的には
ヒドロキシイソプロピル基、
ヒドロキシシクロペンチル基、
ヒドロキシシクロブチル基、
モルホリノ基、
テトラヒドロピラニル基、
メチル基で置換されていても良いピラゾリル基、
イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル基、
メチル基で置換されていても良いイミダゾリル基、
ピリジニル基
が含まれる。
さらに好ましくは、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、又は
Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
であり、
さらに好ましくは
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、又は
Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
であり、
さらに好ましくは
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ５シクロアルキル基、
窒素原子及び酸素原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、又は
メチル基で置換されていても良く、窒素原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
であり、
さらに好ましくは
ヒドロキシ基で置換されていても良いイソプロピル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ５シクロアルキル基、
窒素原子及び酸素原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数４～５の単環式の飽和複素環基、又は
メチル基で置換されていても良く、窒素原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
である。
　Ｒ３で示される「置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基」は、
好ましくは、
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式の飽和複素環基、又は
Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基であり、
具体的には
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
が含まれる。
さらに好ましくは、
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、又は
Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基であり、
さらに好ましくは、
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、又は
Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有する、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基であり、
さらに好ましくは、
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ５シクロアルキル基、
窒素原子及び酸素原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、又は
メチル基で置換されていても良く、窒素原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有する、エチニル基又はプロピニル基であり、
さらに好ましくは、
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いイソプロピル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ５シクロアルキル基、
窒素原子及び酸素原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数４～５の単環式の飽和複素環基、又は
メチル基で置換されていても良く、窒素原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有する、エチニル基又はプロピニル基である。
　Ｒ３で示される「置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基」における「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」としては前記のものが挙げられるが、
好ましくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基であり、
さらに好ましくはメトキシ基である。
　Ｒ３で示される「置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基」における「置換基」としては前記のものが挙げられるが、
好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式の飽和複素環基であり、
さらに好ましくは「酸素原子を１個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基」である。
　Ｒ３で示される「置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基」は、
置換基として、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式の飽和複素環基
を有しても良い、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基
であり、
置換基として酸素原子を１個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基を有しても良い
Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基
であり、
さらに好ましくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基であり、
さらに好ましくはメトキシ基である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ３で示される「置換基を有しても良いアミノ基」における「置換基」としては前記のものが挙げられる。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ３で示される「置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」における「Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」としては前記のものが挙げられ、好ましくはフェニル基である。
　Ｒ３で示される「置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」における「置換基」としては前記のものが挙げられる。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ３で示される「置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」としては、好ましくはフェニル基である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、Ｒ３で示される「置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基」における「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基」は、好ましくは酸素原子又は硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基であり、さらに好ましくはチエニル基又はフラニル基である。
　Ｒ３で示される「置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基」における「置換基」としては前記のものが挙げられる。
　Ｒ３で示される「置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基」は、好ましくは酸素原子又は硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基であり、さらに好ましくはチエニル基又はフラニル基である。
　Ｒ３は、
好ましくは、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、又は
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基
であり、
さらに好ましくは、
水素原子；
ハロゲン原子；
Ｃ１－Ｃ６アルキル基；
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、若しくは、
Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基；又は
置換基として、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基
を有しても良い、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基
であり、
さらに好ましくは、
水素原子；
ハロゲン原子；
Ｃ１－Ｃ４アルキル基；
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基；又は
Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基
であり、
さらに好ましくは、
水素原子；
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有する、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基
であり、
さらに好ましくは、
水素原子；
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ５シクロアルキル基、
窒素原子及び酸素原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
メチル基で置換されていても良く、窒素原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有する、エチニル基又はプロピニル基
であり、
さらに好ましくは、
水素原子
である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）中、ｎは０～３の整数を示し、好ましくは０～２であり、さらに好ましくは１又は２であり、さらに好ましくは１である。
　ｎが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良く、好ましくは同一である。
　一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）において、アミド構造とピラゾリル基との結合位置が以下に示すような位置である、下記一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩ’）が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
  
　また、ｎが１の場合、置換基Ｒ１とピラゾリル基との結合位置が以下に示すような位置である、下記一般式（ＶＩＩＩ）及び一般式（ＶＩＩＩ’）が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　ｎが１の場合、さらに好ましくは下記一般式（ＩＸ）及び一般式（ＩＸ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
である。
　［１］　本発明は下記一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
［式中、Ａは置換基としてＲ１をｎ個有するピラゾリル基であり；
Ｒ１は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し；
Ｒ２は、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルケニル基、
置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
置換基を有しても良いアミノ基、
置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、
又は、
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基を示す。）
であり；
ｎは０～３の整数を示す。
ｎが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い。］
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
　［２］　一般式（Ｉ）中、
Ａは置換基としてＲ１をｎ個有するピラゾリル基であり；
Ｒ１は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し；
Ｒ２は、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
又は
置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
又は、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基
を示す。）
であり；
ｎは１～３の整数を示す。
ｎが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い、が好ましい。
　［３］　一般式（Ｉ）中、Ａは置換基としてＲ１をｎ個有するピラゾリル基であり；
Ｒ１は、
ハロゲン原子；
シアノ基；
置換基として、ハロゲン原子若しくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良い、Ｃ１－Ｃ６アルキル基；
Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を示し；
Ｒ２は、
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基又は分枝鎖状のＣ３－Ｃ８アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を有しても良い、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基；
又は、
置換基としてＣ１－Ｃ４アルキル基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子；
ハロゲン原子；
Ｃ１－Ｃ６アルキル基；
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基；
又は、
置換基として、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基
を有しても良い、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基
を示す。）
であり；
ｎは１又は２を示す。
ｎが２の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い、がより好ましい。
　なお、本発明の別の態様では、前記一般式（Ｉ）において、ピラゾリル基が、その３位でアミド構造に結合している化合物が好ましい。また、前記一般式（Ｉ）において、ピラゾリル基が、その３位でアミド構造に結合している化合物のうち好ましい実施形態として、本発明は、
　［４］　下記一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
［式中、
Ｒ１は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し；
Ｒ２は、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
又は
置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
又は、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基
を示す。）
であり；
ｎは１～３の整数を示す。
ｎが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い。］
で表される化合物又はその塩が好ましい。
　本発明において、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物を単に化合物（ＩＩ）と示すこともある。
　［５］　一般式（ＩＩ）中、
Ｒ１は、
ハロゲン原子；
シアノ基；
置換基として、ハロゲン原子若しくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良い、Ｃ１－Ｃ６アルキル基；
Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を示し；
Ｒ２は、
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基又は分枝鎖状のＣ３－Ｃ８アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を有しても良い、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基；
又は、
置換基としてＣ１－Ｃ４アルキル基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子；
ハロゲン原子；
Ｃ１－Ｃ６アルキル基；
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基；
又は、
置換基として、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基
を有しても良い、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基
を示す。）
であり；
ｎは１又は２を示す。
ｎが２の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い、
がより好ましい。
　［６］　一般式（ＩＩ）中、
Ｒ１は、
ハロゲン原子；
シアノ基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基；
Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を示し；
Ｒ２は、
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基又は分枝鎖状のＣ３－Ｃ８アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を有しても良い、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基；あるいは
Ｃ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子；
ハロゲン原子；
Ｃ１－Ｃ４アルキル基；
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基；
又は、
Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基
を示す。）
であり；
ｎは１又は２を示す。
ｎが２の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い、
がより好ましい。
　［７］　一般式（ＩＩ）中、
Ｒ１は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
又は
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基
を示し；
Ｒ２は、
置換基としてＣ３－Ｃ７シクロアルキル基を有する直鎖状のＣ１－Ｃ４アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基、若しくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基
を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を有しても良い、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
又は
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル基若しくはビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基から選択されるＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子；
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有する、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基
を示す。）
であり；
ｎは１の整数を示す、
がより好ましい。
　なお、本発明の別の態様では、
　［８］　下記一般式（ＩＸ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
［式中、
Ｒ１は、
ハロゲン原子；
シアノ基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基；
Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を示し；
Ｒ２は、
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基又は分枝鎖状のＣ３－Ｃ８アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を有しても良い、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基；あるいは
Ｃ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子；
ハロゲン原子；
Ｃ１－Ｃ４アルキル基；
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基；
又は、
Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基
を示す。）
である。］
で表される化合物又はその塩が好ましい。
　本発明において、上記一般式（ＩＸ）で表される化合物を単に化合物（ＩＸ）と示すこともある。
　［９］　一般式（ＩＸ）中、
Ｒ１は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
又は
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基
を示し；
Ｒ２は、
置換基としてＣ３－Ｃ７シクロアルキル基を有する直鎖状のＣ１－Ｃ４アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基、若しくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基
を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を有しても良い、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
又は
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル基若しくはビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基から選択されるＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子；
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有する、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基
を示す。）
がより好ましい。
　［１０］　一般式（ＩＸ）中、
Ｒ１は、
臭素原子、
シアノ基、
又は
置換基としてフッ素原子を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基
を示し；
Ｒ２は、
置換基としてＣ３－Ｃ７シクロアルキル基を有する直鎖状のＣ１－Ｃ４アルキル基；
置換基として、
フッ素原子、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基、若しくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基
を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基；
置換基として、
フッ素原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を有しても良い、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
置換基としてフッ素原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基；
又は
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル基若しくはビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基から選択されるＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子；
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有する、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基
を示す。）
がより好ましい。
　また、本発明の別の態様では、
　［１１］　一般式（ＩＸ）中、
Ｒ１は、
ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４アルキル基
を示し；
Ｒ２は、
置換基として、ハロゲン原子若しくはＣ３－Ｃ５シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基；
置換基としてＣ１－Ｃ４アルキル基を有しても良いＣ３－Ｃ５シクロアルキル基；
又は
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子；
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ５シクロアルキル基、
窒素原子及び酸素原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
メチル基で置換されていても良く、窒素原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有する、エチニル基又はプロピニル基
を示す。）
がより好ましい。
　［１２］　一般式（ＩＸ）中、
Ｒ１は、
臭素原子又はメチル基
を示し；
Ｒ２は、
置換基として、フッ素原子若しくはＣ３－Ｃ５シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基、
又は
置換基としてメチル基を有しても良いＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子
を示す。）
がより好ましい。
　［１３］　一般式（ＩＸ）中、
Ｒ１は、
メチル基
を示し；
Ｒ２は、
置換基として、フッ素原子若しくはシクロプロピル基を有しても良い、イソプロピル基若しくはｔｅｒｔ－ブチル基、
又は
置換基としてメチル基を有しても良いシクロプロピル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子
を示す。）
がより好ましい。
　また、
　［１４］　本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＸ）において、ＸがＮである場合、
Ｒ１は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
であり、
Ｒ２は、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
又は
置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
であることが好ましい。
　また、
　［１５］　本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＸ）において、ＸがＣＲ３（Ｒ３は前述の通り）である場合、
Ｒ１は、
ハロゲン原子、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
であり
Ｒ２は、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、又は
置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基、
であること
が好ましい。
　具体的な本発明化合物としては、後述の実施例にて製造される化合物が例示できるが、これらには限定されない。
　好適な化合物（Ｉ）としては、具体的には以下のものが例示できる：
　［１６］　
（１）４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物１）
（２）４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（５－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物２）
（３）４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（５－（フラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３）
（４）４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物４）
（５）４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物５）
（６）４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（５－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物６）
（７）４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物７）
（８）４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（３－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物８）
（９）４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（１，３―ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物９）
（１０）４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物１０）
（１１）４－アミノ－１－シクロブチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物１１）
（１２）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（（１－メチルシクロプロピル）メチル）―１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物１２）
（１３）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物１３）
（１４）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物１４）
（１５）４－アミノ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物１５）
（１６）４－アミノ－１－（シクロブチルメチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物１６）
（１７）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（シクロブチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物１７）
（１８）４－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）―Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物１８）
（１９）４－アミノ－１－（シクロペンチルメチル）―Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物１９）
（２０）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物２０）
（２１）４－アミノ－１－イソプロピル－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物２１）
（２２）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物２２）
（２３）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物２３）
（２４）４－アミノ－１－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物２４）
（２５）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物２５）
（２６）４－アミノ－１－（３，３－ジメチルシクロブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物２６）
（２７）４－アミノ－１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物２７）
（２８）４－アミノ－１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物２８）
（２９）１－（アダマンタン－２－イル）－４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物２９）
（３０）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―１－（（２Ｓ，３Ｒ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）―１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３０）
（３１）４－アミノ－１－（３－フルオロプロプ－１－エン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３１）
（３２）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３２）
（３３）４－アミノ－１－シクロヘキシル－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３３）
（３４）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３４）
（３５）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３５）
（３６）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３６）
（３７）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３７）
（３８）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３８）
（３９）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３９）
（４０）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物４０）
（４１）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物４１）
（４２）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物４２）
（４３）４－アミノ－１―（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物４３）
（４４）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１―（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物４４）
（４５）４－アミノ－７－イソプロピル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物４５）
（４６）４－アミノ－７－（１－フルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物４６）
（４７）４－アミノ－７－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物４７）
（４８）４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物４８）
（４９）４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物４９）
（５０）４－アミノ－７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）―Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５０）
（５１）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―７－（１―メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５１）
（５２）４－アミノ－７－（２－シクロプロピルプロパン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５２）
（５３）４－アミノ－７－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５３）
（５４）４－アミノ－７－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５４）
（５５）４－アミノ－７－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）―Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５５）
（５６）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（２－（チオフェン－２－イル）プロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５６）
（５７）４－アミノ－７－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５７）
（５８）４－アミノ－７－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５８）
（５９）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５９）
（６０）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（２－フェニルプロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６０）
（６１）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（２，３，３－トリメチルブタン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６１）
（６２）４－アミノ－７－（２，３－ジメチルブタン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６２）
（６３）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６３）
（６４）４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）―Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６４）
（６５）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―７－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６５）
（６６）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６６）
（６７）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６７）
（６８）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―７－（１－メチルシクロブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６８）
（６９）４－アミノ－７－シクロブチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６９）
（７０）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７０）
（７１）４－アミノ－７－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７１）
（７２）４－アミノ－７－シクロペンチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７２）
（７３）４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－メチル－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７３）
（７４）７－（［１，１’－ビ（シクロプロパン）］－１－イル）－４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７４）
（７５）４－アミノ－６－クロロ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７５）
（７６）４－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７６）
（７７）４－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７７）
（７８）４－アミノ－６－クロロ－７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７８）
（７９）４－アミノ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７９）
（８０）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（ピリジン－３－イルエチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８０）
（８１）４－アミノ－６－（（１－ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８１）
（８２）４－アミノ－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）エチニル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８２）
（８３）４－アミノ－６－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾロ－５－イル）エチニル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８３）
（８４）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノ－１－プロピン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８４）
（８５）４－アミノ－６－（３－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１－プロピン）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８５）
（８６）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８６）
（８７）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチニル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ―ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８７）
（８８）４－アミノ－６－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イルエチニル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ―ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８８）
（８９）４－アミノ－６－エトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８９）
（９０）（Ｒ）－４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物９０）。
　さらに好ましくは、
　［１７］　
（２７）４－アミノ－１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物２７）
（３４）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３４）
（４５）４－アミノ－７－イソプロピル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物４５）
（４８）４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物４８）
（５０）４－アミノ－７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）―Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５０）
（５１）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―７－（１―メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５１）
（５２）４－アミノ－７－（２－シクロプロピルプロパン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５２）
（６５）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―７－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６５）
（６８）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―７－（１－メチルシクロブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６８）
（７１）４－アミノ－７－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７１）
（７２）４－アミノ－７－シクロペンチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７２）
（７９）４－アミノ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７９）
（８０）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（ピリジン－３－イルエチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８０）
（８１）４－アミノ－６－（（１－ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８１）
（８２）４－アミノ－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）エチニル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８２）
（８３）４－アミノ－６－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾロ－５－イル）エチニル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８３）
（８４）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノ－１－プロピン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８４）
（８５）４－アミノ－６－（３－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１－プロピン）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８５）
であり、
さらに好ましくは、
　［１８］　
（３４）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３４）
（４８）４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物４８）
（５０）４－アミノ－７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）―Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５０）
（５１）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―７－（１―メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５１）
（５２）４－アミノ－７－（２－シクロプロピルプロパン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５２）
である。
　また、本発明は、［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とするＲＥＴ阻害剤を提供する。
　また、本発明は、［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物を提供する。
　また、本発明は、ＲＥＴ阻害により治療され得る疾患を予防又は治療するためのものである、［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物を提供する。
　また、本発明は、［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する抗腫瘍剤を提供する。
　また、本発明は、ＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍を治療するための、［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する抗腫瘍剤を提供する。
　また、本発明は、悪性腫瘍の予防又は治療に使用するための、［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物又はその塩を提供する。
　また、本発明は、悪性腫瘍がＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍である、悪性腫瘍の予防又は治療に使用するための、［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物又はその塩を提供する。
　また、本発明は、抗腫瘍剤製造のための［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用を提供する。
　また、本発明は、抗腫瘍剤がＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍を治療するための抗腫瘍剤である、抗腫瘍剤製造のための［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用を提供する。
　また、本発明は、ＲＥＴ阻害剤製造のための［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用を提供する。
　また、本発明は、哺乳動物に［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とする悪性腫瘍の予防又は治療方法を提供する。
　また、本発明は、悪性腫瘍がＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍である、哺乳動物に［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とする悪性腫瘍の予防又は治療方法を提供する。
　また、本発明は、哺乳動物に［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とするＲＥＴ阻害方法を提供する。
　また、本発明は、
　［１９］　下記一般式（I’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
［式中、Ａは置換基としてＲ１をｎ個有するピラゾリル基であり；
Ｒ１は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し；
Ｒ２は、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルケニル基、
置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
置換基を有しても良いアミノ基、
置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、
又は、
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基を示す。）
であり；
ｎは０～３の整数を示す。
ｎが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い。］
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
　［２０］　一般式（Ｉ’）中、
Ａは置換基としてＲ１をｎ個有するピラゾリル基であり；
Ｒ１は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し；
Ｒ２は、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
又は
置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
又は、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基
を示す。）
であり；
ｎは１～３の整数を示す。
ｎが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い、が好ましい。
　［２１］　一般式（Ｉ’）中、Ａは置換基としてＲ１をｎ個有するピラゾリル基であり；
Ｒ１は、
ハロゲン原子；
シアノ基；
置換基として、ハロゲン原子若しくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良い、Ｃ１－Ｃ６アルキル基；
Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を示し；
Ｒ２は、
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基又は分枝鎖状のＣ３－Ｃ８アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を有しても良い、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基；
又は、
置換基としてＣ１－Ｃ４アルキル基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子；
ハロゲン原子；
Ｃ１－Ｃ６アルキル基；
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基；
又は、
置換基として、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基
を有しても良い、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基
を示す。）
であり；
ｎは１又は２を示す。
ｎが２の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い、がより好ましい。
　なお、本発明の別の態様では、前記一般式（Ｉ’）において、ピラゾリル基が、その３位でアミド構造に結合している化合物が好ましい。また、前記一般式（Ｉ’）において、ピラゾリル基が、その３位でアミド構造に結合している化合物のうち好ましい実施形態として、本発明は、
　［２２］　下記一般式（ＩＩ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
［式中、
Ｒ１は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し；
Ｒ２は、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
又は
置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
又は、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基
を示す。）
であり；
ｎは１～３の整数を示す。
ｎが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い。］
で表される化合物又はその塩が好ましい。
　本発明において、上記一般式（ＩＩ’）で表される化合物を単に化合物（ＩＩ’）と示すこともある。
　［２３］　一般式（ＩＩ’）中、
Ｒ１は、
ハロゲン原子；
シアノ基；
置換基として、ハロゲン原子若しくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良い、Ｃ１－Ｃ６アルキル基；
Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を示し；
Ｒ２は、
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基又は分枝鎖状のＣ３－Ｃ８アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を有しても良い、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基；
又は、
置換基としてＣ１－Ｃ４アルキル基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子；
ハロゲン原子；
Ｃ１－Ｃ６アルキル基；
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基；
又は、
置換基として、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基
を有しても良い、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基
を示す。）
であり；
ｎは１又は２を示す。
ｎが２の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い、
がより好ましい。
　［２４］　一般式（ＩＩ’）中、
Ｒ１は、
ハロゲン原子；
シアノ基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基；
Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を示し；
Ｒ２は、
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基又は分枝鎖状のＣ３－Ｃ８アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を有しても良い、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基；あるいは
Ｃ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子；
ハロゲン原子；
Ｃ１－Ｃ４アルキル基；
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基；
又は、
Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基
を示す。）
であり；
ｎは１又は２を示す。
ｎが２の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い、
がより好ましい。
　［２５］　一般式（ＩＩ’）中、
Ｒ１は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
又は
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基
を示し；
Ｒ２は、
置換基としてＣ３－Ｃ７シクロアルキル基を有する直鎖状のＣ１－Ｃ４アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基、若しくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基
を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を有しても良い、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
又は
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル基若しくはビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基から選択されるＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子；
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有する、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基
を示す。）
であり；
ｎは１の整数を示す、
がより好ましい。
　なお、本発明の別の態様では、
　［２６］　下記一般式（ＩＸ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
［式中、
Ｒ１は、
ハロゲン原子；
シアノ基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基；
Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を示し；
Ｒ２は、
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基又は分枝鎖状のＣ３－Ｃ８アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を有しても良い、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基；あるいは
Ｃ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子；
ハロゲン原子；
Ｃ１－Ｃ４アルキル基；
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基；
又は、
Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基
を示す。）
である。］
で表される化合物又はその塩が好ましい。
　本発明において、上記一般式（ＩＸ’）で表される化合物を単に化合物（ＩＸ’）と示すこともある。
　［２７］　一般式（ＩＸ’）中、
Ｒ１は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
又は
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基
を示し；
Ｒ２は、
置換基としてＣ３－Ｃ７シクロアルキル基を有する直鎖状のＣ１－Ｃ４アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基、若しくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基
を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基；
置換基として、
ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を有しても良い、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基；
置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
又は
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル基若しくはビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基から選択されるＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子；
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有する、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基
を示す。）
がより好ましい。
　［２８］　一般式（ＩＸ’）中、
Ｒ１は、
臭素原子、
シアノ基、
又は
置換基としてフッ素原子を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基
を示し；
Ｒ２は、
置換基としてＣ３－Ｃ７シクロアルキル基を有する直鎖状のＣ１－Ｃ４アルキル基；
置換基として、
フッ素原子、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基、若しくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基
を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基；
置換基として、
フッ素原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
を有しても良い、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基；
置換基としてフッ素原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基；
又は
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル基若しくはビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基から選択されるＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子；
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有する、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基
を示す。）
がより好ましい。
　また、本発明の別の態様では、
　［２９］　一般式（ＩＸ’）中、
Ｒ１は、
ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４アルキル基
を示し；
Ｒ２は、
置換基として、ハロゲン原子若しくはＣ３－Ｃ５シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基；
置換基としてＣ１－Ｃ４アルキル基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルキル基；
又は
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子；
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ５シクロアルキル基、
窒素原子及び酸素原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
メチル基で置換されていても良く、窒素原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
を有する、エチニル基又はプロピニル基
を示す。）
がより好ましい。
　［３０］　一般式（ＩＸ’）中、
Ｒ１は、
臭素原子又はメチル基
を示し；
Ｒ２は、
置換基として、フッ素原子若しくはＣ３－Ｃ５シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基、
又は
置換基としてメチル基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルキル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子
を示す。）
がより好ましい。
　［３１］　一般式（ＩＸ’）中、
Ｒ１は、
メチル基
を示し；
Ｒ２は、
置換基として、フッ素原子若しくはシクロプロピル基を有しても良い、イソプロピル基若しくはｔｅｒｔ－ブチル基、
又は
置換基としてメチル基を有しても良いシクロプロピル基
を示し；
Ｘは、
Ｎ、又は
ＣＲ３
（Ｒ３は、
水素原子
を示す。）
がより好ましい。
　また、
　［３２］　本発明の一般式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＸ’）において、ＸがＮである場合、
Ｒ１は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
であり、
Ｒ２は、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルキル基、
置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
又は
置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
であることが好ましい。
　また、
　［３３］　本発明の一般式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＸ’）において、において、ＸがＣＲ３（Ｒ３は前述の通り）である場合、
Ｒ１は、
ハロゲン原子、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
であり
Ｒ２は、
置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
置換基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルキル基、又は
置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基、
であること
が好ましい。
　具体的な本発明化合物としては、後述の実施例にて製造される化合物が例示できるが、これらには限定されない。
　好適な化合物（I’）としては、具体的には以下のものが例示できる：
　［３４］　
（１１）４－アミノ－１－シクロブチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物１１）
（１２）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（（１－メチルシクロプロピル）メチル）―１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物１２）
（１３）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物１３）
（１４）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物１４）
（１５）４－アミノ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物１５）
（１６）４－アミノ－１－（シクロブチルメチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物１６）
（１７）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（シクロブチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物１７）
（１８）４－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）―Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物１８）
（１９）４－アミノ－１－（シクロペンチルメチル）―Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物１９）
（２０）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物２０）
（２１）４－アミノ－１－イソプロピル－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物２１）
（２２）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物２２）
（２６）４－アミノ－１－（３，３－ジメチルシクロブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物２６）
（２７）４－アミノ－１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物２７）
（２８）４－アミノ－１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物２８）
（２９）１－（アダマンタン－２－イル）－４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物２９）
（３０）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―１－（（２Ｓ，３Ｒ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）―１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３０）
（３１）４－アミノ－１－（３－フルオロプロプ－１－エン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３１）
（３４）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３４）
（３５）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３５）
（３６）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３６）
（３７）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３７）
（３８）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３８）
（３９）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３９）
（４０）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物４０）
（４１）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物４１）
（４２）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物４２）
（４５）４－アミノ－７－イソプロピル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物４５）
（４６）４－アミノ－７－（１－フルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物４６）
（４８）４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物４８）
（４９）４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物４９）
（５０）４－アミノ－７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）―Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５０）
（５１）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―７－（１―メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５１）
（５２）４－アミノ－７－（２－シクロプロピルプロパン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５２）
（５３）４－アミノ－７－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５３）
（５４）４－アミノ－７－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５４）
（５５）４－アミノ－７－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）―Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５５）
（５６）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（２－（チオフェン－２－イル）プロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５６）
（５８）４－アミノ－７－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５８）
（６０）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（２－フェニルプロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６０）
（６１）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（２，３，３－トリメチルブタン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６１）
（６２）４－アミノ－７－（２，３－ジメチルブタン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６２）
（６３）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６３）
（６４）４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）―Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６４）
（６５）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―７－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６５）
（６６）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６６）
（６７）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６７）
（６８）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―７－（１－メチルシクロブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６８）
（６９）４－アミノ－７－シクロブチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６９）
（７０）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７０）
（７１）４－アミノ－７－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７１）
（７３）４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－メチル－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７３）
（７４）７－（［１，１’－ビ（シクロプロパン）］－１－イル）－４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７４）
（７５）４－アミノ－６－クロロ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７５）
（７６）４－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７６）
（７７）４－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７７）
（７８）４－アミノ－６－クロロ－７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７８）
（７９）４－アミノ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７９）
（８０）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（ピリジン－３－イルエチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８０）
（８１）４－アミノ－６－（（１－ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８１）
（８２）４－アミノ－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）エチニル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８２）
（８３）４－アミノ－６－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾロ－５－イル）エチニル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８３）
（８４）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノ－１－プロピン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８４）
（８５）４－アミノ－６－（３－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１－プロピン）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８５）
（８６）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８６）
（８７）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチニル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ―ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８７）
（８８）４－アミノ－６－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イルエチニル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ―ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８８）
（８９）４－アミノ－６－エトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８９）
（９０）（Ｒ）－４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物９０）。
　さらに好ましくは、
　［３５］
（２７）４－アミノ－１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物２７）
（３４）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３４）
（４５）４－アミノ－７－イソプロピル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物４５）
（４８）４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物４８）
（５０）４－アミノ－７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）―Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５０）
（５１）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―７－（１―メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５１）
（５２）４－アミノ－７－（２－シクロプロピルプロパン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５２）
（６５）４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―７－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６５）
（６８）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―７－（１－メチルシクロブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物６８）
（７１）４－アミノ－７－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７１）
（７９）４－アミノ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物７９）
（８０）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（ピリジン－３－イルエチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８０）
（８１）４－アミノ－６－（（１－ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８１）
（８２）４－アミノ－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）エチニル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８２）
（８３）４－アミノ－６－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾロ－５－イル）エチニル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８３）
（８４）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノ－１－プロピン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８４）
（８５）４－アミノ－６－（３－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１－プロピン）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物８５）
であり、
さらに好ましくは、
　［３６］
（３４）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド（実施例化合物３４）
（４８）４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物４８）
（５０）４－アミノ－７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）―Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５０）
（５１）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―７－（１―メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５１）
（５２）４－アミノ－７－（２－シクロプロピルプロパン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド（実施例化合物５２）
である。
　また、本発明は、［１９］～［３６］のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とするＲＥＴ阻害剤を提供する。
　また、本発明は、［１９］～［３６］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物を提供する。
　また、本発明は、ＲＥＴ阻害により治療され得る疾患を予防又は治療するためのものである、［１９］～［３６］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物を提供する。
　また、本発明は、［１９］～［３６］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する抗腫瘍剤を提供する。
　また、本発明は、ＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍を治療するための、［１９］～［３６］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する抗腫瘍剤を提供する。
　また、本発明は、悪性腫瘍の予防又は治療に使用するための、［１９］～［３６］のいずれかに記載の化合物又はその塩を提供する。
　また、本発明は、悪性腫瘍がＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍である、悪性腫瘍の予防又は治療に使用するための、［１９］～［３６］のいずれかに記載の化合物又はその塩を提供する。
　また、本発明は、抗腫瘍剤製造のための［１９］～［３６］のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用を提供する。
　また、本発明は、抗腫瘍剤がＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍を治療するための抗腫瘍剤である、抗腫瘍剤製造のための［１９］～［３６］のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用を提供する。
　また、本発明は、ＲＥＴ阻害剤製造のための［１９］～［３６］のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用を提供する。
　また、本発明は、哺乳動物に［１９］～［３６］のいずれかに記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とする悪性腫瘍の予防又は治療方法を提供する。
　また、本発明は、悪性腫瘍がＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍である、哺乳動物に［１９］～［３６］のいずれかに記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とする悪性腫瘍の予防又は治療方法を提供する。
　また、本発明は、哺乳動物に［１９］～［３６］のいずれかに記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とするＲＥＴ阻害方法を提供する。
　次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
　本発明における化合物（Ｉ）は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。本発明における化合物（I’）も化合物（Ｉ）と同様にして製造することができる。ただし、化合物（Ｉ）及び化合物（I’）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
［式中、Ｌ１は脱離基を示し、Ｒ２，Ｒ３は前記と同義である。］。
　（工程１）
　本工程は一般式（ＡＡ）で表される化合物から一般式（ＢＢ）で表される化合物を合成する工程である。
　工程１は、一般式（ＲＥ１）で表されるアミノ化合物又はその塩体を一般式（ＡＡ）で表される化合物１モルに対して、０．５～５モル、好ましくは０．９～１．５モル用いて行われる。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－（Ν，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が挙げられ、塩基の使用量としては、一般式（ＡＡ）で表される化合物１モルに対して、１～１００モル用いることができ、好ましくは１～１０モルである。なお、当該アミノ化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。また、本反応に必要に応じて酸を加え反応を進行させることができる。酸としては例えばギ酸，酢酸，塩酸，リン酸などがあげられる。酸の使用量としては一般式（ＡＡ）で表される化合物１モルに対して，１～１００モル用いることができ，好ましくは１～５モルである。
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば良く、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール等）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ν，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。
　反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～４８時間である。反応温度としては０～１２０℃であり、好ましくは５０～１２０℃である。
　このようにして得られる一般式（ＢＢ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
　（工程２）
　本工程は一般式（ＢＢ）で表される化合物から一般式（ＣＣ）で表される化合物を合成する工程である。
　工程２は、通常、一般式（ＢＢ）で表される化合物１モルに対して、ハロゲン化試薬を１～１０モル、好ましくは１～５モル用いて行われる。
　ハロゲン化試薬は、例えばＮ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、ヨウ素、臭素等が例示できる。反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばトルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
　Ｌ１で示される脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
　反応温度は、通常、－７８～２００℃、好ましくは０～５０℃である。反応時間は、通常、５分～６日間、好ましくは１０分～３日間である。
　このようにして得られる一般式（ＣＣ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次の工程に付すことができる。
　（工程３）
　本工程は、一般式（ＣＣ）で表される化合物と、アンモニア又はその塩と反応させて、一般式（ＤＤ）で表される化合物を製造する方法である。　本工程において用いられるアンモニア又はその塩の量は、一般式（ＣＣ）で表される化合物１モルに対して、通常、等モル～過剰モルである。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，２－ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、０～２００℃、好ましくは室温～１５０℃である。反応時間は、通常、５分間～７日間、好ましくは３０分間～４８時間である。
　このようにして得られる一般式（ＤＤ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
［式中、Ｌ１、Ｌ２は脱離基を示し、Ｒ２は前記と同義である。］。
　（工程４）
　本工程は、一般式（ＥＥ）と一般式（ＩＩＩ）又は一般式（ＩＶ）で表される化合物を用いて、一般式（ＦＦ）で表される化合物を製造する工程である。
　一般式（ＩＩＩ）で表される化合物をアルキル化試薬として用いる場合、塩基存在下で製造することができる。一般式（ＩＩＩ）において、Ｌ２は、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホン酸エステル、ｐ-トルエンスルホン酸エステル等の脱離基が挙げられ、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＥＥ）で表される化合物１モルに対して、１～１０モル用いることができ、好ましくは１～５モルである。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ピリジン、４－（Ν，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が挙げられ、塩基の使用量としては、一般式（ＥＥ）で表される化合物１モルに対して、１～１００モル用いることができ、好ましくは２～１０モルである。
　溶媒としてはΝ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ν，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、アセトニトリル、等を単一又は混合して用いることができる。
　反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０～１００℃である。
　一般式（ＩＶ）をアルキル化試薬として用いる場合、光延反応を用いて製造することができる。本工程は、通常公知の方法（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．１０９，ｐ．２５５１，２００９）に準じて行うことができ、例えば、光延試薬（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ　Ｒｅａｇｅｎｔｓ）、ホスフィン試薬存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。本工程は、通常、一般式（ＥＥ）で表される化合物１モルに対して、一般式（ＩＶ）で表される化合物を１～１０モル、好ましくは１～５モル用いて行われる。
　光延試薬は、例えばジエチルアゾジカルボキシレート、ジイプロピルアゾジカルボキシレート等が例示できる。光延試薬の使用量は、一般式（ＥＥ）で表される化合物１モルに対して１～１０モル、好ましくは１～５モル用いて行われる。
　ホスフィン試薬は、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンが例示できる。ホスフィン試薬は、一般式（ＥＥ）で表される化合物１モルに対して、１～１０モル、好ましくは１～５モル用いて行われる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばトルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、－７８～２００℃、好ましくは０～５０℃である。反応時間は、通常、５分～３日間、好ましくは１０分～１０時間である。
　このようにして得られる一般式（ＦＦ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次の工程に付すことができる。
　（工程５）
　本工程は、一般式（ＦＦ）で表される化合物と、アンモニア又はその塩とを反応させて、一般式（ＧＧ）で表される化合物を製造する方法である。　本工程において用いられるアンモニア又はその塩の量は、一般式（ＦＦ）で表される化合物１モルに対して、通常、等モル～過剰モルである。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、０～２００℃、好ましくは室温～１５０℃である。反応時間は、通常、５分間～７日間、好ましくは３０分間～２４時間である。
　このようにして得られる一般式（ＧＧ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
［式中、Ｌ１、Ｌ２は脱離基を示し、Ｒ２は前記と同義である。］。
　（工程６）
　本工程は、一般式（ＱＱ）と一般式（ＩＩＩ）又は一般式（ＩＶ）で表される化合物を用いて、一般式（ＷＷ）で表される化合物を製造する工程である。
　一般式（ＩＩＩ）で表される化合物をアルキル化試薬として用いる場合、塩基存在下で製造することができる。一般式（ＩＩＩ）において、Ｌ２は、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステル等の脱離基が挙げられ、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＱＱ）で表される化合物１モルに対して、１～１０モル用いることができ、好ましくは１～５モルである。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－（Ν，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が挙げられ、塩基の使用量としては、一般式（ＱＱ）で表される化合物１モルに対して、１～１００モル用いることができ、好ましくは２～１０モルである。溶媒としてはΝ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ν，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、アセトニトリル等を単一又は混合して用いることができる。
　反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０～１００℃である。
　一般式（ＩＶ）をアルキル化試薬として用いる場合、光延反応を用いて製造することができる。本工程は、通常公知の方法（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．１０９，ｐ．２５５１，２００９）に準じて行うことができ、例えば、光延試薬（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ　Ｒｅａｇｅｎｔｓ）、ホスフィン試薬存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。本工程は、通常、一般式（ＱＱ）で表される化合物１モルに対して、一般式（ＩＶ）で表される化合物を１～１０モル、好ましくは１～５モル用いて行われる。
　光延試薬は、例えばジエチルアゾジカルボキシレート、ジイプロピルアゾジカルボキシレート等が例示できる。光延試薬の使用量は、一般式（ＱＱ）で表される化合物１モルに対して１～１０モル、好ましくは１～５モル用いて行われる。ホスフィン試薬は、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンが例示できる。ホスフィン試薬は、一般式（ＱＱ）で表される化合物１モルに対して、１～１０モル、好ましくは１～５モル用いて行われる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばトルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、－７８～２００℃、好ましくは０～５０℃である。反応時間は、通常、５分～３日間、好ましくは１０分～１０時間である。
　このようにして得られる一般式（ＷＷ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次の工程に付すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
［式中、Ｌ１は脱離基を示し、Ｒ２及びＸは前記と同義である。］。
　（工程７）
　本工程は、一般式（ＨＨ）で表される化合物を、一酸化炭素雰囲気下で、アルコール存在下、例えば遷移金属及び必要に応じて塩基と、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、一般式（ＪＪ）で表される化合物を製造する工程である。
　一般式（ＨＨ）で表される化合物は、本願製造法記載の工程１～３、工程４～５又は工程６に準じて製造することができる。
　本工程において、一酸化炭素の圧力は、通常１気圧～１０気圧であり、好ましくは１気圧～７気圧である。
　アルコール化合物の使用量は、一般式（ＨＨ）で表される化合物１モルに対して、１～過剰モル用いることができ、好ましくは１～２００モルである。アルコール化合物の例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ジエチルアミノエタノール、イソブタノール、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、３－モルホリノプロパノール、ジエチルアミノプロパノール等が挙げられる。
　本工程で利用可能な遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス　（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体、炭素坦持パラジウム等）であり、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、キサントホス、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン等）を添加する。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式（ＨＨ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～１モル、好ましくは０．００１～０．５モルである。リガンドの使用量としては、一般式（ＨＨ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～４モル、好ましくは０．０１～２モルである。
　また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４－ジメチルアミノビリジン、Ｎ－メチルモルホリン、カリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、プチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式（ＨＨ）で表される化合物１モル化合物対して、通常０．１～５０モル、好ましくは１～２０モルである。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水又はそれらの混合物等が挙げられる。　反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～２００℃であり、好ましくは０～１５０℃である。
　この反応後に使用したアルコールに対応したエステル体とカルボン酸化合物（ＪＪ）との混合物になった場合には、、加水分解反応を行い一般式（ＪＪ）で表される化合物に変換処理を行うこともできる。加水分解は塩基を用いて行い、例えばジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、カリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、プチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等の無機塩基が挙げられる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水又はそれらの混合物等が挙げられる。
　反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０～１５０℃である。
　このようにして得られる一般式（ＪＪ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
［式中、Ｌ１は脱離基、Ｅはエステル基、シアノ基、カルボキサミド基等のカルボン酸等価体を、Ｚはハロゲン原子を示し、Ｒ２、　Ｒ３は前記と同義である。］
　（工程８）
　本工程は、一般式（ＧＧ）で表される化合物を、一酸化炭素雰囲気下で、アルコール存在下、またはシアン化銅、シアン化亜鉛等のシアノ化合物を用いて、例えば遷移金属及び必要に応じて塩基と、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、一般式（ＫＫ）で表されるエステル誘導体、シアノ誘導体を製造する工程である。
　一般式（ＧＧ）で表される化合物は、本願製造法記載の工程１～３、工程４～５に準じて製造することができる。
　エステル誘導体の製造について、一酸化炭素の圧力は、通常１気圧～１０気圧であり、好ましくは１気圧～７気圧である。反応試剤となるアルコール化合物の使用量は、一般式（ＧＧ）で表される化合物１モルに対して、１～過剰モル用いることができ、好ましくは１～２００モルである。アルコール化合物の例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ジエチルアミノエタノール、イソブタノール、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、３－モルホリノプロパノール、ジエチルアミノプロパノール等があけられる。
　シアノ誘導体の製造について、反応試剤となるシアノ化合物としては、例えばシアン化銅、シアン化亜鉛、トリ－ｎ－ブチルシアノスズ等があげられる。試剤となるシアノ化合物の使用量は一般式（ＧＧ）で表される化合物１モルに対して通常１～１００モル、好ましくは１～１０モルである。
　エステル誘導体、シアノ誘導体製造に共通して、本工程で利用可能な遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス　（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体、炭素坦持パラジウム等）であり、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、キサントホス、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン等）を添加する。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式（ＧＧ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～１モル、好ましくは０．００１～０．５モルである。リガンドの使用量としては、一般式（ＧＧ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～４モル、好ましくは０．０１～２モルである。
　また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４－ジメチルアミノビリジン、Ｎ－メチルモルホリン、カリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、プチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式（ＧＧ）で表される化合物１モル化合物に対して、通常０．１～５０モル、好ましくは１～２０モルである。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水又はそれらの混合物等が挙げられる。　反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～２００℃であり、好ましくは０～１５０℃である。このようにして得られる一般式（ＫＫ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次の工程に付すことができる。
　（工程９）
　本工程は一般式（ＫＫ）で表される化合物にハロゲン化剤を処理してハロゲン化合物（ＬＬ）を製造する工程である。
　本工程は、通常、一般式（ＫＫ）で表される化合物１モルに対して、ハロゲン化試薬を１～１０モル、好ましくは１～５モル用いて行われる。
　ハロゲン化試薬は、例えば１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン　ビス（テトラフルオロボラート）、Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、ヨウ素、臭素等が例示できる。反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
　Ｚで示されるハロゲンとしては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
　反応温度は、通常、－７８～２００℃、好ましくは０～５０℃である。反応時間は、通常、５分～６日間、好ましくは１０分～３日間である。
　このようにして得られる一般式（ＬＬ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次の工程に付すことができる。
　また、Ｅは必要に応じて通常公知の方法により加水分解、加溶媒分解などの方法により他のＥに変換することができる．例えばシアノ基の加水分解によるカルボキサミド基への変換、シアノ基、カルボキサミド基の加溶媒分解によってエステル基への変換が例示される。
　（工程１０）
　本工程は一般式（ＬＬ）で表される化合物にＲ３のホウ酸エステル誘導体、ホウ酸誘導体、スズ誘導体、アセチレン誘導体、アルコキシド誘導体を、例えば遷移金属及び必要に応じて塩基と、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でカップリング反応させることにより、一般式（ＭＭ）で表される化合物を製造する工程である。
　Ｒ３のホウ酸エステル誘導体、ホウ酸誘導体、スズ誘導体、アセチレン誘導体、アルコキシド誘導体の使用量としては、１～１００モル用いることができ、好ましくは１～２０モルである。本工程で利用可能な遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス　（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体等）であり、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、キサントホス、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン等）を添加する。銅触媒としてはヨウ化銅、臭化銅、塩化銅があげられる。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式（ＬＬ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～１モル、好ましくは０．００１～０．５モルである。遷移金属触媒は必要に応じて組み合わせて使用することができる。リガンドの使用量としては、一般式（ＬＬ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～４モル、好ましくは０．０１～２モルである。
　また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４－ジメチルアミノビリジン、Ｎ－メチルモルホリン、カリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、プチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式（ＬＬ）で表される化合物１モル化合物対して、通常０．１～５０モル、好ましくは１～２０モルである。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、エチレングリコール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水又はそれらの混合物等が挙げられる。
　反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０～１６０℃である。
また一般式（ＬＬ）で表される化合物に、適時Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）で例示される保護基で保護をかけて反応を行うことが出来、その後脱保護することもできる。
　このようにして得られる一般式（ＭＭ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
［式中、Ｅ、Ｒ２、Ｒ３びは前記と同義である。］
（工程１１）
　本工程は一般式(ＭＭ)で表される化合物を加水分解処理することにより一般式（ＮＮ）で表されるカルボン酸化合物を製造する工程である。
　加水分解は塩基または酸を用いて行い、塩基としては例えばジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、カリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、プチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等の無機塩基が挙げられる。酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸等があげられる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、炭化水素類（例ば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、エチレングリコール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水又はそれらの混合物等が挙げられる。
　反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０～１６０℃である。
　このようにして得られる一般式（ＮＮ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
［式中、Ａ、Ｒ２及びＸは前記と同義である。］
　（工程１２）
　本工程は、一般式（ＪＪ）と一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を用いてアミド化反応を行い、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。アミド化試薬として、適当な縮合剤、又は活性化剤の存在下、一般式（ＪＪ）で表される化合物１モルに対して、一般式（ＶＩＩ）を０．５～１０モル、好ましくは１～３モル用いて行われる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセト二トリル等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、－７８～２００℃、好ましくは０～１００℃である。反応時間は、通常、５分～７日間、好ましくは、５分～３日間、より好ましくは５分～一日間である。
　縮合剤、活性化剤としては、例えばジフェニルリン酸アジド、Ν，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスジメチルアミノホスホニウム塩、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１－エチル－３－　（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１－ヒドロキシベンゾトリアゾ－ルの組み合わせ、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムクロライド、（ジメチルアミノ）－ＮＮ－ジメチル（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メタンイミニウム　ヘキサフルオロホスフェート、１，１－カルボニルジイミダゾール、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド等が挙げられる。
　また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４－ジメチルアミノビリジン、カリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。添加量としては、一般式（ＪＪ）で表される化合物１モルに対して、１～１００モルであり、好ましくは１～１０モルである。
　反応終了後に、塩基例えば、水酸化ナトリウム溶液等を添加し後処理することができる。
　このようにして得られる一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
［式中、Ｌ１は脱離基を示し、Ａ、Ｒ２及びＸは前記と同義である。］
　（工程１３）
　本工程は、一般式（ＨＨ）で表される化合物を、一酸化炭素雰囲気下で、化合物（ＶＩＩ）存在下、例えば遷移金属及び必要に応じて塩基と、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程において、一酸化炭素の圧力は、１気圧～１０気圧であり、好ましくは１気圧～７気圧である。
　本工程で利用可能な遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１ビス－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体、炭素坦持パラジウム等）であり、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、キサントホス、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン等）を添加する。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式（ＨＨ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～１モル、好ましくは０．００１～０．５モルである。リガンドの使用量としては、一般式（ＨＨ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～４モル、好ましくは０．０１～２モルである。
　また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４－ジメチルアミノビリジン、Ｎ－メチルモルホリン、カリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ－７－エン、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式（ＨＨ）で表される化合物１モルに対して、通常０．１～５０モル、好ましくは１～２０モルである。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水又はそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～２５０℃であり、好ましくは０～２００℃である。
　このようにして得られる一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
［式中、Ａ、Ｒ２及びＲ３は前記と同義である。］
　本工程は一般式（ＲＲ）で表される化合物にＲ３のホウ酸エステル誘導体、ホウ酸誘導体、スズ誘導体、アセチレン誘導体を、例えば遷移金属及び必要に応じて塩基と、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でカップリング反応させることにより、一般式（ＳＳ）で表される化合物を製造する工程である。
　Ｒ３のホウ酸エステル誘導体、ホウ酸誘導体、スズ誘導体、アセチレン誘導体の使用量としては、１～１００モル用いることができ、好ましくは１～２０モルである。本工程で利用可能な遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス　（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体等）であり、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、キサントホス、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン等）を添加する。銅触媒としてはヨウ化銅、臭化銅、塩化銅があげられる。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式（ＲＲ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～１モル、好ましくは０．００１～０．５モルである。遷移金属触媒は必要に応じて組み合わせて使用することができる。リガンドの使用量としては、一般式（ＲＲ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～４モル、好ましくは０．０１～２モルである。
　また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４－ジメチルアミノビリジン、Ｎ－メチルモルホリン、カリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、プチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式（ＲＲ）で表される化合物１モル化合物対して、通常０．１～５０モル、好ましくは１～２０モルである。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、エチレングリコール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水又はそれらの混合物等が挙げられる。
　反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０～１６０℃である。
　このようにして得られる一般式（ＳＳ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
　本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれの異性体の混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。
　本発明化合物又はその塩は、結晶であっても良く、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であっても良く、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。
　本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物をいう。また、本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物又はその塩に変化するものであっても良い。
　本発明化合物の塩とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
　該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
　該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
　本発明化合物又はその塩は、優れたＲＥＴ阻害活性を有し、抗腫瘍剤として有用である。抗腫瘍剤としては、好ましくは、ＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍を治療するための抗腫瘍剤である。本発明化合物又はその塩は、ＲＥＴに対する優れた選択性を有しており、他のキナーゼも阻害してしまうことによる副作用が少ないという利点を有する。
　本明細書において「ＲＥＴ」はＲＥＴ（Ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ　ｄｕｒｉｎｇ　ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）チロシンキナーゼを意味し、ヒト又は非ヒト哺乳動物のＲＥＴを含み、好ましくはヒトＲＥＴである。また、「ＲＥＴ」の語にはアイソフォームが含まれる。
　また、本発明化合物又はその塩は、その優れたＲＥＴ阻害活性により、ＲＥＴが関与する疾患の予防や治療のための医薬として有用である。「ＲＥＴが関与する疾患」とは、ＲＥＴの機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する疾患が挙げられる。「ＲＥＴが関与する疾患」とは、好ましくはＲＥＴ阻害により治療され得る疾患である。このような疾患として、例えば、悪性腫瘍等が挙げられるがこれに限定はされない。悪性腫瘍としては、好ましくはＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍である。ＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍とは、ＲＥＴ遺伝子が転座、変異（点変異や遺伝子融合型変異を含む）及び過剰発現（ＲＥＴ遺伝子のコピー数が増えたり、ＲＥＴのメッセンジャーＲＮＡが過剰に発現したり、ＲＥＴタンパク質が増えたり、ＲＥＴタンパク質が恒常的に活性化している状態を含む）する等によって活性化状態が亢進している悪性腫瘍である。
　対象となる悪性腫瘍は特に制限はされないが、例えば、上皮性癌（呼吸器系癌、消化器系癌、生殖器系癌、分泌系癌等）、肉腫、造血細胞系腫瘍、中枢神経系腫瘍、末梢神経腫瘍等が挙げられる。
　具体的な癌種としては、頭頚部癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）、腎癌、腎盂・尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、骨・軟部腫瘍、皮膚癌、脳腫瘍、副腎腫瘍、神経芽腫等が挙げられる。
　好ましくは肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌等），甲状腺癌，乳癌、脳腫瘍、白血病であり、さらに好ましくは非小細胞肺癌、甲状腺癌であり、さらに好ましくはＲＥＴの活性化状態が亢進している非小細胞肺癌、甲状腺癌である。ＲＥＴの活性化状態が亢進しているとは、上記と同様の意味である。
　本発明化合物又はその塩を含有する医薬組成物は、好ましくはＲＥＴ阻害により治療され得る疾患を予防又は治療するための医薬組成物である。医薬組成物としては、好ましくは抗腫瘍剤である。本発明化合物又はその塩を医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでも良い。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調節剤・緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、矯味・矯臭剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、結晶セルロース、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。
　結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アメ粉、ヒプロメロース等が挙げられる。
　崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。
　滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
　コーティング剤としては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ヒプロメロース、白糖等が挙げられる。
　溶剤としては、水、プロピレングリコール、生理食塩液が挙げられる。
　溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、エタノール、α－シクロデキストリン、マクロゴール４００、ポリソルベート８０等が挙げられる。
　懸濁化剤としては、カラギーナン、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
　等張化剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、塩化カリウム等が挙げられる。
　ｐＨ調節剤・緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、塩酸、乳酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
　無痛化剤としては、プロカイン塩酸塩、リドカイン等が挙げられる。
　防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、クレゾール、ベンザルコニウム塩化物等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、天然ビタミンＥ等が挙げられる。
　着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、食用青色１号、銅クロロフィル等が挙げられる。
　矯味・矯臭剤としてはアスパルテーム、サッカリン、スクラロース、ｌ－メントール、ミントフレーバー等が挙げられる。
　安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酸化マグネシウム、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
　上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では０．０１～５００ｍｇ、坐剤では１～１０００ｍｇとするのが望ましい。
　また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり０．０５～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～１０００ｍｇとすれば良く、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　本発明において化合物（Ｉ）又はその塩が投与される哺乳動物としては、ヒト、サル、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ等が挙げられる。
　以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
　実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス社製プリフパック（登録商標）ＳＩ、バイオタージ社製ＫＰ－Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラム、バイオタージ社製ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラム、又はバイオタージ社製ＨＰ－Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにはモリテックス社製プリフパック（登録商標）ＮＨ又はバイオタージ社製ＫＰ－ＮＨ（登録商標）プレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４又は和光社ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いた。ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータ、又はＯＭＮＭＲプローブ（Ｐｒｏｔａｓｉｓ）を装備したＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。マイクロウェーブ反応は、バイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて行った。
　また、ＬＣＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ製ＡＣＱＵＩＴＹ　ＳＱＤ（四重極型）を用いて下記条件にて測定した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ製ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８，２．１Ｘ５０ｍｍ，１．７μｍＭＳ検出：ＥＳＩ　ｐｏｓｉｔｉｖｅＵＶ検出：２５４及び２１０ｎｍカラム流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）インジェクション量：１μＬグラジエント
Ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）Ｗａｔｅｒ　Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ
０　　　　　９５　　　５
０．１　　　９５　　　５
２．１　　　　５　　９５
３．０　　　ＳＴＯＰ
また、逆相分取ＨＰＬＣ精製はＧＩＬＳＯＮ製分取システムを用いて下記条件にて実施した。カラム：ＹＭＣ製ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ　Ｐｒｏ　Ｃ１８，５０Ｘ３０ｍｍＩ．Ｄ．，Ｓ－５μｍを使用した。ＵＶ検出：２５４ｎｍカラム流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）インジェクション量：０．１－１ｍL
　略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル　ダブレット
ｄｔ：ダブル　トリプレット
ｔｄ：トリプル　ダブレット
ｔｔ：トリプル　トリプレット
ｄｄｄ：ダブル　ダブル　ダブレット
ｄｄｔ：ダブル　ダブル　トリプレット
ｄｔｄ：ダブル　トリプル　ダブレット
ｔｄｄ：トリプル　ダブル　ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＮＭＰ：１－メチル－２－ピロリジノン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ：（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メタンイミニウム　ヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン。
　参考例１　４－アミノ－１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の合成
　（工程１）１－シクロペンチル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
　国際公開ＷＯ２００７／１２６８４１号パンフレットに記載されている方法にて合成した３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン３．０ｇ、ヨードシクロペンタン３．４ｇ、炭酸カリウム４．８ｇをＤＭＦ３０ｍＬの懸濁溶液を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温に冷却後、水２００ｍＬを加え生じた固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、表題化合物を黄色固体として３．７ｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　３３０．１。
　（工程２）　４－アミノ－１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の合成
　上記工程１で得られた１－シクロペンチル－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン２１ｇ、２－ジエチルアミノエタノ一ル４２ｍｌ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃl２　２．２４ｇを，ΝΜΡ１２０ｍｌに溶解し、系内を一酸化炭素で置換した後、１２０℃に加熱した。２時間撹拌後、室温まで冷却してメタノールを５０ｍｌ加えた後、５規定の水酸化ナトリウム水溶液を１９ｍｌ加え３０分撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで水層を洗浄し、水層を塩酸でｐＨ３に調整して析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、乾燥し、表題化合物を淡黄色固体として９．８ｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　２４８．３。
　参考例２　　４－アミノ－１－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の合成
　（工程１）　１－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ　［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成　
　３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン４ｇ、４，４－ジメチルシクロヘキサノール５．８９ｇ及びトリフェニルホスフィン８．０ｇのＴＨＦ　３０ｍＬ溶液に、室温下にてジイソプロピルアゾジカルボキシレート６．０８ｍＬを添加し、終夜攪拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）白色固体として表題化合物を３．９ｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　３７３．１。
　（工程２）　４－アミノ－１－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の合成
　上記工程１で得られた１－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン３．１４ｇ、２－ジエチルアミノエタノ一ル５．６１ｍＬ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃl２２９７ｍｇ　をΝΜΡ１５ｍＬに溶解し、系内を一酸化炭素で置換した後、１２０℃に加熱した。２時間撹拌後、室温まで冷却してメタノールを１５ｍＬ加えた後、５規定の水酸化ナトリウム水溶液を６．９ｍＬ加え３０分撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで水層を洗浄し、水層を塩酸でｐＨ３に調整して析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、乾燥し表題化合物を淡黄色固体として２．２ｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　２９０．３。
　参考例３　４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の合成
　（工程１）　メチル ４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキシレートの合成
　３－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン４．４５ｇのメタノール４５ｍＬ懸濁溶液にトリエチルアミン３．３３ｇ及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体１．３５ｇを加えた後、耐圧容器中にて一酸化炭素雰囲気下、０．５ＭＰａ、１００℃にて３時間攪拌した。放冷後、クロロホルムに溶解し、水洗、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン－酢酸エチル）し、得られた固体をヘキサン－酢酸エチルにて懸濁洗浄し、ろ過後、減圧下、７０℃にて乾燥することにより、表題化合物２．３７ｇを薄橙色固体として得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　２５０．１。
　（工程２）　４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の合成
　参考例３工程１で得られたメチル　４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキシレート２．２３ｇをメタノール３３ｍＬに懸濁し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３．５８ｍＬ加えた後、３０分間加熱環流下、撹拌した。放冷し、反応溶液を５Ｍ塩酸水溶液にて中和後、水で希釈することにより析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下、６０℃にて乾燥することにより、表題化合物２．０５ｇを無色固体として得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　２３６．３。
　参考例４　４－アミノ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の合成
　(工程１)　１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
　３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン１．６ｇ、４，４－ジフルオロシクロヘキサノール１．０ｇ及びトリフェニルホスフィン２．１ｇのＴＨＦ５０ｍＬ溶液に、室温下にてジイソプロピルアゾジカルボキシレート１．６ｍＬを添加し、終夜攪拌した。濃縮後、メタノールにて、懸濁洗浄し、ろ取した。得られた固体を減圧下、６０℃にて乾燥することにより、表題化合物１．５ｇを無色固体として得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　３８０．２。
　(工程２）　メチル　４－アミノ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキシレートの合成
　参考例４工程１で得られた１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン１．５ｇ、１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体３３０ｍｇ及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン３ｍＬのメタノール３０ｍＬの混合溶液を耐圧容器中にて一酸化炭素雰囲気下、０．４５ＭＰａ、１００℃にて２時間攪拌した。放冷後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、濃縮後得られた粗生成物を塩基性シリカゲルクロマトグラフィーにより再度精製し（ヘキサン－酢酸エチル）、得られた固体をヘキサン－酢酸エチルにて懸濁洗浄し、ろ取、減圧下にて乾燥することにより表題化合物６５０ｍｇを無色固体として得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　３１２．１。
　(工程３）　４－アミノ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の合成
　参考例３の工程２で使用したメチル　４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキシレートの代わりに上記工程２で得られたメチル－４－アミノ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキシレート　６５３ｍｇを用い、参考例３の工程２の手法に準じて合成し、表題化合物６０５ｍｇを無色固体として得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　２９８．１。
　参考例５　ｔｅｒｔ－ブチル　５－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－１－カルボキシレートの合成
　５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン７５ｇをジクロロメタン８００ｍＬに溶解し、５Ν　ΝａＯＨ水溶液７５０ｍＬを加えた。その溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１８４．５ｇを加え室温で３日間撹拌した。溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機溶液を減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗い、表題化合物６８ｇを白色固体として得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　１９８．１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）　δｐｐｍ　１．５１（ｓ，９Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ）。
　参考例６　　４－アミノ－７－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸の合成
　（工程１）　４－クロロ－５－ヨード－７－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの合成
　４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン４．０ｇ、プロパン－２－オール２．５８ｇ、卜リフェニルホスフィン７．５１ｇのテ卜ラヒドロフラン溶液３０ｍＬ溶液に、ＤＩＡＤ５．７９ｍＬを加え、反応液を１８時間撹拌した。反応液を濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）淡黄色固体として表題化合物を４．０ｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　３２２．０。
　（工程２）　５－ヨード－７－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
　上記工程１で得られていた、４－クロロ－５－ヨード－７－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン３ｇに１，２－ジメトキシエタン３０ｍＬおよび２８％アンモニア水３０ｍＬを加え、ステンレス製耐圧管内にて１１５℃で１８時間撹拌した。反応液に水３００ｍＬを加え、得られた固体を水で洗い、白色固体の表題化合物２．０ｇを得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　３０３．１。
　（工程３）　４－アミノ－７－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸の合成
　上記工程２で得られた５－ヨード－７－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン３．８ｇ、２－ジエチルアミノエタノ一ル８．３ｍＬ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃl２０．４４ｇを，ΝΜΡ１０ｍＬに溶解し、系内を一酸化炭素で置換した後、１２０℃に加熱した。２時間撹拌後、室温まで冷却してメタノールを７ｍＬ加えた後、５規定の水酸化ナトリウム水溶液を３．５ｍＬ加え３０分撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで水層を洗浄し、水層を塩酸でｐＨ３に調整して析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、乾燥し、表題化合物を淡黄色固体として０．６７０ｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　２２１．２。
　参考例７　４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸の合成
　（工程１）　７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの合成
　２－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）アセトアルデヒド２９．３ｇ、ｔｅｒｔ－ブチルアミン１３．４ｇ及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２９．７ｇを混合したエタノール溶液２００ｍＬを加熱環流下にて、２時間攪拌した。放冷後、濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水、引き続き飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物２１．５ｇを無色固体として得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　２１０．０。
　（工程２）　７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの合成
　工程１で得られた７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン３６ｇのＤＭＦ３６０ｍＬ溶液にＮ－ヨードスクシンイミド４６．７ｇを加え、室温にて３日間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗を三回繰り返した後、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、濃縮した。得られた固体を、ヘキサン－酢酸エチルにて懸濁洗浄し、ろ取後、減圧下にて乾燥することにより表題化合物４５．５ｇを薄橙色固体として得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　３３５．９。
　（工程３）　７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
　工程２で得られた７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン５２ｇのＴＨＦ１８０ｍＬ及び２８％アンモニア水１８０ｍＬ懸濁溶液を、耐圧容器を用いて１２０℃、１４時間攪拌した。放冷後、水で希釈することにより析出した固体をろ取し、減圧下、６０℃にて乾燥することにより、表題化合物５２ｇを無色固体として得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　　３１７．３。
　（工程４）　メチル　４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
　工程３で得られた７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン１５ｇ、１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体１．９４ｇ及びトリエチルアミン１３．２ｍＬのメタノール１５０ｍＬ懸濁溶液を耐圧容器を用いて一酸化炭素雰囲気下、１００℃、０．４５ＭＰａにて１．５時間攪拌した。放冷後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製した、得られた固体をヘキサン－酢酸エチルにて懸濁洗浄した後、ろ取、減圧下にて乾燥し、表題化合物９．７０ｇを暗赤色固体として得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　２４９．３。
　（工程５）　４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸
　工程４で得られたメチル　４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレート９．７０ｇのメタノール９７ｍＬ懸濁溶液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２３．４ｍＬを加えた後、加熱環流下にて２時間攪拌した。放冷後、５Ｍ塩酸水溶液を用いて、中和することにより、茶色固体が析出した。水で希釈後、ろ取し、減圧下、６０℃にて乾燥することにより、表題化合物８．０ｇを茶色固体として得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　２３５．２。
　参考例８　７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
　（工程１）　１－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）プロパン－２－オールの合成
　２－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）アセトアルデヒド１ｇをＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、反応容器を－７８℃に冷却した。そこにメチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液（３ｍｏｌ／Ｌ）４．３６ｍＬをゆっくり滴下した。同温度で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加えて反応を停止した。反応混合物を室温で１０分間撹拌後、分液漏斗に移して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、除媒した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→３／１）、表題化合物を無色油状物として４４６ｍｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　２０７．０。
　（工程２）　１－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）プロパン－２－オンの合成
　工程１で得られた１－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）プロパン－２－オール２４６ｍｇをジクロロメタン２．５ｍＬに溶解し、デス・マーチン試薬１．０ｇを加え室温で１時間撹拌した。反応溶液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重曹水を加え、さらに３０分撹拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。除媒後の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→３／１）で精製して、表題化合物を黄色固体として１９８ｍｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　２０５．０。
　（工程３）　１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－６－クロロピリミジン－５－イル）プロパン－２－オンの合成
　工程２で得られた１－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）プロパン－２－オン１９８ｍｇ、ｔｅｒｔ－ブチルアミン１２２μＬ、ジイソプロピルエチルアミン２５２μＬをエタノール２ｍＬに溶解し、９０℃で終夜撹拌した。
反応混合物を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→３／１）で精製して、表題化合物を無色油状物として６４ｍｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　２４２．１。
　（工程４）　７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの合成
　工程３で得られた１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－６－クロロピリミジン－５－イル）プロパン－２－オン６４ｍｇと酢酸４２μＬをエタノール５．５ｍＬに溶解し、マイクロウェーブ反応装置を用いて１２０℃で１時間反応させた。除媒後の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→４／１）で精製して、表題化合物を無色油状物として５４ｍｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　２２４．１。
　（工程５）　７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－５－ヨード－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの合成
　工程４で得られた７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンをＤＭＦ１．５ｍＬに溶解し、Ｎ－ヨードスクシンイミド６４ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→４／１）で精製して，表題化合物を白色固体として６９ｍｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　３４９．９。
　（工程６）　７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
　工程５で得られた７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－５－ヨード－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン６０ｍｇを耐圧管中でＤＭＥ６００μＬ及びアンモニア水６００μＬと１１５℃で１２時間反応させた。空冷後、反応混合物に水を加えた。得られた白色固体を濾取、乾燥して表題化合物を４５ｍｇ得た。
物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　　３３１．０。
　実施例１：４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例１の工程２で得られた４－アミノ－１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸３０ｍｇ、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン１６ｍｇ、ＨＡＴＵ５５ｍｇをＤＭＦ１ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン６２μＬを加えた。室温で１８時間攪拌後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機溶液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１０／１）、白色固体として表題化合物を２９ｍｇ得た。
　実施例２：４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（５－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例１の手法に準じて、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物（５５％）を褐色固体として得た。
　実施例３：４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（５－（フラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例１の手法に準じて、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－（フラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物（７６％）を褐色固体として得た。
　実施例４：４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例１の手法に準じて、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物（６０％）を褐色固体として得た。
　実施例５：　４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例１の手法に準じて、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物（７7％）を褐色固体として得た。
　実施例６：　４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（５－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例１の手法に準じて、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物（６３％）を褐色固体として得た。
　実施例７：４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例１の手法に準じて、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物（６８％）を褐色固体として得た。
　実施例８：４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（３－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例１の手法に準じて、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物（７０％）を褐色固体として得た。
　実施例９：４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（１，３―ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例１の手法に準じて、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに１，３―ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物（２８％）を白色固体として得た。
　実施例１０：４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例１の手法に準じて、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物（８９％）を褐色固体として得た。
　実施例１１：４－アミノ－１－シクロブチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例１の工程１、工程２の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりにブロモシクロブタンを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を褐色固体として得た。実施例１に準じて、４－アミノ－１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに４－アミノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－メチル－１Ｈ―ピラゾール－３－アミンを用いることで表題化合物（５０％）を褐色固体として得た。
　実施例１２：４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（（１－メチルシクロプロピル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例１の工程１、工程２の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに（１－メチルシクロプロピル）メチルメタンスルホネートを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－７－（（１－メチルシクロプロピル）メチル）－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸を褐色固体として得た。実施例１に準じて、４－アミノ－１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに４－アミノ－７－（（１－メチルシクロプロピル）メチル）－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸を、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることで表題化合物（３８％）を褐色固体として得た。
　実施例１３：４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成　
　参考例１の工程１、工程２の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに２，２，２－トリフルオロエチルメタンスルホネートを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を褐色固体として得た。実施例１に準じて、４－アミノ－１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに４－アミノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることで表題化合物（５１％）を白色固体として得た。
　実施例１４：４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例１の工程１、工程２の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに３－ブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパンを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を白色固体として得た。実施例１に準じて、４－アミノ－１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに４－アミノ－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることで表題化合物（８４％）を白色固体として得た。
　実施例１５：４－アミノ－１－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例１の工程１、工程２の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに２－ブロモブタンを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－７－（ｓｅｃ－ブチル）－７Ｈ－ピラゾロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸を白色固体として得た。実施例１に準じて、４－アミノ－１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに４－アミノ－７－（ｓｅｃ－ブチル）－７Ｈ－ピラゾロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸を、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることで表題化合物（６２％）を褐色固体として得た。
　実施例１６：４－アミノ－１－（シクロブチルメチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例１の工程１、工程２の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに（ブロモメチル）シクロブタンを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－１－（シクロブチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を白色固体として得た。実施例１に準じて、４－アミノ－１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに４－アミノ－１－（シクロブチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることで表題化合物を褐色固体（６３％）として得た。
　実施例１７：４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（シクロブチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例１の工程１、工程２の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに（ブロモメチル）シクロブタンを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－１－（シクロブチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を白色固体として得た。実施例１に準じて、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ－３－アミンを、４－アミノ－１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに４－アミノ－１－（シクロブチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を褐色固体（４２％）として得た。
　実施例１８：４－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）―Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例１の工程１、工程２の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに（ブロモメチル）シクロプロパンを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を白色固体として得た。実施例１に準じて、４－アミノ－１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに４－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることで表題化合物を褐色固体（７１％）として得た。
　実施例１９：４－アミノ－１－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例１の工程１、工程２の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに（ブロモメチル）シクロペンタンを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－１－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を褐色固体として得た。実施例１に準じて、４－アミノ－１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ　［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに４－アミノ－１－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることで表題化合物（５３％）を白色固体として得た。
　実施例２０：４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例１の工程１、工程２の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに（ブロモメチル）シクロペンタンを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－１－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を褐色固体として得た。実施例１の手法に準じて、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いて、４－アミノ－１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに４－アミノ－１－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を用いることにより、表題化合物（６１％）を褐色固体として得た。
　実施例２１：４－アミノ－１－イソプロピル－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例１の工程１、工程２の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに２－ブロモプロパンを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を白色固体として得た。実施例１の手法に準じて、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いて、４－アミノ－１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに４－アミノ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を用いることにより、表題化合物（２２％）を褐色固体として得た。
　実施例２２：４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例１の工程１、工程２の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに２－ブロモプロパンを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を白色固体として得た。実施例１の手法に準じて、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ－３－アミンを用いて、４－アミノ－１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに４－アミノ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を用いることにより、表題化合物（５０％）を褐色固体として得た。
　実施例２３：４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例１の工程１、工程２の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに［（１Ｓ、２Ｒ）－２－メチルシクロヘキシル］メタンスルホネートを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－１－（（１Ｒ、２Ｒ）－２－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を褐色固体として得た。実施例１に準じて、４－アミノ－１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに４－アミノ－１－（（１Ｒ、２Ｒ）－２－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることで表題化合物（３５％）を白色固体として得た。
　実施例２４：４－アミノ－１－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例２の工程２で得られた４－アミノ－１－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸３５ｍｇ、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン１４ｍｇ、ＨＡＴＵ５５ｍｇをＤＭＦ１ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン６３μＬを加えた。室温で１８時間攪拌後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機溶液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１０／１）白色固体として表題化合物を２７ｍｇ得た。
　実施例２５：　４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例２４の手法に準じて、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることにより、表題化合物（５３％）を褐色固体として得た。
　実施例２６：４－アミノ－１－（３，３－ジメチルシクロブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例２の工程１、工程２の手法に準じて、４，４－ジメチルシクロヘキサノールの代わりに３，３－ジメチルシクロブタノールを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－１－（３，３－ジメチルシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を白色固体として得た。実施例２４に準じて、４－アミノ－１－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに、４－アミノ－１－（３，３－ジメチルシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を用いることで表題化合物（４７％）を褐色固体として得た。
　実施例２７：４－アミノ－１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成　
　参考例２の工程１、工程２の手法に準じて、４，４－ジメチルシクロヘキサノールの代わりにビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－オールを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を褐色固体として得た。実施例２４に準じて、４－アミノ－１－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに、４－アミノ－１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を用いることで表題化合物（５７％）を褐色固体として得た。
　実施例２８：４－アミノ－１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例２の工程１、工程２の手法に準じて、４，４－ジメチルシクロヘキサノールの代わりにビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－オールを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を褐色固体として得た。実施例２４に準じて、４－アミノ－１－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに４－アミノ－１－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを用いることで表題化合物（６１％）を褐色固体として得た。
　実施例２９：１－（アダマンタン－２－イル）－４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例２の工程１、工程２の手法に準じて、４，４－ジメチルシクロヘキサノールの代わりにアダマンタン－２－オールを用いて合成を行うことにより、１－（アダマンタン－２－イル）―４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を褐色固体として得た。実施例２４に準じて、４－アミノ－１－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに、１－（アダマンタン－２－イル）―４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を用いることで表題化合物（６９％）を褐色固体として得た。
　実施例３０：４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―１－（（２Ｓ，３Ｒ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例２の工程１、工程２の手法に準じて、４，４－ジメチルシクロヘキサノールの代わりに（２Ｓ、３Ｓ）－２、６、６－トリメチルノルピナン－３－オールを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－１－（（２Ｓ、３Ｒ）-２、６，６－トリメチルビシクロ［3.1.1］ヘプタン－３－イル）―１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を褐色固体として得た。実施例２４に準じて、４－アミノ－１－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに、４－アミノ－１－（（２Ｓ、３Ｒ）-２、６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）―１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を用いることで表題化合物（６１％）を褐色固体として得た。
　実施例３１：４－アミノ－１－（３－フルオロプロプ－１－エン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例２の工程１、工程２の手法に準じて、４，４－ジメチルシクロヘキサノールの代わりに１，３－ジフルオロプロパン－２－オールを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－1－（３－フルオロプロプ－１－エン－２－イル）－1Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を褐色固体として得た。実施例２４に準じて、４－アミノ－１－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに、４－アミノ－1－（３－フルオロプロプ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を用いることで表題化合物（６５％）を褐色固体として得た。
　実施例３２：４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例２の工程１、工程２の手法に準じて、４，４－ジメチルシクロヘキサノールの代わりにシクロヘキサノールを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を褐色固体として得た。実施例２４に準じて、４－アミノ－１－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに４－アミノ－１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを用いることで表題化合物（２３％）を褐色固体として得た。
　実施例３３：４－アミノ－１－シクロヘキシル－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例２の工程１、工程２の手法に準じて、４，４－ジメチルシクロヘキサノールの代わりにシクロヘキサノールを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を褐色固体として得た。実施例２４に準じて、４－アミノ－１－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに４－アミノ－１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることで表題化合物（４１％）を褐色固体として得た。
　実施例３４：４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例３の工程２で得られた４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸１７７ｍｇ、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン１０９ｍｇ及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．３９３ｍＬのＤＭＦ４ｍＬの懸濁溶液に、ＨＡＴＵ４２９ｍｇを加えて、室温下にて終夜攪拌した。反応溶液に、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を１００μＬ加えて、１時間攪拌した。その後、５Ｍ塩酸水溶液にて中和した。クロロホルムにて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をメタノールで懸濁洗浄し、ろ取した後、減圧下、６０℃にて乾燥することにより、表題化合物９７ｍｇを無色固体として得た。
　実施例３５：４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例３４に準じて、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを用いることで表題化合物を淡褐色固体（２５％）として得た。
　実施例３６：４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例３４に準じて、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることで表題化合物（７２％）を淡褐色固体として得た。
　実施例３７：４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例３４に準じて、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに３－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを用い、表題化合物（３２％）を淡褐色固体として得た。
　実施例３８：４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例３４に準じ、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリルを用いて、表題化合物（２２％）を褐色固体として得た。
　実施例３９：４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例３４に準じ、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに３－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを用いて同様な方法で合成し、逆相分取ＨＰＬＣにて精製することにより、表題化合物（５５％）を褐色固体として得た。
　実施例４０：４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例３４に準じ、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを用い、同様な方法で合成し、逆相分取ＨＰＬＣにて精製することにより、表題化合物（８１％）を褐色固体として得た。
　実施例４１：４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例３４に準じ、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを用い、同様な方法で合成し、逆相分取ＨＰＬＣにて精製することにより、表題化合物（６９％）を褐色固体として得た。
　実施例４２：４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例３４に準じ、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに３－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを用い、逆相分取ＨＰＬＣにて精製することにより、表題化合物（３３％）を褐色固体として得た。
　実施例４３：４－アミノ－１―（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例３４の４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに参考例４の工程３で得られた４－アミノ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を用い、実施例３４の手法に準じて合成することにより、表題化合物（２１％）を無色固体として得た。
　実施例４４：４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例３４の４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに参考例４の工程３で得られた４－アミノ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを用い、実施例３４の手法に準じて合成することにより、表題化合物（３３％）を無色固体として得た。
　実施例４５：　４－アミノ－７－イソプロピル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例６の工程２で得られた５－ヨード－７－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン１２１ｍｇ、参考例５で得られたｔｅｒｔ－ブチル　５－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－１－カルボキシレート１９７ｍｇ、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ－７－エン１２０μＬをＤＭＡ２ｍＬに溶解させ、さらに１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン３３ｍｇを加え、一酸化炭素雰囲気下１１０℃で４時間撹拌した。反応液を濃縮した残渣をシリカゲルクロマ卜グラフィーで精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル／メタノール＝１０／１）淡茶色固体として表題化合物を　５２ｍｇ得た。
　実施例４６：　４－アミノ－７－（１－フルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例６の工程１、工程２の手法に準じて、プロパン－２－オールの代わりに１－フルオロプロパン－２－オールを用いて合成を行うことにより、７－（１－フルオロプロパン－２－イル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを白色固体として得た。実施例４５に準じて、５－ヨード－７－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに７－（１－フルオロプロパン－２－イル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いることで表題化合物を褐色固体（９０％）として得た。
　実施例４７：４－アミノ－７－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例６の工程１、工程２の手法に準じて、プロパン－２－オールの代わりに４，４－ジメチルシクロヘキサノールを用いて合成を行うことにより、７－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを黄色固体として得た。実施例４５に準じて、５－ヨード－７－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに７－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いることで表題化合物（３１％）を褐色固体として得た。
　実施例４８：４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例７の工程３で得られた７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン６．０ｇ、参考例５で得られたｔｅｒｔ－ブチル　５－アミノ－３－メチル－ピラゾール－１－カルボキシレート７．４８ｇ，１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ－７－エン５．６７ｍＬ及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体１．５５ｇのＤＭＡ　２００ｍＬ溶液を１００℃、一酸化炭素雰囲気下にて３時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン－酢酸エチル－メタノール）、引き続き、塩基性シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製することにより表題化合物３．２４ｇを褐色固体として得た。
　実施例４９：４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　実施例４８で用いたｔｅｒｔ－ブチル　５－アミノ－３－メチル－ピラゾール－１－カルボキシレートの代わりに５－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用い、実施例４８と同様な方法で表題化合物（４２％）を淡褐色固体として得た。
　実施例５０：４－アミノ－７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例７の工程１、工程２、工程３の手法に準じて、ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりに１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－アミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを白色固体として得た。実施例４８に準じて、７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いることで表題化合物（７０％）を褐色固体として得た。
　実施例５１：４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例７の工程１、工程２、工程３の手法に準じて、ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりに１－メチルシクロプロパンアミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、５－ヨード－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを白色固体として得た。実施例４８に準じて、７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに５－ヨード－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いることで表題化合物（３７％）を褐色固体として得た。
　実施例５２：４－アミノ－７－（２－シクロプロピルプロパン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例７の工程１、工程２、工程３の手法に準じて、ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりに２－シクロプロピルプロパン－２－アミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、７－（２－シクロプロピルプロパン－２－イル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを白色固体として得た。実施例４８に準じて、７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに７－（２－シクロプロピルプロパン－２－イル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いることで表題化合物（６０％）を褐色固体として得た。
　実施例５３：４－アミノ－７－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例７の工程１、工程２、工程３の手法に準じて、ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりに２－メトキシ－２－メチルプロパン－２－アミンを用いて合成を行うことにより、５－ヨード－７－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを白色固体として得た。実施例４８に準じて、７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに５－ヨード－７－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いることで表題化合物（５０％）を褐色固体として得た。
　実施例５４：４－アミノ－７－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例７の工程１、工程２、工程３の手法に準じて、ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりに１－（フルオロメチル）シクロプロパンアミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、７－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを白色固体として得た。実施例４８に準じて、７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに７－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いることで表題化合物（６０％）を褐色固体として得た。
　実施例５５：４－アミノ－７－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例７の工程１、工程２、工程３の手法に準じて、ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりに１－（ジフルオロメチル）シクロプロパンアミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、７－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを黄色固体として得た。実施例４８に準じて、７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに７－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いることで表題化合物（４０％）を褐色固体として得た。
　実施例５６：４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（２－（チオフェン－２－イル）プロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例７の工程１、工程２、工程３の手法に準じて、ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりに２－（チオフェン－２－イル）プロパン－２－アミンを用いて合成を行うことにより、５－ヨード－７－（２－（チオフェン－２－イル）プロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを黄色固体として得た。実施例４８に準じて、７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに５－ヨード－７－（２－（チオフェン－２－イル）プロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いることで表題化合物（７０％）を褐色固体として得た。
　実施例５７：４－アミノ－７－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例７の工程１、工程２、工程３の手法に準じて、ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりに３，３－ジフルオロシクロペンタンアミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、７－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを黄色固体として得た。実施例４８に準じて、７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに７－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いることで表題化合物（５０％）を褐色固体として得た。
　実施例５８：４－アミノ－７－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例７の工程１、工程２、工程３の手法に準じて、ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりにビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、７－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを得た。実施例４８に準じて、７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに７－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを用いることで表題化合物（３６％）を無色固体として得た。
　実施例５９：４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例７の工程１、工程２、工程３の手法に準じて、ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりに１－メチルシクロペンタンアミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、５－ヨード－７－（１－メチルシクロペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを白色固体として得た。実施例４８に準じて、７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに５－ヨード－７－（１－メチルシクロペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いることで表題化合物（２０％）を褐色固体として得た。
　実施例６０：４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（２－フェニルプロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例７の工程１、工程２、工程３の手法に準じて、ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりに２－フェニルプロパン－２－アミンを用いて合成を行うことにより、５－ヨード－７－（２－フェニルプロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを黄色固体として得た。実施例４８に準じて、７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに５－ヨード－７－（２－フェニルプロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いることで表題化合物（４１％）を褐色固体として得た。
　実施例６１：４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（２，３，３－トリメチルブタン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例７の工程１、工程２、工程３の手法に準じて、ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりに２，３，３－トリメチルブタン－２－アミンを用いて合成を行うことにより、５－ヨード－７－（２，３，３－トリメチルブタン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを白色固体として得た。実施例４８に準じて、７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに５－ヨード－７－（２，３，３－トリメチルブタン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いることで表題化合物（６０％）を褐色固体として得た。
　実施例６２：４－アミノ－７－（２，３－ジメチルブタン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例７の工程１、工程２、工程３の手法に準じて、ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりに２，３－ジメチルブタン－２－アミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、７－（２，３－ジメチルブタン－２－イル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを白色固体として得た。実施例４８に準じて、７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに７－（２，３－ジメチルブタン－２－イル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いることで表題化合物（５０％）を褐色固体として得た。
　実施例６３：４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例７の工程５で得た４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸４０ｍｇをＤＭＦ２ｍＬに懸濁させ、そこに３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン３３ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン８９μＬとＨＡＴＵ７８ｍｇを加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬ加え室温で１時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０→１０／１）で精製して表題化合物を白色固体として６．５ｍｇ得た。
　実施例６４：４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　実施例６３に準じて、３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ－５－アミンの代わりに５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いて表題化合物（２４％）を白色固体として得た。
　実施例６５：４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　実施例６３に準じて、４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸の代わりに参考例６の工程３で得られた４－アミノ－７－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５カルボン酸を用いることで表題化合物　（２０％）を褐色固体として得た。
　実施例６６：４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに、実施例５０で使用した７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いて、参考例６の工程３に準じ、４－アミノ－７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５カルボン酸を得た。実施例６３に準じて、４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸の代わりに４－アミノ－７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５カルボン酸を用いることで表題化合物（２９％）を白色固体として得た。
　実施例６７：４－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに、実施例５１で使用した５－ヨード－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いて、参考例６の工程３に準じ、４－アミノ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸を得た。実施例６３に準じて、４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸の代わりに４－アミノ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸を用いることで表題化合物（１９％）を白色固体として得た。
　実施例６８：４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例７の工程１～工程５の手法に準じて、ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりに１－メチルシクロブタンアミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、４－アミノ－７－（メチルシクロブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸を白色固体として得た。実施例６３に準じて、４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸の代わりに４－アミノ－７－（メチルシクロブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸を、３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることで表題化合物（１５％）を褐色固体として得た。
　実施例６９：４－アミノ－７－シクロブチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例７の工程１～工程５の手法に準じて、ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりにシクロブタンアミンを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－７－シクロブチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸を得た。実施例６３に準じて、４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸の代わりに４－アミノ－７－シクロブチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸を、３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることで表題化合物（８％）を褐色固体として得た。
　実施例７０：４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例７の工程１～工程５の手法に準じて、ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりに２－メチルブタンー２－アミンを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ペンチル）―７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸を白色固体として得た。実施例６３に準じて、４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸の代わりに４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ペンチル）―７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸を、３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることで表題化合物（１６％）を褐色固体として得た。
　実施例７１：４－アミノ－７－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例７の工程１～工程５の手法に準じて、ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりにビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－アミンを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－７－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）―７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸を白色固体として得た。実施例６３に準じて、４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸の代わりに４－アミノ－７－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）―７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸を、３－ブロモ－１Ｈ―ピラゾール－５－アミンの代わりに５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることで表題化合物（８％）を褐色固体として得た。
　実施例７２：４－アミノ－７－シクロペンチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例６の工程１～工程３の手法に準じて、プロパン－２－オールの代わりにシクロペンタノールを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸を白色固体として得た。実施例６３に準じて、４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸の代わりに、４－アミノ－７－シクロペンチル―７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸を、３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることで表題化合物（１５％）を白色固体として得た。
　実施例７３：４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－メチル－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成の合成
　実施例４８に準じ，７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに参考例８の工程６で得られた７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いて反応を行い、表題化合物（６．７％）を白色固体として得た。
　実施例７４：７－（［１，１’－ビ（シクロプロパン）］－１－イル）－４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　参考例７の工程１、工程２、工程３の手法に準じて、ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりに１－シクロプロピルシクロプロパンアミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、７－（［１，１’－ビ（シクロプロパン）］－１－イル）－５－ヨード－７Ｈ―ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを褐色固体として得た。実施例４８に準じて、７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに７－（［１，１’－ビ（シクロプロパン）］－１－イル）－５－ヨード－７Ｈ―ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いることで表題化合物（５９％）を褐色固体として得た。
　実施例７５：４－アミノ－６－クロロ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　（工程１）　メチル　４－アミノ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
　実施例５１の中間体として得られた５－ヨード－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン　１８．８５ｇのメタノール　１８０ｍＬ懸濁液にトリエチルアミン１２．１ｇ及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体２．２５ｇを加えた後、耐圧容器中にて一酸化炭素雰囲気下、０．５ＭＰａ、１００℃にて１．５時間攪拌した。放冷後、除媒し残渣をクロロホルム３００ｍＬに溶解しセライト２０ｇを加え、室温で１時間撹拌した。不溶物をろ過で除き、ろ液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム／メタノール＝１００／１→２０／１）し、除媒後、得られた固体を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、表題化合物１１．６ｇを得た。
　（工程２）メチル　４－アミノ－６－クロロ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
　工程１で得られたメチル　４－アミノ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレート１．７１ｇをＤＭＦ１７ｍＬに溶解し、Ｎ－クロロスクシンイミド１．３９ｇを加え、５０℃で２時間撹拌した。反応溶液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液８０ｍＬ、さらに水１２０ｍＬを加えて氷冷下３時間撹拌し、その後室温で終夜撹拌した。析出物を濾取し水で洗浄して表題化合物を１．１３ｇ得た。
　（工程３）４－アミノ－６－クロロ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸の合成
　工程２で得られたメチル　４－アミノ－６－クロロ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレート　２７２ｍｇをＴＨＦ　２．７ｍＬ、メタノール２．７ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ　水酸化リチウム水溶液１．４５ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に水２０ｍＬ、２Ｎ塩酸水溶液を加え酸性にし、析出物を得た。有機溶媒を除媒後、氷冷下１時間撹拌して濾取し、表題化合物を２４８ｍｇ得た。
　（工程４）４－アミノ－６－クロロ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　工程３で得られた４－アミノ－６－クロロ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸４８ｍｇにＤＭＦ２．５ｍＬを加え、さらに１－ヒドロキシベンズトリアゾール３３ｍｇと１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩３８ｍｇを加え、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液に参考例５で合成したｔｅｒｔ－ブチル　５－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－１－カルボキシレート　１０６ｍｇを加え、０℃に冷却した後、リチウムヘキサメチルジシラジド溶液（１Ｍ　ＴＨＦ）　０．４５ｍＬを加えた。０℃で３０分撹拌後、反応溶液に１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で３回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール＝１／０→８／１）で精製して、表題化合物を１５ｍｇ得た。
　実施例７６：４－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　（工程１）　メチル　４－アミノ－６－ブロモ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
　実施例７５の工程１で得られたメチル　４－アミノ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレート　２．３ｇをクロロホルム４７ｍＬに溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド　３．３ｇを加え、室温で３日間撹拌した。反応溶液をクロロホルムと１０％　チオ硫酸ナトリウム水溶液と分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、濃縮した。残渣にメタノールと水を加え、懸濁後、メタノールを除媒した。残留物を０℃で１時間撹拌し、固体を濾取し、表題化合物を２．５０ｇ得た。
　（工程２）　４－アミノ－６－ブロモ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸の合成
　実施例７５工程３の方法に準じ、工程１で得られた　メチル　４－アミノ－６－ブロモ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレート１．１０ｇを用いて表題化合物（９７％）を得た。
　（工程３）　４－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　実施例７５工程４の方法に準じ、工程２で得られた４－アミノ－６－ブロモ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸　２３８ｍｇを用いて表題化合物（２６％）を得た。
　実施例７７：４－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　（工程１）４－アミノ－６－メトキシ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸の合成
　実施例７５工程２で得られたメチル　４－アミノ－６－クロロ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレート　５６０ｍｇをＴＨＦ１０ｍＬに懸濁させ、撹拌しながら４－ジメチルアミノピリジン１２１ｍｇ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１．５２ｇを加え、溶液を５０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過後、濃縮した。残渣にメタノール１０ｍＬを加え、撹拌しながらナトリウムメトキシド（約５ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液）１ｍＬを加えて５０℃で１時間撹拌した。冷却後濃縮し、残渣をクロロホルムと飽和塩化アンモニウムに分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過後、濃縮した。残渣にジクロロメタン１ｍＬとトリフルオロ酢酸２ｍＬを加え室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過後、濃縮した。残渣をメタノール２０ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２．３ｍＬを加え、５０℃で１時間、さらに８０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応溶液に水２０ｍＬ、２Ｎ塩酸水溶液を加え酸性にし、析出物を得た。有機溶媒を除媒後、氷冷下１時間撹拌して濾取し、表題化合物を４１７ｍｇ得た。
　（工程２）　４－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　実施例７５工程４の方法に準じ、工程１で得られた４－アミノ－６－メトキシ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸　３０ｍｇを用いて表題化合物（３６％）を得た。
　実施例７８：４－アミノ－６－クロロ－７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　実施例５０の中間体として得られた、７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンから、実施例７５の工程１～３の方法に準じて合成した４－アミノ－６－クロロ－７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸３０ｍｇを用いて、実施例７５工程４の方法に準じて表題化合物（１６％）を合成した。
　実施例７９：４－アミノ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　実施例７６で得られた４－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド３５ｍｇをＤＭＦ１ｍＬに溶解し、ヨウ化銅１．７ｍｇ、２－メチル－３－ブチン－１－オール　８７μＬ、トリエチルアミン３１μＬ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１０ｍｇを加え、脱気後１００℃で２時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール＝１／０→４／１）で精製して、表題化合物を１４ｍｇ得た。
　実施例８０：４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（ピリジン－３－イルエチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　実施例７９の方法に準じ、２－メチル－３－ブチン－１－オールの代わりに３－エチニルピリジンを用い、表題化合物（７２％）を得た。
　実施例８１：４－アミノ－６－（（１－ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　実施例７９の方法に準じ、２－メチル－３－ブチン－１－オールの代わりに１－エチニルシクロペンタン－１－オールを用い、表題化合物（１８％）を得た。
　実施例８２：４－アミノ－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）エチニル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　実施例７９の方法に準じ、２－メチル－３－ブチン－１－オールの代わりに４－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ルを用い、表題化合物（４３％）を得た。
　実施例８３：４－アミノ－６－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾロ－５－イル）エチニル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　実施例７９の方法に準じ、２－メチル－３－ブチン－１－オールの代わりに５－エチニル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾールを用い、表題化合物（５７％）を得た。
　実施例８４：４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（３－モルホリノ－１－プロピン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　実施例７９の方法に準じ、２－メチル－３－ブチン－１－オールの代わりに４－（２－プロピン－１－イル）モルホリンを用い、表題化合物（３９％）を得た。
　実施例８５：４－アミノ－６－（３－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１－プロピン）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　実施例７９の方法に準じ、２－メチル－３－ブチン－１－オールの代わりに１－（２－プロピン－１－イル）シクロブタン－１－オールを用い、表題化合物（５８％）を得た。
　実施例８６：４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　実施例７９の方法に準じ、２－メチル－３－ブチン－１－オールの代わりに４－エチニルテトラヒドロ－２Ｈ－ピランを用い、表題化合物（５６％）を得た。
　実施例８７：４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチニル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ―ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　実施例７９の方法に準じ、２－メチル－３－ブチン－１－オールの代わりに３－エチニル－１－メチル－ピラゾールを用い、表題化合物（２８％）を得た。
　実施例８８：４－アミノ－６－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イルエチニル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ―ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　実施例７９の方法に準じ、２－メチル－３－ブチン－１－オールの代わりに１－エチニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを用い、表題化合物（１９％）を得た。
　実施例８９：４－アミノ－６－エトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　（工程１）４－アミノ－６－エトキシ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸の合成
　実施例７６工程１で得られたメチル　４－アミノ－６－ブロモ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレート　６３０ｍｇをＴＨＦ１０ｍＬに懸濁させ、撹拌しながら４－ジメチルアミノピリジン１１９ｍｇ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　１．２７ｇを加え、溶液を５０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過後、濃縮した。残渣にエタノール１５ｍＬを加え、撹拌しながらナトリウムエトキシド（２８％エタノール溶液）２．２８ｍＬを加えて室温で終夜撹拌した。反応溶液に２Ｎ塩酸水溶液を加えて中和してから濃縮し、残渣をクロロホルムと水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過後、濃縮した。残渣にジクロロメタン３ｍＬとトリフルオロ酢酸６ｍＬを加え室温で１．５時間撹拌した。濃縮後、残渣をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過後、濃縮した。残渣をメタノール２０ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３．８８ｍＬを加え、６０℃で３時間撹拌した。冷却後、反応溶液に水５０ｍＬ、２Ｎ塩酸水溶液を加え酸性にし、析出物を得た。有機溶媒を除媒後、氷冷下１時間撹拌して濾取し、表題化合物を４３２ｍｇ得た。
　（工程２）４－アミノ－６－エトキシ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　工程１で得られた４－アミノ－６－エトキシ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸　６７ｍｇにＤＭＦ１．２ｍＬを加え、さらに１－ヒドロキシベンズトリアゾール　４１ｍｇと１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩　５１ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に参考例５で合成したｔｅｒｔ－ブチル　５－アミノ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－１－カルボキシレート１４３ｍｇを加え、室温でナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（２Ｍ　ＴＨＦ）０．６０ｍＬを加えた。３０分撹拌後、反応溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で３回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール＝１／０→５／１）で精製して、表題化合物を３３ｍｇ得た。
　実施例９０：（Ｒ）－４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　（工程１）メチル　４－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－クロロ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
　実施例７５工程２で得られたメチル　４－アミノ－６－クロロ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレート　３５１ｍｇをＴＨＦ６．３ｍＬに懸濁させ、撹拌しながら４－ジメチルアミノピリジン７６ｍｇ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　８１８ｍｇを加え、溶液を６０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／３）で精製して、表題化合物を５２３ｍｇ得た。
　（工程２）（Ｒ）－メチル　４－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
　水素化ナトリウム（６０％）　３５ｍｇをＤＭＦ　１ｍＬに懸濁させた撹拌溶液に（Ｒ）－（－）－テトラヒドロフルフリル　アルコール８６μＬを氷冷下加え、その後室温で３０分撹拌した。この溶液に工程１で得られたメチル　４－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－クロロ－７－（１－メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレート２１２ｍｇをＤＭＦ１ｍＬに溶解した溶液を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／３）で精製して、表題化合物を１４１ｍｇ得た。
　（工程３）（Ｒ）－４－アミノ－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸の合成
　工程２で得られた（Ｒ）－メチル　４－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレート　１４１ｍｇをクロロホルム１．５ｍＬとトリフルオロ酢酸２ｍＬを加え室温で１．５時間撹拌した。濃縮後、残渣にメタノール２ｍＬ、テトラヒドロフラン２ｍＬを加え、さらに４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．２９ｍＬを加え、６０℃で３時間撹拌した。冷却後、反応溶液に水１０ｍＬ、２Ｎ　塩酸水溶液を加え酸性にし、析出物を得た。有機溶媒を除媒後、氷冷下１時間撹拌して濾取し、表題化合物を５２ｍｇ得た。
　（工程４）（Ｒ）－４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
　実施例８９工程２の方法に準じ、工程１で得られた（Ｒ）－４－アミノ－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸５２ｍｇを用いて表題化合物（３９％）を得た。
　比較例１：４－アミノ－１－シクロペンチル－Ｎ－（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例１の手法に準じて、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物（４８％）を褐色固体として得た。
　比較例２：４－アミノ－１－シクロブチル－Ｎ－（４－メチルチアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例１の工程１、工程２の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりにブロモシクロブタンを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を褐色固体として得た。実施例１に準じて、４－アミノ－１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに４－アミノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに４－メチルチアゾール－２－アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物（８３％）を褐色固体として得た。
　比較例３：４－アミノ－１－シクロブチル－Ｎ－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成
　参考例１の工程１、工程２の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりにブロモシクロブタンを用いて合成を行うことにより、４－アミノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾロ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を褐色固体として得た。実施例１に準じて、４－アミノ－１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸の代わりに４－アミノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボン酸を、５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物（５８％）を褐色固体として得た。
　比較例４：　１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（ｐ－トリル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　５２（４４），　５７６１－５７６３；　２０１１の方法に準じて合成し、表題化合物（３０％）を白色固体として得た。
　表１～１４に、実施例化合物及び比較例化合物の構造式と物性値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
　試験例１　ＲＥＴ阻害活性（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）の測定
 ＲＥＴキナーゼ活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、ＡｎａＳｐｅｃ社のウェブサイトにＳｒｃｔｉｄｅ（ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ）がＲＥＴキナーゼ活性測定反応の基質ペプチドとして対応していることが記載されていたので、そのアミノ酸配列を一部改変し、さらにビオチン修飾を付加したビオチン化ペプチド（ｂｉｏｔｉｎ－ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ）を作製した。試験に用いた精製リコンビナントヒトＲＥＴ蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。
　化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液（１３．５ｍＭ　Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５），２ｍＭ　ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ，０．００９％　Ｔｗｅｅｎ－２０）中にＲＥＴ蛋白質、基質ペプチド（終濃度は２５０ｎＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は１０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は１０μＭ）と本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は２．５％）を加えて２５℃で１００分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度２４ｍＭになるようＥＤＴＡを加えることで反応を停止させた後、Ｅｕラベル化抗リン酸化チロシン抗体ＰＴ６６（パーキンエルマー社）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ　ＡＰＣ－ＳＡ（パーキンエルマー社）を含む検出液を添加し室温で２時間以上静置した。最後に、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ　ＦＳ（ＢＭＧ　ＬＡＢＴＥＣＨ社）で波長３３７ｎｍの励起光照射時における蛍光量を６２０ｎｍと６６５ｎｍの二波長で測定した。二波長の蛍光量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義した。
　表１５に、実施例化合物、比較例化合物１～３の、ＲＥＴ（ＷＴ）に対する阻害活性のＩＣ５０値（ｎＭ）を示す。
　ＶａｎｄｅｔａｎｉｂはＲＥＴに対して高い阻害活性があり、高い抗腫瘍効果があることが知られている（Ｃａｒｌｏｍａｇｎｏ　Ｆ．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．　２００２　Ｄｅｃ　１５；６２（２４）：７２８４－９０．、他）。本発明化合物はｉｎ　ｖｉｔｒｏでＶａｎｄｅｔａｎｉｂと同等又はそれ以上のＲＥＴ阻害活性を有することが明らかになった。
　アミド基に続くピラゾリル基を有していない比較例化合物１～３のＩＣ５０値（ｎＭ）はそれぞれ４５１、７５２、４８６であり、阻害活性が弱かった。一方、本発明化合物のＩＣ５０値（ｎＭ）はこれら化合物と比較して約４０倍以上であり、高いＲＥＴ阻害活性を有することが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
　試験例２　他のキナーゼ阻害活性と比較したＲＥＴ阻害選択性（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
１）ＲＥＴ阻害活性測定
　試験例１と同様にして、ＲＥＴ阻害活性測定を測定した。
２）ＳＲＣ阻害活性測定
　ＳＲＣキナーゼ活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、パーキンエルマー社のＬａｂＣｈｉｐシリーズ試薬消耗品価格表にＦＬ－Ｐｅｐｔｉｄｅ　４がＳＲＣキナーゼ活性測定において基質ペプチドとして対応していることが記載されていたので、ＦＬ－Ｐｅｐｔｉｄｅ　４を基質に用いた。試験に用いた精製リコンビナントヒトＳＲＣ蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。
　化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、脱リン酸化酵素阻害剤カクテル（ＰｈｏｓＳＴＯＰ，Ｒｏｃｈｅ）及びタンパク分解酵素阻害剤カクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｍｉｎｉ，ＥＤＴＡ－ｆｒｅｅ，Ｒｏｃｈｅ）を推奨濃度で添加した反応用緩衝液（１００ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），１ｍＭ　ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ, ０．００３％　Ｂｒｉｊ３５，０．０４％　Ｔｗｅｅｎ－２０）中にＳＲＣ蛋白質、ＦＬ－Ｐｅｐｔｉｄｅ　４（終濃度は１．５μＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は１０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は１５μＭ）と本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）を加えて３０℃で９０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへパーキンエルマー社のＳｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒにて希釈したＥＤＴＡ（終濃度は３０ｍＭ）を加えてキナーゼ反応を停止させた。最後に、ＬａｂＣｈｉｐ　ＥＺ　Ｒｅａｄｅｒ　ＩＩ（パーキンエルマー社）で、リン酸化されなかった基質ペプチド（Ｓ）とリン酸化されたペプチド（Ｐ）をマイクロ流路キャピラリー電気泳動によって分離・検出した。ＳとＰそれぞれのピークの高さからリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義した。
３）ＬＣＫ阻害活性測定
　ＬＣＫキナーゼ活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、ＡｎａＳｐｅｃ社のウェブサイトにＳｒｃｔｉｄｅ（ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ）がＬＣＫキナーゼ活性測定反応の基質ペプチドとして対応していることが記載されていたので、そのアミノ酸配列を一部改変し、さらにビオチン修飾を付加したビオチン化ペプチド（ｂｉｏｔｉｎ－ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ）を作製した。試験に用いた精製リコンビナントヒトＬＣＫ蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。
　化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液（１３．５ｍＭ　Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５），２ｍＭ　ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ，０．００９％　Ｔｗｅｅｎ－２０）中にＬＣＫ蛋白質、基質ペプチド（終濃度は２５０ｎＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は１０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は５０μＭ）と本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）を加えて２５℃で６０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度４０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えることで反応を停止させた後、Ｅｕラベル化抗リン酸化チロシン抗体ＰＴ６６（パーキンエルマー社）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ　ＡＰＣ－ＳＡ（パーキンエルマー社）を含む検出液を添加し室温で２時間以上静置した。最後に、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ　ＦＳ（ＢＭＧ　ＬＡＢＴＥＣＨ社）で波長３３７ｎｍの励起光照射時における蛍光量を６２０ｎｍと６６５ｎｍの二波長で測定した。二波長の蛍光量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義した。
４）ＲＥＴ阻害選択性
　上記１）及び３）で得られた値をもとに、「ＳＲＣ阻害活性　ＩＣ５０値（ｎＭ）／ＲＥＴ阻害活性　ＩＣ５０値（ｎＭ）」、「ＬＣＫ阻害活性　ＩＣ５０値（ｎＭ）／ＲＥＴ阻害活性　ＩＣ５０値（ｎＭ）」を算出することにより、被検化合物のＲＥＴ阻害選択性を確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
　表１６に示すように、ＳＲＣ、ＬＣＫに対するＲＥＴ阻害選択性は、比較例化合物４では１５倍程度であった。
　これに対して、本発明化合物のＲＥＴ阻害選択性は、ＳＲＣ、ＬＣＫのいずれに対しても数百倍～数千倍であり、優れたＲＥＴ阻害選択性を有することが明らかとなった。また、この結果から、本発明化合物はＲＥＴ以外のキナーゼも阻害してしまうことによって生じうる副作用の懸念が低いことが示唆された。
　試験例３　ＲＥＴ遺伝子異常を有する腫瘍細胞に対する細胞増殖抑制効果の評価（１）
　ＴＴ細胞（ＲＥＴ活性化型変異（Ｃ６３４Ｗ）を有するヒト甲状腺癌株）に対するｉｎ　ｖｉｔｒｏ殺細胞試験を行った。
　１０％のＦＢＳを含むＨａｍ‘ｓ　Ｆ１２Ｋ（ｋａｉｇｈｎ’ｓ）培地（ライフテクノロジーズジャパン株式会社製）中に浮遊させたＴＴ細胞浮遊液を、９６ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに５×１０３個（０．１５ｍＬ）ずつ播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で一晩培養した(ｄａｙ　０)。本発明の化合物をジメチルスルホキシドにて１０ｍＭの濃度に溶解し、さらに、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（和光純薬工業社製）を用いて、本発明化合物の最終濃度がそれぞれ４０、１２、４、１．２、０．４、０．１２、０．０４、０．０１２μＭになるように希釈を行った。これを先に述べたＴＴ細胞の培養プレートの各ウェルに０．０５ｍＬずつ加え(ｄａｙ１)、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で７日間培養した。培養後(ｄａｙ８)、全てのウェルから０．１ｍLの培地を抜き取り、細胞内ＡＴＰ発光検出試薬であるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ　Ｇｌｏ　２．０Ｒｅａｇｅｎｔ（プロメガ株式会社）を０．１ｍL添加し、１分間振盪させた。振盪後、室温で１５分静置して化学発光をルミノメーターで測定することにより、生細胞数の指標とした。Ｔｄａｙ　８とＣｄａｙ　１の値の大きさに応じて、以下の式より化合物の各濃度におけるｄａｙ１からの増殖率を算出し、細胞の増殖を５０％抑制する被験化合物の濃度（ＧＩ５０（μＭ））を求めた。
１）Ｔｄａｙ　８≧Ｃｄａｙ　１の場合
　増殖率（％）＝（Ｔｄａｙ　８－Ｃｄａｙ　１）／（Ｃｄａｙ　８-Ｃｄａｙ　１）×１００
　Ｔ：被験化合物を添加したウェルの吸光度
　Ｃ：被験化合物を添加しなかったウェルの吸光度
　ｄａｙ　１：被験化合物を添加する日
　ｄａｙ　８：評価日
２）Ｔｄａｙ　８＜Ｃｄａｙ　１の場合
　増殖率（％）＝（Ｔｄａｙ　８－Ｃｄａｙ　１）／（Ｃｄａｙ　１）×１００
　Ｔ：被験化合物を添加したウェルの吸光度
　Ｃ：被験化合物を添加しなかったウェルの吸光度
　ｄａｙ　１：被験化合物を添加する日
　ｄａｙ　８：評価日
　結果を表１７に示す。本発明化合物は、比較化合物４やＶａｎｄｅｔａｎｉｂと比較して、ＴＴ細胞に対し高い増殖抑制効果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
　試験例４　ＲＥＴ遺伝子異常を有する腫瘍細胞に対する細胞増殖抑制効果の評価（２）
　ＬＣ－２／ａｄ細胞（ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合遺伝子を有すヒト肺線癌株）に対するｉｎ　ｖｉｔｒｏ殺細胞試験を行った。
　１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地中に浮遊させたＬＣ－２／ａｄ細胞浮遊液を、９６ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに５×１０３個（０．１５ｍＬ）ずつ播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で一晩培養した(ｄａｙ　０)。本発明の化合物をジメチルスルホキシドにて１０ｍＭの濃度に溶解し、さらに、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、本発明化合物の最終濃度がそれぞれ４０、１２、４、１．２、０．４、０．１２、０．０４、０．０１２μＭになるように希釈を行った。これを先に述べたＬＣ－２／ａｄ細胞の培養プレートの各ウェルに０．０５ｍＬずつ加え(ｄａｙ　１)、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で７日間培養した。培養後(ｄａｙ　８)、全てのウェルから０．１ｍLの培地を抜き取り、細胞内ＡＴＰ発光検出試薬であるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ　Ｇｌｏ　２．０Ｒｅａｇｅｎｔ（プロメガ株式会社）を０．１ｍL添加し、５分間振盪させた。振盪後、室温で１５分静置して化学発光をルミノメーターで測定することにより、生細胞数の指標とした。Ｔｄａｙ　８とＣｄａｙ　１の値の大きさに応じて、以下の式より化合物の各濃度におけるｄａｙ　１からの増殖率を算出し、細胞の増殖を５０％抑制する被験化合物の濃度（ＧＩ５０（μＭ））を求めた。
１）Ｔｄａｙ　８≧Ｃｄａｙ　１の場合
　増殖率（％）＝（Ｔｄａｙ　８－Ｃｄａｙ　１）／（Ｃｄａｙ　８-Ｃｄａｙ　１）×１００
　Ｔ：被験化合物を添加したウェルの吸光度
　Ｃ：被験化合物を添加しなかったウェルの吸光度
　ｄａｙ　１：被験化合物を添加する日
　ｄａｙ　８：評価日
２）Ｔｄａｙ　８＜Ｃｄａｙ　１の場合
　増殖率（％）＝（Ｔｄａｙ　８－Ｃｄａｙ　１）／（Ｃｄａｙ　１）×１００
　Ｔ：被験化合物を添加したウェルの吸光度
　Ｃ：被験化合物を添加しなかったウェルの吸光度
　ｄａｙ　１：被験化合物を添加する日
　ｄａｙ　８：評価日
　結果を表１８に示す。本発明化合物は、比較化合物４やＶａｎｄｅｔａｎｉｂと比較して、ＬＣ－２／ａｄ細胞に対して高い増殖抑制効果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
試験例５　ＴＴ（ＲＥＴ活性化型変異を有するヒト甲状腺癌株）細胞皮下移植ｉｎ　ｖｉｖｏモデルに対する抗腫瘍効果の評価
　ヒト甲状腺癌株(ＴＴ)を生後６～７週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡ　Ｊｃｌ－ｎｕ／ｎｕマウスの右側胸部皮下に移植した。細胞移植日から約３週間後に腫瘍形成が認められた個体の腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ　ｖｏｌｕｍｅ：ＴＶ）を算出後、各群の平均ＴＶが均等になるように各群（ｎ＝５～６）でマウスを割り付けた。このマウス割り付け日を「群分け日」（ｄａｙ　０若しくは１）とした。
　本発明化合物の被検液は、１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるよう調製し、投与開始日をｄａｙ　１として、１４日間連日経口投与した。対照群には溶媒（０．５％　ＨＰＭＣ／０．１Ｎ　ＨＣｌ）を投与した。
　抗腫瘍効果の指標として、各薬剤投与群でｄａｙ　１５におけるＴＶを測定し、下記式により、群分け日(ｄａｙ　０若しくは１)に対する相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｔｕｍｏｒ　ｖｏｌｕｍｅ：ＲＴＶ）、及びＴ／Ｃ（％）を算出して抗腫瘍効果を評価した。本発明化合物投与群（被検液投与群）の平均ＲＴＶ値が対照群の平均ＲＴＶ値より統計学的に有意（Ｄｕｎｎｅｔｔ‘ｓ　ｔｅｓｔまたはＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ－ｔｅｓｔ、ｐ＜０．０５）に小さい場合に抗腫瘍効果ありとして判定した。結果を図１と２及び表１と２に示す。図中、＊印は統計学的有意差が認められたことを示す。
ＴＶ（ｍｍ３）＝（長径×短径２）／２
ＲＴＶ＝（ｄａｙ　１５におけるＴＶ）/（ｄａｙ　０若しくはｄａｙ　１におけるＴＶ）
Ｔ／Ｃ（％）＝（被検液投与群の平均ＲＴＶ値）／（対照群の平均ＲＴＶ値）×１００
　また毒性の指標として経時的に体重［ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ：ＢＷ］を測定し、群分け日（ｄａｙ　０若しくはｄａｙ　１）に対するｄａｙ　１５までの平均体重変化率［ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ　ｃｈａｎｇｅ：ＢＷＣ（％）］を下記式により算出した（ｎ：２回/週で実施する体重測定日であり，最終測定日は最終評価日であるｄａｙ１５に該当する）。結果を図３と４に示す。
ＢＷＣ（％）＝［（ｄａｙ　ｎにおけるＢＷ）－（ｄａｙ　０若しくはｄａｙ　１におけるＢＷ）］／（ｄａｙ　０若しくはｄａｙ　１におけるＢＷ）×１００
　図１、２及び表１９と２０から明らかなように、本発明化合物はヌードマウスの皮下に移植したＲＥＴ活性化変異を有するヒト甲状腺癌株ＴＴに対して顕著な抗腫瘍効果を示した。また図３、４に示すように、体重減少等の毒性は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
　試験例６　肝ミクロソーム中での安定性評価
　肝ミクロソーム混合液（マウス肝ミクロソーム（終濃度は０．２５ｍｇ／ｍＬ）、ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ（終濃度は１００ｍＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は３ｍＭ））中に被験化合物ＤＭＳＯ／アセトニトリル溶液（被験化合物の終濃度は１μＭ、ＤＭＳＯの終濃度は０．０１％、アセトニトリルの終濃度は１％）を加えて３７℃で５分間プレインキュベーションした。この混合液の一部にＮＡＤＰＨ－ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍ（グルコース－６－リン酸（終濃度は１０ｍＭ）、酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（終濃度は１ｍＭ）、グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ（終濃度は１Ｕｎｉｔ／ｍＬ））を加えて代謝反応を開始し、３７℃で３０分間インキュベーション後２倍量のエタノールを加えることで反応を停止させ，反応後サンプルとした。残りの混合液は２倍量のエタノールを加えた後にＮＡＤＰＨ－ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍを加えて反応前サンプルとした。反応前及び反応後サンプルを２０００×ｇで遠心後、上清をガラスフィルターにて濾過したものをＬＣ－ＭＳ／ＭＳに導入し、被験化合物由来のＭＳ／ＭＳピークを検出した。反応前と反応後の被験化合物由来のＭＳ／ＭＳピークの比から、被験化合物の残存率（ｒｅｍａｉｎｉｎｇ％）を算出した。
　その結果、比較例化合物４は、残存率がいずれも０％であったが、実施例化合物に代表される本発明化合物又はその塩は高い残存率を示した。したがって、本発明化合物又はその塩は比較化合物に対してマウス肝ミクロソーム中で極めて安定であることがわかった。
　試験例７　経口吸収性の評価
　本発明化合物を０．５％ＨＰＭＣ、０．１Ｎ塩酸に懸濁又は溶解し、ＢＡＬＢ／ｃＡマウスに経口投与した。経口投与後、０．５、１、２、４及び６時間後に眼底若しくは顔面静脈より採血し、血液を遠心分離することにより血漿を得た。得られた血漿中の化合物濃度をＬＣ-ＭＳ/ＭＳにより測定し、経口吸収性の評価を行った。
　その結果、本発明化合物は十分な血漿中濃度が観測され、良好な経口吸収性を示した。

Claims (33)

  1. 下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分とするＲＥＴ阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ａは置換基としてＲ１をｎ個有するピラゾリル基であり；
    Ｒ１は、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
    を示し；
    Ｒ２は、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
    を示し；
    Ｘは、
    Ｎ、又は
    ＣＲ３
    （Ｒ３は、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
    置換基を有しても良いアミノ基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、
    又は、
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基を示す。）
    であり；
    ｎは０～３の整数を示す。
    ｎが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い。］。
  2. 下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ａは置換基としてＲ１をｎ個有するピラゾリル基であり；
    Ｒ１は、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
    を示し；
    Ｒ２は、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
    を示し；
    Ｘは、
    Ｎ、又は
    ＣＲ３
    （Ｒ３は、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
    置換基を有しても良いアミノ基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、
    又は、
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基を示す。）
    であり；
    ｎは０～３の整数を示す。
    ｎが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い。］。
  3. ＲＥＴ阻害により治療され得る疾患を予防又は治療するためのものである、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を含有する抗腫瘍剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ａは置換基としてＲ１をｎ個有するピラゾリル基であり；
    Ｒ１は、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
    を示し；
    Ｒ２は、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
    を示し；
    Ｘは、
    Ｎ、又は
    ＣＲ３
    （Ｒ３は、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
    置換基を有しても良いアミノ基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、
    又は、
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基を示す。）
    であり；
    ｎは０～３の整数を示す。
    ｎが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い。］。
  5. ＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍を治療するための、請求項４に記載の抗腫瘍剤。
  6. 悪性腫瘍の予防又は治療に使用するための、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ａは置換基としてＲ１をｎ個有するピラゾリル基であり；
    Ｒ１は、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
    を示し；
    Ｒ２は、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
    を示し；
    Ｘは、
    Ｎ、又は
    ＣＲ３
    （Ｒ３は、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
    置換基を有しても良いアミノ基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、
    又は、
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基を示す。）
    であり；
    ｎは０～３の整数を示す。
    ｎが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い。］。
  7. 悪性腫瘍がＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍である、請求項６に記載の化合物又はその塩。
  8. 抗腫瘍剤製造のための、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の使用。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ａは置換基としてＲ１をｎ個有するピラゾリル基であり；
    Ｒ１は、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
    を示し；
    Ｒ２は、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
    を示し；
    Ｘは、
    Ｎ、又は
    ＣＲ３
    （Ｒ３は、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
    置換基を有しても良いアミノ基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、
    又は、
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基を示す。）
    であり；
    ｎは０～３の整数を示す。
    ｎが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い。］。
  9. 抗腫瘍剤がＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍を治療するための抗腫瘍剤である、請求項８に記載の使用。
  10. ＲＥＴ阻害剤製造のための下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の使用。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、Ａは置換基としてＲ１をｎ個有するピラゾリル基であり；
    Ｒ１は、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
    を示し；
    Ｒ２は、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
    を示し；
    Ｘは、
    Ｎ、又は
    ＣＲ３
    （Ｒ３は、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
    置換基を有しても良いアミノ基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、
    又は、
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基を示す。）
    であり；
    ｎは０～３の整数を示す。
    ｎが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い。］。
  11. 哺乳動物に下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を投与することを特徴とする悪性腫瘍の予防又は治療方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、Ａは置換基としてＲ１をｎ個有するピラゾリル基であり；
    Ｒ１は、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
    を示し；
    Ｒ２は、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
    を示し；
    Ｘは、
    Ｎ、又は
    ＣＲ３
    （Ｒ３は、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
    置換基を有しても良いアミノ基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、
    又は、
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基を示す。）
    であり；
    ｎは０～３の整数を示す。
    ｎが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い。］。
  12. 悪性腫瘍がＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍である、請求項１１に記載の方法。
  13. 哺乳動物に下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を投与することを特徴とするＲＥＴ阻害方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式中、Ａは置換基としてＲ１をｎ個有するピラゾリル基であり；
    Ｒ１は、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
    を示し；
    Ｒ２は、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
    を示し；
    Ｘは、
    Ｎ、又は
    ＣＲ３
    （Ｒ３は、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
    置換基を有しても良いアミノ基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、
    又は、
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基を示す。）
    であり；
    ｎは０～３の整数を示す。
    ｎが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い。］。
  14. 下記一般式（Ｉ’）で表される化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     　［式中、Ａは置換基としてＲ１をｎ個有するピラゾリル基であり；
    Ｒ１は、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
    を示し；
    Ｒ２は、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ１０アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
    を示し；
    Ｘは、
    Ｎ、又は
    ＣＲ３
    （Ｒ３は、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    置換基を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
    置換基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
    置換基を有しても良いアミノ基、
    置換基を有しても良いＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、
    又は、
    置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基を示す。）
    であり；
    ｎは０～３の整数を示す。
    ｎが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い。］。
  15. 一般式（Ｉ’）中、Ａは置換基としてＲ１をｎ個有するピラゾリル基であり；
    Ｒ１は、
    ハロゲン原子；
    シアノ基；
    置換基として、ハロゲン原子若しくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良い、Ｃ１－Ｃ６アルキル基；
    Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
    フェニル基、又は
    酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
    を示し；
    Ｒ２は、
    置換基として、
    ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
    を有しても良い、直鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基又は分枝鎖状のＣ３－Ｃ８アルキル基；
    置換基として、
    ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
    を有しても良い、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基；
    置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基；
    又は、
    置換基としてＣ１－Ｃ４アルキル基を有しても良いＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
    を示し；
    Ｘは、
    Ｎ、又は
    ＣＲ３
    （Ｒ３は、
    水素原子；
    ハロゲン原子；
    Ｃ１－Ｃ６アルキル基；
    置換基として、
    ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
    窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
    若しくは、
    Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
    を有しても良い、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基；
    又は、
    置換基として、
    窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基
    を有しても良い、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基
    を示す。）
    であり；
    ｎは１又は２を示し；
    ｎが２の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い、
    請求項１４記載の化合物又はその塩。
  16. 下記一般式（ＩＩ’）で表される、請求項１４又は１５に記載の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式中、
    Ｒ１は、
    ハロゲン原子；
    シアノ基；
    置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基；
    Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基；
    フェニル基、又は
    酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
    を示し；
    Ｒ２は、
    置換基として、
    ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
    を有しても良い、直鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル基又は分枝鎖状のＣ３－Ｃ８アルキル基；
    置換基として、
    ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
    を有しても良い、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基；
    置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基；あるいは
    Ｃ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
    を示し；
    Ｘは、
    Ｎ、又は
    ＣＲ３
    （Ｒ３は、
    水素原子；
    ハロゲン原子；
    Ｃ１－Ｃ４アルキル基；
    置換基として、
    ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
    窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
    若しくは、
    Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
    を有しても良い、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基；
    又は、
    Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基
    を示す。）
    であり；
    ｎは１又は２を示す。
    ｎが２の場合、Ｒ１は同一でも相異なっていても良い。］。
  17. 一般式（ＩＩ’）中、
    Ｒ１は、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    又は
    置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基
    を示し；
    Ｒ２は、
    置換基としてＣ３－Ｃ７シクロアルキル基を有する直鎖状のＣ１－Ｃ４アルキル基；
    置換基として、
    ハロゲン原子、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、硫黄原子を１個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基、若しくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基
    を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基；
    置換基として、
    ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキル基
    を有しても良い、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基；
    置換基としてハロゲン原子を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    又は
    ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル基若しくはビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基から選択されるＣ４－Ｃ１２橋かけシクロアルキル基
    を示し；
    Ｘは、
    Ｎ、又は
    ＣＲ３
    （Ｒ３は、
    水素原子；
    置換基として、
    ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキル基、
    窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
    若しくは、
    Ｃ１－Ｃ４アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
    を有する、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基
    を示す。）
    であり；
    ｎは１の整数を示す、
    請求項１６に記載の化合物又はその塩。
  18. 下記一般式（ＩＸ’）で表される、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     ［式中、
    Ｒ１は、
    ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４アルキル基
    を示し；
    Ｒ２は、
    置換基として、ハロゲン原子若しくはＣ３－Ｃ５シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基；
    置換基としてＣ１－Ｃ４アルキル基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルキル基；
    又は
    ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基
    を示し；
    Ｘは、
    Ｎ、又は
    ＣＲ３
    （Ｒ３は、
    水素原子；
    置換基として、
    ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、
    ヒドロキシ基で置換されていても良いＣ３－Ｃ５シクロアルキル基、
    窒素原子及び酸素原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の飽和複素環基、
    若しくは、
    メチル基で置換されていても良く、窒素原子を１～３個含む炭素数３～６の単環式の不飽和複素環基
    を有する、エチニル基又はプロピニル基
    を示す。）
    である。］。
  19. 一般式（ＩＸ’）中、
    Ｒ１は、
    臭素原子又はメチル基
    を示し；
    Ｒ２は、
    置換基として、フッ素原子若しくはＣ３－Ｃ５シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のＣ３－Ｃ６アルキル基、
    又は
    置換基としてメチル基を有しても良いＣ３－Ｃ４シクロアルキル基
    を示し；
    Ｘは、
    Ｎ、又は
    ＣＲ３
    （Ｒ３は、
    水素原子
    を示す。）
    である、
    請求項１８に記載の化合物又はその塩。
  20. （３４）４－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－カルボキサミド
    （４８）４－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
    （５０）４－アミノ－７－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）―Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
    （５１）４－アミノ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―７－（１―メチルシクロプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
    及び
    （５２）４－アミノ－７－（２－シクロプロピルプロパン－２－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
    並びにこれらの化合物の塩からなる群より選択される少なくとも一種である、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  21. 請求項１４～２０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とするＲＥＴ阻害剤。
  22. 請求項１４～２０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
  23. ＲＥＴ阻害により治療され得る疾患を予防又は治療するためのものである、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 請求項１４～２０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する抗腫瘍剤。
  25. ＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍を治療するための、請求項２４に記載の抗腫瘍剤。
  26. 悪性腫瘍の予防又は治療に使用するための、請求項１４～２０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  27. 悪性腫瘍がＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍である、請求項２６に記載の化合物又はその塩。
  28. 抗腫瘍剤製造のための、請求項１４～２０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
  29. 抗腫瘍剤がＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍を治療するための抗腫瘍剤である、請求項２８に記載の使用。
  30. ＲＥＴ阻害剤製造のための請求項１４～２０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
  31. 哺乳動物に請求項１４～２０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とする悪性腫瘍の予防又は治療方法。
  32. 悪性腫瘍がＲＥＴの活性化状態が亢進している悪性腫瘍である、請求項３１に記載の方法。
  33. 哺乳動物に請求項１４～２０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とするＲＥＴ阻害方法。
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