WO2017038647A1 - 代用骨ブロック、代用骨ブロックの製造方法 - Google Patents

代用骨ブロック、代用骨ブロックの製造方法 Download PDF

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WO2017038647A1
WO2017038647A1 PCT/JP2016/074870 JP2016074870W WO2017038647A1 WO 2017038647 A1 WO2017038647 A1 WO 2017038647A1 JP 2016074870 W JP2016074870 W JP 2016074870W WO 2017038647 A1 WO2017038647 A1 WO 2017038647A1
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WO
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bone
hole
substitute
bone block
growth
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Application number
PCT/JP2016/074870
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English (en)
French (fr)
Inventor
橋本　和明
茂雄 福山
Original Assignee
株式会社福山医科
学校法人千葉工業大学
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Publication date
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/28—Bones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses

Definitions

  • the present invention relates to a substitute bone block having bioresorbability, and relates to a substitute bone block having excellent bioresorbability and sufficient mechanical strength by providing a plurality of through holes in one direction.
  • substitute bone blocks have been used as an alternative material for living hard tissues such as teeth and bones that have been lost or lost due to accidents or illness.
  • Some of these bone substitutes provide a scaffold for bone formation, while others substitute for new bone as it is resorbed by the bone itself. These materials are required not to have an adverse effect on living tissue, to be deteriorated by an action from a living body, and to function for a long period of time.
  • a substitute bone block made of a material with high mechanical strength and high density and excellent friction and wear characteristics is desired.
  • Patent Document 1 discloses that a calcium phosphate powder synthesized and calcined by a mechanochemical method as a tricalcium phosphate sintered body having a high strength and high toughness mainly composed of a calcium phosphate-based compound is mixed with silica (SiO 2 ).
  • silica SiO 2
  • a tricalcium phosphate sintered body obtained by mixing and sintering powder and alumina powder (Al 2 O 3 ) is disclosed.
  • Patent Document 2 discloses a calcium phosphate porous sintered body having a porous structure with a porosity of 55% to 90% as a calcium phosphate sintered body having a porous structure. Yes. Furthermore, in Patent Document 3, as a substitute bone material having excellent bioabsorbability and sufficient mechanical strength, 99.5% or more highly pure ⁇ -type tricalcium phosphate ( ⁇ -TCP) is cylindrical. A method for producing a bone substitute with pores is disclosed.
  • the tricalcium phosphate sintered body described in Patent Document 1 is a low-purity tricalcium phosphate sintered body containing a replica of ⁇ -TCP, ⁇ -TCP, HAP, and calcium pyrophosphate. If the porosity of the material is increased, the bioabsorbability is excellent, but the mechanical strength is lowered, so that there is a problem that it cannot be used in a place where a load is applied.
  • the calcium phosphate porous sintered body described in Patent Document 2 is also excellent in bioabsorbability by adjusting the porosity of the sintered body to 55% to 90%, as in Patent Document 1. Since the mechanical strength is small, there is a problem that it cannot be used in a place where a load is applied.
  • the substitute bone produced by the method for producing a substitute bone described in Patent Document 3 uses high-purity ⁇ -TCP of 99.5% or more as a substitute bone material to increase mechanical strength,
  • ⁇ -TCP 99.5% or more
  • through holes of 100 to 2000 ⁇ m ⁇ were provided in at least two directions orthogonal to each other, and the ratio of the volume occupied by the through holes to the total volume of the bone substitute including the through holes was set to 25 to 50%.
  • the calcium phosphate sintered body described in Patent Documents 1 and 2 although it is surely excellent in mechanical strength, it is still sufficient for use in a part where a load is applied in vivo. I could not say.
  • an object of the present invention is to provide a substitute bone block having excellent bioabsorbability and sufficient mechanical strength. Unlike the substitute bones described in Patent Documents 1 to 3, by providing a plurality of through holes only in one direction, excellent bioabsorbability and sufficient mechanical strength can be obtained.
  • Patent Document 4 ⁇ -type tricalcium phosphate ( ⁇ -TCP) in which 3 mol% or less of vanadate ion (VO 4 3 ⁇ ) is solid-solved has sufficient bioabsorbability and mechanical properties. It has been reported that it has high strength. Furthermore, Patent Document 5 reports that ⁇ -TCP in which silicate ions (SiO 4 4 ⁇ ) are dissolved has sufficient bioabsorbability and mechanical strength. Therefore, in the present invention, ⁇ -TCP described in Patent Document 4 or 5 is used, the through hole is provided only in one direction, and the ratio of the volume occupied by the through hole to the total volume of the bone substitute including the through hole is 25%. It was found that a substitute bone block having excellent bioresorbability and sufficient mechanical strength can be obtained by making the following.
  • the present invention provides a bioresorbable bone substitute block having a plurality of through holes in one direction. Moreover, it is preferable to provide a plurality of through holes only in one direction. Moreover, it is preferable that the connection part for connecting with another substitute bone block is provided in the surface in which the through-hole is not provided. Moreover, it is preferable that the ridgeline part which connects a surface is chamfered. Further, the mouth of the through hole is preferably not chamfered.
  • the surface roughness Ra in the through hole is preferably 1 ⁇ m to 100 ⁇ m. Further, the diameter of the through hole is preferably 20 to 2500 ⁇ m ⁇ . Further, the ratio of the volume occupied by the through-holes to the volume of the entire block including the through-holes is preferably 25% or less or 50% or more.
  • the substitute bone block of this invention may be comprised from the following materials.
  • a mark indicating the direction of the through hole may be provided on the surface of the block where the through hole is not provided.
  • the present invention also includes a mixing process for mixing starting materials, a first baking process for baking the mixture obtained in the mixing process, and a pulverizing process for pulverizing the fired product obtained in the first baking process; Obtained by a molding process in which the powder obtained in the pulverization process is pressure-molded to create a molded body, a second firing process in which the molded body obtained in the molding process is fired, and a second firing process.
  • a substitute bone block manufacturing method comprising: a through-hole disposing process for providing a plurality of through-holes in one direction in a fired body; and an ultrasonic cleaning process for ultrasonically cleaning the fired body provided with the through-holes in a solvent.
  • the ultrasonic cleaning process preferably includes a sterilization / disinfection subprocess which is a sterilization or / and disinfection process.
  • a sterilization / disinfection subprocess which is a sterilization or / and disinfection process.
  • the through holes are arranged by a drill in the through hole arranging process, and the material of the drill is mainly iron or titanium.
  • diammonium hydrogen phosphate calcium carbonate, vanadium oxide, magnesium oxide, sodium carbonate, or silicon dioxide may be used as a starting material.
  • the substitute bone block when the substitute bone block is inserted into a reinforcing portion sandwiched between one bone surface and another bone surface of the body, the substitute bone block penetrates.
  • the substitute bone block may be inserted so that the direction of the hole matches the direction connecting the one bone surface and the other bone surface.
  • the substitute bone block is arranged so that the direction of the through hole matches the bone orientation direction which is the direction in which the apatite orientation is the highest in the substitute bone block insertion site.
  • a substitute bone block may be inserted.
  • the degree of bone growth in the through hole is obtained by X-raying the body reinforced by the body bone reinforcing method and observing the shade of the shadow in the through hole. May be inspected. Further, in the bone growth degree inspection method of the present invention, the degree of bone growing in the through hole by CT imaging of the body reinforced by the body bone reinforcing method and observing the shade of the shadow in the through hole May be inspected. Further, in the bone growth degree inspection method of the present invention, the degree of bone growing in the through hole by MRI imaging of the body reinforced by the body bone reinforcing method and observing the shade of the shadow in the through hole May be inspected.
  • the present invention as a result of the inspection by the bone growth degree inspection method, as a result of the density acquisition step of acquiring the growth of the bone in the through-hole as the intensity, the growth degree according to the intensity indicating the bone growth
  • the present invention provides a growth rate value acquisition step for acquiring a growth rate value by a growth rate determination program, and a dose for calculating a dose based on an expression for calculating a dose of a bone growth agent according to the growth rate value
  • a bone growth agent dose calculation program which comprises a calculation step and a dose output step for outputting the calculated dose, and is recorded on the computer so as to be read and executable.
  • the substitute bone block of the present invention has excellent bioresorbability and sufficient mechanical strength, it is suitable as an alternative material for living hard tissues such as missing and lost teeth and bones.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing an example of a substitute bone block, where (a) is a perspective view and (b) is a cross-sectional view.
  • the substitute bone block (0101) of the present invention is provided with a plurality of through holes (0102) in one direction (0103).
  • the shape of the substitute bone block can be any shape other than the cube shown in FIG. 1.
  • a substitute bone block having the same shape as the shape of a defect in a living body, a missing tooth or a bone defect site is produced. You may do it.
  • the shape of the defect site is often complicated, and it takes time and effort to change the shape of the bone substitute block to the shape of the defect site. Therefore, as shown in FIG.
  • a plurality of substitute bone blocks (0201a to 0201e) may be combined to be used as a substitute bone having the same shape as the shape of the defect site.
  • a projection (0202) for connecting the substitute bone blocks to each other and a recess (0203) capable of receiving the projection inside are provided. It may be done.
  • FIG. 2 is an example of a substitute bone block in which a connection portion for connecting to another substitute bone block is provided on the surface where the through hole is not provided.
  • 18 is a six-sided view of the substitute bone block shown in FIG. 18, A is a front view, B is a rear view, C is a left side view, D is a right side view, E is a plan view, and F is a bottom view. In FIG. 18,
  • a protrusion (1821) is provided on the left side surface portion of C and a flat surface portion of E, and a concave portion (1822) capable of receiving the protrusion inside is provided on the right side surface portion of D and the bottom surface portion of F. Yes.
  • a plurality of through holes (1802) are provided only in one direction, and the through holes penetrate the front side of A and the back side of B.
  • FIG. 19 is a diagram showing an example of a procedure for connecting the substitute bone block shown in FIG. 2.
  • the substitute bone block is provided with a protrusion (1921) and a recess (1922) capable of receiving the protrusion inside.
  • a plurality of through holes (1902) are provided only in the direction.
  • FIG. 19A is a conceptual perspective view of the substitute bone block shown in FIG. 2, and
  • FIG. 19B is a cross-sectional view taken along line AA ′ of FIG.
  • (C) is a conceptual perspective view which shows an example of the connection example of a substitute bone block,
  • (d) is a BB 'cross section of (c).
  • a specific connecting procedure will be described.
  • an L-shaped projection for connecting the substitute bone blocks to each other and an L-shaped groove capable of receiving the projection inside are provided on the surface of the substitute bone block where the through hole is not provided. May be.
  • the connection method is not limited to these examples.
  • the substitute bone block of the present invention is provided with a plurality of through holes (0102) in one direction.
  • FIG. 3 a case is considered where the bone defect site (0302) of the autologous bone (0301) is replaced with a substitute bone block.
  • the substitute bone block (0303a) described in Patent Document 3 shown in FIG. 3A through holes are provided in at least two directions orthogonal to each other. Then, when a load is applied in one direction of the substitute bone block, the through hole having a central axis that is not parallel to the load application direction (0304) greatly reduces the mechanical strength of the substitute bone block. Therefore, as shown in FIG.
  • the through holes may be provided at arbitrary intervals. That is, the arrangement interval of the through holes may be changed depending on the position of the substitute bone block. For example, shortening the interval between through holes at a specific position on the bone substitute block to increase the density of the through hole reduces the mechanical strength of the bone substitute block at that position, but promotes replacement with autologous bone can do. On the contrary, if the through hole arrangement interval is lengthened to reduce the density of the through holes, it is possible to reduce the decrease in mechanical strength of the substitute bone block at such positions, but the promotion of replacement with autologous bone is suppressed. Is done.
  • the interval between the through holes is shortened at a position where sufficient mechanical strength is required, and conversely, the interval between the through holes is not required at a position where mechanical strength is required so much.
  • a substitute bone block that is a cylindrical substitute bone block and includes a plurality of through holes having a central axis perpendicular to the bottom surface and the top surface is viewed from the bottom surface or the top surface, as shown in FIG.
  • all the through holes (0401) may be arranged at regular intervals
  • the through holes arranged near the center of the bottom surface of the substitute bone block are arranged as shown in FIG. 4 (b).
  • the interval between the through holes disposed near the outer periphery of the bottom surface of the substitute bone block may be increased by shortening the interval.
  • a decrease in mechanical strength near the outer periphery of the substitute bone block due to the provision of the through hole can be minimized, and the bottom surface of the substitute bone block can be reduced. In the vicinity of the center, the bioabsorbability of the substitute bone block can be improved.
  • the diameter of the through hole may be changed depending on the position of the substitute bone block.
  • the diameter of the through-hole is made short at a position where sufficient mechanical strength is required when the substitute bone block is implanted in autologous bone, and conversely, the diameter of the through-hole is set at a position where mechanical strength is not so required.
  • the diameter of the through-hole disposed near the center of the bottom surface of the substitute bone block is long, and the through-hole disposed near the outer periphery of the bottom surface of the substitute bone block The diameter may be short.
  • the mechanical strength near the outer periphery of the substitute bone block due to the through hole can be minimized, and the substitute bone block.
  • the bioabsorbability of the substitute bone block can be improved near the center of the bottom surface.
  • a hole that does not penetrate may be provided. If a through hole is provided in the substitute bone block, osteoclasts and osteoblasts can be introduced from both openings of the through hole. However, if too many through holes are provided, the substitute bone block The mechanical strength may decrease. Therefore, if a hole that does not penetrate is provided in addition to the through hole, introduction of osteoclasts and osteoblasts can be promoted while maintaining the mechanical strength of the substitute bone block.
  • FIG. 4-2 (a) and (b) when the substitute bone block has a cylindrical shape, the substitute bone block has a through hole (0411) that penetrates the bottom surface and the top surface of the cylinder, and penetrates the substitute bone block.
  • FIG. 4-2 (b) shows a cross-sectional view taken along the line AB of FIG. 4-2 (a).
  • the hole near the center of the bottom and top surfaces of the cylinder is defined as a through hole (0145), and the distance from the center It is good also as a structure which provides the hole (0414, 0413) which has not made the depth of a hole shallow as the distance leaves.
  • FIG. 4-2 (d) is a cross-sectional view taken along line CD of FIG. 4-2 (c).
  • the ridge line portion connecting the surfaces is chamfered.
  • the “ridge line part” is a part of the boundary line between the surfaces, and “chamfering” is to cut the ridge line and take a corner. If the ridge line portion is not chamfered and a corner remains, the patient's body may be damaged by the corner of the substitute bone block when the substitute bone block is inserted into the affected area. Also, when the surgeon handles the substitute bone block, there is a risk of injury due to the corner of the substitute bone block. Such an injury can be prevented by chamfering the ridge line connecting the surfaces.
  • the corners of the ridge line portion are in contact with the bone surface of the patient's body, and therefore, the bone block is easily subjected to a load due to a load from the bone surface.
  • the substitute bone block is not inserted in a state where the bone surface of the patient's body and the corner of the substitute bone block are present. Since the ridge line portion of the substitute bone block is not in contact with the bone surface, the ridge line portion is less likely to be chipped or damaged due to contact or weighting with the bone surface.
  • the substitute bone block of the present invention can be used in combination with a plurality of substitute bone blocks as described above, but when used in combination, the ridge line portion connecting the surfaces is chamfered, It is possible to prevent the ridge line portion of the substitute bone block from being cut or chipped by contact between the ridge line portions of the substitute bone block. This makes it possible to prevent damage to the ridge line portion not only when the substitute bone block is inserted into the patient but also when force is applied to the substitute bone block for some reason after insertion of the substitute bone block. .
  • the manufacturing process of the substitute bone block of the present invention can be composed of a plurality of processes.
  • the stage in which the chamfering operation is performed is not particularly limited. For example, it may be performed after the second baking process, or the second baking process may be performed after chamfering. It is also possible to carry out a plurality of times before and after the second firing process.
  • chamfering is performed after the second firing process, the sintered body is chamfered. Chamfering is not easy because the sintered body is very hard. However, when chamfering is performed before the second firing process, the chamfering is performed on the molded body instead of the sintered body, so that the chamfering can be easily performed.
  • the material of the drill is mainly iron or titanium.
  • the material of the drill is mainly iron or titanium.
  • the drill contains a substance harmful to the living body, the substance may adversely affect the living body. This is because iron and titanium are essential elements of the human body, and even when dissolved in the living body, there is little risk of adverse effects on the living body.
  • the chamfered substitute bone block is preferably cleaned in an ultrasonic cleaning process described later.
  • the surface roughness Ra of the through hole is preferably 1 ⁇ m to 100 ⁇ m.
  • the surface roughness Ra is a straight line connecting two points (A, B) as a center line (0501), and the surface curve (0502) is folded in one direction along the center line (folded curve: 0503). It is a value obtained by dividing the area obtained by the curve and the center line by the distance between the two points. For example, if the surface roughness is small, that is, the surface is too smooth, osteoclasts and osteoblasts cannot be fixed on the surface of the through-hole, and replacement of the substitute bone block with autologous bone is difficult to be performed. . On the other hand, if the surface roughness is large, that is, the surface is too uneven, osteoclasts and osteoblasts are less likely to enter the through-hole, and replacement of the substitute bone block with autogenous bone is difficult.
  • the mouth of the through hole is not chamfered.
  • the mouth of the through-hole is chamfered, and if it is gentle, osteoclasts and osteoblasts cannot be fixed on the surface of the through-hole, and replacement of the substitute bone block with autologous bone is difficult. Because it becomes.
  • the diameter of the through hole is preferably 20 to 2500 ⁇ m ⁇ .
  • the substitute bone block is basically made of ceramics, it is difficult to make a through hole having a diameter of 20 ⁇ m ⁇ in the ceramics.
  • the size of the osteoclast is said to be 20-100 ⁇ m, so it is not possible to introduce the osteoclast inside the through hole, and therefore the substitute bone block Cannot promote replacement with autologous bone.
  • the diameter of the through hole is too large, it is not preferable because sufficient mechanical strength of the substitute bone block cannot be obtained.
  • the ratio of the volume occupied by the through holes to the volume of the entire block including the through holes is 25% or less.
  • Patent Document 3 describes that the ratio of the volume occupied by the through hole to the total volume of the bone substitute is preferably 25 to 50%.
  • the ratio of the volume which a through-hole occupies with respect to the volume of the whole block also including a through-hole may be 50% or more.
  • the bioabsorbability of the bone substitute block can be improved.
  • the mechanical strength decreases, but the mechanical strength is not required. There is no problem even if the volume occupied by the holes is increased. Examples of the site that does not require mechanical strength include the extracted mandible.
  • ⁇ -tricalcium phosphate among materials widely studied as a substitute bone block.
  • ⁇ -TCP is superior in bioabsorbability compared to other calcium phosphate ceramics, and phosphate ions (PO 4 3 ⁇ ) and calcium ions (Ca 2+ ) in ⁇ -TCP can be combined with other ions. By replacing it, it is possible to control the mechanical strength and to promote the replacement of the substitute bone block with the autologous bone.
  • FIG. 6 shows the crystal structure of ⁇ -TCP.
  • FIG. 6B shows the crystal structures of the c-axis structures of the A column and B column of ⁇ -TCP.
  • the A column has a repeating structure of PO 4 (1) -Ca (4) -Ca (5) -PO 4 (1) -vacancy-Ca (5).
  • the B column is PO 4 (3) -Ca (1) -Ca (2) -Ca (3) -PO 4 (2) -PO 4 (3) -Ca (1) -Ca (2) -Ca (3)-PO 4 (2) is repeated, and the three Ca sites in the B column (Ca (1), Ca (2), Ca (3)) do not fall on the c-axis and form a broken line To do. Therefore, there are three types of crystallographically independent PO 4 sites and five types of Ca sites in the unit cell in ⁇ -TCP. Table 1 shows the ratio of each PO 4 site in the ⁇ -TCP unit cell, and Table 2 shows the ratio of each Ca site in the ⁇ -TCP unit cell.
  • vanadate ion is 3 mol% or less with respect to ⁇ -type tricalcium phosphate phosphate ion (PO 4 3 ⁇ ).
  • Solid ⁇ -tricalcium phosphate may be used.
  • One of the inventors of the present invention can obtain ⁇ -TCP having excellent mechanical strength by dissolving 3 mol% or less of vanadate ions with respect to phosphate ions of ⁇ -TCP in Japanese Patent No. 5681968. Has been reported.
  • vanadate ions are substituted at the PO 4 sites (PO 4 (1), PO 4 (2), and PO 4 (3)) in FIG.
  • Vanadium is one of the vital elements and is known to promote calcification of bones and teeth. Therefore, the vanadium in the substitute bone block is dissolved by the osteoblasts, so that the replacement of the substitute bone block with the autologous bone is promoted.
  • a bioabsorbable material used for a bone substitute is 3 mol% of vanadate ion (VO 4 3 ⁇ ) with respect to ⁇ -type tricalcium phosphate phosphate (PO 4 3 ⁇ ).
  • Solid solution below in addition to vanadate (VO 4 3 ⁇ ), ⁇ -type tricalcium phosphate calcium ion (Ca 2+ ), sodium ion (Na + ) 9.1 mol% or less, magnesium ion ( ⁇ -type tricalcium phosphate in which any one or more of Mg 2+ ) is 9.1 mol% or less may be used.
  • Magnesium is also contained in bones in the living body and plays a role in regulating the deposition action of calcium (calcium phosphate) on the bone.
  • Sodium is also a substance involved in bone formation, which is contained in bones in the living body. Therefore, replacement of the substitute bone block with the autogenous bone is promoted by dissolving magnesium and sodium in the substitute bone block by the osteoblast.
  • FIG. 7 shows solid solution forms of monovalent and divalent metal ions in ⁇ -TCP.
  • the sodium ion is a monovalent metal ion
  • the magnesium ion is a divalent metal ion.
  • the monovalent metal ions are dissolved in Ca (4) sites and vacancies. That is, it dissolves in the form of Ca 2+ + ⁇ ( ⁇ : vacancy) ⁇ 2M + (M + : monovalent metal ion).
  • the solid solubility limit of monovalent metal ions is 9.09 mol%, similar to the proportion of Ca (4) sites.
  • the divalent metal ion is first solid-dissolved in the Ca (5) site up to 9.09 mol%, and when the Ca (5) site is filled with the divalent metal ion, the Ca (4 ) Solubility to 13.64mol% at the site. That is, it dissolves in the form of Ca 2+ ⁇ M 2+ (M 2+ : divalent metal ion).
  • silicate ion SiO 4 4-
  • phosphate ion PO 4 3-
  • both 9.1 mol% or less of sodium ion (Na + ) and 9.1 mol% or less of magnesium ion (Mg 2+ ) were dissolved in the calcium ion (Ca 2+ ) of ⁇ -type tricalcium phosphate.
  • ⁇ -type tricalcium phosphate may be used.
  • a bioabsorbable material used for a substitute bone block silicon is substituted at the phosphorous position of phosphoric acid in the crystal structure of ⁇ -type tricalcium phosphate to change the valence number of the substituting element.
  • ⁇ -type phosphate in which vacancies in the same crystal structure are substituted for monovalent cations for charge compensation, and divalent cations are substituted in the calcium position to stabilize the structure of the substituted solid solution.
  • Tricalcium may be used.
  • one of the present inventors discloses a method for producing a biomaterial ceramic obtained by sintering a biomaterial ceramic made of ⁇ -type tricalcium phosphate.
  • the raw material phosphorus ion source material, silicon ion source material, calcium ion source material, the monovalent cation source material and the divalent cation source material are blended, and the blending ratio of the silicon ion source material is In the mixing step of mixing as less than 4.0 mol%, the calcination step of calcining the mixture obtained in the mixing step, the molding step of molding the calcined body obtained in the calcination step, and the molding step
  • a method for producing a biomaterial ceramic sintered body having a firing step in which the obtained molded body is fired at a temperature higher than 1000 ° C. and lower than 1150 ° C. is disclosed, and the biomaterial manufactured using such a manufacturing method is disclosed Ceramics may be used as a material for the substitute bone block of the present invention because it is excellent in mechanical strength and bioabsorbability.
  • the ratio of the volume occupied by the through hole to the volume of the entire substitute bone is preferably 25 to 50%, and the ratio of the volume occupied by the through hole is 25%. It is said that excellent bioabsorbability can be obtained by setting it to -50%, but sufficient mechanical strength can be obtained if the volume ratio of the through-holes is 25% or more as described above. Therefore, it cannot be used for parts with a large load. Therefore, in the substitute bone described in Patent Document 3, the mechanical strength of the substitute bone can be improved by setting the volume ratio of the through hole to 25% or less. The bioabsorbability cannot be obtained.
  • ⁇ -TCP with improved mechanical strength and bioabsorbability can be obtained by using the above-mentioned material as the bioabsorbable material used in the substitute bone block of the present invention. Even when the volume ratio is 25% or less, a substitute bone block having sufficient mechanical strength and excellent bioabsorbability can be obtained.
  • FIG. 8 is a schematic diagram showing another example of a substitute bone block.
  • the substitute bone block of the present invention may be provided with a mark indicating the direction of the through hole on the surface of the block where the through hole is not provided.
  • the direction of the through hole is preferably implanted so as to be the same direction as the direction in which the load is most applied to the substitute bone block.
  • the shape of the substitute bone block is complicated, it is difficult to confirm the direction of the through hole from the surface where the through hole is not provided. Therefore, by providing a mark on the surface where the through hole is not provided, the direction of the through hole can be easily confirmed by looking at the surface where the through hole is not provided.
  • a recess (0801a) in a direction substantially parallel to the direction of the through hole may be provided on the surface where the through hole is not provided.
  • FIG. 9 shows an example of a method for manufacturing a substitute bone block.
  • the method for producing a substitute bone block is not particularly limited.
  • the substitute bone block of the present invention includes a mixing process (S0901), a first firing process (S0902), a grinding process (S0903), and a molding process. (S0904), a second firing process (S0905), a through-hole arrangement process (S0906), and an ultrasonic cleaning process (S0907).
  • the starting materials are mixed.
  • a starting material for example, diammonium hydrogen phosphate ((NH 4 ) 2 HPO 4 ) and calcium carbonate are used as a phosphoric acid source and a calcium source, and wet mixed in a ball mill for a predetermined time (for example, 48 hours).
  • the solvent is removed using an evaporator or the like.
  • an organic solvent such as ethanol is used as a solvent.
  • diammonium hydrogen phosphate is used as the phosphoric acid source, ammonia gas is generated in the first firing process compared to using ammonium dihydrogen phosphate ((NH 4 ) H 2 PO 4 ) as a raw material. And the quality of the substitute bone block can be improved.
  • vanadium oxide when using ⁇ -TCP in which vanadate ions are dissolved as a substitute bone block, vanadium oxide may be further used as a starting material.
  • magnesium oxide When ⁇ -TCP in which magnesium ions are dissolved is used, magnesium oxide may be further used as a starting material.
  • sodium carbonate When ⁇ -TCP in which sodium ions are dissolved is used, sodium carbonate may be further used as a starting material.
  • silicate ions when ⁇ -TCP in which silicate ions are dissolved is used, silicon dioxide may be further used as a starting material.
  • the mixture obtained in the mixing process is fired.
  • the powder obtained in the mixing process is uniaxially pressed to create a molded body, and the formed molded body is fired.
  • the first firing process is a step of calcining the material. By performing calcining, the sinterability of the substitute bone block can be increased, and therefore the mechanical strength of the substitute bone block can be increased. Since the first firing process is a pre-baking step, the shape of the molded body is not particularly limited.
  • the fired product obtained in the first firing process is ground.
  • the fired product can be pulverized using a ball mill or the like.
  • the powder obtained in the pulverization process is pressure-molded to form a molded body.
  • the molded body molded in the molding process may have the shape of an actual substitute bone block. However, since the shape of the molded body slightly changes due to the second firing process described later, the fired body is ground after the second firing process. And it is good also as a desired shape.
  • the molded body obtained by the molding process is fired.
  • the firing method is not particularly limited.
  • the firing can be performed in an air atmosphere at a temperature rising temperature of 3 ° C./min, a firing temperature of 1100 ° C., a holding time of 24 hours.
  • a plurality of through holes are provided in one direction in the fired body obtained in the second firing process.
  • the arrangement method of the through holes is preferably performed by a drill.
  • Laser processing or water jet processing may be used, but it is difficult to perform through holes well in both laser processing and water jet processing.
  • the material of the drill is preferably iron or titanium as a main component.
  • the drill used for arranging the through holes contains a substance harmful to the living body, the substance may adversely affect the living body.
  • Iron and titanium are essential elements of the human body, and even when dissolved in the living body, there is little risk of adverse effects on the living body.
  • the order of the second firing process and the through hole disposing process may be reversed. That is, the through-hole disposing process may be performed after the second firing process, or the second firing process may be performed after the through-hole disposing process.
  • the through-hole disposing process is performed after the second firing process, the through-holes are provided in the sintered body. Since the sintered body has a very high hardness, it is not easy to arrange the through holes. However, when the through-hole arrangement process is performed before the second firing process, the through-holes can be easily arranged because the through-holes are provided in the molded body, not the sintered body.
  • the fired body provided with the through holes is ultrasonically cleaned in a solvent. That is, shavings of the fired body mainly present on the surface in the through hole in the through hole disposing process are removed in the ultrasonic cleaning process. Since the shavings of the fired body are sharp, if left in the substitute bone block, there is a risk of adverse effects in vivo.
  • the ultrasonic cleaning process may include a sterilization / disinfection subprocess (S0908) which is a sterilization or / and disinfection process.
  • S0908 sterilization / disinfection subprocess
  • the method for reinforcing bones using a substitute bone block of the present invention includes a substitute bone block with a fracture surface of the body, etc. Substitute so that the direction of the through hole of the substitute bone block matches the direction connecting one bone face and the other bone face when inserting into the reinforcement part sandwiched between one bone face and the other bone face It may be constituted by a body bone reinforcing method using a substitute bone block for inserting a bone block.
  • FIG. 20A and 20B are conceptual diagrams showing an example of a method for reinforcing a body bone using a substitute bone block.
  • FIG. 20A is a perspective view
  • FIG. 20B is a cross-sectional view taken along line AA ′ of FIG. .
  • the substitute bone block (2001) of the present invention is provided with a plurality of through holes (2002) only in one direction.
  • the “bone surface” is a fracture surface of the bone (2030) caused by a bone defect. Bone defects are not only caused by bone fractures and bone tumors, but may be formed by surgery because bones must be removed during procedures such as organectomy.
  • the “reinforcement portion” (2031) sandwiched between one bone surface (2032) and another bone surface (2033) of the body is a portion where a bone defect has occurred and can be reinforced by a substitute bone block It is.
  • the substitute bone block of the present invention When the substitute bone block of the present invention is inserted into the reinforcing portion, bone formation growth factors and bone cells enter from the contact portion between the bone surface of the body and the mouth of the through hole, and are fixed to the irregularities on the surface of the through hole. A bone is formed from the surface of the through hole. From there, bones are stacked, and bones grow throughout the through-holes.
  • the direction of the through hole of the substitute bone block is the one bone surface.
  • the bone formation growth factor and bone cells flow into the through-hole from the opposite bone surface, that is, from the two directions. Bone growth is promoted by being easily settled inside the through hole. Further, when bone is regenerated in the through-hole by the body bone reinforcing method of the present invention, autologous bone that communicates between one bone surface of the body and the other bone surface in the reinforcing portion in which the substitute bone is inserted. As a result, the mechanical strength of the reinforcing portion is increased.
  • FIG. 11 shows a diagram showing the shape of each test substance used in the examples.
  • Each test substance is processed into a cylindrical shape having a diameter of 4 mm and a height of 5 mm. Is provided with a through hole of ⁇ 0.3 mm in one direction.
  • the animals provided in the examples are made with a hole of ⁇ 4 mm, and a bone defect model is prepared. Therefore, as shown in FIG. 20, the substitute bone block is inserted so that the direction of the through hole of the substitute bone block matches the direction connecting one bone surface and the other bone surface.
  • test substances C and D which are the bone substitutes of the present invention
  • bone regeneration is clearly seen on the surface of the through-hole in the test substances C and D after 4 weeks of implantation of the test substance.
  • FIG. 13 shows that bone formation occurs not only on the surface of the through-hole but also the entire inside of the through-hole 12 weeks after the test substances C and D are implanted.
  • each test substance without through-holes is implanted, and bone regeneration is performed on the surface of the test substance in test substances C and D according to the observation result of the fluorescent label after 12 weeks.
  • the substitute bone block of the present invention is inserted into the reinforcing portion sandwiched between one bone surface and the other bone surface of the body, the direction of the through hole of the substitute bone block is different from that of the one bone surface and the other bone surface. It has been shown that regeneration of autogenous bone is promoted in the substitute bone block by the body bone reinforcement method using the substitute bone block in which the substitute bone block is inserted so as to match the direction connecting the bone surface.
  • the body bone reinforcing method using the substitute bone block is not particularly limited.
  • the substitute bone block penetrates the substitute bone block. It may be composed of a body bone reinforcing method using a substitute bone block for inserting the substitute bone block so that the direction of the hole matches the bone orientation direction which is the direction with the highest apatite orientation in the substitute bone block insertion site. .
  • the bone is mainly composed of collagen and hydroxyapatite (apatite).
  • Apatite has a highly anisotropic crystal arrangement based on hexagonal crystals, and it is known that the structural and functional characteristics of bone strongly depend on crystallographic orientations such as a-axis and c-axis. . It has also been clarified that bone has a preferential orientation of the apatite c-axis depending on the site. In addition, this orientation is deeply related to the stress distribution in vivo, and it is suggested that the orientation in which the strong c-axis orientation is recognized is consistent with the maximum axial stress orientation in vivo. (Bone 31 (2002) 479-487). It is also known that the apatite c-axis crystallographic direction coincides to some extent with the running direction of fibrous collagen (J. Struct. Biol. 110 (1993) 39-54).
  • the bone has a preferential orientation of the apatite c-axis along the orientation depending on the part.
  • the preferential orientation of the orientation of the apatite c-axis is the “apatite” in the body bone reinforcing method of the present invention.
  • the direction with the highest orientation may be the direction in which the stress load is applied most at the substitute bone block insertion site.
  • the running direction of fibrous collagen may be sufficient.
  • the substitute bone block is inserted so that the direction of the through hole matches the bone orientation direction that is the direction of the highest apatite orientation in the substitute bone block insertion site,
  • the bone surface in contact with one mouth of the hole and the bone in contact with the other mouth of the through-hole are connected in the direction having the highest apatite orientation, and the mechanical strength is increased.
  • bone density preferentially recovers and apatite orientation recovers behind bone density (J. Japan Inst. Metals, 73 ( 2009) 786-793).
  • the crystallization of apatite that occurs after the bone density is restored in the through hole also follows the direction of the through hole. It is easy to proceed and the recovery of orientation is promoted.
  • the bone growth degree inspection method is not particularly limited.
  • the body reinforced by the body bone reinforcement method of the present invention is X-rayed and the shadow density in the through hole is observed.
  • X-ray photography means that X-rays are irradiated to a target substance to know the inside of the body, and the transmitted X-rays are visualized by a detector such as a photographic plate, photographic film, imaging plate, flat panel detector, etc. is there.
  • a detector such as a photographic plate, photographic film, imaging plate, flat panel detector, etc. is there.
  • X-ray photography a method is generally well known in which a body is placed between an X-ray irradiator and a film and then printed. Since X-rays change the color of the photosensitive plate to black, the part where the body passes X-rays appears black, and when the body blocks X-rays, the part appears white. The bone appears white on the film because of its low X-ray transmission.
  • the autologous bone defect site is replaced with a substitute bone. Since the inside of the through hole is hollow at the beginning of the replacement, X-rays are transmitted, and the inside of the through hole becomes dark as the shade of the shadow. However, when bone begins to form in the through hole, the transmittance of X-rays decreases depending on the degree of bone growth in the through hole, and the shading in the through hole becomes lighter. Therefore, in the body bone reinforcement method of the present invention, the body reinforced by the body bone reinforcement method of the present invention is X-rayed, and the shade of the shadow in the through hole is observed as a form generally called an X-ray photograph. It becomes possible to inspect the degree to which the bone has grown in the through hole.
  • the present invention although it is not particularly limited as a bone growth degree inspection method, for example, by CT imaging the body reinforced by the body bone reinforcement method of the present invention, by observing the shade of the shadow in the through hole You may comprise from the bone growth degree inspection method which test
  • CT computed tomography
  • the body is irradiated with X-rays, the differences in the X-ray dose passed through are collected as data, and processed by a computer to produce cross-sections and three-dimensional views of the body. It is a photographing method to image.
  • CT imaging means imaging by CT. Therefore, it is possible to inspect the degree of bone growth in the through hole by performing CT scan in the same manner as the X-ray scan described above and observing the shade of the shadow in the through hole.
  • CT imaging allows bones to be seen in cross-sections and three-dimensional views, it is possible to inspect the degree of bone growth in the through-hole in more detail compared to the bone growth degree inspection method by X-ray imaging.
  • CT imaging requires irradiation with a larger amount of X-rays than X-ray imaging.
  • the present invention although it is not particularly limited as a bone growth degree inspection method, for example, by MRI imaging of the body reinforced by the body bone reinforcement method of the present invention, by observing the shade of the shadow in the through hole You may comprise from the bone growth degree inspection method which test
  • MRI imaging is a method of imaging internal information in a living body using a nuclear magnetic resonance imaging phenomenon. A high-frequency magnetic field is applied to a subject, and a signal that reacts by causing a resonance phenomenon in hydrogen atoms in the human body is photographed. In MRI, you may be able to see changes in the bone as well as the area surrounded by the bone. For example, when a bone contusion caused by an external impact cannot be pointed out by simple X-ray or CT, it may be clarified by MRI. Therefore, when MRI images of the body reinforced with the body bone reinforcement method of the present invention are observed and the shade of the shadow in the through hole is observed, the bone grows more precisely in the through hole than X-ray images or CT images. It is possible to inspect the degree.
  • bones are generally displayed white, but depending on the image processing method, the bones may be displayed in black. If the shade of shadow in the hole is observed white, it does not necessarily grow. Therefore, it is preferable to examine the degree of bone growth in the through hole by observing the shade of the shadow in the through hole according to the characteristics of the image processing method.
  • bones are generally displayed in black, but depending on the image processing method, bones may be displayed in white or black, so the degree of bone growth in the through hole is For example, if the change in shade of black and white becomes white, it does not necessarily grow. Therefore, it is preferable to examine the degree of bone growth in the through hole by observing the shade of the shadow in the through hole in accordance with the characteristics of the image processing method.
  • the body bone reinforcement method of the present invention after inserting a substitute bone block, the body reinforced by the body bone reinforcement method after a lapse of a certain period of time, X-ray photography, CT photography, or MRI photography, the shade of the shadow in the through hole By observing, it is possible to examine whether or not the bone has grown in the through hole. Further, in the body bone reinforcing method of the present invention, the body reinforced by the body bone reinforcing method of the present invention is subjected to X-ray imaging, CT imaging, or MRI imaging over time, and the temporal change in shadow density in the through hole is observed. By doing so, it is also possible to inspect the degree of bone growth in the through hole.
  • the body reinforced by the body bone reinforcing method of the present invention is X-ray, CT or MRI, and bones are observed by observing the shade of the shadow in the through hole.
  • the degree of bone growth in the through-hole was previously accumulated as X-ray, CT, or MRI results as data. It can also be inspected by comparative observation with data.
  • X-ray imaging, or / and CT imaging, or / and MRI imaging is performed, and bones are placed in the through-holes by observing the shades of shadows in a plurality of through-holes captured by different methods.
  • the degree of growth can be inspected.
  • the present invention it is not particularly limited as a growth degree determination program.
  • FIG. 21 is a flowchart showing an example of the processing flow in the present invention.
  • the steps shown below may be steps executed by each hardware configuration of the computer, or may be processing steps that configure a program recorded on a medium and controlling the computer.
  • the intensity S2101
  • a growth degree value for obtaining a growth degree value is obtained using a calculation formula for quantifying the growth degree in accordance with the intensity indicating the bone growth (S2102).
  • the following processing is performed in order to acquire the growth of bone in the through-hole as its intensity.
  • an image obtained by X-ray photography, CT photography, and MRI photography performed by the bone growth degree inspection method of the present invention is captured by a scanner or the like and converted into a digital image. Or you may use the image image
  • region in the through-hole in a digital image is acquired.
  • the screen may be processed by a computer image recognition process to recognize the through hole region, or the through hole region may be designated using an input device such as a mouse. Since a grayscale digital image is usually an image of 8 bits or more, the pixels included in the through-hole region are displayed in 256 or more shades. The pixel value of the pixel included in this through hole region is acquired.
  • the method for obtaining the pixel values of the pixels included in the through-hole region is not limited to the method described above.
  • the image may be acquired after causing the computer to perform image processing.
  • the method for obtaining the pixel value of the pixel included in the through-hole region as the degree of density of bone growth in the through-hole is not particularly limited, but from the distribution of the pixel value of the pixel included in the obtained through-hole region, For example, an average value of shading per unit area is acquired as the shading degree.
  • the average value any kind of average may be used.
  • the average value is a statistical index value obtained by arithmetic calculation from the pixel value data of the pixels included in the observed through-hole region.
  • the average, geometric average, harmonic average, weighted average, continuous distribution arithmetic average, vector average, arithmetic geometric average, and moving average may be used.
  • the median, sigma, and 2 sigma values are individually or combined. It may be used.
  • a process for obtaining a growth degree value is performed by using a calculation formula that quantifies the growth degree according to the density indicating bone growth.
  • the calculation formula for quantifying the degree of growth according to the degree of density indicating bone growth is not particularly limited. For example, when the degree of growth is determined in 10 stages, the degree of density indicating bone growth is set to 10. A calculation formula that converts the value into stages and digitizes them is good.
  • the bone growth agent dosage calculation program is not particularly limited, but for example, a growth degree value acquisition step of acquiring a growth degree value by the growth degree determination program of the present invention, and a bone according to the growth degree value Bone growth recorded in a computer so that it can be read and executed by a dose calculation step for calculating a dose based on an expression for calculating the dose of the growth agent, and a dose output step for outputting the calculated dose It may be composed of an agent dose calculation program. (Process flow)
  • FIG. 22 is a flowchart showing an example of the processing flow in the present invention.
  • the steps shown below may be steps executed by each hardware configuration of the computer, or may be processing steps that configure a program recorded on a medium and controlling the computer.
  • a growth degree value is acquired by the growth degree determination program of the present invention (S2201), and the dosage is calculated based on the formula for calculating the dose of the bone growth agent according to the growth degree value.
  • the formula for calculating the amount of bone growth agent dose according to the growth degree value is not particularly limited, but for example, the age, sex, weight, medication in use, allergy of the patient receiving bone growth agent Factors such as certain substances can be introduced into the calculation formula.
  • the type of bone growth agent is not particularly limited, but is not limited to one bone growth agent, and when administering a plurality of bone growth agents, each is based on the formula for calculating the dose of bone growth agent.
  • the dose of the bone growth agent can be calculated and the calculated dose can be output.
  • FIG. 10 shows a test substance (substitute bone block) used in this example.
  • FIG. 11 shows the shape of the test substance used in the examples.
  • the test was performed using six kinds of materials from A to F as test substances. Each test substance was processed into a cylindrical shape having a diameter of 4 mm and a height of 5 mm, and a through hole having a diameter of 0.3 mm was provided in one direction on the side surface of the cylindrical shape. For comparison, each test substance without a through hole was also prepared and tested. Each test substance was heated at 1100 ° C. to 1150 ° C. for 24 hours in order to sterilize. Since test substance F has high hygroscopicity, it was heated under 1250 ° C. water vapor for 5 hours.
  • the line shown with the dotted line of FIG. 11 has shown the size of the test substance after the 2nd baking process in the manufacturing method of a substitute bone.
  • the shape of the molded body slightly changes due to the second firing process. Therefore, after the second firing process and before the through holes are disposed in the through hole placement process, the fired body is ground. A test substance of the desired size was obtained. At that time, in order to accurately grind the test substance to a desired size and provide a through hole at a desired position, the fired body was subjected to two step hole processing. (Animals used and breeding conditions)
  • an aluminum cage 350W ⁇ 527D ⁇ 350H mm, Tokiwa Scientific Instruments Co., Ltd.
  • an automatic water-washing stainless steel fixed rack Tokiwa Scientific Instruments Co., Ltd.
  • the feed used the solid feed feeder made from stainless steel.
  • Weakly acidic water (Ecoprowater, Hamley stockholder) was used to disinfect each equipment.
  • the animal feed was sterilized for laboratory animals (RC-4, Lot No. 140911, 141113, 141211, Oriental Yeast Co., Ltd.), and the drinking water was filtered through a 5 ⁇ m filter. Tap water was freely taken from the automatic water supply device.
  • pollutants in feed we obtain the analysis results for each lot conducted by Oriental Yeast Co., Ltd., and confirm that the concentration of pollutants such as residual agricultural chemicals conforms to the standards established by our laboratory. did.
  • Drinking water is tested once a year by the Waterworks Law, Ministry of Health, Labor and Welfare Ordinance No. 101, twice a year to check whether drinking is possible or not at the Koto Institute for Microbial Research, Ltd. It was confirmed that it complies with the standards defined in. (Individual and cage identification)
  • Each animal was individually identified by attaching a serial number to the auricle using oil-based ink at the time of arrival. Cages are labeled with the test number, strain and animal species, individual number, sex, date of arrival, acclimatization period until grouping, and the test number, strain and animal species, animal number (individual number) after grouping, A label describing the sex and duration of administration was attached. (Production of bone defect model)
  • ketamine hydrochloride ketalal 500 mg, Lot No. GYA0028, GYA0030, Daiichi Sankyo Propharma Co., Ltd.
  • xylazine Serutica 2% injection, Lot No. KP09G51, Bayer Medical Co., Ltd.
  • IMPAC6 inhalation anesthesia device
  • a wide range from the left and right knee joints to the femur is shaved with an electric clipper (THRIVE Model6000AD, Natsume Seisakusho Co., Ltd.), and isodine for animals (Lot No.ADDL706, ADDL704, Meiji Seika Co., Ltd.) and ethanol for disinfection (Lot) No.KPK6570, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was thoroughly disinfected and then cut and exposed from the fascia part to expose the femoral shaft and epiphyseal part so as not to damage the muscle as much as possible. The diameter was gradually expanded using an electric drill (Nagata Kikai Co., Ltd.
  • the surgical instrument was disinfected with 5% Hibiten solution (Lot No. 3355C, Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.).
  • disinfection and antibiotics were administered with animal isodine (Lot No. ADDL706, ADDL704, Meiji Seika Co., Ltd.) to prevent suppuration.
  • an analgesic Pubrenorphine, Lot No. 3B88L2, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. was administered for 3 days. (contents of the test)
  • test substance was implanted in holes made in the left and right femurs of one individual. Two samples were provided at each point for communication holes, and one sample was obtained for each week without communication holes. X-rays were taken at the time of implantation and planned killing. The test substance was administered once at the time of defect site preparation, and specimens were collected after completion of observation for 4 and 12 weeks. The sample was fixed for 1 day with a 10% neutral buffered formalin fixative and immediately changed to a 70% alcohol solution and fixed. Two non-decalcified polished specimens were prepared, one was confirmed for fluorescence and one was HE stained. (Bone marking)
  • the sample after extraction was performed under conditions of 3.5 KV, 3.5 mA, and 230 seconds using a soft X-ray imaging apparatus (M-60 type, Softex Corporation).
  • FR Lit No.33934F, FUJIFILM Corporation
  • High Ren Doll Lit No. 4AB1, 4JB1, FUJIFILM Corporation
  • High Ren Fix Lit No. 4CC1, 4GC1, FUJIFILM Corporation
  • the MMA resin is prepared by adding 40 g of MMA polymer (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) to 100 mL of MMA monomer (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and completely dissolving the MMA for embedding. Thereafter, 1 g of Benzoyl peroxide (Nacalai Tesque Co., Ltd.) was added and completely dissolved.
  • MMA for addition, 40 g of MMA polymer (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to 100 mL of MMA monomer (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and completely dissolved. Thereafter, Benzoyl peroxide (Nacalai Tesque Co., Ltd.) was added at a rate of 1.5 g and completely dissolved. (Polished specimen)
  • Fig. 12 shows the results of observation of fluorescent labels after 4 weeks of implantation of each test substance.
  • the part surrounded by white is each test substance, and the high-intensity part shows the state of regenerating bone.
  • the shape of the through hole is different in each figure because the surface observed as a fluorescent label is different in each test substance.
  • test substances A and B slight bone regeneration is observed on the surface of the through-hole.
  • Test Substances C and D bone regeneration was clearly observed on the surface of the through-hole, and the bone was regenerated but was thicker than Test Substances A and B. That is, the test substances C and D are superior in bioabsorbability compared to the test substances A and B.
  • Test Substances D and F bone regeneration was observed on the surface of the through hole.
  • Fig. 13 shows the observation results of the fluorescent label 12 weeks after each test substance was implanted.
  • the entire surface of the through hole shines brightly, that is, bone regeneration is observed on the entire surface of the through hole.
  • the entire inside of the through hole is shining thinly, that is, bone formation occurs not only on the surface of the through hole but also the entire inside of the through hole.
  • each test substance which does not provide the through-hole is implanted, and the observation result of the fluorescent label 12 weeks after is shown.
  • the surface of the test substance is slightly shining, that is, bone regeneration is performed on the surface of the test substance, but no particular change was observed inside each test substance. . Therefore, compared with each test substance provided with the through-hole shown in FIGS. (HE staining)
  • FIG. 15 shows the observation results of the specimen after H.E. staining (hematoxylin / eosin staining) 4 weeks after each test substance was implanted.
  • the part enclosed in white is each test substance, and it is a bone cell that shows the dark color outside the test substance.
  • test substances A and B no invasion of bone cells was observed inside the through-hole, whereas in test substance C, invasion of bone cells was slightly observed on the surface of the through-hole.
  • test substances D to F it was confirmed that bone cells had invaded into the through-holes clearly, indicating that bone formation was progressing.
  • FIG. 16 shows the observation results of the specimen after staining with H.E. after 12 weeks of implantation of each test substance.
  • invasion of bone cells into the inside of the through-hole was confirmed, but test substances C and D were compared with test substances A and B in a manner corresponding to the experimental results shown in FIG.
  • the amount of bone cells invading into the through hole was large.
  • the surface of the through hole is uneven, which indicates that the test substance is dissolved in the living body by osteoclasts.
  • FIG. 17 shows the observation results of the specimen after implantation of each test substance not provided with a through hole and after 12 weeks of H.E. staining. It can be seen that any test substance has bone cells attached to the surface of the test substance.
  • FIG. 1 Schematic diagram showing an example of a bone substitute block Outline diagram showing another example of bone substitute block
  • the figure which shows an example of the manufacturing method of a substitute bone block The figure which shows the test substance used in the Example The figure which shows the shape of each test substance used in the Example
  • the figure which shows the observation result of the fluorescent label 4 weeks after implanting the test substance The figure which shows the observation result of the fluorescent label 12 weeks after implanting the test substance
  • 0101 Substitute bone block
  • 0102 Through hole
  • 0103 one direction

Abstract

一方向に貫通孔を複数設けた生体吸収性を有する代用骨ブロックなどを提供する。なお、貫通孔内の表面粗度Ra は1μm～100μm であることが好ましい。また、貫通孔の直径が20～2500μmφであることが好ましい。また、貫通孔も含めたブロック全体の体積に対して貫通孔の占める体積の割合が25%以下又は50%以上であることが好ましい。また、ブロックの貫通孔が設けられていない面に貫通孔の方向を示すマークが設けられていても良い。

Description

代用骨ブロック、代用骨ブロックの製造方法
　本発明は生体吸収性を有する代用骨ブロックに関するものであり、一方向に貫通孔を複数設けることにより優れた生体吸収性と十分な機械的強度を有する代用骨ブロックに関する。
　従来より、事故や病気などにより欠損、喪失した歯や骨などの生体硬組織の代替材料として代用骨ブロックが用いられている。この代用骨ブロックは、骨形成の足場を提供するものや、それ自体が骨に吸収されて次第に新生骨と置換するものがある。これらの材料としては、生体組織に悪影響を及ぼさず、生体からの作用によって劣化せず、目的の性能が長期間にわたって機能することが要求される。また、非常に高い負荷がかかり摩擦や摩耗が起こり易い組織の代替材料として用いられる場合には、高密度で耐摩擦・摩耗特性に優れた機械的強度の大きい材料からなる代用骨ブロックが所望される。
　現在、代用骨ブロックとして広く研究されている材料に、ハイドロキシアパタイト（HAP）やリン酸三カルシウム（TCP）などのリン酸カルシウム系セラミックスがある。例えば特許文献１には、リン酸カルシウム系化合物を主成分とした、高強度かつ高じん性を有するリン酸三カルシウム焼結体として、メカノケミカル法で合成し焼成したリン酸カルシウム粉末に、シリカ（SiO2）粉末とアルミナ粉末（Al2O3）を混合し焼結したリン酸三カルシウム焼結体が開示されている。また特許文献２には、多孔質構造を有するリン酸カルシウム系の焼結体として、焼結体の気孔率が５５％～９０％の連通した多孔質を有するリン酸カルシウム系多孔質焼結体が開示されている。さらに、特許文献３には、優れた生体吸収性と十分な機械的強度を有する代用骨の材料として、９９．５％以上の高純度なβ型リン酸三カルシウム（β-TCP）に筒型気孔を設けた代用骨の製造方法が開示されている。
特許第２８００８２９号公報 特許第３４００７４０号公報 特許第５０１４５４４号公報 特許第５６８１９６８号公報 特開２０１４－０３６７３３号公報
　しかしながら、上述した先行技術文献には次のような課題があった。まず、特許文献１に記載のリン酸三カルシウム焼結体は、α-TCP、β-TCP、HAP、ピロリン酸カルシウムの複製物を含む低純度のリン酸三カルシウム焼結体であり、焼結体の多孔質度を高めれば、生体吸収性は優れるものの、機械的強度が低下してしまうため、荷重負荷がかかる部位での使用ができないという問題点があった。また、特許文献２に記載のリン酸カルシウム系多孔質焼結体も特許文献１と同様に、焼結体の気孔率が５５％～９０％に調整されることにより、生体吸収性は優れているものの、機械的強度が小さいため、荷重負荷がかかる部位での使用ができないという問題点があった。
　特許文献３に記載の代用骨の製造方法により製造される代用骨は、機械的強度を高めるために、代用骨の材料として９９．５％以上の高純度なβ-TCPを用いるとともに、生体吸収性を向上させるために、１００～２０００μmφの貫通孔を少なくとも互いが直交する２方向に設け、貫通孔も含めた代用骨全体の体積に対する貫通孔の占める体積の割合を２５～５０％としていた。すると、特許文献１、２に記載のリン酸カルシウム焼結体と比較する場合には、確かに機械的強度が優れているものの、やはり生体内で荷重負荷のかかる部位での使用には十分であるとは言えなかった。
　従って、本発明は、優れた生体吸収性と十分な機械的強度を有する代用骨ブロックを提供することを課題とする。特許文献１から３に記載の代用骨とは異なり、一方向にのみ貫通孔を複数設けることにより、優れた生体吸収性と十分な機械的強度を得ることができる。
　また、本発明者の一人は、特許文献４において、バナジン酸イオン（VO4 3-）を3mol%以下固溶したβ型リン酸三カルシウム（β-TCP）が、十分な生体吸収性と機械的強度を有することを報告している。さらに、特許文献５において、ケイ酸イオン（SiO4 4-）を固溶したβ-TCPが、十分な生体吸収性と機械的強度を有することを報告している。そこで、本発明では特許文献４又は５に記載のβ-TCPを用い、貫通孔を一方向にのみ設けるとともに、貫通孔も含めた代用骨全体の体積に対する貫通孔の占める体積の割合を25%以下とすることにより、優れた生体吸収性と十分な機械的強度を有する代用骨ブロックを得られることを見出した。
　本発明は、一方向に貫通孔を複数設けた生体吸収性を有する代用骨ブロックを提供する。また、一方向にのみ貫通孔を複数設けることが好ましい。また、貫通孔が設けられていない面には他の代用骨ブロックと連結するための連結部が設けられていることが好ましい。また、面と面とを接続する稜線部は面取りされていることが好ましい。また、貫通孔の口は面取りされていないことが好ましい。
　なお、貫通孔内の表面粗度Raは1μm～100μmであることが好ましい。また、貫通孔の直径が20～2500μmφであることが好ましい。また、貫通孔も含めたブロック全体の体積に対して貫通孔の占める体積の割合が25%以下又は50%以上であることが好ましい。
　また、本発明の代用骨ブロックは、以下の材料から構成されていても良い。
（１）β型リン酸三カルシウムのリン酸イオン（PO4 3-）に対してバナジン酸イオン（VO4 3-）を3mol%以下固溶したβ型リン酸三カルシウム
（２）β型リン酸三カルシウムのリン酸イオン（PO4 3-）に対してバナジン酸イオン（VO4 3-）を3mol%以下固溶し、バナジン酸イオン（VO4 3-）に加えて、β型リン酸三カルシウムのカルシウムイオン（Ca2+）に対してナトリウムイオン（Na+）を9.1mol%以下、マグネシウムイオン（Mg2+）を9.1mol%以下のいずれか一以上を固溶したβ型リン酸三カルシウム
（３）β型リン酸三カルシウムのリン酸イオン（PO4 3-）に対してケイ酸イオン（SiO4 4-）を4mol%以下、さらにβ型リン酸三カルシウムのカルシウムイオン（Ca2+）に対してナトリウムイオン（Na+）を9.1mol%以下およびマグネシウムイオン（Mg2+）を9.1mol%以下のいずれも固溶したβ型リン酸三カルシウム
　また、本発明の代用骨ブロックは、ブロックの貫通孔が設けられていない面に貫通孔の方向を示すマークが設けられていても良い。
　また、本発明は、出発原料を混合する混合プロセスと、混合プロセスにて得られた混合物を焼成する第一焼成プロセスと、第一焼成プロセスにて得られた焼成物を粉砕する粉砕プロセスと、粉砕プロセスにて得られた粉末を加圧成型して成型体を作成する成型プロセスと、成型プロセスにて得られた成型体を焼成する第二焼成プロセスと、第二焼成プロセスにて得られた焼成体に、一方向に貫通孔を複数設ける貫通孔配設プロセスと、貫通孔を設けられた焼成体を溶媒中で超音波洗浄する超音波洗浄プロセスと、を有する代用骨ブロックの製造方法を提供する。なお、超音波洗浄プロセスは、殺菌又は／及び消毒のプロセスである殺菌・消毒サブプロセスを含んでいることが好ましい。また、貫通孔配設プロセスにおける貫通孔の配設はドリルにより行われ、ドリルの材質は主成分が鉄又はチタンであることが好ましい。
　また、代用骨ブロックの製造方法において、出発原料としてリン酸水素二アンモニウム、炭酸カルシウム、酸化バナジウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、二酸化ケイ素を用いても良い。
　また、本発明の代用骨ブロックを用いた体骨補強方法において、代用骨ブロックを体の一の骨面と他の骨面とで挟まれる補強部に挿入する際に、前記代用骨ブロックの貫通孔の向きが前記一の骨面と他の骨面とをつなぐ方向に合致するように代用骨ブロックを挿入しても良い。また、本発明の代用骨ブロックを用いた体骨補強方法において、代用骨ブロックを前記貫通孔の向きが代用骨ブロック挿入部位におけるアパタイト配向性の最も高い方向である骨配向方向に合致するように代用骨ブロックを挿入しても良い。
　また、本発明の骨成長度合検査方法において、体骨補強方法にて補強された体をレントゲン撮影し、貫通孔内の影の濃淡を観察することにより骨が貫通孔内に成長している度合いを検査しても良い。また、本発明の骨成長度合検査方法において、体骨補強方法にて補強された体をCT撮影し、貫通孔内の影の濃淡を観察することにより骨が貫通孔内に成長している度合いを検査しても良い。また、本発明の骨成長度合検査方法において、体骨補強方法にて補強された体をMRI撮影し、貫通孔内の影の濃淡を観察することにより骨が貫通孔内に成長している度合いを検査しても良い。
　また、本発明は、骨成長度合検査方法にて検査した結果、貫通孔内の骨の成長をその濃淡度として取得する濃淡度取得ステップと、骨の成長を示す前記濃淡度に応じて成長度を数値化する算出式を用いて成長度数値を取得する成長度数値取得ステップと、からなり計算機に読み取り実行可能に記録された成長度判定プログラムを提供する。
　また、本発明は、成長度判定プログラムによって成長度数値を取得する成長度数値取得ステップと、成長度数値に応じて骨成長剤の投与量を算定する式に基づいて投与量を算出する投与量算出ステップと、算出された投与量を出力する投与量出力ステップと、からなり計算機に読み取り実行可能に記録された骨成長剤投与量算出プログラムを提供する。
　本発明の代用骨ブロックは、優れた生体吸収性と十分な機械的強度を有することから、欠損、喪失した歯や骨などの生体硬組織の代替材料として好適である。
　以下、本発明の各実施形態について図面と共に説明する。なお、本発明は本明細書の記載に何ら限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲内において、様々な態様で実施しうる。
＜構成＞
　図１は、代用骨ブロックの一例を示す概要図であり、（ａ）は斜視図を、（ｂ）は断面図を示す。本発明の代用骨ブロック（０１０１）は、一方向（０１０３）に貫通孔（０１０２）が複数設けられている。代用骨ブロックの形状については、図１に示す立方体の他、任意の形状とすることができ、例えば生体内の欠損、喪失した歯や骨の欠損部位の形状と同一形状の代用骨ブロックを作製しても良い。しかしながら、欠損部位の形状は複雑である場合が多く、いちいち代用骨ブロックの形状を欠損部位の形状とするのは手間がかかる。そこで、図２に示すように、複数の代用骨ブロック（０２０１ａ～０２０１ｅ）を組み合わせることで欠損部位の形状と同一形状の代用骨として使用することができるように構成しても良い。その場合に、例えば代用骨ブロックの貫通孔が設けられていない面には、互いの代用骨ブロックを結合するための突起（０２０２）や、突起を内部に受承可能な凹部（０２０３）が設けられていても良い。
　すなわち、本発明の代用骨ブロックは、貫通孔が設けられていない面には他の代用骨ブロックと連結するための連結部が設けられていることが好ましい。連結部は、代用骨ブロックと他の代用骨ブロックを連結するように構成される。上述したように図２は、貫通孔が設けられていない面には他の代用骨ブロックと連結するための連結部が設けられている代用骨ブロックの一例である。図１８は、図２に示した代用骨ブロック単体の６面図である。図１８において、Ａは正面図、Ｂは背面図、Ｃは左側面図、Ｄは右側面図、Ｅは平面図、Ｆは底面図である。図１８においては、Ｃの左側面部とＥの平面部に突起（１８２１）が設けられ、突起を内部に受承可能な凹部（１８２２）は、Ｄの右側面部とＦの底面部に設けられている。また、一方向にのみ貫通孔（１８０２）が複数設けられ、貫通孔は、Ａの正面側とＢの背面側を貫通している。
　図１９は、図２に示した代用骨ブロックの連結手順の一例を示した図で、代用骨ブロックには突起（１９２１）と突起を内部に受承可能な凹部（１９２２）が設けられ、一方向にのみ貫通孔（１９０２）が複数設けられている。図１９（ａ）は、図２に示した代用骨ブロック単体の概念斜視図で、（ｂ）は（ａ）のＡ－Ａ´断面である。（ｃ）は代用骨ブロックの連結例の一例を示す概念斜視図で、（ｄ）は（ｃ）のＢ－Ｂ´断面である。具体的な連結手順を説明すると、例えば（ｅ）のように連結した後に１の代用骨ブロックを加えて（ｃ）のような連結とすることは、幾何学的に困難である。一方で、（ｆ）のように３の代用骨ブロックを横方向に連結したものを２準備して、上下に連結すれば容易に（ｃ）のような連結することができる。このように代用骨ブロックを生体内の欠損、喪失した歯や骨の欠損部位の形状に合わせて連結することにより、あたかもレゴ（登録商標）ブロックを組み立てるように様々な形状に連結することが可能である。
　さらに、例えば代用骨ブロックの貫通孔が設けられていない面には、互いの代用骨ブロックを結合するためのＬ状の突起や、突起を内部に受承可能なＬ状の溝を設けられていても良い。但し、連結方法がこれらの例に限定されないことは、勿論である。
　再び、図１を用いて説明する。本発明の代用骨ブロックには、一方向に貫通孔（０１０２）が複数設けられる。（１Ｂ）すなわち、本発明の代用骨ブロックには、一方向にのみ貫通孔が複数設けられる。「一方向に」とは、貫通孔の中心軸が相互に平行であることを示している。代用骨ブロックに貫通孔を設ける構成とすると、貫通孔内への破骨細胞や骨芽細胞の導入を促進することができる。すると、破骨細胞と骨芽細胞の作用により代用骨ブロックの自家骨への置換を促進することができる。
　また、一方向に貫通孔が複数設けられる構成とすると、貫通孔の配設による代用骨ブロックの機械的強度の低下を低減させることができる。図３において、自家骨（０３０１）の骨欠損部位（０３０２）を代用骨ブロックで置換する場合を考える。例えば、図３（ａ）に示す特許文献３に記載の代用骨ブロック（０３０３ａ）は、貫通孔を少なくとも互いが直交する二方向に設けてある。すると、代用骨ブロックの一方向に荷重がかかった場合に、荷重がかかる方向（０３０４）と平行ではない中心軸を有する貫通孔が、代用骨ブロックの機械的強度を大きく低下させることになる。そこで、図３（ｂ）に示すように、荷重がかかる方向と平行な方向の中心軸を有する貫通孔のみを代用骨ブロック（０３０３ｂ）に設けることにより、貫通孔の配設による代用骨ブロックの機械的強度の低下を最小限とすることができる。したがって、一方向にのみ貫通孔を複数設けることが好ましい。
　なお、貫通孔は任意の配置間隔で設けられていて良い。すなわち、代用骨ブロックの位置によって貫通孔の配置間隔を変更しても良い。例えば、代用骨ブロックの特定の位置において貫通孔の配置間隔を短くして貫通孔の密度を増加させると、かかる位置における代用骨ブロックの機械的強度は低下するが、自家骨への置換を促進することができる。逆に、貫通孔の配置間隔を長くして貫通孔の密度を減少させると、かかる位置における代用骨ブロックの機械的強度の低下を低減させることができるが、自家骨への置換の促進は抑制される。そこで、代用骨ブロックを自家骨に埋植した際に十分な機械的強度が要求される位置では貫通孔の配置間隔を短くし、逆に機械的強度がそれほど要求されない位置では貫通孔の配置間隔を長くすることにより、優れた生体吸収性と十分な機械的強度を有する代用骨ブロックとすることができる。
　例えば、円筒形状の代用骨ブロックであって、底面及び上面に垂直な中心軸を有する貫通孔が複数設けられた代用骨ブロックを底面又は上面から見た際に、図４（ａ）に示すように全ての貫通孔（０４０１）が等間隔となるように配設されていても良いが、図４（ｂ）に示すように代用骨ブロックの底面の中心付近に配設される貫通孔は配置間隔を短くし、代用骨ブロックの底面の外周付近に配設される貫通孔は配置間隔を長くしても良い。図４（ｂ）に示すように代用骨ブロックを構成すると、貫通孔を設けることによる代用骨ブロックの外周付近の機械的強度の低下を最低限とすることができるとともに、代用骨ブロックの底面の中央付近において、代用骨ブロックの生体吸収性を向上させることができる。
　また、貫通孔の直径を代用骨ブロックの位置によって変化させても良い。例えば、代用骨ブロックを自家骨に埋植した際に十分な機械的強度が要求される位置では貫通孔の直径を短いものとし、逆に機械的強度がそれほど要求されない位置では貫通孔の直径を長いものとすることにより、優れた生体吸収性と十分な機械的強度を有する代用骨ブロックとすることができる。例えば、図４（ｃ）に示すように、代用骨ブロックの底面の中心付近に配設される貫通孔の直径を長いものとし、代用骨ブロックの底面の外周付近に配設される貫通孔の直径を短いものとしても良い。かかる構成とすると、図４（ｂ）に示す代用骨ブロックと同様に、貫通孔を設けることによる代用骨ブロックの外周付近の機械的強度の低下を最低限とすることができるとともに、代用骨ブロックの底面の中央付近において、代用骨ブロックの生体吸収性を向上させることができる。
　さらに、貫通孔に加えて貫通していない孔が設けられていても良い。代用骨ブロックに貫通孔が配設されると、貫通孔の両開口から破骨細胞や骨芽細胞を導入することができるが、あまりに複数の貫通孔が配設されると、代用骨ブロックの機械的強度が減少してしまう場合がある。そこで、貫通孔に加えて貫通していない孔を設けておくと、代用骨ブロックの機械的強度を保ちつつ破骨細胞や骨芽細胞の導入を促進することができる。図４－２に、その例を示す。例えば図４－２（ａ）、（ｂ）に示すように、代用骨ブロックが円筒形状である場合に、代用骨ブロックに円筒の底面と上面とを貫通する貫通孔（０４１１）と、貫通していない貫通孔（０４１２）とが設けられていても良い。かかる構成とすると、全ての孔を貫通孔とする場合と比較して、代用骨ブロックの機械的強度を増大させることができる。ちなみに、図４－２（ｂ）は、図４－２（ａ）のA-B線の断面図を示している。また、図４－２（ｃ）、（ｄ）に示すように、代用骨ブロックが円筒形状である場合に、円筒の底面及び上面の中心付近の孔を貫通孔（０１４５）とし、中心から距離が離れるに従って、孔の深さを浅いものとした貫通していない孔（０４１４、０４１３）を設ける構成としても良い。かかる構成とすると、代用骨ブロックを上面から見た際に、代用骨ブロックの外周付近の機械的強度を増大させ、代用骨ブロックの中央付近の生体吸収性を向上させることができる。ちなみに、図４－２（ｄ）は、図４－２（ｃ）のC-D線の断面図である。
　なお、面と面とを接続する稜線部は面取りされていることが好ましい。「稜線部」とは、面と面の境界線の部分であり、「面取り」とは、稜線を削って角を取ることである。稜線部が面取りされずに角が残っていると、代用骨ブロックを患部に挿入する際に、代用骨ブロックの角により患者の体を傷つけてしまう恐れがある。また、術者が代用骨ブロックを取り扱う際にも代用骨ブロックの角により怪我をしてしまう恐れがある。面と面とを接続する稜線部は面取りされていることによりこのような怪我を防止することができる。
　代用骨ブロックが面取りされずに、患者に挿入されると、稜線部の角は患者の体の骨面と接するので、骨面からの加重などにより負荷を受けやすい。しかし、稜線部は面取りされていれば、代用骨ブロックは患者の体の骨面と代用骨ブロックの角があった状態で挿入されることがない。代用骨ブロックの稜線部は骨面と接していないので、骨面との接触や加重により稜線部の欠けや破損が起きにくくなる。
　本発明の代用骨ブロックは、上述したように複数の代用骨ブロックを組み合わせて使用することができるが、組み合わせて使用する際に、面と面とを接続する稜線部は面取りされているので、代用骨ブロックの稜線部どうしの接触によって代用骨ブロックの稜線部が削られたり欠けたりすることを防止できる。これは、代用骨ブロックを患者に挿入するときだけでなく、代用骨ブロックの挿入後に何らかの原因で代用骨ブロックに力が加わった場合にも同様に稜線部の破損を防止することが可能となる。
　後述するように、本発明の代用骨ブロックの製造プロセスは、複数のプロセスで構成することができる。面取り作業は、この製造プロセスのどの段階で行われるかは、特に限定されるものではない。例えば第二焼成プロセスの後に行っても良いし、面取り後に第二焼成プロセスを行っても良い。第二焼成プロセスの前後で複数回行うことも可能である。第二焼成プロセスの後に面取りを行う場合、焼結体に面取りすることとなる。焼結体は非常に硬度が高いから面取りは簡単ではない。しかしながら、第二焼成プロセスの前に面取りを行う場合、焼結体ではなく成型体に面取りすることとなるから、容易に面取りすることができる。
　なお、面取りがドリルにより行われる場合に、ドリルの材質は主成分が鉄又はチタンであることが好ましい。例えばドリル中に、生体に有害な物質が含まれていると、かかる物質が生体内で悪影響を及ぼすおそれがある。鉄やチタンは人体の必須元素であり、生体内に溶解した場合にも生体に悪影響を及ぼす恐れが少ないからである。面取りされた代用骨ブロックは、後述する超音波洗浄プロセスにおいて洗浄されることが好ましい。
　なお、貫通孔の表面粗度Raは１μm～100μmであることが好ましい。表面粗度Raとは、ある２点（A、B）を結ぶ直線を中心線（０５０１）として、表面の曲線（０５０２）を中心線で一方向に折り返し（折り返した曲線：０５０３）、折り返した曲線と中心線とによって得られた面積を２点間の距離で割った値である。例えば表面粗度が小さい、すなわち表面があまりになだらかであると、破骨細胞や骨芽細胞を貫通孔の表面に定着させることができず、代用骨ブロックの自家骨への置換が行われにくくなる。逆に、表面粗度が大きい、すなわち表面があまりに凸凹であると、破骨細胞や骨芽細胞が貫通孔内部に侵入しにくくなり、代用骨ブロックの自家骨への置換が行われにくくなる。
　なお、貫通孔の口は面取りされていないことが好ましい。上述したように貫通孔の口は面取りされ、なだらかであると、破骨細胞や骨芽細胞を貫通孔の表面に定着させることができず、代用骨ブロックの自家骨への置換が行われにくくなるからである。
　また、貫通孔の直径が20～2500μmφであることが好ましい。後述するように代用骨ブロックは基本的にはセラミックスで構成されるので、セラミックスに20μmφの直径の貫通孔を空けることは難しい。また、貫通孔の直径があまりにも小さすぎると、破骨細胞のサイズが20～100μmと言われているから、貫通孔の内部に破骨細胞を導入することができず、従って代用骨ブロックの自家骨への置換を促進することができない。逆に、貫通孔の直径があまりに大きすぎると、代用骨ブロックの十分な機械的強度を得ることができなくなるため好ましくない。
　また、貫通孔も含めたブロック全体の体積に対して貫通孔の占める体積の割合が25％以下であることが好ましい。例えば特許文献３には、代用骨全体の体積に対して貫通孔の占める体積の割合は25～50％が好ましいと記載されている。かかる構成を採用することにより、優れた生体吸収性を得られるとされているが、貫通孔の占める体積が25％以上であると十分な機械的強度を得られないため、荷重負荷の大きい部位に使用することができない。
　なお、貫通孔も含めたブロック全体の体積に対して貫通孔の占める体積の割合が50％以上であっても良い。貫通孔の占める体積の割合を増大させることにより、代用骨ブロックの生体吸収性を向上させることができる一方、機械的強度は減少してしまうが、機械的強度を必要としない場合には、貫通孔の占める体積を増大させても問題ない。機械的強度を必要としない部位として、例えば抜歯した下顎骨などが挙げられる。
　本発明者の一人は、代用骨ブロックとして広く研究されている材料の中でもβ型リン酸三カルシウム（β-TCP）に注目して研究を行ってきた。β-TCPは他のリン酸カルシウム系セラミックスと比較して生体吸収性に優れており、さらにβ-TCP中のリン酸イオン（PO4 3-）やカルシウムイオン（Ca2+）を、他のイオンと置換させることにより、機械的強度を制御することができるとともに、代用骨ブロックの自家骨への置換を促進することができる。
　図６に、β-TCPの結晶構造を示す。図６（ａ）に示すのは、β-TCPのａ軸及びｂ軸で構成される平面の構造を示したものであり、β-TCPはCaとPO4四面体からなる結晶学的に独立なAとBの２本のカラムがｃ軸に平行に存在している。なお、β-TCPは菱面体晶系に属し、格子定数は六角格子設定で、a＝b＝1.0439nm、ｃ＝3.7375nmである。図６（ｂ）に示すのは、β-TCPのAカラムとBカラムのそれぞれのc軸構造の結晶構造である。Aカラムは、PO4 (1)-Ca(4)-Ca(5)- PO4 (1)-空孔-Ca(5)の繰り返し構造を有する。また、Bカラムは、PO4 (3)-Ca(1)-Ca(2)-Ca(3)- PO4 (2)- PO4 (3)-Ca(1)-Ca(2)-Ca(3)- PO4 (2)の繰り返しであり、Bカラムの３つのCaサイト（Ca(1)、Ca(2)、Ca(3)）はｃ軸上にはのらず、折れ線を形成する。従って、β-TCP中の単位格子には結晶学的に独立した３種類のPO4サイトと、５種類のCaサイトが存在する。表１に、β-TCP単位格子中の各PO4サイトの割合を示し、表２に、β-TCP単位格子中の各Caサイトの割合を示す。
　
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　ここで、代用骨ブロックに用いる生体吸収性を有する材料の一例として、β型リン酸三カルシウムのリン酸イオン（PO4 3-）に対してバナジン酸イオン（VO4 3-）を3mol%以下固溶したβ型リン酸三カルシウムを用いても良い。本発明者の一人は、特許第５６８１９６８号において、β-TCPのリン酸イオンに対して3mol%以下バナジン酸イオンを固溶させることにより、優れた機械的強度を有するβ-TCPを得られることを報告している。β-TCP中では、バナジン酸イオンは、図６における各PO4サイト（PO4 (1)、PO4 (2)、PO4 (3)）に置換される。なお、バナジウムは生体必須元素の一つであり、骨や歯の石灰化を促進することが知られている。従って、骨芽細胞により代用骨ブロック内のバナジウムが溶解することで、代用骨ブロックの自家骨への置換が促進される。
　また、代用骨ブロックに用いる生体吸収性を有する材料の別の一例として、β型リン酸三カルシウムのリン酸イオン（PO4 3-）に対してバナジン酸イオン（VO4 3-）を3mol%以下固溶し、バナジン酸イオン（VO4 3-）に加えて、β型リン酸三カルシウムのカルシウムイオン（Ca2+）に対してナトリウムイオン（Na+）を9.1mol%以下、マグネシウムイオン（Mg2+）を9.1mol%以下のいずれか一以上を固溶したβ型リン酸三カルシウムを用いても良い。マグネシウムは、生体内の骨にも含まれており、カルシウム（リン酸カルシウム）の骨への沈着作用の調節を行う役割を担っている。また、ナトリウムも、生体内の骨に含まれており、骨形成に関与する物質である。従って、骨芽細胞により代用骨ブロック内のマグネシウム、ナトリウムが溶解することで、代用骨ブロックの自家骨への置換が促進される。
　なお、図７に一価と二価金属イオンのβ-TCPへの固溶形態を示す。ここで、ナトリウムイオンは一価金属イオンであり、マグネシウムイオンは二価金属イオンである。一価金属イオンは図７（ａ）に示すように、Ca(４)サイト及び空孔に固溶する。すなわち、Ca2+＋□（□：空孔）→２M+（M+：一価金属イオン）の形態で固溶する。一価金属イオンの固溶限界は、Ca(４)サイトの割合と同様に9.09mol%である。また、二価金属イオンは図７（ｂ）に示すように、まずCa（５）サイトに9.09mol％まで固溶して、Ca（５）サイトが二価金属イオンで埋まると、Ca(４)サイトに13.64mol%まで固溶する。すなわち、Ca2+→M2+（M2+：二価金属イオン）の形態で固溶する。
　また、代用骨ブロックに用いる生体吸収性を有する材料の別の一例として、β型リン酸三カルシウムのリン酸イオン（PO4 3-）に対してケイ酸イオン（SiO4 4-）を4mol%以下、さらにβ型リン酸三カルシウムのカルシウムイオン（Ca2+）に対してナトリウムイオン（Na+）を9.1mol%以下およびマグネシウムイオン（Mg2+）を9.1mol%以下のいずれも固溶したβ型リン酸三カルシウムを用いても良い。本発明者の一人は、特開２０１４－０３６７３３号公報において、β-TCPのリン酸イオンをケイ酸イオンと置換すると同時に、カルシウムイオン及びマグネシウムイオンを固溶したβ-TCPについて報告している。リン酸イオンをケイ酸イオンで置換することにより、β-TCPの機械的強度や焼結性を向上させることが出来るだけでなく、ケイ素が骨生成促進作用を有していることから、骨生成を促進できる代用骨ブロックとすることができる。なお、β-TCPにケイ酸イオンを固溶させる場合、ケイ酸イオンは図６に示すAカラム中のPO4（１）サイトのリン酸イオンと置換される。
　また、代用骨ブロックに用いる生体吸収性を有する材料の別の一例として、β型リン酸三カルシウムの結晶構造内のリン酸のリン位置にケイ素を置換させ、置換元素の価電子数の変化にともなう電荷補償のために同結晶構造内に存在する空孔に一価陽イオンを置換させ、さらにこの置換固溶体の構造安定化のためにカルシウム位置に二価陽イオンを置換させたβ型リン酸三カルシウムを用いても良い。本発明者の一人は、特願２０１４－０５１４５９において、かかるβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックスを焼結してなる生体材料セラミックスの製造方法を開示している。すなわち、原料となるリンイオン源物質とケイ素イオン源物質とカルシウムイオン源物質と前記一価陽イオン源物質と前記二価陽イオン源物質とを配合し、かつ、前記ケイ素イオン源物質の配合比率を4.0mol%未満として混合する混合ステップと、混合ステップにて得られた混合物を仮焼きする仮焼ステップと、仮焼ステップにて得られた仮焼成体を成形する成形ステップと、成形ステップにて得られた成形体を1000℃より高く1150℃より低い温度で焼成する焼成ステップと、を有する生体材料セラミックス焼結体の製造方法が開示されており、かかる製造方法を用いて製造された生体材料セラミックスは機械的強度と生体吸収性に優れていることから、本発明の代用骨ブロックに用いる材料として使用しても良い。
　なお、特許文献３に記載の代用骨の場合、代用骨全体の体積に対して貫通孔の占める体積の割合は25～50％が好ましいと記載されており、貫通孔の占める体積の割合を25～50％とすることにより、優れた生体吸収性を得ることができるとされているが、上述のように貫通孔の占める体積の割合を25％以上とすると、十分な機械的強度を得られないため、荷重負荷の大きい部位に使用することができない。そこで、特許文献３に記載の代用骨において、貫通孔の占める体積の割合を25％以下とすることにより、代用骨の機械的強度を向上させることができるが、その場合には貫通孔の優れた生体吸収性を得ることができなくなる。一方、本発明の代用骨ブロックに用いる生体吸収性を有する材料として上述の材料を用いることにより、機械的強度と生体吸収性が向上したβ-TCPが得られることとなるから、貫通孔の占める体積の割合を25％以下とした場合であっても、十分な機械的強度と優れた生体吸収性を有する代用骨ブロックとすることができる。
　図８は、代用骨ブロックの別の一例を示す概要図である。本発明の代用骨ブロックは、ブロックの貫通孔が設けられていない面に貫通孔の方向を示すマークが設けられていても良い。上述したように貫通孔の方向は、代用骨ブロックを生体内に埋植する際には、代用骨ブロックに対して最も荷重がかかる方向と同一方向となるように埋植されることが好ましい。しかしながら、代用骨ブロックの形状が複雑であると、貫通孔の方向を貫通孔が設けられていない面から確認することが難しくなる。そこで、貫通孔が設けられていない面にマークを設けることにより、貫通孔が設けられていない面を見て容易に貫通孔の方向を確認することができる。なお、「マーク」としては、例えば（ａ）に示すように貫通孔が設けられていない面に、貫通孔の方向と略平行な方向の凹部（０８０１ａ）が設けられていても良い。また、（ｂ）に示すように、貫通孔が設けられていない面にマーカー（０８０１ｂ）を設けても良い。
＜製造方法＞
　図９に、代用骨ブロックの製造方法の一例を示す。本発明において、代用骨ブロックの製造方法として特に限定するものではないが、例えば本発明の代用骨ブロックは、混合プロセス（Ｓ０９０１）、第一焼成プロセス（Ｓ０９０２）、粉砕プロセス（Ｓ０９０３）、成型プロセス（Ｓ０９０４）、第二焼成プロセス（Ｓ０９０５）、貫通孔配設プロセス（Ｓ０９０６）、超音波洗浄プロセス（Ｓ０９０７）、から構成されても良い。
　混合プロセス（Ｓ０９０１）において、出発原料を混合する。出発原料としては、例えばリン酸源及びカルシウム源としてリン酸水素二アンモニウム（（NH4）2HPO4）と炭酸カルシウムを用い、ボールミルで所定時間（例えば４８時間）湿式混合する。なお、湿式混合を終えた後は、エバポレータなどを用いて溶媒を除去する。湿式混合には、溶媒としてエタノールなどの有機溶媒を用いる。リン酸源としてリン酸水素二アンモニウムを用いる構成とすると、リン酸二水素アンモニウム（（NH4）H2PO4）を原料として使用する場合と比較して、第一焼成プロセスにおいてアンモニアガスの発生を抑えることができ、代用骨ブロックの品質を向上させることができる。
　なお、代用骨ブロックとしてバナジン酸イオンを固溶したβ-TCPを用いる場合には、出発原料としてさらに酸化バナジウムを用いても良い。また、マグネシウムイオンを固溶したβ-TCPを用いる場合には、出発原料としてさらに酸化マグネシウムを用いても良い。また、ナトリウムイオンを固溶したβ-TCPを用いる場合には、出発原料としてさらに炭酸ナトリウムを用いても良い。さらに、ケイ酸イオンを固溶したβ-TCPを用いる場合には、出発原料としてさらに二酸化ケイ素を用いても良い。
　第一焼成プロセス（Ｓ０９０２）において、混合プロセスにて得られた混合物を焼成する。例えば、混合プロセスにおいて得られた粉末を、一軸加圧成型して成型体を作成し、作成した成型体を焼成する。ここで、第一焼成プロセスは、材料の仮焼きを行う工程である。仮焼きを行うことにより、代用骨ブロックの焼結性を増大させることができ、従って代用骨ブロックの機械的強度を増大させることができる。なお、第一焼成プロセスは仮焼きの工程であるから、成型体の形状については特に限定するものではない。
　粉砕プロセス（Ｓ０９０３）において、第一焼成プロセスにて得られた焼成物を粉砕する。焼成物の粉砕は、ボールミルなどを用いて行うことができる。
　成型プロセス（Ｓ０９０４）において、粉砕プロセスにて得られた粉末を加圧成型して成型体を作成する。なお、成型プロセスにおいて成型される成型体は、実際の代用骨ブロックの形状としても良いが、後述する第二焼成プロセスにより成型体の形状は若干変化するため、第二焼成プロセス後に焼成体を研削し、所望の形状としても良い。
　第二焼成プロセス（Ｓ０９０５）において、成型プロセスにて得られた成型体を焼成する。焼成方法については特に限定するものではないが、例えば昇温温度３℃／min、焼成温度１１００℃、保持時間２４時間、大気雰囲気中として行うことができる。
　貫通孔配設プロセス（Ｓ０９０６）において、第二焼成プロセスにて得られた焼成体に、一方向に貫通孔を複数設ける。貫通孔の配設方法について特に限定するものではないが、例えば貫通孔の配設はドリルにより行われることが好ましい。レーザー加工やウォータージェット加工により行われても良いが、レーザー加工もウォータージェット加工もうまく貫通孔を加工することが難しい。
　なお、貫通孔配設プロセスにおける貫通孔の配設がドリルにより行われる場合に、ドリルの材質は主成分が鉄又はチタンであることが好ましい。例えば貫通孔の配設に用いたドリル中に、生体に有害な物質が含まれていると、かかる物質が生体内で悪影響を及ぼすおそれがある。鉄やチタンは人体の必須元素であり、生体内に溶解した場合にも生体に悪影響を及ぼす恐れが少ない。
　また、第二焼成プロセスと貫通孔配設プロセスは、その順序が逆であっても良い。すなわち、第二焼成プロセスの後に貫通孔配設プロセスを行っても良いし、貫通孔配設プロセスの後に第二焼成プロセスを行っても良い。第二焼成プロセスの後に貫通孔配設プロセスを行う場合、焼結体に貫通孔を設けることとなる。焼結体は非常に硬度が高いから、貫通孔の配設は簡単ではない。しかしながら、第二焼成プロセスの前に貫通孔配設プロセスを行う場合、焼結体ではなく成型体に貫通孔を設けることとなるから、容易に貫通孔を配設することができる。
　超音波洗浄プロセス（Ｓ０９０７）において、貫通孔を設けられた焼成体を溶媒中で超音波洗浄する。すなわち、貫通孔配設プロセスにおいて主に貫通孔内の表面に存在する焼成体の削りくずを、超音波洗浄プロセスにおいて除去する。焼成体の削りくずは鋭利なものであるから、代用骨ブロックにそのまま残っていると、生体内で悪影響を及ぼすおそれがある。
　なお、超音波洗浄プロセスは、殺菌又は／及び消毒のプロセスである殺菌・消毒サブプロセス（Ｓ０９０８）を含んでいてもよい。例えば、超音波の洗浄に用いる溶媒として、エタノールやアセトンなどの有機溶媒を用いると、代用骨ブロックの殺菌又は／及び消毒も行うことができるため好ましい。
＜体骨補強方法＞
　本発明において、代用骨ブロックを用いた体骨補強方法として特に限定するものではないが、例えば、本発明の代用骨ブロックを用いた体骨補強方法は、代用骨ブロックを体の破断面等である一の骨面と他の骨面とで挟まれる補強部に挿入する際に、代用骨ブロックの貫通孔の向きが一の骨面と他の骨面とをつなぐ方向に合致するように代用骨ブロックを挿入する代用骨ブロックを用いた体骨補強方法、から構成されてもよい。
　図２０は、代用骨ブロックを用いた体骨補強方法の一例を示す概念図であり、（ａ）は斜視図を、（ｂ）は（ａ）のＡ－Ａ´断面を示したものである。本発明の代用骨ブロック（２００１）は、一方向にのみ貫通孔（２００２）が複数設けられている。本発明の体骨補強方法において、「骨面」とは骨の欠損により生じた骨（２０３０）の破断面である。骨の欠損は、骨折、骨腫瘍により起こるだけでなく、臓器摘出手術などの処置の際に骨の摘出が余儀なくされ、外科手術により形成されることもある。骨面は破断面であるので、表面に凹凸があり、欠損部の形状は複雑なことが多い。体の一の骨面（２０３２）と他の骨面（２０３３）とで挟まれる「補強部」（２０３１）とは、骨の欠損が生じている部分であり、代用骨ブロックにより補強されうる部分である。
　本発明の代用骨ブロックが補強部に挿入されると、体の骨面と貫通孔の口との接触部から骨形成の増殖因子及び骨細胞が侵入し、貫通孔の表面の凹凸に定着し、貫通孔表面から骨が形成される。そこから骨が積層され、貫通孔内全体に骨が成長していくものである。本発明の体骨補強方法において、代用骨ブロックを体の一の骨面と他の骨面とで挟まれる補強部に挿入する際に、代用骨ブロックの貫通孔の向きが一の骨面と他の骨面とをつなぐ方向（２０３４）に合致するように代用骨ブロックを挿入すると、対向する骨面から、すなわち２方向から貫通孔内部に骨形成の増殖因子及び骨細胞が流入するので、貫通孔内部に定着しやすく骨の成長が促進される。さらに、本発明の体骨補強方法により、貫通孔内で骨が再生されると、代用骨を挿入した補強部において、体の一の骨面と他の骨面との間を連通する自家骨が形成されることとなるので、補強部の機械的強度が増すという効果も生じる。
　後述するように、図１１に実施例で用いた各被験物質の形状を示す図が示されており、各被験物質は、φ４mm、高さ５mmの円筒形状に加工されており、円筒形状の側面には一方向にφ０．３mmの貫通孔を設けられている。実施例に供した動物には、φ４mmの孔を開けられ，骨欠損モデルが作製されている。したがって、図２０に示したように代用骨ブロックの貫通孔の向きが一の骨面と他の骨面とをつなぐ方向に合致するように代用骨ブロックが挿入されている。
　例えば、本発明の代用骨である被験物質C、Dでは、被験物質を埋植して４週間後には、被験物質C、Dでは、明らかに貫通孔の表面に骨の再生が見られることが図１２にて示されている。さらに被験物質C、Dを埋植して１２週間後には、貫通孔の表面のみならず貫通孔内部全体で骨の形成が起こっていることが図１３にて示されている。
　なお、図１４には、貫通孔を設けていない各被験物質を埋植し、１２週間後の蛍光標識の観察結果により、被験物質C、Dにおいても被験物質の表面において骨再生が行われていることがわかるが、各被験物質の内部に特に変化は見られないことが示されている。従って、図１２、１３に示す貫通孔を設けた各被験物質C、Dと比較して、最終的な自家骨への置換速度はかなり遅いと考えられる。このことから、本発明の代用骨ブロックを体の一の骨面と他の骨面とで挟まれる補強部に挿入する際に、代用骨ブロックの貫通孔の向きが一の骨面と他の骨面とをつなぐ方向に合致するように代用骨ブロックを挿入する代用骨ブロックを用いた体骨補強方法により代用骨ブロック内で自家骨の再生が促進されることが示された。
　本発明において、代用骨ブロックを用いた体骨補強方法として特に限定するものではないが、例えば、本発明の代用骨ブロックを用いた体骨補強方法は、代用骨ブロックを前記代用骨ブロックの貫通孔の向きが代用骨ブロック挿入部位におけるアパタイト配向性の最も高い方向である骨配向方向に合致するように代用骨ブロックを挿入する代用骨ブロックを用いた体骨補強方法、から構成されてもよい。
　骨は主にコラーゲンとハイドロキシアパタイト（アパタイト）から構成されている。アパタイトは、六方晶をベースとする異方性の強い結晶配列を有し、骨の構造・機能特性は、ａ軸、ｃ軸といった結晶学的方位に強く依存していることが知られている。骨は部位に応じて、アパタイトｃ軸の優先的な配向性を持つことも明らかにされている。また、この配向性は、in　vivoでの応力分布と深く関わっており、特に強いｃ軸配向性の認められた方位は、in　vivoでの最大の軸応力方位と一致していることも示唆されている（Bone 31 (2002) 479-487）。また、アパタイトｃ軸の結晶方向は、繊維状コラーゲンの走行方向とある程度の一致していることも知られている（J.Struct.Biol. 110 (1993) 39-54）。
　このように、骨は部位に応じて、方位に沿ったアパタイトｃ軸の優先的な配向性を持つが、このアパタイトｃ軸の配向の優先的な方位が本発明の体骨補強方法における「アパタイト配向性最も高い方向」である。また、「アパタイト配向性最も高い方向」は代用骨ブロック挿入部位において最も応力負荷のかかる方向としてもよい。また、繊維状コラーゲンの走行方向であってもよい。
　本発明の体骨補強方法によれば、貫通孔の向きが代用骨ブロック挿入部位におけるアパタイト配向性の最も高い方向である骨配向方向に合致するように代用骨ブロックを挿入されているので、貫通孔の一方の口と接触している骨面と貫通孔の他方の口と接触している骨がアパタイト配向性の最も高い方向でつながれることになり、機械的強度が増化する。また、骨の欠損部で骨が再生する際に、骨密度が優先的に回復し、アパタイト配向性は骨密度に遅れて回復することも示唆されている（J. Japan Inst. Metals, 73 （2009）786-793）。本発明の体骨補強方法によれば、貫通孔の向きとアパタイト配向性の方向が合致しているので、貫通孔内で骨密度が回復した後に起こるアパタイトの結晶化も貫通孔の向きに沿って進みやすく、配向性の回復が促進される。
＜骨成長度合検査方法＞
　本発明において、骨成長度合検査方法として特に限定するものではないが、例えば、本発明の体骨補強方法にて補強された体をレントゲン撮影し、貫通孔内の影の濃淡を観察することにより骨が貫通孔内に成長している度合いを検査する骨成長度合検査方法、から構成されてもよい。
　「レントゲン撮影」とは、体の内部の様子を知るためにエックス線を目的の物質に照射し、透過したエックス線を写真乾板、写真フィルム、イメージングプレート、フラットパネルディテクターなどの検出器で可視化することである。X線撮影では、X線照射装置とフィルムの間に体を置き、焼き付けて撮影する方法が一般によく知られている。X線は感光板を黒く変色させるため、体がX線を通過させた部分では黒く写り、体がX線を阻止した場合には、その部分が白く写る。骨は、X線の透過度が低いのでフィルムに白く写る。
　ここで、自家骨の欠損部位を代用骨で置換する場合を考える。置換当初は、貫通孔内は空洞であるので、X線を透過し、貫通孔内は影の濃淡としては濃くなる。しかし、貫通孔内で骨が形成されはじめると、貫通孔内で骨が成長していく度合いによりX線の透過度が下がり、貫通孔内で影の濃淡としては薄くなる。したがって、本発明の体骨補強方法では、本発明の体骨補強方法で補強された体をレントゲン撮影し、一般的にレントゲン写真と呼ばれる形態として、貫通孔内の影の濃淡を観察することにより骨が貫通孔内に成長している度合いを検査することが可能となる。
　また、いわゆるコンピュータX線撮影と呼ばれるイメージングプレート・フラットパネルディテクターなどを用いる方法で得られたデジタル画像を用いて、貫通孔内の影の濃淡を観察することにより骨が貫通孔内に成長している度合いを検査する骨成長度合検査方法を提供できる。モニタで直接読影して、骨が貫通孔内に成長している度合いを検査する骨成長度合検査方法を提供できることは勿論のこと、ドライイメージャでフィルムに出力して、いわゆるレントゲン写真の形態として、骨成長度検査方法を提供することも可能である。X線撮影に比べ後述するCTのほうが画像の有用性が高い場合もあるが、X線撮影は簡便性や経済性に優れている。
　本発明において、骨成長度合検査方法として特に限定するものではないが、例えば、本発明の体骨補強方法にて補強された体をCT撮影し、貫通孔内の影の濃淡を観察することにより骨が貫通孔内に成長している度合いを検査する骨成長度合検査方法、から構成されてもよい。
　「CT」とは、コンピュータ断層撮影法（Computed Tomography）の略で、体にエックス線を照射し、通過したエックス線量の差をデータとして集め、コンピュータで処理することによって身体の内部を断面や立体図として画像化する撮影法である。「CT撮影」とは、CTにより撮影することである。したがって、上述したレントゲン撮影と同様にCT撮影し、貫通孔内の影の濃淡を観察することにより骨が貫通孔内に成長している度合いを検査するが可能となる。さらに、CT撮影は、断面や立体図で骨を見られるため、レントゲン撮影による骨成長度合検査方法にくらべ、より詳細に骨が貫通孔内に成長している度合いを検査することが可能となる。一方で、CT撮影は、レントゲン撮影にくらべ多量のX線を照射が必要となる点に留意が必要となる。
　本発明において、骨成長度合検査方法として特に限定するものではないが、例えば、本発明の体骨補強方法にて補強された体をMRI撮影し、貫通孔内の影の濃淡を観察することにより骨が貫通孔内に成長している度合いを検査する骨成長度合検査方法、から構成されてもよい。
　「MRI撮影」とは、核磁気共鳴画像法現象を利用して生体内の内部の情報を画像にする方法である。被験者に高周波の磁場を与え、人体内の水素原子に共鳴現象を起こさせて反応する信号を撮影することである。MRIでは骨に囲まれた部分だけでなく、骨の中の変化を見ることができることがある。例えば、外部からの衝撃で生じた骨挫傷を単純Ｘ線やCTでは指摘できない場合も、MRIで明らかにできることがある。したがって、本発明の体骨補強方法にて補強された体をMRI撮影し、貫通孔内の影の濃淡を観察すると、レントゲン撮影又はCT撮影にくらべ、より精密に骨が貫通孔内に成長している度合いを検査することが可能である。したがって、MRI撮影し、貫通孔内の影の濃淡を観察することにより貫通孔内に骨が成長している度合いを検査すると、貫通孔内の骨密度の回復を検査することもできるが、さらに代用骨ブロックを挿入した補強部周辺の患者の骨との濃淡の均一性及び連続性を観察することにより、アパタイト配向性の回復を検査することも可能となる。
　レントゲン撮影及びCT撮影では、骨は白く表示されることが一般的であるが、画像処理の方法によっては、黒く表示されることもあるので、貫通孔内の骨の成長度合は、例えば、貫通孔内の影の濃淡が白く観察されれば成長しているとは限らない。したがって、画像処理法の特徴に従って、貫通孔内の影の濃淡を観察することにより骨が貫通孔内に成長している度合いを検査することが好ましい。
　MRI撮影では、骨は黒く表示されることが一般的であるが、画像処理の方法により骨は白く表示されることも、黒く表示されることもあるので、貫通孔内の骨の成長度合は、例えば、黒白の濃淡の変化が白くなれば成長しているとは限らない。したがって、画像処理の方法の特徴にあわせて貫通孔内の影の濃淡を観察することにより骨が貫通孔内に成長している度合いを検査することが好ましい。
　本発明の体骨補強方法では、代用骨ブロックを挿入後、一定期間経過後の体骨補強方法で補強された体を、レントゲン撮影、CT撮影、又はMRI撮影し貫通孔内の影の濃淡を観察することにより、骨が貫通孔内に成長しているか否かその成長している度合いを検査することができる。また、本発明の体骨補強方法では、本発明の体骨補強方法で補強された体を経時的にレントゲン撮影、CT撮影、又はMRI撮影し、貫通孔内の影の濃淡の経時変化を観察することにより骨が貫通孔内に成長している度合いを検査することもできる。さらに、本発明の体骨補強方法では、本発明の体骨補強方法にて補強された体をレントゲン撮影、CT撮影、又はMRI撮影し、貫通孔内の影の濃淡を観察することにより骨が貫通孔内に成長している度合いを検査する際に、あらかじめ骨が貫通孔内に成長している度合いを経時的にレントゲン撮影、CT撮影、又はMRI撮影の結果をデータとして蓄積し、蓄積したデータとの比較観察することにより検査することもできる。
　本発明の体骨補強方法では、レントゲン撮影、又は／及びCT撮影、又は／及びMRI撮影し、異なる方法で撮影した複数の貫通孔内の影の濃淡を観察することにより骨が貫通孔内に成長している度合いを検査することができる。
＜成長度判定プログラム＞
　本発明において、成長度判定プログラムとして特に限定するものではないが、例えば、本発明の骨成長度合検査方法にて検査した結果、貫通孔内の骨の成長をその濃淡度として取得する濃淡度取得ステップと、骨の成長を示す前記濃淡度に応じて成長度を数値化する算出式を用いて成長度数値を取得する成長度数値取得ステップと、からなり計算機に読み取り実行可能に記録された成長度判定プログラム、から構成されてもよい。
（処理の流れ）
　図２１に示すのは、本発明における処理の流れの一例を表すフローチャートである。勿論、以下に示すステップは、計算機の各ハードウェア構成によって実行されるステップであっても良いし、媒体に記録され計算機を制御するためのプログラムを構成する処理ステップであっても構わない。この図にあるように、まず、本発明の骨成長度合検査方法にて検査した結果、貫通孔内の骨の成長をその濃淡度として取得する（Ｓ２１０１）。つづいて骨の成長を示す前記濃淡度に応じて成長度を数値化する算出式を用いて成長度数値を取得する成長度数値を取得する（Ｓ２１０２）。
　具体的には、貫通孔内の骨の成長をその濃淡度として取得するために以下の処理を行う。まず、本発明の骨成長度合検査方法で行われたレントゲン撮影、ＣＴ撮影、ＭＲＩ撮影された画像をスキャナー等で取り込みデジタル画像化する。あるいは、撮影時にデジタル画像として撮影された画像を用いてもよい。さらに、デジタル画像中の貫通孔内の領域を取得する。画面をコンピュータの画像認識処理によって処理し貫通孔の領域を認識してもよいし、マウス等の入力デバイスを用いて、貫通孔の領域を指定してもよい。グレースケールのデジタル画像は、通常８ビット以上の画像が用いられているので、貫通孔の領域に含まれる画素は256段階以上の濃淡で表示されていることになる。この貫通孔の領域に含まれる画素の画素値を取得する。
　但し、貫通孔の領域に含まれる画素の画素値を取得方法は上述した方法に限定されないことは勿論である。例えば、貫通孔の領域に含まれる画素の画素値を取得する前に、コンピュタに画像処理を行わせてから取得してもよい。
　貫通孔の領域に含まれる画素の画素値を貫通孔内の骨の成長を濃淡度として取得する方法は特に限定されないが、得られた貫通孔の領域に含まれる画素の画素値の分布から、例えば単位面積当たりの濃淡の平均値を濃淡度として取得する。ここで平均値は、あらゆる種類の平均を利用してもよい。
　平均値とは、観測される貫通孔の領域に含まれる画素の画素値のデータから、算術的に計算して得られる、統計学的な指標値であり、相加平均のみならず、一般化平均、相乗平均、調和平均、加重平均、連続分布相加平均、ベクトル平均、算術幾何平均、移動平均、であってもよい。そのほか分布が正規分布をとるような場合（実際に正規分布をとる場合、又は理論的に正規分布をとるはずである場合）には中央値や、シグマ、２シグマの値を個別に又は併せて用いてもよい。
　次に、骨の成長を示す濃淡度に応じて成長度を数値化する算出式を用いて成長度数値を取得する成長度数値を取得するための処理を行う。骨の成長を示す濃淡度に応じて成長度を数値化する算出式は、特に限定するものではないが、例えば、成長度を１０段階で判定する場合は、骨の成長を示す濃淡度を１０段階に変換して数値化する算出式などが良い。
　具体的には、骨の成長を示す濃淡度（Ｘ）が０～２５５の数値を取るとしたら成長度（Ｙ）を数値化する算出式はＹ＝ＴＲＵＮＣ（１＋（Ｘ＋１）/２６）などとなる。ここで、Ｙ＝ＴＲＵＮＣ（数値）は、数値の少数部を切り捨てる関数である。
＜骨成長剤投与量算出プログラム＞
　本発明において、骨成長剤投与量算出プログラムとして特に限定するものではないが、例えば、本発明の成長度判定プログラムによって成長度数値を取得する成長度数値取得ステップと、成長度数値に応じて骨成長剤の投与量を算定する式に基づいて投与量を算出する投与量算出ステップと、算出された投与量を出力する投与量出力ステップと、からなり計算機に読み取り実行可能に記録された骨成長剤投与量算出プログラムから構成されてもよい。
（処理の流れ）
　図２２に示すのは、本発明における処理の流れの一例を表すフローチャートである。勿論、以下に示すステップは、計算機の各ハードウェア構成によって実行されるステップであっても良いし、媒体に記録され計算機を制御するためのプログラムを構成する処理ステップであっても構わない。この図にあるように、まず、本発明の成長度判定プログラムによって成長度数値を取得し（Ｓ２２０１）、その成長度数値に応じて骨成長剤の投与量を算定する式に基づいて投与量を算出し（Ｓ２２０２）、算出された投与量を出力する（Ｓ２２０３）。
　成長度数値に応じて骨成長剤の投与量を算定する式は、特に限定するものではないが、例えば、骨成長剤の投与を受ける患者の年齢、性別、体重、服用中の薬、アレルギーのある物質などの因子を計算式に導入することができる。また、骨成長剤の種類も特に限定するものではないが、１の骨成長剤に限られず、複数の骨成長剤を投与する場合も、骨成長剤の投与量を算定する式に基づいてそれぞれの骨成長剤の投与量を算出し算出された投与量を出力することができる。
　本実施例において、ウサギ大腿骨に代用骨ブロックを埋植し、代用骨ブロックの骨形成への作用を確認する試験を行った。
＜実験方法＞
（被験物質）
　図１０に、本実施例において用いた被験物質（代用骨ブロック）を示す。また、図１１に実施例で用いた被験物質の形状を示す。被験物質として、Ａ～Ｆまでの６種類の料を用いて試験を行った。各被験物質は、φ４mm、高さ５mmの円筒形状に加工されており、円筒形状の側面には一方向にφ０．３mmの貫通孔を設けた。なお、比較対象として、貫通孔が設けられていない各被験物質も用意して試験を行った。また、各被験物質は、殺菌処理を施すために、１１００℃～１１５０℃で２４時間加熱を行った。なお、被験物質Fについては吸湿性が高いため、１２５０℃の水蒸気下で５時間加熱を行った。
　なお、図１１の点線で示す線は、代用骨の製造方法における第二焼成プロセス後の被験物質のサイズを示している。すでに上述したように、第二焼成プロセスにより成型体の形状は若干変化するため、第二焼成プロセス後であって貫通孔配設プロセスにおいて貫通孔を配設する前に、焼成体を研削して所望のサイズの被験物質を得た。その際に、被験物質を正確に所望のサイズに研削し、所望の位置に貫通孔を設けるために、焼成体に２箇所のステ穴加工を施した。
（使用動物および飼育条件）
　20～22週齢の日本白色種（Kbs:JW）ヘルシー動物 ウサギ、雄性、15匹を2014年12月19日に北山ラベス株式会社より入手し、7日以上馴化・検疫を行い、馴化・検疫期間中の体重及び一般状態の観察により異常のないことを確認した全生存例の動物に対し、左右の大腿骨骨幹端部に1個ずつ各被験物質を埋植した。なお、入荷時の体重範囲は2.94～3.44 kg、埋植時は2.96～3.42kgであった。
　動物は、温度19±3℃、湿度 50±15％、換気回数約 10～15回／時間（オールフレッシュエアー供給）及び照明時間 12時間／日（8:00 点灯，20:00消灯）、照度150～300Luxに設定された部屋内で飼育した。
　動物飼育には自動水洗式ステンレス固定ラック(トキワ科学器械株式会社)にアルミニウム製ケージ(350W×527D×350H mm、トキワ科学器械株式会社)を使用した。なお、餌はステンレス製固形飼料給餌器を使用した。各器材の消毒は弱酸性水（エコプロウオータ、ハムリー株式あぎ者）を用いた。
　飼料は、馴化・検疫期間中及び試験期間中は未滅菌の実験動物用固形飼料（RC-4，Lot No.140911,141113,141211，オリエンタル酵母工業株式会社）を、飲用水は5μmフィルター濾過した水道水を自動給水装置から、それぞれ自由に摂取させた。なお、飼料中の汚染物質に関しては、オリエンタル酵母工業株式会社で実施したロット毎の分析結果を入手し、残留農薬等の汚染物質濃度が当研究所で定めた基準に適合していることを確認した。飲用水は水道法、厚生労働省令第101号による水質検査を1年に1回、飲水可能かの簡易検査を年2回、株式会社江東微生物研究所で実施し、汚染物質濃度が当研究所で定めた基準に適合していることを確認した。
（個体及びケージの識別）
　各動物は入荷時には耳介部に油性インクを用いて通し番号を付けて個体識別を行ない、識別を行った。ケージには群分けまでは試験番号、系統および動物種、個体番号、性別、入荷日、馴化期間を記したラベルを、群分け以降は試験番号、系統および動物種、動物番号（個体番号）、性別、投与期間を記載したラベルを付けた。
（骨欠損モデルの作製）
　塩酸ケタミン（ケタラール500mg、Lot No.GYA0028,GYA0030、第一三共プロファーマ株式会社）およびキシラジン（セラクタール2％注射液、Lot No.KP09G51、バイエルメディカル株式会社）の混合液を等量で混合し、0.4 mL/kgを筋肉内投与で導入麻酔を行い、吸入麻酔器IMPAC6（VetEquip Inc）による日本薬局方イソフルラン(エルカイン、Lot No.124ATA、マイラン製薬株式会社)で維持麻酔を行い、左右大腿骨の骨幹端部分で膝関節部から1.5mm、膝関節滑車部分から1.2mmの部位に1箇所ずつにΦ4 mmの孔を開け，骨欠損モデルを作製した．
　左右膝関節部分から大腿骨部分にかけて広い範囲を電気バリカン（THRIVE  Model6000AD、株式会社夏目製作所）で刈毛し、動物用イソジン（Lot No.ADDL706、ADDL704、明治製菓株式会社）および消毒用エタノール（Lot No.KPK6570、和光純薬工業株式会社）で十分に消毒後切皮し、筋肉を可能な限り傷つけないように筋膜の部分から剥離して大腿骨骨幹部および骨端部分を露出させた、電気ドリル（長田機器株式会社およびリョービ株式会社）を用いて徐々に径を広げ、最終的に直径4 mmの大きさの孔を1箇所に開けた。作製時には抗生物質（注射用エンロフロキサシン、Lot No.KP09G55、KP08SP3、バイエル薬品株式会社）入りの日本薬局方 生理食塩液（Lot No.13I30C,14B17C、扶桑薬品工業株式会社）を術部にたらしながら、骨片を洗い流すと共に熱による骨細胞の死滅を防御した。術部を十分に洗浄後、余分な水分を除き、骨切除部位に被験物質を埋植した。器具による骨の固定は行わなかった。被験物質が骨欠損部位に静置されていることを確認した後に、筋肉および結合組織、皮膚を縫合し、術部を動物用イソジンで消毒した。手術器具は5%ヒビテン液（Lot No.3355C、大日本住友製薬株式会社）で消毒した。
　術後は化膿の防止のために動物用イソジン（Lot No.ADDL706、ADDL704、明治製菓株式会社）で消毒と抗生物質（エンロフロキサシン、Lot No.KP09G55,KP08SP3、バイエル薬品株式会社）の投与を、また、鎮痛剤（プブレノルフィン、Lot No.3B88L2、大塚製薬株式会社）の投与を3日間行った。
（試験内容）
　被験物質を1個体の左右の大腿骨に作製した孔に埋植した。連通孔有は各ポイントで2検体ずつ、連通孔無は12週で1検体ずつ確保した。埋植時と計画殺時にX線撮影を行った。被験物質は欠損部位作製時に 1回投与して、4週間および12週間観察終了後に標本を採取した。10％中性緩衝ホルマリン固定液で1昼夜固定し、直ちに70%アルコール液に変えて固定した。非脱灰研磨標本を2枚作製し、1枚は蛍光状態を確認し、1枚はH.E.染色を行った。
（骨標識）
　骨の組織動態を解析するために、非脱灰標本作製の生存例に対し剖検7日前と3日前に、カルセイン（Lot No.CW071、株式会社同仁化学研究所）を10mg/0.4ml/kg背部皮下に投与して二重標識を行った.体重は至近時の値を用いた（投与スケジュール1-3-1-2）。カルセインは2％炭酸水素ナトリウム液（蒸留水（Lot No.K4E81、株式会社大塚製薬工場）に炭酸水素ナトリウム（Lot No.509H1500、関東化学株式会社）を添加）に溶解した。
＜観察・測定項目＞
（一般状態）
　全生存例について毎日1回以上行い、異常の有無を観察した。観察点は、摂餌状態、排尿・糞の状態、活動性、外観等を観察した。摂餌状態は120ｇ給餌した餌の1/3以上を残した場合を餌残しとして記載した。尿・糞の状態は尿・糞が減少もしくは認めない状態を異常として記載した。活動性は通常の状態より活発性が増加もしくは減少した状態を異常として記載した。外観は被毛の状態が粗剛や脱毛、粘膜の充血等、目脂の存在等を異常な所見として記載した。
（体重）
　全生存例について入荷時、埋植時、その後剖検時に電子天秤SK-10KWP(株式会社エー・アンド・デイ)で測定した。
（X線撮影）
　全生存例において埋植直後および剖検時に撮影した。剖検後被験物質を摘出後に軟X線撮影を行った。埋植直後に埋植部分のX線写真を1方向から撮影し,被験物質の埋植状態、骨の治癒状態を確認した。撮影は小動物専用X線診断装置VPX-40A（東芝医療用品株式会社）を用い、46KV，3.00mAsで、フイルムはHR-S30(Lot No.87401C、87403C、富士フイルム株式会社)を用いた。摘出後の標本は軟X線撮影装置（M-60型、ソフテックス株式会社）を用いて、3.5KV、3.5mA、230秒の条件で行った。フイルムはFR(Lot No.33934F,富士フイルム株式会社)を用いた。現像液はハイレンドール（Lot No.4AB1、4JB1、富士フイルム株式会社）、定着はハイレンフィックス（Lot No.4CC1、4GC1、富士フイルム株式会社）を用いた。
（標本採取）
　計画殺時に、ペントバルビタール酸Na（Lot No.4005101,共立製薬株式会社）麻酔下で放血致死させた後、埋植部位の大腿骨を採取した。10%中性緩衝ホルマリン液（Lot No.KPJ4123、和光純薬工業株式会社）に浸漬して固定し、翌日70%アルコール液で固定した。
＜組織作製＞
（樹脂包理）
　バンドソー（ホーザン株式会社）で被験物質とその周囲の母床骨を入れた状態でトリミングし、常法に基づきアルコ－ル脱水列で脱水後アセトンで置換し、アセトン・モノマー、モノマーを通した後に樹脂包埋を行った。組織中の空気を抜くために、また、各溶液の浸透を早めるために適宜抜気した。樹脂は包埋用 MMA樹脂を用いた。また、樹脂内に組織が十分に包埋される様に適宜追加用 MMAを加えながら約 35℃の恒温器に入れて完全に重合させ，約 20μmの研磨標本を作製した。
　MMA樹脂の調製方法は包埋用MMAは、MMAモノマー（和光純薬工業株式会社）100mLに対し、MMAポリマー（和光純薬工業株式会社）を40g加え、完全に溶解させる。その後、Benzoyl peroxide（ナカライテスク株式会社）を1gの割合で加え、完全に溶解させたものを用いた。 追加用MMAは、MMAモノマー（和光純薬工業株式会社）100mLに対し、MMAポリマー（和光純薬工業株式会社）を40g加え、完全に溶解させた。その後、Benzoyl peroxide（ナカライテスク株式会社）を1.5gの割合で加え、完全に溶解させたものを用いた。
（研磨標本）
　作製小孔の長軸面に対して可能な限り平行な面で作製した。研磨はマイクロ・カッティング・マシン(BS-3000N、EXAKT GmbH、Germany）およびマイクロ・グランディング・マシン(MG-4000N、EXAKT GmbH、Germany）を用いて厚さ約20μmの研磨標本を1個のブロックから1枚作製した。染色はトルイジンブルー染色とH.E.染色を行った。
＜試験結果＞
（一般状態）
　試験において死亡例は認めなかった。また、埋植後4日目まで全個体において餌残しを頻発に、その後一部の個体で散発的に認めたが、麻酔下で外科手術により被験物質を骨内に埋植したことにより生じたものと判断した。その他の一般状態に異常な所見は認めなかった。全例とも、モデル作製後4週目で体重は回復しており、異常な増減は認めなかった。
（蛍光標識）
　図１２に各被験物質を埋植して４週間後の蛍光標識の観察結果を示す。白く囲った部分が各被験物質であり、高輝度な部分が、骨を再生している状態を示している。なお、貫通孔の形状が各図において異なっているのは、蛍光標識として観測した面が、各被験物質において異なっているためである。被験物質A、Bでは、貫通孔の表面にわずかな骨の再生が見られる。また、被験物質C、Dでは、明らかに貫通孔の表面に骨の再生が見られ、骨が再生しているも被験物質A、Bと比較しても厚いものであった。すなわち、被験物質C、Dは被験物質A、Bと比較して生体吸収性が優れていることを示している。また、被験物質D、Fについても、貫通孔の表面に骨の再生が見られた。
　図１３に各被験物質を埋植して１２週間後の蛍光標識の観察結果を示す。被験物質A、Bでは、貫通孔の表面全体が明るく光っており、すなわち貫通孔の表面全体において骨の再生が見られる。また、被験物質C、Dでは、貫通孔の内部全体が薄く光っており、すなわち貫通孔の表面のみならず貫通孔内部全体で骨の形成が起こっていることを示している。
　なお、図１４には、貫通孔を設けていない各被験物質を埋植し、１２週間後の蛍光標識の観察結果を示す。被験物質ａ～ｄにおいて、それぞれ被験物質の表面がうっすらと光っており、すなわち被験物質の表面において骨再生が行われていることがわかるが、各被験物質の内部に特に変化は見られなかった。従って、図１２、１３に示す貫通孔を設けた各被験物質と比較して、最終的な自家骨への置換速度はかなり遅いものと考えられる。
（H.E.染色）
　図１５に、各被験物質を埋植して４週間後のH.E.染色（ヘマトキシリン・エオジン染色）後の標本の観察結果を示す。なお、白く囲った部分が各被験物質であり、被験物質外で濃色を示しているのが骨細胞である。被験物質A、Bでは、貫通孔の内部に骨細胞の侵入が見られなかったが、被験物質Cでは、貫通孔の表面にうっすらと骨細胞の侵入が見られた。また、被験物質D～Fについては、明らかに貫通孔の内部に骨細胞が侵入しているのが確認でき、骨生成が進んでいることがわかった。
　図１６に、各被験物質を埋植して１２週間後のH.E.染色後の標本の観察結果を示す。各被験物質において、貫通孔の内部への骨細胞の侵入が確認されたが、図１３に示す実験結果と対応するかたちで、被験物質A、Bと比較して被験物質C、Dの方が貫通孔内への骨細胞の侵入量が多かった。なお、被験物質Cの図において、貫通孔の表面が凸凹した状態となっているが、これは生体内で被験物質が破骨細胞により溶解されていることを示している。
　なお、図１７には、貫通孔を設けていない各被験物質を埋植し、１２週間後のH.E.染色後の標本の観察結果を示す。どの被験物質においても、被験物質の表面に骨細胞が付着していることがわかる。
代用骨ブロックの一例を示す概要図 代用骨ブロックの別の一例を示す概要図 代用骨ブロックの機械的強度と貫通孔の方向の関係を示す図 代用骨ブロックの別の一例を示す概要図 代用骨ブロックの別の一例を示す概要図 貫通孔の表面粗度を示す図 β-TCPの結晶構造を示す図 一価と二価金属イオンのβ-TCPへの固溶形態を示す図 代用骨ブロックの別の一例を示す概要図 代用骨ブロックの製造方法の一例を示す図 実施例において用いた被験物質を示す図 実施例で用いた各被験物質の形状を示す図 被験物質を埋植して４週間後の蛍光標識の観察結果を示す図 被験物質を埋植して１２週間後の蛍光標識の観察結果を示す図 貫通孔を設けていない各被験物質を埋植し、１２週間後の蛍光標識の観察結果を示す図 被験物質を埋植して４週間後のH.E.染色後の標本の観察結果を示す図 被験物質を埋植して１２週間後のH.E.染色後の標本の観察結果を示す図 貫通孔を設けていない各被験物質を埋植し、１２週間後のH.E.染色後の標本の観察結果を示す図 図２に示した代用骨ブロック単体の６面図 図２に示した代用骨ブロックの連結手順の一例を示した図 代用骨ブロックを用いた体骨補強方法の一例を示す概念図 成長度判定プログラムにおける処理の流れの一例を示す図 骨成長剤投与量算出プログラムにおける処理の流れの一例を示す図
　０１０１：代用骨ブロック、０１０２：貫通孔、０１０３、一方向

Claims (24)

  1. 　一方向に貫通孔を複数設けた生体吸収性を有する代用骨ブロック。
  2. 　一方向にのみ貫通孔を複数設けた生体吸収性を有する代用骨ブロック。
  3. 　貫通孔が設けられていない面には他の代用骨ブロックと連結するための連結部が設けられている請求項１又は２に記載の代用骨ブロック。
  4. 　面と面とを接続する稜線部は面取りされている請求項１から３のいずれか一に記載の代用骨ブロック。
  5. 　貫通孔の口は面取りされていない請求項１から４のいずれか一に記載の代用骨ブロック。
  6. 　貫通孔内の表面粗度Raは1μm～100μmである請求項１から５のいずれか一に記載の代用骨ブロック。
  7. 　貫通孔の直径が20～2500μmφである請求項１から６のいずれか一に記載の代用骨ブロック。
  8. 　貫通孔も含めたブロック全体の体積に対して貫通孔の占める体積の割合が25%以下である請求項１から７のいずれか一に記載の代用骨ブロック。
  9. 　貫通孔も含めたブロック全体の体積に対して貫通孔の占める体積の割合が50%以上である請求項１から８のいずれか一に記載の代用骨ブロック。
  10. 　β型リン酸三カルシウムのリン酸イオン（PO4 3-）に対してバナジン酸イオン（VO4 3-）を3mol%以下固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる請求項１から９のいずれか一に記載の代用骨ブロック。
  11. 　バナジン酸イオン（VO4 3-）に加えて、β型リン酸三カルシウムのカルシウムイオン（Ca2+）に対してナトリウムイオン（Na+）を9.1mol%以下、マグネシウムイオン（Mg2+）を9.1mol%以下のいずれか一以上を固溶した請求項１０に記載の代用骨ブロック。
  12. 　β型リン酸三カルシウムのリン酸イオン（PO4 3-）に対してケイ酸イオン（SiO4 4-）を4mol%以下、さらにβ型リン酸三カルシウムのカルシウムイオン（Ca2+）に対してナトリウムイオン（Na+）を9.1mol%以下およびマグネシウムイオン（Mg2+）を9.1mol%以下のいずれも固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる請求項１から９のいずれか一に記載の代用骨ブロック。
  13. 　ブロックの貫通孔が設けられていない面に貫通孔の方向を示すマークを設けた請求項１から１２のいずれか一に記載の代用骨ブロック。
  14. 　出発原料を混合する混合プロセスと、
    　混合プロセスにて得られた混合物を焼成する第一焼成プロセスと、
    　第一焼成プロセスにて得られた焼成物を粉砕する粉砕プロセスと、
    　粉砕プロセスにて得られた粉末を加圧成型して成型体を作成する成型プロセスと、
    　成型プロセスにて得られた成型体を焼成する第二焼成プロセスと、
    　第二焼成プロセスにて得られた焼成体に、一方向に貫通孔を複数設ける貫通孔配設プロセスと、
    　貫通孔を設けられた焼成体を溶媒中で超音波洗浄する超音波洗浄プロセスと、
    を有する代用骨ブロックの製造方法。
  15. 　超音波洗浄プロセスは、殺菌又は／及び消毒のプロセスである殺菌・消毒サブプロセスを含む請求項１４に記載の代用骨ブロックの製造方法。
  16. 　貫通孔配設プロセスにおける貫通孔の配設はドリルにより行われ、
    　ドリルの材質は主成分が鉄又はチタンである請求項１４又は１５に記載の代用骨ブロックの製造方法。
  17. 　出発原料としてリン酸水素二アンモニウム、炭酸カルシウム、酸化バナジウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、二酸化ケイ素を用いる請求項１４から１６のいずれか一に記載の代用骨ブロックの製造方法。
  18. 　請求項１から１３のいずれか一に記載の代用骨ブロックを、体の一の骨面と他の骨面とで挟まれる補強部に挿入する際に、前記代用骨ブロックの貫通孔の向きが前記一の骨面と他の骨面とをつなぐ方向に合致するように代用骨ブロックを挿入する代用骨ブロックを用いた体骨補強方法。
  19. 　請求項１から１３のいずれか一に記載の代用骨ブロックを、前記代用骨ブロックの貫通孔の向きが代用骨ブロック挿入部位におけるアパタイト配向性の最も高い方向である骨配向方向に合致するように代用骨ブロックを挿入する代用骨ブロックを用いた体骨補強方法。
  20. 　請求項１８又は１９の体骨補強方法にて補強された体をレントゲン撮影し、貫通孔内の影の濃淡を観察することにより骨が貫通孔内に成長している度合いを検査する骨成長度合検査方法。
  21. 　請求項１８又は１９の体骨補強方法にて補強された体をCT撮影し、貫通孔内の影の濃淡を観察することにより骨が貫通孔内に成長している度合いを検査する骨成長度合検査方法。
  22. 　請求項１８又は１９の体骨補強方法にて補強された体をMRI撮影し、貫通孔内の影の濃淡を観察することにより骨が貫通孔内に成長している度合いを検査する骨成長度合検査方法。
  23. 　請求項２０から２２のいずれか一に記載の骨成長度合検査方法にて検査した結果、貫通孔内の骨の成長をその濃淡度として取得する濃淡度取得ステップと、
    　骨の成長を示す前記濃淡度に応じて成長度を数値化する算出式を用いて成長度数値を取得する成長度数値取得ステップと、
    　からなり計算機に読み取り実行可能に記録された成長度判定プログラム。
  24. 　請求項２３に記載の成長度判定プログラムによって成長度数値を取得する成長度数値取得ステップと、
    　成長度数値に応じて骨成長剤の投与量を算定する式に基づいて投与量を算出する投与量算出ステップと、
    　算出された投与量を出力する投与量出力ステップと、
    　からなり計算機に読み取り実行可能に記録された骨成長剤投与量算出プログラム。
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